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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS PNEUMOLÓGICAS
COMPARAÇÃO ENTRE PROVAS DE FUNÇÃO PULMONAR, ESCORE
DE SHWACHMAN-KULCZYCKI E ESCORE DE BRASFIELD EM
PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA
IVANICE DUARTE FREIRE
PORTO ALEGRE
2006
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS PNEUMOLÓGICAS
COMPARAÇÃO ENTRE PROVAS DE FUNÇÃO PULMONAR, ESCORE
DE SHWACHMAN-KULCZYCKI E ESCORE DE BRASFIELD EM
PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA
IVANICE DUARTE FREIRE
ORIENTADOR: DR. FERNANDO ANTÔNIO DE ABREU E SILVA
Trabalho apresentado ao Programa de
Pós-Graduação em Ciências Pneumológicas da
Universidade Federal do Rio Grande do Sul para
obtenção do Título de Mestre.
PORTO ALEGRE
2006
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3
F866c Freire, Ivanice Duarte
Comparação entre provas de função pulmonar, escore de Shwachman-kulczycki e
escore de Brasfield em pacientes com fibrose cística / Ivanice Duarte Freire ; orient.
Fernando Antônio de Abreu e Silva. – 2006.
113 f.
Dissertação (mestrado) – Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Faculdade de Medicina.
Programa de Pós-Graduação em Medicina: Pneumologia. Porto Alegre, BR-RS, 2006.
1. Fibrose cística 2. Espirometria 3. Testes de função respiratória I. Silva, Fernando Antônio de
Abreu e II. Título.
NLM: WI 820
Catalogação Biblioteca FAMED/HCPA
4
AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador, Dr. Fernando Antônio de Abreu s Silva, professor e amigo tão
generoso que inspira a todos com sua competência e entusiasmo.
Ao Dr. Manuel Ângelo de Araújo, pela sua valiosa ajuda e inestimável dedicação na
análise dos radiogramas de tórax, as quais tornaram possível a realização deste estudo.
À Dra. Daniela Benzano Bumaguin, pela análise estatística e imprescindível apoio.
À equipe multidisciplinar do Serviço de Fibrose Cística do Hospital de Clínicas de
Porto Alegre, pelo apoio durante o período de coleta de dados.
5
ABREVIATURAS
µ1-P1 Alfa 1 protease
α-dornase Alfa-dornase
ABPA Aspergilose broncopulmonar alérgica
AMPc Monofosfato de adenosina cíclico
ATP Trifosfato de adenosina
CFTR Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
cm Centímetro
CPT Capacidade Pulmonar Total
CRF Capacidade Residual Funcional
CV Capacidade Vital
CVF Capacidade Vital Forçada
DNA Ácido desoxirribonucleico
DPOC Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
ERCT Exame radiológico convencional de tórax
FEF Fluxo expiratório forçado em uma porcentagem de volume da CVF
FEF 25-75% Fluxo expiratório forçado entre 25% e 75% da CVF
FNT-α Fator de necrose tumoral-alfa
IgE Imunoglobulina E
IgG Imunoglobulina G
IL-1 Interleucina-1
IL-1β Interleucina 1Beta
IL-6 Interleucina-6
IL-8 Interleucina-8
IL-10 Interleucina-10
mEq/L Miliequivalentes por litro
mg/d Miligramas por dia
mg/kg/d Miligramas por quilo por dia
mm Milímetros
6
mmHg Milímetros de mercúrio
mV Milivolts
NCCLS National Committee for Clinical Laboratory Standards
ng/ml Nanogramas por mililitros
PaO2 Pressão parcial de oxigênio arterial
Pós-BD Pós-broncodilatador
SaO2 Saturação da hemoglobina por oxigênio
TC Tomografia computadorizada
TCAR Tomografia computadorizada de alta resolução
UTP Trifosfato de uridina
VAA Vetores associados ao adenovírus
VEF1 Volume expiratório forçado no 1º segundo
VEF1/CVF Razão entre volume expiratório forçado no 1º segundo e capacidade vital
forçada
VR Volume residual
7
SUMÁRIO
PÁG.
1. INTRODUÇÃO 9
2. SOBRE FIBROSE CÍSTICA
Epidemiologia 13
Fisiopatologia da doença pulmonar 15
Diagnóstico 21
Alterações radiológicas na fibrose cística 26
Função pulmonar na fibrose cística 38
Fibrose cística na idade adulta 40
Tratamento da fibrose cística 44
Transplante pulmonar 53
Prognóstico 57
Escores em fibrose cística 59
3. JUSTIFICATIVA 62
4. OBJETIVOS 67
5. PACIENTES E MÉTODOS 68
6. RESULTADOS 73
7. DISCUSSÃO 86
8. CONCLUSÕES 91
9. SUMMARY 92
10. BIBLIOGRAFIA 94
11. ANEXO 1 109
12. ANEXO 2 112
13. ANEXO 3 114
8
9
RESUMO
A fibrose cística é a mais freqüente das doenças genéticas letais na raça
caucasiana. O comprometimento pulmonar é o responsável pelos óbitos em
98% dos casos e a progressão da doença é avaliada pela função pulmonar, radiologia de
tórax e dados clínicos dos pacientes. Inúmeros sistemas de escores foram desenvolvidos
com o intuito de classificar a gravidade da doença de uma forma mais objetiva. O escore
clínico de Shwachman-Kulczycki e o escore radiológico de Brasfield encontram-se entre os
mais utilizados. O objetivo desse estudo foi estudar as relações entre função pulmonar,
radiologia convencional de tórax e estado clínico de pacientes com fibrose cística.
Foram estudados os prontuários e radiografias de 40 pacientes em acompanhamento no
Centro de Fibrose Cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre durante 4 anos. Foram
revisados seus escores de Shwachman-Kulczycki, espirometrias e radiografias realizados
em um momento de estabilidade da doença. Os exames radiológicos foram analisados por
um radiologista pediátrico segundo o escore de Brasfield durante a realização do estudo. A
idade média dos pacientes foi de 9,72 ± 3,27. A média do Shwachman-Kulczycki foi de
80,87 ± 10,24. No ítem “atividade”, foi de 24,75 ± 1,10; no ítem “exame físico”, de 18,87
± 4,59; no ítem “nutrição”, de 21,87 ± 4,18 e no ítem “radiologia”, de 15,37 ± 5,23. A
média do Brasfield foi de 18,2 ± 4,0. As variáveis espirométricas estudadas foram CVF%,
VEF1% e FEF 25-75%, com as respectivas médias de 82,99 ± 14,36 , 83,62 ± 18,26 e
74,63 ± 2,53. As correlações entre o escore de Shwachman-Kulczycki e a função pulmonar
foram moderadas com a CVF% e forte com o VEF1% e o FEF 25-75%. A correlação do
Brasfield com o Shwachman-Kulczycki foi forte, bem como com o ítem “radiologia”. O
Brasfield se correlacionou moderadamente com a função pulmonar. As correlações entre os
testes de função pulmonar e os itens do Shwachman-Kulczycki foram moderadas entre os
itens “exame físico” e CVF%, VEF1% e FEF 25-75%; entre “nutrição” e o FEF 25-75%;
e entre “radiologia” e VEF1% e FEF 25-75%. Não houve significância estatística quando o
ítem “atividade física” foi correlacionado com função pulmonar. Esse ítem foi o que mais
10
contribuiu para a pontuação total do Shwachman-Kulczycki, com cada ponto seu
aumentando em 1,93 o escore total.
11
Concluimos que sistemas de escores reproduzíveis são necessários para o
acompanhamento da progressão da doença. O escore de Shwachman-Kulczycki dá a
percepção geral do estado clínico do paciente, englobando alterações tanto precoces
(refletidas pela radiologia), quanto tardias (refletidas pela atividade física). Os escores
clínicos e radiológicos utilizados para monitorização na fibrose cística são
complementares, correlacionando-se positivamente entre si e com as provas funcionais. O
ítem radiológico do Shwachman-Kulczycki pode ser um substituto para o Brasfield,
quando não for possível a pontuação por esse último.
12
INTRODUÇÃO
A fibrose cística é uma doença genética autossômica recessiva, com incidência variável
de acordo com a população estudada. Nos caucasianos, encontram-se 1:2.500 indivíduos, e
a freqüência é de um portador do gene em cada 20 a 25 pessoas nessa raça (99). Nos
afro-americanos, incide em 1:17.000 e nos asiáticos, 1:90.000 (1,21).
O gene da fibrose cística está localizado no braço longo do cromossomo 7, no lócus q
31, exon 10 e codifica uma proteína de 1480 aminoácidos denominada Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator (Proteína Reguladora da Condutância
Transmembrana), CFTR. Essa proteína localiza-se nas superfícies apicais das células
caliciformes, principalmente das glândulas submucosas da árvore traqueobrônquica, mas
também nos canais pancreáticos e biliares, nas criptas intestinais, nos túbulos renais, no
aparelho genital e nas glândulas sudoríparas (21). As funções da proteína CFTR são
múltiplas e ainda parcialmente conhecidas. Uma mutação no gene da fibrose cística
ocasiona uma modificação na estrutura da proteína, tendo sido identificadas, até o presente
momento, mais de 1400 mutações diferentes (87). .A freqüência das diferentes mutações
varia de um grupo étnico a outro.
A disfunção da CFTR leva a um distúrbio no transporte de cloro através dos epitélios,
acarretando uma desidratação das superfícies mucosas com a formação do muco espesso
que caracteriza a doença. A CFTR tem, também, um papel na regulação do pH intracelular,
na reciclagem das membranas citoplasmáticas, na secreção da mucina, na defesa
antimicrobiana da mucosa respiratória (como um receptor para a Pseudomonas
aeruginosa), no transporte mucociliar, na inflamação e na infecção brônquica.
O acometimento do aparelho respiratório é o fator que determina a maior morbidade,
sendo a principal causa de mortalidade, responsável por mais de 2/3 dos óbitos (18). O
pulmão é normal no nascimento e as alterações iniciais ocorrem nas pequenas vias aéreas
13
com progressão para as maiores: tampões mucosos, infiltrado inflamatório, hipertrofia de
glândulas submucosas e metaplasia epitelial já estão presentes aos 4 meses de idade. As
14
primeiras manifestações ocorrem antes dos 3 meses em 2/3 dos casos e antes de 1 ano em
9/10 casos (18).
O envolvimento é, principalmente, de vias aéreas, com um mínimo acometimento do
parênquima pulmonar. A desidratação do muco e as anormalidades das secreções alteram a
depuração mucociliar, favorecendo infecções e o surgimento de bronquiectasias. Os
sintomas mais freqüentes são tosse, taquipnéia e sibilância, já presentes no primeiro ano de
vida. Em crianças maiores, a tosse é acompanhada de expectoração abundante e viscosa.
O mecanismo patogênico da doença propicia infecções recorrentes, o que ocasiona uma
perda progressiva da função pulmonar. Ao final de cada episódio infeccioso, o retorno à
função pulmonar anterior torna-se cada vez mais difícil, o que conduz, em meses ou anos, a
uma insuficiência respiratória crônica com cianose, alterações no formato do tórax,
hipocratismo digital e hipotrofia pôndero-estatural (19).
Os achados radiológicos são igualmente precoces e inespecíficos: hiperinsuflação,
espessamento brônquico, impactação mucóide, bronquiectasias e atelectasias lobares ou
segmentares (162). As provas de função pulmonar se caracterizam por um aumento da
capacidade pulmonar total (CPT), da capacidade residual funcional (CRF) e do volume
residual (VR), traduzindo um alçaponamento de ar característico de obstrução avançada,
um acometimento precoce dos fluxos distais, ou seja, do fluxo expiratório forçado entre 25
e 75% da capacidade vital forçada (FEF 25-75%) associado à doença nas pequenas vias
aéreas, a presença de hiperreatividade brônquica e hipoxemia (1). A eficácia dos
broncodilatadores, fisioterapia e outras modalidades terapêuticas para o manejo das
secreções é avaliada pelas alterações no volume expiratório forçado no primeiro segundo
(VEF1) e na capacidade vital forçada (CVF) antes e após o tratamento (18).
Os pacientes são suscetíveis à colonização e à infecção bacterianas principalmente por
Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae nos primeiros anos de vida e por
Pseudomonas aeruginosa a partir dos 10 anos de idade. Inicialmente, a erradicação da
bactéria é possível, porém, com a maior freqüência das exacerbações, o paciente se torna
15
um colonizado crônico. A Pseudomonas aeruginosa, além de colonizar os pulmões,
freqüentemente coloniza também os seios da face. O aspecto mais característico da
16
infecção persistente por essa bactéria é a produção de uma substância chamada de alginado
mucóide, com o qual se cerca e que facilita a sua adesão, protegendo-a da ação
antimicrobiana e da fagocitose dos macrófagos alveolares. Outras bactérias que compõem
esse cenário são: Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia e Alcaligenes
xylosoxidans (1). Dentre as complicações respiratórias, destacam-se: pneumotórax,
pneumomediastino, hemoptise, infecções por micobactérias atípicas, aspergilose
broncopulmonar alérgica (ABPA) e, mais raramente, aspergilose invasiva (18).
O exame principal para confirmar o diagnóstico é o teste do suor, sendo que dois testes
com cloro acima de 60 mEq/L (nas crianças) e 80 mEq/L (nos adultos) são necessários
(162). De 1 a 2% dos pacientes apresentam testes duvidosos e até mesmo negativos (21). A
diferença do potencial nasal permite avaliar a passagem de íons pelas membranas epiteliais
e encontra-se significativamente elevada na fibrose cística. Em relação à análise genética, a
presença de duas mutações faz o diagnóstico, mas a sua não identificação não o afasta.
Nem todas as mutações estão identificadas e nem todos os kits identificam as mesmas
mutações, o que também ocasiona dificuldades de ordem financeira para a realização de
análises completas. A análise genética está indicada em casos de aconselhamento genético,
rastreamento neonatal (biópsia de trofoblasto na 12ª semana) e suspeita de formas atípicas
de fibrose cística (18).
Apesar dos avanços no conhecimento da doença com a descoberta do gene, seu produto
e função, o tratamento curativo ainda está no futuro. O tratamento da fibrose cística é,
atualmente, essencialmente sintomático. Ele proporciona um aumento da sobrevida e
subentende uma abordagem multidisciplinar, com médicos, nutricionistas, fisioterapeutas,
psicólogos e assistentes sociais (1).
O tratamento tem por base o uso de antibióticos de amplo espectro com atividade contra
bactérias específicas, fluidificação das secreções pulmonares (DNAse humana
recombinante e solução salina hipertônica), fisioterapia respiratória e exercícios físicos,
suplementação pancreática e a manutenção de um estado nutricional adequado. Esse
17
tratamento, quando realizado adequadamente, permite ao paciente levar uma vida tão
próxima do normal quanto possível e aumentar a sua sobrevida.
18
O transplante é indicado para aqueles pacientes com insuficiência respiratória severa
com VEF1 abaixo de 30% do predito, PaO2 abaixo de 55mmHg, PaCO2 acima de
50mmHg, sendo esses os critérios clássicos de indicação (18). A sobrevida é de
aproximadamente 70 a 80% após o primeiro ano e de 30 a 45% após o quinto ano (61). Os
pulmões transplantados não desenvolvem o fenótipo da doença (120). A sobrevida desses
pacientes tem aumentado consideravelmente ao longo dos anos, passando de 1 ano na
década de 40 a 40 anos atualmente. Devido aos avanços na terapêutica, mais de 25% dos
pacientes chegam à idade adulta e mais de 9% ultrapassam os 30 anos de idade (18).
Sabe-se que são aqueles que estão vinculados a um centro especializado, com fácil acesso
ao atendimento médico e a um tratamento multidisciplinar, os que atingem essa sobrevida
maior (18).
19
EPIDEMIOLOGIA
A fibrose cística é a mais freqüente das doenças genéticas letais na população
caucasiana, com uma incidência de 1/2.500 nascimentos (99). A incidência nos africanos é
de 1/15.000 e nos asiáticos, 1/31.000 (99). Segundo o banco de dados da Cystic Fibrosis
Foundation, a incidência dessa doença encontra-se entre 1/3.000 a 1/4.500 (2). O padrão de
transmissão genética é autossômico recessivo e a taxa do carreador é de 1/27 a 1/34 (2).
Estima-se que 30.000 americanos tenham a doença, com uma sobrevida média prevista de
33 anos e a idade, por ocasião do óbito, está abaixo dos 25 anos (2).
A média de sobrevida, que era de 5 anos em 1963, situa-se atualmente ao redor dos 30
anos, sendo mais elevada no sexo masculino (99). Por mais de 20 anos, a sobrevida média
dos homens tem sido 5 anos maior do que a das mulheres nos Estados Unidos (67), onde as
taxas de sobrevida melhoraram consideravelmente nos últimos 15 anos. Observou-se, no
entanto, que essa melhora está limitada aos pacientes entre 2 e 15 anos (86). Ambos os
sexos se beneficiaram desta tendência, embora o sexo feminino tenha apresentado taxas
menores de sobrevida (86,151). No Canadá e na Dinamarca, onde há as maiores taxas de
sobrevida do mundo todo, esta diferença nos sexos é ainda mais pronunciada (67).
Apesar de numerosos relatos históricos associando pele salgada à morte na infância, a
fibrose cística foi descrita como uma doença distinta pela primeira vez no final dos anos
30. Inicialmente, foi chamada de fibrose cística do pâncreas, para descrever as alterações
histológicas encontradas nesse órgão na fase avançada da doença. Somente mais tarde se
reconheceu que todas as glândulas exócrinas estavam envolvidas e que essa é uma doença
multissistêmica (19). À medida que se adquiriu um maior conhecimento da doença, ficou
claro que fatores socioeconômicos, ambientais, genéticos e microbiológicos modificam o
seu curso (86). Em um estudo realizado recentemente, observou-se que a mortalidade
diminuía consideravelmente à medida que aumentava a renda familiar, tendo as crianças de
melhor condição socioeconômica uma melhor função pulmonar e maior peso (86).
20
Quanto ao papel da exposição crônica a poluentes ambientais, foi demonstrado que o
aumento das partículas de poluentes e ozônio está linearmente associado a um aumento no
risco de exacerbações pulmonares (86).
21
O genótipo, classificado de acordo com as classes de mutações, está associado ao
prognóstico. As classes I, II e III foram associadas a uma maior mortalidade, enquanto que
as classes IV e V foram associadas a uma maior sobrevida, com pacientes apresentando um
melhor estado nutricional e função pulmonar, com menores taxas de infecção crônica por
Pseudomonas aeruginosa e de insuficiência pancreática (86).
Os estudos epidemiológicos continuam a trazer novos conhecimentos sobre essa
doença, especialmente em relação à sua fisiopatologia. Com a sobrevida da fibrose cística
sempre aumentando, esses estudos poderão avaliar melhor os seus fatores prognósticos, os
quais modificam e complicam o curso dessa doença.
22
FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA PULMONAR
GENÉTICA
O gene da fibrose cística foi clonado em 1989 e pela primeira vez um gene foi
identificado a partir de sua localização primária no cromossomo (18). O gene já havia sido
localizado desde 1985 no braço longo do cromossomo 7, na região 7q31, entre o oncogene
MET e o gene D7S8, separados por 1,5 milhões de pares de bases (99). É constituído por
27 exons divididos em 250000 pares de bases de DNA.
A fibrose cística é causada por mutações em um único gene, o qual possui o código para
a síntese do regulador da condução transmembrana de íons, que é uma proteína composta
de 1480 aminoácidos, a CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) e
que possui múltiplas funções na regulação do equilíbrio ácido-base através das células
epiteliais. Atua primariamente como um canal de cloreto, quando ativado pela adenosina
monofosfato cíclico (AMPc) e inibe a reabsorção de sódio pelas membranas epiteliais.
Desde 1989, quando o gene foi clonado pela primeira vez em seqüência, mais de 1400
mutações já foram descritas (87) e há uma crescente compreensão de como as diferentes
mutações contribuem para os diferentes fenótipos da doença. A gravidade da doença pode
ser bastante variável mesmo entre indivíduos possuidores de um mesmo genótipo, como
entre indivíduos homozigotos para a mutação ΔF508, por exemplo, nos quais o
comprometimento pulmonar difere bastante entre os pacientes (99).
Existem diferenças regionais na distribuição das mutações, as quais dependem da
prevalência das etnias (87). A mutação ΔF508 é a mais comum, encontrada em
aproximadamente 60% dos cromossomos em todo o mundo. Ela se encontra em 70% dos
alelos da população norte-americana e do norte da Europa e em 40% no sul da Europa (99).
Outras mutações do gene foram encontradas com uma freqüência de 2 a 5%, (G551D,
23
G542X, W1282X), ao passo que outras são mais raras ou específicas de certas populações
(99).
24
Existem no mínimo cinco classes de mutações do gene que comprometem a função da
CFTR. As mutações de classe I, que afetam menos de 7% dos pacientes (143), alteram a
síntese da proteína (G542X, por exemplo); as de classe II, afetam a sua maturação,
processamento e organização (ΔF508, N1303K); as de classe III, que se encontram em
menos de 3% dos pacientes (143), alteram o controle da abertura do canal de cloreto e sua
ativação é defeituosa (G551D); as de classe IV afetam a condução transmembrana do canal
de cloreto e a seletividade iônica, produzindo canais de condução de íons com defeito
(18,99) e, por último, as mutações de classe V diminuem a síntese da CFTR funcional
(143). É difícil esclarecer a prevalência das duas últimas classes, pois os defeitos são leves
e não estão associados ao acometimento pulmonar ou gastro-intestinal prematuros (143).
Essas cinco classes de mutações surgem para se somar à variedade de apresentações
clínicas da fibrose cística. A pesquisa genética molecular apenas começou a identificar o
modo como essas mutações podem se correlacionar com a expressão fenotípica da doença
(18). As mutações de classe I e II são sempre graves, ao passo que as de classe IV são mais
moderadas. Desde a descoberta do gene, vários estudos se têm concentrado nas associações
entre genótipos e fenótipos em fibrose cística mas, até o presente momento, sabe-se que
existe uma grande variabilidade nas apresentações clínicas, no envolvimento dos órgãos, na
gravidade da doença e na expectativa de vida (55). O acometimento pancreático está
intimamente ligado ao genótipo (99% dos pacientes homozigotos para a mutação ΔF508
têm insuficiência pancreática). As correlações entre genótipo e doença pulmonar
continuam controversas (18) e observa-se que, entre os pacientes que apresentam a
mutação ΔF508, a expressão da doença pulmonar varia consideravelmente (55), em parte,
talvez, porque a gravidade do acometimento pulmonar resulta, também, de fatores
ambientais. As mutações “moderadas” associadas a uma suficiência pancreática são mais
freqüentes nos pacientes com diagnósticos tardios, ao contrário do que acontece com os
homozigotos para a ΔF508 (18).
FISIOPATOLOGIA
25
No indivíduo normal, o sódio é reabsorvido pelos canais de sódio no nível das
membranas apicais das células epiteliais, sendo eliminado da célula através da membrana
basal graças a uma bomba de Na/K ATPase. Esse movimento ativo de sódio cria um
gradiente elétrico favorável a uma absorção passiva de cloro. Existem, na membrana
apical, canais de cloreto que permitem a secreção de cloreto na luz. O cloreto penetra na
célula no seu pólo basal devido a um co-transportador (Na/K/2Cl).
Na fibrose cística, a anomalia principal está na diminuição da permeabilidade
transmembrana ao cloreto e no aumento significativo de reabsorção de sódio. Essas
anomalias de transporte iônico explicam o aumento da diferença de potencial transepitelial
na mucosa respiratória desses pacientes. O movimento de água através das células
epiteliais se faz paralelamente aos movimentos do sódio. Na fibrose cística, o aumento da
reabsorção de sódio associado à diminuição da secreção de cloreto reduz o conteúdo de
água das secreções.
No aparelho digestivo, o muco espesso pode provocar íleo meconial e também
contribuir para a má absorção. A hiperviscosidade da bile leva à obstrução das vias biliares
causando danos aos colangiócitos e hepatócitos, estimulando o surgimento de fibrose focal
que leva à cirrose (18,87). No pâncreas, as secreções viscosas provocam uma obstrução dos
canais pancreáticos, levando a um déficit de secreção do pâncreas exócrino, responsável
por mal-absorção e pela fibrose progressiva nesse órgão. A obstrução dos canais deferentes
leva a esterilidade por azospermia. Nas glândulas sudoríparas, a diminuição da reabsorção
de cloreto pelo epitélio dos canais excretores resultam em uma concentração anormal de
cloreto no suor, base para o teste diagnóstico (18,30,99).
FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA PULMONAR
Exatamente como o defeito no transporte de íons leva à infecção e inflamação
persistentes, não está totalmente claro (51,81,143). Nas vias aéreas, a desidratação das
secreções as torna viscosas, resultando em prejuízo à depuração mucociliar com
26
subseqüentes infecções brônquicas e bronquiectasias, levando, em última instância, à
destruição pulmonar (18,99). Não apenas ocorre uma diminuição do volume do fluido
periciliar sobre o epitélio, mas também há a desidratação da camada de muco que se situa
acima dele, produzindo secreções espessas que podem prender bactérias e que são de difícil
limpeza pela atividade mucociliar. Outros pesquisadores argumentam que é a concentração
anormal de eletrólitos e não a densidade do fluido que interrompe o mecanismo de
mobilização e de limpeza das vias aéreas, levando à infecção, inflamação e, por último,
obstrução. Ambas as hipóteses podem, em parte, explicar a infecção endobrônquica
precoce e persistente na fibrose cística (81). Por ser difícil estudar o fluido de superfície
das vias aéreas de modo adequado, torna-se difícil testar as diferentes hipóteses, ou
comparar a osmolaridade do fluido de pacientes fibrocísticos com o de pessoas saudáveis,
embora existam trabalhos que estudaram a depuração mucociliar nesses pacientes.
Como a CFTR se encontra altamente expressa nas células epiteliais das glândulas
submucosas quando comparadas aos outros tecidos pulmonares, essas estruturas estão
sendo estudadas com maior profundidade. A perda da expressão da CFTR pode alterar a
composição macromolecular das secreções dessas glândulas, alterando sua viscosidade e,
conseqüentemente, a depuração mucociliar, mas não está claro se este aumento da
viscosidade é devido à diminuição da secreção de fluido ou à composição
proteína/glicoproteína alterada (81). De qualquer modo, ocorre prejuízo das defesas nas
vias aéreas e ademais, sabe-se que a redução do fluido periciliar promove interações entre
mucinas do gel na camada de muco com mucinas da superfície celular que impedem a
depuração das partículas das vias aéreas (81). Esse processo de remoção de partículas das
vias aéreas periféricas em indivíduos saudáveis pode levar até 6 horas e pode estar
significativamente prolongado nos pacientes fibrocísticos (51,81). Contudo, medidas
diretas da depuração mucociliar em pacientes fibrocísticos nem sempre demonstraram
retardo na depuração (51). A composição anormal das secreções respiratórias na fibrose
cística não explica, no entanto, a tendência à infecção crônica por um determinado (e
limitado) grupo de patógenos, em especial a Pseudomonas aeruginosa, (81), havendo
várias hipóteses formuladas para se explicar essa associação (81), sendo uma delas a
27
aderência aumentada que essa bactéria tem às células epiteliais das vias aéreas desses
pacientes, particularmente aqueles com a mutação ΔF508 (51).
A diferença entre o acometimento pulmonar e o dos outros órgãos, na fibrose cística, é
muito importante, pois é esse o órgão responsável pela grande maioria dos óbitos (18,51).
Além disso, a doença no intestino, ductos deferentes, pâncreas e fígado pode já estar
presente no útero, enquanto que o pulmão ainda está normal, permanecendo assim até o
nascimento e até que a infecção e inflamação se instalem (51). O pulmão, incluindo as
glândulas mucosas, aparenta ser histologicamente normal no nascimento (18,81,99). Logo
após, no entanto, muitos pacientes são colonizados, levando à inflamação e ao início do
dano nos pulmões. A infecção pulmonar persistente com a conseqüente e massiva resposta
inflamatória se auto-alimentam e são difíceis de retroceder, em parte, devido aos
mediadores inflamatórios das células de defesa e aos patógenos, que, juntamente com
outros componentes celulares de inflamação (incluindo a elastase neutrofílica), interferem
com as defesas locais dos pulmões, mantendo esse ciclo que leva à destruição irreversível
das vias aéreas, ao prejuízo das trocas gasosas e à insuficiência respiratória crônica
(18,51,81). Apesar dos achados universais de colonização pulmonar e infecção, a infecção
extra-pulmonar é infreqüente, indicando que os mecanismos de defesa alterados estão
limitados aos pulmões (151).
A inflamação, todavia, pode estar evidente bem antes ou até mesmo na ausência da
infecção, invertendo, assim, o esquema clássico da inflamação secundária ao processo
infeccioso (11,18,90). Há uma resposta inflamatória crônica com a produção de citocinas
pró-inflamatórias como a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) e
Fator de Necrose Tumoral α (FNT-α) pelas células do epitélio brônquico e ativação de
neutrófilos polimorfonucleares, os quais apresentam atividades fagocitária e bactericida
alteradas (18). Os neutrófilos ativados são as principais células na patogênese da doença
pulmonar na fibrose cística (81). Eles liberam quantidades maciças de proteases,
principalmente a elastase, que estimula a liberação de substâncias que atraem neutrófilos,
promove hipertrofia e hiperplasia do aparato muco-secretor e aumenta a secreção de
macromoléculas pelas células epiteliais, causando dano estrutural às vias aéreas e
28
parênquima (51). Rapidamente, institui-se um desequilíbrio entre fatores pró-inflamatórios
liberados nas vias aéreas e seus inibidores, resultando em uma degradação proteolítica
direta da matriz extracelular (18). O DNA, liberado em altas concentrações pelos
neutrófilos degradados, se agrega e aumenta ainda mais a viscosidade das secreções das
vias aéreas. Sendo assim, a inflamação mantém a infecção e a infecção agrava a inflamação
(18). Existe, mesmo na ausência de infecção detectável, uma diminuição da taxa de
interleucina-10 (IL-10) no lavado broncoalveolar, o que pode ser um fator de aumento da
produção de interleucina-6 e interleucina-8 pelos macrófagos alveolares. Acredita-se que
haja uma falha das células epiteliais do pulmão fibrocístico em produzir essa citocina (51).
A interleucina-8 atua no recrutamento e na ativação de neutrófilos e mediadores como o
interferon-γ e o FNT-α, que reduzem, em nível tissular, a expressão da CFTR (18). A
resposta neutrofílica exuberante, mesmo em pacientes estáveis, e o excesso de
interleucina-8 e outras citocinas pró-inflamatórias sugerem uma desregulagem na resposta
inflamatória (51). Essa mesma resposta inflamatória, na fibrose cística, parece se manter
orquestrada ao nível local pelas interações epitélio-patógeno, ao invés de participar de uma
resposta imune sistêmica (81). Dessa forma, as manifestações pulmonares em fibrose
cística podem ser consideradas como uma doença inflamatória (107). A infecção e a
inflamação acometem somente as vias aéreas com dilatação e bronquiectasias causadas
pela proteólise e condrólise dos seus tecidos de sustentação, poupando o interstício e os
espaços alveolares até estágios bastante tardios, quando ocorrem as atelectasias e as
pneumonias (30,51,81).
Não está claro a partir de que momento o dano inflamatório se torna irreversível (31).
De qualquer maneira, já bem cedo a infecção e a inflamação se instalam. O declínio da
função pulmonar permanece pouco pronunciado até que ocorra a infecção crônica pela
cepa mucóide da Pseudomonas aeruginosa, a partir do que, então, inicia-se uma queda
mais acelerada da função pulmonar até o óbito (51).
29
DIAGNÓSTICO
É essencial que se confirme ou exclua o diagnóstico de fibrose cística acuradamente e o
mais cedo possível, para que se possa evitar exames desnecessários, realizar medidas
terapêuticas pertinentes e oferecer aconselhamento genético (168). Na maioria das vezes, a
suspeita diagnóstica é feita com base em achados clínicos característicos e confirmada por
uma concentração elevada de cloreto no suor. A possibilidade do estudo genético para se
identificar mutações envolvidas e a medida da diferença de potencial transmembrana nasal
tem contribuído grandemente para expandir o espectro clínico da fibrose cística (168). Em
aproximadamente 2% dos pacientes, há um fenótipo “atípico” da doença, com doença
sinusopulmonar, suficiência pancreática e concentrações de cloro no suor limítrofes e até
mesmo normais (168). Além disso, existem ainda aqueles pacientes com uma única
manifestação clínica da doença, como anormalidades eletrolíticas, pancreatite, sinusite ou
azospermia obstrutiva (168). Nesses casos, o estudo das mutações ou a demonstração do
transporte anormal de íons pelo epitélio nasal pode ser importante, pois os eletrólitos no
suor podem apresentar-se normais.
O diagnóstico também pode ser estabelecido no período neonatal, quando é realizado
um teste de triagem que sugere o diagnóstico devido a um elevado nível de tripsinogênio
imunorreativo no sangue. A taxa de detecção, estando em torno de 89% e os testes
falso-positivos, em torno de 0,1% (45). O resultado positivo deve ser confirmado pelo teste
do suor ou pela análise genética. É possível fazer o diagnóstico, inclusive intra-útero,
baseado na detecção de duas mutações no feto através de biópsia de vilosidade coriônica
ou aspirado de células do líquido amniótico (168).
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
A suspeita diagnóstica da fibrose cística é clínica (51,151). Não existe nenhuma criança
que “pareça estar bem demais para ter fibrose cística” (151). É consenso que o diagnóstico
30
de fibrose cística deve basear-se em uma ou mais características fenotípicas: doença
sinusopulmonar crônica, manifestada por colonização ou infecção por patógenos típicos,
tosse e expectoração crônicas, sibilância, pólipos nasais e baqueteamento digital; alterações
gastro-intestinais e nutricionais como íleo meconial, síndrome da obstrução intestinal
distal, prolapso retal, insuficiência pancreática, cirrose biliar focal, cirrose multilobular,
desnutrição protéico-calórica, complicações derivadas da deficiência de vitaminas
lipossolúveis, síndromes de depleção de sódio e alterações urogenitais masculinas
resultando em azospermia obstrutiva (168), presença da doença em um irmão ou um teste
de triagem neonatal positivo associado a uma evidência laboratorial de disfunção do
CFTR. Essa evidência deve ser documentada pelo teste do suor positivo, presença de
mutações genéticas ou pela medida da diferença de potencial transmembrana nasal alterado
(168).
Por muitos anos, o teste do suor foi considerado o padrão áureo para o diagnóstico (55).
Ele confirma o diagnóstico na maioria dos casos (168) e deve ser realizado em
concordância com as diretrizes do National Committee for Clinical Laboratory Standards
(NCCLS). A única técnica aceitável é a iontoforese quantitativa com pilocarpina. A função
alterada do CFTR é geralmente documentada por duas concentrações de cloreto
aumentadas no suor, realizadas em dois dias diferentes ou um teste positivo se duas
mutações forem encontradas (18). As concentrações de cloro no suor são consistentemente
maiores ou iguais a 60 mEq/L, mas o resultado deve ser interpretado no contexto da idade e
dos dados clínicos do paciente. Alguns estudos afirmam que uma concentração de 40
mEq/L em uma criança abaixo de 3 meses de idade seria altamente sugestiva de fibrose
cística (168).
Existem outras doenças nas quais se pode encontrar uma elevada concentração de cloro
no suor: deficiência de G6PD, hipogamaglobulinemia, insuficiência suprarrenal não
tratada, síndrome de Klinenfelter, diabete insípido nefrogênico, síndrome nefrótica,
desnutrição protéico-calórica, pseudohipoaldosteronismo e hipotireoidismo não tratado,
dentre outras (18). As principais causas de erro são decorrentes de problemas técnicos:
dificuldade de se obter o volume de suor necessário, evaporação, contaminação, erros de
31
calibragem e de diluição (18). Uma concentração de cloro no suor maior que 160 mEq/l é
fisiologicamente impossível e sugere erro técnico (168). De 1 a 2% dos pacientes têm
testes duvidosos ou até mesmo negativos (18). Em pacientes com fibrose cística, tanto o
sódio como o cloro estão elevados no suor e a razão cloro/sódio quase sempre é superior a
1 (168).
32
A tipagem genotípica fornece evidência diagnóstica de suporte caso duas mutações
estejam presentes, a concentração do cloro no suor esteja elevada e a história do paciente
seja compatível. Quando usada isoladamente, a análise genética é apenas um instrumento
de diagnóstico (168). A presença de duas mutações confirma o diagnóstico, mas nem todas
as mutações já foram identificadas. Mais de 1400 mutações já foram relacionadas pelo CF
Genetic Analysis Consortium (87), mas o teste genético comercialmente disponível
identifica somente uma fração das mutações conhecidas. As 24 mutações mais comuns são
encontradas em 84% dos pacientes. A confirmação do diagnóstico de fibrose cística
baseada na presença de duas mutações que sejam “causadoras de fibrose cística” é
altamente específico, entretanto, não muito sensível. A sensibilidade está diminuída por
causa do grande número de alelos, dos quais no máximo 80 a 85% são atualmente
detectados pelos testes disponíveis no mercado. Nos Estados Unidos, a variabilidade na
detecção das mutações se deve às diferentes etnias, mas sabe-se que algumas mutações têm
freqüência aumentada ou até mesmo presença exclusiva em algumas populações, como nos
judeus Ashkenazi e nos afro-americanos. Também pacientes com características clínicas
específicas, como a suficiência pancreática ou concentrações normais ou limítrofes de
eletrólitos no suor, têm certas mutações com freqüência aumentada.
Mesmo quando se obtém uma sensibilidade do teste próxima a 95%, certos pacientes
terão uma mutação não identificada. Indivíduos com apenas uma mutação identificada
devem ter o diagnóstico baseado em dados clínicos sugestivos de fibrose cística associados
a outras medidas de disfunção da CFTR. Na grande maioria dos casos, o diagnóstico é
confirmado pelo teste do suor positivo e não pela identificação de duas mutações genéticas
(168).
Na presença de forte suspeita clínica, um teste do suor não diagnóstico e apenas uma
mutação identificada, há outros testes que podem evidenciar uma disfunção da CFTR,
como a medida da diferença de potencial da membrana nasal. Esse teste permite analisar o
transporte iônico pelas membranas epiteliais e pode apoiar o diagnóstico de fibrose cística.
A medição da voltagem está associada ao movimento do sódio nas membranas celulares,
33
uma função fisiológica que se tornou alterada pelo gene mutante da CFTR. O epitélio
respiratório regula a composição de fluidos que banham as superfícies da vias aéreas
através do transporte de íons como cloro e sódio. Tal transporte gera uma diferença de
potencial elétrico transmembrana que pode ser medido no epitélio nasal. As diferenças de
potenciais nasais são significativamente mais elevadas na fibrose cística: entre –40 e –70
mV contra –20 mV nos indivíduos sadios (18).
Três características distinguem a fibrose cística: uma diferença de potencial basal
elevada, refletindo aumento do transporte de sódio através de uma barreira relativamente
impermeável ao cloro, uma maior inibição da diferença de potencial após aplicação
intranasal de amilorida (um inibidor do canal de sódio), refletindo inibição do transporte
acelerado de sódio e uma mínima ou nula alteração na diferença de potencial em resposta à
perfusão do epitélio nasal com uma solução sem cloro em conjunto ao isoproterenol,
refletindo uma ausência de secreção de cloro mediada pela CFTR (102). As provas
farmacodinâmicas permitem, portanto, refinar a resposta (18).
Esse exame pode ser realizado em crianças com poucas horas de vida, porém pólipos
nasais ou inflamação alteram as propriedades bioelétricas das mucosas e podem ocasionar
resultados falso-negativos (168). A técnica é segura, desde que o equipamento esteja
adequado, mas devido às medições levarem tempo e requererem profissionais e
equipamento muito especializados esse procedimento ainda se encontra restrito. A
anatomia nasal, por exemplo, deve ser muito bem conhecida, pois os locais onde serão
realizadas as medidas de potencial são críticos para os resultados (168). Por esses motivos
e como com qualquer teste com poder diagnóstico, o teste da diferença de potencial nasal
elevada deve ser realizado em duas ocasiões diferentes, para corroborar o diagnóstico de
fibrose cística (168).
Naqueles pacientes que apresentam um fenótipo atípico, costuma-se realizar outros
exames complementares como a avaliação da função pancreática exócrina, análise do
sêmen e da microbiologia do trato respiratório. A grande maioria dos pacientes com fibrose
34
cística tem função pancreática anormal, mesmo aqueles sem esteatorréia, pois o pâncreas
exócrino tem uma grande capacidade funcional. É preciso que mais de 98% de função
tenha se perdido para que surjam os sintomas de mal-absorção (168). Não existe “o teste
ideal” e o mais utilizado e, provavelmente o mais informativo, seja a pesquisa de gorduras
fecais, embora esse exame não avalie a reserva pancreática (168). Os exames diretos são
altamente específicos e avaliam toda a gama da função pancreática, no entanto, são de
natureza invasiva, requerendo intubação e isolamento do ducto pancreático para análise das
secreções, além de exigir uma interpretação cuidadosa, o que impede seu uso de forma
rotineira.
É bem conhecida a predileção do trato respiratório desses pacientes pela Pseudomonas
aeruginosa e a presença das cepas mucóides é altamente sugestiva de fibrose cística,
principalmente se persistente. A análise microbiológica é útil naqueles indivíduos com um
fenótipo atípico (168).
A análise seminal sugere azospermia obstrutiva e deve ser confirmada por biópsia
testicular devido ao diagnóstico diferencial. A azospermia é um dos aspectos mais
consistentes da fibrose cística, estando presente em 98 a 99% dos pacientes (168) e, na
maioria dos casos, ocorre devido à ausência do ducto deferente. Indivíduos masculinos
com apresentação atípica devem realizar uma avaliação urogenital completa (168).
Indivíduos com achado inicial de azospermia obstrutiva geralmente não têm doença
respiratória ou pancreática e devem receber um diagnóstico de fibrose cística se houver
evidência de disfunção da CFTR documentada em consonância com o Cystic Fibrosis
Consensus Panel (análise genética, concentração elevada de cloro no suor ou potencial
transmembrana nasal alterado) (168). Se a disfunção da CFTR não puder ser demonstrada
por qualquer um desses métodos, o diagnóstico definitivo não poderá ser feito (168).
Portanto, nos casos atípicos, exames complementares como microbiologia do trato
respiratório, avaliação de bronquiectasias e sinusopatia por exames de imagem, avaliação
da função pancreática e trato genital masculino devem ser realizados. Para aqueles
35
pacientes com achados típicos ou não, que não apresentarem evidência conclusiva de
disfunção da proteína, a decisão de iniciar tratamento ou de manter acompanhamento
clínico com reavaliações periódicas dependerá do seu grau de comprometimento clínico.
36
ALTERAÇÕES RADIOLÓGICAS NA FIBROSE CÍSTICA
As alterações radiológicas na fibrose cística não são patognomônicas, mas alguns
achados têm presença constante (1,18). Excepcionalmente, a radiografia convencional é
completamente normal (162). AO exame radiológico convencional de tórax (ERCT) é um
método adequado para detectar as características radiológicas mais proeminentes da fibrose
cística e prover dados objetivos para a avaliação da progressão da doença (88,92,151). A
tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) é mais sensível para avaliar a
extensão, distribuição e gravidade das bronquiectasias (88,106,151,163), bem como outras
lesões de vias aéreas subsegmentares e do parênquima. Este exame é realizado sempre que
detalhes anatômicos específicos necessitem ser visualizados (92).
Em um estudo no qual foram comparadas as freqüências dos achados radiológicos da
fibrose cística na TCAR e no ERCT foram encontrados os seguintes resultados,
respectivamente: espessamento brônquico (100% e 92%), bronquiectasias cilíndricas (96%
e 92%), bronquiectasias císticas (44% e 52%), adenomegalias (92% e 88%), impactação
mucóide (84% e 72%), consolidação e/ou atelectasia (48% e 12%), deformação e/ou
espessamento das cissuras (40% e 60%), espessamento pleural (32% e 12%), bolhas (20%
e 0%) e enfisema (8% e 0%) )106).
A ressonância magnética pode ser útil na diferenciação dos tampões mucosos e
espessamento peribrônquico de vasos pulmonares normais. Além disso, esse método é
excelente para diferenciar as adenopatias de vasos sanguíneos ou da gordura mediastinal
(88). Apesar da superioridade técnica da TCAR, ERCT segue sendo a principal ferramenta
para os clínicos no acompanhamento destes pacientes.
As alterações radiológicas da fibrose cística têm sido descritas desde 1946 (186), com
inúmeras publicações desde então, enfatizando a progressão radiológica da doença, suas
correlações com a clínica, função pulmonar e, finalmente, o valor prognóstico desses
achados. A radiografia convencional de tórax foi o primeiro método diagnóstico a avaliar a
37
progressão da doença pulmonar (159), principalmente naqueles pacientes ainda muito
jovens para realizar testes de função pulmonar. Os achados radiológicos são de doença
obstrutiva crônica progressiva (159) e incluem espessamento de paredes brônquicas (ou
peribrônquico), hiperinsuflação, atelectasias lobares ou segmentares, lesões císticas e
nodulares, bronquiectasias, adenomegalias hilares, consolidações, pneumotórax,
pneumomediastino e derrame pleural (18,88,186). À medida que a doença progride, as
alterações tornam-se permanentes, apesar do tratamento clínico (9). A progressão destas
lesões é bastante variável, sendo que pacientes mais velhos podem apresentar exames
radiológicos convencionais de tórax praticamente normais (162,186).
A alteração mais precoce é a hiperinsuflação (19,21,186), geralmente presente desde a
infância. Na radiografia convencional de tórax, a hiperinsuflação se apresenta como um
aumento do espaço aéreo retroesternal, dos espaços intercostais e no diâmetro
ântero-posterior do tórax, onde as cúpulas diafragmáticas estão rebaixadas e o coração tem
uma silhueta mais alongada e de menor tamanho, achados que podem ser permanentes
(1,103,159). A fisiopatologia do alçaponamento de ar é a retenção excessiva de ar no
pulmão, em especial durante a expiração, como resultado de obstrução parcial ou completa
que, no caso dessa doença, é devido a tampões de muco nas vias aéreas distais
(arrolhamento). A hiperinsuflação reflete a obstrução das pequenas vias aéreas que, por sua
vez, reflete a alteração histopatológica inicial que é a bronquiolite (151).
As atelectasias são freqüentes e predominam nos lobos superiores (especialmente o
lobo superior direito) e lobo médio, sendo raras à esquerda (186). Inicialmente reversíveis,
elas são facilmente recidivantes e, mais tarde, tornam-se fixas (99). Podem ser
subsegmentares, segmentares ou lobares. Na infância, esses achados de hiperinsuflação e
atelectasia podem estar associados a uma rápida progressão da doença pulmonar e a um
pior prognóstico (186).
À medida que as infecções bacterianas vão ocorrendo repetidamente (bronquites), estas
determinam o surgimento de espessamento nas paredes dos brônquios, visualizados como
círculos de paredes espessas à secção transversa ou como marcas proeminentes, quando
38
vistos longitudinalmente (186). Os feixes broncovasculares tornam-se proeminentes, tanto
à radiologia convencional como à tomografia computadorizada (TC), sendo esse achado
geralmente difuso nos pulmões (186). Em 90% dos pacientes com fibrose cística, pode-se
identificar o contorno do brônquio lobar superior direito na projeção de perfil do ERCT
39
(9). O espessamento brônquico, geralmente mais acentuado nos lobos superiores no início
da doença, progride para afetar todos os lobos (162).
A inflamação crônica ocasionada pelas infecções recorrentes determina a broncopatia,
caracterizada não somente pelo espessamento das paredes brônquicas mas, também, pela
sua dilatação (140). As bronquiectasias são definidas por um aumento permanente e
irreversível do calibre dos brônquios de médio calibre, associado a uma alteração de suas
funções devido à destruição de tecidos musculares, elásticos e cartilaginosos de sustentação
de suas paredes (10,15,18,19). Ao causar hipersecreção brônquica com estase, elas
favorecem infecções. Elas podem ser focais inicialmente, contudo com a progressão da
doença, tornam-se difusas e estão presentes em virtualmente todos os pacientes com
fibrose cística (186). Por razões desconhecidas, o lobo superior direito parece ser o mais
suscetível, sendo comprometido primeiramente e progredindo mais rapidamente na maioria
dos pacientes (1,21). A seguir, o lobo superior esquerdo e o lobo médio são, nesta ordem,
as zonas mais gravemente afetadas, sendo que os lobos inferiores são os que menos são
afetados inicialmente na maioria dos pacientes e, quando o são, a doença progride mais
lentamente (186).
Segundo a classificação de Reid de 1950, baseada em dados broncográficos e de
autópsias, as bronquiectasias podem ser de três tipos: cilíndricas (ou fusiformes), varicosas
(ou moniliformes) e císticas (ou saculares) (10,18). As primeiras se caracterizam por
opacidades lineares, paralelas, ramificadas ou não, ou como opacidades anulares quando
visualizadas axialmente. São brônquios pouco dilatados cujo calibre não se reduz à medida
que se aproximam da periferia (19). O número de ramificações distais está pouco reduzido.
As varicosas apresentam dilatações irregulares que se alternam com zonas de calibre mais
estreito. A obstrução brônquica é mais distal, com as ramificações nitidamente reduzidas.
As bronquiectasias císticas representam um maior grau de comprometimento do
brônquio, cujo volume aumenta à medida que se aproxima da periferia do pulmão,
terminando em fundo de saco, na quarta ou quinta geração. A partir daí, há obstrução,
destruição e ausência de ramificação brônquica e bronquiolar (18). Os brônquios dilatados
40
podem alcançar mais de 4 vezes o seu diâmetro normal (19). São opacidades anulares, com
diâmetro igual ou maior que 0,5cm, com centro radiopaco ou radiotransparente. Quando há
acúmulo de secreção no seu interior, têm aspecto de lesão nodular (pela impactação
mucóide) ou cística na presença de nível hidroaéreo. Áreas de bronquiectasias císticas
podem aumentar e formar grandes cistos ou imagens em “anel” (186). Durante as
exacerbações, lesões periféricas, arredondadas, de contornos irregulares e iguais ou
menores que 0,5 cm podem surgir insidiosamente, representando bronquiectasias ou
abscessos repletos de secreção purulenta que podem ser drenadas e desaparecer, deixando
pequenos cistos residuais. A morfologia das bronquiectasias císticas pode ser atribuída à
extensão do processo inflamatório desde a parede brônquica até as estruturas de
sustentação do parênquima pulmonar circunjacente, o qual está destruído e fibrótico pela
inflamação (19). As bronquiectasias cilíndricas, quando justapostas, podem apresentar um
aspecto em “pseudo-favo-de-mel”, já as císticas, um aspecto multicavitário de topografia
lobar (18).
Em relação às bronquiectasias, o ERCT pode ser normal em 5 a 10% dos casos (10). A
sua sensibilidade é de 37 a 47%, com 5% de falsos positivos. A TC tem uma sensibilidade
de 66% e especificidade de 92% com cortes de 10mm de espessura, que passam para 96%
e 93%, respectivamente, com cortes de 1,5mm (10). Os falsos negativos ocorrem
principalmente nas áreas próximas às cavidades cardíacas sujeitas aos batimentos do
coração, o que já não é mais significativo com aparelhos de última geração (10).
Em um estudo sobre achados tomográficos na fibrose cística, as bronquiectasias
estavam presentes em 45% das crianças de 0 a 5 anos (sinais leves), 80% das crianças de 6
a 16 anos (38% leves, 21% moderadas e 21% graves) e, no grupo de mais de 17 anos, todos
tinham bronquiectasias (8% leves, 31% moderadas e 61% graves) (92). Quanto ao
espessamento peribrônquico, ele estava presente em 40% no primeiro grupo, 77% no
segundo grupo e 94% no terceiro grupo (92).
41
A impactação mucóide se constitui no espessamento das secreções brônquicas que
assume o aspecto de uma lesão sólida (aspecto de um nódulo solitário ou de nódulos
múltiplos) (119), ocorrendo não somente em brônquios ectásicos, mas também nos
normais, sendo mais freqüente e significativa nos lobos superiores. Quando ocorre
impactação de mucopus nas vias aéreas bronquíticas ou bronquiectásicas, essas formam
projeções em dedo de luva, de forma radial, a partir do hilo pulmonar (186). Tipicamente,
ela forma uma opacidade tubular de bordos nítidos em via aérea proximal (lobar,
segmentar ou subsegmentar), parahilar, linear, em “I”, “V” ou “Y”, onde a ponta está
virada na direção do hilo (18,73). Vários estudos descrevem a progressão dos tampões
mucosos até surgir uma exacerbação e dano crônico nos brônquios (93). Uma conseqüência
importante da impactação mucóide é a atelectasia (119). A broncocele corresponde a uma
bronquiectasia cheia de secreções retidas e mal drenadas. Os aspectos radiológicos são,
comumente, idênticos aos da impactação mucóide, com exceção da distribuição lobar e da
localização mais distal.
Os cistos são freqüentes nos lobos superiores, representando bolhas, abscessos
periféricos e bronquiectasias saculares que aumentam e formam cistos maiores e imagens
em anéis. Bolhas subpleurais podem se romper e produzir pneumotóraces, mas são achados
tardios na fibrose cística (15,106). Abscessos e empiema são raros e enfisema também não
é um achado comum, tendo sido descrito o enfisema panacinar, de localização subpleural
(15). Focos de consolidações broncopneumônicas são freqüentes e seus diâmetros variam
entre 1 e 3 cm. Pneumonia lobar é infreqüente, exceto nos estágios terminais e pode
apresentar necrose com formação de abscesso (106).
A presença de adenomegalias intratorácicas tem sido descrita nos casos de doença
avançada devido à inflamação pulmonar crônica (57). No entanto, mesmo no ERCT, a
diferenciação entre adenopatia e alargamento vascular pode ser difícil (106). As artérias
pulmonares geralmente têm seus diâmetros aumentados já nos estágios intermediários da
doença (106). Em um estudo realizado com 48 radiogramas de tórax de pacientes adultos,
adenopatias foram encontradas em 52% dos pacientes, sendo 46% hilares e 44%
42
mediastinais. Houve correlação com um acometimento pulmonar mais grave, avaliado pelo
escore de Brasfield (57).
Os achados radiológicos da doença terminal demonstram hiperinsuflação, múltiplas
lesões císticas, bronquiectasias, abscessos, fibrose, adenopatia hilar e, ocasionalmente,
bolhas subpleurais (186). Ainda, há aumento do calibre das artérias pulmonares proximais
e do ventrículo direito indicando cor pulmonale. A artéria pulmonar central na maioria das
vezes aumenta de calibre nos estágios intermediários da doença, mas a silhueta cardíaca
pode permanecer ainda nos limites da normalidade até a doença estar bastante avançada
(162). Por conseqüência da marcada hiperinsuflação que produz uma microcardia relativa,
o coração desses pacientes pode não estar visivelmente aumentado até que ocorra cor
pulmonale ou uma descompensação cardíaca (151).
43
FUNÇÃO PULMONAR NA FIBROSE CÍSTICA
A fibrose cística é uma doença crônica, na qual os pacientes têm, tipicamente, uma
extensa gama de alterações na função pulmonar (42,183). Correlações genótipo/fenótipo
são fortes para a presença de insuficiência pancreática e concentrações de cloreto no suor,
mas isso não ocorre particularmente com a função pulmonar. Apesar da maioria dos
pacientes homozigotos para a ΔF508 ter insuficiência pancreática e eletrólitos elevados no
suor, mesmo na doença pulmonar existe uma grande variabilidade interindivíduos (42,61).
O freqüente monitoramento da função pulmonar na fibrose cística é de grande
importância, especialmente naqueles pacientes com doença avançada. Acompanhando a
velocidade da perda de função ao longo do tempo, pode-se detectar pacientes de alto risco
na fase inicial de sua deterioração e intensificar medidas terapêuticas.
O distúrbio ventilatório da fibrose cística é essencialmente obstrutivo, resultante da
impactação mucóide (6,160) e somente na fase avançada surge um componente restritivo
como conseqüência da fibrose pulmonar associada. As alterações funcionais mais precoces
refletem o acometimento inicial das vias aéreas periféricas, demonstrado pela diminuição
dos fluxos expiratórios terminais e alçaponamento de ar, conforme evidenciado pela
diminuição dos fluxos expiratórios forçados em 50% e 75% da CVF (FEF 50% e FEF
75%) e FEF 25-75%, diminuição da relação VEF1/CVF e aumento da relação VR/CPT
(6,186). Na fase tardia, a fibrose pulmonar leva à redução dos volumes pulmonares. Como
há uma importante obstrução de vias aéreas associada, ocorre uma configuração
característica da curva fluxo-volume dos pacientes císticos, com o pico inicial
correspondendo ao pico de fluxo expiratório (PFE), seguido de uma concavidade acentuada
e CVF reduzida (6).
A medida dos fluxos durante a expiração forçada representa a mais importante prova de
função pulmonar (116). Do ponto de vista fisiopatológico, a medida do fluxo expiratório
forçado mede principalmente a resistência das vias aéreas, embora essa medida seja,
também, influenciada pela elasticidade do parênquima e pela complacência do fole
tóracoabdominal. Assim, todas as condições limitantes ao fluxo aéreo irão influir sobre o
44
resultado deste teste, o que lhe confere grande valor em termos de avaliação evolutiva.
Sob o aspecto clínico-epidemiológico, a medida do fluxo durante a expiração forçada é, de
todos os testes de função pulmonar, aquele que melhor se correlaciona com as principais
doenças pulmonares que afetam a função do órgão, como a asma e a doença pulmonar
obstrutiva crônica (DPOC) (116).
As alterações funcionais mais importantes na fibrose cística são: obstrução de vias
aéreas, alçaponamento de ar e ventilação inadequada (6). Devido à infecção e obstrução
das vias aéreas, há um desequilíbrio na ventilação, certas partes do pulmão estão
hiperinsufladas, enquanto que outras participam pouco do processo ventilatório, pois estão
obstruídas, levando a uma troca gasosa defeituosa. Estudos de ventilação-perfusão
mostram essas áreas focais de desequilíbrio. As alterações mais precoces são o
alçaponamento de ar e diminuição dos fluxos expiratórios dos pequenos volumes
pulmonares. Os demais índices de função pulmonar (CVF, VEF1 e VEF1/CVF) diminuem
com a progressão da doença. O FEF 25-75% mostra as alterações mais precoces, conforme
já foi relatado por Zapletal et al. em 1971 (209) e Corey et al. em 1976 (6), que
consideraram esse índice como sensível para monitoramento da obstrução das pequenas
vias aéreas, tanto na fibrose cística quanto na asma (6). Este é, também, um dos dados
espirométricos que mais precocemente se altera nas fases iniciais da DPOC (43). O
espessamento das vias aéreas periféricas causa uma redução nas medidas de fluxo aéreo
dessas vias (192) e fluxos reduzidos, mesmo na presença de um VEF1 normal, devem ser
considerados um sinal de substancial dano pulmonar (192). Em 1976, Corey e seus colegas
revisaram espirometrias de 132 pacientes por um período de 5 a 7 anos e descreveram o
declínio exponencial da função pulmonar dos císticos, sendo o FEF 25-75% a mostrar as
alterações mais precoces, calculando-se uma queda de cerca de 8% ao ano (6). Nos Estados
Unidos, os fibrocísticos têm uma queda anual média de 2% do predito no VEF1 (81) e já
foi relatada uma queda de 1,6% nos pacientes canadenses (82). Houstek e seus colegas
estudaram 28 pacientes entre 5 e 24 anos de idade e demonstraram que em quase todos eles
já havia, em uma avaliação inicial, obstrução das vias aéreas periféricas e hiperinsuflação
(97). Outros autores, no entanto, demonstraram que a obstrução do fluxo expiratório na
fibrose cística caracteriza-se pelo aumento isolado do VR (alçaponamento aéreo), mas sem
45
o concomitante aumento da CPT (hiperinsuflação pulmonar), o que poderia ser explicado
pela fibrose ou por lesões parenquimatosas indetectáveis à radiologia convencional (66).
Nos distúrbios obstrutivos, o aumento do VR está associado à perda do tecido elástico
pulmonar e conseqüente redução do retrocesso elástico, levando ao alçaponamento aéreo e
a hiperinsuflação pulmonar, sendo que, nesse segundo caso, o aumento do VR é
acompanhado do aumento da CPT.
Em uma análise longitudinal da perda de função pulmonar em pacientes císticos,
verificou-se que as mulheres têm uma queda mais acentuada do que os homens, bem como
também os indivíduos com insuficiência pancreática quando comparados aos que têm
suficiência pancreática; e os homozigotos para a mutação ΔF508, quando comparados aos
que eram heterozigotos ou àqueles com outras duas mutações (42). A relação da mutação
ΔF508 com uma pior função pulmonar é indireta e deve-se ao fato de que estes indivíduos
têm insuficiência pancreática que, por sua vez, leva à desnutrição e à infecções pulmonares
mais freqüentes, com uma conseqüente maior perda de função. Existe uma relação estreita
entre nutrição, função pulmonar e evolução clínica em fibrose cística (59,137,184).
Pacientes desnutridos têm médias de valores menores na capacidade vital (CV) e no VEF1
(184). Foi demonstrado que adolescentes que, ao final de 1 ano, perderam acima de 5% do
predito em peso/altura, tiveram uma queda concomitante do VEF1 de 16,5% do predito, ao
passo que aqueles indivíduos que ganharam peso naquele ano, tiveram um aumento
paralelo do VEF1 de 2,1% do predito (184). Outros estudos confirmam uma melhora
paralela entre estado nutricional e doença pulmonar (184).
Uma análise da evolução da função pulmonar na fibrose cística permite identificar três
padrões: um primeiro padrão, em que os valores permanecem estáveis por até muitos anos,
um segundo padrão, que se constitui em um período de estabilidade seguido por um
declínio linear da função pulmonar e um terceiro padrão, no qual o declínio linear e
progressivo começa ou já está instalado aos 6 anos de idade (6). Uma vez que a inflamação
e a infecção se instalam no pulmão bem cedo (ao redor de 4 semanas de idade) e as lesões
já estão instaladas com 2 meses (2), pergunta-se quando seria o momento ideal de se fazer
o diagnóstico para retardar o surgimento da doença pulmonar. O teste do suor tem
46
resultados confiáveis já nas primeiras 2 semanas de vida (2). Há resultados de um estudo
sugerindo que crianças diagnosticadas cedo e assintomáticas terão melhor função pulmonar
aos 6 anos de idade e provavelmente permanecerão assim até os 10 anos (74).
A saturação da hemoglobina por oxigênio (SaO2) é uma medida complementar útil na
avaliação clínica e funcional do paciente com fibrose cística, pois esse parâmetro se
correlaciona bem com o estado clínico, nutricional e achados radiológicos do paciente (16).
Foram encontradas correlações positivas entre a SaO2 e VEF1 e com o escore de
Shwachman-Kulczycki, dentre outras variáveis estudadas (16). A análise dos gases arteriais
avalia a hematose e a ventilação alveolar, ao passo que a espirometria avalia a ventilação
total, sendo, portanto, exames complementares (59). O nível de hipóxia se correlaciona
com a pressão na artéria pulmonar e a hipertensão pulmonar parece ser secundária a
hipoxemia e ao vasoespasmo com algum grau de obstrução vascular anatômica (186). O
aumento da pressão arterial de dióxido de carbono (PaCO2) ocorre nas fases terminais da
doença, sinalizando um prognóstico muito pobre (186).
Tal como a medida das pressões sistólica e diastólica, a espirometria é a expressão
simples de um processo complexo (34). Não obstante sua aparente simplicidade, a
espirometria traz, freqüentemente, dúvidas conceituais, dificuldades interpretativas e
contradições (93). As alterações de função pulmonar nas crianças com fibrose cística são
acompanhadas pelos mesmos testes utilizados em adultos com DPOC: medidas de volumes
pulmonares para avaliar o alçaponamento de ar e fluxos pulmonares, que avaliam a
extensão da obstrução. A eficácia dos broncodilatadores, fisioterapia e outras modalidades
terapêuticas que objetivam o manejo das secreções são determinadas pelas alterações no
VEF1 e CVF, antes e depois do tratamento (170).
Os valores considerados normais para crianças dependem da altura, sexo e idade.
Valores preditos variam principalmente com a altura e alguns parâmetros mudam
dramaticamente no início da puberdade. Variáveis espirométricas como VEF1 e CVF
aumentam até os 18 anos nos meninos e 16 anos nas meninas. A partir daí, volumes e
fluxos atingem um platô entre 18 e 25 anos e, então, começam a diminuir (34,170).
47
Entretanto, há discrepâncias na literatura quanto à idade na qual a função pulmonar atinge
seu ápice de desenvolvimento (112). Em pacientes com fibrose cística, a média do VEF1
diminui de 90% do predito dos 6 aos 12 anos para 59% do predito aos 18 anos (122). Em
relação ao FEF 25-75%, dos 6 aos 12 anos, ele se encontra em 70% do predito e, dos 18
aos 24 anos, em 30% do predito (122).
A partir dos 5 ou 6 anos de idade, a maioria das crianças com fibrose cística realiza
espirometrias de rotina pelo menos uma vez ao ano. O VEF1 é a variável que melhor
reflete o estado da função pulmonar ao longo da doença, sendo o melhor preditor de óbito
(42). O FEF 25-75% detecta as limitações precoces ao fluxo aéreo nas vias aéreas
periféricas e a CVF reflete a redução do volume pulmonar funcionante à medida que a
doença obstrutiva progride (42).
Dos testes que definem o fluxo expiratório máximo, o mais útil é o volume expiratório
forçado no 1º segundo de uma expiração máxima, o VEF1, que é determinado por
propriedades intrínsecas dos pulmões e não simplesmente pelo esforço (34). Mede,
preferencialmente, o fluxo das vias aéreas de grosso e médio calibres (43) e é, na verdade,
o mais importante parâmetro da fisiopatologia clínica pulmonar devido à sua
reprodutibilidade, ou seja, baixa variabilidade intraindividuo. O VEF1 é, dos testes de
função pulmonar, o mais bem caracterizado. Informações sobre suas alterações conforme
idade, sexo, etnia, crescimento e doença são mais conhecidas do que em qualquer outro
teste (34,43). Seu coeficiente de variação, na maioria dos laboratórios, é de 2 a 3% (116).
O VEF1 e a relação VEF1/CVF são os índices de doença obstrutiva mais largamente
utilizados e melhor padronizados (158,170). A severidade da doença obstrutiva pode ser
medida pelo grau de redução do VEF1 e a capacidade de trabalho está relacionada com o
VEF1 e a CVF. A habilidade de se exercitar, em fibrose cística, está relacionada à
gravidade da doença pulmonar, mas existe uma grande variabilidade na capacidade de
exercício de pacientes com função comparável e não é possível predizer acuradamente a
tolerância de um indivíduo ao exercício a partir da espirometria somente (23). Além disso,
48
o VEF1 não é particularmente sensível em detectar alterações leves e, uma vez que haja
obstrução grave, não há íntima correlação entre VEF1 e dispnéia (34).
A mortalidade devido a doenças respiratórias está igualmente relacionada ao grau de
obstrução medido no VEF1, este sendo o teste que melhor está associado ao prognóstico
(34,44,136,175). Há trabalhos demonstrando que a associação do VEF1 à mortalidade é
independente do hábito tabágico e está presente em não-tabagistas também (175). A função
pulmonar reduzida tem um valor preditivo para mortalidade por várias outras doenças,
independente do tabagismo (175). A taxa anual de queda do VEF1 é um importante fator
preditor de mortalidade para pacientes com função pulmonar gravemente comprometida
(VEF1 abaixo de 30% do predito), tendo sido encontrada uma queda anual de 1,8% do
predito em um grupo de pacientes com fibrose cística que morreram antes de atingir a
sobrevida média e uma média de queda anual de 0,73% no grupo que ultrapassou a média
de sobrevida, com diferença estatística entre essas duas taxas (p= 0,0001) (136). Somente o
declínio anual do VEF1 mostrou-se um preditor significativo para mortalidade,
aumentando em 1,3 o risco de morte para cada unidade de aumento na taxa de declínio (em
porcentagem do predito ao ano) (136). Os autores concluem que, como esse alto nível de
declínio já está presente antes mesmo de se alcançar um VEF1 de 30%, pacientes com um
maior risco de morrer em um curto período de tempo são potencialmente identificados
antes do que seriam, se fosse utilizado somente o critério do ponto de corte do VEF1 de
30% (136).
O FEF 25-75% mede o fluxo expiratório forçado entre 25% e 75% da CVF. Este
segmento da CVF inclui fluxos de vias aéreas de médio e pequeno calibres e não se
correlaciona com a estatura, mas, sim, com a idade. Há 40 anos atrás, esse teste foi
proposto como índice de função pulmonar, tendo sido, posteriormente, estabelecida a sua
sensibilidade para detecção de obstrução (155,158). Dentre os vários índices funcionais, os
mais sensíveis para avaliar a obstrução da via aérea são os fluxos expiratórios máximos
medidos em baixos volumes pulmonares (210). O FEF 25-75% é bastante sensível para
detectar alterações precoces nas vias aéreas periféricas, mas tem variabilidade
49
intraindivíduo, sendo bastante variável mesmo em indivíduos normais; o coeficiente de
variação deste parâmetro situa-se em torno de 12% na maioria dos laboratórios (116,159).
A grande variabilidade desse parâmetro pode ser reduzida fazendo-se a divisão pela CVF,
já que o volume pulmonar tem relação com o calibre das vias aéreas (155). O VEF1 e a
CVF são marcadores mais estáveis e melhores para pacientes com doença moderada e
severa (159).
A curva fluxo-volume oferece uma avaliação sensível da obstrução das pequenas vias
aéreas nas doenças obstrutivas (209). A obstrução das vias aéreas periféricas pode se
manifestar, primeiramente, pela redução do FEF 25-75%. Fluxos reduzidos são comuns
nos estágios iniciais das doenças obstrutivas, mas estas anormalidades não são específicas
de doenças de pequenas vias aéreas e, embora este parâmetro sugira alterações nessas vias
aéreas, ele não deve ser utilizado para diagnosticar doença de pequenas vias aéreas em
pacientes individualmente (170). Embora alterações no FEF 25-75% tenham se
correlacionado com lesões de pequenas vias aéreas, conforme achados histopatológicos,
esta relação não foi significativamente melhor do que a razão VEF1/CVF (34). Na presença
de valores limítrofes de VEF1/CVF, valores baixos de FEF 25-75% podem confirmar a
presença de obstrução de vias aéreas (170). Como as pequenas vias aéreas respondem por
10% a 20% da resistência total das vias aéreas, o VEF1 e a VEF1/CVF podem ainda estar
normais (158). Comparações de anormalidades em pacientes com DPOC tendem a mostrar
mudanças muito mais surpreendentes no FEF 25-75% do que na relação VEF1/CVF (158).
Entretanto, devido à correlação existente entre o FEF 25-75% e o VEF1/CVF, quando esta
é anormal, o primeiro torna-se redundante (155,158). A medida do FEF 25-75% após
broncodilatador, pouco ou nada acrescenta às medidas da CVF e VEF1 (155,158), pois o
VEF1 detecta a resposta no início da curva e a CVF, de toda a curva, incluindo o seu final
(158). Recentemente, demonstrou-se que o FEF 25-75% tem valor preditivo para óbito por
DPOC, mesmo após ajustes para o VEF1 (155).
A questão da variação do VEF1 pós-broncodilatador (pós-BD) na fibrose cística é
difícil, pois não se trata de um parâmetro de fácil interpretação. Uma resposta paroxística
50
ao broncodilatador tem sido relatada, com piora do VEF1 pós-BD, o que foi atribuído ao
aumento da complacência devido à perda do tônus muscular durante a expiração forçada
(94,186).
Numerosos estudos com adolescentes mostram resposta ao BD em 50 a 60% dos
pacientes com fibrose cística (12), mas é fato que a resposta ao broncodilatador na fibrose
cística é variável durante o curso da doença (94). Estudos que repetiram testes com
broncodilatadores nos mesmos pacientes durante um determinado período de tempo
encontraram respostas distintas para o mesmo paciente e até mesmo uma resposta variável
à histamina e ao exercício, quando o teste foi repetido após 6 meses (12,96). Não há
consenso a respeito desses achados (96). Alguns autores propõem que a função pulmonar
piora devido a uma maior compressão da via aérea ou devido ao esvaziamento
não-homogêneo dos pulmões (96). Outros postularam que a hiperresponsividade está
presente na maioria desses pacientes, sendo secundária ao desenvolvimento da doença
pulmonar e que varia de acordo com o grau de inflamação, edema da via aérea e retenção
de secreções (96). A labilidade encontrada nas vias aéreas não surpreende devido ao
comprometimento pulmonar crônico (infeccioso e inflamatório), mas as características
dessa hiperresponsividade brônquica são diferentes daquelas da asma clássica (152). O
diagnóstico de asma em fibrose cística é predominantemente baseado na história do
paciente, no qual a presença de tosse é irrelevante, mas sibilância é um sintoma cardinal;
hiperresponsividade brônquica deve estar presente, bem como resposta ao broncodilatador,
embora estes sejam freqüentes na fibrose cística (12). Sendo assim, o diagnóstico é muito
difícil e pode ser mesmo impossível determinar a verdadeira causa da sibilância (12).
A hiperresponsividade brônquica encontrada após broncoprovocação com histamina ou
metacolina está presente em, no mínimo, 40% dos pacientes fibrocísticos, sendo que um
estudo a demonstrou em 40% das crianças (4 -7 anos) e 77% (8-18 anos), com incidência
similar nos adultos (12,96). Uma resposta positiva à metacolina foi associada à doença
pulmonar mais grave com um número maior de exacerbações e um declínio mais
acentuado da função pulmonar durante um período de 2 anos (12). Em resumo, os testes
mais úteis no seguimento da doença pulmonar na fibrose cística parecem ser a espirometria
51
(VEF1) com a curva fluxo-volume (FEF 25-75%), a medida de volumes pulmonares e a
medida dos gases arteriais.
52
FIBROSE CÍSTICA NA IDADE ADULTA
Geralmente, a fibrose cística é diagnosticada na infância, com 70% dos casos
identificados no primeiro ano e apenas 8% após os 10 anos de idade, circunstância na qual
a expressão fenotípica da doença é menos grave (117). Com o aumento da expectativa de
vida que se encontra ao redor de 30 anos atualmente, cada vez mais pacientes estão
entrando na idade adulta e lidando com questões novas como educação, vida profissional e
família. Então, de doença pediátrica, a fibrose cística tornou-se também uma doença de
adultos, com suas próprias particularidades.
Os pacientes adultos apresentam mais complicações da doença pulmonar do que as
crianças, tais como hemoptise maciça, pneumotórax e insuficiência cardíaca. Existe uma
predominância masculina na sobrevida, com 55 a 60% de homens, o que é explicado pela
maior mortalidade das meninas na adolescência (18).
A insuficiência pancreática exócrina é encontrada em 75 a 98% dos pacientes adultos
(18) e a extensão da fibrose até as ilhotas de Langerhans pode ser responsável pelo
diabetes, presente em 7 a 14% das séries de adultos, com uma freqüência que aumenta com
a idade (18). O comprometimento intestinal pode se apresentar como uma síndrome de
oclusão ou de sub-oclusão intestinal distal, situações nas quais o tratamento clínico é, na
maior parte das vezes, eficaz, evitando-se uma intervenção cirúrgica (18). O acometimento
hepático é muito freqüente no adulto (18). A cirrose com hipertensão porta é relatada em 5
a 10% dos pacientes adultos (18). Outros pacientes apresentam hepatomegalia por
esteatose e a dilatação das vias biliares intra-hepáticas não é excepcional. Também é
comum o achado de uma vesícula biliar atrófica e a presença de litíase biliar aumenta com
a idade (18).
Manifestações osteoarticulares são freqüentes nos adultos, destacando-se a osteoporose
resultante de uma reduzida massa óssea na infância associada a uma perda acelerada na
idade adulta (91). Há um aumento da taxa de fraturas nos fibrocísticos, quando comparada
53
à população em geral (91), sendo que fraturas costais e vertebrais são especialmente
prejudiciais, porque elas comprometem a adequada limpeza das vias aéreas (91). Embora
considerada multifatorial, acredita-se que a osteopenia seja devida à deficiência de
vitamina D. Pacientes com fibrose cística, tanto antes quanto após o transplante pulmonar,
têm uma doença do metabolismo ósseo complexa e incomum, que não é típica da
osteomalácia da deficiência de vitamina D (91).
A puberdade é retardada em ambos os sexos. No homem existe, em mais de 95% dos
casos, uma atresia ou ausência dos canais deferentes, das vesículas seminais e do corpo e
cauda do epidídimo responsáveis pela azospermia, apesar de os testículos serem normais e
a espermatogênese ser ativa, embora haja um aumento das formas anormais e imaturas dos
espermatozóides (18). Na mulher, não existe anomalia morfológica do aparelho genital,
mas a fertilidade encontra-se diminuída (18), o que é atribuído a alterações no muco
cervical que, pobre em água, dificulta a chegada do espermatozóide ao colo do útero.
Apesar disto, o número de gestações nessas pacientes vem aumentando, como resultado de
uma melhor expectativa de vida (18). Em virtude de não haver esterilidade, recomenda-se o
uso de anticoncepção, quando indicada. Em geral, as pacientes gestantes são portadoras de
formas menos graves da doença e não é raro que ocorra o diagnóstico de fibrose cística
durante ou após uma gestação (18). A taxa de abortos espontâneos é pouco elevada (cerca
de 5%), ao passo que a taxa de interrupção da gestação é de 18%; a prematuridade fetal
ocorre em 35% e está ligada ao estado da gestante, principalmente à insuficiência
respiratória e ao estado nutricional. As primeiras publicações a respeito relatavam um
agravamento da insuficiência respiratória durante a gestação e uma CVF inferior a 50% era
considerada como um fator prognóstico ruim, mas um estudo norte-americano prospectivo
que comparou pacientes fibrocísticas gestantes e não gestantes, demonstrou sobrevidas em
2 anos pós-parto similares para ambos os grupos. Um estudo realizado no Canadá não
demonstrou piora da queda do VEF1 anual pós-parto, com uma taxa anual de 1,6% do
predito, o que é comparável à queda anual do resto da população de fibrocísticos que
freqüenta as clínicas de Toronto (82). Outros autores também não encontraram uma piora
da função pulmonar devido à gestação (82). Fatores indicativos de mau prognóstico são a
presença de diabete insulino-dependente (18), infecções pulmonares freqüentes, estado
54
nutricional ruim e a presença de Burkholderia cepacia no escarro (82). Na realidade, o
fator mais importante é o estado da paciente antes da gravidez, tanto respiratório quanto
nutricional (18). A cesariana é indicada por razões obstétricas e o aleitamento materno é
possível, pois as concentrações de sódio e de proteínas do leite são normais (18).
55
Embora a maioria dos casos seja diagnosticada na infância, uma pequena e crescente
porcentagem de pacientes é diagnosticada na idade adulta (18). Esses pacientes que
recebem o diagnóstico quando adultos são um sub-grupo particular de pacientes adultos
com fibrose cística (202). O primeiro diagnóstico de fibrose cística em um paciente adulto
foi feito em 1946 (202). São os sintomas respiratórios os que mais freqüentemente chamam
a atenção para essa situação (202). Pacientes com diagnósticos tardios têm menos
complicações e vivem por mais tempo do que aqueles que tiveram seu diagnóstico feito
antes dos 18 anos. Em um estudo realizado com base nos dados de 1996 da Cystic Fibrosis
Foundation, observou-se que a idade média do diagnóstico tardio foi de 27 anos, sem
diferença entre os sexos (202). Embora se saiba que as relações entre genótipos e fenótipos
são múltiplas e complexas, foi encontrada uma forte associação entre genótipo e idade do
diagnóstico, nesse mesmo estudo (202).
Quando o diagnóstico é feito na idade adulta, o acometimento respiratório é menor,
com uma colonização brônquica por Pseudomonas aeruginosa menos freqüente, variando
de 24 a 46% (18). A função respiratória é melhor, apesar da idade mais avançada (18). Em
um estudo realizado na Holanda em 1995, foi demonstrado que os testes espirométricos
apresentaram valores inferiores nos pacientes com fibrose cística diagnosticados antes dos
16 anos (CVF de 71,9% e VEF1 de 52%), quando comparados com os diagnosticados após
essa idade (CVF de 89,8% e VEF1 de 72,5%) (117).
Para aqueles pacientes que foram diagnosticados na infância, o prognóstico é diferente.
O acometimento respiratório é quase que constante e condiciona o prognóstico, pois a
função pulmonar se agrava com a idade (18,95,99). Dentro do contexto de uma broncopatia
crônica obstrutiva, as complicações respiratórias, como hemoptise e pneumotórax,
tornam-se mais freqüentes. Acima dos 18 anos, a incidência de pneumotórax é de 16 a 20%
(18) e a hemoptise, que está presente em mais de 60% dos adultos, em mais de 10% dos
casos é ameaçadora à vida (30). Quanto à infecção crônica por Pseudomonas aeruginosa,
esta acomete 60 a 88% dos pacientes adultos, ao passo que a colonização pelo
Staphilococcus aureus desaparece de certos adultos, permanecendo em 53% dos pacientes
adultos na França (18). Em uma coorte de 200 pacientes adultos em 2000, a CV teve uma
56
média de 62% e o VEF1, de 48% contra, respectivamente, 80 e 69% registrados no
Observatório Nacional Francês da Mucoviscidose de 1999 (18).
O aumento do número de pacientes adultos tornou necessária a criação de centros de
tratamento de fibrose cística específicos para esses pacientes, à semelhança dos centros
pediátricos onde, por exemplo, a diabete, a osteoporose e as questões ligadas à reprodução
são abordadas. A maneira como se fará esta transição, do centro pediátrico para o de
adultos, é individualizada. Existem, no entanto, algumas regras gerais que, aconselha-se,
devem ser observadas:
―deve-se introduzir o assunto meses, até anos antes de acontecer, para que a criança e
sua família aceitem bem este acontecimento;
―deve ser progressiva e levar em conta a maturidade do paciente;
―deve ser efetuada durante um período de estabilidade clínica;
―o paciente deve saber que poderá retornar aos seus médicos anteriores, caso haja
problemas na adaptação;
─é necessário, também, acompanhar os pais nessa transição (18).
57
TRATAMENTO DA FIBROSE CÍSTICA
Até pouco tempo atrás, o tratamento da fibrose cística tinha por objetivos
controlar a infecção respiratória, diminuir a obstrução das vias aéreas e melhorar
o estado nutricional dos pacientes. Nos últimos anos, outros tipos de tratamentos
têm surgido nesse cenário, como drogas antinflamatórias e terapias direcionadas
para o defeito básico, como manipulação do transporte de íons e terapia gênica.
TRATAMENTO DAS INFECÇÕES
Os pacientes com fibrose cística apresentam um grupo peculiar de patógenos que são
freqüentemente adquiridos conforme uma seqüência que depende da idade (81) e cujo
padrão de prevalência também varia conforme a idade (81). De todos os microorganismos
causadores de infecção respiratória na fibrose cística, apenas o Staphylococcus aureus pode
causar infecção em indivíduos imunocompetentes (81). A Pseudomonas aeruginosa, a
Burkholderia cepacia, o Haemophilus influenzae não-tipificável, a Stenotrophomonas
maltophilia e o Alcaligenes xylosoxidans são todos considerados patógenos oportunistas
(81). Outros organismos freqüentemente encontrados na fibrose cística que não são
patogênicos no hospedeiro imunocompetente são o Aspergillus fumigatus e as
micobactérias não-tuberculosas (81).
A introdução dos antibióticos nos anos 40 melhorou significativamente o prognóstico
da fibrose cística (51). Antibióticos direcionados contra a Pseudomonas aeruginosa, por
exemplo, são utilizados tanto de forma intermitente, para tratar exacerbações infecciosas,
quanto de forma contínua, para aumentar os intervalos entre as exacerbações (51). Nessa
segunda modalidade, estão os antibióticos inalatórios e os administrados por via oral. A
escolha dos antibióticos é, sempre que possível, guiada por exames culturais de escarro
(51,81). Devido à farmacocinética alterada desses pacientes, freqüentemente há
necessidade de doses maiores e por tempo mais prolongado (51).
58
As cepas de Pseudomonas aeruginosa que inicialmente infectam as vias aéreas na
fibrose cística são passíveis de erradicação com antibióticos adequados, devido a suas
características, pois são cepas não-mucóides altamente sensíveis aos antibióticos e em
pouca quantidade (81). Portanto, estudos têm demonstrado que uma terapia antimicrobiana
agressiva e precoce consegue postergar o aparecimento da infecção crônica por essa
bactéria (81). No entanto, a duração da erradicação é variável e depende dos critérios
adotados na seleção do paciente, localização da infecção (vias aéreas superiores vs. vias
aéreas inferiores) e do tipo e duração da terapia (81). Tem sido relatado um período médio
de 8 meses de erradicação, após o qual a maioria dos pacientes se tornam infectados por
uma nova Pseudomonas aeruginosa, geneticamente diferente da anterior (81).
A terapia profilática para Pseudomonas aeruginosa evoluiu de antibióticos endovenosos
administrados por 2 a 3 semanas a cada 3 a 4 meses, para a terapia inalatória (51,81).
Estudos com grande número de pacientes, randomizados e controlados com placebo,
documentam ser essa uma terapia que, em pacientes cronicamente colonizados com
Pseudomonas aeruginosa, pode estabilizar a função pulmonar e reduzir a mortalidade
(81,193).
Antibióticos inalatórios são prescritos para uso diário por vários meses com o objetivo
de se aumentar o intervalo entre as exacerbações. Estudos controlados e não controlados
realizados com tobramicina, colistina e, ocasionalmente, β-lactâmicos têm demonstrado
melhora na função pulmonar e/ou no estado clínico desses pacientes (51). A terapia
inalatória com aminoglicosídeos em alta concentração supera os efeitos antagonistas das
secreções purulentas dos pacientes císticos na bioatividade dos aminoglicosídeos, com a
vantagem de haver geralmente uma absorção sistêmica limitada sem ototoxicidade nem
nefrotoxicidade (81). Existem relatos, no entanto, de broncoconstrição e dispnéia com a
inalação de colistina tanto em adultos como em crianças (81). Uma das preocupações com
o uso da antibioticoterapia inalatória é o surgimento de resistência entre os patógenos
presentes nas secreções desses pacientes. Estudos realizados com tobramicina
demonstraram que o mecanismo de resistência bacteriana foi de impermeabilidade da
59
parede bacteriana sem evidência de surgimento de novos patógenos Gram-negativos
resistentes (como a Burkholderia cepacia), mas ocorreu colonização oral com fungos,
como o Aspergillus sp e a Candida albicans (81). Por outro lado, a resistência in vitro
aumenta, embora de forma insignificante.
60
Uma vez instalada a Pseudomonas aeruginosa, torna-se virtualmente impossível
erradicá-la (51,81,151). Apesar dos avanços alcançados no desenvolvimento de vacinas
contra bactérias nas últimas décadas, estudos com vacinas anti-Pseudomonas aeruginosa
tiveram resultados desapontadores (51) e a imunoterapia ativa, para prevenir ou melhorar a
infecção por essa bactéria, não foi alcançada (81). Até o momento, o grupo alemão está
apresentando resultados animadores.
Em relação a patógenos emergentes em fibrose cística, destacam-se os organismos do
complexo Burkholderia cepacia, que são altamente resistentes aos antibióticos e
intrinsecamente resistentes aos aminoglicosídeos (81). Testes de sensibilidade in vitro
sugerem que há combinações de drogas que agem de forma sinérgica contra o complexo B.
cepacia, sendo que a maioria destas combinações inclui o meropenem. A taxa de
resistência in vitro aos β-lactâmicos, com excessão do meropenem, é alta (81). A infecção
crônica pela Burkholderia cepacia é um indicador de mau prognóstico em fibrose cística,
mas a sobrevida é impossível de se predizer, pois os pacientes são colonizados por
diferentes cepas (87).
Outras bactérias Gram-negativas resistentes são a Stenotrophomonas maltophilia e
Alcaligenes xylosoxidans, cujos tratamentos são freqüentemente complicados pela
resistência aos aminoglicosídeos e suscetibilidade variada aos β-lactâmicos e às quinolonas
(81). A Stenotrophomonas maltophilia é, via de regra, resistente ao imipenem e ao
meropenem. Ambas as bactérias devem ser tratadas segundo testes de sensibilidade. Em
relação as micobactérias não tuberculosas, recomenda-se que haja uma procura rotineira
desses agentes nas secreções respiratórias dos pacientes adultos (81).
TRATAMENTO DA OBSTRUÇÃO DAS VIAS AÉREAS
A remoção das secreções viscosas e purulentas das vias aéreas tem sido um dos
principais enfoques no tratamento da fibrose cística. Vários estudos têm demonstrado os
benefícios da fisioterapia, principalmente em longo prazo. A fisioterapia respiratória
61
tradicional consiste em drenagem postural com percussão e vibração do tórax, quer seja
manual ou por meio de aparelhos e em várias posições anatômicas, para facilitar a
drenagem de secreções de todos os lobos pulmonares.
A hiperresponsividade brônquica ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com
fibrose cística e sua etiologia é multifatorial, diferindo daquela da asma (81). A resposta
aos broncodilatadores de curta duração é variável ao longo do tempo nos pacientes
fibrocísticos, aproximadamente 50 a 60% dos pacientes mostram melhora no VEF1, 20 a
30% não têm alteração e 10 a 20% apresentam piora da função pulmonar (81). Os
broncodilatadores são sempre utilizados antes da sessão de fisioterapia para facilitar a
drenagem de secreções. O uso regular de broncodilatadores está indicado naqueles
pacientes que obtém benefício comprovado, apresentando melhora da função pulmonar.
Existe um grupo de pacientes que tem uma resposta paradoxal aos broncodilatadores e que
não devem utilizá-los (51). Esses pacientes provavelmente têm vias aéreas colabáveis e que
dependem do tônus da musculatura lisa para evitar um colapso expiratório. Isso é
especialmente verdadeiro em lactentes.
Os agentes mucolíticos usados já há três décadas, a N-acetilcisteína e a DNAse bovina
eram irritantes para a árvore brônquica e tinham efeitos adversos desagradáveis (51). A
idéia de hidrolizar o DNA extracelular, no entanto, permaneceu, pois muito da viscosidade
das secreções na fibrose cística vem do DNA liberado pelos neutrófilos e bactérias mortas.
A α-dornase (DNAse recombinante humano) começou a ser utilizada nos Estados Unidos
em 1994, já com 40% dos pacientes fazendo uso regular dessa medicação naquele mesmo
ano (51).
TRATAMENTO DA INFLAMAÇÃO
A inflamação contribui de forma significativa para a destruição pulmonar na fibrose
cística (51). A inflamação neutrofílica característica e a presença da elastase proveniente
dos neutrófilos ativados já são encontradas bem cedo no curso da doença pulmonar, na
primeira infância, e estão presentes mesmo em pacientes com doença leve e sem infecção
62
respiratória concomitante (51). Assim sendo, a terapia antiinflamatória deve ser iniciada
cedo e administrada de forma contínua para limitar a destruição pulmonar (51). Drogas
específicas para combater a inflamação são poucas. Diversos estudos clínicos já
demonstraram que a terapia antiinflamatória traz benefícios ao paciente com fibrose cística,
mas o que limita o seu uso são os efeitos adversos, sendo alguns inaceitáveis (81,193).
Os corticóides já eram utilizados nesses pacientes para tratar asma ou aspergilose
broncopulmonar alérgica concomitantes. O seu uso geral como drogas antiinflamatórias é
mais controverso. Um estudo de 4 anos, duplo-cego e controlado com placebo, com 45
crianças fibrocísticas, mostrou que o grupo que recebeu prednisona (2mg/kg) em dias
alternados apresentou, durante o ensaio, uma melhor função pulmonar, maior crescimento
pôndero-estatural e menor número de hospitalizações (51). Não foram observados efeitos
colaterais nesse período mas, em um follow-up 6 anos após os pacientes do grupo da
prednisona apresentavam retardo de crescimento, intolerância à glicose, osteoporose e
catarata (51). Um estudo multicêntrico e mais abrangente que estudou 285 pacientes pelo
mesmo período de tempo, conduzido pela Cystic Fibrosis Foundation Prednisone Trial
Group, confirmou essa alta incidência de efeitos adversos. O estudo incluiu 2 grupos, um
recebendo 2mg/kg e o outro, 1 mg/kg, ambos em dias alternados. O primeiro grupo
apresentou retardo de crescimento, anormalidades nas glicemias e catarata, tendo sido
interrompido. O segundo apresentou um retardo de crescimento linear que se mostrou
significante em 24 meses, mas os pacientes também tiveram melhores VEF1 e CVF,
levando os investigadores a sugerir que há um lugar para a terapia de curta duração (menos
de 2 anos) com 1mg/kg de prednisona em dias alternados para pacientes com fibrose cística
leve a moderada, desde que com assídua monitorização de complicações e resposta clínica
(51).
Drogas antiinflamatórias não esteróides apresentam algumas das propriedades
antiinflamatórias dos corticóides com menos efeitos colaterais. O ibuprofeno, em altas
concentrações, tem atividade específica contra neutrófilos, inclusive inibindo sua migração
e liberação de enzimas lisossomais. Pacientes que receberam ibuprofeno, quando
comparado ao placebo, tiveram uma menor perda de função pulmonar (queda anual do
VEF1% do predito foi 59% mais lenta neste grupo) (51), sendo esse achado mais
63
pronunciado no grupo mais jovem (5 a 13 anos). Neles, a taxa de declínio do VEF1% foi
88% menor do que no grupo do placebo (51). Não houve diferenças significativas quanto a
efeitos adversos nos dois grupos de tratamentos e a incidência de efeitos gastro-intestinais
não esteve aumentada nos pacientes que usaram ibuprofeno. A dose deve ser
individualizada, devido à variabilidade interindivíduos na farmacocinética que estes
pacientes apresentam (51). O mecanismo pelo qual o ibuprofeno age não está bem
definido, mas acredita-se que o retardo da queda da função pulmonar seja devido a uma
redução na migração de neutrófilos nos pulmões (81), com conseqüente diminuição da
resposta inflamatória exagerada que ocorre na fibrose cística.
TERAPIAS DIRECIONADAS AO DEFEITO GENÉTICO
TERAPIA GÊNICA
A fibrose cística parece ser uma excelente candidata para a terapia gênica, pois o defeito
se encontra em um único gene (51). Uma pequena quantidade de CFTR funcionante
(estimada em 10% dos níveis normais) é necessária para proteger o pulmão da doença,
como no caso dos pacientes com ausência congênita e bilateral de vasos deferentes e
apenas uma pequena proporção de células epiteliais necessita expressar a CFTR para que
ocorra o transporte de cloreto (51). Além disso, as células epiteliais das vias aéreas, que são
as células-alvo para a terapia gênica, estão em contato com o ar ambiente. Devido ao fato
de que as células epiteliais são susceptíveis a infecções por vírus respiratórios, as primeiras
tentativas de transporte para o gene da fibrose cística foram os adenovírus, os quais
infectam células das vias aéreas eficazmente in vitro, mas nem tanto, in vivo. O baixo grau
de infecção obtido por esses vetores no epitélio nasal in vivo, contudo não é suficiente para
corrigir o defeito desta doença. Também relevante, a expressão do gene transmitido à
célula pelo adenovirus enquanto vetor é transitória e esses vetores provocam uma resposta
imune humoral e celular que impede o transporte subseqüente de genes (51). A infecção
gerada pelo vetor é acompanhada de uma resposta inflamatória dose-dependente tanto no
64
epitélio nasal quanto no pulmão (51). Outros vetores utilizados são os vetores virais
associados ao adenovirus (VAA) e lipossomos.
São numerosas as barreiras que limitam a terapia gênica como, por exemplo, a densa
camada de muco que dificulta a chegada dos vetores às células das glândulas submucosas,
onde a CFTR se expressa com mais intensidade (51), a ausência de receptores apropriados
para os vetores nas superfícies das células epiteliais; e dificuldades na passagem do DNA
do vetor para o núcleo da célula (51,81). Existem ainda muitas questões difíceis a serem
respondidas, mas visto que esta estratégia visa à cura e não a paliação, é aconselhável
persegui-la, sendo que outros vetores já se encontram em estudo (51,193).
TERAPIA DE REPARAÇÃO PROTÊICA
Esta nova estratégia terapêutica é direcionada aos defeitos segundo as classes de
mutação. Como o mecanismo da disfunção difere conforme a classe, o tratamento poderia
ser direcionado ao genótipo do paciente (81). Mutações classe I, gerando uma CFTR
defeituosa, são encontradas em aproximadamente 10% dos indivíduos com fibrose cística
(131) e alguns aminoglicosídeos, em especial a gentamicina, são eficazes na supressão
destas mutações. Esses chaperones químicos atuam nas etapas desde a síntese da proteína
até a sua secreção da célula, com o objetivo de dar uma função adequada à proteína.
Devido às mutações classe II serem as mais freqüentes, existe um grande interesse em
identificar chaperones químicos que atuem nessas etapas da síntese da CFTR.
MODULAÇÃO FARMACOLÓGICA DO TRANSPORTE DE ÍONS
As tentativas de corrigir os desequilíbrios de íons através da inibição da absorção de
sódio e ativação de canais alternativos de cloro e normalizar, portanto, o defeito no
transporte da CFTR têm sido bem sucedidas. A amilorida, um antagonista dos canais de
sódio, quando aplicada na superfície apical das células do epitélio respiratório via aerossol,
bloqueia a reabsorção de sódio, aumentando sua concentração e, conseqüentemente, a água
65
na secreção brônquica, diminuindo sua viscosidade. O problema é a sua curta duração de
ação (51). Ademais, vários nucleotídeos trifosfatos, incluindo a uridina trifosfato (UTP) e a
adenosina trifosfato (ATP) estimulam a secreção de cloreto. A sua eficácia clínica, no
entanto, necessita ser determinada. Não está claro até que ponto a regulação do transporte
de cloro é importante em proteger o pulmão da doença (51). Sendo assim, a simples
normalização do fluxo de íons nas células talvez não seja suficiente (51).
TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES
À medida que a doença pulmonar progride, complicações secundárias surgem e quatro
delas merecem destaque: hemoptise, pneumotórax, atelectasia e ABPA.
Hemoptises de pequeno volume são comuns na fibrose cística, com maior freqüência
nos adultos do que nas crianças (95). A hemoptise maciça, definida como mais de 250ml
em 24hs, é uma complicação das bronquiectasias e ocorre em uma incidência de 1% ao ano
na população fibrocística, sendo que pacientes mais velhos estão mais sujeitos a esta
complicação (18,51,95), que é raramente fatal (51). A causa é a infecção crônica que causa
o surgimento de tecido de granulação e ruptura dos vasos da mucosa respiratória pela tosse;
fatores adicionais são a deficiência de vitamina K e a trombocitopenia por
hiperesplenismo. Pode haver, também, destruição proteolítica das paredes brônquicas e
vasculares quando a hemoptise é, então, maciça com origem nas artérias brônquicas (30).
Episódios recorrentes de pequeno volume de sangramento ou um segundo episódio de
hemoptise maciça são tratados com embolização de artéria brônquica que é geralmente um
procedimento efetivo, embora tenha uma recorrência de 50%. Suas complicações são
paraplegia, mielite transversa e infarto brônquico. A ressecção pulmonar raramente é
indicada pois há, em geral, múltiplos locais de sangramento em mais de um lobo (51),
porém é indicada se o sangramento for localizado e persistente.
O pneumotórax também e uma complicação das bronquiectasias, devido a rupturas de
bolhas subpleurais para a pleura visceral, constituindo-se em um problema freqüente e,
66
uma vez estabelecido, recorrente. Sua incidência aumenta com a idade: acima dos 18 anos,
16 a 20% dos pacientes terão esta complicação, sendo mais freqüente nos homens (95).
Grandes pneumotóraces são raros em fibrose cística (151). Como os pulmões têm uma
menor complacência e são incapazes de colapsar muito, um relativamente pequeno volume
de ar pode produzir um pneumotórax hipertensivo (151). Após o primeiro episódio, a
recorrência é de 50%, geralmente no pulmão contralateral, razão pela qual, no passado, a
conduta inicial se constituía em pleurodese química ou abrasiva, para evitar episódios
recorrentes. Depois que o transplante pulmonar se tornou uma real opção, uma conduta
mais conservadora tornou-se necessária, pois a pleurodese torna a remoção dos pulmões
tecnicamente difícil, devido à dissecção da pleura, que pode causar sangramento excessivo
(95).
Cerca de 5% dos pacientes apresentam atelectasias e elas são mais comuns no pulmão
direito e em crianças com doença mais grave. Geralmente, são devidas a rolhas-tampão de
secreção obstruindo o brônquio. A atelectasia é vista como um mau sinal, prenunciando
óbito dentro de 5 anos para 50 a 70% dos pacientes. É tratada com fisioterapia e α-dornase
e, quando necessário, as secreções obstrutivas são aspiradas por um fibrobroncoscópio
(95). A cirurgia é considerada para as atelectasias localizadas e persistentes, decisão essa
que deve levar em consideração a função pulmonar do paciente (95).
A relação entre o Aspergillus fumigatus e a fibrose cística é extremamente complexa
(95). É uma complicação comum, resultante de uma hipersensibilidade ao fungo (124),
ocorrendo em 10 a 15% dos pacientes (79,95,142) e sendo responsável por 10% das
exacerbações pulmonares (142). A maior prevalência parece estar nos pacientes de 16 a 20
anos, com uma leve diminuição após esta idade (79). Contagens baixas de colônias do
fungo podem ser encontradas nas secreções brônquicas de até 50% dos pacientes (142). O
tratamento principal constitui corticoterapia sistêmica e o itraconazol tem um papel já
estabelecido como agente poupador de corticóide, se o paciente teve uma resposta pobre ao
corticóide, apresentou toxicidade ou for de risco para tal, ou ainda em caso de recidiva
(142).
67
A evolução bem sucedida da terapia da fibrose cística, com a monitorização intensa para
os estágios iniciais da infecção e da inflamação, é refletida no número de pacientes que
chegam à vida adulta. Enquanto que as outras modalidades terapêuticas requerem maiores
estudos, elas representam avanços na compreensão da doença e sugerem que os
mecanismos de base poderão ser elucidados no futuro.
68
TRANSPLANTE PULMONAR
O transplante pulmonar tornou-se uma real opção terapêutica para pacientes com fibrose
cística em estágio terminal (51,68,207). O primeiro transplante cardiopulmonar realizado
com êxito, em fibrose cística, ocorreu em 1983 e o primeiro transplante pulmonar foi
realizado em 1987 (207). Em 1990, foi realizado o primeiro transplante pulmonar de
doador vivo (207). Daquelas crianças que são aceitas para transplante, a maioria irá morrer
antes que surja um doador (61). Receber um pulmão para transplante decresce o risco de
morte em 69% (61). Nos últimos 10 a 15 anos, têm-se alcançado um melhor controle das
complicações pós-operatórias, permitindo maiores taxas de sobrevida, no entanto, os
resultados do transplante pulmonar são piores do que os dos outros órgãos sólidos, com
registros internacionais de uma sobrevida no primeiro ano de 70-80% e 30-45% em 5 anos
(61). Esses dados poderão mudar com o aumento do número de doadores e com a melhora
da terapêutica imunossupressora (61). Além disso, pacientes com fibrose cística têm uma
farmacocinética diferente para várias drogas e, especificamente com a ciclosporina, a
regulagem da dose é um desafio.
Existem, no entanto, vantagens ao se transplantar pacientes com fibrose cística quando
comparados com portadores de outras patologias: eles são mais jovens e extremamente
motivados, estão acostumados a tomar medicações regularmente e a participar ativamente
do seu tratamento. Seus familiares estão acostumados a prover apoio, o que é muito
importante tanto durante o período de espera, como após o transplante (120).
O procedimento de escolha para transplante em fibrose cística é o pulmonar bilateral
devido ao tipo de doença, pois o transplante pulmonar unilateral não está indicado em
patologias supurativas crônicas. Durante a primeira década em que se iniciaram os
transplantes, o transplante pulmonar duplo substituiu o cardiopulmonar, inicialmente
considerado o procedimento de escolha para esses pacientes. Pode ser também bilateral
“em bloco” ou unilateral em seqüência (18). Medidas de diferença de potencial aéreo in
vivo sugerem que o defeito primário não ocorreu no órgão transplantado, o que se
69
compreende pelo fato de que o defeito primário está nas células (120). Não há diferenças
de sobrevida atribuídas a sexo, idade (crianças versus adultos), grupo sanguíneo e presença
de anticorpos anti-citomegalovirus no doador ou receptor (207). De fato, os pacientes
císticos têm sobrevidas comparáveis àquelas dos indivíduos transplantados por outras
doenças (207), mas há duas desvantagens para esse grupo de candidatos: primeiro, a
necessidade de um transplante bilateral e, segundo, nem todos os centros transplantam
pacientes fibrocísticos devido à complexidade do manejo pré, trans e pós-cirúrgico (207).
No final de 1995, o tempo médio de espera para o transplante era de 492 dias, segundo
dado da UNOS (United Network for Organ Sharing) (68) e, atualmente, excede 2 anos
(68). Nem sempre está claro o momento de se indicar o transplante (138). Para o médico
que cuida desses pacientes, o momento de referenciar o indivíduo para uma equipe de
transplante é difícil, pois, se ele demorar a fazê-lo, o paciente pode não sobreviver ou já
estar muito doente para o procedimento. Se a indicação for precoce, o paciente terá de lidar
com os problemas próprios de um transplante prematuramente. Este tipo de tratamento
deve ser oferecido somente àqueles indivíduos que terão uma clara vantagem em termos de
sobrevida (68).
Embora se conheçam alguns fatores associados a um prognóstico reservado, existem
alguns elementos que ajudam o médico a predizer uma sobrevida de 2 a 3 anos. Os
critérios mais utilizados para indicação de transplante pulmonar são os de Kerem et al, pois
seus pacientes com VEF1 menor que 30% do predito tinham uma chance acima de 50% de
morrer em 2 anos (68,136). Assim, os autores sugeriram que aqueles indivíduos com um
VEF1 menor que 30% deveriam ser considerados para transplante (68). Outros autores, no
entanto, demonstraram que há pacientes que, apesar deste grau de função pulmonar,
tiveram uma sobrevida média de quase 4 anos, alguns com sobrevidas bem maiores do que
esta, inclusive de 14 anos (68). Uma “expectativa de vida de 2 anos” pode ser um critério
razoável, considerando-se que o tempo de espera é longo, mas para o indivíduo com
fibrose cística isso pode ser difícil de predizer, devido à grande variabilidade
interindivíduos na progressão da doença (136). Ao mesmo tempo, acredita-se que havendo
um VEF1 abaixo de 30% possa ser tarde demais para alguns pacientes, sugerindo que se
70
usem outros critérios para auxiliar nesta decisão (68), tais como taxa de perda de função
pulmonar, freqüência de hospitalizações, presença de hipertensão pulmonar, perda de peso
progressiva e, obviamente, uma qualidade de vida inaceitável. Ainda assim, acredita-se que
o VEF1 continue sendo o principal indicador e que um VEF1 abaixo de 30% seja um
marcador razoável para se introduzir o assunto para o paciente e sua família, mas nunca o
único, como foi comentado anteriormente (68).
Os antecedentes de cirurgia torácica prévia, corticoterapia moderada (0,1 a 0,3
mg/kg/d), ventilação mecânica e presença de germes multirresistentes (como a
Burkholderia cepacia) não são mais critérios de exclusão (18). Apesar disso, a escassez de
órgãos disponíveis faz com que alguns centros tenham critérios muito rígidos e recusem
pacientes nas situações citadas acima (51). As contra-indicações absolutas são: aspergilose
ou micobacteriose ativas, não adesão ao tratamento, terapia com prednisolona em doses
acima de 10 mg/dia, desnutrição severa e insuficiência de outros órgãos (com exceção de
insuficiência cardíaca ou hepática, caso elas possam ser corrigidas por meio de um
transplante simultâneo) (120). A opção do transplante modificou outras condutas como,
por exemplo, o tratamento do pneumotórax que, por ser de natureza recorrente, costumava
ser tratado com pleurodese já no primeiro episódio e a ventilação mecânica, antes evitada
no manejo terminal, agora é vista como um recurso que serve de “ponte” para o
transplante.
As complicações imediatas são, principalmente, a disfunção do enxerto com aumento da
permeabilidade vascular, a infecção e a rejeição aguda e, a médio prazo, acontecem as
deiscências, estenoses e broncomalácias (18). A longo prazo, duas complicações são
temidas: a bronquiolite obliterante e as síndromes linfoproliferativas (18). A primeira é
responsável por 47% dos óbitos tardios. Sua fisiopatologia não está ainda bem definida,
trata-se de uma patologia que se caracteriza por uma progressiva obstrução ao fluxo aéreo,
freqüentemente na vigência de infecção e também associada a episódios agudos de rejeição
(18,120). Pacientes com fibrose cística que realizaram transplantes cardiopulmonares não
têm uma incidência aumentada dessa complicação, quando comparados aos transplantados
por outras doenças (120). O aumento da terapia imunossupressora raramente consegue
71
estabilizar a sua progressão. No caso de falência à terapia imunossupressora, um novo
transplante pode ser proposto, mas os resultados são ainda mais desapontadores (18).
Os distúrbios linfoproliferativos podem afetar os linfócitos B ou T, sendo que os do
primeiro tipo estão associados ao vírus Epstein-Barr. A apresentação clínica pode ser
bastante variável e o tratamento consiste em reduzir a imunossupressão e associar
aciclovir. O tipo T não está associado à doença viral e o tratamento é somente a redução da
dose do imunossupressor. Essas desordens podem malignizar quando, então, faz-se
necessário quimioterapia convencional para linfoma (120,121).
72
Além desses problemas próprios de qualquer transplantado de pulmão, os pacientes
císticos ainda se defrontam com algumas dificuldades específicas de sua doença de base
que adicionam mais morbidade ao período pós-operatório, tais como desnutrição, infecção
respiratória do trato superior, diabete, mal-absorção da ciclosporina, perda de sódio, doença
hepática e obstrução intestinal (120).
73
PROGNÓSTICO
A fibrose cística é um exemplo de uma doença crônica com uma sobrevida que vem
aumentando (5,61,69). Até 1940, 85% das crianças fibrocísticas morriam antes dos 2
anos de idade e a atual média de sobrevida é de 32.2 anos, segundo dados da Cystic
Fibrosis Foundation (5). Projeta-se que, no Reino Unido, um recém-nascido com
fibrose cística terá uma sobrevida acima dos 40 anos de idade (61). Já foi mencionado
que a sobrevida dessa doença aumentou em quase 1 ano para cada ano que passou nas 2
últimas décadas e que o futuro dos pacientes com fibrose cística mostra-se mais
promissor do que nunca (149)!
A taxa de sobrevida dos pacientes dessa doença aumentou muito nos últimos anos
devido a diagnósticos mais precoces, aos progressos com antibioticoterapia e suplementos
alimentares e aos centros especializados, onde 80% dos pacientes podem atingir a idade
adulta, tendo em vista a abordagem multidisciplinar que lá recebem (61,69,99,144).
Nesses centros, além dos médicos, há fisioterapeutas, enfermeiros, psicólogos,
nutricionistas e assistentes sociais, que lhe garantem uma melhor qualidade de cuidados
(19,99).
No entanto, há variabilidade na evolução da doença e, em um dado paciente, a evolução
pode ser imprevisível. Classicamente, a partir da adolescência, a doença é mais grave nas
meninas do que nos meninos (52,69,99). Possíveis explicações para isso incluiriam
diferenças entre os sexos no acesso a serviços de saúde, no tempo levado para se fazer o
diagnóstico (176) e uma possível susceptibilidade à infecção por Pseudomonas aeruginosa
mais precoce nas meninas (69). Apesar da grande variabilidade do comprometimento da
função pulmonar, a partir dos 6 anos em geral, a progressiva perda de função se inicia
(165).
O prognóstico depende, principalmente, da herança genética, ou seja, do genótipo da
doença, tendo em vista o que já foi mencionado a respeito das classes de mutações e
74
também dos genes modificadores, os quais interagem com o gene da fibrose cística,
fazendo com que a doença possa ser mais ou menos grave. O estado nutricional e o grau de
comprometimento do aparelho respiratório também são muito importantes, pois se sabe
que é a doença pulmonar que leva ao óbito e que o peso está correlacionado com a função
pulmonar (137), enquanto que a estatura e a infecção crônica por Pseudomonas aeruginosa
se correlacionam com a sobrevida (61,139,165,184). Estão descritas na literatura
correlações do VEF1 com o estado nutricional (139). Baixo peso é considerado um
indicador de prognóstico ruim (68,137,184), mas a desnutrição da fibrose cística é passível
de tratamento com terapia nutricional, o que tem mostrado melhorar o prognóstico da
doença (180). Atualmente, não há razão para se aceitar falhas na nutrição ou retardo de
crescimento em fibrose cística (184). Outros fatores de mau prognóstico são o aumento das
IgG séricas e o surgimento da Burkholderia cepacia nas secreções respiratórias (99,137).
Acredita-se que talvez o fator prognóstico em longo prazo mais importante seja a época da
vida em que o diagnóstico foi feito e o tratamento, instituído (151).
Numerosos estudos já tentaram identificar indicadores de mau prognóstico, contudo
esse assunto ainda permanece discutível, principalmente quando se tenta prognosticar no
momento do diagnóstico. Vários estudos tentaram correlacionar, também, achados
radiológicos com prognóstico e a conclusão de mais de um deles é que a reversibilidade
das lesões radiológicas faz-se um importante indicador de bom prognóstico (27). As
diferenças encontradas em sobrevida entre os países são explicadas pelas diferenças nos
genótipos, variações nas distribuições e virulências dos patógenos, bem como nas diversas
condições sócio-econômicas dos países (69).
75
ESCORES EM FIBROSE CÍSTICA
O sistema de escore mais simples que já foi publicado é o de Cooperman, no qual
atividade física, hipocratismo digital, crescimento e desenvolvimento, complicações e
radiologia de tórax são avaliados conforme uma escala de 0 a 2 e seu total somado para se
obter o escore final, sendo 10 a nota máxima. Esse sistema não foi rigorosamente avaliado,
mas em um seguimento realizado por 5 a 7 anos com 20 pacientes, todos os que tinham um
escore inicial de 8 ou mais estavam vivos, bem como apenas 2 dos que tinham escores
menores de 6 (206).
Outros sistemas, como o de Taussig e colaboradores (188) e o do National Institute of
Health (NIH), também merecem destaque. O primeiro é mais extenso e aplicável em
crianças acima dos 5 anos de idade. Da mesma forma que os outros, foi considerado
subjetivo e pouco específico (188); o segundo também é mais complexo, pois inclui testes
de função pulmonar e complicações, mas é arbitrário e de valor prognóstico apenas para a
população de pacientes para a qual foi criado. Outros escores foram desenvolvidos
especificamente para uma investigação, como o sistema utilizado por Huang e
colaboradores, para um estudo com terapia antimicrobiana (173,206).
O sistema de escores mais difundido e utilizado é o criado por Shwachman e Kulczycki
em 1958 e que, posteriormente, foi modificado por Doershuk e colegas (188,206). Esse
sistema é simples e facilmente aplicável a pacientes de todas as idades, mas a maioria dos
itens é baseada em informações subjetivas. Ele foi criado a partir de um estudo que
acompanhou 105 pacientes por 5 anos e que tornou evidente a necessidade de um sistema
de avaliação de gravidade (173). A principal crítica a ser feita seria a falta de uma categoria
que avalie a função pulmonar (173,188). Esse sistema foi desenvolvido antes da
expectativa de vida desses pacientes começar a aumentar e antes, também, do aumento da
prevalência de certas complicações como pneumotórax e hemoptise, as quais, depois,
demonstraram ter considerável valor prognóstico (173,188). Outra crítica seria a respeito
do aspecto nutricional, que é muito mais importante na infância do que nos pacientes
76
adultos (188,206). Uma importante vantagem é que esse sistema pode ser empregado
facilmente pelo médico assistente do paciente, desde que ele tenha em mãos o exame
radiológico de tórax. Um estudo norte-americano envolvendo médicos e radiologistas de
20 centros demonstrou uma alta reprodutibilidade entre os observadores, inclusive ao
examinarem o mesmo filme novamente após vários meses (reprodutibilidade
intra-observadores) (206).
A radiologia de tórax é um instrumento universal para a avaliação da doença
broncopulmonar nos pacientes com fibrose cística (27,88,206) e vários métodos foram
criados para uniformizar a sua interpretação. A maioria desses estudos apresenta critérios
similares com diferentes valores sendo atribuídos às anormalidades (159). Chrispin e
Norman criaram o primeiro escore radiológico de avaliação de gravidade, desenvolvendo
um sistema que relacionava achados radiológicos com alterações patológicas da doença,
considerando que essas alterações podem ser relacionadas com o estado clínico do paciente
(173). Houve uma uniformização dos termos radiológicos e cinco características
radiológicas foram criadas: aspecto do tórax em relação a hiperinsuflação, espessamento de
paredes brônquicas, consolidações esparsas, imagens anelares e opacidades grandes; todas
examinadas conforme quatro zonas do radiograma de tórax e três graus de intensidade
(ausente, leve e grave), bastante subjetivos (173). Ele foi desenvolvido para crianças e
evidencia mudanças do normal para o anormal, mas não discrimina as alterações
moderadas das graves. Seu escore máximo é de 38 (40).
Posteriormente, esse sistema foi modificado e ampliado por Brasfield e colaboradores
(28,35) e tem sido recomendado por ser o mais completo, como o sistema padrão para
avaliação dos achados radiológicos, tendo em vista que estes resultam de alterações
patológicas típicas da fibrose cística: o alçaponamento aéreo reflete a obstrução das vias
aéreas, as marcas lineares resultam da inflamação e do espessamento peribrônquico, as
lesões cístico-nodulares representam bronquiectasias, tampões mucosos com pequenas
áreas de atelectasias e formação de abscessos. Os outros dois itens incluem uma avaliação
de grandes lesões (atelectasias segmentares ou lobares e consolidações) e uma idéia global
da gravidade das alterações radiológicas, incluindo complicações como cardiomegalia e
77
pneumotórax (206), sendo que esse último ítem acrescenta uma subjetividade
desnecessária e comprometedora à pontuação (198). Esses escores são mais úteis como
indicadores prognósticos do que de alterações agudas da doença (159). Somente o estudo
de Brasfield investigou correlações interindivíduos e foi demonstrada uma média de
coeficiente de correlação de 0.88 entre os observadores de Birmingham e os de outros 15
centros de fibrose cística, sugerindo que esse sistema apresenta alta reprodutibilidade intra
e inter-observadores (27,28,36,173). Somente o escore de Brasfield foi validado, sendo o
método mais utilizado nos Estados Unidos para avaliar a gravidade das lesões pulmonares
na fibrose cística (88,159,174). Ele é considerado, por muitos pesquisadores, o método
padrão para testar outros sistemas de escores (36).
Com o objetivo de melhorar a sensibilidade para graus leves da doença, foi criado o
Wiscosin Cystic Fibrosis Chest Radiograph Scoring System, para ser usado em estudos
longitudinais com crianças pequenas, tendo a capacidade de detectar a evolução da
normalidade para a doença leve (198). Os sistemas prévios, já citados, não são sensíveis o
suficiente para avaliar a doença pulmonar leve (198). Na experiência desses autores, quase
todos os escores de Shwachman-Kulczycki e de Brasfield de crianças com fibrose cística
abaixo dos 5 anos eram praticamente normais, indicando uma incapacidade desses escores
de discriminar, numericamente, a normalidade da doença leve sob o ponto de vista
radiológico (198). O sistema de Wiscosin não se limita a avaliar doença leve, mas também
reflete a progressão da doença ao longo do tempo (198). O escore pulmonar RCH do Royal
Children’s Hospital é baseado em uma escala linear de gravidade com 4 categorias (tosse,
expectoração, radiologia de tórax e VEF1%), numa escala de 0 a 4. Esse escore é usado
anualmente para avaliar a gravidade da doença em pacientes neste hospital e também na
Austrália, mas não foi validado até o presente momento (174).
78
JUSTIFICATIVA
A sobrevida da fibrose cística tem aumentado consideravelmente nos últimos anos
devido a uma maior compreensão da doença em todos os seus aspectos (18). Desde os anos
40, quando a maioria das crianças não ultrapassava o 1º ano de vida, até hoje, com uma
sobrevida mediana atingindo os 40 anos na Europa, e 32 anos nos Estados Unidos (130),
um longo caminho foi percorrido. Nos anos 60, com o surgimento dos aminoglicosídeos, a
sobrevida começou a aumentar e isto segue acontecendo, principalmente graças a
progressos no combate às infecções. Atualmente, os centros que tratam fibrose cística têm
a sobrevida média de seus pacientes acima dos 20 anos, com a maioria deles estudando ou
trabalhando e apenas 10% com comprometimento clínico grave, impedindo uma vida
produtiva. Além disso, a sobrevida do sexo feminino era muito inferior à do masculino,
especialmente na adolescência, mas, nos últimos anos, esta diferença tem diminuído e até
desaparecido, em alguns locais.
O mais importante fator determinante da sobrevida de um paciente é a gravidade do
comprometimento pulmonar (18,42,188,206). A doença respiratória é a responsável por
98% das mortes que ocorrem por insuficiência respiratória ou outras complicações
pulmonares (92,93,144); no entanto, a gravidade da doença e a velocidade do declínio da
função são muito variáveis (42).
Uma variedade de sistemas de escores tem sido utilizada na fibrose cística, sendo o
escore clínico de Shwachman-Kulczycki (206) e o escore radiológico de Brasfield (27)
amplamente empregados numa tentativa de classificar a gravidade da doença. Uma vez que
o acometimento pulmonar leva ao óbito, é muito importante que se possam identificar
alterações nos exames complementares, quer sejam na função pulmonar ou na radiologia,
que precocemente apontem para uma deterioração da doença e alertem o médico no sentido
de agir prontamente. Hiperinsuflação e lesões cístico-nodulares presentes nos primeiros 5
79
anos de vida, por exemplo, predizem valores baixos do escore de Brasfield em idade mais
avançada (35).
80
O pulmão é normal no nascimento, com exceção dos canais de cloro que já são
malfuncionantes, ocasionando obstrução dos dutos das glândulas submucosas devido ao
acúmulo de secreção (25,63). Sendo essa condição crônica e progressiva pela combinação
de infecção e inflamação causando dano às vias aéreas, a perda da função pulmonar é
progressiva e inexorável (25,93). O objetivo principal no manejo destes pacientes é,
portanto, desacelerar ao máximo possível essa perda de função pulmonar e isso é feito
através de uma eficaz monitorização da doença para detectar a deterioração o mais
precocemente possível. Essa deterioração, que pode ser causada tanto por uma exacerbação
infecciosa quanto não-infecciosa, nem sempre apresenta sintomas em sua fase inicial. Uma
perda de função pulmonar acelerada ao longo dos anos é um forte preditor de risco de
morte em fibrose cística, levando o médico a considerar o transplante pulmonar (25).
Fatores prognósticos em fibrose cística são controversos e os pacientes apresentarão
progressiva piora de sua doença com o passar do tempo (198). O prognóstico de um
indivíduo com uma determinada doença depende de quanto ainda lhe resta de reserva no
órgão que se encontra comprometido e da velocidade com que esta reserva está se
perdendo (206). Na fibrose cística, o grau de comprometimento pulmonar é o principal
fator determinante do prognóstico (40). A perda de função pulmonar varia de paciente para
paciente e, mesmo em um determinado indivíduo, pode não ser linear (206). Um número
surpreendente de adultos tem uma função pulmonar normal ou quase normal com prática
de atividade física regular; alguns, até mesmo com empregos que exigem esforço físico,
apesar de já apresentarem certo grau de perda funcional (206). A fibrose cística não possui,
além da doença pulmonar e da cirrose biliar, outro tipo de comprometimento que torne o
indivíduo incapaz de exercer atividades normalmente (206).
Muito pode se perder antes que surjam os sintomas ou mesmo que o próprio paciente
tenha a sensibilidade de percebê-los. A literatura e a própria experiência clínica indicam
que o exame físico freqüentemente deixa de detectar alterações na função pulmonar até que
estas estejam mais graves (196). Cabe ao médico encontrar meios de detectar a perda
81
funcional antes que ela se manifeste clinicamente, a fim de agir prontamente no tratamento
e evitar danos estruturais adicionais.
82
A progressão da doença e, conseqüentemente, a resposta às diversas medidas
terapêuticas tomadas é avaliada pelo estudo da função pulmonar, dos exames de imagem e
por dados clínicos (198). Essas técnicas não necessariamente testam as mesmas variáveis,
mas são sem dúvida complementares (36). A quantificação destas alterações fornece ao
médico melhores condições de prognosticar, comparar o progresso de pacientes submetidos
a tratamentos similares e a melhor compreender a história natural da doença. Existem
vários métodos de quantificar a gravidade da doença pulmonar nestes indivíduos, sendo os
testes de função pulmonar e a radiologia de tórax os dois métodos atualmente mais
utilizados (198).
Os primeiros relatos de função pulmonar em fibrose cística surgiram na literatura em
1954. Os testes de função pulmonar permitem ao clínico avaliar o grau de perda de função
mais precisa e adequadamente do que achados clínicos (25,203). A relação entre
determinados testes e a gravidade da doença tem sido demonstrada em vários estudos, nos
quais uma boa correlação entre CVF e alterações clínicas e radiológicas tem sido
encontrada (188). Dos parâmetros avaliados, a função pulmonar é considerada a mais
informativa. Os testes de função pulmonar, embora uma medida indireta da integridade
estrutural do pulmão, não têm, no entanto, sensibilidade para detectar lesões localizadas ou
precoces (192).
As alterações no VEF1 são mais significativas, em termos de progressão da doença, do
que na CVF (188). Está demonstrado que o VEF1 é um parâmetro importante que serve de
guia para se prognosticar pacientes com fibrose cística, servindo como critério de indicação
de transplante pulmonar (24,170), conforme mencionado anteriormente. Pela simplicidade
de sua obtenção, pela sua reprodutibilidade e pelas suas características, é o teste mais usado
para avaliação do fluxo expiratório nas doenças obstrutivas, medindo, preferencialmente, o
fluxo das vias aéreas de grosso e médio calibres (188). As medidas regulares da CVF e do
VEF1 são recomendadas porque esses são testes representativos das alterações
fisiopatológicas da fibrose cística (174).
83
Do ponto de vista dos testes de função pulmonar que melhor refletem essas alterações,
dois são os mais importantes: a curva fluxo-volume e a pletismografia de corpo inteiro
(63). A curva fluxo-volume é muito útil porque revela alterações nos brônquios mais
periféricos e diminuição do volume pulmonar, mas ela não fornece informações sobre todo
o espectro de alterações nos pulmões como, por exemplo, na CPT e nas trocas gasosas,
freqüentemente observadas nessa doença (25,63). O FEF 25-75% se constitui num dos
dados espirométricos que mais precocemente se alteram nas fases iniciais das doenças
obstrutivas, refletindo obstrução das vias aéreas periféricas, e portanto, de pequeno e médio
calibres (158,170). Para se detectar alterações nessas vias aéreas, esse parâmetro é mais
sensível, embora tenha variabilidade intra-individuo. A CVF e o VEF1 são marcadores
mais estáveis e mais apropriados para a doença moderada e grave (158).
Idealmente, as provas de função pulmonar deveriam poder detectar alterações o mais
precocemente possível de uma forma mais precisa do que uma avaliação de sinais e
sintomas. Para isso, esses testes deveriam ser possíveis desde os primeiros anos de vida,
bem como refletir o espectro de alterações fisiopatológicas da doença de forma integral. As
provas realizadas rotineiramente, atualmente, não preenchem estes critérios (63).
A radiografia de tórax tem sido o primeiro método diagnóstico na avaliação da
progressão da doença pulmonar na fibrose cística, principalmente quando se trata de
crianças menores de 6 anos. A radiografia convencional de tórax é adequada para detectar
as lesões mais significativas da fibrose cística e fornece dados objetivos de progressão da
doença (88,93,206). Hiperinsuflação e bronquiectasias que ocorrem antes dos 5 anos de
idade estão associadas a uma deterioração radiológica mais acelerada (35). Apesar da
superioridade técnica da TC, a radiologia convencional de tórax permanece sendo a
primeira ferramenta diagnóstica de que o médico se utiliza no acompanhamento destes
pacientes. Foi sugerido na literatura que bronquiectasias, bem como outras alterações de
infecções crônicas, seriam evidentes antes mesmo de surgir obstrução de vias aéreas em
pacientes jovens. Provas de função pulmonar de rotina são insensíveis para assinalar o
dano inicial (192), mas existe uma boa correlação entre provas de função pulmonar e
alterações radiológicas na fibrose cística (36,88,165,188).
84
Sendo a gravidade da doença respiratória o fator isolado mais importante afetando a
mortalidade desses pacientes (190), além da avaliação clínica funcional e radiológica,
sistemas de escores têm sido criados e aprimorados para melhor classificar e documentar a
gravidade do comprometimento (174,186,198). Como em qualquer doença crônica, um
sistema de escores que classifique o paciente e que possa predizer sua evolução clínica é de
grande utilidade (88,188).
Um sistema de escore ideal deve se correlacionar com o estado clínico do paciente,
com testes de função pulmonar e servir como indicador de prognóstico (186). Um alto grau
de correlação é encontrado entre o sistema de escore radiológico de Brasfield e dados de
função pulmonar, da mesma forma que esta se correlaciona bem com outros escores
radiológicos que também foram estudados (88,186,198). A análise de um exame
radiológico segundo o escore de Brasfield, realizado por um radiologista pediátrico é uma
situação de exceção. É o médico assistente quem, na rotina de atendimento, avalia o
paciente em conjunto com o exame radiológico e aplica o escore de
Shwachman-Kulczycki. O escore de Brasfield demonstrou ter um alto grau de
reprodutibilidade intra e interobservadores e se correlacionar significativamente com testes
de função pulmonar e com o escore de Shwachman-Kulczycki, o qual avalia dados clínicos
e radiológicos (186).
Na impossibilidade de se obter esses três métodos de monitorização simultaneamente,
torna-se necessário o estudo das suas relações, para que se identifique com que intensidade
essas correlações ocorrem. Há inúmeros relatos na literatura de correlações entre esses
sistemas de escores e provas de função pulmonar (7,127,144,160,165,189,205), o que será
discutido mais adiante.
85
OBJETIVOS
Estudar as relações entre a função pulmonar, as alterações radiológicas, aplicando o
escore de Brasfield, e o estado clínico, utilizando o escore de Shwachman-Kulczycki, dos
pacientes com fibrose cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
86
PACIENTES E MÉTODOS
PACIENTES
Foram estudados os prontuários e documentos radiológicos de 40 pacientes portadores
de fibrose cística em acompanhamento no Centro de Fibrose Cística do Hospital de
Clínicas de Porto Alegre no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2003. Os pacientes
tinham idade igual ou superior a 5 anos e o diagnóstico de fibrose cística foi realizado em
concordância com os critérios de consenso (168). Os pacientes tinham história clínica e
familiar consistentes com fibrose cística e diagnóstico confirmado por dois testes positivos
de eletrólitos no suor e, algumas vezes, por genotipagem. Foram incluídos no estudo
pacientes com doença estável (ausência de exacerbação, sendo essa definida como aumento
de volume do escarro ou presença de purulência, febre e insuficiência respiratória aguda
associados ou não a novas lesões no radiograma convencional de tórax), conforme
avaliação de seu médico assistente e que tivessem realizado naquele momento, por ocasião
de sua revisão anual de rotina, um radiograma convencional de tórax em incidências
póstero-anterior e perfil, uma espirometria com prova farmacodinâmica e pontuação pelo
escore de Shwachman-Kulczycki. Os critérios de exclusão foram: presença de exacerbação,
asma brônquica, aspergilose broncopulmonar alérgica, tabagismo ativo, transplante prévio
e cirurgia de ressecção pulmonar. Nenhum paciente foi excluído devido a genótipo,
fenótipo, tipo de colonização bacteriana ou tipo de tratamento.
PROTOCOLO DO ESTUDO
87
Estudo foi transversal e retrospectivo, abrangendo um período de 4 anos. As
radiografias de tórax foram obtidas nas incidências póstero-anterior e perfil. As alterações
radiológicas foram avaliadas por um único examinador, radiologista pediátrico de
renomada experiência, durante a realização desse estudo. A pontuação foi realizada
conforme o escore radiológico de Brasfield et al (27).
88
Tabela 1. Escore Radiológico de Brasfield
Alçaponamento de ar
Distensão pulmonar
generalizada com
convexidade esternal,
depressão do diafragma e/ou
cifose torácica
0 = ausente
1 a 4 conforme a intensidade
Acentuação das imagens
brônquicas
Densidades lineares devido à
dilatação brônquica,
paralelas ou entrecruzadas
Opacidades circulares com
espessamento da parede
brônquica
0 = ausente
1 a 4 conforme a intensidade
Lesões cístico-nodulares
Opacidades arredondadas,
pequenas e múltiplas = ou >
0,5 cm, com centros
radiopacos ou radiolucentes
0 = ausente
1 a 4 conforme a intensidade
Grandes lesões
Atelectasias lobares ou
segmentares; ou
consolidação; inclui
pneumonia
0 = ausente
3 = atelectasia
lobar/segmentar
5 = atelectasias múltiplas
Gravidade geral
Impressão da completa
gravidade das alterações
radiológicas
0 = ausente
1 a 4 conforme a intensidade
5 = complicações
(cardiomegalia/pneumotórax)
O radiologista trabalhou cegamente, sem conhecimento das condições clínicas ou
funcionais dos pacientes. O escore de Brasfield consiste em cinco categorias representando
aspectos radiológicos característicos da fibrose cística: alçaponamento de ar, marcas
lineares (espessamento brônquico), lesões cístico-nodulares (bronquiectasias), grandes
lesões (atelectasias e pneumonia) e impressão de gravidade geral. As três primeiras
alterações radiológicas são classificadas segundo a gravidade de 0 a 4, as duas últimas, de 0
a 5. Os cinco sub-escores são somados e, então, subtraídos de 25 para resultar o escore
final (um escore de 3 é o mais grave possível).
89
As espirometrias com prova farmacodinâmica foram realizadas por um único técnico
com experiência em exames pediátricos e dentro das normas previstas pelo I Consenso
Brasileiro de Espirometria (158). Os testes analisados foram: CVF, VEF1 e FEF 25-75%),
todos apresentados como valores em porcentagem do predito para sexo, idade e altura. Foi
utilizado um espirômetro Master Screen, (Jaeger, Würzburg, Alemanha), segundo os
critérios da American Thoracic Society, e os resultados foram apresentados como
porcentagem dos valores preditos, sendo que os cálculos dos valores teóricos foram
realizados segundo as equações de Zapletal, conforme a rotina da Unidade de Fisiologia
Pulmonar (Laboratório de Função Pulmonar) do Serviço de Pneumologia do Hospital de
Clínicas de Porto Alegre.
O escore de Shwachman-Kulczycki (206) é dividido em quatro categorias, cada uma
com cinco pontuações possíveis, conforme o grau de comprometimento do paciente:
atividade geral, exame físico, nutrição e achados radiológicos, todos analisados pelo
pneumologista pediatra assistente do paciente. As quatro pontuações são somadas e o
escore total é obtido. Os escores foram realizados pelo próprio médico assistente do
paciente durante uma revisão de rotina, sendo que cada um dos quatro pneumologistas
pediátricos acompanha o mesmo paciente desde o início do seu acompanhamento.
Tabela 3. Escore de Shwachman-Kulczyki utilizado no Hospital de Clínicas de Porto
Alegre
Graduação Pontos
Atividade
Geral
Exame
Físico
Nutrição
Achados
Radiológicos
Excelente
(86-100)
25
Atividade
íntegra.
Brinca-joga
bola. Vai à
escola
regularmente,
etc.
Normal. Não
tosse. FC e FR
normais.
Pulmões livres.
Boa postura.
Mantém peso
e altura acima
do percentil
25. Fezes
bem
formadas.
Boa
musculatura e
tônus.
Campos
pulmonares
limpos.
90
Bom
(71-85)
20
Irritabilidade
e cansaço no
fim do dia.
Boa
freqüência na
escola.
FC e FR
normais em
repouso. Tosse
rara. Pulmões
livres. Pouco
enfisema.
Peso e altura
entre
percentis
15-20. Fezes
discretamente
alteradas.
Pequena
acentuação da
trama
vasobrônquica.
Enfisema
discreto
Médio
(56-70)
15
Necessita
repousar
durante o dia.
Cansaço fácil
após
exercícios.
Diminui a
freqüência à
escola.
Tosse
ocasional, às
vezes de
manhã. FR
levemente
aumentada.
Médio
enfisema.
Discreto
baqueteamento
de dedos.
Peso e altura
acima do 3º
percentil.
Fezes
anormais,
pouco
formadas.
Distensão
abdominal.
Hipotrofia
muscular.
Enfisema de
média
intensidade.
Aumento da
trama
vasobrônquica.
Ruim
(41-55)
10
Dispéia após
pequenas
caminhadas.
Repouso em
grande parte.
Tosse
freqüente e
produtiva,
retração
torácica.
Enfisema
moderado,
pode ter
deformidades
do tórax.
Baqueteamento
2 a 3+.
Peso e altura
abaixo do 3º
percentil.
Fezes
anormais.
Volumosa
redução da
massa
muscular.
Moderado
enfisema.
Áreas de
atelectasia.
Áreas de
infecção
discreta.
Bronquiectasia.
Grave
(40-menos)
5
Ortopnéia.
Confinada ao
leito.
Tosse intensa.
Períodos de
taquipnéia e
taquicardia e
extensas
alterações
pulmonares.
Pode mostrar
sinais de
falência
cardíaca
direita.
Baqueteamento
3 a 4+.
Desnutrição
intensa.
Distensão
abdominal.
Prolapso
retal.
Extensas
alterações.
Fenômenos
obstrutivos.
Infecção,
atelectasia,
bronquiectasia.
91
O escore é graduado como excelente (86-100), bom (71-85), médio (56-70), ruim
(41-55) e grave (menor ou igual a 40) (18). A versão desse escore utilizada no Centro de
Fibrose Cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre é uma adaptação já consagrada
pelo uso na maior parte dos centros brasileiros.
92
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os escores de Brasfield e Shwachman-Kulczycki, os índices de função pulmonar e a
idade dos pacientes são apresentados como médias com seus respectivos desvios padrões.
As cinco categorias do escore de Brasfield são apresentadas como medianas com seus
intervalos interquartílicos. O coeficiente de correlação de Pearson foi utilizado para
comparar os testes de função pulmonar e os escores. A análise de regressão múltipla
pesquisou quais variáveis mais influenciaram o escore total de Shwachman-Kulczycki. O
tamanho da amostra foi calculado em 38 pacientes, para estimar correlações iguais ou
superiores a 0,50 com nível de significância (a) de 0,05 e poder estatístico (1-b) de 90%.
Para o banco de dados, foi utilizado o Programa Excel e os dados foram analisados pelo
software estatístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) para Windows
versão 12.0 (Chicago, USA).
93
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES
Foram estudados os exames radiológicos, espirométricos e os escores de
Shwachman-Kulczycki de 40 pacientes, realizados no período de janeiro de 2000 a
dezembro de 2003. A idade mínima foi de 5 anos e a máxima de 16 anos, com média de
9,72 anos ± 3,27. A tabela 3 apresenta os dados das variáveis estudadas.
Tabela 3. Dados clínicos, espirométricos e radiológicos dos pacientes estudados.
Média Mediana DP Mínimo Máximo
P 25
P 75
CVF %
82,99 80,53 14,36 43,96 114,39 72,09 95,06
VEF1 %
83,62 82,75 18,26 38,68 120,00 69,91 97,20
FEF
25-75%
74,63 77,84 42,53 13,64 190,00 37,17 95,97
S-K Tot
80,87 80,00 10,24 60,00 100,00 75,00 90,00
S-K At
24,75 25,00 1,10 20,00 25,00 25,00 25,00
S-K Ex
18,87 20,00 4,59 10,00 25,00 15,00 25,00
S-K N
21,87 25,00 4,18 10,00 25,00 20,00 25,00
S-K Rx
15,37 15,00 5,23 10,00 25,00 10,00 20,00
Brasfield
18,20 18,50 4,00 7,00 24,00 16,00 21,00
Brasfield
A
1,42 1,00 0,90 0,00 3,00 1,00 2,00
Brasfield
B
2,40 2,00 0,87 1,00 4,00 2,00 3,00
Brasfield
C
0,95 0,00 1,29 0,00 4,00 0,00 2,00
Brasfield
0,45 0,00 1,08 0,00 3,00 0,00 0,00
94
D
Brasfield
E
1,57 1,00 1,05 0,00 4,00 1,00 2,00
Idade
(anos)
9,72 9,50 3,27 5,00 16,00 7,00 12,50
S-K Tot: Escore de Shwachman-Kulczycki total, At: Atividade física, Ex: Exame físico,
N: Nutrição, Rx: Radiologia.
Brasfield A: Alçaponamento de ar, B: Acentuação de imagens brônquicas, C: Lesões
cístico-nodulares, D: Grandes lesões, E: Gravidade geral.
CVF%: Capacidade Vital Forçada em porcentagem do predito
VEF1%: Volume Expiratório Forçado no 1º segundo em porcentagem do predito
FEF 25-75%: Fluxo Expiratório Forçado entre 25-75% da CVF em porcentagem do
predito
ESCORE DE SHWACHMAN-KULCZYCKI
Em relação à pontuação total do escore de Shwachman-Kulczycki, 62,5% dos 40
pacientes apresentaram escores iguais ou maiores que 80, sendo que a média foi de 80,87 ±
10,24. Na categoria “atividade”, 95% apresentaram um escore de 25, sendo que 20 foi a
nota mais baixa. A média encontrada foi de 24,75 ± 1,10. Na categoria “exame físico”,
40% das crianças apresentaram escore 15, o qual é baixo, mas 55% ganharam escores
iguais ou maiores que 20. A média foi de 18,87 ± 4,59. No item “nutrição”, 32,5%
apresentaram escore de 20 e 55% ganharam escore de 25. A média foi de 21,87 ± 4,18. Em
relação ao item “radiologia”, 40% apresentaram escore 10, o qual é baixo, e 10%
apresentaram escore 25, que é o mais alto, sendo que, dos 50% restantes, 22,5%.atingiram
escore 15 e 27,5%, escore 20. A média foi de 15,37 ± 5,23.
95
ESCORE RADIOLÓGICO DE BRASFIELD
A pontuação total teve média de 18,2 ± 4,0. Em relação às suas cinco categorias, quanto
ao “alçaponamento de ar”, a mediana foi de 1 (1 a 2); na “acentuação da trama
broncovascular”, a mediana foi de 2 (2 a 3); nas “lesões cístico-nodulares”, a mediana foi 0
(0 a 2); nas “grandes lesões”, a mediana foi 0 (0 a 0); e na “gravidade geral”, a mediana foi
de 1 (1 a 2).
TESTES DE FUNÇÃO PULMONAR
As variáveis espirométricas estudadas (CVF, VEF1, FEF 25-75% apresentadas em
porcentagens do predito) expressaram uma boa função pulmonar. A média da CVF% foi de
82,99 ± 14,36. O VEF1% teve média de 83,62 ± 18,26 e o FEF 25-75% foi o teste que
apresentou valores mais baixos, com média de 74,63 ± 2,53.
CORRELAÇÕES
Ao serem estudadas as relações entre as variáveis funcionais e o escore total de
Shwachman-Kulczycki, foram encontradas correlações positivas e moderada com a CVF%
(0,35), e forte, com o VEF1% (0,50) e com o FEF 25-75% (0,54). O escore radiológico de
Brasfield, quando relacionado com o escore total de Shwachman-Kulczycki, mostrou
correlação positiva e forte (0,62), bem como quando foi comparado à categoria
“radiologia” do escore de Shwachman-Kulczycki (0,64). Já quando comparado com
parâmetros funcionais, o escore de Brasfield correlacionou-se moderadamente com a
CVF% (0,32), o VEF1% (0,36) e o FEF 25-75% (0,35).
96
Ao serem correlacionados os testes de função pulmonar com as diferentes categorias do
escore de Shwachman-Kulczycki isoladamente, encontraram-se correlações positivas e
moderadas do item “exame físico” com a CVF% (0,34), VEF1% (0,39) e FEF 25-75%
(0,42); do item “nutrição” com o FEF 25-75% (0,32) e do item “radiologia” com o VEF1%
(0,42) e FEF 25-75% (0,38). O p não foi significativo ao se tentar correlacionar o item
“atividade” com função pulmonar, o item “nutrição” com CVF% e VEF1%; e o item
“radiologia” com CVF%.
97
Tabela 4. Coeficientes de correlação de Pearson entre os escores de
Shwachman-Kulczycki, Brasfield e os testes de função pulmonar.
Correlação Coeficiente
IC 95%
Inferior Superior
S-K vs CVF% 0,35 * 0,05 0,60
S-K vs VEF1% 0,50 ** 0,22 0,70
S-K vs FEF 25-75% 0,54 ** 0,27 0,73
S-K vs Brasfield 0,62 ** 0,39 0,78
S-K Rx vs Brasfield 0,64 ** 0,41 0,79
Brasfield vs CVF% 0,32 * 0,02 0,58
Brasfield vs VEF1% 0,36 * 0,06 0,61
Brasfield vs FEF 25-75% 0,35 * 0,05 0,60
* p ≤ 0,05
** p ≤ 0,01
S-K: Escore de Shwachman-Kulczycki, S-K Rx: Radiologia
CVF%: Capacidade Vital Forçada em porcentagem do predito
VEF1%: Volume Expiratório Forçado no 1º segundo em porcentagem do predito
FEF 25-75%: Fluxo Expiratório Forçado entre 25-75% da CVF em porcentagem do
predito
Tabela 5. Coeficientes de correlação de Pearson entre as categorias do escore de
Shwachman-Kulczycki e os testes de função pulmonar.
Correlação Coeficiente
IC 95%
Inferior Superior
S-K Ex vs CVF% 0,34 * 0,04 0,59
S-K Ex vs VEF1% 0,39 ** 0,08 0,62
S-K Ex vs FEF 25-75% 0,42 ** 0,12 0,65
S-K N vs FEF 25-75% 0,32 * 0,01 0,58
98
S-K Rx vs VEF1% 0,42 ** 0,13 0,65
S-K Rx vs FEF 25-75% 0,38 ** 0,08 0,62
* p ≤ 0,05
** p ≤ 0,01
S-K Ex: Exame físico, S-K N: Nutrição, S-K Rx: Radiologia.
CVF%: Capacidade Vital Forçada em porcentagem do predito
VEF1%: Volume Expiratório Forçado no 1º segundo em porcentagem do predito
FEF25-75%: Fluxo Expiratório Forçado entre 25-75% da CVF em porcentagem do
predito
REGRESSÃO LINEAR MÚLTIPLA
O escore de Shwachman-Kulczycki total foi considerado a variável dependente e suas 4
categorias como as variáveis independentes. Ao se realizar a análise com o objetivo de se
identificar o grau de contribuição de cada categoria para a pontuação final do escore,
verificou-se que a variável “exame físico” se correlacionou muito com as variáveis
“atividade” (r = 0,32 p= 0,04) e “radiologia” (r = 0,50 p= 0,00), o que ocasionou sua
retirada da análise.
O escore de Shwachman-Kulczycki total se correlacionou com as categorias “atividade”
(r = 0,36 p= 0,01), “nutrição” (r = 0,49 p = 0,00) e “radiologia” (r = 0,75 p = 0,00). A
categoria “atividade” foi a que mais contribuiu para o escore total, com cada ponto seu
aumentando em 1,93 o escore total (p = 0,02).
99
100
Figura 1. Correlação (r = 0,35; p = 0,02) entre o escore de Shwachman-
Kulczycki e a CVF%.
101
Figura 2. Correlação ( r = 0,50; p = 0,00) entre o escore de Shwachman-
Kulczycki e o VEF1%.
102
Figura 3. Correlação (r = 0,54; p = 0,00) entre o escore de Shwachman-Kulczycki
e o FEF 25-75%.
103
Figura 4. Correlação (r = 0,62; p = 0,00) entre o escore de Shwachman-
Kulczycki e o escore de Brasfield.
104
Figura 5. Correlação (r = 0,64; p =0,00) entre oítem radiológico do escore de
Shwachman-Kulczycki e o escore de Brasfield.
105
Figura 6. Correlação (r = 0,32; p = 0,04) entre o escore de Brasfield e a CVF%.
106
Figura 7. Correlação (r = 0,36; p = 0,02) entre o escore de Brasfield e o VEF1%.
107
Figura 8. Correlação (r = 0,35; p = 0,02) entre o escore de Brasfield e o FEF
25-75%.
108
DISCUSSÃO
As manifestações clínicas da fibrose cística são extremamente variáveis e sistemas de
escores reproduzíveis são necessários para se tentar quantificar, da forma mais objetiva
possível, a gravidade da doença, tanto do ponto de vista clínico quanto radiológico, em um
determinado indivíduo (28,40,177). A necessidade de meios mais objetivos para se
caracterizar estes pacientes continua: uma avaliação mais objetiva melhora a capacidade de
se definir a história natural da doença, prever o prognóstico e fazer intervenções (28,148).
Embora o termo “prognóstico” se refira à sobrevida, deve-se ter em mente que,
especialmente nas doenças crônicas, função e qualidade de vida são igualmente
importantes e estão sujeitas à avaliação.
O aperfeiçoamento de um método eficiente, capaz de classificar os pacientes, tem sido o
objetivo de considerável esforço por parte dos profissionais que cuidam dos pacientes com
fibrose cística e vários sistemas foram desenvolvidos com a intenção de descrever o estado
clínico de um paciente de um modo mais objetivo (188,206). Não existe, no entanto, um
único sistema que descreva o estado global de um paciente. O sistema ideal deve poder
classificar os pacientes e predizer o seu curso clínico de forma clara e simples,
adaptando-se à rotina de atendimento (188). Como essa é uma doença complexa com
múltiplas manifestações clínicas, é extremamente difícil desenvolver um sistema baseado
somente em dados objetivos. Com exceção de peso, altura e parâmetros de função
pulmonar, todos os outros aspectos clínicos avaliados estão sujeitos à subjetividade do
examinador. A classificação da intensidade dos sintomas, a ausculta do tórax e a análise
dos achados radiológicos estão sujeitos ao que cada examinador considera como “leve”,
“moderado” ou “grave”, tendo seus próprios critérios de gravidade para cada categoria.
Devido a essa dificuldade, que é inerente à graduação das alterações radiológicas e à
avaliação clínica do paciente, talvez nunca se consiga criar um sistema realmente objetivo,
simples e prático para uso universal (188).
Este estudo comparou um sistema de escore clínico com um escore radiológico e com
provas de função pulmonar; dois escores radiológicos entre si e um escore radiológico com
109
função pulmonar. Nossos resultados estão em consonância com a literatura, embora
tenham sido limitados pelo tamanho da amostra e pelo caráter retrospectivo do nosso
estudo.
Embora subjetivo, o escore de Shwachman-Kulczycki dá a percepção do estado clínico
geral do paciente, englobando tanto alterações precoces (achados radiológicos) quanto
tardias, (comprometimento da atividade física). No presente trabalho, o escore de
Shwachman-Kulczycki se correlacionou positivamente com as suas 4 categorias (variáveis
independentes), sendo que o aspecto que mais influenciou o escore total foi a atividade
física. Essa, por ser a última a declinar no curso da doença, ainda está a contribuir com
mais pontos enquanto que as outras categorias já estão com pontuações mais baixas. No
nosso entender, isto corrobora a idéia de que, inicialmente, o aspecto morfológico da
doença se altera, sendo refletido nos exames de imagem; mais adiante, há alterações na
função pulmonar, embora o paciente ainda seja capaz de manter atividade física e, por
último, a capacidade para os esforços físicos está diminuída. Apesar da inevitável perda de
função pulmonar, pacientes com doença leve à moderada ainda são capazes de manter
atividade física pois, além do VEF1, há outros fatores que determinam a capacidade de
realizar exercícios físicos, como o estado nutricional, a massa muscular, o
condicionamento aeróbico e fatores emocionais (139). São os pacientes com doença mais
avançada que têm suas atividades prejudicadas. Apesar disso, o fato de que a avaliação da
atividade física, já especialmente sujeito à subjetividade, tenha tido o maior peso no escore
de Shwachman-Kulczycki, nos levou à consideração de que, talvez, esse item esteja sendo
também superestimado pelos médicos e pais dos pacientes.
Embora não tenham sido encontradas correlações entre a “atividade física” e os testes
de função pulmonar estudados, acreditamos que esse ítem realmente seja o último a ser
alterado nos pacientes fibrocísticos e que esse resultado não tenha se mostrado presente
devido à muito boa função pulmonar que esse grupo de pacientes apresentou. Já os dados
de exame físico se correlacionaram de forma positiva e moderada com a função pulmonar,
sugerindo que achados clínicos mais detalhados e específicos refletem melhor a
característica obstrutiva dessa doença. Em relação ao estado nutricional, encontrou-se uma
110
correlação significativa apenas com o FEF 25-75%, a qual foi positiva e moderada, o que
pode ser explicado pelo fato de que, neste grupo de pacientes com uma alta média de
pontuação para o estado nutricional, o único dado funcional que se esperaria encontrar já
comprometido seria justamente o mais sensível e de alteração mais precoce, o FEF
25-75%. As correlações com a CVF% e o VEF1% não se mostraram estatisticamente
significativas e, desse modo, a perda funcional não pode ser correlacionada com o
excelente estado nutricional desses pacientes, o qual variou muito pouco..Para que o estado
nutricional se reflita na função pulmonar, o paciente fibrocístico deve se encontrar em um
estágio mais avançado da doença. Quanto ao ítem radiológico do Shwachman-Kulczycki,
este, por apresentar as alterações morfológicas da doença já presentes desde cedo,
correlacionou-se positiva e moderadamente com o FEF 25-75% e com o VEF1%, mas não
com a CVF%. Sabe-se que o próprio VEF1 não é um teste que se altere precocemente nas
doenças obstrutivas, sendo pouco sensível para doença leve. A CVF é um teste que se
altera mais tardiamente na doença e, em nosso estudo, não foi capaz de refletir as lesões
radiológicas encontradas.
O escore de Shwachman-Kulczycki acompanha o declínio funcional. A literatura
reconhece que a correlação entre o escore de Shwachman-Kulczycki e dados
espirométricos são satisfatórios e até mesmo excelentes (32). Foram demonstradas
correlações significativas entre os testes de função pulmonar e o escore de
Shwachman-Kulczycki (75,157,174,206), tendo este último um r = 0,75 quando
correlacionado com o VEF1 (7,157). Em um estudo brasileiro realizado com 46 pacientes,
a correlação mais forte entre testes de função pulmonar e o escore de
Shwachman-Kulczycki foi com o VEF1, com r = 0,75, resultado esse de acordo com a
literatura mundial que mostra uma boa correlação entre o escore de Shwachman-Kulczycki
e o VEF1 (20,152). Em nosso estudo, obtivemos um r = 0,50 para a correlação com o
VEF1% e um r = 0,54 para com o FEF 25-75%. A correlação encontrada entre o
Shwachman-Kulczycki e a CVF% se mostrou moderada mas com o VEF1% e o FEF
25-75% a associação foi forte, indicando que, nessa amostra, o declínio da função
pulmonar não foi acompanhado pelo declínio do escore clínico porque a média alta obtida
111
no escore clínico não permitiu uma melhor correlação com os testes funcionais, em
especial a CVF% e o VEF1%.
Parâmetros como o VEF1, o consumo máximo de oxigênio durante o teste de exercício
cardio-pulmonar e o escore clínico de Shwachman-Kulczycki (em qualquer idade) são
usualmente utilizados em conjunto na avaliação da capacidade funcional e gravidade da
doença pulmonar desses pacientes (70,105,157). A combinação de uma pontuação baixa no
escore de Shwachman-Kulczycki, baixo peso ao nascer e diagnóstico feito precocemente
na infância é indicativa de um prognóstico ruim (105,148). Segundo este trabalho, o
sistema de Shwachman-Kulczycki, portanto, acompanha a função pulmonar no seu
declínio e a correlação é mais forte com o teste mais sensível, o FEF 25-75%.
O escore de Brasfield se correlaciona significativamente com provas de função
pulmonar e com o escore de Shwachman-Kulczycki (27,88,160,165,205). Quando se
correlacionou a média do escore de Shwachman-Kulczycki com a do escore de Brasfield,
obteve-se um r = 0,82 (27). Além disso, já foi demonstrado que as marcas lineares, as
lesões cístico-nodulares e a avaliação geral da gravidade da doença, segundo o escore de
Brasfield, pioram com a idade, mas a gravidade das atelectasias e pneumonias não se altera
significativamente com a idade, assim como também não o grau de hiperinsuflação (35,36).
A correlação positiva e forte entre os escores de Brasfield e Shwachman-Kulczycki
encontrada em nosso estudo (r = 0,62) está em concordância com a literatura,
demonstrando que o estado clínico do paciente se deteriora junto com a radiologia de tórax.
A interpretação dos exames radiológicos depende da experiência do radiologista, não só
em relação às alterações radiológicas em si, mas também de sua familiaridade com o
sistema de escore que estiver empregando. Radiologistas pertencentes a centros de
pneumologia pediátrica são, na sua maioria, especializados em radiologia pediátrica e, por
trabalharem em locais de referência e ensino médico, tendem a ser mais experientes. O
sistema de escore radiológico ideal deve ser capaz de refletir alterações radiológicas agudas
112
e crônicas, estado clínico e dano respiratório conforme a função pulmonar (27,40). Nesta
busca por métodos mais precisos para classificar a gravidade da doença, alguns escores
radiológicos foram correlacionados com testes de função pulmonar (27,36,160,174).
Excelentes correlações entre função pulmonar e radiologia de tórax estão descritas na
literatura, tanto na população pediátrica quanto na adulta, confirmando que a radiologia
pode refletir as anormalidades devidas à lesão pulmonar (110,127,160,165). Quando se
correlacionou o escore de Brasfield com testes de função pulmonar, os coeficientes de
correlação variaram de 0,50 a 0,70 para o VEF1% e 0,35 a 0,68 para a CVF% (165,174).
Esta grande variabilidade indica que há muitas alterações radiológicas que não se refletem
nos testes de função pulmonar (174). Uma correlação perfeita (r = 1) indicaria uma
equivalência entre a radiologia e as provas de função pulmonar. A correlação com o escore
de Brasfield nos indica o grau em que as alterações morfológicas dessa doença se refletem
na perda funcional.
A correlação entre radiologia e função pulmonar também está bem descrita em adultos
com fibrose cística, sendo que a correlação mais forte, em um estudo com 27 pacientes
norte-americanos (18 a 40 anos) foi entre o VEF1% e o escore de Brasfield, com r = 0,68.
As correlações encontradas se mantiveram significativas naqueles pacientes em que foi
possível uma análise longitudinal (165). Em um estudo realizado para correlacionar
alterações radiológicas e função pulmonar, a maior correlação ocorreu com o FEF 25-75%
com r = 0,74 (160). O escore de Brasfield, dentre outros escores radiológicos, tem a mais
alta correlação com provas de função pulmonar, mas esse grau de correlação não se
reproduziu em nosso estudo, que encontrou correlações apenas moderadas com CVF%,
VEF1% e FEF 25-75% (0,36, 0,36 e 0,35, respectivamente). Esse resultado indica que nem
todas as alterações morfológicas foram refletidas na função pulmonar, provavelmente
devido ao tamanho da amostra e ao fato dela ter altas médias nos testes funcionais.
De acordo com nossos resultados, existe uma correlação positiva e forte entre o escore
de Brasfield e o item “radiologia” do sistema de Shwachman-Kulczycki. O primeiro é feito
por um médico radiologista, idealmente um radiologista pediátrico e em centros de
referência em fibrose cística. O segundo, é realizado no consultório por um médico clínico,
113
situação encontrada com maior freqüência na rotina do atendimento a esses pacientes.
Mesmo com sua inerente subjetividade, métodos radiológicos sempre foram e ainda são
utilizados eficazmente no acompanhamento da doença. Devido a sua forte correlação com
o escore de Brasfield, o item “radiologia” do escore de Shwachman-Kulczycki é um
instrumento útil na avaliação das alterações radiológicas do paciente fibrocístico quando
um radiologista pediátrico não estiver disponível para aplicar o escore de Brasfield. É
nossa opinião de que, na impossibilidade de se utilizar este último, esse item radiológico
pode ser um substituto bom e sensível, mesmo sendo o escore de Brasfield mais detalhado
e discriminativo. Isso demonstra o valor do escore de Shwachman-Kulczycki quando
aferido pelo médico assistente do paciente fibrocístico, pois esse escore pode ser feito no
momento da consulta e fornece de imediato uma apreciação global do paciente.
114
CONCLUSÕES
Concluindo, os sistemas de escores clínicos em fibrose cística devem ser capazes de
refletir a condição clínica de um paciente e sua importância reside no fato de que os
escores se correlacionam entre si e com as provas funcionais. Embora avaliem aspectos
diferentes do comprometimento pulmonar, suas correlações tornam possível uma
monitorização adequada mesmo na ausência de um desses métodos.
Nosso estudo foi limitado por uma amostra pequena e por sua natureza retrospectiva.
No entanto, corroborou dados já existentes na literatura mundial e contribuiu para um
melhor conhecimento da casuística dos pacientes em acompanhamento em um centro de
referência em fibrose cística de nossa cidade.
Como sugestões para possíveis projetos futuros dentro dessa linha de estudo, estariam
estudos de correlações entre achados na TCAR e volumes pulmonares, que poderiam
demonstrar como se comportam em associação estas alterações ainda mais precoces do que
as estudadas aqui.
115
SUMMARY
Cystic fibrosis is the most frequent lethal genetic disease in the Caucasian population.
Respiratory disease leads to death in 98% of the cases and its progression is monitored by
pulmonary function tests, radiographs and clinical status. Over the years, many scoring
systems have been designed in order to classify the disease severity as objectively as
possible. Both the Shwachman-Kulczycki and the Brasfield scoring systems are amongst
the most used. This study meant to assess the correlations between pulmonary function
tests, chest radiology and clinical status in cystic fibrosis patients.
We reviewed the clinical charts and chest X-rays of 40 patients attending the Cystic
Fibrosis Clinic at Hospital de Clínicas de Porto Alegre during a 4-year period. Their
Shwachman-Kulcycki scores, spirometries and radiographs were performed during a period
of clinical stability. The X–rays were analyzed by a pediatric radiologist according to the
Brasfield scoring system during the time of this study. The mean age was 9,72 ± 3,27.
Mean Shwachman-Kulczycki score was 80,87 ± 10,24 and its categories as follows:
physical activity (24,75 ± 1,10), pulmonary physical findings (18,87 ± 4,59), nutrition
(21,87 ± 4,18) and radiography (15,37 ± 5,23). Mean Brasfield score was 18,2 ± 4,0. The
pulmonary function tests studied were FVC%, (82,99 ± 14,36), FEV1% (83,62 ± 18,26)
and FEF 25-75% (74,63 ± 2,53). Correlations between the Shwachman-Kulczycki score
and function tests were moderate with FVC%, but strong with FEV1% and FEF 25-75%.
The correlation between the scores was strong, as also was between the Brasfield score and
the radiograph category. Correlations between the Brasfield score and pulmonary function
tests were all moderate. Correlations between function tests and the Shwachman-Kulzcycki
score categories were as follows: moderate with pulmonary physical findings, between
nutrition and FEF 25-75%, and between radiography and FEV1 as well as FEF 25-75%.
There was no statistical significance found in the correlation between function tests and
physical activity. This category was the most influential regarding the total
Shwachman-Kulczycki score, increasing in 1,932 the total score.
116
In conclusion, doctors are in need of reproducible scoring systems so that they can
monitorize disease progression. The Shwachman-Kulczycki score conveys a general idea
about the patient’s clinical status because it encompasses both early and late findings.
Clinical and radiological scoring systems complement one another as they correlate
between themselves as well as with pulmonary function tests. The radiography category is
a good and sensitive substitute for the Brasfield score, whenever the latter is not feasible.
117
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146
ANEXO 1
Escore clínico de Shwachman-Kulczycki modificado por Doershuk (206)
Points Case Histories
Pulmonary
Physical
Findings and
Cough
Growth and
Nutrition
X-Ray
25
Full activity
Normal
exercise
tolerance and
endurance
Normal motor
development
Normal
personality and
disposition
Normal school
attendance
No cough
Normal pulse
and respiration
No evidence of
emphysema
Lungs clear to
auscultation
Good posture
No clubbing
Maintains
weight and
height above
twenty-fifth
percentile or
compatible
with familial
pattern
Good muscle
mass and tone
Normal
subcutaneous
fat
Normal sexual
maturation
Good appetite
Well formed
almost normal
stools
No evidence of
emphysema
No increase in
markings
No infiltration
or atelectasis
20
Slight
limitation of
strenuous
activity
Tires at end of
day or after
prolonged
exertion
Less energetic
Low normal
range of motor
development
Occasionally
irritable or
passive
Good school
attendance
Occasional
hacking cough
Clearing throat
Resting pulse
and respiration
normal
Mild
emphysema
Occasional,
usually
localized harsh
breath sounds,
rhonchi or
prolonged
expiratory
phase
Good posture
± clubbing or
residual non
Maintains
weight and
height above
tenth percentile
or slightly
beloww
familial pattern
Good muscle
mass and tone
Slightly
decreased
subcutaneous
fat
Slighted
retarded sexual
maturation
Appetite
normal
Minimal
evidence of
emphysema
Mild
accentuation of
bronchovascular
markings
No infiltration
or atelectasis
147
progressive
clubbing
Stools more
frequent and
slightly
abnormal
15
May rest
voluntarily
Tires after
exertion
Fair school
attendance
Moderately
inactive
Slight motor
retardation
Lacking
spontaneity
Passive or
irritable
Mild chronic
nonrepetitive
cough in the
morning on
arising, after
exertion or
crying, or
occasionally
during the day
No night cough
Respiration and
pulse slightly
elevated
Increased
anteroposterior
Diameter and
depressed
diaphragms
Coarse breath
sounds
Occasional
localized rales,
rhonchi or
wheezi
Moderate
rounding of
shoulders
Clubbing 1-2 +
Maintains
weight and
height above
third percentile
or moderately
below familial
pattern
Weight usually
deficient for
height
Fair muscle
mass and tone
Deficient in
subcutaneous
fat
Abdomen
slightly
distended
Maturation
definetly
retarded
Appetite fair
Stools usually
abnorma, large,
floating,
occasionally
foul but formed
Moderate
emphysema
Increased
anteroposterior
diameter
Lung fields
more
radiolucent
Diaphragms
moderately
depressed
Increased
bronchovascular
markings
Localize dor
patchy
atelectasis
Occasional
transient
infiltration
10
Limited
physical
activity and
exercise
tolerance
Dyspneic after
exertion
Moderate
motor
retardation
Fussy or
irritable
Sluggish,
listless
Poor school
Chronic cough,
frequent,
repetitive,
productive and
rarely
paroxysmal
Respiration
and pulse
moderately
elevated
Moderate to
severe
emphysema
often with
chest deformity
Weight and
height below
third percentile
Weight
deficient for
height
Poor muscle
mass and tone
Marked
deficiency of
subcutaneous
fat
Moderate
abdominal
distention
Marked
emphysema
Marked increase
in
anteroposterior
diameter
Marked
depression of
diaphragms
Narrow
silhouette
Widespread
áreas of
atelectasis
Occasional
148
attendance,
may require
home tutor
Rales, rhonchi
or wheezing
usually present
and often
widespread
Rounded
shoulders and
forward head
Clubbing 2-3 +
Failure of
sexual
maturation and
no adolescent
growth spurt
Poor appetite
Stools poorly
formed, bulky,
fatty and foul
smelling
localized
segmental or
lobar
atelectasis-often
transient
Persistent foci
of infiltration
Localized cysts
Marked
increased in
markings
5
Severe
limitation of
activity
Dyspnea and
orthopnea
Inactive or
confined to bed
or chair
Marked motor
retardation
Apathetic or
irritable
Cannot attend
school
Severe,
paroxismal,
frequent and
productive
cough often
associated with
vomiting and
hemoptysis
Night cough
Tachypnea and
tachycardia
Severe
emphysema-fix
ed chest
Generalized
fine and course
rales, ronchi,
musical
wheezes and
audible
expiration
Poor posture
Clubbing 3-4 +
Often cyanosis
Malnourished
and stunted
Weak,
flabby,small
muscles
Absence of
subcutaneous
fat
Large, flabby,
protuberant
abdômen
Failure to grow
or gain
Often weight
loss
Bulky, frequent
Foul, fatty
stools
Often rectal
prolapse
Extensive
changes
Severe
emphysema
Widespread
atelectasis and
infiltration
Widespread cyst
formation
Bronchiectasis
and abscess
formation
Lobar
atelectasis-persi
stent
149
ANEXO 2
Dados espirométricos e clínicos dos pacientes fibrocísticos em estudo.
Paciente
Idad
e
CVF% VEF1%
FEF
25-75%
S-K S-K
A F
S-K
Ex F
S-K
N
S-K
Rx
1 11 92,44 92,75 91,73 80 25 20 25 10
2 10 73,74 61,59 13,64 70 25 15 15 15
3 11 95,11 106,22 174,80 95 25 25 25 20
4 14 81,29 82,70 91,09 85 25 20 20 20
5 10 43,96 38,68 30,23 70 25 10 25 10
6 8 101,20 96,11 78,13 90 25 25 25 15
7 13 95,98 103,76 105,07 95 25 25 20 25
8 16 101,20 96,11 78,13 90 25 25 25 15
9 9 69,94 69,62 49,77 60 20 10 20 10
10 5 94,92 99,03 77,55 100 25 25 25 25
11 11 114,39 119,83 112,87 85 25 15 25 20
12 5 79,41 85,71 60,48 85 25 25 25 10
13 7 79,78 80,72 94,62 90 25 25 25 15
14 5 79,00 86,00 99,00 90 25 20 25 20
15 8 77,05 78,48 83,57 75 25 15 25 10
16 11 76,47 72,36 56,41 80 25 20 25 10
17 9 70,59 70,81 59,45 75 25 15 25 10
18 14 83,49 73,01 34,00 75 25 15 20 15
19 7 84,21 91,38 96,32 90 25 25 20 20
20 8 97,09 110,14 167,33 90 25 25 20 20
21 13 70,90 62,20 32,84 65 25 15 15 10
22 6 89,03 96,18 92,09 75 25 15 20 15
23 7 71,54 75,68 39,61 65 25 20 10 10
24 14 63,29 95,49 38,58 80 25 15 20 20
25 10 96,30 100,44 111,23 85 25 15 25 20
26 6 98,88 104,64 94,95 80 25 15 25 15
27 10 66,19 56,82 25,78 75 25 15 15 20
28 9 77,68 69,15 36,71 80 25 20 20 15
29 15 111,00 120,00 190,00 80 25 20 25 10
150
Paciente Idad
e
CVF% VEF1% FEF25-75
%
S-K S-K
A F
S-K
Ex F
S-K
N
S-K
Rx
30 6 104,05 68,00 15,88 80 25 20 25 10
31 7 68,16 79,29 88,94 100 25 25 25 25
32 7 67,43 65,54 23,59 70 20 15 25 10
33 13 75,16 61,57 32,49 80 25 20 20 15
34 16 98,47 97,55 79,62 70 25 15 20 10
35 10 79,44 59,44 19,20 80 25 20 25 10
36 7 83,41 91,28 93,67 75 25 15 25 10
37 6 64,62 75,68 100,00 90 25 20 25 20
38 10 86,84 82,21 52,60 65 25 15 10 15
39 16 77,87 71,87 54,00 70 25 15 20 10
40 9 92,00 105,41 120,51 95 25 25 20 25
S-K: Escore de Shwachman-Kulczycki
S-K A F: Ítem Atividade física
S-K Ex F: Ítem Exame físico
S-K N: Item Nutrição
S-K Rx: Ítem Radiologia
151
ANEXO 3
Dados do escore de Brasfield dos pacientes fibrocísticos estudados.
Paciente
Idad
e
ESCORE DE BRASFIELD
Escore
de
Brasfiel
d
Alçaponamento
de ar
Acentuação
das
imagens
brônquicas
Lesões
cístico-no
dulares
Grandes
lesões
Gravidade
geral
1 11 17 1 3 0 3 1
2 10 20 1 3 0 0 1
3 11 21 1 2 0 0 1
4 14 21 0 3 0 0 1
5 10 12 2 4 4 0 3
6 8 21 1 2 0 0 1
7 13 23 0 2 0 0 0
8 16 21 0 3 0 0 1
9 9 18 2 2 1 0 2
10 5 23 1 1 0 0 0
11 11 22 1 2 0 0 0
12 5 23 0 2 0 0 0
13 7 18 1 2 0 3 1
14 5 21 1 2 0 0 1
15 8 7 3 4 4 3 4
16 11 14 1 4 3 0 3
17 9 15 1 4 3 0 2
18 14 18 3 2 0 0 2
19 7 22 1 1 0 0 1
20 8 22 1 1 0 0 1
21 13 16 2 3 2 0 2
22 6 19 3 1 0 0 2
23 7 11 2 3 3 3 3
24 14 12 2 3 2 3 3
25 10 17 2 3 1 0 2
26 6 20 2 2 0 0 1
27 10 21 1 2 0 0 1
28 9 20 1 3 0 0 1
29 15 16 2 3 2 0 2
152
Paciente
Idad
e
ESCORE DE BRASFIELD
Escore de
Brasfield
Alçaponamento
de ar
Acentuação
das
imagens
brônquicas
Lesões
cístico-no
dulares
Grandes
lesões
Gravidade
geral
31 7 22 1 2 0 0 0
32 7 14 3 3 2 0 3
33 13 14 2 3 3 0 3
34 16 11 2 3 3 3 3
35 10 17 2 3 1 0 2
36 7 21 2 1 0 0 1
37 6 22 0 2 0 0 1
38 10 17 2 2 2 0 2
39 16 18 1 2 1 0 3
40 9 24 0 1 0 0 0
153
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