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Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Faculdade de Medicina
Programa de Pós-Graduação em Medicina: Ciências Médicas
AVALIAÇÃO DO COMPONENTE P50 DO POTENCIAL EVOCADO
AUDITIVO EM PACIENTES COM DOENÇA DE PARKINSON
DANIELE FRICKE
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roberto de Mello Rieder
Co-orientadora: Profa. Dra. Márcia Lorena Fagundes Chaves
Dissertação de Mestrado
2005
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Rosaria Maria Lucia Prenna Geremia/Bibliotecária
CRB10/196
F899a Fricke, Daniele
Avaliação do componente P50 do potencial evocado auditivo em pacientes com
doença de Parkinson / Daniele Fricke; orient. Carlos Roberto de Mello Rieder; co-
orient. Márcia Lorena Fagundes Chaves. Porto Alegre: Universidade Federal do
Rio Grande do Sul, 2005.
147f. : il. gráf. tab.
Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Faculdade de Medicina. Mestrado em Ciências Médicas.
1. POTENCIAIS EVOCADOS AUDITIVOS. 2. ESTIMULAÇÃO ACÚSTICA. 3. DOENÇA
DE PARKINSON
. 4. PROCESSOS MENTAIS. 5. DOPAMINA. 6. ENSAIO CLÍNICO. I.
Rieder, Carlos Roberto de Mello. II. Chaves, Márcia Lorena Fagundes. III. Título.
C.D.D.616.833
C.D.U. 616.858:612.85 (043.3)
N.L.M. WG 370
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“Se o cérebro humano fosse tão simples que pudéssemos entendê-lo,
seríamos tão simples que não o entenderíamos”.
Lyall Watson (1939 -), biólogo inglês
Aos meus pais, Carlos e Nair, pelo amor incondicional, pelo
incentivo e por acreditarem nos meus sonhos.
Ao meu noivo Rodrigo, razão do meu sorriso.
Aos meus avós, Vitório e Severina, pelo afeto, pela alegria
e pelo exemplo.
À memória do meu avô Theodorico, por lutar, sempre.
AGRADECIMENTOS
- Ao meu orientador, Dr. Carlos Roberto de Mello Rieder, pelas
diretrizes seguras durante a realização deste trabalho, pelos ensinamentos
transmitidos, pelo incentivo, pela oportunidade, pelo confiança e pela amizade;
- À minha co-orientadora, Dra. Márcia Lorena Fagundes Chaves,
incentivadora constante;
- Ao grupo de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de
Porto Alegre, Dra. Thaís Lampert Monte, Dra. Mariana Peixoto Socal,
acadêmicos Artur Francisco Schumacher Schuh e Gabriela Nürenberg, pelo
auxílio na realização dessa pesquisa, pela amizade e apoio;
- Ao Dr. Eduardo Sörensen Ghisolfi, pela dedicação e prontidão na
realização e análise dos potenciais evocados;
- Ao Dr. Jefferson Becker pela amizade e pela análise dos potenciais
evocados;
- Às acadêmicas Alice Schuch e Fernanda Lia de Paula Ramos
pelo auxílio na realização dos potenciais evocados;
- Ao Dr. Diogo Rizzato Lara pela cooperação científica;
- A CAPES, pela bolsa de estudo;
- A toda equipe da pós-graduação de Clínica Médica da UFRGS, pela
presteza, atenção e orientação;
- Ao serviço de neurologia do HCPA, por ceder o espaço e os
equipamentos necessários para pesquisa;
- Aos pacientes e controles pertencentes à amostra deste estudo,
pelo empenho e dedicação, sem os quais essa pesquisa não seria possível;
- Ao Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação do HCPA, pela orientação
e pelo auxílio na divulgação da pesquisa;
- À minha tia Profa. Dra. Ruth Marilde Fricke, pelo apoio e auxílio na
análise estatística;
- À equipe de neurologia do Hospital Mãe de Deus, Mãe de Deus
Center e Santa Casa pelo incentivo, pela força e pela compreensão;
- A todos que estiveram envolvidos direta ou indiretamente na
execução deste trabalho;
- Aos verdadeiros amigos e à família, fundamentais nessa caminhada.
SUMÁRIO
DEDICATÓRIA…………………………………………………………...........…………..
4
AGRADECIMENTOS.................................................................................................
5
LISTA DE ABREVIATURAS......................................................................................
10
LISTA DE TABELAS.................................................................................................
13
LISTA DE FIGURAS……..........…………………………………………………….……
14
INTRODUÇÃO..........................................................................................................
15
1. REVISÃO DA LITERATURA................................................................................
17
1.1. Doença de Parkinson………..........……………………………………............
17
1.1.1. Histórico…………………........…………………………………........….
17
1.1.2. Epidemiologia....................................................................................
20
1.1.3. Etiologia.............................................................................................
21
1.1.4. Patologia............................................................................................
24
1.1.5. Diagnóstico.........................................................................................
26
1.1.6. Clínica................................................................................................
29
1.1.7. Tratamento......................................................................................... 31
1.2 Núcleos da base............................................................................................ 34
1.2.1. Organização anatômica .................................................................... 34
1.2.2. Organização funcional....................................................................... 39
1.2.3. Circuitos paralelos............................................................................. 42
1.3. Potencial evocado P50................................................................................. 44
1.3.1. Filtro sensorial................................................................................... 44
1.3.2. Potenciais evocados.......................................................................... 45
1.3.3. P50..................................................................................................... 46
1.3.3.1. Fatores potencialmente modificadores do P50.................... 47
1.3.3.2. Substrato anatômico e neuroquímico do P50........................ 50
1.3.3.3. Comportamento do P50 nas doenças neuropsiquiátricas..... 60
1.3.3.4. P50 e doença de Parkinson................................................... 62
2. OBJETIVOS......…............................................................................................... 65
3. REFERÊNCIAS DA REVISÃO DA LITERATURA............................................... 66
4. ARTIGO CIENTÍFICO EM INGLÊS..................................................................... 88
Abstract…………………………………………………………………………. 90
Introduction……………………………………………………………………….. 91
Methods…………………………………………………………………………... 93
Results…………………………………………………………………………….. 97
Discussion………………………………………………………………………… 99
References……………………………………..………………………………… 102
Tables.......................................................................................................... 108
Figures.......................................................................................................... 111
5. ARTIGO CIENTÍFICO EM PORTUGUÊS............................................................ 113
Resumo......................................................................................................... 115
Introdução..................................................................................................... 116
Métodos........................................................................................................ 118
Resultados.................................................................................................... 122
Discussão..................................................................................................... 124
Referências................................................................................................... 128
Tabelas......................................................................................................... 134
Figuras.......................................................................................................... 137
6. ANEXOS.............................................................................................................. 139
LISTA DE ABREVIATURAS
5-HT
2,2A,2C,6,7
Receptores de serotonina dos tipos 2, 2A, 2C, 6 e 7
A
1,2A,3
Receptores de adenosina dos tipos 1 , 2A e 3
AMPA
Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazole propiônico
ANOVA
Análise de variância
ATP
Adenosina trifosfato
BID
Beck Inventory Depression – Inventário de Depressão de Beck
C3H
Ratos com filtro sensorial normal
CA3
Região 3 do corno de Ammon do hipocampo
CCi
Córtex cingular
CE
Corpo estriado
CL
Corpúsculos de Lewy
CS
Colículo superior
COMT
Catecol-O-metiltransferase
D
1-5
Receptores de dopamina dos tipos 1, 2, 3, 4 e 5
DA
Doença de Alzheimer
DBA/2
Ratos modificados com filtro deficiente
DCL
Demência por corpúsculos de Lewy
D-dopa
Forma dextrógira da levodopa
DJ1
Gene alterado na DP
DP
Doença de Parkinson
FS
Filtro sensorial
GABA
Ácido gama-aminobutírico
GABA-B
Receptor de GABA do tipo B
GP
Globo pálido
GPi
Globo pálido interno
GPe
Globo pálido externo
IIE
Intervalo inter-estímulo
IPP
Inibição por pulso prévio
LA
Limiar auditivo
L-dopa
Forma levógira da levodopa
LC
Lócus cerúleus
MPP+
1-metil-4-fenil-piridium
MPTP
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
N40
Onda N40 (potencial em ratos análogo ao P50 em humanos)
N100
Onda N100 (potencial negativo com latência de ± 100 ms)
NA
Núcleo acúmbens
NADH
Enzima do complexo mitocondrial
NDR
Núcleo dorsal da rafe
NB
Núcleos da Base
NH
Núcleo habenular
NMDA
Receptor do glutamato: N-metil-D-aspartato
NPP
Núcleo pedúnculo-pontino
ñ-REM
Fase do sono sem movimentos rápidos dos olhos
NST
Núcleo subtalâmico
NTP
Núcleo talâmico parafascicular
NVT
Núcleo ventral do tálamo
P50
Onda P50 (potencial positivo com latência de ± 50 ms)
PA
Parkinsonismo atípico
PE
Potencial evocado
PINK1
Gene alterado na DP
PMHPG
3-metóxi-4-hidróxifenilglicol
REM
Fase do sono com movimentos rápidos dos olhos
RNAm
Ácido ribonucléico
S1
Estímulo condicionante
S2
Estímulo teste
SN
Substância negra
SNc
Substância negra pars compacta
SNr
Substância negra pars reticulada
SPSS
Software de análise estatística
UPDRS
Escala Unificada para Avaliação da Doença de Parkinson
UCHL-1
Hidrolase carbóxi-terminal L-1 da ubiquitina
LISTA DE TABELAS
Tabela 1
Agrupamento das manifestações clínicas para utilização diagnóstica na DP.
Tabela 2
Critérios diagnósticos da doença de Parkinson.
Tabela 3
Características anátomo-químicas dos núcleos da base.
Tabela 4
Influência de diferentes substâncias nos parâmetros do P50.
Tabela 5
Comportamento dos parâmetros do P50 em diferentes doenças neuropsiquiátricas.
Tabela 6
Características clínicas e demográficas dos pacientes com DP e controles (1)
Tabela 7
Comparação dos parâmetros do P50 entre pacientes com DP virgens e controles (2)
Tabela 8
Comparação dos parâmetros do P50 em pacientes com DP pré e pós-tratamento (3)
Tabela 9
Comparação dos parâmetros do P50 em pacientes com DP pós-tratamento e
controles (4)
Tabela 10
Comparação da razão do P50 em pacientes com DP pré e pós-tratamento de acordo
com o estágio clínico (HY) (4)
Números entre parênteses correspondem à numeração encontrada no artigo
LISTA DE FIGURAS
Figura 1
Localização anatômica dos NB.
Figura 2
Diagrama dos circuitos dos Núcleos da Base
Figura 3
Diagrama modificado dos circuitos dos Núcleos da Base, incluindo os
circuitos paralelos.
Figura 4 Distribuição dos valores da razão do P50 entre os pacientes com DP antes e
após o tratamento e controles (1)
Figura 5
Correlação entre os valores da razão do P50 e da escala UPDRS (2)
Figura 6
Traçado do P50: A- supressão normal em controles, B – déficit de
supressão em pacientes com DP pré-tratamento, C– normalização da
supressão em pacientes com DP pós-tratamento (3)
Números entre parênteses correspondem à numeração encontrada no artigo
15
INTRODUÇÃO
Mais de um século se passou desde as primeiras descrições da doença de
Parkinson
1
até a descoberta de que o mecanismo neuropatológico básico envolvido
era a perda dos neurônios da substância negra pars compacta
2
.
O achado posterior de que estes neurônios formam uma via nigroestriatal e que
o neurotransmissor envolvido é a dopamina, provocou um rápido avanço no
entendimento global da doença. Num curto espaço de tempo, se definiu que a
redução da dopamina no estriado leva ao aparecimento dos sintomas motores da
doença de Parkinson e que a reposição desta substância ocasiona melhora
sintomática. Desenvolveu-se então o primeiro medicamento efetivo para controle
sintomático da doença, a levodopa
3
. Hipóteses sobre os fatores etiológicos da doença
foram formuladas a partir da descoberta do parkinsonismo pós-encefalítico e da
síndrome parkinsoniana grave e irreversível em jovens usuários de drogas intoxicados
com um narcótico sintético 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)
4
. Novas
hipóteses surgiram com o desenvolvimento de modelos animais e com a descoberta
de casos genéticos e a identificação dos genes envolvidos
5
.
Recentemente, vários circuitos neuronais (pelo menos cinco: motor,
oculomotor, cognitivo, associativo e límbico) além dos circuitos motores básicos foram
descritos como responsáveis pelas manifestações clínicas da doença, concluindo-se
que a mesma representa envolvimento de múltiplos sistemas
6,7
.
Entretanto, pouco ainda se sabe sobre os mecanismos neurofisiológicos
envolvidos. Além disso, o tratamento ainda se restringe ao controle sintomático
8
.
Diante dos fatos acima, acreditamos que o desenvolvimento e o domínio de
ferramentas de investigação são fundamentais para o esclarecimento da neurobiologia
básica da doença de Parkinson.
Sabe-se que a regulação da sensibilidade aos estímulos sensoriais é um
mecanismo fisiológico fundamental para o funcionamento cerebral e que defeitos
16
nesse processamento podem ocasionar alguns dos sintomas das doenças
neuropsiquiátricas, tais como as psicoses. Essa capacidade de regulação seria
definida como “filtro sensorial” e representaria o poder de seletivamente processar
uma informação minimizando ou parando de responder a um estímulo irrelevante e
respondendo novamente quando um estímulo novo é apresentado
9
.
Uma maneira objetiva de avaliá-lo é medindo a diminuição da resposta
evocada a repetidas duplas de estímulos auditivos, onde o primeiro estímulo
condiciona ou ativa vias neuronais inibitórias fazendo com que a resposta ao segundo
estímulo diminua. No modelo dos cliques-pareados ou condicionante-teste o filtro
sensorial é a razão entre as amplitudes da segunda onda P50 do potencial evocado
auditivo e da primeira, sendo que valores menores indicam uma melhor filtragem
10,11
.
Uma das primeiras informações decorrentes desta metodologia foi a de que os
pacientes com esquizofrenia apresentam uma supressão inadequada do P50
11,12,13
.
Desde então várias doenças neuropsiquiátricas já foram estudadas
14-42
.
Uma diminuição da supressão do P50 foi também observada em pacientes
com doença de Parkinson (DP) em fase avançada, em uso de medicamentos
antiparkinsonianos e sem controle para presença de demência
43
. O comportamento do
P50 nas fases iniciais da DP não é conhecido.
Nós realizamos este estudo com o objetivo de verificar como se comporta o
filtro sensorial nos pacientes com DP na fase inicial da doença e virgens de
tratamento. A influência dos medicamentos antiparkinsonianos sobre o P50 também
foi estudada.
17
1. REVISÃO DA LITERATURA
1.1. DOENÇA DE PARKINSON
1.1.1. HISTÓRIA
De acordo com a história convencional, a DP foi descrita em 1817 pelo médico
inglês James Parkinson
1
. Entretanto, os sintomas parkinsonianos foram parcialmente
descritos desde a era pré-cristã
44
.
Descrições de sintomas parkinsonianos também aparecem em textos egípcios
e indianos. Há uma citação em um papiro egípcio sobre sialorréia associada à DP: “A
idade do Rei prejudicou sua boca, ele babava constantemente (observação do
professor H. Smith A Stern)”
44
. O Ayurveda, compêndio médico clássico indiano,
contêm descrições do ano 1000 antes de Cristo. Eles descrevem uma doença
chamada Kampavata, que cursa com movimentos involuntários raros, sialorréia,
sonolência e fácies reptiliana e pode ser tratada com uma planta do gênero macuna
que contém concentrações elevadas de levodopa
45
.
Ainda na era clássica (129-199 depois de Cristo), há descrições de Galeno de
Pergamo sobre alterações posturais e tremor: “Um tipo de paralisia que restringe o
perfeito movimento de uma pessoa (...) o tremor é um movimento instável e
incontrolável”
46
.
Desde o século XVII, muitos outros autores também citam os sintomas com
características parkinsonianas, especialmente o tremor e a festinação
44,47
.
O médico ingles John Hunter (1776) descreveu nas suas aulas: “as mãos do
Lord estavam quase constantemente em movimento e mesmo assim ele não
apresentava sensação de cansaço. Quando ele dorme suas mãos ficam em repouso;
mas assim que acorda, elas começam a se movimentar”
48
.
18
Finalmente, James Parkinson (1755-1824), um médico inglês, membro do
Colégio Real dos Cirurgiões e famoso por seus conhecimentos de geologia,
paleontologia, política e sociologia, publicou, em 1817, a primeira descrição mundial
da doença que posteriormente recebeu seu nome. Em sua monografia “Essay on the
Shaking Palsy” que contém 66 páginas e 5 capítulos, ele descreve 6 homens, 3 dos
quais ele examinou pessoalmente e 3 que foram observados na rua. Ele define seus
sintomas, os diagnósticos diferenciais e faz considerações sobre a etiologia e o
tratamento da enfermidade. Sua descrição, parcialmente válida até hoje, foi:
“movimento trêmulo involuntário, com força muscular diminuída, tendência de
inclinação do corpo para frente, tendência de rapidamente começar a correr, mas com
os sentidos e o intelecto intactos”
1
.
Infelizmente, seu trabalho só foi reconhecido meio século depois a partir das
descrições do médico francês Jean-Martin Charcot (1825-1893), conhecido como o pai
da neurologia. Apesar da descrição de James Parkinson ter sido incompleta (faltava a
descrição de rigidez, máscara parkinsoniana e instabilidade postural), Charcot estava
convencido de que o inglês havia sido o pioneiro. Portanto ele mudou o nome da
doença para “mal de Parkinson”. Charcot também foi o primeiro a sugerir um
tratamento para a doença com derivados alcalóides (beladona)
49,50
.
Apesar da excelente compreensão dos aspectos clínicos e da evolução da DP,
foi somente a partir da metade do século XX que os cientistas descobriram a patologia
da doença e como tratá-la. Em 1919, Tretiakoff descreveu uma reduzida quantidade
de neurônios na substância negra (SN) dos pacientes com DP
51
. Carlsson, nos anos
50, descobriu que a L-dopa, precursor da dopamina era capaz de reverter os sintomas
motores em ratos tratados com reserpina (droga depletora das catecolaminas)
52
. Logo
depois, Hornykiewicz descobriu uma deficiência de dopamina nos núcleos da base
(NB) e, juntamente com Walther Birkmayer tentou administrar dopamina para os
19
pacientes. Apesar dos resultados promissores, a dose utilizada era muito elevada e os
pacientes não toleravam os efeitos colaterais
53
.
Em 1967, Cotzias conduziu um ensaio clínico placebo controlado com D-dopa
(forma dextrógira da levodopa) e fenilalanina, porém não encontrou resultados
satisfatórios. Dois anos mais tarde, Melvin Yahr comprovou que a L-dopa (forma
levógira) e não a D-dopa era o tratamento efetivo para DP, apesar dos efeitos
colaterais. Esses efeitos foram reduzidos com a introdução de dois inibidores
periféricos da dopadescarboxilase, benserazida e carbidopa
3
.
20
1.1.2. EPIDEMIOLOGIA
A DP é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, sendo somente
menos prevalente que a doença de Alzheimer (DA). Também é uma das doenças mais
comuns na prática médica. A idade média de início da doença é 55 anos. A DP afeta
aproximadamente 2% da população acima dos 65 anos, aumentando para 4% a 5%
aos 85 anos. Sua incidência é em torno de 20 casos por 100.000 habitantes por ano. A
incidência e a prevalência aumentam com a idade
54-56
. A prevalência da DP no Brasil
não é conhecida.
A DP idiopática é observada em todos os países, todos os grupos étnicos e
todas as classes sócio-econômicas, apesar da incidência na raça negra ser menor que
a incidência na raça branca. Afeta ambos os sexos, porém com uma leve
predominância em homens
56
.
21
1.1.3. ETIOLOGIA
A causa da DP ainda não é conhecida. Várias hipóteses sobre os mecanismos
de degeneração celular já foram postuladas. A hipótese relacionada a toxinas
ambientais foi amplamente aceita durante quase todo século XX, especialmente
devido aos casos de DP pós-encefalíticos e da descoberta do parkinsonismo induzido
pelo composto 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Entretanto, a
descoberta de genes responsáveis pelas síndromes parkinsonianas monogênicas
raras permitiu um avanço no esclarecimento do processo degenerativo. Evidências
atuais sugerem que o produto desses genes pode interagir com toxinas ambientais e
interferir nas vias moleculares do controle da integridade funcional da mitocôndria
56
.
1.1.3.1. Toxinas Ambientais
Fatores ambientais têm sido investigados desde a descoberta, em 1983, de
uma síndrome parkinsoniana grave e irreversível em jovens usuários de drogas
intoxicados com o narcótico sintético 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)
4
.
O metabólito ativo 1-metil-4-fenil-piridium (MPP+) chega aos neurônios
monoaminérgicos através dos transportadores de dopamina, norepinefrina e
serotonina e inibe a ação da enzima NADH CoQ1 redutase. Essa enzima faz parte do
complexo I da cadeia respiratória mitocondrial e a sua inibição leva a uma diminuição
da produção de ATP e a morte celular
57
.
Da mesma maneira que o MPP+, o herbicida paraquat (1,1’-dimetil-4,4’-5
bipiridinium)
58,59
e o inseticida (também veneno para peixe) rotenone
60
provocam
degeneração seletiva dos neurônios dopaminérgicos nigrais quando injetados em
ratos.
22
Outras evidências de que fatores ambientais podem modificar a suceptibilidade
à DP vêm de estudos epidemiológicos sobre o consumo de café e o tabagismo.
Ambos parecem reduzir o risco de desenvolvimento da DP
61
.
1.1.3.2. Estresse Oxidativo
Concentrações aumentadas de produtos oxidativos podem causar
neurotoxicidade e contribuir para o aparecimento da DP. Várias substâncias do
metabolismo neuronal (peróxido de hidrogênio e radicais livres como o superóxido,
peroxil, óxido nítrico e hidroxil) e do metabolismo da dopamina endógena (degradação
para ácido homovanílico e ácido dihidroxifenilacético com liberação de radicais livres)
parecem ser capazes de gerar e manter um estado de estresse oxidativo, com
conseqüente degeneração neuronal. Os mecanismos de dano celular ocorrem devido
aos processos de peroxidação dos lipídios da membrana, dos danos ao ácido
desoxirribonucléico, da nitrificação de resíduos da proteína tirosina e da agregação
protéica
56
.
1.1.3.3. Anormalidade Mitocondrial
Na DP existe uma diminuição de 30 a 40% da atividade do complexo I da
cadeia respiratória mitocondrial na substância negra pars compacta (SNc). Esta
alteração não parece ser conseqüência direta do processo de degeneração já que
outras doenças neurodegenerativas não apresentam o mesmo defeito.
Também ainda não está estabelecido se a anormalidade mitocondrial é causa
ou fenômeno secundário na DP. A cadeia respiratória mitocondrial é muito vulnerável
ao estresse oxidativo. Os radicais OH
-
são potentes inibidores do complexo I, podendo
o seu excesso ou a deficiência de sua remoção causar disfunção mitocondrial. Por
outro lado, a deficiência da cadeia respiratória mitocondrial produz excesso de radicais
23
livres que poderiam desencadear uma série de reações em cadeia resultando num
estado de toxicidade oxidativa
62
.
1.1.3.4. Fatores Imunológicos
A expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias, tais como interleucina-
1, interleucina-6 e fator de necrose tumoral α, foi observada na SNc sugerindo sua
contribuição na degeneração progressiva dessa estrutura
63
.
1.1.3.5. Fatores Genéticos
Apesar das formas familiares da DP representarem menos de 10% de todos os
casos, a identificação de múltiplos genes relacionados com a DP de início precoce
trouxe novos avanços no entendimento da fisiopatologia desta doença. Até o momento
12 locus e 5 genes já foram identificados
5
.
Mutações dos genes que codificam a α-sinucleína, UCHL-1 (hidrolase carboxi-
terminal L-1 da ubiquitina), parkina, DJ1 e PINK1 (suposta seronina-treonina kinase)
contribuem para patogêneses da DP através de mecanismos comuns que resultam em
disfunções proteossômicas, anormalidades mitocondriais e estresse oxidativo
64,65
.
24
1.1.4. PATOLOGIA
A DP é caracterizada pela degeneração progressiva de populações neuronais
específicas e heterogêneas e pela presença de inclusões citoplasmáticas, os
corpúsculos de Lewy (CL)
63
. Os corpos celulares dos neurônios dopaminérgicos
nigroestriatais localizados na SNc e com projeção para o putamen são os mais
afetados, o que está de acordo com o nível de expressão do RNAm do trasportador
da dopamina
66,67
e também com a menor concentração de dopamina na região
dorsolateral do putamen. A perda desses neurônios, ricos em neuromelanina, produz
macroscopicamente a despigmentação da SNc
68
.
Os neurônios dopaminérgicos mesolímbicos cujos corpos celulares encontram-
se na área tegmental ventral estão menos afetados na DP e consequentemente
apresentam uma depleção menor de dopamina no núcleo caudado, o principal local de
projeção desses neurônios
67
.
A neurodegeneração e a formação dos CL também são encontradas nos
sistemas noradrenérgicos do lócus cerúleus (LC), serotoninérgicos dos núcleos
dorsais da rafe (NDR) e colinérgicos dos núcleos basal de Meynert e núcleo motor
dorsal do vago e também no córtex cerebral (especialmente o giro do cíngulo e o
córtex entorrinal), no bulbo olfatório e no sistema nervoso autonômico. Entretanto, o
envolvimento destes outros sistemas neuroquímicos ainda não está bem
caracterizado
68
.
Os CL são inclusões eosinofílicas intracitoplasmáticas compostas por
numerosas proteínas (α-sinucleína, ubiquitina, parkina e neurofilamentos) que
aparecem nos neurônios remanescentes das áreas de degeneração. São estruturas
com diâmetro aproximado de 15µm e contém uma parte central densa hialina e um
halo claro. Apesar de serem marcadores morfológicos da DP também aparecem em
outras doenças neurodegenerativas e no cérebro normal de pessoas idosas. O papel
25
biológico dos CL e de outras inclusões intracelulares, o mecanismo da agregação de
proteínas insolúveis e sua influência na disfunção e morte celular estão por ser
elucidados
68,69
.
26
1.1.5. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da DP baseia-se ainda nos critérios clínicos, sendo o exame
neuropatológico o padrão ouro. Vários marcadores biológicos foram avaliados,
entretanto nenhum deles confirma a doença
69
.
De acordo com o estudo realizado por Huges e col, 1992, em que foram
avaliados com necropsia 100 cérebros de pacientes diagnosticados clinicamente por
neurologistas britânicos como sendo portadores de DP, houve confirmação anátomo-
patológica somente em 75% dos casos. Porém, quando os diagnósticos patológicos e
clínicos de 143 casos vistos por neurologistas especializados em distúrbios do
movimento do National Hospital for Neurology and Neurosurgery de Londres foram
revisados, o valor preditivo positivo do diagnóstico clínico de DP aumentou para
98,6%
70,71
.
A classificação diagnóstica clínica ainda usada é a definida por Gelb e col
72
que
propõem níveis de confiança diagnóstica (tabelas 1 e 2).
27
Tabela 1. Agrupamento das manifestações clínicas para utilização diagnóstica.
GRUPO A: Manifestações características da doença de Parkinson
• Tremor em repouso
• Bradicinesia
• Rigidez
• Início assimétrico
GRUPO B: Manifestações sugestivas de um diagnóstico alternativo
• Manifestações incomuns no curso clínico inicial
Instabilidade postural proeminente nos primeiros três anos de início dos
sintomas
Fenômeno de congelamento nos primeiros três anos
Alucinações não relacionadas as medicações nos primeiros 3 anos
Presença de demência precedendo sintomas motores ou no primeiro
ano de doença
• Paralisia ocular supranuclear (outra do que restrição do olhar para cima
ou redução da velocidade dos movimentos oculares verticais)
• Disautonomia sintomática e severa não relacionada com o uso de
medicações
• Documentação de uma condição conhecida como causadora de
parkinsonismo e plausível conexão com os sintomas do paciente, tais como
lesão cerebral focal compatível com os sintomas ou uso de neurolépticos
nos últimos 6 meses.
28
Tabela 2. Critérios diagnósticos da doença de Parkinson.
Critérios para o diagnóstico POSSÍVEL da doença de Parkinson
Pelo menos 2 de 4 manifestações do grupo A* estarem presentes e pelo menos uma
delas ser tremor ou bradicinesia
E
Nenhuma das manifestações do grupo B* estarem presentes ou sintomas estarem
presentes por menos de 3 anos, e nenhuma das manifestações do grupo B* estarem
presentes até o momento
E
Significativa e mantida resposta a levodopa ou a um agonista dopaminérgico seja
documentada ou pacientes não tenham tido um adequado tratamento com levodopa
ou agonista dopaminérgico
Critérios para o diagnóstico PROVÁVEL da doença de Parkinson
Pelo menos 3 de 4 manifestações do grupo A* estarem presentes
E
Nenhuma das manifestações do grupo B* estarem presentes (observação: duração
dos sintomas de pelo menos 3 anos é necessária para preencher este critério)
E
Significativa e mantida resposta a levodopa ou a um agonista dopaminérgico seja
documentada
Critérios para diagnóstico DEFINITIVO da doença de Parkinson
Todos os critérios para o diagnóstico de doença POSSÍVEL e confirmação
histopatológica do diagnóstico pela autópsia
* manifestações enumeradas na tabela 1
29
1.1.6. CLÍNICA
As manifestações clínicas da DP incluem anormalidades motoras (tremor,
rigidez, bradicinesia e instabilidade postural), distúrbios autonômicos, transtornos
psiquiátricos (geralmente depressão) e prejuízos cognitivos
56,63,73
.
O tremor é o sintoma inicial mais comum na DP, ocorrendo mais
freqüentemente em um dos membros superiores. A forma clássica é um tremor de
repouso com freqüência de 4 a 7 Hz, exacerbado em situações de estresse e ausente
nas fases profundas do sono.
A acinesia é considerada o sintoma mais incapacitante da DP e está presente
em quase todos os pacientes. Manifesta-se por lentificação para iniciar e executar um
movimento, dificuldade para mudar padrões motores, diminuição da amplitude do
movimento, fadigabilidade e perda da capacidade de executar seqüências motoras
complexas já conhecidas. A marcha fica lenta, com passos curtos e com diminuição do
balanço dos braços. Quando combinada com postura fletida, a marcha fica
progressivamente mais rápida (festinação) e o paciente apresenta risco de quedas.
Ocorre também irregularidade na escrita e micrografia, perda de expressão facial,
redução do piscamento e diminuição do volume e monotonia da fala. O fenômeno de
congelamento inicialmente se manifesta por certa hesitação em iniciar o movimento,
porém, no decorrer da doença, o paciente pode subitamente parar.
A rigidez se manifesta como aumento da resistência ao movimento passivo
articular. Representa disfunção tanto da musculatura agonista quanto antagonista e é
chamada de rigidez em roda denteada.
A instabilidade postural costuma aparecer mais tardiamente e leva a quedas
freqüentes e incapacidade para deambular.
Os sintomas cognitivos precoces mais comuns são: prejuízo na orientação
visuo-espacial, nos testes de reconhecimento de faces e diminuição na velocidade de
30
processamento cognitivo principalmente nas tarefas complexas de tomada de
decisões.
A prevalência da demência varia de 20 a 40% e é mais comum nos estágios
avançados da doença. Geralmente ocorre prejuízo nas funções executivas como a
capacidade de pensamento abstrato, a capacidade de usar informações já aprendidas,
capacidade de julgamento e iniciativa
74
.
Depressão ocorre em aproximadamente 40% dos pacientes com DP
75
,
independentemente da idade, da duração da doença, da gravidade ou dos sintomas
cognitivos associados. Apesar de ser considerada por alguns autores como
conseqüência natural de uma doença neurodegenerativa progressiva e incapacitante,
há evidências que sugerem que a depressão é endógena e ocorre como resultado da
deficiência monoaminérgica que caracteriza a DP
76
.
Disfunção autonômica também ocorre mais tardiamente e inclui hipotensão
ortostática ou pós-prandial, arritmias cardíacas, edema dos membros inferiores,
sialorréia, seborréia, constipação, urgência ou incontinência urinária, sudorese e
anormalidades pupilares.
31
1.1.7. TRATAMENTO
Teoricamente, os objetivos principais do tratamento da DP seriam: proteção
contra a destruição causada pela neurodegeneração (neuroproteção), recuperação
dos neurônios em processo apoptótico e recuperação funcional das vias e neurônios
lesados. Atualmente, vários modos de intervenção farmacológica, cirúrgica e técnicas
de transplante celulares vêm sendo estudados. Entretanto, o manejo atual da DP é
sintomático e visa a redução da incapacidade com um mínimo de efeitos colaterais e
sem indução de complicações com o uso prolongado.
Várias drogas foram sugeridas como potencialmente neuroprotetoras diretas,
tais como: antioxidantes diretos (vitaminas E e C), antiinflamatórios (inibidores da
cicloxigenase-2), fatores tróficos (fator neurotrófico derivado das células da glia),
coenzima Q, componentes antiapoptóticos, agonistas do ácido gama-aminobutírico
(GABA) e antagonistas do glutamato e seleginina. Outras drogas que indiretamente
diminuem o estresse oxidativo também foram especuladas: agonistas dopaminérgicos,
nicotina, cafeína, ciclosporina e FK506. Entretanto, no presente momento, não há
dados suficientes para recomendar o uso de qualquer uma dessas drogas como
neuroprotetoras
8
.
A estratégia atual para o controle sintomático envolve o uso da própria
dopamina ou similares, moduladores da ação de outros neurotransmissores nos NB,
particularmente o glutamato e a acetilcolina, e cirurgia.
A levodopa, que potencializa a transmissão dopaminérgica, continua sendo a
droga sintomática mais efetiva, porém seus benefícios são limitados tanto pelo
surgimento de complicações motoras como também pelos sintomas dopa-resistentes
(distúrbios do equilíbrio, disfagia, disautonomia, prejuízo cognitivo)
77
. A levodopa é
convertida diretamente em dopamina pela enzima L-aminoácido-descarboxilase.
32
Os agonistas dopaminérgicos são efetivos em todos os estágios da DP, porém,
em monoterapia, os resultados são melhores nos pacientes com doença leve a
moderada. O pramipexole é um agonista dopaminérgico não-ergolínico com afinidade
preferencial pelos recetores D
3
, porém também tem ação sobre os receptores D
2
e
receptores α-2. A pergolida, pramipexol, dihidroergocriptina e ropinirol mostraram-se
superiores ao placebo em estudos classe I. Lisurida e bromocriptina não foram
testados através de estudos de alta qualidade randomizados e controlados, porém
como sempre produzem melhora funcional, são classificados como provavelmente
eficazes
78,79
.
Dois inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT), enzima que faz a
conversão periférica da levodopa, tolcapone e entacapone são eficazes na redução
das flutuações motoras quando associados a levodopa
8
.
A selegilina (inibidor da monoamino oxidase B), a amantadina e os
anticolinérgicos (triexifenidil e biperideno) também podem ser utilizados como terapia
antiparkinsoniana
78
.
Recentemente, a descoberta de que os receptores A
2A
da adenosina interagem
cronicamente e de maneira antagonística com os receptores D
2
no corpo estriado
levou os pesquisadores a estudar os efeitos dos antagonistas dos receptores A
2A
no
tratamento da DP
80
. A cafeína e a teofilina, antagonistas da adenosina, quando
testadas em modelos animais de parkinsonismo melhoraram a atividade motora dos
mesmos
81
. Vários outros antagonistas vêm sendo testados tanto para tratamento
sintomático como neuroprotetor.
Atualmente três regiões cerebrais são usadas para intervenção cirúrgica, seja
diretamente por procedimento ablativo ou indiretamente por estimulação profunda de
alta freqüência. São elas: núcleo intermédio ventral do tálamo (NVT), globo pálido
interno (Gpi) e núcleo subtalâmico (NST).
33
Geralmente a intervenção talâmica é usada para controle do tremor, enquanto
que a palidal e subtalâmica são usadas para o controle da acinesia, rigidez, distúrbios
da marcha e posturais, discinesias induzidas por drogas e também do tremor
82
.
O transplante de tecidos dopaminérgicos em pacientes com DP começou a ser
desenvolvido a partir da evidência de sua eficácia em modelos animais da doença.
Inicialmente os estudos usavam o transplante de tecido adrenal e as células do
gânglio simpático cervical autólogos e, atualmente, tem sido utilizado o tecido
mesencefálico fetal heterólogo animal ou humano. Do ponto de vista prático, o
transplante de tecidos ainda não é recomendado
83
.
34
1.2. NÚCLEOS DA BASE
1.2.1. ORGANIZAÇÃO ANATÔMICA
Os núcleos da base são massas subcorticais simétricas localizadas nas
porções mais inferiores dos hemisférios cerebrais. São constituídos de cinco núcleos
interconectados: caudado, putamen, globo pálido (GP), substância negra e núcleo
subtalâmico. Os dois primeiros por apresentarem estruturas anatômicas e funcionais
semelhantes são chamados em conjunto de corpo estriado (CE)(Figura 1)
84
.
Figura 1. Localização anatômica dos NB.
35
1.2.1.1. Corpo estriado
O caudado tem a forma de um cometa e segue a curvatura da parede lateral do
ventrículo lateral. Sua extremidade anterior, a cabeça, é a parte principal. Ela se
continua diretamente com o corpo, menor e atenuado, que termina em uma cauda
alongada. Medialmente se relaciona com o ventrículo lateral e lateralmente com a
cápsula interna. A parte inferior da cabeça está conectada com o putamen na sua
parte ventral através de uma ponte de substância cinzenta (pontes grisei
caudatolenticularis), ao nível do núcleo acumbens
85,86
.
O putamen tem a forma de uma castanha do Pará e está situada medialmente
ao córtex da ínsula. Limita-se lateralmente com a cápsula externa, medialmente com a
lâmina lateral do globo pálido e superiormente com a massa cinzenta da coroa
radiata
85,86
.
A porção ventral do estriado é conhecida como núcleo acumbens (NA) e está
mais relacionada com o sistema límbico.
Noventa e cinco porcento da população neuronal do corpo estriado é
constituída por neurônios de projeção que usam o GABA como neurotransmissor.
Neuropeptídeos como a substância P/dinorfina e encefalina também foram
encontrados nestes neurônios. Os 5% dos neurônios restantes são constituídos por
interneurônios que contém outros neurotransmissores tipo acetilcolina e
neuropeptídeos como a somatostatina e NADPH-diaforase
84
. Recentemente, também
foi descrita a presença de neurônios dopaminérgicos no estriado
87
.
Os neurônios estriatais se projetam principalmente para os segmentos medial e
lateral do globo pálido e para SN pars reticulada (SNr)
88
.
O estriado é a principal estrutura de entrada do circuito dos NB. Projeções
glutamatérgicas excitatórias chegam de várias áreas corticais motoras (córtex
somatossensorial, motor e pré-motor) e límbicas associativas (amígdala, hipocampo,
córtex orbital, entorrinal, temporal, pré-frontal, parietal, cingular e associativo) e do
36
tálamo. O estriado também recebe aferências dopaminérgicas da SN pars compacta e
da área tegmental ventral, aferências serotoninérgicas do núcleo dorsal da rafe e
núcleo linear caudal e noradrenérgicas do lócus ceruleus
84
.
Devido à diversidade de aferências, o estriado contém diferentes receptores de
neurotransmissores. Os receptores do glutamato, N-metil-D-aspartato (NMDA) e ácido
α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazole propiônico (AMPA) são os mais abundantes
89
, mas
ele também expressa receptores dopaminérgicos das classes D
1
e D
2
90
, receptores da
adenosina (A
1
, A
2a
, A
2b
e A
3
)
91
, receptores GABA
92
e receptores para serotonina (5-
HT
2a
, 5-HT
2c
e 5-HT
6
)
93
.
1.2.1.2. Globo pálido
O globo pálido tem duas partes, interna e externa. Medialmente é limitado pelo
braço posterior da cápsula interna e inferiormente pela substância inominada e
comissura anterior. Junto com o putamen são conhecidos como núcleo lentiforme
86
.
Os dois segmentos são densamente povoados com neurônios GABAérgicos. O
globo pálido interno (GPi) é o menor dos núcleos da base e junto com a SNr constitui o
principal núcleo de saída para o tálamo (núcleo talâmico ventral anterior e lateral) e
córtex cerebral. Ele também envia projeções para o núcleo talâmico parafascicular
(NTP), núcleo habenular (NH) e núcleo pedúnculo-pontino (NPP). Recebe projeções
GABAérgicas do corpo estriado e GP adjacente e glutamatérgicas do núcleo
subtalâmico (NST) e córtex frontal. Os principais receptores deste núcleo são os
receptores GABAérgicos, porém também estão presentes os receptores do glutamato
e da dopamina
84,88,92,94
.
O globo pálido externo (GPe) envia suas projeções GABAbaérgicas
principalmente para o NST, SNc, GPi, NPP e núcleo talâmico ventral reticular
95
.
Também há descrição de projeções colinérgicas e não colinérgicas para o córtex
cerebral
84
.
37
Projeções aferentes para o GPe têm origem principalmente no estriado (fibras
GABAérgicas) e NST (fibras glutamatérgicas)
88
. Aferência excitatória do tálamo
também tem sido observada, assim como a inervação dopaminérgica da SN
96
. O GPe
é rico em receptores GABAérgicos, do glutamato e da dopamina
89,92,97
.
1.2.1.3. Núcleo Subtalâmico
O NST é um núcleo pequeno localizado na borda entre o mesencéfalo e o
diencéfalo. Limita-se medialmente com o braço posterior da cápsula interna e
dorsalmente com o fascículo lenticular
85,85
. É o único núcleo glutamatérgico do circuito
dos NB. Ele envia projeções excitatórias primariamente para os núcleos de saída do
circuito: SNr e GPi e também para o GPe, estriado, SNc e córtex motor
84,88
. Os
neurônio subtalâmicos recebem inervação inibitória dos neurônios GABAérgicos do
GPe, GPi e NA. Também recebem inervação excitatória do córtex sensoriomotor, NTP
e NPP. Inervação dopaminérgica da SNc também foi descrita
84,98,99
. Tanto os
receptores GABAérgicos como os glutamatérgicos são abundantes no NST, existindo
também os receptores dopaminérgicos
84,92,100
.
1.2.1.4. Substância Negra
A SN fica no tegmento ventral do mesencéfalo. Tem duas partes principais:
pars compacta e pars reticulada, sendo está última a maior
86
.
Os neurônios da SNc contém neuromelanina e usam a dopamina como
neurotransmissor principal. Uma pequena percentagem dos neurônios nigroestriatais
contém GABA ao invés de dopamina. Projetam-se para o estriado, NST e GP.
Também há evidência de eferência para o NA, amígdala e córtex cerebral
101
. As
aferências GABAérgicas principais são do estriado e GP e uma pequena parcela da
SNr, as aferências glutamatérgicas são do córtex pré-frontal, NST e NPP e as
38
serotoninérgicas do núcleo dorsal e medial da rafe. Expressam receptores do
glutamato, GABAérgicos e da serotonina
84,101-104
.
Os neurônios da SNr são ricos em neurônios GABAbaérgicos projetados
principalmente para os núcleos ventral anterior e lateral do tálamo, colículo superior
(CS) e NPP
88
. De maneira similar ao GPi recebe projeções inibitórias do estriado, do
GPe e NA e projeções excitatórias do NST. Os seus neurônios expressam
principalmente receptores GABAérgicos
84,92
.
39
1.2.2. ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL
O modelo da arquitetura functional dos NB foi formulado nos anos 80
105,106
e
até hoje vem sendo revisado e novos dados integralizados. O funcionamento básico
dos NB baseia-se em mecanismos inibitórios e excitatórios
107
. De acordo com o
modelo, o CE, principal núcleo de entrada do circuito, transmite o fluxo de informações
recebidas do córtex cerebral para a SNr e GPi, principais núcleos de saída, através de
uma via direta e indireta. As duas vias originam-se de diferentes áreas neuronais
estriatais e no modelo permanecem segregadas (figura 2).
Na via direta, os neurônios GABAérgicos estriatais que expressam os
receptores D
1
de dopamina, projetam-se monossinapticamente para a SNr e GPi. Na
via indireta, os neurônios GABAérgicos expressam os receptores de dopamina D
2
e se
projetam primeiramente para o GPe que envia projeções inibitórias para o NST e este,
por sua vez, transmite eferências glutamatérgicas para os núcleos de saída e de volta
para o GPe. Dos núcleos de saída, a informação alcança os núcleos ventral lateral e
ventral anterior do tálamo motor através de transmissão GABAérgica. O núcleo
talâmico (NT) envia então projeções glutamatérgicas para o córtex motor, fechando
assim o circuito.
De acordo com este esquema, a ativação da via direta ou indireta provoca
conseqüências funcionais opostas. A ativação da via direta causa inibição dos
neurônios GABAérgicos dos núcleos de saída e, portanto desinibição do NT. Na via
indireta a inibição do GPe causa desinibição do NST que tem projeções
glutamatérgicas para os núcleos de saída. Ocorre então um aumento do controle
inibitório para o NT.
O desequilíbrio da ativação de ambas as vias provocaria alterações nas descargas
do complexo GPi/SNr e conseqüentemente o surgimento de bradicinesia ou
hipercinesia. Na DP, a degeneração dos neurônios nigroestriatais leva a diminuição
da dopamina estriatal que gera uma inibição gabaérgica aumentada nos neurônios
40
pré-motores talâmicos resultando em bradicinesia
84,86,108,109
. A tabela 3 resume as
características anatômicas e funcionais dos núcleos da base.
Figura 2. Diagrama esquemático ilustrando as alterações que ocorrem na
organização funcional dos NB na DP. A espessura relativa das setas, no esquema
à direita, indica o grau de ativação / inibição das vias por elas representadas na
DP. As setas pretas representam projeções glutamatérgicas excitatórias, setas
cinza representam projeções GABAérgicas inibitórias. A linha pontilhada
representa a projeção que vai da SNc ao estriado (via nigroestriatal), que é
dopaminérgica. Na DP a degeneração da via nigroestriatal resulta em alterações
nas vias estriato-palidais, que levam a uma hiperatividade das projeções
subtalâmicas excitatórias aos núcleos de saída. Como resultado final, a atividade
GABAérgica dos núcelos de saída encontra-se potencializada, o que representa
uma aumento da inibição exercida sobre o tálamo motor, e conseqüentemente
uma redução na sinalização tálamo-cortical
110
.
Córtex Cerebral
Estriado
SN
T
á
l
a
m
o
G
Pi
S
N
r
GP
NST
Córtex Cerebral
Estriado
SN
Tálamo
G
Pi
S
N
r
GP
NST
41
Tabela 3. Características anátomo-químicas dos núcleos da base.
NÚCLEOS
CE GPi GPe NST SNc SNr
NEURÔNIOS
GABA
Dopamina
GABA GABA
Acetilcolina
Glutamato Dopamina
GABA
GABA
EFERÊNCIAS
GP
SNr
NT
Córtex
NHL
NPP
NST
SNc
GPi
NPP
NTR
Córtex
SNr
SNc
CE
Córtex
CE
NST
GP
NA
AMG
Córtex
NT
CS
NPP
AFERÊNCIAS
Córtex (glu)
NT (glu)
SNc (dop)
ATV (dop)
NDR (ser)
NLC (ser)
LC (nor)
CE (gab)
GPe (gab)
NST (glu)
CF (glu)
CE (gab)
NST (glu)
NT (glu)
SN (dop)
GPi (gab)
GPe (gab)
Córtex(glu)
NTP (glu)
NPP (glu)
SNc (dop)
GP (gab)
SNr (gab)
CPF (glu)
NST (glu)
NPP (glu)
NDR (ser)
CE (gab)
GPe (gab)
NA (gab)
NST (glu)
RECEPTORES
Glutamato
NMDA
AMPA
Dopamina
D
1,2
GABA
Serotonina
5HT
2A/C/6
Adenosina
A
1, 2B, 3
Glutamato
GABA
Dopamina
Glutamato
Dopamina
GABA
Glutamato
Dopamina
GABA
Glutamato
GABA
Serotonina
GABA
Glutamato (glu), serotonina (ser), dopamina (dop), ácido gama-amino-butírico (gab ou GABA); corpo
estriado (CE), Núcleo Subtalâmico (NST), Substância Negra (SN), Globo Pálido (GP), Núcleo
Talâmico (NT), Amígdala (AMG), Núcleo Habenular Lateral (NHL), Núcleo Pedúnculo-pontino (NPP),
Núcleo Talâmico Reticular (NTR), Núcleo Talâmico Parafascicular (NTP), Núcleo Dorsal da Rafe
(NDR), Área Tegmental Ventral (ATV), Lócus Cerúleos (LC), Núcleo Linear Caudal (NLC), Córtex
Frontal (CF), Córtex Pré-frontal (CPF), Núcleo Acumbens (NA), Colículo Superior (CS).
42
1.2.3. CIRCUITOS PARALELOS
Durante muito tempo os NB foram considerados núcleos subcorticais
exclusivamente motores. Acreditava-se que as únicas eferências corticais e
subcorticais dos NB eram aquelas que participavam na geração e controle do
movimento. A observação de que pacientes com doenças envolvendo os NB
apresentavam além do componente motor também um envolvimento afetivo e
cognitivo anormal gerou um novo conceito funcional. Em 1986, Alexandre, DeLong e
Strick levantaram a hipótese de que as projeções dos NB também ocorrem para as
áreas corticais pré-motoras e pré-frontais. Como conseqüência, os NB teriam
influência não somente no controle motor, mas também no controle de diferentes tipos
de funções cognitivas e límbicas
111
.
Há pelo menos 5 sistemas paralelos, não independentes e convergentes:
motor, oculomotor, cognitivo, associativo e límbico. O fluxo de informações desses
sistemas inicia-se no córtex cerebral em áreas funcionais distintas e permanece
segregada nas suas projeções para o estriado e deste para as vias de saída dos NB
6,7
.
O córtex pré-motor projeta-se predominantemente para o caudado
112
, mas
também foi observada sua projeção para a SN
113
. O córtex cingular (CCi) e NDR
enviam projeções para o GP, SN e estriado
114,115
. A amígdala tem projeções para o GP
e SN. O colículo superior recebe aferências da SN
115
. O tálamo tem sua maior
projeção para o estriado.
O NPP também participa desses circuitos. Envia projeções ascendentes para o
tálamo, hipotálamo, zona incerta, núcleo septal, amígdala, GPi, estriado, córtex
cerebral, CS, área cinzenta periaquedutal e pré-tectal e projeções descendentes para
a formação reticular no bulbo e medula espinhal
116
. Recebe aferências da SN, NST,
GP e também das estruturas límbicas, núcleo cerebelar
117
, córtex pré-motor e pré-
frontal medial, núcleos da rafe, LC, núcleo tegmental látero-dorsal e área motora
cortical
118
. O NPP contém neurônios imunorreativos para colina acetiltransferase,
43
glutamato, GABA e vários neuropeptídeos
7
. Os neurônios GABAérgicos projetam-se
para o bulbo e medula enquanto que os glutamatérgicos e colinérgicos controlam as
atividades do estriado dorsal, substância negra e tálamo sendo responsáveis pelo
comportamento cognitivo, emocional e sensoriomotor (figura 3).
Figura 3. Esquema modificado mostrando as projeções GABAérgicas do GPi e
SNr para o Núcleo pedúnculo-pontino (NPP), formação reticular (FR), Núcleo
habenular lateral (NHL) e colículo superior (CS) e glutamatérgicas do córtex para o
tálamo, tronco cerebral e medula
119
.
Córtex Cerebral
NST
Tronco
cerebral
Medula
Estriado
SNc
GP
GPi
SNr
Tálamo
NPP, FR, NHL, CS
44
1.3. POTENCIAL EVOCADO P50
1.3.1. FILTRO SENSORIAL
O termo “filtro sensorial” refere-se à capacidade cerebral de inibir ou suprimir
estímulos aferentes irrelevantes
120
, ou seja, modular sua sensibilidade às informações
sensoriais
121
. Essa definição permite que o conceito de filtro inclua tanto o poder de
minimizar ou parar de responder a um estímulo irrelevante ou significativamente
reduzir a magnitude de sua resposta (gating out) quanto o de responder novamente
(gating in), quando um estímulo novo é apresentado
9
. Isso permitiria proteger os
centros corticais superiores de serem invadidos por um afluxo de informações sem
importância que apenas prejudicaria a interpretação das mesmas
122
.
O processamento desses impulsos sensoriais requer pelo menos dois estágios:
identificação do estímulo apresentado e posterior avaliação
120
.
Nos anos 70, algumas técnicas neurofisiológicas começaram a ser
desenvolvidas no intuito de avaliar o filtro sensorial e seu comportamento em
diferentes psicopatologias
123,124
. Nos anos que se seguiram esses métodos foram
modificados e aperfeiçoados sendo, atualmente, o paradigma dos cliques pareados
(potencial evocado auditivo P50) o mais empregado
121,125
.
45
1.3.2. POTENCIAIS EVOCADOS
Durante muito tempo os potenciais evocados (PE) foram usados
exclusivamente como ferramenta para investigação experimental. Hoje são
considerados instrumentos objetivos e sensíveis para avaliação de algumas funções
neurológicas tendo grande utilidade na prática clínica
126
.
Potenciais evocados são sinais elétricos produzidos por estruturas
cerebrais quando se estimulam as vias sensoriais correspondentes, sejam elas
visuais, auditivas ou somatossensoriais. Esses sinais são registrados mediante a
colocação de eletrodos de superfície ou de agulha ao longo da via em estudo. As
respostas encontradas são muito pequenas, na ordem de poucos microvolts (μV),
sendo necessários manter a impedância (“resistência”) dos eletrodos baixa (menor que
5 kΩ) e promediar os registros, a fim de se obter um registro adequado. A
promediação nada mais é que a soma de todas as ondas obtidas, divididas pelo
número de estímulos aplicados. O objetivo desse procedimento é o de “limpar” os
potenciais, retirando dos mesmos os ruídos que podem interferir na análise correta
127
.
Os potenciais evocados auditivos são divididos em três categorias, conforme o
tempo percorrido na via desde o estímulo até o registro: curta, médica e longa latência.
Por definição, são considerados de curta latência aqueles que aparecem em intervalos
menores de 30 ms; de média latência, aqueles entre 30 e 75 ms; e, de longa latência,
os maiores de 75 ms. A nomenclatura dessas ondas depende, em geral, da polaridade
e da latência usual das mesmas, por exemplo, P50 (onda positiva em ± 50 ms) e N100
(onda negativa em ± 100 ms). Os potenciais de curta latência, mais conhecidos como
PE auditivo de tronco cerebral, são mais estáveis e avaliam a integridade do oitavo
nervo, dos tratos e dos núcleos auditivos do tronco. Apesar da extensa pesquisa, a
origem tanto dos potenciais de média quanto de longa latência permanece
incerta
127,128
.
46
1.3.3. P50
O potencial evocado P50 é uma onda positiva de pequena amplitude que
aparece 35 a 85 ms após um estímulo auditivo.
No paradigma dos cliques pareados, dois estímulos são apresentados com um
curto intervalo de tempo entre eles (geralmente 500 ms). A resposta à primeira
informação (condicionante) ativa mecanismos cerebrais que diminuem a resposta à
segunda (teste). Denomina-se o primeiro estímulo de S1 (onda de maior positividade
entre 35 e 85 ms pós-estímulo, com amplitude medida em relação ao pico negativo
precedente) e o segundo de S2 (onda de maior positividade após o segundo estímulo,
utilizando-se, como referência, o valor da latência de S1 ± 10 ms). A capacidade de
filtragem inibitória do cérebro é expressa como a razão das amplitudes de S1 em
relação às amplitudes de S2 (Razão do P50=S2/S1), ou como a diferença matemática
entre as duas respostas (S1-S2). Outro índice utilizado é o da Supressão do P50 que
é a fração complementar da Razão do P50 e representa a diminuição relativa da
resposta evocada pelo segundo estímulo em relação ao primeiro (Supressão do
P50=1-Razão do P50). Razões menores ou diferenças maiores representam uma
filtragem mais efetiva dos estímulos irrelevantes
9,17,129
.
Existem várias teorias fisiológicas que tentam explicar a diminuição da
amplitude do P50 observada a partir de estímulos repetidos. Entretanto, não existe
evidência direta da presença de um filtro sensorial em humanos. A teoria do “filtro
ativo” sugere que o primeiro estímulo (S1) desencadearia um mecanismo inibitório
específico para diminuir a resposta a uma segunda informação idêntica (S2). Uma vez
que S2 não acrescenta nenhum dado novo, o cérebro interpreta que o mesmo deve
ser inibido, a fim de não acarretar uma sobrecarga nos centros corticais superiores.
Essa teoria requer ainda a presença de um circuito inibitório adicional capaz de
bloquear esse mecanismo, permitindo que os neurônios envolvidos respondam a
comandos idênticos posteriores ou a estímulos diferentes
9,120,122
.
47
O período refratário (teoria do filtro passivo) seria uma explicação alternativa.
Segundo essa teoria a amplitude da resposta ao segundo estímulo dependeria do
estado de recuperação do grupo neuronal estimulado. No entanto, ela é improvável, já
que a recuperação da excitabilidade neuronal ocorre a partir de 2-3 ms
9,120,122,130
.
Diversos estudos sobre o filtro sensorial, medido através do paradigma dos
cliques pareados (teste-condicionante) mostraram que a razão do P50 em indivíduos
controles, é significativamente diferente da observada em pacientes com determinadas
doenças neuropsiquiátricas
14-42
. Nos indivíduos normais há uma expressiva supressão
do potencial (a resposta de S2 é 60-80% menor do que de S1), enquanto que em
determinadas doenças essa supressão não ocorre. Vários autores adotam um valor de
corte arbitrário, considerando normal os exames cuja razão S2/S1 é menor que 0,4 e
anormal àqueles que apresentarem valor maior que este
131,132
. Outros autores, por
outro lado, utilizam um ponto de corte de 0,5
133
ou, ainda, de 0,45
134.
1.3.3.1. Fatores potencialmente modificadores do P50
a)Gênero
Estudos avaliando a influência do gênero na resposta evocada P50 são
conflitantes. Entretanto, estudos recentes com metodologia adequada, não mostram
diferenças entre os gêneros na inibição do P50.
O achado principal do estudo de Hetrick e col
135
é que a onda condicionante
(S1) não difere entre os gêneros, somente a onda teste (S2), sugerindo que a
diferença de filtragem não está relacionada a diferenças neurofisiológicas do
substrado gerador e sim aos mecanismos inibitórios ativados pelo estímulo
condicionante. Estes achados são semelhantes aos encontrados por Frank e col
136
.
Waldo e col
137
em um estudo realizado com intuito de avaliar os efeitos do ciclo
menstrual na fisiologia cerebral, não encontraram nenhum efeito do gênero na
resposta P50.
48
Rasco e col
138
não encontraram diferenças significativas no P50 entre homens
e mulheres.
b)Idade
Freedman e col
10
estudaram indivíduos entre 18 meses e 19 anos e relataram
que a capacidade de realizar uma filtragem adequada dos estímulos aumenta com a
idade, normalizando-se, na maioria dos indivíduos, apenas no final da adolescência.
Contrariamente a esses achados, esse mesmo grupo, em um estudo posterior com
controles entre 10 e 39 anos, divididos nas faixas etárias de 10-14, 15-19, 20-29 e 30-
39 anos não encontrou diferença na distribuição das razões do P50
139
.
Papanicolaou e col
140
relataram uma perda da inibição em um grupo de idosos
com envelhecimento normal com idade média de 75,8 anos.
Num estudo mais recente de Rasco e col
138
, o P50 foi estudado em ambos os
gêneros e em várias faixas etárias (12-19, 24-39, 40-55 e 55-78 anos) através do
modelo dos cliques pareados e utilizando diferentes intervalos interestímulos (IIE)
(250, 500 e 1000 ms). Os adolescentes tiveram pior supressão com 250 ms de IIE,
mas não com 500 ou 1000 ms.
c)Genética
O estudo de Myles-Worsley e col
139
avaliou os possíveis efeitos genéticos
subjacentes ao fenótipo do P50 utilizando uma amostra com 39 pares de gêmeos
adolescentes. Os gêmeos univitelínicos tiveram uma similaridade significativamente
maior entre suas medidas de supressão do P50 do que os bivitelínicos, sugerindo
haver uma influência genética nessa resposta.
49
d)Estado físico e mental durante o exame
O componente P50 do potencial evocado auditivo pode ser medido durante o
sono-REM na maioria dos indivíduos através do clique condicionante no modelo dos
cliques pareados e também no modelo do trem de estímulo para freqüências de 0.5 Hz
ou menos, porém não para freqüências maiores
141
. Kisley e Freedman
131
não
encontraram diferenças entre os valores do P50 obtidos também durante o sono não-
REM.
Cardenas e col
142
avaliaram o efeito causado pelas flutuações do estado de
consciência (alerta, vigília e sonolência) na supressão do P50, não encontrando
nenhuma influência tanto na amplitude quanto na supressão.
Estresse agudo e níveis elevados de tensão e raiva parecem alterar o filtro
sensorial em indivíduos controle
143
, principalmente através de mecanismos
noradrenérgicos
144,145
. Modificações da concentração, esforços de distração mental
como realização de cálculos, atividade motora ativa ou passiva e diminuição da
atenção durante o exame não alteram os valores de supressão do P50 em indivíduos
normais
146
.
e)Variáveis técnicas
Inúmeros estudos foram realizados na tentativa de se definir os melhores
parâmetros técnicos a serem utilizados no paradigma dos cliques pareados, os quais
são enumerados a seguir:
a) Posição do paciente durante o exame: não se observou diferença entre
os potenciais evocados quando os registros eram obtidos com os
sujeitos deitados ou sentados
147
.
b) Intensidade do estímulo auditivo: não existe uniformidade entre os
autores quanto a este parâmetro, utilizando, cada um, valores fixos (85
dB, 95dB ou 110dB) ou variando de acordo com o limiar auditivo (LA) do
50
paciente (LA + 30-45 dB
ou LA + 55 dB)
147-152
. Griffith e col
151
compararam indivíduos com esquizofrenia a voluntários normais,
testando limiares auditivos de 30dB, 50dB e 70dB. Encontraram
diferenças entre os grupos somente para os valores de 30dB e 50dB
acima do limiar auditivo.
c) Número de repetições de estímulo: a repetição dos estímulos afeta
diretamente a amplitude e o grau de filtragem do P50. Diversos estudos
demostram que o número ideal aproximado de promediações é de 30
registros
153,154
.
d) Intervalo interestímulo: Refere-se ao tempo decorrido entre o primeiro
(S1) e o segundo (S2) estímulo. Há vários trabalhos na literatura que
tentam estabelecer qual o intervalo mais adequado. O IIE de 500 ms é
considerado o melhor
154,155
.
e) Local de colocação do eletrodo de registro: A menor suscetibilidade a
artefatos musculares e maior amplitude registrada do P50 são fatores
que levam a maioria dos autores a escolher o vértex como local de
posicionamento do eletrodo de registro
156,157,158
.
1.3.3.2. Substrato anatômico e neuroquímico do P50
Vários estudos têm tentado definir as origens anatômicas (núcleos ou fibras) e
as bases neuroquímicas da resposta evocada P50, sem resultados definitivos até o
presente momento. Evidências indiretas têm sido sugeridas através de estudos em
animais, em pacientes com lesões cerebrais ou ainda através de ensaios
farmacológicos.
Vários autores sugerem que o filtro sensorial do P50 é gerado na região 3 do
corno de Ammon (CA3) do hipocampo
17,129,159-162
.
51
Stevens e col desenvolveram um modelo animal para estudo do filtro sensorial.
Administraram ácino caínico (neurotoxina com ação preferencial sobre a região CA3
do hipocampo) por via intracerebroventricular em ratos Sprague-Dawley e observaram
ausência de supressão do N40 (análogo do P50 em humanos), semelhante ao que se
observa nos pacientes com esquizofrenia
163
.
Freedman registrou a atividade de um único neurônio hipocampal de rato e
encontrou supressão dos neurônios piramidais ao segundo estímulo do par
164
.
Bickford e col colocaram registros no hipocampo de ratos e estimularam a
formação reticular e observaram o surgimento do potencial N40. O mesmo ocorreu
quando estimularam o núcleo auditivo acima do lemnisco medial e abaixo do colículo
superior
165
.
Bickford-Wimer e Moxon sugeriram que o hipocampo, que recebe aferências
glutamatérgicas do córtex entorrinal e aferências colinérgicas do septo médio, seria a
estrutura relacionada com a geração do P50 já que o potencial N40 diminuia de
amplitude após estímulos repetidos. A diminuição do potencial seria mediada pela
acetilcolina que ativaria os receptores α-7 nicotínicos dos interneurônios hipocampais
resultando em inibição da resposta ao segundo estímulo
160,166
.
Knight e col descreveram déficit de supressão do P50 em pacientes com
lesões pré-frontais laterais
167
.
Weate e col encontraram uma redução na amplitude de S1 em pacientes com
epilepsia do lobo temporal e não frontal
168
.
Grunwald estudou 32 pacientes epilépticos com necessidade de avaliação
invasiva pré-cirúrgica e registrando potenciais evocados intracranianos observou que o
córtex têmporo-parietal e o córtex pré-frontal participam da fase precoce do P50
enquanto o hipocampo media a fase tardia
169
.
Outros autores descrevem que alterações nos núcleos pedúnculo-pontinos
possam estar relacionadas com a geração do P50. Miyazato e col observaram também
52
diminuição ou ausência de P1 em roedores após a injeção localizada de agentes
gabaérgicos nos NPP. Esses achados sugerem que o potencial P1 é gerado, pelo
menos em parte, pelos NPP que formam o braço colinérgico do sitema reticular
ascendente
170
. Miyazato e Koch também observaram que os NPP estão envolvidos
com o filtro sensorial, especificamente com a habituação da resposta de alarme
(startle)
140,170,171,172
.
a)Influência do sistema colinérgico no P50
O estudo de Luntz-Leybman
173
avaliou o possível papel das aferências
colinérgicas do núcleo septal medial na geração do N40. Somente a administração de
antagonistas colinérgicos dos receptores nicotínicos, alfa-bungarotoxina e (+)-
tubocurarina modificaram a resposta do N40 quando registrado na região CA3 do
hipocampo (menor supressão). Os antagonistas muscarínicos, escopolamina, tipo
gangliônico, kappa-bungarotoxina e mecamilamina não tiveram efeitos. Sabe-se que a
α-bungarotoxina liga-se difusamente ao hipocampo, porém, de maneira especial, a
uma subpopulação de neurônios nas regiões CA3 e do hilo denteado, que contêm
grande quantidade do ácido gama-aminobutírico. Acredita-se, dessa forma, que,
mediante uma aferência colinérgica nicotínica, esses neurônios inibitórios são
prolongadamente ativados, desencadeando uma inibição duradoura dos neurônios
piramidais do hipocampo e impedindo-os de responder a novos estímulos aferentes.
Outro experimento que sugere uma aferência colinérgica nicotínica na
modulação do filtro sensorial no hipocampo é o realizado por Bickford e col que
administraram nicotina em ratos com lesões fimbria-fórnix e esta droga foi capaz de
recuperar o déficit de supressão
174
.
Simosky e col utilizaram ratos DBA/2 (filtro deficiente) para avaliar o efeito da
clozapina no filtro sensorial. A clozapina está relacionada com reversão do déficit,
entretanto esse efeito não ocorre quando esses animais são previamente expostos a
53
α-bungarotoxina, sugerindo que o efeito normalizador ocorre através dos receptores α-
7-nicotínicos. Como a afinidade da clozapina com os receptores α-7 ainda não está
estabelecida a hipótese mais provável é que a clozapina agiria bloqueando os
receptores 5HT
3
(que normalmente inibem a liberação de acetilcolina) e,
indiretamente, ativando os receptores nicotínicos
175
.
O tropisetron, um antiemético agonista parcial dos receptores α-7-nicotínicos e
antagonistas 5HT
3
, foi administrado em pacientes com esquizofrenia sendo
encontrado melhora do déficit de supressão
176
.
Estudos pós-morte de pacientes com esquizofrenia que apresentam déficit de
supressão do P50 evidenciam uma diminuição dos receptores α-7-nicotínicos, o que
estaria de acordo com os achados de Griffith
177-179
.
Flach, em 1996, já havia proposto um modelo de simulação computacional do
circuito CA3 em que mostrava que a atividade colinérgica nicotínica poderia mediar o
fluxo da informação sensorial do córtex até o hipocampo
180
.
b) Influência do sistema gabaérgico no P50
Estudos sobre o comportamento do P50 na doença Bipolar mostram que o filtro
sensorial recupera seu estado de supressão quando ocorre remissão da fase
maníaca, sendo o lítio uma droga usada para manter a estabilidade da doença. O
modelo de ratos DBA/2 (filtro deficiente) e C3H (filtro normal) foi usado para avaliar o
efeito do lítio sobre o filtro sensorial. Ratos C3H desenvolveram um deficit na
supressão do N40 provavelmente devido ao aumento da norepinefrina através do
bloqueio dos autorreceptores alfa-2 pré-sinápticos. Ratos DBA/2 melhoraram o filtro
provavelmente devido à melhora do funcionamento do sistema GABA
181
.
Outro estudo mostrando o envolvimento GABAérgico na modulação do filtro
sensorial foi desenvolvido por Hershman e col. Eles demonstraram que a injeção
intraventricular de antagonistas dos receptores GABAb (CP35348 e CPG46381) em
54
ratos inibe a supressão da resposta ao segundo estímulo no paradigma do duplo
clique. Isso poderia ser explicado pela maior liberação de glutamato nas vias
excitatórias do hipocampo
182
.
c)Influência do sistema dopaminérgico no P50
A d-anfetamina, um agonista dopaminérgico indireto, é capaz de provocar
alteração do filtro sensorial, de modo semelhante ao que ocorre em pacientes com
esquizofrenia, tanto em modelo humano
183
, quanto em modelo animal
184
. Essa perda
da supressão do P50 se verifica em grande parte pelo efeito sobre a resposta evocada
pelo condicionante (S1), que diminui sensivelmente, e menos sobre S2. Contudo, a
ação dopaminérgica é controversa, uma vez que já se evidenciou ausência de
modulação com o uso de um agonista D
2
e D
3
(7-OHDPAT)
185
.
De Bruin e cols
186
desenvolveram um estudo experimental para avaliar a
função da dopamina mesolímbica no filtro sensorial. Injetaram um agonista do receptor
D
2
, o quinpirole, bilateralmente no núcleo acumbens, no pálido e no lenticulado de
ratos e avaliaram seus efeitos sobre o córtex e o hipocampo. Também investigaram os
efeitos do antagonista do receptor D
2,
haloperidol, utilizado como pré-tratamento. O
quinpirole diminuiu a amplitude do primeiro estímulo e também piorou a supressão. O
haloperidol não foi capaz de antagonizar os efeitos do quinpirole no hipocampo
embora tenha conseguido fazê-lo completamente no córtex. Assim, o filtro sensorial
parece ser consideravelmente prejudicado com um aumento da atividade
dopaminérgica via receptores mesolímbicos D
2
. Esses efeitos dopaminérgicos
ocorreram devido à diminuição da amplitude do primeiro estímulo, à semelhança do
que acontece com a injeção sistêmica de anfetamina
130,160,183
em ratos e do que
acontece nos pacientes esquizofrênicos sem tratamento farmacológico vigente, o que
suscita dúvidas quanto a como a ativação do receptor de dopamina afeta o processo
inibitório entre o primeiro e o segundo estímulo
186
.
55
O modelo computacional da modulação dopaminérgica no P50, descrito por
Moxon, diz que o excesso de dopamina altera a capacidade da célula de responder
sincronicamente aos disparos aumentando a amplitude da resposta evocada no P50.
Evidências de estudos em animais e humanos sugerem que a dopamina modula a
amplitude da resposta evocada auditiva sem necessariamente alterar o filtro
166
.
d) Influência do sistema adenosinérgico no P50
Em relação a adenosina, um estudo recente com voluntários saudáveis
demonstrou que, após a ingesta de teofilina, um bloqueador não seletivo dos
receptores A
1
e A
2A
, houve um déficit de supressão do P50 semelhante ao
apresentado pelos pacientes com esquizofrenia, porém com diminuição de S1 e
aumento de S2. Esse grupo sugeriu que o déficit seria mediado mais provavelmente
pelo bloqueio dos receptores A1, já que estes estão presente em grande quantidade
no hipocampo e quando ativados pela adenosina inibem a liberação de glutamato
(evento crucial para o mecanismo do filtro sensorial)
179
.
Griffith e colegas mostraram que o déficit de supressão do P50 em pacientes
com esquizofrenia normaliza transitoriamente após um curto período de sono não-
REM, porém não após longos períodos o que pode ser explicado pela
ressensibilização dos receptores nicotínicos
150
. Ghisolfi e col sugerem que a melhora
da filtragem do P50, após o sono não-REM, possa decorrer de uma ação
adenosinérgica, visto que esse neurotransmissor atinge altos níveis nas fases iniciais
do sono, diminuindo gradualmente até atingir uma quantidade muito baixa durante o
sono REM
179
.
e)Influência do sistema glutamatérgico no P50
van Berckel e cols
187
avaliaram os efeitos do antagonista do receptor NMDA
quetamina, utilizando o paradigma do clique pareado e a IPP, em 18 voluntários
56
saudáveis. A quetamina não alterou significativamente a IPP ou a supressão do P50.
Quando a quetamina foi utilizada em modelo animal
188
houve somente diminuição da
supressão do P50 quando o modelo de IPP foi utilizado. Até o momento as evidências
da influência glutamatérgica na disfunção do filtro sensorial ainda são escassas.
f)Influência do sistema noradrenérgico no P50
Baker e cols descreveram alterações na supressão do P50 em pacientes com
mania. Este déficit está relacionado com níveis séricos aumentados de 3-metóxi, 4-
hidroxifenilglicol (pMHPG), um metabólito da noradrenalina. Na esquizofrenia não
houve correlação com o metabolismo das catecolaminas
189,190
.
A mediação dopaminérgica e noradrenérgica do filtro sensorial foi avaliada em
ratos Sprague-Dawley usando o paradigma do P50. Ratos não medicados suprimem o
P50. Os ratos tratados com anfetamina não suprimem o P50, mostrando déficits que
lembram o apresentado por humanos com esquizofrenia. Neste estudo, os autores
usaram um antagonista seletivo para avaliar a contribuição dos receptores alfa e beta
adrenérgicos e para os receptores de dopamina do tipo D
1
e D
2
. Tanto o antagonista
alfa, fentolamina, quanto o beta, timolol, normalizaram a supressão por potencializar a
diminuição na amplitude evocada pelo estímulo de teste (S2) que havia sido induzida
pela anfetamina. Um antagonista de receptores dopaminérgicos D
1
(SCH 23390)
também normalizou o filtro, mas por elevar a amplitude evocada pelo estímulo
condicionante (S1) que havia sido diminuída pela anfetamina. Assim, os receptores
adrenérgicos, tanto alfa como beta, parecem modular o filtro. Entretanto a maneira
diferenciada com que produzem tal efeito sugere que as drogas noradrenérgicas e
dopaminérgicas atuem via diferentes mecanismos e possivelmente em diferentes
regiões neuroanatômicas
191
.
Também foi observado piora da supressão do P50 em indivíduos normais após
o uso de ioimbina (yohimbine), antagonista dos receptores α-2-adrenérgicos, que
57
aumenta a liberação pré-sináptica de norepinefrina
144
. E, o uso de um teste por
pressão a frio, que aumenta a transmissão noradrenérgica, piorou a função do filtro em
voluntários normais
143
.
Miyasato e col estudaram o efeito do agonista GABAérgico (muscimol) e do
agonista noradrenérgico do receptor α-2 (clonidina) sobre o filtro sensorial em ratos.
Ambos diminuiram a amplitude do P13 numa maneira dose-dependente. Entretanto,
quando esses animais eram previamente tratados com ioimbina (antagonista dos
receptores α-2), o efeito supressivo da clonidina sobre o potencial P13 era
bloqueado
192
. Os mesmos autores evidenciaram uma diminuição da amplitude de S1
e perda de supressão do P13 em ratos submetidos a estresse por imobilização.
Novamente, a ioimbina bloqueou esse efeito
193
.
g)Influência do sistema serotoninérgico no P50
Sabe-se que o receptor 5HT
3
inibe tonicamente a liberação de acetilcolina. Em
ratos, os antagonistas do 5HT
3
causam liberação de acetilcolina que age nos
receptores α-7 nicotínicos melhorando o filtro sensorial no hipocampo. Os receptores
5HT
3
também inibem os interneurônios inibitórios GABA
B
194, 195
.
Adler e col examinaram o efeito do ondansetron, um antagonista altamente
seletivo dos recetores 5HT
3
, sobre o filtro sensorial em pacientes com esquizofrenia e
observaram uma melhora na filtragem. Postula-se que o ondansetron facilita a
liberação não só da acetilcolina como das outras catecolaminas, dopamina e
norepinefrina
196
.
A quetanserina, antagonista do receptor 5-HT
2,
quando administrada em ratos
diminui a supressão do N40. O 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (DOI), agonistas do
mesmo receptor, mostrou ser capaz de melhorar o filtro sensorial e também de
antagonizar a disfunção do filtro sensorial induzida pela administração de anfetamina.
58
Avaliados conjuntamente estes resultados indicam um possível papel para os
receptores 5-HT
2
na modulação do filtro sensorial
197
.
59
Tabela 4. Influência de diferentes substâncias nos parâmetros do P50.
Amostra Droga Ação S1 S2 Razão P50
Ratos normais
173
α-bungarotoxina
Antag Colinérgico nicotínico =
↑ ↑
Ratos normais
173
Escopolamina
Antag Colinérgico muscarínico = = =
Ratos c/ lesão hipocampal
174
Nicotina Agon colinérgico =
↓ ↓
Ratos filtro deficientes
175
Clozapina Antag parcial 5-HT3 ? ?
↓
Ratos expostos a α-bung
175
Clozapina Antag parcial 5-HT3 = = =
Esquizofrênicos
199
Clozapina Antag parcial 5-HT3
↑
=
↓
Esquizofrênicos
176
Tropisetron
Antag 5-HT3, Agon α-7
= =
↓
Ratos filtro deficientes
181
Lítio Regula Gaba-b = =
↓
Ratos normais
181
Lítio Regula Gaba-b
↓ ↑ ↑
Humanos normais
144
Ioimbina
Antag α-2
↓ ↑ ↑
Ratos normais
182
CPG35348 Antag Gaba-b =
↑ ↑
Ratos normais
184
D-anfetamina Agon Dopamina
↓
=
↑
Humanos normais
183
D-anfetamina Agon Dopamina
↓
=
↑
Ratos normais
185
7-OHDPAT Agon D2 e D3 = = =
Ratos normais
186
Quinpirole Agon D2
↓
=
↑
Ratos expostos a haldol
186
Quinpirole Agon D2
↓
=
↑
Humanos normais
179
Teofilina Antag A1 A2
↓ ↑ ↑
Humanos normais
187
Quetamina Antag NMDA = = =
Ratos expostos a anfet
191
Fentolamina
Antag α-adrenérgico
=
↓ ↓
Ratos expostos a anfet
191
Timolol Antag β-adrenérgico =
↓ ↓
Ratos expostos a anfet
191
SCH23390 Antag D1
↑
=
↓
Ratos normais
192
Muscimol Agon Gaba
↓
=
↑
Ratos normais
192
Clonidina
Agon noradrenérgico α-2
↓
=
↑
Esquizofrênicos
196
Ondansetron Antag 5-HT3 ? ?
↓
Ratos normais
197
Quetanserina Antag 5-HT2 ? ?
↑
Ratos normais
197
DOI Agon 5-HT2 ? ?
↓
Humanos normais
208
L-dopa Precursor dopamina
↓ ↓
=
Humanos normais
208
Bromocriptina Agon dopamina
↓ ↓
=
Antag: antagonista, Agon: agonista.
60
1.3.3.3. Comportamento do P50 nas doenças neuropsiquiátricas
A supressão diminuída do P50 foi primeiramente detectada em pacientes com
esquizofrenia e esta é, sem dúvida, a patologia mais estudada pelo paradigma dos
cliques pareados. A disfunção do filtro sensorial é caracterizada pela diminuição da
razão do P50, por uma onda condicionante de pequena amplitude, pela melhora desta
onda com antipsicóticos típicos (porém sem melhorar a supressão) e por recuperação
do déficit com o uso de clozapina (por aumento de S1)
10,14,17,121,146,179,198
.
Alterações de filtragem também foram detectadas em usuários crônicos de
cocaína
20,21,22
e de maconha
23,199
. Indivíduos com ingestão aguda de álcool também
mostraram déficit de supressão
21,24
.
Pacientes com dano cerebral traumático apresentaram déficit na supressão do
P50 associado à diminuição volumétrica do hipocampo
25,39
.
Alguns estudos utilizando o paradigma dos cliques pareados avaliaram a
modulação da resposta do P50 em pessoas com transtorno do estresse pós-
traumático. Skinner e col
26
encontraram alterações significativas na supressão do
potencial P50 em mulheres vítimas de estupro e homens veteranos de guerra quando
comparados com controles hígidos pareados para a idade. Esses achados foram
encontrados apenas com IIE de 250 ms, sendo que com intervalos maiores (500 e
1000 ms), embora tenha havido diminuição do filtro, não foi obtido significância
estatística. Gillette e col
27
encontraram esse déficit de supressão sendo que a
habituação do P50 mostrou correlação significativa com a intensidade dos sintomas de
reexperimentação do transtorno como flashbacks e pesadelos relacionados ao evento
estressor. Ghisolfi e col também encontraram um déficit da supressão do P50 em
pacientes vítimas de estresse pós-traumático relacionados à violência urbana
37
. Uma
metanálise realizada por Karl confirmou os achados de déficit de supressão do P50,
que ocorria devido a uma menor redução da onda teste
36
.
61
Um déficit no filtro do P50 foi também encontrado em pacientes com Doença
Bipolar. A inibição, embora se mostre normal tanto nos pacientes eutímicos quanto
nos deprimidos, está alterada nos pacientes agudamente maníacos
137,191,201
.
Pacientes com transtorno de personalidade esquizotípica e familiares de
primeiro grau de indivíduos com esquizofrenia, clinicamente não afetados, apresentam
menor supressão do P50 do que os controles de maneira semelhante ao que ocorre
na esquizofrenia
16,28,29,38
.
Ambrosini e col verificaram uma menor diminuição da amplitude da resposta
evocada P50 ao segundo estímulo no paradigma dos cliques pareados em pacientes
com enxaqueca quando comparados a controles normais, o que significa uma razão
do P50 maior nos pacientes com enxaqueca. Acreditam que esse achado seja
decorrente de uma hipofunção monoaminérgica das vias subcortico-corticais
30,31
. Os
mesmos achados foram encontrados pelo grupo do Siniatchkin
32
.
Um estudo mais recente conduzido por Jessen e utilizando o paradigma do
duplo-clique, comparou pacientes com doença de Alzheimer e controles saudáveis e
observou déficit de supressão do P50 no primeiro grupo provavelmente por disfunção
colinérgica e perda dos receptores α-7-nicotínicos nesta doença
202
.
Idosos com diminuição cognitiva leve apresentaram amplitudes e latências,
significativamente, aumentadas em comparação a voluntários normais da mesma faixa
etária
33
.
Pacientes com epilepsia do lobo temporal também exibem alterações de
resposta do P50 quando comparados aos indivíduos normais e pacientes com
epilepsia frontal. O modelo dos cliques pareados não foi utilizado
34,41
.
Um único estudo não mostrou alteração de filtragem em pacientes com
Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade
35
.
Uma diminuição da supressão do P50 em pacientes com doença de
Huntington
40
e doença de Machado-Joseph também foi relatada
42
.
62
1.3.3.4. Filtro sensorial e doença de Parkinson
Existem 2 trabalhos na literatura que avaliaram o comportamento do filtro
sensorial através do paradigma dos cliques pareados na DP.
Teo e col estudaram 27 pacientes e 10 controles utilizando intervalos
interestímulos de 250, 500 e 1000 ms no paradigma dos cliques pareados. Os
resultados mostraram uma diminuição da supressão do P1 (=P50) em pacientes com
DP quando comparados aos controles para IIE de 250 e 500 ms. O grau de supressão
aumentou conforme a gravidade da doença. Todos os pacientes estavam em uso de
levodopa + carbidopa em dosagens diferentes durante o registro, 7 estavam usando
anticolinérgico, 10 agonistas dopaminérgicos e outros 5 antidepressivos. Nenhuma
correlação estatisticamente significativa foi observada entre as dosagens da levodopa
ou entre os vários medicamentos e os valores do P50. Não houve controle para a
presença de demência. Os autores acreditam que esses achados seriam explicados
por um desequilíbrio no sistema reticular ascendente, mais precisamente nos núcleos
pedúnculo-pontinos
43
.
Os mesmos autores pesquisaram as modificações no filtro sensorial em 23
pacientes com DP pré e pós-palidotomia bilateral e controles. Previamente à cirurgia
ocorreu diminuição da supressão do P1 com tendência a normalização da filtragem
após o procedimento cirúrgico, juntamente com melhora nos escores UPDRS e na
sintomatologia clínica. Os pacientes permaneceram em uso de medicamentos
antiparkinsonianos antes, durante e após o procedimento. Também não foram
controlados para o grau de demência
203
.
Posteriormente, Çelik e col utilizando o modelo de estimulação por cliques de
baixa freqüência, desenvolveram um estudo para determinar se os achados do
potencial evocado de média latência poderiam contribuir para o diagnóstico diferencial
entre DP idiopático e parkinsonismo atípico (PA). Selecionaram 35 pacientes e 19
controles, dos quais 27 com DP e 8 com PA. Concluíram que pacientes com DP não
63
dementes não apresentavam anormalidades dos potenciais, enquanto que diminuição
ou ausência de potenciais foram observados nos pacientes com DP e demência e nos
pacientes com PA
204
.
Achados semelhantes utilizando o mesmo modelo já haviam sido relatados por
2 outros grupos. Green e col
205
observaram a ausência de P1 em pacientes com
doença de Alzheimer (DA) e DP com demência com preservação desta onda em
pacientes com DP não-dementes e controles. Mohamed e col
206
estudaram o
componente P1 em pacientes com DP em fase avançada pré e pós-palidotomia
posterior e verificaram a normalização deste potencial no pós-operatório. Sugeriram
que o substrato gerador da onda P1 estaria ligado às vias colinérgicas do tronco
cerebral.
Recentemente, Perriol e col avaliaram o filtro sensorial através do modelo de
inibição por pulso prévio em pacientes com Demência por Corpúsculos de Lewy (DCL)
e compararam com pacientes com DP e demência e DA. Os resultados mostraram
uma significativa diminuição do IPP em pacientes com DCL quando comparados com
DA e controles e uma diminuição intermediária nos pacientes com DP e demência
207
.
Em relação às drogas antiparkinsonianas, Oranje e col conduziram um estudo
duplo-cego, placebo controlado em voluntários saudáveis, para avaliar o efeito da
levodopa e da bromocriptina no filtro sensorial. O P50 no grupo placebo foi semelhante
aos achados da literatura. Os grupos que utilizaram levodopa e bromocriptina tiveram
tanto as amplitudes das ondas teste como das condicionantes diminuídas sem, no
entanto, acarretar diminuição da supressão do P50, mostrando que nenhuma delas
altera o filtro sensorial em indivíduos saudáveis
208
.
64
Tabela 5. Comportamento dos parâmetros do P50 em diferentes doenças
neuropsiquiátricas.
Doença S1 S2 Razão
P50
Provável Sistema
envolvido
Local
Esquizofrenia
10,14,17,121,146,179,198
Virgem
Típico
A
típico
↓
↓/=
↑
=/↑
=/↑
=
↑
↑
↓
Dopaminérgico↓
Adenosinérgico↓
Hipocampo
T.P. Esquizoafetivo/Familiares
de Esquizofrênicos
16,28,29,38
=
=
↑
Dopaminérgico↓
Adenosinérgico↓
Hipocampo
D. Bipolar
137,191,201
Mania
Estável
=
=
↑
=
↑
=
Noradrenérgico ↑
?
TEPT
26,27,36,37
=
↑ ↑
Noradrenérgico ↑
?
TDAH
35
= = = - -
D. Cocaína crônica
20,21,22
↓
=
↑
Dopaminérgico ↓
Hipocampo
D. maconha crônica
23,199
=
↑ ↑
Dopaminérgico ↓
Hipocampo
D. álcool aguda
21,24
? ?
↑
? ?
Enxaqueca
30,31,32
=
↑ ↑
Monoaminas ↓
NPP, SRA
Demência
33,202
=
↑ ↑
Colinérgico↓
Temporal
Epilepsia
34,41
? ? ? ? Córtex TP, p-F
Lesão cerebral traumática
25,39
? ?
↑
Colinérgico ↓
Hipocampo
Doença Machado-Joseph
42
=
↑ ↑
? Córtex T-F?
Huntington
40
↓
=
↑
Colinérgico↓
NPP, SRA
Doença de Parkinson
43
=
↑ ↑
Colinérgico↑ ou ↓
NPP, SRA
TEPT: Transtorno do Estresse pós-traumático; TDAH: Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade; NPP: Núcleos
pedúnculo-pontinos; SRA: Sistema Reticular Ascendente; TP: têmporo-parietal; T-F: têmporo-frontal; p-F: pré-frontal.
65
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo geral
Verificar como se comporta o componente P50 do potencial evocado auditivo
de média latência em pacientes com Doença de Parkinson virgens de tratamento em
relação a um grupo controle de indivíduos normais
2.2. Objetivos específicos
2.2.1. Relacionar os achados do componente P50 com as
características clínicas dos pacientes e com o estágio clínico dos
mesmos
2.2.2. Estudar o comportamento do componente P50 nos pacientes
com DP após início de medicamentos antiparkinsonianos.
66
3. REFERÊNCIAS DA REVISÃO DA LITERATURA
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4. ARTIGO CIENTÍFICO EM INGLÊS
89
IMPAIRED SENSORY GATING IN PARKINSON’S
DISEASE PATIENTS IS CORRECTED WITH
ANTIPARKINSONIAN DRUGS.
Daniele Fricke, MD
1,2,*
; Eduardo S. Ghisolfi, MD
3
; Jefferson Becker, MD, PhD
2
;
Alice
Schuch
2
; Fernanda L. Paula Ramos
2
; Diogo R. Lara, MD, PhD
3
; Márcia L. F. Chaves,
MD, PhD
2
; Carlos R. M. Rieder, MD, PhD
2
1
Pós-graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do
Rio Grande do Sul;
2
Serviço de Neurologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade
Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil.
3
Departamento de Ciências
Fisiológicas, Faculdade de Biociências, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul,
Porto Alegre, RS, Brazil.
___________________________________
*Corresponding author. Rua Dr. Barbosa Gonçalves, 777/1008, Chácara das Pedras,
Porto Alegre, RS, Zip Code: 90330-320, Brazil. Phone +55-51-8412-9363; Fax 3378-
9868; Eletronic address:[email protected]
Abstract: The sensitivity regulation to sensory stimuli is a critical physiological
mechanism to brain function. The “sensory gating” represents this selective ability to
process information. An objective way to evaluate the sensory gating is to measure the
decrease in brain’s evoked response to repeated auditory stimuli using a paired- click
paradigm. The ratio between the amplitude of P50 evoked potential to S2 stimulus and
the amplitude of S1 response (S2/S1) is the sensory gating. Chronically medicated
Parkinson’s disease (PD) patients have P50 suppression deficit. In this study, the
authors compare the P50 suppression in non-medicated PD patients and two month
after the introduction of levopoda or pramipexole. A paired-click paradigm was used.
Twenty-one patients with PD and 20 controls were compared for the P50 ratio. The PD
patients P50 ratio (88.2 ± 30.2) was significantly greater (p<0.01) than that obtained for
controls (47.08 ± 17.9). The S1 amplitudes for patients and controls were similar, but
patients S2 were significantly higher. The P50 ratio for the fifteen treated patients was
91.9 ± 30.6 pre-treatment and 52.6 ± 11.6 post-treatment (p<0.01). The reduction P50
ratio was due to an increase in S1 amplitude post-treatment (P<0.05). The S2
amplitude didn’t modified after treatment. There were no differences between the two
studied drugs. There was also no association between P50 ratio and disease stages.
These findings suggest that dopaminergic pathways have a modulation influence in
sensory gating. Anatomic and functional bases of the filter still need to be clarified.
Key-words: Parkinson’s disease; sensory gating; P50; auditory evoked potential;
dopamine
91
Introduction
It is known since middle twenty century that a vertex-recorded potential is
generated when an auditory stimulus is present
1
. The characterization of this wave
gave scientists bases to develop the theory of sensory gating. The wave that appears
between 35 and 85 msec following stimulus presentation (earliest component of the
midlatency auditory evoked potentials, MLAEP), that habituates to stimuli repetition
2
and that is present during waking and rapid eye movement sleep but not during slow-
wave sleep (desynchronized electroencephalographic states) is called P50.
It is well known that the sensitivity regulation to sensory stimuli is a critical
physiological mechanism to brain function. Then, the sensory gating would represent
this selective ability to minimize or stop responding to incoming irrelevant stimuli and to
rerespond when a novel stimulus is presented or a change occurs in ongoing
stimulus
3,4,5
.
An objective way to evaluate the sensory gating is to measure the decrease in
the brain’s evoked response to repeated auditory stimuli
6,7
. The first sound conditions
or activates inhibitory neuronal pathways so that response to the second sound is
decreased. In a paired-click paradigm the sensory gating is the ratio between the
amplitude of the P50 evoked potential to S2 stimulus and the amplitude of the S1
response (S2/S1). Lower values reflect better inhibition
8
.
One of the first information from this method was that schizophrenic patients do
not suppress the P50
9
. Since then, many other neuropsychiatric diseases were
studied
10-25
.
Teo et al
26
evaluated medicated PD patients in stages 3 to 5 of disease and
observed deficit in P1 (=P50) suppression when compared to controls. Their patients,
however, showed some degree of dementia. The suppression decreases according to
increases in disease’s severity. The same authors studied the alterations that occur in
sensory gating after pallidotomy in PD patients. They described a tendency to
92
normalization in P50 suppression and also augmentation in UPDRS scores and clinical
sintomatology
27
.
Our objective is to study the sensory gating in non-medicated PD patients and
compare to controls. We also study the influence of antiparkinsonian drugs two months
after administration of these medications.
93
Methods
Study design
A clinical trial, not controlled, was delineated.
Population
Twenty-one patients with a diagnosis of Parkinson’s disease according to Gelb
et al
28
and 20 controls were selected from the community and the Movement Disorder
Clinic of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The selection was made by two
neurologist expert in PD. The volunteers were patient’s partner or friends. Both were
submitted to an interview using M.I.N.I. questionnaire (Mini International
Neuropsychiatry Interview, Brazilian version 5.0.0, DSM-IV)
29
to exclude any psychiatry
disorder. Other exclusion criteria were: use of antiparkinsonian drugs (previous or
currentl), use of medications that interferes in the dopaminergic system (antipsychotic,
metoclopramide, calcium-channel-blockers), use of illicit drugs, history of neurosurgical
or neurological disorder other than PD. Drugs and comorbidities were controlled to both
groups. It was also excluded patients with atypical manifestations of the disease and
those that did not respond to the antiparkinsonian therapy initiated.
A paired-click paradigm was used to measure the P50 midlle latency wave of
auditory evoked potential (MLAEP) in patients and controls. Both were asked not to
take caffeine or to smoke 24h before the tests. The recording session took place
between 10 a.m. and 16 p.m. Demographic (sex, age, scholarity) and disease related
variables (age and site of first symptom, disease duration, first symptom, symptom
predominance) were questioned. Two scales were also applied: MMSE (Mini Mental
State Examination)
30
to evaluate dementia and BDI (Beck Depression Inventory)
31
to
evaluate depression symptoms. Cut points of <24 to patients with high scholarity, <18
to patients with 8 years of scholarity and <14 to patients with no scholarity were used to
diagnose possible dementia. In the BDI, scores of 10-18 were considered mild
depression, 19-29 moderated and 30-63 severe depression.
94
The disease stages were determined according to Hoehn-Yahr
32
scale. The
motor function was evaluated using UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating
Scale)
33
scale. The patients were classified according to clinical patterns: tremor
dominant feature or akinetic-rigid feature.
After the MLAEP register, patients begin antiparkinsonian drugs either with
levodopa or dopamine agonist depending on their age, cognitive status and/or
socioeconomic condition. They were clinically reviewed one and two month after the
first evaluation. After these two months a new register was obtained. All patients were
recorded while “on” with respect to drug responses. All subjects signed consent forms.
The Project was approved by the Ethics Committee of the Hospital de Clínicas de Porto
Alegre.
The number of subjects necessary to identify a difference of 0.4 in the means of
P50 values, considering a significance level of 0.05 and a power of 80% was 16.
Original works show that samples of 9 individuals are sufficient to find differences
between groups
34
.
Recordings
The method utilized to register the auditory evoked potential P50 was based on
the protocol described by Nagamoto et al
35
and modified by Ghisolfi et al
36
. A 4-channel
Nihon-Khoden MEM-4104K evoked potential equipment was used.
Subjects were recorded seated, relaxed, and awake with eyes open and fixed
on a distant target to decrease drowsiness during the recording.
Electroencephalographic activity was recorded from a silver disk electrode affixed to
both mastoids and referenced at Cz (International System 10-20), with a ground
electrode placed at the frontal region. Electrode resistance was maintained at < 5kΩ.
Auditory stimuli (clicks) were applied in pairs, in a conditioning-test paradigm,
with duration of 1 ms, intrapair intervals of 500 ms and interpair intervals of 10 s, and
95
with intensity set at 60 dB above the patient’s auditory threshold, which was measured
previously.
The mean signal was registered in two channels, one for each side of the
cranium, and amplified 20,000 times with a band pass filter between 20 Hz and 12 kHz.
A third channel was used to register electrooculogram. Thirty non-rejected
waves were added together to give a grand average signal, which was used for
analysis.
The most positive peak between 35 and 85 ms after the conditioning stimulus
(S1) was selected as the P50 final latency and the wave amplitude was measured
relative to the previous negativity, determining the initial latency and the first P50 wave.
The test wave (S2) was determined using the corresponding peak between 500±10 ms
away from S1 latency and its amplitude also measured relative to the previous negative
peak. Test/conditioning (S2/S1) ratios were calculated by dividing the test P50
amplitude (S2) by the conditioning P50 amplitude (S1). The data were collected by a
research (one physician and two trained students) and analyzed by one independent
trained clinical neurophysiologist blinded to treatment and diagnosis.
Statistical analysis
The Student t test for independent and paired samples was used to compare
the P50 parameters (P50 ratio and S1 and S2 amplitudes) pre and post-treatment and
controls. The same test was used to compare age and scholarity between PD patients
and controls and to compare P50 ratio means for patients with tremor predominance or
akinetic-rigid symptoms.
The analysis of variance (ANOVA) was used to compare the P50 parameters
means between the 4 different clinical stages of PD, the first symptom’s local and the
depression symptoms.
96
To describe the association degree between the P50 parameters and the PD’s
UPDRS values, the age of first symptoms, the time of first symptoms and the MMSE
values we use the Pearson’s correlation analysis.
A p value of less than 0.05 was considered significant in all comparisons.
Means are described as means ± standard deviation (SD). The software SPSS 11.5 for
windows was used for analysis.
97
Results
Twenty-one PD patients were compared to 20 controls for the P50 ratio. There
were no differences between groups in terms of age, sex, scholarity, pathologies
(systemic hypertension, diabetes mellitus, angina, myocardial infarction) and drugs in
use (propranolol, captopryl, hidrochlorotiazide, acetylsalicylic acid and glucoformin).
About clinical characteristics, nine of the 21 patients were classified as stage 1 of PD,
one as stage 1.5, two as stage 2, four as stage 2.5, two as stage 3 and three as stage
4. The UPDRS means were 32.10 ± 27.53 (minimum=5, maximum=74). Increased
values were associated with more severe stages of PD (p<0.01), similar to literature.
Tremor was the predominant symptom in 81% of patients. The first symptom was in the
superior members in 95.2% (47.6% right and 47.6% left) of patients. Mean age for
initial symptom was 61.52 ± 11.37 years (minimum=37, maximum=79) and the
symptoms duration was 26.76 ± 20.7 months (minimum=6 and maximum=84).
Prolonged time of disease were associated with more severe disease (p<0.05). None
of the patients had dementia according to MMSE results (considering scholarity) and
57.4% had depression symptoms (33.3% mild, 19% moderate e 4.8% severe). Table 1
shows demographic and clinical characteristics of patients and controls.
P50 ratio was 88.2 ± 30.2 for PD patients and 47.08 ± 17.9 for controls,
difference statistically significant (p<0.01). There were no differences in the amplitudes
of S1 for patients and control but S2 was statistically greater for patients (table 2).
Fifteen of 21 initial patients underwent the second measure of the evoked
potential, two months later. Three patients didn’t return to evaluation and three didn’t
want to take medications because of very mild symptoms. Twelve patients were using
levodopa-carbidopa 250+25 mg ½ tablets 3 times per day and three were using
pramipexole 0.5mg 3 times per day. Considering only those patients that were on
treatment, the P50 ratio pre-treatment was 91.9 ± 30.6 and post-treatment was 52.6 ±
11.6, difference statistically significant (p<0.01) (figure 1). The reduction P50 ratio was
98
due to an increase S1 amplitude post-treatment (P<0.05). The S2 amplitude did not
modify after treatment (table 3). There were no differences between the two studied
drugs. The P50 parameters were not different between PD patients and controls after
treatment (table 4).
There was no correlation, either pre or post-treatment, between the P50 ratio
and the variations in UPDRS (figure 2), MMSE, age of first symptom and duration of
symptoms. Similarly, there was no association between the disease stage, clinical
patterns, site of first symptom or depression and the P50 ratio. Patients with unilateral
disease are not different in terms of P50 ratio from patients with bilateral disease (table
5). There was also no difference in P50 when the disease initiates before 45 years of
age, despite the small number of patients in the first group. Figure 3 is the register of
P50 waves.
99
Discussion
Our study showed that non-medicated PD patients have altered P50 supression
when compared to controls. These patients didn’t supress the second P50 wave.
Similar results were found by Teo et al
26
in chronic medicated PD patients.
Some differences may be observed between both studies. Teo et al evaluated
PD patients in clinical stages 3 (n=6), 4 (n=9) and 5 (n=12) with a disease duration of 9
to 15 years. As the severity of the disease increased, a decrease in P50 suppression
was observed. In our sample, 16 patients were in stages 1 (n=9), 1.5 (n=1), 2 (n=2)
and 2.5 (n=4) and 5 in stages 3 (n=2) and 4 (n=3). The mean duration of the disease
was two years. We didn’t include stage 5 patients because difficulties in finding them in
the community without treatment. We didn’t find any group’s difference in duration of
disease and P50 parameters. Another important difference exists in terms of patients
cognition. Teo et al excluded only patients with severe dementia while in our study
cognition problems were not present. And finally, the samples were different in relation
to the treatment in use. None of our patients were using antiparkinsonian medication
while in Teo’s study all patients were using levodopa/carbidopa and some were using
dopaminergic agonist, anticholinergic and antidepressive medications. It’s possible, in
the first moment, to infer from these set of facts that antiparkinsonian drugs didn’t
interfere with sensory gating or the different disease’s severity in treated PD patients
could cause the results.
However, when we treated our patients with pramipexole or levodopa for a two
month period, a significant decrease in P50 ratio was observed. These values were
compared to controls. If this is true, some questions need to be clarified. May the
presence of dementia in PD patients of Teo’s study be responsible for suppression
deficit, as it’s already known that dementia alters the gating? Or with advanced
disease the medications are not capable to modify the filter? Or the circuits involved in
filtering became ineffective after long disease duration? Or the years of use of
100
neuroactive agents modifies the expression and regulation of neurotransmitters or
receptors? We believe that additional studies are necessary to clarify these questions.
An important consideration must be made about P50 parameters. The S1
amplitude were similar for patients and controls, however, the S2 amplitude was
smaller in the control group. After treatment, although the impaired P50 were
normalized, it occurred because of an increase in S1 amplitude without any change in
S2 amplitude, showing that, at least temporarilly, the medication modifies the
expression of the first wave. Sensory gating represents a relation between two waves
and the same responses can be obtained by modifying either S1 or S2. Several
examples in the literature show how these waves behave in the different pathologies
and with different pharmacological manipulations. Schizophrenic non-medicated
patients alter sensory gating by elevating S1 and decreasing S2
37
. The use of typical
antipsychotics causes elevation of S1, without altering sensory gating. Clozapine, an
atypical antipsychotic, cause normalization of the filter by elevating S1
35,38
.
Dementia
18,23
, Machado-Joseph disease
25
, Post-traumatic stresse disorder
21,22
, Bipolar
disorder’s maniac fase
20
and migraine
17
disrupt sensory gating by elevation of S2.
Healthy individuals do not modified filter after using levodopa or bromocriptine, even
thought they have smaller S1 and S2
39
. When they receive d-anphetamine they do
modified filter by decreasing S1
40
. Rats previously exposed to d-anphetamine have
their filter normalized with the administration of D1 antagonist and it occurs because of
elevation of S1
41
. The different manner by which filter can be altered in some
pathologies and how drugs can alter it suggest us that the different neurotransmitters
can act by many pathways and in different anatomic sites. We also believe that
alterations in sensory gating and in the amplitudes of S1 and S2 waves represents
different deficits and have distinct underlying mechanisms, one altering directly the
cholinergic system and the other being modulated by catecolamines.
101
The P50 suppression deficit hypotheses, already suggested by inumeral
authors
17,24,26,27
, and that we believe to be involved also in PD, is the hyporreactivity of
pedunculopontine nucleus
42,43
. Their ascendent cholinergic projections to thalamus,
hypocampo and cerebral cortex are under control of hyperactive GABAergic inputs
from internal globus pallidum and substantia nigra pars reticulada. In normal
individuals the first stimulus actives cholinergic neurons in the PPN that would then
activate GABAergic inhibitory interneurons by their ligation with alfa-7 nicotinic
receptors and cause a blockage in the second stimulus response
44,45
. In PD a fact that
contributes to this hypoteses is that 50% of cholinergic and non-cholinergic neurons in
the PPN are degenerated
42
.
The computational model of hipocampo CA3 region utilized by Moxon to study
the function of dopamine in P50 responses modulation could explain the elevation of
S1 found in our patients after a brief use of levodopa. In this study the authors
described that lack or excess of dopamine impaired the ability of cell to respond
synchronously to sensory input which reduces the amplitudes of P50 evoked
responses. In the other hand, normal amount of dopamine would cause increase of
P50 amplitude by synchronization of responses to the auditory inputs
46
.
The P50 suppression defict that occurs in PD patients after years of levodopa
consumptiom could be explained by osccilations in dopamine disponibility to the striato.
The pulsatil stimulation in dopaminergic receptors alters molecular and physiological
cells propierties and cause a disfunction in inhibitory/excitatory systems envolved in the
sensory gating processing. They also cause dessynchronized responses
47,48
.
Possibly, the future evaluation of our patients, that will be using levodopa for a
longer period, could clarify some of the questions we made here and contibute to the
comprehension of mechanisms involved in sensory gating.
102
Acknowledgment
This study was supported by CAPES.
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48. Carta AR, Tronci E, Pinna A, Morelli M. Different responsiveness of striatonigral
and striatopallidal neurons to L-DOPA after a subchronic intermittent L-DOPA
treatment. Eur J Neurosci. 2005;21:1196–204.
108
Tables
Table1.Clinical and demographic features of PD patients and controls
PD patients Controls
Sex* 9 men
12 women
9 men
11 women
Age* (years) 64.33 ± 11.8
(41 – 84)
59.2 ± 11.0
(39 – 81)
Scholarity* (years) 5.95 ± 5.7
(1-21)
8.37 ± 6.04
(2-21)
Disease stage (HY) 1
1.5
2
2.5
3
4
42,9%
4,6%
9,5%
19%
9,5%
14,3%
NE
UPDRS 32.10 ± 27.53
(5-74)
NE
Predominance Tremor
Akinetic-rigid
81%
19%
NE
First symptom RSM
LSM
LIM
47.6%
47.6%
4.8%
NE
Inicial age (years) 61.52 ± 11.37
(37-79)
NE
Symptoms duration
(month)
26.76 ± 20.7
(6-84)
NE
Depression symptoms (BDI)
Without
Mild
Moderate
Severe
42.9%
33.3%
19%
4.8%
50%
37,5%
0
12,5%
MMSE 21- 24
24-30
19%
81%
12,5%
87,5%
* p>0.05 (NE=not evaluated, RSM=right superior member, LSM=left superior member,
LIM=left inferior member)
109
Table 2.Comparison of P50 parameters among PD patients pre-treatment and
controls
PD patients
(n=21)
Controls
(n=20)
p
S1 amplitude (uV) 8.30 ± 4.99 7.29 ± 3.37 NS
S2 amplitude (uV) 5.59 ± 2.16 3.21 ± 1.69 <0.01
P50 ratio 88.2 ± 30.2 47.08 ± 17.9 <0.01
Values are described as mean ± S.D. (NS=not significant)
Table 3.Comparison of P50 parameters among PD patients pre and post treatment
PD pre
(n=15)
PD post
(n=15)
p
S1 amplitude (uV) 7.22 ± 4.84 8.85 ± 5.36 <0.05
S2 amplitude (uV) 4.99 ± 1.93 4.68 ± 3.31 NS
P50 ratio 91.93± 30.62 52.55 ± 11.62 <0.001
Values are described as mean ± S.D.
Table 4.Comparison of P50 parameters among PD patients post treatment and
controls
DP post
(n=15)
Controls
(n=20)
p
S1 amplitude (uV) 8.85 ± 5.36 7.29 ± 3.37 NS
S2 amplitude (uV) 4.68 ± 3.31 3.21 ± 1.69 NS
P50 ratio 52.55 ± 11.62 47,08 ± 17,9 NS
Values are described as mean ± S.D.
110
Table 5.Comparison of P50 ratios according to clinical stages (HY) pre and post-
treatment
Clinical Stages
Unilateral (1-1.5) Bilateral(2-4)
p
P50 ratio pre
(n=21)
85.92 ± 38.67
(n=10)
90.34 ± 21.65
(n=11)
NS
P50 ratio post
(n=15)
54.7 ± 4.72
(n=6)
51.08 ± 14.71
(n=9)
NS
Values are described as mean ± S.D.
111
Figures
Figure 1. P50 distribution between PD patients pre, post-treatment and controls.
PD pre Controls PD post
4.03.02.01.00.0
P50 Ratio (S1/S2)x100
160%
140%
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Figure 2. Correlation between P50 ratios and UPDRS values (r=0.35).
UPDRS Scale
80706050403020100
P50 Ratio (S2/S1)x100
160%
140%
120%
100%
80%
60%
40%
20%
112
Figure 3. P50 wave forms: channel A: normal suppression in controls, channel B:
suppresion deficit in PD patients pre-treatment, channel C: suppression deficit
normalization in PD patients post-treatment
113
5. ARTIGO EM PORTUGUÊS
114
ALTERAÇÃO DO FILTRO SENSORIAL EM PACIENTES
COM DOENÇA DE PARKINSON É CORRIGIDA COM
DROGAS ANTIPARKINSONIANAS
Daniele Fricke, MD
1,2,*
; Eduardo S. Ghisolfi, MD
3
; Jefferson Becker, MD, PhD
2
; Alice
Schuch
2
; Fernanda L. Paula Ramos
2
; Diogo R. Lara, MD, PhD
3
; Márcia L. F. Chaves,
MD, PhD
2
; Carlos R. M. Rieder, MD, PhD
2
1
Pós-graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do
Rio Grande do Sul;
2
Serviço de Neurologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade
Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil.
3
Departamento de Ciências
Fisiológicas, Faculdade de Biociências, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul,
Porto Alegre, RS, Brasil.
___________________________________
*Autor para correspondência: Rua Dr. Barbosa Gonçalves, 777/1008, Chácara das
Pedras, Porto Alegre, RS, Cep:90330-320, Brasil.Tel +55-51-8412-9363; fax 3378-
9868; endereço eletrônico:[email protected]
115
Resumo: A regulação da sensibilidade aos estímulos sensoriais é um mecanismo
fisiológico fundamental para o funcionamento cerebral. O “filtro sensorial” representa
essa capacidade de seletivamente processar uma informação. Uma maneira objetiva de
avaliá-lo é medindo a diminuição da resposta evocada a repetidas duplas de estímulos
auditivos através do paradigma dos cliques-pareados. A razão entre a amplitude da
segunda onda P50 registrada do potencial evocado auditivo e a amplitude da primeira
onda é o filtro sensorial. Pacientes com doença de Parkinson, em uso crônico de
antiparkinsonianos, apresentam déficit na filtragem sensorial. Neste estudo, os autores
comparam a supressão do P50 através do paradigma dos cliques-pareados em
pacientes com doença de Parkinson não-medicados e 2 meses após o início de
levodopa ou pramipexole. Vinte e um pacientes com doença de Parkinson foram
comparados com 20 controles quanto a variável razão do P50. A razão do P50
encontrada nos pacientes com doença de Parkinson (88,2 ± 30,2) foi significativamente
maior (p<0,01) que a encontrada nos controles (47,08 ± 17,9). Não houve diferença
entre a amplitude de S1 dos pacientes e controles, mas a amplitude de S2 foi
significativamente maior nos pacientes. Entre os 15 pacientes que foram tratados, a
média da razão do P50 pré-tratamento foi 91,9 ± 30,6 e a média pós-tratamento foi 52,6
± 11,6, diferença altamente significativa (p<0,01). Essa redução na razão do P50
ocorreu devido ao aumento da amplitude de S1 pós-tratamento em relação ao S1 pré
(P<0,05). O S2 pré e pós-tratamento não mostrou diferença. Não houve diferença entre
as drogas estudadas e entre os diferentes estágios da doença. Estes achados sugerem
que vias dopaminérgicas exercem um papel modulador no filtro sensorial, entretanto as
bases anatômico-funcionais ainda precisam ser esclarecidas.
Palavras-chave: Doença de Parkinson; filtro sensorial; P50; potencial evocado auditivo;
dopamina
116
Introdução
A resposta elétrica registrada no vértex do escalpo humano após um estímulo
auditivo é conhecida desde a metade do século XX
1
. A caracterização desta onda serviu
de base para o desenvolvimento da teoria do filtro sensorial. Essa onda, que aparece 35
a 85 ms após a apresentação de um estímulo (componente precoce do potencial
evocado auditivo de média latência, PEAML), que habitua com estímulos repetidos e
que está presente nos estados de vigília e sono-REM, mas não durante a fase de ondas
lentas do sono (estados de dessincronização do eletroencefalograma) é conhecida
como P50
2
.
Sabe-se que a regulação da sensibilidade aos estímulos sensoriais é um
mecanismo fisiológico fundamental para o funcionamento cerebral. O filtro sensorial
representaria então essa capacidade de seletivamente processar uma informação
minimizando ou parando de responder a um estímulo irrelevante e respondendo
novamente quando um estímulo novo é apresentado
3,4-5
.
Uma maneira objetiva de avaliar o filtro sensorial é medindo a diminuição da
resposta evocada a repetidas duplas de estímulos auditivos
6,7
, onde o primeiro estímulo
condiciona ou ativa vias neuronais inibitórias fazendo com que a resposta ao segundo
estímulo diminua. No modelo dos cliques-pareados ou condicionante-teste o filtro
sensorial é a razão entre a amplitude da segunda onda P50 registrada do potencial
evocado auditivo e da primeira, sendo que valores menores indicam uma melhor
filtragem
8
.
Uma das primeiras informações decorrentes desta metodologia foi a de que os
pacientes com esquizofrenia apresentam uma supressão inadequada do P50
9
. Desde
então várias doenças neuropsiquiátricas já foram estudadas
10-25
.
117
Teo e col
26
estudaram pacientes com doença de Parkinson (DP) em estágios
não iniciais da doença (estágios 3-5 de Hoehn-Yahr), em uso de medicamentos
antiparkinsonianos e observaram uma diminuição da supressão do P1 (=P50) quando
comparados aos controles. No entanto, estes pacientes também apresentavam algum
grau de demência associado. O grau de supressão aumentou conforme a gravidade da
doença. Esses mesmos autores pesquisaram as modificações no filtro sensorial em
pacientes com doença de Parkinson (com perfil semelhante ao estudo anterior) pré e
pós-palidotomia bilateral e controles. Previamente a cirurgia ocorreu diminuição da
supressão do P1 com tendência a normalização da filtragem após o procedimento
cirúrgico, juntamente com melhora nos escores UPDRS e na sintomatologia clínica
27
.
Nós realizamos este estudo com o objetivo de verificar como se comporta o filtro
sensorial nos pacientes com DP virgens de tratamento. A influencia de medicamentos
antiparkinsonianos sobre o P50 foi estudada com o seguimento destes pacientes por
um período de 2 meses após inicio do tratamento.
.
118
Métodos
Delineamento
Foi realizado um ensaio clínico não controlado.
População
Foram selecionados vinte e um pacientes que preencheram os critérios
diagnósticos para doença de Parkinson segundo Gelb e col
28
e que ainda não haviam
iniciado tratamento com medicação antiparkinsoniana e 20 controles. Tais pacientes
eram provenientes da comunidade e procuraram o ambulatório de Distúrbios do
Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre para avaliação. A seleção foi feita
por dois neurologistas com experiência em DP. Os voluntários eram cônjuges ou
amigos dos pacientes. Ambos, pacientes e controles, foram submetidos a uma
entrevista diagnóstica padronizada utilizando o questionário M.I.N.I. (Mini International
Neuropsychiatry Interview, versão brasileira 5.0.0 do DSM-IV)
29
para descartar
patologias psiquiátricas. Outros critérios de exclusão foram: uso de medicamentos
antiparkinsonianos (prévio ou atual), uso de medicamentos que interfererem no sistema
dopaminérgico (antipsicóticos, metoclopramida, bloqueadores do canal de cálcio etc),
uso de drogas ilícitas, neurocirurgia prévia e distúrbio neurológico (outro que não a DP).
Outras drogas e co-morbidades foram controladas em ambos os grupos. Também
foram excluídos do estudo pacientes com manifestações atípicas da doença ou aqueles
que após o início da terapia antiparkinsoniana não mostraram resposta clínica.
O componente P50 do potencial evocado auditivo de média latência foi medido
no momento zero para pacientes e controles através do paradigma dos cliques
pareados. Ambos foram solicitados a não fumar ou ingerir cafeína 24h antes da
avaliação. As aferições foram feitas entre 10h e 16h. Variáveis demográficas (sexo,
idade, escolaridade) e variáveis relacionadas com a doença (idade de início da doença,
tempo de início dos sintomas, local de aparecimento do primeiro sintoma, primeiro
119
sintoma, predomínio sintomático) foram questionadas. Também foram aplicadas duas
escalas, uma para avaliação de demência (MEEM: “Mini Exame do Estado Mental”)
30
e
outra para avaliação de sintomas depressivos (Inventário de Depressão de Beck)
31
. Os
pontos de corte utilizados para diagnóstico de possível demência foram: <24 para
pacientes altamente escolarizados, <18 para pacientes com 8 anos de escolaridade e
<14 para analfabetos. Na escala de Beck consideramos sintomas depressivos leves
escores entre 10-18, moderados entre 19-29 e graves entre 30-63.
O estágio da doença dos casos foi avaliado utilizando-se a escala de Hoehn-
Yahr
32
. O grau de comprometimento motor foi avaliado utilizando-se a escala de
UPDRS (Escala Unificada para Avaliação da DP)
33
. Os pacientes foram classificados de
acordo com os aspectos clínicos predominantes: padrão acinético-rígido ou tremor.
Após o registro do PEAML, os pacientes iniciaram medicamento
antiparkinsoniano com agonistas dopaminérgicos ou levodopa dependendo da idade,
estado cognitivo e/ou condições sócio-econômicas. Foram avaliados clinicamente um e
dois meses após e submetidos a novo registro de PEAML no término deste período. Os
pacientes realizaram esta segunda verificação do potencial evocado enquanto estavam
no período “on” da medicação. Todos os sujeitos forneceram consentimento informado.
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica do Hospital de Clínicas de Porto
Alegre.
O número de indivíduos necessário para identificar uma diferença de média de 0,40
nos valores de P50, com um nível de significância de 0,05 e poder de 80% foi calculado
em 16 para cada grupo. Trabalhos originais de P50 mostram que amostras de 9
pacientes são suficientes para identificar diferenças entre os grupos
34
.
120
Registro
O método utilizado para o registro do potencial evocado P50 baseia-se no
protocolo descrito por Nagamoto e col
35
e modificado por Ghisolfi e col
36
. Foi utilizado
um aparelho Nihon-Khoden MEM-4104K de quatro canais integrado com um
estimulador auditivo.
Os exames foram realizados num quarto aterrado e com isolamento acústico,
onde o paciente permanecia sentado confortavelmente, acordado e de olhos abertos
focando em um ponto fixo. Os registros foram feitos com eletrodos de superfície de
prata, colocados nas mastóides e referenciados em Cz (Sistema Internacional 10-20) e
com eletrodo terra na região frontal. A impedância dos eletrodos foi mantida abaixo de 5
kΩ durante a realização do exame. Os estímulos auditivos foram aplicados através de
um fone de ouvido, em pares, em um paradigma condicionante-teste, com 1 ms de
duração, intervalos intrapar de 500 ms e interpar de 10 s e com uma intensidade 60 dB
acima do limiar auditivo do paciente. Os sinais foram registrados em dois canais, um em
cada lado do crânio, amplificados 20.000 vezes e com um intervalo de freqüências entre
20Hz a 12.000Hz. Foi utilizado ainda um terceiro canal para registro do eletro-
oculograma. Foram promediados 30 estímulos não rejeitados. As ondas resultantes à
direita e à esquerda foram registradas e a média entre ambas foi analisada.
O pico de maior positividade entre 35 e 85 ms após a aplicação do estímulo
condicionante (S1) foi selecionado como a latência final do P50. A amplitude dessa
onda foi medida em relação ao pico negativo precedente, sendo este determinado como
a latência inicial da primeira onda do potencial. A onda teste (S2) foi determinada
usando o pico correspondente à latência de S1 acrescida de 500 (IIE) ± 10 ms, e a
amplitude, igualmente, medida em relação ao pico negativo prévio. A razão entre a
121
amplitude do P50 teste e a amplitude do P50 condicionante (S2/S1) foi utilizada para
analisar os parâmetros da supressão do P50.
O exame de potencial evocado (PE) P50 foi feito por um médico e por
acadêmicos treinados e analisado por um neurofisiologista, especializado em PE, cego
para o diagnóstico.
Análise estatística
O teste t de Student para amostras independentes e dependentes foi utilizado
para comparar os parâmetros do P50 (razão do P50 e amplitude de S1 e S2) entre os
pacientes com DP pré e pós-tratamento e controles. O mesmo teste também foi usado
para comparar as médias de idade e escolaridade entre pacientes e controles, e as
médias da razão do P50 para os pacientes com predomínio clínico de tremor ou
acinético-rígido.
O procedimento de análise de variância (ANOVA) foi utilizado para comparar as
médias dos parâmetros do P50 entre os diferentes estágios clínicos (HY) dos pacientes
com DP, entre os diferentes locais de aparecimento do primeiro sintoma e entre os
diferentes graus de comprometimento depressivo.
Para descrever o grau de associação entre os valores do UPDRS dos pacientes
com DP, da idade de início dos sintomas, do tempo de início dos sintomas e dos valores
do MEEM e os parâmetros do P50 utilizamos o método de Correlação Linear de
Pearson.
O nível de significância adotado foi de 95% (p<0,05). Utilizamos para a análise o
software SPSS 11.5 para Windows.
122
Resultados
Vinte e um pacientes com DP foram comparados com 20 controles quanto a
variável razão do P50. Os grupos não diferiram entre si em relação à idade, sexo,
escolaridade, patologias (hipertensão arterial sistêmica, diabetes melitus, angina,
infarto) e uso de medicamentos (propranolol, captopril, hidroclorotiazida, ácido acetil-
salicílico e glucoformina). Em relação às características clínicas dos pacientes, nove
dos 21 paciente encontravam-se no estágio 1 da doença, um no estágio 1,5, dois no
estágio 2, quatro no estágio 2,5, dois no estágio 3 e três no estágio 4. O UPDRS médio
foi 32,10 ± 27,53 (mínimo=5, máximo=74), sendo valores maiores associados aos
estágios mais avançados da doença (p<0,01), semelhante ao que se encontra na
literatura. A maioria dos pacientes (81%) apresentava predomínio clínico de tremor. O
sintoma inicial foi nos membros superiores em 95,2% (47,6% à direita e 47,6% à
esquerda) dos pacientes. A média de idade do início dos sintomas foi 61,52 ± 11,37
(mínima=37, máxima=79, 71% acima dos 55 anos) e o tempo médio da presença dos
sintomas até a realização da investigação foi 26,76 ± 20,7 meses (mínimo=6 e
máximo=84). Quanto maior o estágio da doença, maior o tempo de início dos sintomas
(p<0,05). Nenhum dos pacientes apresentava demência segundo os resultados do
MEEM (considerando escolaridade) e 57,4% apresentavam sintomas depressivos
(33,3% leve, 19% moderada e 4,8% grave). A tabela 1 mostra os dados demográficos e
as características clínicas.
A razão do P50 encontrada nos pacientes com DP (88,2 ± 30,2) foi
significativamente maior (p<0.01) que a encontrada nos controles (47,08 ± 17,9). Não
houve diferença entre a amplitude de S1 dos pacientes e controles, mas a aplitude de
S2 foi significativamente maior nos pacientes (tabela 2).
123
Quinze dos 21 pacientes iniciais fizeram a segunda verificação do P50 após dois
meses do primeiro teste. Um paciente não quis prosseguir o estudo, dois pacientes não
retornaram para avaliação e três optaram por não iniciar tratamento devido ao estágio
inicial de sua doença. Doze pacientes estavam em uso de levodopa-carbidopa 250+25
mg ½ cp 3 vezes ao dia e 3 com pramipexole 0,5mg 3 vezes ao dia. Considerando
somente os 15 pacientes que foram tratados, a média da razão do P50 pré- tratamento
foi 91,9 ± 30,6 e a média pós-tratamento foi 52,6 ± 11,6, diferença altamente
significativa (p<0,01) (figura 1). Essa redução na razão do P50 ocorreu devido ao
aumento da amplitude de S1 pós-tratamento em relação ao S1 pré (P<0,05). O S2 pré e
pós-tratamento não mostrou diferença (tabela 3). Não houve diferença entre as drogas
estudadas. Comparamos também os valores dos parâmetros do P50 dos pacientes com
DP pós-tratamento com os controles iniciais e não observamos diferenças significativas
entre os grupos (tabela 4).
As variações na escala UPDRS, mini-mental, idade de aparecimento do primeiro
sintoma e tempo de início dos sintomas não tiveram correlação com as variações na
Razão do P50 (figura 2). O mesmo ocorreu com o estágio da doença (HY), padrão de
acometimento clínico, local do primeiro sintoma e presença ou não de depressão
(escala de Beck). Quando analisamos a razão do P50 para pacientes com doença
unilateral ou bilateral não encontramos diferença significativa para essa variável (tabela
5). Diferença nos valores da razão do P50 entre pacientes com início da doença antes e
após os 45 anos também não foi encontrada, apesar do número pequeno de pacientes
no primeiro grupo. A figura 3 mostra um traçado do P50 para os três grupos.
124
Discussão
Nosso estudo mostrou que pacientes com DP virgens de tratamento apresentam
uma resposta de supressão do P50 alterada quando comparada aos controles. Estes
pacientes não suprimem a segunda onda do P50. Achados semelhantes foram
encontrados por Teo e col
26
em pacientes com DP em uso crônico de drogas
antiparkinsonianas.
Algumas diferenças podem ser observadas entre os dois estudos. No estudo de
Teo e col a amostra era constituída por pacientes com DP nos estágios clínicos 3 (n=6),
4 (n=9) e 5 (n=12) e que apresentavam um tempo de evolução da doença entre 9 e 15
anos. A supressão do P50 era diferente entre os grupos sendo menor quanto maior o
estágio da doença. Na nossa amostra, 16 pacientes encontravam-se nos estágios 1
(n=9), 1,5 (n=1), 2 (n=2) e 2,5 (n=4) e 5 nos estágios 3 (n=2) e 4 (n=3) e o tempo médio
de evolução da doença foi 2 anos. Não foram incluídos pacientes no estágio 5 por
dificuldade em encontrá-los na comunidade ainda sem tratamento. Não encontramos
correlação entre o tempo de evolução da doença e os valores do P50. Também não
houve associação entre os valores do P50 e os estágios da doença. Outra diferença
importante relaciona-se ao estado cognitivo dos pacientes. No estudo de Teo e col.
foram excluídos somente os pacientes com demência grave, enquanto que no nosso
estudo nenhum paciente apresentava alterações cognitivas. E, por fim, as amostras
diferiram em relação ao tratamento utilizado. No nosso estudo os pacientes eram
virgens de tratamento e na amostra de Teo e col. todos estavam em vigência de
levodopa/carbidopa durante o estudo e alguns estavam usando agonistas
dopaminérgicos, anticolinérgicos e antidepressivos. Poderíamos inferir então, num
primeiro momento, que drogas antiparkinsonianas não interferem no filtro sensorial e
que estágios mais avançados da doença podem estar relacionados com pior filtragem.
125
Entretanto, quando os pacientes do nosso estudo foram tratados com
pramipexole ou levodopa por um período de dois meses, ocorreu uma diminuição
significativa na razão do P50, estatisticamente similar à razão dos controles. Se esse
paradoxo for verdadeiro, algumas questões precisam ser esclarecidas. Será que no
estudo de Teo e col a ausência de supressão está relacionada com a presença
concomitante de demência, já que essa condição claramente altera a filtragem? Ou será
que nos estágios avançados a medicação não é capaz de modificar o filtro? Ou os
circuitos envolvidos no filtro se tornam inativos com a progressão da doença? Ou o uso
prolongado de agentes neuroativos modifica a expressão e regulação de receptores e
neurotransmissores? Acreditamos que estudos adicionais necessitam ser realizados
para melhor esclarecimento dessas questões.
Uma importante consideração deve ser feita em relação aos parâmetros do
P50. Observamos que a amplitude de S1 dos pacientes com DP virgens de tratamento
e dos controles foi similar, porém a amplitude de S2 foi menor no grupo controle.
Porém, após o tratamento, embora tenha ocorrido normalização da razão do P50 esta
ocorreu devido ao aumento da amplitude de S1 nos pacientes e não devido à redução
da amplitude de S2 como ocorre nos controles, mostrando que, pelo menos
temporariamente, a medicação modifica a expressão da primeira onda. Apesar do filtro
sensorial representar a relação entre a primeira e a segunda onda, podemos observar
uma expressão diferente das ondas S1 e S2 entre diferentes patologias e modificações
também diferentes dessas ondas em estudos de manipulação farmacológica. Por
exemplo, pacientes com esquizofrenia virgens de tratamento apresentam um déficit de
filtragem as custas tanto da diminuição de S1 como do aumento de S2
37
. O uso de
antipsicóticos típicos aumenta a primeira onda sem, no entanto, alterar o filtro e o uso
de clozapina normaliza o filtro através do aumento da amplitude de S1
35,38
. Na
126
demência
18,23
, enxaqueca
17
, doença de Machado-Joseph
25
, transtorno do estresse pós-
traumático
21,22
e doença bipolar estado maníaco
20
o filtro sensorial está alterado devido
ao aumento da onda S2. Indivíduos saudáveis expostos a levodopa e bromocriptina não
alteram o filtro sensorial apesar de terem suas ondas S1 e S2 diminuídas
39
. Quando
expostos a d-anfetamina alteram o filtro através da diminuição de S1
40
. Ratos normais
previamente tratados com d-anfetamina normalizam o filtro quando tratados com
antagonistas D1 através do aumento da amplitude da primeira onda
41
. A maneira
diferente como o filtro se altera em algumas patologias e como drogas alteram a
filtragem sugere que diferentes neurotransmissores agem via diferentes mecanismos e
possivelmente em diferentes locais anatômicos. Também se acredita que as alterações
no filtro sensorial e nas amplitudes das ondas S1 e S2 representam déficits distintos
com diferentes mecanismos subjacentes, um envolvendo diretamente o sistema
colinérgico e outro modulado por catecolaminas.
Uma hipótese para o déficit de supressão do P50 já sugerida por diversos
autores em outras patologias
17,24,26,27
e que acreditamos estar envolvida também na DP
seria a hiporreatividade dos núcleos pedúnculo-pontinos (NPP)
42,43
. Eles regulariam o
filtro sensorial através de suas projeções colinérgicas ascendentes para o tálamo,
hipocampo e córtex cerebral sob controle hiperativo das aferências GABAérgicas do
globo pálido interno e da substância negra pars reticulada. Nos indivíduos normais o
primeiro estímulo sensorial auditivo ativaria neurônios colinérgicos nos núcleos
pedúnculo-pontinos que por sua vez ativariam interneurônios inibitórios GABAérgicos,
através de sua ligação com receptores nicotínicos α-7 e bloqueariam a resposta ao
segundo estímulo
44,45
. Na DP, um dado que apóia essa hipótese é que 50% dos
neurônios colinérgicos e não-colinérgicos dos núcleos pedúnculo-pontinos estão
degenerados
42
.
127
O modelo computacional da região CA3 do hipocampo utilizado por Moxon para
estudar o papel da dopamina na modulação da resposta P50 poderia explicar o
aumento da amplitude de S1 encontrado nos pacientes do nosso estudo após um curto
período de uso de doses baixas de levodopa. Neste estudo, os autores descrevem que
o excesso ou a falta de dopamina provocaria uma resposta neuronal hiperativa
dessincronizada (por permitir uma resposta a estímulos auditivos diferentes) o que
diminuiria a amplitude da onda. Por outro lado, quantidades normais de dopamina
aumentariam a amplitude do P50 através da sincronização dos disparos provocados
pela aferência auditiva
46
.
A ausência de supressão do P50 em pacientes com DP em uso crônico de
levodopa poderia ser explicada por oscilações na disponibilidade de dopamina no
estriado. Essa estimulação pulsátil dos receptores dopaminérgicos provocaria
alterações moleculares e fisiológicas permanentes que poderiam ser responsáveis pelo
desequilíbrio nos sistemas de ativação/inibição envolvidos no filtro sensorial, além de
provocarem disparos dessincronizados
47,48
.
Possivelmente, a avaliação futura dos pacientes do nosso estudo, já em uso de
levodopa, poderá esclarecer algumas das questões aqui levantadas e contribuir para o
melhor entendimento dos mecanismos envolvidos no filtro sensorial.
128
Agradecimento
Esta pesquisa recebeu apoio da CAPES.
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.
134
Tabelas
Tabela 1.Características clínicas e demográficas dos pacientes com DP e controles
Pacientes com DP Controles
Sexo* 9 homens
12 mulheres
9 homens
11 mulheres
Idade* (anos) 64,33 ± 11,8
(41 – 84)
59,2 ± 11,0
(39 – 81)
Escolaridade* (anos) 5,95 ± 5,75
(1-21)
8,37 ± 6,04
(2-21)
Estágio da doença 1
1,5
2
2,5
3
4
42,9%
4,6%
9,5%
19%
9,5%
14,3%
NA
UPDRS 32,10 ± 27,53 (5-74) NA
Predomínio Tremor
Acinético-rígido
81%
19%
NA
Primeiro sintoma MSD
MSE
MIE
47,6%
47,6%
4,8%
NA
Idade de início (anos) 61,52 ± 11,37 (37-79)
NA
Duração dos sintomas
(meses)
26,76 ± 20,7
(6-84)
NA
Sintomas depressivos
Sem depressão
Leves
Moderados
Graves
42,9%
33,3%
19%
4,8%
50%
37,5%
0
12,5%
Mini-mental 21- 24
24-30
19%
81%
12,5%
87,5%
p>0.05 (NA=não avaliado, MSD=membro superior direito, MSE=membro superior esquerdo,
MIE=membro inferior esquerdo
135
Tabela 2.Comparação dos parâmetros do P50 entre pacientes com DP e controles
Pacientes com DP
(n=21)
Controles
(n=20)
p
S1 amplitude (uV) 8.30 ± 4.99 7.29 ± 3.37 NS
S2 amplitude (uV) 5.59 ± 2.16 3.21 ± 1.69 <0.01
Razão do P50 88,2 ± 30,2 47,08 ± 17,9 <0.01
Valores descritos como média ± desvio-padrão; NS=não significativo
Tabela 3.Comparação dos parâmetros do P50 em pacientes com DP pré e pós
tratamento
DP pré
(n=15)
DP pós
(n=15)
p
S1 amplitude (uV) 7.22 ± 4.84 8.85 ± 5.36 <0.05
S2 amplitude (uV) 4.99 ± 1.93 4.68 ± 3.31 NS
Razão do P50 91.93± 30.62 52.55 ± 11.62 <0.001
Valores descritos como média ± desvio-padrão
Tabela 4.Comparação dos parâmetros do P50 em pacientes com DP pós
tratamento e controles
DP pós
(n=15)
Controles
(n=20)
p
S1 amplitude (uV) 8.85 ± 5.36 7.29 ± 3.37 NS
S2 amplitude (uV) 4.68 ± 3.31 3.21 ± 1.69 NS
Razão do P50 52.55 ± 11.62 47,08 ± 17,9 NS
Valores descritos como média ± desvio-padrão
136
Tabela 5.Comparação da razão do P50 entre pacientes com DP pré e pós-
tratamento de acordo com o estágio clínico (HY)
Estágio clínico
Unilateral (1-1,5) Bilateral(2-4)
p
Razão do P50 pré
(n=21)
85,92 ± 38,67
(n=10)
90,34 ± 21,65
(n=11)
NS
Razão do P50 pós
(n=15)
54,7 ± 4,72
(n=6)
51,08 ± 14,71
(n=9)
NS
Valores descritos como média ± desvio-padrão
137
Figuras
Figura 1. Distrubuição dos valores da razão do P50 entre os pacientes com DP
antes e após o tratamento e controles.
DPpré Controle DPpós
4.03.02.01.00.0
Razão do P50 (S2/S1)x100
160%
140%
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Figura 2. Correlação entre os valores da razão do P50 e da escala UPDRS (r=0,35).
Escala UPDRS
80706050403020100
Razão do p50 (S2/S1)x100
160%
140%
120%
100%
80%
60%
40%
20%
138
Figura 3. Traçado do P50: A- supressão normal em controles, B – déficit de
supressão em pacientes com DP pré-tratamento, C– normalização da supressão em
pacientes com DP pós-tratamento.
139
6. ANEXOS
ESCALA DE HOEHN & YAHR
Estágio 0: Sem sinais da doença.
Estágio1: Doença unilateral.
Estágio 1.5: Acometimento unilateral e axial.
Estágio 2: Acometimento bilateral, sem prejuízo do equilíbrio.
Estágio 2.5: Leve acometimento bilateral, recuperação no teste de equilíbrio (“pull
test”).
Estágio 3: Acometimento leve a moderado; alguma instabilidade postural;
independente fisicamente.
Estágio 4: Acometimento severo; ainda capaz de caminhar ou permanecer em pé
sem auxílio.
Estágio 5: Usando Cadeira de rodas ou acamado exceto se auxiliado.
140
ESCALA UNIFICADA PARA AVALIAÇÃO DA DOENÇA DE PARKINSON
___________________________________________________________
I. Cognição, Comportamento e Humor
1. Prejuízo Intelectual
0. Nenhum
1. Leve. Consistente perda de memória, com lembrança parcial dos eventos e sem outras dificuldades.
2. Moderada perda de memória, com desorientação e dificuldade moderada para resolver problemas complexos.
Leve mas definitivo prejuízo na realização das tarefas domésticas, necessitando ajuda ocasionalmente.
3. Perda severa de memória com desorientação no tempo e freqüentemente no espaço. Total prejuízo na resolução
de problemas.
4. Total perda de memória com orientação preservada somente para pessoa. Incapaz de realizar julgamentos ou
solucionar problemas. Necessita muito auxílio nos cuidados pessoais. Não pode sair sem acompanhante.
2. Alteração do Pensamento
0. Não
1. Sonhos vívidos / sonhando acordado
2. Alucinações "benignas" com "insight”/ discernimento retido.
3. Alucinações ou ilusões ocasionais ou freqüentes, sem “insight”, podendo interferir com as atividades diárias.
4. Alucinações persistentes, ilusões ou psicoses elaboradas. Inabilidade para cuidar de si mesmo.
3. Depressão
0. Ausente
1. Periodos de tristeza ou culpa maior que o normal, nunca persiste por dias ou semanas.
2. Depressão persistente (uma semana ou mais)
3. Depressão persistente com sintomas vegetativos (insônia, anorexia, perda de peso e perda de interesse)
4. Depressão persistente com sintomas vegetativos e pensamentos suicidas.
4. Motivação/ Iniciativa
0. Normal
1. Perda do interesse maior que o usual; mais passivo.
2. Perda da iniciativa ou desinteresse em atividades eletivas (fora da rotina).
3. Perda de iniciativa ou desinteresse em atividades do dia-a-dia (rotineiras).
4. Retraído/ Isolacionismo, completa perda da motivação.
II. Atividades da vida diária [Para fenômenos "on" e "off"]
5. Fala
0. Normal.
1. Levemente afetada. Sendo compreendido sem dificuldade.
2. Moderadamente afetada. Às vezes pedindo para repetir as declarações para que sejam compreendidas.
3. Severamente afetada. Freqüentemente pedindo para repetir as declarações para que sejam compreendidas.
4. Ininteligíveis na maior parte do tempo.
6. Salivação
0. Normal
1. Leve mas definido excesso de saliva na língua; podendo "babar"
durante o sono
2. Moderado excesso de saliva; podendo "babar" um pouco.
3. Marcado excesso de saliva com alguma "baba".
4. "Babando" muito, necessitando constantemente de lenço ou toalha.
7. Engolindo
0. Normalmente
1. Se afogando raramente.
2. Ocasionalmente se afogando.
3. Necessitando alimento macios.
4. Necessitando de Sonda NG ou Gastrostomia para alimentar-se.
8. Escrita
0. Normal
1. Um pouco vagarosa e caligrafia reduzida de tamanho.
2. Moderadamente lenta com caligrafia reduzida de tamanho, todas as palavras são legíveis.
3. Severamente afetada; nem todas as palavras são legíveis.
4. A maioria das palavras não são legíveis.
9. Cortando comida e lidando com utensílios
141
0. Normal
1. Um tanto quanto vagaroso ou desajeitado, mas sem necessitar de auxílio.
2. Pode cortar a maior parte da comida, de modo vagaroso e desajeitado; algumas vezes necessitando de auxílio.
3. Comida tem que ser cortada por alguém, mas pode alimentar-se lentamente.
4. Necessita ser alimentado.
10. Vestindo-se
0. Normalmente
1. Um tanto quanto vagaroso, mas sem necessitar de auxílio.
2. Ocasionalmente auxiliado com botões, coloca os braços nas mangas.
3. Muita necessidade de auxílio, podendo fazer algumas coisas sozinho.
4. Necessita ser vestido.
11. Higiene
0. Normal.
1. Um tanto quanto vagaroso, mas sem necessitar de auxílio.
2. Necessita auxílio para tomar banho; ou muito vagaroso nos cuidados de higiene.
3. Requer ajuda para escovar os dentes, tomar banho, pentear os cabelos, indo ao banheiro.
4. Cateter de Foley ou outros auxílios mecânicos.
12. Dobrando a cama e colocando a roupa de cama.
0. Normal.
1. Um tanto quanto vagaroso, mas sem necessitar de auxílio.
2. Dobra ou ajusta os lençóis sozinho, mas tem grande dificuldade
3. Pode iniciar, mas não dobra ou ajusta os lençóis sozinho.
4. Não consegue executar, realizado por outra pessoa.
13. Quedas [não relacionadas ao "congelamento"]
0. Nunca.
1. Raramente tem quedas.
2. Ocasionalmente cai, menos de uma vez por dia.
3. Quedas cerca de uma vez por dia.
4. Quedas mais que uma vez por dia.
14. "Congelamento" quando caminha
0. Nunca.
1. Raramente ocorre "congelamento" quando caminha; pode ter hesitação inicial.
2. Ocasionalmente ocorre "congelamento " quando caminha.
3. Freqüentemente ocorre "congelamento". Ocasionalmente cai por "congelamento"
4. Freqüentemente cai por "congelamento".
15. Marcha
0. Normal.
1. Dificuldade leve. Pode não balançar os braços ou pode tender a arrastar as pernas (marcha arrastada).
2. Dificuldade moderada, mas requer pouca ou nenhuma assistência
3. Distúrbio severo da marcha, necessitando de auxílio.
4. Não pode caminhar, mesmo com auxílio.
16. Tremor
0. Ausente.
1. Leve e raramente presente
2. Moderado; aborrecendo o paciente.
3. Severo; interferindo com muitas atividades.
4. Marcado; interferindo com a maioria das atividades.
17. Sintomas sensórios relacionados ao Parkinsonismo
0. Ausente.
1. As vezes tem amortecimentos, formigamentos, ou dor leve
2. Freqüentemente tem amortecimentos, formigamento ou dor; sem produzir estresse.
3. Freqüentemente tem sensações dolorosas.
4. Dor excruciante.
III. Exame Motor
18. Fala
0. Normal.
1. Leve perda da expressão, dicção e/ou volume.
2. Monótona, inarticulada mas compreensível; moderadamente prejudicada.
3. Marcadamente prejudicada, difícil de compreender.
4. Ininteligivel.
19. Expressão Facial
142
0. Normal.
1. Mínima hipomímia, podendo ser “face de pôquer”.
2. Leve mas definida diminuição anormal da expressão facial.
3. Moderada hipomímia; lábios separados algumas vezes.
4. Facies em máscara ou fixa com severa ou completa perda da expressão facial; lábios separados mais de 0.5 cm.
20. Tremor de repouso
0. Ausente.
1. Leve e raramente presente.
2. Leve em amplitude e persistente. Ou moderado na amplitude, mas somente intermitentemente presente.
3. Moderada amplitude e presente a maior parte do tempo.
4. Marcada amplitude e presente a maior parte do tempo.
21. Tremor postural e de ação das mãos
0. Ausente.
1. Leve, presente com a ação.
2. Moderado em amplitude, presente com a ação.
3. Moderado em amplitude, postural e de ação.
4. Marcado em amplitude, interferindo com a alimentação.
22. Rigidez [movimento passivo das articulações maiores com o paciente relaxado em posição sentada, ignore a roda
denteada]
0. Ausente
1. Leve ou detectável só quando ativado por outros movimentos.
2. Leve a moderada.
3. Marcada, mas total extensão de movimentos obtida facilmente.
4. Severa, total extensão de movimentos obtida com dificuldade.
23. "Finger Taps" [paciente bate o polegar com o dedo indicador em rápida sucessão com a maior amplitude possível,
cada mão separadamente]
0. Normal
1. Um tanto quanto lento e/ ou reduzido na amplitude.
2. Moderadamente prejudicado. Cansaço definido e inicial. Pode apresentar pausas ocasionais durante o movimento.
3. Prejuízo severo. Freqüente hesitação ao iniciar o movimento ou pausas no movimento continuado.
4. Dificilmente pode executar a tarefa.
24. Movimentos manuais [Paciente abre e fecha as mãos sucessivamente e rapidamente com a maior amplitude
possível, cada mão separadamente]
0. Normal
1. Levemente lento e/ ou reduzido na amplitude.
2. Moderadamente prejudicado. Cansaço nítido e inicial. Pode ter pausas ocasionais no movimento.
3. Prejuízo severo. Freqüente hesitação ao iniciar movimentos ou pausas no movimento continuado.
4. Dificilmente pode executar a tarefa.
25. Movimentos rápidos alternantes das mãos [movimentos de pronação-supinação das mãos, verticalmente ou
horizontalmente, com a maior amplitude possível, cada mão separadamente]
0. Normal
1. Levemente lento e/ ou reduzido na amplitude.
2. Moderadamente prejudicado. Cansaço nítido e inicial. Pode ter pausas ocasionais no movimento.
3. Prejuízo severo. Freqüente hesitação ao iniciar movimentos ou pausas no movimento continuado.
4. Dificilmente pode executar a tarefa.
26. Agilidade das pernas [paciente bate sucessivamente e rapidamente o calcanhar no chão, erguendo totalmente a
perna. Amplitude deve ser aproximadamente de 8 cm].
0. Normal.
1. Levemente lento e/ ou reduzido na amplitude.
2. Moderadamente prejudicado. Cansaço nítido e inicial. Pode ter pausas ocasionais no movimento.
3. Prejuízo severo. Freqüente hesitação ao iniciar movimentos ou pausas no movimento continuado.
4. Dificilmente pode executar a tarefa.
27. Levantando da cadeira [ paciente tentando levantar de uma cadeira de metal ou madeira reta com os braços
mantidos cruzados]
0. Normal
1. Lento; ou pode necessitar mais que uma tentativa.
2. Impulsiona-se com os braços da cadeira.
3. Tende a cair para trás e pode ter que tentar mais que uma vez, mas pode
levantar sem auxílio.
4. Sem capacidade de levantar sem auxílio.
28. Postura
0. Normalmente ereto.
1. Não fica totalmente ereto, postura levemente inclinada, poderia ser normal para pessoas mais idosas.
2. Coloca-se moderadamente inclinado, definidamente anormal; pode estar ligeiramente inclinado para um lado.
143
3. Postura severamente inclinada com cifose; pode estar moderadamente inclinado para um lado.
4. Marcada flexão com extrema anormalidade de postura.
29. Marcha
0. Normal
1. Caminha lentamente, pode ter marcha arrastada com passos curtos, mas sem festinação (acelerando os passos) ou
propulsão.
2. Caminha com dificuldade, mas requer pouca ou nenhuma assistência; pode ter alguma festinação, passos curtos ou
propulsão.
3. Severo distúrbio da marcha, necessitando auxílio.
4. Não pode caminhar, mesmo com auxílio.
30. Estabilidade Postural [Resposta ao súbito deslocamento posterior produzido por puxada nos ombros enquanto o
paciente está de pé com os olhos abertos e os pés ligeiramente separados. Paciente é preparado, podendo ser repetido
algumas vezes a manobra]
0. Normal
1. Retropulsão, mas volta à posição original sem auxílio.
2. Ausência de resposta postural, podendo cair se não for amparado pelo examinador.
3. Muito instável, tende a perder o equilíbrio espontaneamente.
4. Não consegue parar sem auxílio.
31. Bradicinesias e hipocinesias corporais [Combinando lentificação, hesitação, diminuição do balanço dos braço,
pequena amplitude, e pobreza dos movimentos em geral]
0. Sem.
1. Mínima lentificação, dando ao movimento um caráter “deliberado”; poderia ser normal para algumas
pessoas. Possivelmente amplitude reduzida.
2. Leve grau de lentificação e pobreza dos movimentos que é definitivamente anormal. Alternativamente, alguma
redução da amplitude.
3. Moderada lentificação, pobreza ou diminuição da amplitude dos movimentos.
4. Marcada lentificação, pobreza ou diminuição da amplitude dos
movimentos.
IV. Complicações da Terapia [na última semana]
A. Discinesias
32. Duração: Qual a proporção do dia (acordado) em que as discinesias estão presentes? [ Informação
histórica]
0. Nenhuma
1. 1-25%
2. 26-50%
3. 51-75%
4. 76-100%
33. Incapacidade: quanto as discinesias prejudicam? [Informação histórica, pode ser modificada pelo exame
oficial]
0. Não prejudicam.
1. Prejudicam levemente.
2. Prejudicam moderadamente.
3. Prejudicam severamente.
4. Prejudicam completamente.
34. Discinesias dolorosas: quão dolorosas são as discinesias?
0. Sem discinesias dolorosas.
1. Levemente.
2. Moderadamente.
3. Severamente.
4. Marcada.
35. Presença de distonia matinal [Informação histórica]
0. não
1. sim
144
B. Flutuações Clínicas
36. Alguns períodos “off ” são previsíveis algum tempo depois da administração da medicação?
0. Não
1. Sim
37. Alguns períodos “off ” ocorrem de forma não previsível depois da administração da medicação?
0. Não
1. Sim
38. Alguns períodos “off ” aparecem subitamente, P.e., após uns poucos segundos?
0. Não
1. Sim
39. Qual a proporção do dia (acordado) em que os períodos “off” estão presentes?
0. Nenhuma
1. 1-25%
2. 26-50%
3. 51-75%
4. 76-100%
C. OUTRAS COMPLICAÇÕES
40. O paciente tem anorexia, náusea ou vômito?
0. Não
1. Sim
41. O paciente tem alguma distúrbio do sono, p.e., insônia ou hipersonolência?
0. Não
1. Sim
42. O paciente tem ortostatismo sintomático?
0. Não
1. Sim
ESCORE TOTAL: _________ DATA: __/___/__
145
Inventário de Beck para depressão
Este questionário consiste em 21 grupos de afirmações. Depois de ler
cuidadosamente cada grupo, faça um círculo em torno do número (0, 1, 2 ou 3)
diante da afirmação, em cada grupo, que descreve melhor a maneira como você
tem se sentido nesta semana, incluindo hoje. Se várias afirmações num grupo
parecerem se aplicar igualmente bem, faça um círculo em cada uma. Tome o
cuidado de ler todas as afirmações, em cada grupo, antes de fazer a sua escolha.
1. 0 Não me sinto triste.
1 Eu me sinto triste.
2 Estou sempre triste e não consigo sair disso.
3 Estou tão triste ou infeliz que não consigo suportar.
2. 0 Não estou especialmente desanimado quanto ao futuro.
1 Eu me sinto desanimado quanto ao futuro.
2 Acho que nada tenho a esperar.
3 Acho o futuro sem esperança e tenho a impressão de que as coisas não podem
melhorar.
3. 0 Não me sinto um fracasso.
1 Acho que fracassei mais do que uma pessoa comum.
2 Quando olho para trás, na minha vida, tudo o que posso ver é um monte de
fracassos.
3 Acho que, como pessoa, sou um completo fracasso.
4. 0 Tenho tanto prazer em tudo como antes.
1 Não sinto mais prazer nas coisas como antes.
2 Não encontro um prazer real em mais nada.
3 Estou insatisfeito ou aborrecido com tudo.
5. 0 Não me sinto especialmente culpado.
1 Eu me sinto culpado às vezes.
2 Eu me sinto culpado na maior parte do tempo.
3 Eu me sinto sempre culpado.
6. 0 Não acho que esteja sendo punido.
1 Acho que posso ser punido.
2 Creio que vou ser punido.
3 Acho que estou sendo punido.
7. 0 Não me sinto decepcionado comigo mesmo.
1 Estou decepcionado comigo mesmo.
146
2 Estou enojado de mim.
3 Eu me odeio.
8. 0 Não me sinto de qualquer modo pior que os outros.
1 Sou crítico em relação a mim devido a minhas fraquezas ou meus erros.
2 Eu me culpo sempre por minhas falhas.
3 Eu me culpo por tudo de mal que acontece.
9. 0 Não tenho quaisquer idéias de me matar.
1 Tenho idéias de me matar, mas não as executaria.
2 Gostaria de me matar.
3 Eu me mataria se tivesse oportunidade.
10. 0 Não choro mais que o habitual.
1 Choro mais agora do que costumava.
2 Agora, choro o tempo todo.
3 Costumava ser capaz de chorar, mas agora não consigo mesmo que o queira.
11. 0 Não sou mais irritado agora do que já fui.
1 Fico molestado ou irritado mais facilmente do que costumava.
2 Atualmente me sinto irritado o tempo todo.
3 Absolutamente não me irrito com as coisas que costumavam irritar-me.
12. 0 Não perdi o interesse nas outras pessoas.
1 Interesso-me menos do que costumava pelas outras pessoas.
2 Perdi a maior parte do meu interesse nas outras pessoas.
3 Perdi todo o meu interesse nas outras pessoas.
13. 0 Tomo decisões mais ou menos tão bem como em outra época.
1 Adio minhas decisões mais do que costumava.
2 Tenho maior dificuldade em tomar decisões do que antes.
3 Não consigo mais tomar decisões.
14. 0 Não sinto que minha aparência seja pior do que costumava ser.
1 Preocupo-me por estar parecendo velho ou sem atrativos.
2 Sinto que há mudanças permanentes em minha aparência que me fazem parecer
sem atrativos.
3 Considero-me feio.
15. 0 Posso trabalhar mais ou menos tão bem quanto antes.
1 Preciso de um esforço extra para começar qualquer coisa.
2 Tenho de me esforçar muito até fazer qualquer coisa.
3 Não consigo fazer nenhum trabalho.
16. 0 Durmo tão bem quanto de hábito.
1 Não durmo tão bem quanto costumava.
2 Acordo uma ou duas horas mais cedo do que de hábito e tenho dificuldade para
voltar a dormir.
3 Acordo várias horas mais cedo do que costumava e tenho dificuldade para voltar a
dormir.
147
17. 0 Não fico mais cansado que de hábito.
1 Fico cansado com mais facilidade do que costumava.
2 Sinto-me cansado ao fazer quase qualquer coisa.
3 Estou cansado demais para fazer qualquer coisa.
18. 0 Meu apetite não está pior do que de hábito.
1 Meu apetite não é tão bom quanto costumava ser.
2 Meu apetite está muito pior agora.
3 Não tenho mais nenhum apetite.
19. 0 Não perdi muito peso, se é que perdi algum ultimamente.
1 Perdi mais de 2,5 Kg.
2 Perdi mais de 5,0 Kg.
3 Perdi mais de 7,5 Kg.
Estou deliberadamente tentando perder peso, comendo menos: SIM ( ) NÃO ( )
20. 0 Não me preocupo mais que o de hábito com minha saúde.
1 Preocupo-me com problemas físicos como dores e aflições ou perturbações no
estômago ou prisão de ventre.
2 Estou muito preocupado com problemas físicos e é difícil pensar em outra coisa
que não isso.
3 Estou tão preocupado com meus problemas físicos que não consigo pensar em
outra coisa.
21. 0 Não tenho observado qualquer mudança recente em meu interesse sexual.
1 Estou menos interessado por sexo que costumava.
2 Estou bem menos interessado em sexo atualmente.
3 Perdi completamente o interesse por sexo.
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