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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA: CIRURGIA
ANÁLISE DA VARIAÇÃO DA DOSAGEM SÉRICA DO
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO EM PROGRAMAS
DE RASTREAMENTO PARA DETECÇÃO PRECOCE DO
CÂNCER DE PRÓSTATA
MARCOS DIAS FERREIRA
TESE DE DOUTORADO
Porto Alegre
2006
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Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA: CIRURGIA
ANÁLISE DA VARIAÇÃO DA DOSAGEM SÉRICA DO
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO EM PROGRAMAS
DE RASTREAMENTO PARA DETECÇÃO PRECOCE DO
CÂNCER DE PRÓSTATA
MARCOS DIAS FERREIRA
Tese apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Medicina: Cirurgia, da Faculdade
de Medicina da Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, como requisito para obtenção do
título de Doutor em Cirurgia. Área de
Concentração: Urologia e Andrologia.
Orientador: Prof. Dr. Walter José Koff
Porto Alegre
2006
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Catalogação Biblioteca FAMED/HCPA
F383aFerreira, Marcos Dias
Análise da variação da dosagem sérica do antígeno
prostático específico em programas de rastreamento para
detecção precoce do câncer de próstata / Marcos Dias
Ferreira; orient. Walter José Koff. - 2006.
154 f. ; il.
Tese (doutorado) - Universidade Federal do Rio Grande
do Sul. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-
Graduação em Medicina: Cirurgia. Porto Alegre, BR-RS,
2006
1. Próstata 2. Câncer de Próstata 3. Hiperplasia
Prostática Benigna I. Koff, Walter José II. Título
NLM:WJ 762
A minha amada esposa, Denise, pela força de
seu amor, pela dedicação a nossa família e por
sua inesgotável e carinhosa compreensão.
Ao nosso amado primogênito, Marcus Vinícius,
minha inspiração no desenvolvimento
constante do "Dom da Paternidade", pelas
brincadeiras solitárias e pelas conversas que
adiamos.
A nossa princesinha, Anna Carolina, minha
"dona", nossa flor de delicadeza com sangue
cor-de-rosa, por me recordar diariamente que
eu pertenço a alguém...
Aos meus pais, Edson e Enilda, antes de tudo,
pelo amor com o qual pavimentaram a estrada
para os meus primeiros passos, pela educação
e pelos princípios sobre os quais tenho
construído a minha própria história e, por fim,
pela dedicação constante com a qual agora
forjam o cotidiano de seus netos.
Aos meus irmãos, Marcelo, Márcia e Matheus,
pelo sempre estimulante amor fraternal e
precioso espírito solidário.
A minha terceira família, Maria Tereza, Fernando
e filhos, tão amada quanto as anteriores, pelo
apoio constante e pelos agradáveis momentos
de calmaria.
AGRADECIMENTO ESPECIAL
Ao Prof. Dr. Walter José Koff, acima de tudo, pela confiança em mim
depositada desde o início das atividades como aluno de Mestrado, já sob sua
orientação. Por todas as orientações recebidas e pela excepcional oportunidade de
estar ao seu lado durante todos estes anos contribuindo para o crescimento da
produção científica do Serviço de Urologia do HCPA.
Ao Serviço de Urologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre pela
maravilhosa oportunidade de um edificante convívio com todos os seus membros,
pela relação especial com os residentes e doutorandos e, por fim, pelas excelentes
oportunidades de crescimento científico.
Ao Serviço de Urologia do Hospital Nossa Senhora da Conceição, Grupo
Hospitalar Conceição, pela qualificada formação cirúrgica que ali pude adquirir, pela
amizade que pudemos compartilhar durante proveitosos anos e que se mantém no
carinho que recebo a cada retorno.
Ao Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação do Hospital de Clínicas de Porto
Alegre por todo apoio prestado desde a análise metodológica do Projeto de
Pesquisa até o auxílio à análise dos dados, passando pelo decisivo apoio financeiro
concedido através do FIPE (Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos).
AGRADECIMENTOS
• A todos os pacientes que participaram deste estudo pela colaboração e
disponibilidade oferecidas.
• A Prof. Dra. Maria Isabel Edelweiss, renomada patologista, possuidora de
um entusiasmo científico ímpar, pelas inúmeras oportunidades de receber sua
orientação e partilhar de seu agradável convívio.
• Ao querido amigo e brilhante urologista, Dr. Leonardo Petteffi, pelas
sugestões preciosas na "tradução" das minhas idéias.
• Aos médicos residentes do Serviço de Urologia, em especial aos amigos Dr.
Roberto Lodeiro Muller, Dr. Tiago Rosito e Dr. Renan Cabral, pela dedicação e
cuidado dispensados em importantes etapas deste estudo.
• Aos Acadêmicos e Doutorandos, bolsistas ou voluntários do nosso Grupo de
Estudos em Urologia (GEU), em especial ao Dr. Daniel Botelho e aos Ddos. Eduardo
Terra Lucas, Cleber Brenner, João Pedro Tedesco e Gustavo Favaretto, que
souberam entender e aplicar os nossos princípios e sistemática de trabalho para
uma profícua produção científica.
• Aos meus competentes e dedicados alunos, Dr. Julio Espinel e Ddo.
Leonardo Winkelmann, que assumiram com extrema responsabilidade todas as
tarefas que lhes foram delegadas, desde o auxílio na coleta de dados desta Tese até
AGRADECIMENTOS
6
a assistência na elaboração dos resumos dos diversos trabalhos apresentados em
várias Semanas Científicas e Congressos.
• Aos amigos, parceiros de cirurgia e companheiros de caserna, Dr. José Luiz
Nardi e Dr. Carlos Daniel Jaeger, pelo carinho da nossa convivência e importante
estímulo profissional.
• Aos amigos e preceptores do Serviço de Urologia do HNSC: Dr. Hernando
K. Limeira (in memorian), Dr. Eriberto R. Geiss, Dr. José Dalávia Greff, Dr. Isidoro D.
Papadopol, Dr. Valdir Glufke, Dr. Ilson Alvarenga, Dr. Iniold Cavalheiro, Dr. José
Nicolau Olyjnik e Dr. Gelson Spironello por terem me dado a primeira e decisiva
oportunidade de acesso ao conhecimento da Urologia.
• Aos amigos e preceptores do Serviço de Urologia do HCPA: Dr. Protásio
Alves, Dr. Cláudio Lima, Dr. Bernardo Moreira, Dra. Nancy Denicol, Dr. Renato
Scaletsky e Dr. Milton Berger pela gentil acolhida nesta sempre nova e desafiadora
missão.
• À Vânia Naomi Hirakata, Mestre em Epidemiologia, bioestatística do
GPPG/HCPA, pela paciência e competente orientação nas análises dos dados.
• À querida Norma da Silva, secretária do Serviço de Urologia, pela amizade e
solicitude em todas as horas.
• À dedicada Estela Araripe, secretária do PPG em Cirurgia, pelo cuidado
demonstrado na lembrança periódica de nossas obrigações.
• A todos os professores do Programa de Pós-Graduação em Medicina:
Cirurgia, da UFRGS, pela qualidade na transmissão de seus ensinamentos.
• A todos os funcionários do HCPA, em especial os do ambulatório e do CCA,
que direta ou indiretamente contribuíram para a conclusão deste projeto.
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS.....................................................................................10
LISTA DE QUADROS...............................................................................................12
LISTA DE TABELAS................................................................................................13
RESUMO .................................................................................................................15
ABSTRACT...............................................................................................................17
1 INTRODUÇÃO.......................................................................................................19
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA ..................................................21
3 OBJETIVOS...........................................................................................................35
3.1 HIPÓTESES CONCEITUAIS...........................................................................35
3.2 OBJETIVO GERAL..........................................................................................35
3.3 OBJETIVOS ESPECÍFICOS............................................................................36
4 METODOLOGIA ....................................................................................................37
4.1 DELINEAMENTO ............................................................................................37
4.2 AMOSTRA.......................................................................................................37
4.3 PERÍODO ........................................................................................................38
4.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO...........................................................................38
4.5 VARIÁVEIS......................................................................................................39
4.6 PROCEDIMENTOS ESPECÍFICOS ................................................................39
4.6.1 Avaliação Preliminar e Seqüencial.........................................................39
4.6.2 Dosagem Sérica do PSA .......................................................................40
4.6.3 Exame Digital da Próstata .....................................................................40
4.6.4 Ultra-sonografia Transretal com Biópsia (USTR)...................................41
4.6.5 Resultado da biópsia prostática.............................................................41
4.6.6 Conduta Pós-Diagnóstico ......................................................................42
4.6.7 Conduta no Grupo Intervenção..............................................................42
4.7 ANÁLISE ESTATÍSTICA..................................................................................43
4.7.1 Cálculo do Coeficiente de Variabilidade Percentual (CVP)....................43
4.7.2 Curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) .................................44
4.7.3 Teste " U " de Wilcoxon-Mann-Whitney (WMW)....................................44
4.7.4 Teste "t" de Student e Teste de Qui-quadrado de Pearson ...................44
SUMÁRIO
8
4.7.5 Análise da Variância (ANOVA) ..............................................................45
4.7.6 Programas Estatísticos..........................................................................45
4.8 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ...........................................................................45
5 RESULTADOS.......................................................................................................47
5.1 DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES .................................................................47
5.2 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO CINÉTICA (181 PACIENTES)...................50
5.3 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO OBSERVAÇÃO (39 PACIENTES).............51
5.4 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO INTERVENÇÃO (66 PACIENTES)............52
5.5 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO CINÉTICA .........................................54
5.5.1 Estratificação por diferença de TEMPO entre as medidas ....................54
5.5.2 Estratificação por FAIXA ETÁRIA..........................................................55
5.5.3 Estratificação por diferença no TOQUE RETAL ....................................57
5.5.4 Estratificação por FAIXA de PSA...........................................................58
5.6 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO OBSERVAÇÃO.................................60
5.7 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO INTERVENÇÃO................................61
5.8 MEDIDAS DE DESEMPENHO DO TESTE DE OBSERVAÇÃO .....................63
5.9 MEDIDAS DE DESEMPENHO DO TESTE DE INTERVENÇÃO ....................64
6 DISCUSSÃO..........................................................................................................66
6.1 DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES .................................................................68
6.2 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO CINÉTICA (181 PACIENTES)...................69
6.3 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO OBSERVAÇÃO (39 PACIENTES).............71
6.4 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO INTERVENÇÃO (66 PACIENTES)............72
6.5 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO CINÉTICA .........................................74
6.5.1 Estratificação por diferença de TEMPO entre as medidas ....................75
6.5.2 Estratificação por FAIXA ETÁRIA..........................................................76
6.5.3 Estratificação por diferença no TOQUE RETAL ....................................78
6.5.4 Estratificação por FAIXA de PSA...........................................................78
6.6 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO OBSERVAÇÃO.................................80
6.7 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO INTERVENÇÃO................................82
6.8 MEDIDAS DE DESEMPENHO DO TESTE DE OBSERVAÇÃO .....................82
6.9 MEDIDAS DE DESEMPENHO DO TESTE DE INTERVENÇÃO ....................84
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS...................................................................................86
8 CONCLUSÕES......................................................................................................90
REFERÊNCIAS.........................................................................................................92
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO
ESPECÍFICO EM PROGRAMAS DE RASTREAMENTO PARA
DETECÇÃO PRECOCE DO CÂNCER DE PRÓSTATA .......................100
RESUMO .......................................................................................................102
INTRODUÇÃO.....................................................................................................104
MATERIAL E MÉTODOS ....................................................................................107
RESULTADOS ....................................................................................................109
DISCUSSÃO .......................................................................................................114
CONSIDERAÇÕES FINAIS.................................................................................127
CONCLUSÕES....................................................................................................130
REFERÊNCIAS ...................................................................................................132
ANEXOS ...............................................................................................................140
ANEXO A - Diagramas de Investigação dos Grupos Observação e
Intervenção ....................................................................................141
ANEXO B - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)...................142
SUMÁRIO
9
ANEXO C - Termo de Utilização de Dados (TUD) ............................................145
ANEXO D - Índice de Sintomas de Prostatite Crônica (Chronic Prostatitis
Symptoms Index - CPSI)................................................................146
ANEXO E - Escore Internacional de Sintomas Prostáticos (International
Prostatic Symptoms Score - IPSS) ................................................148
LISTA DE ABREVIATURAS
AUA American Urological Association
AUC Area Under the Curve
CaP Câncer de Próstata
CPSI Chronic Prostatitis Symptoms Index
CVP Coeficiente de Variabilidade Percentual
DP Desvio-padrão
DPSA Densidade do PSA
DPSAZT Densidade do PSA na zona de transição
EUA Estados Unidos da América
GC Grupo Cinética
GI Grupo Intervenção
GO Grupo Observação
HCPA Hospital de Clínicas de Porto Alegre
HPB Hiperplasia Prostática Benigna
IC Intervalo de Confiança
I-PSS International - Prostatic Symptoms Score
NIH National Institute of Health
OR Odds Ratio
PSA Prostate Specific Antigen
PSA1 Primeira dosagem do Antígeno Prostático Específico
PSA2 Segunda dosagem do Antígeno Prostático Específico
PSA3 Terceira dosagem do Antígeno Prostático Específico
PSAL/T Relação PSA livre sobre o PSA total
PV Percentual de Variação
LISTA DE ABREVIATURAS
11
ROC Receiver Operating Characteristic
TR Toque Retal
VPN Valor Preditivo Negativo
VPP Valor Preditivo Positivo
VPSA Velocidade do PSA
USTR Ultra-sonografia Transretal
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 - Variação do PSA da 1ª aferição (PSA1) para a 2ª aferição (PSA2).......48
Quadro 2 - Variação do PSA da 2ª aferição (PSA2) para a 3ª aferição (PSA3).......48
Quadro 3 - Variação do PSA da 1ª aferição (PSA1) para a 3ª aferição (PSA3).......49
Quadro 4 - Medidas de tendência central do PSA em pacientes com até 5
aferições.................................................................................................50
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Freqüência de pacientes por momento de aferição e por faixa de
PSA ........................................................................................................47
Tabela 2 - Medidas de tendência central e dispersão dos Coeficientes de
Variabilidade Percentuais (CVPs) nos 3 intervalos entre as
aferições de PSA e estratificadas por faixa de PSA...............................50
Tabela 3 - Variação Geral do PSA no Grupo Cinética.............................................51
Tabela 4 - Associação entre cinética do PSA e resultado da biópsia no GO ..........52
Tabela 5 - Comportamento cinético do PSA no Grupo Intervenção (após
levofloxacina 500 mg/dia por 4 semanas) ..............................................53
Tabela 6 - Associação entre cinética do PSA e resultado da biópsia no GI............53
Tabela 7 - Estratificação do Coeficiente de Variabilidade Percentual por
intervalo de tempo no GC* .....................................................................55
Tabela 8 - Comportamento do PSA (variação) estratificado por faixas etárias
no GC.....................................................................................................56
Tabela 9 - Coeficiente de Variabilidade Percentual estratificado por faixas
etárias no GC .........................................................................................56
Tabela 10 - Comportamento do PSA (variação) estratificado pelo Toque Retal
no GC.....................................................................................................57
Tabela 11 - CVP estratificado pelo Toque Retal no GC ............................................58
Tabela 12 - Comportamento do PSA (variação) estratificado por faixas de PSA
no GC.....................................................................................................59
Tabela 13 - Coeficiente de Variabilidade Percentual estratificado por faixas de
PSA no GC.............................................................................................59
Tabela 14 - Medidas de tendência central e dispersão de valores de idade,
PSA, Percentuais de Variação (PV) e Coeficientes de Variabilidade
Percentual (CVP) no GO........................................................................61
Tabela 15 - Associação entre os parâmetros de variabilidade e os resultados
das biópsias no GO................................................................................61
LISTA DE TABELAS
14
Tabela 16 - Medidas de tendência central e dispersão das variáveis idade,
PSA, Percentuais de Variação (PV) e Coeficientes de Variabilidade
Percentual (CVP) no GI..........................................................................62
Tabela 17 - Associação entre os parâmetros de variabilidade e os resultados
das biópsias no GI..................................................................................63
Tabela 18 - Medidas de desempenho da "redução do PSA" como teste e tendo
a "biópsia" como desfecho no GO..........................................................64
Tabela 19 - Medidas de desempenho da "redução do PSA" como teste e tendo
a "biópsia" como desfecho no GI ...........................................................65
Tabela 20 - Medidas de desempenho do teste considerando reduções de 20%,
30% e abaixo de 4,0 ng/ml ("under grey zone"). ....................................65
RESUMO
OBJETIVO
Determinar o índice de redução nas dosagens séricas de PSA, tidas como
elevadas na primeira aferição, considerando as possibilidades de variação - natural
ou pós-intervenção terapêutica - dos níveis de PSA em uma segunda aferição e
avaliar a utilidade deste como método de aumento da especificidade do PSA,
objetivando redução da indicação de biópsias prostáticas.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram obtidos os dados referentes ao comportamento cinético do PSA em uma
coorte de 181 pacientes com qualquer valor de PSA (Grupo Cinética). Deste grupo,
foram resgatados os dados de desfecho anatomopatológico de 39 pacientes com
PSA>4,0 ng/ml na primeira mensuração (Grupo Observação). Estes últimos serviram
como grupo de controle histórico para análise da variabilidade espontânea do PSA
alterado e comparação de desfechos com o grupo intervenção. No último grupo,
prospectivo, de 66 pacientes apresentando PSA>4,0ng/ml, foi proposta intervenção
terapêutica empírica com antibiótico por 4 semanas e aplicada à mesma análise
comparativa de variabilidade, incluindo a avaliação das medidas de desempenho
deste método como teste diagnóstico (Grupo Intervenção).
RESULTADOS
Houve redução da primeira (PSA1) para a segunda medida (PSA2) em 64,6%
dos pacientes; por outro lado, houve aumento em 63,5% dos pacientes no intervalo
PSA2-PSA3. No Grupo Observação a redução foi detectada em 30,8% dos
pacientes, com redução dos valores de PSA próximo de 15% (pela mediana do
CVP) e CaP encontrado em 25,6%. No entanto, não houve significativa diferença
estatística entre os percentuais de detecção de CaP nos subgrupos em que ocorrera
ou não a redução de PSA. Já no Grupo Intervenção, a redução foi percebida em
22,7% dos pacientes, com redução do PSA em torno de 13% (pela mediana do
CVP) e CaP encontrado em 21,2%. Novamente não foi observada diferença
estatisticamente significante entre seus dois subgrupos: com e sem redução de PSA.
Na avaliação das medidas de desempenho do teste de PSA, considerando a análise
da redução de seus valores pós-intervenção terapêutica, observou-se, a partir de
várias estratificações, uma alta sensibilidade (entre 71-80%), uma baixa
especificidade (entre 13-28%), altos valores preditivos negativos (73-83%), baixos
valores preditivos positivos (19-23%) e baixa acurácia (29-32%).
RESUMO
16
CONCLUSÃO
Dentro de uma variabilidade intra-individual do PSA em torno de 15%, a
esperada queda nos valores de PSA apresentada por até 30% dos pacientes após
observação ou intervenção terapêutica, não determinou significativa redução na
detecção de CaP comparativamente aos subgrupos que não apresentaram redução,
sendo que tais opções, inclusive, não se sustentaram como método de seleção para
aumento da especificidade do PSA, quando analisadas sob a ótica das medidas de
desempenho de testes diagnósticos (valores preditivos e acurácia).
ABSTRACT
OBJECTIVE
The purpose of this paper is to determine the reduction of PSA serum dosage
considered high in the first measurement, taking into account the possible variations
– natural or post-antibiotic therapy – of PSA levels in the second measurement, and
assess its usefulness as a method to increase PSA specificity aiming to reduce
prostate biopsies.
MATERIAL AND METHODS
Data related to PSA kinetic behavior were obtained from a cohort of 181
patients with any PSA rate (Kinetics Group). From this group, we found data of
pathological specimens from biopsies of 39 patients whose PSA>4,0 were obtained
in the first measurement (Observation Group). The latter served as historic control
group for the analysis of spontaneous variability of altered PSA and for the
comparison of outcomes with the Intervention Group. In this prospective group of 66
patients with PSA>4,0 ng/ml an empirical therapeutic treatment with antibiotics for 4
weeks was proposed and the same comparative analysis of variability applied,
including an assessment of this method’s performance as a diagnostic test.
RESULTS
There was a reduction in 64,6% of the patients from the first measurement
(PSA¹) to the second (PSA²); on the other hand there was an increase in 63,5% of
the patients in the PSA²-PSA³ interval. In the Observation Group the reduction was
detected in 30,8% of the patients, with a reduction of PSA values around 15% (by
CVP mean) and CaP found in 25,6%. However, there was no significant statistical
difference between the detection percentages of CaP in the sub-groups where there
was a reduction of PSA or not. Nevertheless, in the Intervention Group the reduction
was perceived in 22,7% of the patients, with a reduction of the PSA around 13% (by
CVP mean) and CaP found in 21,2%. Again, no significant statistical difference was
observed between the two sub-groups: with or without PSA reduction. Through the
assessment of the measurements of the PSA test and based on various
stratifications and the analysis of its value reduction post-treatment, the following has
been observed: high sensitivity (between 71-80%), low specificity (between 13-38%),
high negative preditive values (73-83%), low positive preditive values (19-23%) and
low accuracy (29-32%).
ABSTRACT
18
CONCLUSION
Within the intra-individual variability of the PSA around 15%, the expected fall of
PSA markers presented by up to 30% of the patients after observation and
therapeutic treatment has not determined a significant reduction in the CaP detection
compared to subgroups who did not present a reduction. Therefore, these choices
did not prove to be a selective method for the increase of PSA specificity when
analyzed through the measurements of the diagnostic tests performance (preditive
values and accuracy).
1 INTRODUÇÃO
Atualmente, não há uma diretriz mundialmente aceita para avaliação de uma
primeira dosagem de PSA alterado em estudos de rastreamento, excetuando-se os
algoritmos regionais do American College of Physicians (1) e da Sociedade
Brasileira de Urologia (2), em que pesem as controvérsias atuais quanto a rastrear
ou não rastrear (3). Há, entretanto, três opções possíveis e corriqueiramente
utilizadas:
a. imediata indicação de biópsia: esta desconsidera qualquer papel potencial
para flutuações randômicas nos níveis de PSA ou de erro laboratorial (1, 4-6);
b. repetir a dosagem em seguida e associando a fração livre do PSA: esta
decisão assume o potencial de erro laboratorial. Se o teste resulta em outra
dosagem elevada, uma biópsia é usualmente recomendada. Entretanto, se a
repetição do teste resulta em um nível sérico normal, o paciente não é direcionado
para maiores investigações, mas mantém a dosagem de PSA periódica em base
anual ou semestral (1, 7-10);
c. repetir após esperar 4-6 semanas, usualmente indicando
antibioticoterapia: esta assume que uma infecção e/ou inflamação seja a causa do
PSA alterado, o qual reduzirá com o tempo e/ou tratamento (1, 11-13):
1 INTRODUÇÃO
20
Em face das opções apresentadas, se constata que mais pesquisas são
necessárias com vistas à avaliação do impacto das flutuações da dosagem sérica de
PSA em um contexto onde raros estudos têm buscado respostas: populações
submetidas a programas de rastreamento – em especial aqueles de base anual cujo
tempo entre as avaliações possa ser demasiado longo – principalmente quando
consideradas as possibilidades de reduções espontâneas do marcador e/ou por
intervenções terapêuticas antibióticas dirigidas para este fim.
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
O câncer de próstata (CaP) é o tipo de câncer e a segunda causa mais comum
de morte por câncer entre os homens (14). Apenas no ano de 2005, estimou-se um
total de 220.900 novos casos diagnosticados nos EUA e em torno de 28.900 mortes
por CaP. Dentro desta mesma estatística, um novo caso é diagnosticado a cada 2,4
minutos nos EUA, enquanto um homem morre por CaP a cada 18,2 minutos (15).
Além disso, estima-se um risco de 15% de que um determinado indivíduo
desenvolva CaP durante a sua vida e de até 2% o risco de morrer pela doença neste
mesmo período (16, 17). Ainda hoje, no momento em que o CaP é primeiramente
diagnosticado, dois terços dos homens podem apresentar disseminação
extracapsular (18). No Brasil, as estimativas da Sociedade Brasileira de Urologia
previram a ocorrência de aproximadamente 40 mil novos casos, com uma
expectativa de 9 mil óbitos por CaP. Na região metropolitana de Porto Alegre, o
programa de rastreamento voluntário do Hospital de Clínicas (19) indica biópsias
prostáticas para uma média de 13% dos pacientes e detecta CaP precocemente em
uma média de 2% do total de rastreados (15,5% dos indicados à biópsia). Uma vez
que não se dispõe de métodos de prevenção amplamente aceitos e efetivos, o
rastreamento desperta um considerável interesse como abordagem potencial para o
controle do CaP, que é responsável por 15,3% dos tumores em homens nos países
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
22
desenvolvidos e por 4,3% nos países em desenvolvimento.
Até a década de oitenta a incidência de CaP apresentava-se estável,
entretanto, com o início dos anos noventa, observou-se uma dramática elevação
nesta incidência (20). Este aumento tem sido atribuído ao crescente interesse da
população masculina pela detecção precoce de doenças através do uso de
modernas técnicas de rastreamento. A dosagem sérica de PSA e o exame de toque
retal têm sido aplicados como instrumentos primários de rastreamento com vistas à
detecção precoce de CaP, juntamente com biópsias orientadas por ultra-sonografia
transretal realizadas para confirmar o diagnóstico. Estas técnicas têm sido
empregadas com o objetivo de reduzir a morbimortalidade específica da doença,
através da oferta de regimes de tratamentos que possam ser mais efetivos quando
aplicados em pacientes com tumores confinados à próstata.
Embora a detecção precoce do CaP possa oferecer a diminuição da sua
morbimortalidade associada, ainda permanecem incertezas sobre estes e outros
benefícios do rastreamento (21-26). Estas dúvidas têm levado inúmeras
organizações profissionais a oferecerem diretrizes promovendo a “tomada de
decisão do paciente informado” (27, 28).
Esta foi uma das recomendações da mais recente tentativa de
desenvolvimento de um consenso internacional nesta área - the first Global Urologic
Oncology Congress - realizado conjuntamente com o Congresso da Societè
Internationale d'Urologie em 2004 (29). Por outro lado, as diretrizes atuais da
American Cancer Society e do National Comprehensive Cancer Network são claras
em recomendarem a oferta anual de rastreamento para CaP (30). Seguindo estas
mesmas diretrizes, Grubb e cols. avaliaram os resultados dos rastreamentos
realizados em 10 anos, num total de 10.174 homens, dos quais 2,3% foram
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
23
diagnosticados com CaP. O resultado foi a detecção de tumores confinados ao
órgão em 79% dos pacientes, clinicamente insignificantes em 15% e rapidamente
progressivos em apenas 2% (31).
Entre os mais freqüentes argumentos em contrário ao rastreamento destaca-se
o de que metade de todos os CaP detectados em um programa anual de
rastreamento provavelmente nunca teria se tornado aparente durante todo o período
de vida daqueles indivíduos (32).
Porém, desconsiderando as diversas modalidades de rastreamento hoje
utilizadas, a maioria dos carcinomas de próstata continuaria a ser clinicamente
diagnosticada após os tumores terem atingido estágios mais avançados, diminuindo
as probabilidades curativas consideravelmente (33). Nesse sentido, o principal
desafio dos próximos anos continua sendo o estabelecimento de padrões e
procedimentos de rastreamento e detecção precoce do câncer de próstata de forma
que se possa oferecer mais freqüentemente a cura e a mortalidade, assim, ser
reduzida (34).
Perseguindo este objetivo, os rastreamentos baseados na determinação sérica
do Antígeno Prostático Específico (PSA) e do toque retal (TR) têm sido amplamente
difundidos e recomendados (35, 36, 37).
O isolamento do PSA em 1979, por Wang e colaboradores, ocasionou uma
mudança dramática no diagnóstico e tratamento do câncer de próstata (38). O PSA
é o mais sensível marcador sérico no homem com doenças prostáticas. Embora
glândulas periuretrais sabidamente secretem PSA na urina, é geralmente aceito que,
ao menos para o aspecto prático, o PSA é produzido exclusivamente por células
epiteliais prostáticas (39). Dessa forma, o PSA tem provado sua utilidade como um
marcador sérico para doença prostática. Entretanto, a sensibilidade e especificidade
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
24
do PSA não são ainda suficientes para fazer dele o teste perfeito de rastreamento
para câncer de próstata, uma vez que sua elevação pode ser observada também
nas prostatites e na hiperplasia prostática benigna (HPB) (40). Ainda assim, a
dosagem sérica do PSA em combinação com TR tem sido recomendada
amplamente como parte inicial e essencial dos programas de detecção precoce do
CaP (5, 41).
A principal intenção no rastreamento do CaP é diminuir a mortalidade e
aumentar a qualidade de vida dos pacientes acometidos. No entanto, para alguns
autores, o verdadeiro benefício do rastreamento permanece incerto. Isto se deve, em
parte, pelos significativos índices de falso-positivos e falso-negativos apresentados
pelos dois pilares do rastreamento (PSA e TR). De outra parte, inclui o custo dos
testes de seguimento, sua natureza potencialmente invasiva, o falso senso de
segurança seguindo o resultado de testes falso-negativos e o uso de tratamentos
virtualmente prejudiciais que poderiam não providenciar qualquer melhora nos
resultados de saúde. Some-se a isto o fato de vários estudos de autópsias revelarem
que a prevalência de CaP é realmente alta, indicando que muitos homens morrem
com a doença e não da doença. Finalmente, a falta de evidências (pró-rastreamento)
de alta qualidade na literatura médica vem a reforçar os conflitos de recomendações
feitas por várias entidades médicas – incluindo entre estes o mais recente: American
Urological Association (AUA) versus National lnstitute of Health (NIH) (14).
O uso do PSA como uma ferramenta de rastreamento do CaP tornou-se
amplamente utilizado desde a sua introdução na prática urológica há mais de 15
anos. Isto levou, inicialmente, a um rápido aumento na incidência de CaP, mas o
impacto na mortalidade do CaP é incerto. Dois recentes estudos ecológicos
mostraram resultados divergentes. Em um estudo em uma região da Áustria na qual
o teste de PSA era rotineiramente utilizado entre homens de 45 a 75 anos, a região
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
25
experimentou uma significante redução na mortalidade comparada com as outras do
País (37). Entretanto, em uma comparação similar nos EUA, duas regiões com
diferentes taxas de rastreamento exibiram taxas de mortalidade por CaP
equivalentes (42). Apesar disso, um outro estudo mais recente, avaliando nove
áreas geográficas e conduzido por Shaw e cols. (43), encontrou resultados que
sugerem uma fraca tendência de que áreas com maiores taxas de rastreamento
tenham maior declínio nas taxas de mortalidade por CaP.
Até este momento, o teste de PSA não é recomendado como ferramenta de
rastreamento do CaP pela US Preventive Services Task Force nem pela Canadian
Task Force on Preventive Health Care. Já o National Cancer Institute (NCI) define o
rastreamento como uma estratégia ainda sob investigação enquanto a American
Cancer Society e a AUA defendem esta conduta, associada ao TR, como
recomendável (1, 14, 32, 33, 36, 37). A despeito de toda esta discussão, o teste de
PSA é freqüentemente utilizado como ferramenta essencial em programas de
detecção precoce de CaP, em parte em resposta às demandas do público masculino
por ações "preventivas" e, de outro lado, como item oferecido em avaliações de
"check-up" (44).
Já há 10 anos atrás, em um estudo de base populacional, no estado de Nova
Iorque, EUA, demonstrou-se que entre 26 e 37% dos homens relataram saber que
haviam sido submetidos ao teste de PSA (45). Somado a isto, os resultados de
rastreamento de CaP em larga escala, tais como o Prostate Cancer Awareness
Week e os estudos prospectivos de 6 centros universitários, demonstraram que
entre 10 e 15% dos homens em seu primeiro ano de rastreamento tiveram um nível
de PSA > 4,0ng/ml e foram indicados para submeterem-se à biópsia prostática (6,
41, 46). Outros trabalhos sugerem um aumento (21%) na possibilidade de indicação
a partir de novos rastreamentos nos anos seguintes (1).
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
26
O fato principal, entretanto, é que desde que o rastreamento de CaP por PSA
foi amplamente implementado em 1990, a mortalidade por CaP nos EUA tem
diminuído dramaticamente. A redução tem sido em uma média de 2,4% anualmente
de 1993 a 2003, representando uma retração total de 17,4% nas mortes por CaP
durante todo este período (15). Embora alguns argumentem que isso possa se dever
às melhorias nos tratamentos de CaP, nenhuma grande mudança nessas rotinas
surgiu na última década a não ser o advento da disseminação dos programas de
rastreamento de CaP (14). Somam-se a estes os resultados de outros estudos que
também identificam redução na mortalidade por CaP (36, 37, 47), redução no
número de indivíduos que tinham metástases na ocasião do diagnóstico (48, 49) e
aumento nos índices potenciais de cura – de 30 para 70% - em razão da migração
de estádio tumoral (com redução de 57 para 29% de tumores avançados) em razão
dos rastreamentos (50).
Um outro aspecto nesta questão, não menos importante e de abrangência
epidemiológica considerável, são as implicações econômicas do rastreamento do
CaP. Embora alguns estudos buscassem determinar se rastreamento massivo seria
mais efetivo que rastreamento eventual, rastreamento seletivo ou não-rastreamento,
via de regra a análise custo-efetividade acabava se baseando em modelos
estatísticos de grandes rastreamentos populacionais (totais, massivos). E mesmo
nestas séries, comparativamente ao rastreamento de câncer de mama, o custo
médio por paciente rastreado era 50% menor – US$ 55.00 por homem versus US$
110.00 por mulher. Nestes mesmos estudos, obteve-se um custo médio por CaP
detectado de US$ 2,953.00, enquanto o custo médio por câncer de mama detectado
atingiu surpreendentes US$ 15,284.00. Estes mesmos autores estimaram que o
impacto do rastreamento do CaP poderia determinar uma diminuição na mortalidade
entre 25,8 e 37,7%. Em termos de impacto na morbidade, se apresentasse uma
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
27
redução de apenas 5,7 a 8,1% na mortalidade, o rastreamento de CaP já seria
igualmente custo-efetivo ao rastreamento de câncer de mama, ainda que este último
seja 3,7 a 5,2 vezes mais caro em termos de custo por câncer detectado (51).
A preocupação atual tem sido concentrada também nos aspectos relacionados
ao custo-efetividade destes programas. Neste sentido, a possibilidade de se estar
diagnosticando e tratando tumores clinicamente insignificantes, ainda que objeto de
grandes controvérsias (52, 53), pode assumir dimensões não menos absurdas do
que aquelas relacionadas à própria falta de especificidade do método. Assim, novos
estudos têm buscado avaliar opções de rastreamento que levem em consideração
não só os métodos disponíveis de aumento da especificidade do PSA, mas também
outros elementos que melhorem o desempenho da relação custo-benefício dos
diversos modelos de rastreamento aplicados, como os níveis basais de PSA à
primeira visita, a sua variabilidade ao longo do tempo e o intervalo de detecção entre
os rastreamentos (54, 56).
Como diversos estudos indicam que entre 65 e 75% dos pacientes, dos que
são submetidos à biópsias, baseados no achado exclusivo de um PSA intermediário,
não têm evidência histológica de CaP, fica clara a necessidade de aprimoramento
das ações de detecção precoce visando uma melhor identificação dos grupos de
maior risco (6, 54). Quando se utiliza um valor de corte de 4,0 ng/ml para o PSA,
pode-se detectar por ultra-sonografia com biópsias entre 25 e 30% de CaP nos
casos suspeitos pelo rastreamento; os demais casos constituem falso-positivos, os
quais devem-se principalmente à HPB ou às prostatites, causando preocupação
desnecessária ao paciente (35).
Neste aspecto, uma variedade de novos conceitos quanto ao PSA tem sido
introduzida, todos com o objetivo de otimizar a utilidade clínica do PSA pelo aumento
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
28
de sua sensibilidade e especificidade e, dessa forma, tentar diminuir o número de
biópsias desnecessárias em homens com doença benigna. Estes novos conceitos
incluem a densidade do PSA, velocidade do PSA, PSA ajustado pela idade e
determinação das formas moleculares do PSA (livre versus complexado às proteínas
inibidoras das proteases séricas) (57-64).
A utilização destes novos parâmetros tem levado a uma maior especificidade
diagnóstica, detectando maior número de tumores clinicamente localizados e,
portanto, potencialmente curáveis. Conseqüentemente, isto tem levado a um
aumento substancial no número de homens submetidos à cirurgia radical por
tumores pequenos que poderiam, segundo alguns, ser clinicamente pouco
significativos. Alguns autores sugerem que o índice de doença insignificante esteja
entre 17 e 26% dos pacientes submetidos à prostatectomia radical (65, 66).
Não menos importante que as considerações sobre as conseqüências da
terapêutica indicada, são aquelas associadas à diretriz de investigação de uma
alteração na dosagem sérica de PSA. Neste aspecto, os programas de rastreamento
podem induzir a uma indicação excessiva de biópsias prostáticas – procedimentos
não isentos de risco (67, 68) – sem levar em conta o percentual significativo de
aferições de PSA alteradas que espontaneamente, ou mesmo após um período de
antibióticos, retorna ao normal.
Vários autores têm relatado a obtenção de percentuais substanciais de PSA
elevados que, espontaneamente, retornam aos níveis normais. Alguns estudos
sugerem o período de 4-6 semanas para que um determinado PSA retorne ao nível
basal após uma biópsia prostática ou uma ressecção transuretral da próstata (1, 11).
Portanto, parece razoável esperar ao menos este período de tempo antes de realizar
uma nova dosagem. Uma política de confirmação de um resultado anormal de PSA
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
29
certamente determina importantes considerações em termos de saúde pública. Se
uma proporção significativa dos participantes de um programa de rastreamento
apresenta níveis de PSA normais em uma dosagem subseqüente, a economia de
custos seria substancial, uma vez que estes homens não seriam mais indicados para
a realização de biópsias prostáticas. Apesar da biópsia prostática ser relativamente
segura, sérias infecções têm sido relatadas entre 1 a 7% destas intervenções e
hematúria importante entre 2 a 4% dos casos (67, 68). Uma política de confirmação
pode, então, não somente reduzir significativamente o número de procedimentos
desnecessários, mas também trazer o benefício da redução do diagnóstico de
câncer em homens com pequenos tumores incidentais, os quais, de outro modo,
estariam sujeitos à morbidade de tratamentos definitivos para o que poderia ser
considerada uma "pseudodoença" que não representaria nenhuma ameaça à sua
vida ou saúde.
Naturalmente, uma política de confirmação após 4 a 6 semanas poderia,
teoricamente, permitir o crescimento e disseminação de um tumor maligno. Esta
preocupação parece infundada no que se refere ao câncer de próstata. A
progressão do câncer em estudos de conduta expectante ("watchful waiting")
embasa o conceito de que o câncer de próstata tem uma história natural prolongada.
O estudo de Epstein e cols. (69), com 70 pacientes com câncer de próstata em
estádio T1c, os quais foram submetidos à conduta expectante com repetidas
biópsias para avaliar a progressão, demonstrou que apenas 12,9% dos pacientes
apresentaram um aumento no grau de Gleason de 6 ou menos para 7 ou mais. Eles
concluíram, portanto, que um retardo de vários meses entre a biópsia e o tratamento
cirúrgico não deve ser motivo de preocupação. Já Stamey e cols. (70), examinando
níveis seriados de PSA em homens com câncer de próstata não tratado, observaram
que a taxa de aumento do PSA, em homens com estádio clínico T1 ou T2,
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
30
demonstrou um tempo de duplicação de, pelo menos, 2 anos. Além disso, dados de
Holmberg e cols. (47), em um estudo randomizado comparando prostatectomia
radical versus conduta expectante, não mostraram diferenças no tempo para
apresentação de metástases dentro dos primeiros 5 anos após o tratamento,
sugerindo que o retardo no diagnóstico de umas poucas semanas ou meses tem
pouca probabilidade de alterar a eficácia do tratamento. Por fim, estes resultados
podem sugerir que os homens não deveriam se preocupar em esperar várias
semanas para confirmar ou não um PSA elevado antes de proceder à biópsia
prostática.
Ainda dentro desta idéia, a repetição da dosagem do PSA carrega em si o
inevitável potencial de variação. Neste sentido, a variabilidade constitui um problema
quando um simples nível de ponto de corte de um certo parâmetro determina, por
sua redução ou aumento em um intervalo de tempo, desde a realização de uma
próxima etapa diagnóstica até a indicação de um procedimento terapêutico.
Assim, tangenciando a discussão das controvérsias em rastreamento de CaP,
alguns autores têm descrito a variação intra-individual dos níveis séricos de PSA (7,
54, 71, 72, 77, 80-88). Todavia, as suas implicações para os programas de
rastreamento não têm sido adequadamente avaliadas. Alguns destes chegam a
concluir que a variabilidade do PSA deveria tornar-se parte indissociável da
interpretação dos resultados de uma determinada dosagem de PSA, especialmente
para aqueles pacientes com um valor próximo ao ponto de corte (11, 12, 13).
Segundo alguns autores, tanto a sensibilidade quanto à especificidade do teste
estariam sendo subestimados em virtude da variação intra-individual do mesmo,
direcionando, assim, para a nulidade da associação do risco de CaP com os
resultados dos testes de PSA (7, 12).
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
31
As variações biológicas naturais nos níveis de PSA têm sido previamente
estudadas. Nixon e cols. (71) avaliaram a variação biológica diária do PSA sérico em
24 pacientes durante 2 semanas e determinaram a diferença entre 2 medidas
consecutivas que indicaria uma elevação significativa. Eles concluíram que o grau de
variação biológica entre os pacientes difere de tal forma que um aumento menor do
que 20 a 46% entre duas medidas consecutivas de PSA pode ser devido,
exclusivamente, a uma variação biológica e/ou analítica isoladamente. Além disso,
eles constataram que seriam necessárias pelo menos 03 medidas consecutivas para
obter uma estimativa mais adequada da concentração média em, pelo menos,
metade dos pacientes com variação média de 10%. No entanto, para assegurar que
95% da população tivesse uma estimativa da concentração média de PSA com o
mesmo nível de acurácia, seriam necessárias 15 medidas consecutivas para cada
indivíduo.
Em outro estudo com maior número de pacientes, Ornstein e cols. (72)
avaliaram a variação do PSA em 92 pacientes com mais de 50 anos testando em 3
ocasiões e com 2 semanas de intervalo entre cada aferição. Este estudo demonstrou
uma variação média de aproximadamente 15% entre as medidas sugerindo que
variações biológicas naturais ocorrem no curto prazo entre 2 medidas de PSA.
Já no estudo de Eastham e cols. (1), com 361 pacientes cuja idade média era
de 62 anos e com vários níveis de alteração de PSA (>4,0 e/ou >2,5 e/ou ajustado
pela idade e/ou PSAL/T e/ou VPSA), foi observado que em 26-37% destes houve
redução do parâmetro para níveis normais. E destes em que houve melhora, 65-83%
mantiveram os parâmetros normais em avaliação subseqüente. Neste mesmo
estudo, quando este grupo foi acompanhado por 4 anos, observou-se que entre 40 e
55% destes pacientes apresentaram, subseqüentemente, mas não obrigatoriamente
no teste seguinte, um nível normal de PSA. Estes resultados sugerem que as
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
32
flutuações nos níveis séricos de PSA podem resultar em muitas elevações falso-
positivas. Muito embora o teste de PSA possa detectar precocemente o CaP, na
opinião daqueles autores uma medida isolada de PSA elevado deveria ser vista com
cautela, ainda mais dentro de programas de rastreamento. Ainda, segundo eles,
uma nova medida elevada deveria ser obtida antes que testes mais caros e
invasivos fossem recomendados (tais como a biópsia prostática).
Paralelamente, numerosos estudos têm relacionado um aumento nos níveis de
PSA sérico à ocorrência de sinais e sintomas de prostatite crônica. Entretanto,
muitas vezes, estes grupos não estabelecem especificamente o diagnóstico de
prostatite crônica bacteriana (73, 74, 75). Mesmo assim, estes pacientes acabam
sendo comumente e empiricamente tratados com antimicrobianos como terapêutica
de primeira linha. Isto se baseia no fato de que o aumento dos níveis de PSA está
associado com outras condições além do CaP, tais como inflamação prostática, e o
tratamento da prostatite, tem sido demonstrado como potencial redutor do PSA em
uma percentagem significativa destes pacientes. Dessa forma, o tratamento empírico
de um paciente com uma alteração de PSA, considerando-a como manifestação
laboratorial decorrente de prostatite, poderia providenciar uma abordagem
alternativa para diminuir o número de biópsias negativas no caso de uma possível
redução de seus valores. O tratamento inicial como prostatite pode também oferecer
uma opção mais aceitável para aqueles pacientes que estão apreensivos quanto a
submeterem-se ou não a uma ultra-sonografia transretal com biópsias (76, 77).
Junto a estas considerações, está sempre presente a possibilidade de que
exista uma drástica redução também na taxa de detecção de CaP naqueles
pacientes em que se verifique uma queda substancial dos níveis de PSA, seja
espontânea ou em decorrência de antibioticoterapia. A minimização da probabilidade
de detecção de CaP neste grupo de pacientes já seria o desfecho esperado e o
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
33
próprio embasamento da conduta escolhida, representando, assim, mais uma
medida de aumento da especificidade do método através da redução de indicação
de biópsias prostáticas. A grande questão ainda a ser respondida seria que
parâmetros deveriam ser considerados para definir uma "queda substancial" do
PSA: uma redução percentual significativa? Em decorrência, qual percentual: mais
de 20% ou mais de 30%? O retorno à normalidade? Qual "normalidade": abaixo de
2,5 ou abaixo de 4,0 ng/ml? É possível que esta redução percentual do PSA ou o
seu próprio retorno à normalidade, ao longo de um intervalo de tempo, se traduzam
em métodos úteis para obter o tão perseguido aumento da especificidade do PSA?
Deveria ser aplicada a análise das medidas de desempenho da redução do PSA
como teste diagnóstico a fim de que esta possa orientar quanto à conduta a ser
tomada (realizar a biópsia ou não)? O que deveria ser utilizado como parâmetro de
redução: apenas o percentual de pacientes que têm o seu PSA reduzido ou o
próprio percentual de redução do valor de PSA apresentado por determinado
paciente?
Seguindo estas linhas, parece que seja particularmente útil, não somente do
ponto de vista dos programas de rastreamento, mas também dentro da própria rotina
de avaliação clínica urológica, que se determinem os valores correspondentes às
variabilidades do método no nosso meio especialmente considerando as
peculiaridades restritas a nossa realidade. Nesse sentido, este estudo tem por
missão avaliar se há, através da diminuição espontânea do PSA ou mesmo por
intervenção terapêutica, algum potencial de redução segura de indicações de
biópsias prostáticas, minimizando as investigações invasivas de falso-positivos do
teste de PSA em programas de rastreamento e, assim, indiretamente aumentando
sua especificidade. Dentro desta suposição, deveria ser esperado um decréscimo
significativo na proporção de diagnósticos de CaP naqueles 2 grupos avaliados
2 REVISÃO DA LITERATURA E JUSTIFICATIVA
34
(redução espontânea ou pós-intervenção) comparativamente aos índices verificados
atualmente na rotina de programas de rastreamento.
3 OBJETIVOS
3.1 HIPÓTESES CONCEITUAIS
As flutuações da dosagem sérica do PSA total podem, em um programa de
rastreamento, determinar um índice considerável de valores elevados na primeira
aferição que, em dosagens posteriores, podem apresentar redução. Assim, isto
invalidaria a utilização de dosagem isolada como critério diagnóstico para indicação
de investigação mais invasiva. Do mesmo modo, a aplicação de terapêutica
antibiótica linear empírica, nestes mesmos casos com PSA elevado, poderia
determinar uma maior redução destes valores, o que reforçaria ainda mais a conduta
no direcionamento a uma segunda aferição previamente à biópsia prostática.
3.2 OBJETIVO GERAL
Determinar o percentual de redução nas dosagens séricas de PSA, tidas como
elevadas na primeira aferição, considerando as possibilidades de variação - natural
ou pós-intervenção terapêutica - dos níveis de PSA em uma segunda aferição.
Avaliar, por estes resultados, a real utilidade desta segunda aferição como método
3 OBJETIVOS
36
de aumento da especificidade do PSA ou como método de redução da indicação de
biópsias prostáticas.
3.3 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Determinar as medidas de freqüência do CaP na população estudada;
- verificar as medidas de sensibilidade e especificidade destes métodos de
melhora do desempenho do PSA na detecção do CaP (principalmente o
aumento da especificidade do PSA a partir da expectativa de redução dos
valores na segunda aferição) nos dois grupos amostrais estudados ao longo
do tempo (Grupo Observação e Grupo Intervenção);
- avaliar a acurácia, valores preditivos, positivo e negativo, considerando
"negativos" os testes alterados, cujos valores simplesmente reduzam ou
regridam à normalidade na avaliação subseqüente e "positivos" aqueles
cujos valores se mantenham alterados nas aferições posteriores;
- identificar, através da avaliação dos parâmetros de variabilidade, quais são
os Percentuais de Variação e os Coeficientes de Variabilidade Percentuais
em cada grupo amostral e suas variantes nos subgrupos estratificados (por
tempo, por faixa etária, por TR e por faixa de PSA);
- observar o comportamento do PSA ao longo do tempo estipulado,
identificando a cinética de seus deslocamentos nos subgrupos
estratificados.
4 METODOLOGIA
4.1 DELINEAMENTO
Estudo retrospectivo dos dados coletados em um Programa de Rastreamento
anual denominado "Quinzena da Próstata" (quando considerada a coleta dos dados
das quinzenas passadas), mas de caráter prospectivo quando considerado o grupo
de pacientes com PSA elevado da última quinzena submetidos a tratamento.
Delineamento principal: estudo longitudinal com braço prospectivo (GI) e braço
retrospectivo (GO); com fator em estudo sendo PSA, sua variação e outros testes de
diagnóstico precoce de CaP (TR e USTR) e desfecho sendo a identificação da
presença ou ausência histopatológica de CaP (Anexo A).
4.2 AMOSTRA
Da população geral de pacientes submetidos a rastreamento para diagnóstico
precoce de CaP no período de 6 anos (1998-2003), com ou sem indicação de USTR,
com biópsia (PSA e/ou TR alterado), a população de pesquisa incluiu todos os
indivíduos que atenderam ao convite para participação no programa de
4 METODOLOGIA
38
rastreamento do HCPA e que fizeram o exame. Do total de 1305 pacientes
rastreados, selecionamos o Grupo Cinética (GC) com 181 pacientes apresentando
qualquer nível de PSA em intervalos anuais de seguimento. Deste último,
selecionamos o Grupo Observação (GO) com 39 pacientes apresentando PSA
acima de 4,0 ng/ml na primeira aferição e ausência de diagnóstico de CaP na
primeira biópsia. Realizamos o cálculo do tamanho amostral, considerando uma
variação percentual e aleatória de 20% nos valores de PSA aferidos em dois
momentos, pré e pós-intervenção: o cálculo amostral demonstrou ser necessário um
arrolamento mínimo de 48 pacientes (para um nível de confiança adequado - α=0,05
- e um poder estatístico de 80%). Foram selecionados 82 pacientes e, destes, 66
concluíram o acompanhamento no Grupo Intervenção (GI). Daqueles inconclusos, a
maior parte foi por recusa a se submeter à nova biópsia.
4.3 PERÍODO
As amostras dos grupos retrospectivos (GC e GO) foram coletadas por revisão
sistemática dos dados obtidos nos eventos de rastreamentos programados
denominados “Quinzena da Próstata” desde o ano de 1996 até 2003. O período de
coleta de dados do grupo prospectivo (GI) estendeu-se de outubro de 2004 a junho
de 2005.
4.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Negativa em participar de qualquer etapa da avaliação; história de CaP,
4 METODOLOGIA
39
prostatite aguda, neoplasia intraepitelial prostática (NIP), proliferação atípica de
pequeno ácinos (ASAP), infecção do trato urinário (ITU), sondagem vesical ou
retenção urinária nos últimos trinta dias; cirurgia prostática prévia.
4.5 VARIÁVEIS
PSA total na primeira aferição (PSA1), PSA total na segunda aferição (PSA2);
PSA total na terceira aferição (PSA3); idade; resultado da biópsia classificado em
presença ou não de neoplasia prostática maligna; toque retal (TR) com aspecto
suspeito de neoplasia ou não; escore de qualidade de vida e índice de sintomas de
prostatite crônica (Chronic Prostatitis Symptoms Index - CPSI) (Anexo D).
4.6 PROCEDIMENTOS ESPECÍFICOS
4.6.1 Avaliação Preliminar e Seqüencial
Todos os pacientes do programa de rastreamento foram submetidos à
avaliação da presença ou não de sintomas do trato urinário inferior através do
preenchimento do escore internacional de sintomas prostáticos (I-PSS: International-
Prostatic Symptoms Score) (Anexo E); em seguida coletaram sangue para
determinação do PSA sérico e, finalmente, submeteram-se ao exame digital retal
(“toque retal”) com vistas à avaliação do tamanho, consistência, sensibilidade
dolorosa, superfície e nodularidade da próstata, seguindo as rotinas conforme
realizado nas “Quinzenas” anteriores.
4 METODOLOGIA
40
Seqüencialmente, àqueles que apresentaram alteração no toque retal
sugestiva da presença de CaP, bem como àqueles com PSA sérico total acima do
valor de 4,0 ng/ml, foi indicada a realização de ultra-sonografia transretal da próstata
(USTR) com biópsia do tecido prostático, bem como, independentemente do ajuste
pela idade, foram também encaminhados para dosagem sérica do PSA Livre
previamente à realização da USTR.
4.6.2 Dosagem Sérica do PSA
Foi determinada pelo método de radioimunoensaio realizado com soro coletado
antes do TR e analisado pelo kit IMMULITE - DPC (San Diego, CA - USA).
4.6.3 Exame Digital da Próstata
Foi realizado em posição de dorsolitotomia e classificado como suspeito ou não
suspeito. Os achados suspeitos poderiam incluir os seguintes termos (quanto à
consistência e superfície): endurecida, firme, assimétrica, irregular, nodular, pétrea
e/ou outros. Os achados não suspeitos poderiam incluir desde achados
característicos de hiperplasia, até os termos a seguir: fibro-elástica, fibro-
adenomatosa, adenomatosa, "borrachosa" e/ou outros. Os achados compatíveis
com prostatite (amolecida, dolorosa, etc.) foram considerados como não suspeitos.
4 METODOLOGIA
41
4.6.4 Ultra-sonografia Transretal com Biópsia (USTR)
Foi realizada a medida do volume prostático total com um transdutor, com 02
(dois) probes (biplanar), de 7.5 Mhz no probe sagital e 6.5 Mhz no probe transversal,
acoplado ao aparelho marca Acoustic Imaging (A Dornier Co.) e modelo AI 5200 S
Envision. A próstata foi medida em seus planos transversal e sagital com o indivíduo
deitado em decúbito lateral esquerdo e com a perna direita fletida sobre a coxa
direita. A largura (diâmetro transversal) e a altura (diâmetro ântero-posterior) foram
determinadas a partir da visão sonográfica do plano transverso, no ponto de maior
distância ântero-posterior. O comprimento foi determinado no plano sagital por
medida da maior dimensão céfalo-caudal. Após a obtenção das medidas e sob
anestesia local com lidocaína gel a 2% ou infiltração de nervos pudendos e
periprostática com bupivacaína a 0,5%, foram realizadas punções biópsias
sextantes, sistematicamente, utilizando uma agulha de calibre 16 ajustada em uma
pistola automática de biópsia marca Pro-Mag 2.2. As biópsias sextantes
compreenderam os quadrantes da zona periférica e 02 (duas) biópsias da zona de
transição. Em casos selecionados, algumas biópsias adicionais foram direcionadas
às áreas suspeitas percebidas durante a realização do exame.
4.6.5 Resultado da biópsia prostática
Foi classificado genericamente em presença ou não de CaP, sendo que a
presença de achados histopatológicos adicionais como neoplasia intra-epitelial
prostática (NIP) de qualquer grau ou atipia não foram considerados indicativos de
malignidade em uma primeira análise, assim como áreas de microcalcificação e/ou
4 METODOLOGIA
42
prostatite crônica e/ou infarto prostático também não foram consideradas para fins
de classificação do resultado.
4.6.6 Conduta Pós-Diagnóstico
Aqueles indivíduos identificados como portadores de CaP foram encaminhados
para o protocolo de estadiamento e tiveram seu seguimento terapêutico de acordo
com os achados deste mesmo protocolo. Aqueles, nos quais não foi identificado CaP
no exame anatomopatológico, mas apresentavam um alto índice de suspeição (aqui
definidos como 02 ou mais parâmetros de detecção precoce alterados), foram
novamente encaminhados à dosagem sérica do PSA após 90 dias e, se este
permaneceu alterado em qualquer parâmetro, foi indicada nova USTR.
4.6.7 Conduta no Grupo Intervenção
A este grupo de pacientes, constituído por indivíduos com PSA acima de
4,0ng/ml e selecionados a partir da "Quinzena", foi proposta a intervenção antibiótica
por 4 semanas com levofloxacina
∗
(500 mg/dia), assim como nova dosagem de PSA
pós-tratamento, previamente à realização das biópsias já programadas. A opção por
este composto deveu-se, além da base literária, à generosidade da empresa
doadora.
∗
Levoxin®, Apsen Farmacêutica
4 METODOLOGIA
43
4.7 ANÁLISE ESTATÍSTICA
4.7.1 Cálculo do Coeficiente de Variabilidade Percentual (CVP)
O cálculo do coeficiente de variabilidade percentual é: CVP=(desvio-
padrão/média)x100. Foi utilizado como parâmetro de análise das variações do PSA
ao longo do tempo em estratificações como o próprio tempo, idade, TR e faixa de
PSA. Ele é o parâmetro mais utilizado de variabilidade para expressar a variação
intra-individual de determinado fator (no caso, PSA). Por outro lado, o percentual de
variação (PV), que é um outro parâmetro de variabilidade, tem sua fórmula em nosso
estudo baseada na seguinte medida: {(PSA2-PSA1)/PSA1}x100. Outros autores (64,
65) também a denominam como algo do tipo "variação da razão de diferenças"
("ratio difference variation"). Com base na revisão da literatura retiramos algumas
definições. O conceito de variação (ou flutuação ou variabilidade) fisiológica
(biológica) do PSA é aqui definido como variação (PV) ou variabilidade (CVP) intra-
individual do PSA (dosagens no mesmo paciente em diferentes momentos). Já a
variação (ou variabilidade) analítica pode ser classificada como intra-ensaio (mesma
amostra em duas análises do mesmo ensaio) ou interensaio (mesma amostra ou
amostras diferentes em duas análises de diferentes ensaios). Os valores das médias
e medianas dos CVPs puderam ser comparados, em termos de significância
estatística, pela utilização de testes paramétricos e não-paramétricos. Para fins de
melhor entendimento metodológico e adequada comparação com a literatura, optou-
se pela obtenção do CVP como parâmetro de mensuração da quantidade de
elevação/redução dos valores de PSA em detrimento do PV, o qual foi utilizado
quase que exclusivamente para comparação de suas medidas de tendência central
4 METODOLOGIA
44
com aquelas apresentadas pelo CVP. Já na avaliação do percentual de pacientes
com elevação/redução de PSA foi utilizada a simples verificação direta de quantos
reduziram ou quantos elevaram, ao longo do tempo, em cada grupo (GC, GO e GI).
4.7.2 Curvas ROC (Receiver Operating Characteristic)
Foram utilizadas para demonstração gráfica, ao longo de uma variedade de
pontos de “corte”, da sensibilidade e especificidade do teste avaliado. A área sob a
curva (Area Under the Curve - AUC) foi calculada. Todavia, optou-se por não
apresentar estes gráficos, mas apenas seus resultados.
4.7.3 Teste " U " de Wilcoxon-Mann-Whitney (WMW)
Foi utilizado para a análise de dados não-paramétricos, de comparação
intergrupos, de pacientes com e sem CaP, conforme apresentado nas tabelas de
associação com os parâmetros de variabilidade.
4.7.4 Teste "t" de Student e Teste de Qui-quadrado de Pearson
Foram utilizados, para análise de dados paramétricos de comparação
intergrupos, de pacientes com e sem CaP, conforme apresentado nas tabelas de
associação com os parâmetros de variabilidade. O teste de qui-quadrado de
Pearson foi utilizado para análise de alguns dados dicotômicos.
4 METODOLOGIA
45
4.7.5 Análise da Variância (ANOVA)
Foi utilizada, dentro da análise intergrupos, na verificação da linearidade e dos
desvios de linearidade quando do estudo dos coeficientes de variabilidade em suas
estratificações. Dessa forma, indicava se determinado CVP aumentava, linearmente
ou não, em razão da progressão de determinada faixa em questão.
4.7.6 Programas Estatísticos
Utilizou-se o SPSS (Statistical Package for Social Sciences) versão 12.0 e o
PEPI versão 3.0 (Computer Programs for Epidemiologists - PEPI - by J.H. Abramson
and P.M. Gahlinger).
4.8 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
Este estudo teve seu Protocolo de Pesquisa avaliado e aprovado pela
Comissão de Ética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Protocolo 04.136),
através do Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação (GPPG/HCPA). Foi um estudo que
obteve parte de seus dados e informações, já tabulados, provenientes de
instrumento de coleta de dados de programas de rastreamento anteriores, e
armazenados em banco de dados adequado às Normas de Pesquisa em Saúde do
Conselho Nacional de Saúde e da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
(CONEP). Assim mesmo, como foram trabalhados também dados prospectivos, foi
obtido o consentimento de todos os participantes desta etapa em apropriado Termo
4 METODOLOGIA
46
de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Anexo B). Já para utilização dos
dados retrospectivos (históricos) preenchemos o Termo de Utilização de Dados
(TUD) (Anexo C) padronizado pelo GPPG/HCPA. Foi como proposto no Termo
Aditivo ao Protocolo GPPG nº. 04-136 que constituímos o chamado Grupo
Intervenção, o qual se originou dos pacientes com PSA > 4,0ng/ml, arrolados em
nossa 9ª edição (2004) da "Quinzena da Próstata do HCPA" - programa de
rastreamento de CaP do HCPA.
5 RESULTADOS
5.1 DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES
Iniciou-se a avaliação retrospectiva em um total de 1.305 pacientes com ao
menos uma coleta de PSA (PSA1), rastreados aleatoriamente por 06 anos - entre os
anos de 1999 e 2004. A média de idade foi de 61,6 anos com desvio padrão (dp) de
8,9 anos. Deste total, 9,8% apresentaram um exame de toque retal suspeito de
malignidade. Quanto às faixas de PSA sérico encontradas na primeira aferição,
71,7% dos pacientes estavam abaixo de 2,5 ng/ml; 13,6% entre 2,6 e 4,0 ng/ml;
10,2% entre 4,1-10,0 ng/ml e 4,4% acima de 10,0 ng/ml (Tabela 1).
Tabela 1 - Freqüência de pacientes por momento de aferição e por faixa de PSA
≤ 2,5 ng/ml
2,6-4,0 ng/ml 4,1-10,0 ng/ml > 10,0 ng/ml Total pactes.
n PSA1 (%)
936 (71,7) 178 (13,6) 133 (10,2) 58 (4,4) 1.305
n PSA2 (%)
375 (80) 53 (11,3) 34 (7,2) 7 (1,5) 469
n PSA3 (%)
253 (80,3) 33 (10,5) 24 (7,6) 5 (1,6) 315
5 RESULTADOS
48
Foram obtidos os dados referentes ao comportamento cinético do PSA em 465
pacientes (35,9% do total) que apresentaram uma segunda coleta (PSA2), com
intervalo mínimo de 1 ano (Quadro 1), e de 314 pacientes (24,1% do total) com uma
terceira coleta (PSA3) também com o mesmo intervalo (Quadro 2). Observou-se,
além disso, qual a variação do PSA entre a primeira e terceira aferições com
qualquer intervalo de tempo dentro de um intervalo de 6 anos (Quadro 3).
Quadro 1 - Variação do PSA da 1ª aferição (PSA1) para a 2ª aferição (PSA2)
PSA2
≤ 2,5
2,6 A 4 4,1 A 10 > 10
Total
n 314 17 3 0 334
≤ 2,5
% 94,0 5,1 0,9 0 100,0
n 28 28 4 0 60
2,6 A 4
% 46,7 46,7 6,7 0 100,0
n 15 7 24 1 47
4,1 A 10
% 31,9 14,9 51,1 2,1 100,0
> 10
n 16 1 3 4 24
PSA1
% 66,7 4,2 12,5 16,7 100,0
n 373 53 34 5 465
Total
% 80,2 11,4 7,3 1,1 100,0
Quadro 2 - Variação do PSA da 2ª aferição (PSA2) para a 3ª aferição (PSA3)
PSA3
≤ 2,5
2,6 A 4 4,1 A 10 > 10
Total
n 242 19 3 3 267
≤ 2,5
% 90,6 7,1 1,1 1,1 100,0
n 6 12 9 0 27
2,6 A 4
% 22,2 44,4 33,3 0 100,0
n 4 1 12 0 17
4,1 A 10
% 23,5 5,9 70,6 0 100,0
n 1 0 0 2 3
PSA2
> 10
% 33,3 0 0 66,7 100,0
n 253 32 24 5 314
Total
% 80,6 10,2 7,6 1,6 100,0
5 RESULTADOS
49
Quadro 3 - Variação do PSA da 1ª aferição (PSA1) para a 3ª aferição (PSA3)
PSA3
≤ 2,5
2,6 A 4 4,1 A 10 > 10
Total
n 215 17 2 0 234
≤ 2,5
% 91,9 7,3 0,9 0 100,0
n 16 11 10 0 37
2,6 A 4
% 43,2 29,7 27,0 0 100,0
n 14 4 11 3 32
4,1 A 10
% 43,8 12,5 34,4 9,4 100,0
n 7 1 1 2 11
PSA1
> 10
% 63,6 9,1 9,1 18,2 100,0
n 252 33 24 5 314
Total
% 80,3 10,5 7,6 1,6 100,0
As medianas dos valores de PSA nos três momentos foram de 1,4; 1,0 e 1,1
ng/ml. Os valores médios de PSA obtidos foram, respectivamente, 3,09; 2,01 e 2,16
ng/ml (Quadro 4). A análise de variabilidade do PSA neste grande agrupamento de
pacientes demonstrou um coeficiente de variabilidade percentual (CVP) médio de
30,2% com uma mediana de 16,9% entre a primeira e a segunda medidas. Já entre
a segunda e a terceira aferição, o CVP médio foi de 23,3% e a mediana 16,7% . A
Tabela 2 demonstra em detalhes as medidas de tendência central e de dispersão
dos CVPs em cada intervalo das aferições e estratificados por faixas de PSA,
possibilitando, assim, uma análise mais refinada das variações do PSA tomando por
base suas médias e desvios-padrão. Cabe salientar que, muito embora pareça haver
um aumento da variabilidade conforme o aumento da faixa de PSA, isto não foi
comprovado estatisticamente (a análise por ANOVA apontou todos os desvios de
linearidade significativos, o que sugere ausência de linearidade). Daqueles 1.305
pacientes iniciais, selecionou-se um grupo (Grupo Cinética) com qualquer valor de
PSA e que apresentasse seguimento de 03 anos consecutivos com intervalo fixo de
1 ano entre as aferições; foram encontrados 181 pacientes.
5 RESULTADOS
50
Quadro 4 - Medidas de tendência central do PSA em pacientes com até 5 aferições
PSA.1 PSA.2 PSA.3 PSA.4 PSA.5
N Válidos
1305 469 315 214 110
Perdidos
0 853 1007 1108 1212
Média
3,098 2,018 2,160 1,628 1,376
Mediana
1,400 1,000 1,150 1,245 0,895
Desvio Padrão
7,7243 5,5119 6,7137 1,4369 1,3107
Mínimo
0 0 0 0 0
Maximo
128,0 109,0 114,0 12,0 9,0
Percentis
25 0,790 0,570 0,650 0,721 0,579
75 2,800 2,165 2,190 2,193 1,765
Tabela 2 - Medidas de tendência central e dispersão dos Coeficientes de Variabilidade
Percentuais (CVPs) nos 3 intervalos entre as aferições de PSA e estratificadas
por faixa de PSA
PSA1-PSA2 PSA2-PSA3 PSA1-PSA3
n Md M DP n Md M DP n Md M DP
<2,5
334
16
22 23 267
16
22 23 234
18
25 23
2,6-4,0
60
17
27 28 27
18
24 24 37
20
34 30
4,1-10
47
19
50 52 17
13
32 41 32
44
63 50
>10,0
24
121
102 48 3
34
51 53 11
118
102 47
Total
465
16
30 34 314
16
23 25 314
21
32 34
n = nº. de pacientes; Md = mediana; M = média; DP= desvio padrão; Faixas de PSA em ng/ml.
5.2 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO CINÉTICA (181 pacientes)
Neste grupo, foi analisado o comportamento do PSA em três momentos com
intervalos anuais: 1ª aferição (PSA1), 2ª aferição (PSA2) e 3ª aferição (PSA3). Os
valores médios de PSA encontrados - bem como seus desvios-padrão - foram,
respectivamente, 2,41 (3,3), 1,61 (1,75) e 2,58 (8,73) ng/ml. As medianas obtidas
foram 1,20; 0,94 e 1,15 ng/ml.
5 RESULTADOS
51
Observando a variação entre PSA1 e PSA2 percebeu-se que o percentual de
redução espontânea foi de 64,6%, enquanto que a elevação foi demonstrada em
33,1%. Apenas 4 pacientes (2,2%) mantiveram exatamente os mesmos valores nas
duas aferições. No intervalo entre PSA2 e PSA3 estes resultados são praticamente
invertidos: redução em 32,6% e elevação em outros 63,5% dos pacientes. Mesmos
valores em apenas 7 (3,9%) deles. Porém, quando se avalia o intervalo PSA1-PSA3,
constata-se que os percentuais de redução (50,8%) e de elevação (48,6%) foram
muito aproximados (Tabela 3).
Tabela 3 - Variação Geral do PSA no Grupo Cinética
Comportamento do PSA
> PSA2 = PSA2 < PSA2 > PSA3 = PSA3 < PSA3
PSA1 64,6%
(117)
2,2%
(4)
33,1%
(60)
50,8%
(92)
0,6%
(1)
48,6%
(88)
PSA2 32,6%
(59)
3,9%
(7)
63,5%
(115)
Nota: entre parênteses está o número de pacientes de cada percentual
5.3 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO OBSERVAÇÃO (39 PACIENTES)
Daquele grupo de 181 pacientes, foram resgatados os dados de desfecho
anatomopatológico de 39 pacientes com PSA>4,0 ng/ml na primeira mensuração e
com outra aferição subseqüente no intervalo de 1 ano. Estes últimos serviram como
grupo de controle histórico para análise da variabilidade espontânea do PSA
alterado (acima de 4,0ng/ml).
5 RESULTADOS
52
Em relação à variação cinética do PSA desta amostra, observaram-se alguns
resultados interessantes quando do cruzamento com o resultado das biópsias
realizadas no segundo momento (após o PSA2). O percentual de pacientes que
apresentou redução dos valores de PSA chegou a 30%. Porém, a despeito disso, os
percentuais de detecção de CaP nos subgrupos com e sem redução foram quase
idênticos e absolutamente sem diferença estatística (Tabela 4).
Tabela 4 - Associação entre cinética do PSA e resultado da biópsia no GO
Resultado da Biópsia Total
Câncer (%) Benigno (%)
n
7 (70) 20 (69) 27 (69,2)
NÃO REDUZIU
% SEM REDUÇÃO 25,9 *
74,1% 100
n
3 (30) 9 (31) 12 (30,8)
PSA
REDUZIU
% COM REDUÇÃO 25,0 *
75,0 100
Total
10 (25,6) 29 (74,4) 39 (100)
* valor de p = 0,951 pelo teste de qui-quadrado de Pearson
5.4 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO INTERVENÇÃO (66 PACIENTES)
São apresentados os resultados obtidos a partir da análise do comportamento
cinético do PSA neste grupo submetido à antibioticoterapia empírica por 4 semanas
(Tabela 5). Apesar da redução significativa do PSA observada após a intervenção,
de fato não houve um grande percentual de pacientes com redução de seus valores
já que a maioria (quase 80%) deles se manteve dentro da mesma faixa de risco.
5 RESULTADOS
53
Tabela 5 - Comportamento cinético do PSA no Grupo Intervenção (após levofloxacina 500
mg/dia por 4 semanas)
PSA2
≤ 4
4,1-10,0 > 10,0 Total
4,1 - 10,0
10 (19,2%) 41(78,8%) 1(1,9%) 52 (100%)
> 10,0
0 (0%) 5 (35,7%) 9 (64,3%) 14 (100%)
PSA1
Total n (%)
10 (15,2%) 46 (69,7%) 10 (15,2%) 66 (100%)
Valores de PSA expressos em ng/ml
Provavelmente o resultado mais importante seja aquele demonstrado pela
associação entre a cinética do PSA e o resultado da biópsia (Tabela 6). Nela se
observa claramente que a diferença absoluta entre os percentuais de detecção de
CaP, nos subgrupos com e sem redução do PSA na segunda aferição, é mínima e
sem diferença estatisticamente significante. Ou seja, a utilização da expectativa de
redução do PSA como critério para retardo na indicação de biópsias, naqueles em
que a mesma seja observada, não se traduziu em uma medida adequada do ponto
de vista estatístico.
Tabela 6 - Associação entre cinética do PSA e resultado da biópsia no GI
Resultado da Biópsia
Câncer (%) Benigno (%)
Total
n
10 (71,5) 41 (78,9) 51 (100)
NÃO REDUZIU
% SEM REDUÇÃO 19,6 *
80,4 77,3
n
4 (28,5) 11 (21,1) 15 (100)
PSA
REDUZIU
% COM REDUÇÃO 26,7 *
73,3
22,7
Total
14 (21,2) 52 (78,8) 66 (100)
* valor de p = 0,721 pelo teste de qui-quadrado de Pearson
5 RESULTADOS
54
Curiosamente, tanto no GO quanto no GI, os resultados gerais referentes à
cinética do PSA contrapõem-se com aqueles observados no GC. Enquanto neste a
redução dos níveis de PSA é observada em torno de 15% do total de pacientes,
naqueles 2 grupos formados por pacientes com PSA acima de 4,0ng/ml a redução é
demonstrada por até 30% dos pacientes. No entanto, se considerado por faixas, o
PSA dos pacientes do GC, em valores iniciais superiores a 10 ng/ml, teve redução
em mais de 80% dos indivíduos daquele estrato.
5.5 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO CINÉTICA
5.5.1 Estratificação por diferença de TEMPO entre as medidas
Iniciou-se a análise da variabilidade do PSA pela obtenção das medidas de
tendência central de cada coeficiente de variabilidade percentual em seu respectivo
intervalo de tempo. Tal opção buscou revelar se neste espaço de tempo, tão
comumente evidenciado em programas de rastreamento institucionais, até mesmo
pelo seu caráter anual, poderia ocorrer algum tipo incomum de variação. As menores
médias e medianas do CVP foram encontradas entre a segunda e terceira medida
(Tabela 7).
5 RESULTADOS
55
Tabela 7 - Estratificação do Coeficiente de Variabilidade Percentual por intervalo de tempo no GC*
INTERVALO
CVP**
PSA1-2 PSA1-3 PSA2-3 PSA1-2-3
Média***
26,3 27,1 18,3 29,9
Mediana***
14,8 16,6 12,8 17,7
Desvio Padrão***
32,3 10,8 22,4 34,1
Mínimo***
0,0 0,0 0,0 0,0
Máximo***
141 141 141 172
* Grupo Cinética; **CVP = Coeficiente de Variabilidade Percentual; *** Valores expressos em porcentagem (%).
5.5.2 Estratificação por FAIXA ETÁRIA
Buscou-se identificar se haveria a possibilidade de uma maior ou menor
variabilidade espontânea do PSA em determinadas faixas etárias. Realizou-se,
então, uma análise conjunta do percentual dos indivíduos com determinada variação
do PSA obtido em paralelo com o coeficiente de variabilidade percentual (CVP)
detectado para aquela respectiva faixa. Por exemplo, na faixa de 60-70 anos, 26,6%
dos pacientes tiveram elevação dos valores de PSA e a variabilidade (CVP) mediana
foi de 14%. Neste caso, a mediana da CVP é o que melhor expressaria que nos 26%
de pacientes com elevação no PSA este acréscimo foi, em valores médios, de 14%
(Tabelas 8 e 9).
Outro aspecto relevante é o fato de que, enquanto se observa uma redução de
valores de PSA em todas as faixas de idade no intervalo entre primeira e segunda
medida (entre 60-70%), o oposto ocorre no intervalo seguinte (PSA2-PSA3).
5 RESULTADOS
56
Tabela 8 - Comportamento do PSA (variação) estratificado por faixas etárias no GC
Variação PSA1 - PSA2
Variação PSA1 - PSA3
Variação PSA2 - PSA3
Faixa n / %
1 > 2 1 = 2 1 < 2 Total 1 > 3 1 = 3 1 < 3 Total 2 > 3 2 = 3 2 < 3 Total
n
11 1 6 18 6 1 11 18 4 1 13 18
<50
%
61,1 5,6 33,3 100 33,3 5,6 61,1 100 22,2 5,6 72,2 100
n
45 1 27 73 37 0 36 73 27 3 43 73
51-60
%
61,6 1,4 37,0 100 50,7 0 49,3 100 37,0 4,1 58,9 100
n
45 2 17 64 39 0 25 64 21 2 41 64
61-70
%
70,3 3,1 26,6 100 60,9 0 39,1 100 32,8 3,1 64,1 100
n
16 0 10 26 10 0 16 26 7 1 18 26
>70
%
61,5 0 38,5 100 38,5 0 61,5 100 26,9 3,8 69,2 100
n
117 4 60 181 92 1 88 181 59 7 115 181
Faixa Etária
Total
%
64,6 2,2 33,1 100 50,8 0,6 48,6 100 32,6 3,9 63,5 100
Tabela 9 - Coeficiente de Variabilidade Percentual estratificado por faixas etárias no GC
Faixas Etárias
<50 51-60 61-70 >70 Total
CVP
do
PSA*
M DP Md M DP Md M DP Md M DP Md M DP Md
1-2
14,6 12,4 14,1 25,1 28,3 16,0 31,2 39,3 14,0 25,6 31,9 14,8 26,3 32,3 14,8
1-3
15,7 12,0 13,8 22,3 26,3 13,1 34,0 36,1 19,7 31,3 33,9 18,0 27,1 30.8 16,6
2-3
15,4 13,5 12,5 17,1 21,0 11,5 18,3 22,0 14,0 23,7 31,2 14,5 18,3 22,4 12,6
1-2-3
17,7 10,9 14,0 26,2 28,5 17,8 36,5 41,7 18,7 32,5 36,4 17,7 29,9 34,1 17,7
*CVP do PSA= CVP entre as medidas de PSA; M=Média; DP=Desvio Padrão; Md=Mediana.
Adicionalmente a esta análise empregou-se um teste de tendência linear,
utilizando "Analysis of Variance" (ANOVA), com o objetivo de avaliar se a variação
apresentada pelo CVP estaria relacionada com a idade. Foi encontrada significância
estatística (p<0,05) entre as aferições de PSA1 a PSA3 e as faixas etárias,
5 RESULTADOS
57
indicando que existe sim um aumento do CVP conforme o aumento da idade.
5.5.3 Estratificação por diferença no TOQUE RETAL
Obteve-se neste item um dos resultados de mais baixo poder estatístico de
todo o estudo, em virtude da exígua amostragem desta variável no que tange ao
resultado considerado como positivo (toque retal suspeito de malignidade). Também
não se conseguiu resgatar esta informação da totalidade dos pacientes, uma vez
que havia alguns registros incompletos. Entretanto, pode-se perceber que os
resultados, mesmo assim, demonstram coerência com aqueles apresentados na
avaliação geral da variação do PSA no Grupo Cinética: alto percentual de redução
espontânea do PSA e um percentual menor de elevação do mesmo (nos intervalos
PSA1-PSA2 e PSA1-PSA3). Já no intervalo entre PSA2-PSA3 ocorre praticamente
uma inversão da cinética inicial.
Tabela 10 - Comportamento do PSA (variação) estratificado pelo Toque Retal no GC
Variação PSA1 - PSA2 Variação PSA1 - PSA3 Variação PSA2 - PSA3
Faixa n / %
1 > 2 1 = 2 1 < 2 Total 1 > 3 1 = 3 1 < 3 Total 2 > 3 2 = 3 2 < 3 Total
n
14 1 4 19 12 0 7 19 5 0 14 19
(+)
%
73,7 5,3 21,1 100 63,2 0.0 36,8 100 26,3 0,0 73,7 100
n
100 3 56 159 78 1 80 159 53 7 99 159
(-)
%
62,9 1,9 35,2 100 49,1 0,6 50,3 100 33,3 4,4 62,3 100
n
114 4 60 178 90 1 87 178 58 7 113 178
Toque Retal
Total
%
64,0 2,2 33,7 100 50,6 0,6 48,9 100 32,6 3,9 63,5 100
(+) = sugestivo de malignidade; (-) = não sugestivo de malignidade.
5 RESULTADOS
58
Acreditou-se que os valores elevados encontrados na avaliação das medidas
de tendência central do CVP deste quesito fossem frutos da baixa amostragem
desta variável. Todavia, considerou-se de bom alvitre que fossem demonstrados
estes resultados conforme apresentação da Tabela 11.
Tabela 11 - CVP estratificado pelo Toque Retal no GC
Toque Retal
(+) (-) Total Testes
CVP do
PSA*
Md DP Mdna Md DP Mdna Md DP Mdna
Paramétrico** Ñ Paramétrico***
1-2
49,0 53,1 21,8 23,8 28,1 14,6 26,3 32,3 14,9 0,056 0,147
1-3
52,8 47,8 26,0 24,2 27,0 16,5 27,1 30,8 16,7 0,019 0,013
2-3
35,2 43,1 17,0 16,5 17,9 12,2 18,3 22,5 12,9 0,076 0,067
1-2-3
59,1 56,7 28,1 26,6 29,1 17,6 30,0 34,2 17,7 0,024 0,012
*CVP do PSA= CVP entre as medidas de PSA; M=Média; DP=Desvio Padrão; Md=Mediana.
** Teste " t " de Student *** Teste " U " de Mann-Whitney
Ainda assim, nota-se uma maior variabilidade no subgrupo com TR positivo em
todos os intervalos, sendo significativo somente nos intervalos de PSA1-PSA3 e
PSA1-2-3.
5.5.4 Estratificação por FAIXA de PSA
Procurou-se demonstrar com esta apresentação qual o comportamento cinético
do PSA quando considerado dentro de determinados limites comumente utilizados
na prática clínica (Tabela 12). Estes mesmos limites servem de base para toda uma
5 RESULTADOS
59
análise referente às variabilidades encontradas para cada faixa conforme a Tabela
apresentada a seguir (Tabela 13).
Tabela 12 - Comportamento do PSA (variação) estratificado por faixas de PSA no GC
Variação PSA1 – PSA2 Variação PSA1 - PSA3 Variação PSA2 - PSA3
Faixa n / % 1 > 2 1 = 2 1 < 2 Total 1 >
3
1 = 3 1 < 3 Total 2 > 3 2 = 3 2 < 3 Total
n
79 4 44 127 64 1 62 127 46 7 94 147
≤2,5
%
62,2 3,1 34,6 100 50,4 0,8 48,8 100 31,3 4,8 63,9 100
n
21 0 7 28 14 0 14 28 6 0 13 19
2,6-4
%
75 0 25 100 50 0 50 100 31,6 0 68,4 100
n 10 0 8 18 7 0 11 18 6 0 8 14
4,1-10
% 55,6 0 44,4 100 38,9 0 61,1 100 42,9 0 57,1 100
n
7 0 1 8 7 0 1 8 1 0 0 1
>10
%
87,5 0 12,5 100 87,5 0 12,5 100 100 0 0 100
n
117 4 60 181 92 1 88 181 59 7 115 181
Faixa de PSA
Total
%
64,6 2,2 33,1 100 50,8 0,6 48,6 100 32,6 3,9 63,5 100
Tabela 13 - Coeficiente de Variabilidade Percentual estratificado por faixas de PSA no GC
Faixas de PSA
≤ 2,5
2,6-4,0 4,1-10 >10,0 Total
CVP
do
PSA*
Md DP Mdna Md DP Mdna Md DP Mdna Md DP Mdna Md DP Mdna
1-2
19,2 19,9 14,1 27,0 29,8 13,5 44,7 52,0 18,0 94,6 50,4 113,6 26,3 32,3 14,8
1-3
19,3 19,7 14,2 35,4 31,3 20,7 40,8 43,0 20,5 90,9 51,0 112,6 27,1 30,8 16,6
2-3
17,4 22,6 12,2 24,5 21,9 18,5 19,8 22,4 9,6 7,6 N/A 7,6 18,3 22,4 12,8
1-2-3
21,6 19,8 16,5 34,3 28,1 19,0 47,2 53,9 21,8 107,5 62,3 132,7 29,9 34,1 17,7
*CVP do PSA= CVP entre as medidas de PSA; Md=Média; DP=Desvio Padrão; Mdna=Mediana; N/A= dado não disponível.
5 RESULTADOS
60
Esta próxima apresentação demonstra o resultado onde se pode observar
claramente o quanto a variabilidade do PSA se acentua à medida que ocorrem
níveis progressivamente mais altos deste marcador tumoral (Tabela 13). As
medianas dos CVPs evidenciam que a variabilidade do PSA na faixa de PSA de alto
risco é quase oito vezes maior que aquela apresentada pelo nível mais "seguro" de
PSA (menor ou igual a 2,5ng/ml).
5.6 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO OBSERVAÇÃO
Num primeiro momento, buscou-se avaliar as medidas de tendência central
deste grupo (Tabela 14), onde foram observadas média e mediana de idade
elevada. Já na análise comparativa do percentual de variação com o coeficiente de
variabilidade percentual encontrou-se que a média do primeiro praticamente se
equivale à mediana do segundo. As diferenças observadas entre seus valores
médios talvez possam se dever às peculiaridades de cada uma das diferentes
fórmulas empregadas.
Também se procurou demonstrar os parâmetros de variabilidade do PSA neste
grupo observação já em uma apresentação distribuída pelos achados da biópsia,
uma vez que a associação destes parâmetros com o resultado do desfecho
anatomopatológico poderia revelar algumas das diferenças já observadas entre suas
médias (Tabela 15). Neste sentido, as diferenças absolutas verificadas nas médias
tanto do PV quanto do CVP entre os dois subgrupos (CaP versus benigno) foram
mais aparentes do que verdadeiras, já que não foi demonstrada qualquer diferença
estatisticamente significante por quaisquer dos testes empregados.
5 RESULTADOS
61
Tabela 14 - Medidas de tendência central e dispersão de valores de idade, PSA, Percentuais
de Variação (PV) e Coeficientes de Variabilidade Percentual (CVP) no GO.
Idade* PSA1** PSA2** PV*** CVP***
Média
68,7 11,2 6,1
14,7
34,0
Mediana
69,8
6,2 5,3
10,2
14,8
Desvio Padrão
8,2 14,7 4,0 45,7 38,4
Mínimo
48,3 2,1 1,2 - 105,2 1,0
Máximo
87,5 79,1 22,5 98,4 136
Percentil 25
62,3 4,5 3,7 -9,0 7,3
Percentil 75
73,3 11,2 7,3 47,5 48,7
* Idade em anos ** PSA em ng/ml ***PV e CVP em %
Tabela 15 - Associação entre os parâmetros de variabilidade e os resultados das biópsias no GO
Câncer Benigno Total
n (%) 10 (25,6%) 29 (74,4%) 39 (100%)
Média * 31,9 8,8 14,7 Percentual de
Variação do PSA**
Desvio Padrão * 41,7 46,2 45,7
Média * 41,6 31,5 34,0 Coeficiente de
Variabilidade
Percentual***
Desvio Padrão * 52,9 32,8 38,4
* em valores percentuais
** p = 0,172 e p = 0,120 respectivamente pelos Testes "t" de Student e "U" de Mann-Whitney
*** p = 0,481 e p = 0,837 respectivamente pelos Testes "t" de Student e "U" de Mann-Whitney
5.7 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO INTERVENÇÃO
Novamente, para fins de comparação, esta análise apresenta inicialmente as
medidas de tendência central da idade, valores de PSA, percentuais de variação e
5 RESULTADOS
62
coeficientes de variabilidade percentuais (Tabela 16). As médias de PSA foram
previamente analisadas, em uma avaliação preliminar da casuística inicial deste
grupo (Anexo F), e apresentaram uma diferença estatisticamente significativa ainda
que dentro de uma variabilidade cujos parâmetros oscilaram em média entre 8,9% e
18,9% (PV e CVP, respectivamente).
Tabela 16 - Medidas de tendência central e dispersão das variáveis idade, PSA, Percentuais de
Variação (PV) e Coeficientes de Variabilidade Percentual (CVP) no GI.
Idade* PSA1** PSA2** PV*** CVP***
Média
66,8 7,96 7,27
8,97
18,9
Mediana
67,5
6,91 6,06
11,8
13,9
Desvio Padrão
7,9 3,84 4,56 28,4 20,0
Mínimo
48 4,06 0,83 -48,9 00,0
Maximo
84 20,1 25,6 80,36 95,0
Percentil 25
61 4,8 4,7 -8,31 6
Percentil 75
73 9,7 8,7 25,2 23
* Idade em anos ** PSA em ng/ml ***PV e CVP em %
Optou-se também pela demonstração dos parâmetros de variabilidade do PSA
já em uma apresentação distribuída pelos achados da biópsia, uma vez que este
resultado sugeriu uma maior média do percentual de variação do PSA em pacientes
com histologia benigna. Todavia, quando observadas as médias dos CVPs em
ambos os desfechos não se encontra sustentação para aquela primeira impressão.
Esta associação entre estes parâmetros e o desfecho anatomopatológico é
apresentada na Tabela 17.
5 RESULTADOS
63
Tabela 17 - Associação entre os parâmetros de variabilidade e os resultados das biópsias no GI
Câncer Benigno Total
n (%) 14 (21,1%) 52 (78,8%) 66 (100%)
Média * 2,8 10,6 8,97 Percentual de
Variação do PSA
Desvio Padrão * 31,6 27,6 28,4
Média * 19,9 18,7 18,9
Coeficiente de
Variabilidade
Percentual
Desvio Padrão * 16,7 20,9 20,0
* em valores percentuais
5.8 MEDIDAS DE DESEMPENHO DO TESTE DE OBSERVAÇÃO
Apesar da pequena amostra neste grupo, realizaram-se algumas avaliações
das possíveis tendências, considerando a hipótese de utilização da redução do PSA
como parâmetro de teste na associação com o resultado da biópsia (Tabela 18). O
objetivo desta análise foi evidenciar qual o desempenho estatístico demonstrado
quando se utiliza a não redução do PSA como preditora de CaP ou, de outra forma,
a redução do PSA como preditora de doença benigna. Isto, entretanto, sempre
levando em conta o intervalo de tempo e considerando, inicialmente, uma
possibilidade de doença benigna. Não foram utilizadas análises intervalares
(intervalos de variações: 20%, 30%, etc.) em razão das limitações do tamanho
amostral.
5 RESULTADOS
64
Tabela 18 – Medidas de desempenho da "redução do PSA" como teste e tendo a "biópsia"
como desfecho no GO
Anatomopatológico (biópsia) Total
Câncer Benigno 39 (100%)
NÃO REDUZIU
7 (25,9%) 20 (74,1%) 27 (69,2%)
PSA
REDUZIU
3 (25,0%) 9 (75,0%) 12 (30,8%)
Sensibilidade= 70% ; Especificidade= 31% ; Val. Pred. Positivo= 25,9% ; Val. Pred. Negativo= 75% ; Acurácia= 41,02 %
5.9 MEDIDAS DE DESEMPENHO DO TESTE DE INTERVENÇÃO
Na análise do comportamento cinético do PSA no Grupo Intervenção pode-se
perceber que a redução dos valores elevados situou-se entre 20 e 30% dependendo
da faixa de PSA. Esta avaliação inicial possibilitou a extração de diversas medidas
de desempenho quando considerada a hipótese de redução do PSA como um teste
diagnóstico (Tabela 19), além de revelar claramente a associação cinética do PSA
com o desfecho anatomopatológico neste grupo.
Por fim, utilizaram-se modelos de simulações estatísticas no GI com objetivo de
avaliar as medidas de desempenho da redução do PSA como teste diagnóstico da
probabilidade de CaP para fins de indicação ou não de biópsias prostáticas,
considerando percentuais de redução de 20%, 30% e redução abaixo da "grey
zone". Esta última, entre aqueles 52 pacientes do GI, cujas dosagens iniciais de PSA
estavam na faixa de 4,0 a 10,0 ng/ml (Tabela 20).
5 RESULTADOS
65
Tabela 19 - Medidas de desempenho da "redução do PSA" como teste e tendo a "biópsia"
como desfecho no GI
Anatomopatológico (biópsia) Total
Câncer Benigno 66 (100%)
NÃO REDUZIU
10 (19,6%) 41 (80,4%) 51 (77,3%)
PSA
REDUZIU
4 (26,7%) 11 (73,3%) 15 (22,7%)
Sensibilidade= 71,4% ; Especificidade= 21,2% ; Val. Pred. Positivo= 19,6%; Val. Pred. Negativo= 73,3% ; Acurácia= 31,8%
Tabela 20 - Medidas de desempenho do teste considerando reduções de 20%, 30% e abaixo
de 4,0 ng/ml ("under grey zone").
AP (casos com redução >20%) AP (casos com redução >30%) AP (casos com redução <4 ng/m
Câncer Benigno Total Câncer Benigno Total Câncer Benigno Total
NÃO REDUZIU
11
(22,9%)
37
(77,1%)
48
(72,7%)
12
(21%)
45
(79%)
57
(86,4%)
8
(19%)
34
(81%)
42
(80,8%)
PSA
REDUZIU
3
(16,6%)
15
(83,4%)
18
(27,3%)
2
(22,2%)
7
(77,8%)
9
(13,6%)
2
(20%)
8
(80%)
10
(19,2%)
Sensibil./ Especific. 78,6% / 28,8% 85,7% / 13,5% 80% / 19%
VPP / VPN 22,9% / 83,3% 21,1% / 77,8% 19% / 80%
Acurácia 39,3% 28,7% 30,8%
VPP= Valor Preditivo Positivo; VPN= Valor Preditivo Negativo.
Resolveu-se somar a estas análises relacionadas à variabilidade do PSA uma
avaliação específica de suas medidas de desempenho como teste diagnóstico.
Neste sentido, foi obtida uma curva ROC específica para cada parâmetro de
variabilidade: Percentual de Variação (PV) e Coeficiente de Variabilidade Percentual
(CVP). Apesar da área sob a curva do CVP ter sido ligeiramente superior àquela do
PV (58,1 versus 55,9%), ambas foram inferiores ao mínimo esperado para um
desempenho razoável.
6 DISCUSSÃO
Um PSA elevado acima de 4,0 ng/ml é, normalmente, uma indicação para que
se prossiga uma avaliação diagnóstica adicional, inclusive com biópsias prostáticas
sistemáticas guiadas por ultra-som transretal, com vistas a descartar a presença de
doença maligna. A despeito da sua reconhecida utilidade clínica, o PSA não é um
marcador tumoral ideal e muitos esforços têm sido implementados com o objetivo de
melhorar sua performance como uma das principais ferramentas de diagnóstico
precoce de CaP.
Enquanto a aplicação do teste de PSA tem resultado em um aumento na
detecção de CaP, seu uso de rotina como uma ferramenta de rastreamento tem sido
questionado em razão da falta de especificidade quando os níveis séricos são
moderadamente elevados (4-10ng/ml). Vinte e cinco por cento dos homens com
dosagens de PSA nesta faixa têm CaP comprovado por biópsia, mas 75% têm
resultados negativos (1). Assim, uma variedade de métodos tem sido sugerida com
vistas ao aumento da especificidade do teste de PSA (57-64). Entretanto, a despeito
de qual seja o método utilizado, as variações naturais dos níveis séricos de PSA
podem confundir a habilidade em utilizar o teste de PSA como uma boa ferramenta
de rastreamento.
6 DISCUSSÃO
67
Vários estudos nos últimos 10 anos têm sido focados na busca pelo aumento
da especificidade e do valor preditivo positivo do teste de PSA como forma de
reduzir a indicação das biópsias prostáticas e, conseqüentemente, o número de
biópsias negativas. Dentro deste foco, a utilização da observação ao longo de
determinado período de tempo, com ou sem algum tipo de intervenção terapêutica e
com novas dosagens seriadas, tem se tornado uma opção viável como forma de
retardar maiores investigações. No entanto, a literatura não nos supre com todos os
dados possíveis para que estas hipóteses possam ser consideradas
adequadamente. Em certos estudos, são fornecidas avaliações referentes às
variações analíticas ou biológicas, considerando variações percentuais simples e/ou
coeficientes de variação percentual somente (71-77). Outros centram suas análises
em comparações estatísticas diretas das medidas de tendência central, como a
média e a mediana destas variações, sem considerar as peculiaridades da
variabilidade do PSA, como aquelas observadas na sua distribuição por faixas
etárias ou por faixas de PSA (1, 7, 8, 32). Assim, a consideração da redução do PSA
como um teste diagnóstico, levando em conta sua variabilidade biológica e aplicando
uma avaliação apropriada de suas medidas de desempenho como teste, é uma
ocorrência pouco descrita.
Assim sendo, de nada adianta que se demonstre uma redução significativa do
PSA a partir de uma determinada intervenção terapêutica, se esta pode estar dentro
do percentual de variabilidade esperado para aquela faixa de PSA ou para
determinada faixa de idade. Além disso, não se deve utilizar esta redução
significativa como critério de decisão propedêutica sem que se avalie seu
desempenho estatístico como método diagnóstico, ou seja, determinar sua
sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivo e negativo, além da
acurácia.
6 DISCUSSÃO
68
A par destas considerações, salientamos que muitos dos estudos citados nesta
discussão, senão a maioria, não apresentaram exatamente a mesma sistemática de
nosso estudo, mas se referem, em parte, a alguma das etapas aqui aplicadas,
servindo, portanto, para comparações particularizadas.
6.1 DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES
As médias etárias e os achados de TR suspeito nos grupos avaliados foram
similares aos observados em outros estudos como, por exemplo, o de Punglia e
cols. (78) que acompanhou 6.691 pacientes submetidos a rastreamento de CaP
entre 1995 e 2001. Nesta grande série, a média de idade também foi de 61 anos
com praticamente o mesmo desvio padrão, 8,7 anos. O toque retal suspeito foi
observado em 10,2% daqueles que não se submeteram à biópsia prostática, um
resultado próximo do obtido pela nossa casuística, 9,8%. Já no percentual de
pacientes submetidos à biópsia prostática, nossos estudos diferem de forma
importante, pois enquanto eles tiveram 11% dos pacientes biopsiados, nós levamos
21,5% dos nossos 181 pacientes à biópsia transretal. A razão para esta diferença
não pareceu ser tão clara. Apesar disto, o índice de detecção de CaP foi muito
parecido nas duas casuísticas, 25,8% no estudo deles e 25,6% neste trabalho. Por
fim, o percentual de pacientes com PSA abaixo de 2,5ng/ml atingiu até 91% da série
de Punglia e cols. (78), enquanto que neste estudo não ultrapassou 72%. Uma
possível explicação para isto é que os pacientes deste estudo atenderam não só a
um convite de adesão voluntária (rastreamento passivo) como também foram
encaminhados à consulta por unidade de referência. Tal situação poderia configurar
até mesmo um pequeno efeito destes prováveis vícios de seleção amostral e, assim,
6 DISCUSSÃO
69
aumentar o nosso percentual de pacientes com PSA mais elevado.
Outro achado relevante no grande grupo original de 1.305 pacientes é o fato
dos CVPs, obtidos no intervalo de tempo PSA1-PSA2, apresentarem medianas
muito próximas nas três faixas até 10,0ng/ml. No entanto, foram nitidamente maiores
na faixa de PSA acima de 10,0ng/ml. Contudo, o estudo de Komatsu e cols. (79),
com 814 pacientes, mostrou resultados opostos aos nossos quando declarou que as
variações do PSA, medidas pelo PV intra-ensaio e intra-individual, seriam maiores
para valores de PSA inicial abaixo de 4,0ng/ml e menores para valores de PSA
acima de 10,0ng/ml. Neste mesmo estudo, também demonstraram claramente o
conhecido achado de que a variação intra-individual é maior que a variação intra-
ensaio. Já do ponto de vista da variabilidade ao longo do dia, em um estudo de
Tekin e cols. (80), com 44 pacientes acima de 50 anos, com 3 dosagens diárias
antes e após a hospitalização, foram encontrados valores de PSA limítrofes em 15%
dos pacientes.
6.2 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO CINÉTICA (181 PACIENTES)
A avaliação do comportamento do PSA neste grupo revela que o mesmo
seguiu praticamente as mesmas tendências observadas na grande série original de
1.305 pacientes da qual se originou. Riehmann e cols. (81) perceberam, em um
estudo de 55 pacientes com duas aferições de PSA, que 62% deles apresentaram
redução, enquanto 34% evoluíram para elevação. Neste aspecto, os nossos
resultados foram similares aos deles, pois em nossa série a variação (redução ou
elevação) atingiu percentuais de 64,6% e 33,1% dos pacientes, respectivamente.
Entretanto, quando considerados os 39 pacientes que chegaram a ter 3 ou mais
6 DISCUSSÃO
70
medidas, a redução foi identificada em 49% e a elevação em 51%. Novamente, em
nossa casuística, encontramos resultados similares, com redução de valores entre
PSA1-PSA3 em 50,8% dos pacientes e elevação em outros 48,6%. Naquele
trabalho, os autores consideraram significantes aquelas alterações que excediam
dois desvios-padrão o que, pelos seus cálculos, seria equivalente a 31,5% de
redução ou 46,0% de elevação do PSA. Eles também estabelecem que a variação
da concentração sérica do PSA seria a soma das variações biológicas e analíticas.
Outro aspecto importante é o fato de que quando observamos as variações "ponto a
ponto" dos valores de PSA, estas deporiam contra a prática de selecionar certos
pacientes com elevações do mesmo para biópsia, uma vez que as reduções ao
longo do tempo são, em certos casos, muito mais freqüentes.
Um outro estudo com uma casuística maior, apresentado por Paez e cols. (82),
incluiu 21.169 pacientes submetidos a 45.433 testes de PSA. Todos eles possuíam
PSA <4,0ng/ml. Destes, 4,5% tiveram elevação para valores acima de 4,0ng/ml em
18 meses de observação. Na nossa amostra do GC, este índice de conversão foi de
6,7% para valores acima de 4,0ng/ml no PSA2 para aqueles que estavam com PSA1
na faixa de 2,6-4,0ng/ml. Já para os pacientes com PSA1 <2,5ng/ml, a taxa de
conversão para valores acima de 4,0ng/ml foi de apenas 0,9%. A partir de análises
como estas os autores concluíram que o risco de conversão para um PSA acima de
4,0ng/ml poderia ser antecipado pela idade do paciente e pelo nível inicial de PSA.
Dessa forma, um novo rastreamento antes de quatro anos após um primeiro PSA
muito baixo poderia ser inútil para homens com um PSA inicial de menos de
1,0ng/ml.
6 DISCUSSÃO
71
6.3 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO OBSERVAÇÃO (39 PACIENTES)
Provavelmente este item apresente um dos resultados mais interessantes
deste trabalho, uma vez que a aplicabilidade prática desta análise foi a
demonstração de que não adianta esperar, em termos de programas de
rastreamento, por uma redução de PSA em determinado espaço de tempo, pois,
mesmo que esta ocorra, não haverá interferência nos resultados finais de detecção
de CaP. Ainda que este não fosse o desenho metodológico ideal para esta
avaliação, estes foram os dados obtidos dentro da realidade de programas de
rastreamento seqüenciais realizados ao longo de quase uma década. É provável
que a nova investigação em curso, a partir do último programa realizado, possa
fornecer dados mais apropriados para aquele tipo de análise. Neste novo desenho
não haverá exclusão prévia de pacientes com CaP detectado após o PSA1 alterado,
já que a primeira biópsia será realizada somente após duas aferições com intervalo
de tempo superior a 4 semanas. Disporemos, então, de uma amostra possivelmente
livre dos vícios de seleção, mas não dos vícios de verificação.
Voltando aos resultados deste item, realizamos a comparação com alguns dos
resultados do trabalho de Punglia e cols. (78) e verificamos que eles encontraram o
percentual de 25,8% de detecção de CaP nos 705 pacientes submetidos à biópsia
por PSA elevado dentro do período de 6 anos de acompanhamento. Um achado
muito semelhante ao de nossa série. Já no trabalho de Eastham e cols. (1), com 358
pacientes e diversos critérios de indicação de biópsia prostática, houve redução de
PSA, num intervalo de até quatro anos, em aproximadamente 44% daqueles
pacientes com valores >4,0ng/ml. No grupo com PSA > 2,5ng/ml e naqueles com
PSA entre 4,0 e 10,0ng/ml, eles observaram redução de 40% no primeiro grupo e
6 DISCUSSÃO
72
53% no segundo grupo de pacientes, enquanto nós a obtivemos, respectivamente,
em 46,7% e 46,8% dos indivíduos do GC. Outro estudo interessante foi o de Singh e
cols. (12) que, numa série de 101 pacientes com PSA elevado, encontrou redução
para níveis normais em 34,6%. E, em 82% de 28 dos pacientes cujo PSA reduzira,
os valores permaneceram dentro da normalidade em avaliações subseqüentes. No
Grupo Observação de nossa casuística, encontramos 30,8% dos pacientes com
redução do PSA. Não tivemos condições de acompanhar este grupo por período
mais prolongado com vistas a identificar quantos permaneceriam com PSA reduzido.
O Grupo Cinética, entretanto, nos fornece algumas informações mais detalhadas a
este respeito.
6.4 VARIAÇÃO DO PSA NO GRUPO INTERVENÇÃO (66 PACIENTES)
Aqui, mais uma vez, encontramos um dos principais resultados, com o
esclarecimento de algumas questões referentes ao tratamento indiscriminado de
pacientes com PSA elevado, de forma a tentar obter algum tipo de normalização do
PSA após o uso de antibioticoterapia empírica. Uma primeira análise revelou que
houve uma redução significativa dos níveis de PSA pós-tratamento. Todavia, esta
redução média não atingiu valores inferiores aos níveis de corte normalmente
aceitos, caracterizando-a como inútil do ponto de vista prático, principalmente
quando se esperava que pudesse ocorrer uma importante redução dos níveis de
PSA para valores inferiores a 4,0 ou até, abaixo de 2,5 ng/ml. Além disso, a redução
para valores abaixo de 4,0 ng/ml observada em quase 20% dos nossos pacientes foi
praticamente a metade daquela observada (42% dos pacientes) por Schaeffer e
cols. (13) em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado e duplo-cego
6 DISCUSSÃO
73
com 377 pacientes, dos quais 72 com PSA > 4,0ng/ml. Eles ainda registraram o uso
de antiinflamatórios em aproximadamente 29% daqueles pacientes, enquanto nós
não tivemos menção de uso deste tipo de fármaco pelos nossos pacientes. Se este
pode ter sido um dos fatores contribuintes para uma maior redução do PSA, esta é
uma questão ainda a ser respondida. Dentro dos resultados daquele estudo, ainda
que a redução média do PSA tenha alcançado um índice de 35,7%, a média dos
valores de PSA na segunda aferição (pós-tratamento) persistiu em níveis de risco:
5,36 ng/ml (acima de 4,0 ng/ml). Não podemos esquecer, porém, que indo além de
nossa proposta, um pequeno percentual (13,7%) do grupo estudado por aqueles
pesquisadores foi submetido também à avaliação microbiológica. Neste subgrupo
eles verificaram que ocorrera erradicação microbiana em 92,3% daqueles que
apresentaram um PSA igual ou menor a 4,0ng/ml na segunda aferição, comparado
com apenas 65,4% daqueles cujo PSA persistira continuadamente elevado. Assim, o
possível papel da antibioticoterapia, somada ou não à terapêutica antiinflamatória na
pretendida erradicação microbiana, deve ainda ter o seu potencial melhor avaliado
quanto à redução do PSA para além dos valores "significativos" e, quiçá, mais do
que em direção a níveis séricos "seguros" (abaixo dos limites estipulados). O que se
depreende deste nosso estudo é que devemos, inclusive, avaliar se as desejadas
reduções de PSA terão, de fato, medidas de desempenho relevantes quando
consideradas como um "teste diagnóstico" dentro de uma análise de dados
dicotômicos. E isto nos parece essencial, pelo que nos sugerem os dados obtidos,
quando pretendemos utilizar a tão festejada redução do PSA como critério de não
indicação de uma, talvez tão necessária, biópsia prostática.
6 DISCUSSÃO
74
6.5 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO CINÉTICA
Neste item procuramos estabelecer uma análise mais criteriosa de algumas
das possíveis implicações da variabilidade do PSA em diversos parâmetros. Entre
estes, despertou-nos especial atenção à identificação das variabilidades (CVPs) do
PSA estratificadas por intervalo de tempo entre as aferições por faixa etária, por
aspecto ao toque retal e por faixa de PSA. Do ponto de vista global, uma visão
prática foi apresentada por uma meta-análise baseada em variância, realizada por
Yan (7), a qual encontrou uma média de variação intra-individual de PSA de 13,1%
(CVP) considerando os estudos prévios mais relevantes. Pelos cálculos do autor, um
indivíduo com PSA de 3,9 ng/ml numa primeira aferição teria um risco de erro de
classificação para um valor acima de 4,0 ng/ml, numa segunda dosagem, de
aproximadamente 42%. Se o primeiro valor fosse 3,0 ng/ml, o risco seria menor que
1%.
No estudo de Lujan e cols. (83), com 943 pacientes rastreados, com 2
aferições de PSA em dois anos e 571 destes com uma 3ª dosagem 2,5 anos após,
eles buscaram avaliar a variação intra-individual do PSA a longo prazo. Obtiveram,
então, como média do CVP entre PSA1-PSA2, o valor de 18%. Este valor foi muito
semelhante àquele de nossa casuística verificado no intervalo PSA2-PSA3, porém
superior às medianas de todos os intervalos que analisamos. Já no intervalo PSA2-
PSA3 deles, o valor médio do CVP (15,7%) foi inferior ao nosso. Apesar das
conclusões destes autores não refletirem toda amplitude de seus achados, eles
foram categóricos em afirmar que não haviam encontrado clara relação entre a
variabilidade individual do PSA e o intervalo entre as dosagens. A utilização do
método de análise de variância (ANOVA) em nossa amostra revelou o contrário: o
6 DISCUSSÃO
75
coeficiente de variabilidade é dependente do tempo entre as aferições, ou seja,
quanto maior o intervalo de tempo tanto maior será o CVP. Outra conclusão
importante do estudo deles foi a observação de que mais de 95% dos pacientes
apresentavam a velocidade do PSA (VPSA) dentro de limites normais. Realizamos
uma análise similar no GC, pela fórmula original de Carter e cols. (84), e
identificamos um índice de apenas 5% dos nossos pacientes apresentando VPSA
acima de 0,75 ng/ml/ano. A despeito disso, não podemos esquecer os resultados de
Kadmon e cols. (85) que, na análise de 265 pacientes, com 3 aferições em 2 anos,
identificaram 12,5% dos pacientes com ao menos uma elevação de PSA excedendo
0,75ng/ml/ano.
6.5.1 Estratificação por diferença de TEMPO entre as medidas
Nossos achados identificaram uma menor variabilidade entre a segunda e a
terceira aferições. Isto poderia ser devido, em parte, ao conhecido efeito estatístico
da tendência de regressão à média. Apesar disso, nos três intervalos de tempo nós
podemos perceber que, embora as médias fossem altas (de 18 a 27%), as medianas
dos CVPs se situaram numa faixa entre 13-16%, estando, assim, próximas dos 15%
normalmente observados em boa parte dos estudos revisados. Não dispomos, no
entanto, de análise similar na literatura com respeito à estratificação do coeficiente
de variabilidade em relação ao tempo de 1 ano entre as medidas de PSA. Todavia, o
estudo de Nixon e cols. (71), com 24 pacientes avaliados para detecção das
flutuações fisiológicas dia-a-dia, em 10 dias consecutivos, encontrou uma média de
coeficiente de variação biológica de 7,3% e o CVP biológico no percentil 95 chegou
próximo de 19%. Quando consideraram, além da variabilidade biológica, a variação
6 DISCUSSÃO
76
analítica de 5% (variabilidade intermétodos, entre os "kits" de análise), puderam
observar que a diferença mediana de CVP entre dois tempos de coleta foi de 20,5%
e no percentil 95 atingiu 45,8%. No estudo de Prestigiacomo e Stamey (86) o valor
encontrado para o CVP entre duas aferições foi de até 23,5% (com uma média de
9,5%) considerando a variação intra-individual. Na variação interensaio o CVP
atingiu até 10,5% com média de 4,1%. Kadmon e cols. (85) obtiveram o valor médio
do CVP interensaio de 7,5%, mas consideraram significativas somente as variações
acima de 15%, ainda que flutuações do PSA sérico tenham ocorrido em até 78% dos
pacientes, enquanto para Lujan e cols. (83), como referido anteriormente, o valor
médio do CVP ficou em 15,7%. Roehrborn e cols. (87), por outro lado, utilizaram o
conceito de Coeficiente de Correlação Intraclasse (ICC) para explicar se as
variações entre as medidas de PSA observadas em três tempos diversos, com
intervalo de 30 dias, seriam devidas mais à variabilidade entre pacientes ou à
variabilidade intrapacientes. Neste sentido, sabe-se que quanto maior o ICC mais as
variações são explicadas pela variabilidade entre pacientes. Assim, após análise
utilizando três métodos (Wilcoxon, Mann-Whitney e Kruskal-Wallis), não foram
observadas diferenças estatisticamente significativas na comparação entre as
médias das faixas de tempo, assim como entre as médias dentro das próprias faixas.
6.5.2 Estratificação por FAIXA ETÁRIA
Nesta análise observamos que o PSA segue, de fato, uma tendência geral de
redução em torno de 60% dos pacientes entre a 1ª e a 2ª aferições de um programa
de rastreamento de CaP com intervalo de 1 ano. Porém, a mesma tendência é
exatamente em sentido contrário, de aumento, quando consideramos o que é
6 DISCUSSÃO
77
observado entre a 2ª e a 3ª aferições. Respeitadas as tendências, vemos que o
percentual de pacientes varia de acordo com a faixa etária. Assim, a faixa com maior
nº. de representantes (70,3%) com redução de PSA entre PSA1-PSA2 (61-70 anos)
é mais idosa que aquela na qual identificamos o maior nº. de indivíduos (72,2%) com
elevação entre PSA2-PSA3 (<50 anos). Da mesma forma, quando analisamos a
distribuição da variabilidade por faixas etárias, identificamos médias de CVPs entre
as aferições que se elevam com o aumento da idade. Esta situação é bem
demonstrada quando percebemos que no intervalo de PSA1-PSA3 a média de CVP
em pacientes com <50 anos (15,7%) é praticamente a metade daquela vista em
pacientes com >70 anos (31,3%). Não dispomos de dados da literatura com os quais
possamos comparar estes resultados. Contudo, o estudo de Roehrborn e cols. (87)
com 295 pacientes cujos PSAs foram coletados com intervalo de até 90 dias, foi
pródigo não somente em analisar as diferenças entre as médias de PSA por faixa
etária em dois momentos (não significativas), mas também pela análise das
diferentes médias de PSA entre as faixas etárias (significativas), confirmando a já
conhecida correlação entre idade e PSA, conforme fora demonstrado por Oesterling
e cols. (64) três anos antes. Ainda que eles não tivessem estudado os coeficientes
de variabilidade naquelas estratificações, seus achados indicaram que havia uma
diferença estatística entre os PSAs de cada faixa etária (pelo teste U de Mann-
Whitney), mas não entre as medidas de PSA de cada indivíduo, ou seja, estas
supostamente estariam dentro da variação intra-individual esperada (pelo qui-
quadrado de Kruskal-Wallis). Na mesma época, Kadmon e cols. (85) publicaram um
estudo onde demonstraram, por análise de regressão logística, que idade do
paciente e prostatite estavam associadas com níveis médios elevados de PSA
sérico, mas não contribuíam independentemente para um aumento na variabilidade
dos valores de PSA.
6 DISCUSSÃO
78
6.5.3 Estratificação por diferença no TOQUE RETAL
Quando analisamos o comportamento do PSA estratificado pelo TR, a
impressão que tivemos é que a variação no intervalo PSA1-PSA2 segue a mesma
tendência, independente do aspecto ao TR, que o grupo geral de pacientes, ou seja,
redução de PSA em mais de 60% dos pacientes. Já no intervalo PSA2-PSA3, o
comportamento do PSA indica uma variação com viés de elevação na maioria (60-
70%) e redução em apenas 30% dos pacientes, tal qual fora observado previamente
nos grupos com PSA acima de 4,0 ng/ml. Mais uma vez, não obtivemos dados na
literatura que pudessem ser comparados aos nossos originais. Roehrborn e cols.
(87), avaliaram as diferenças de PSA entre duas aferições estratificando-as por três
aspectos ao TR: normal, HBP ou suspeito de CaP. Não existiram diferenças
significativas intragrupos. No entanto, entre os grupos foi observado que aqueles
homens classificados como normais ao TR estavam com uma média de PSA1
significativamente mais baixa do que nos outros dois grupos. Também na questão
da estratificação do CVP do PSA pelo aspecto ao TR, encontramos diferenças
significativas do CVP do intervalo PSA1-PSA3 entre pacientes com TR (+) e TR (-).
Em uma tradução mais adequada, o grupo de pacientes com TR suspeito de
malignidade apresentou maior variabilidade do PSA naquele intervalo. Tal dado
adiciona mais uma informação à importante suspeita de que pacientes com CaP
apresentam uma tendência à maior variabilidade nas suas aferições de PSA.
6.5.4 Estratificação por FAIXA de PSA
Aqui encontramos uma apresentação de tendências cinéticas onde no primeiro
6 DISCUSSÃO
79
intervalo (PSA1-PSA2) observamos que 60-70% dos pacientes com PSA até
4,0ng/ml desenvolveram uma redução nos níveis séricos de PSA. Logo a seguir,
detectamos no segundo intervalo (PSA2-PSA3) que apenas 30% dos pacientes
deste mesmo nível de PSA revelaram uma redução sérica. O que chama a atenção
é o fato de o comportamento do marcador, naquele primeiro intervalo, seguir uma
tendência já observada no Grupo Cinética, cujos pacientes com qualquer valor de
PSA evoluíram para redução do PSA em sua maioria. Por outro lado, o pequeno
percentual de pacientes com redução do marcador no segundo intervalo é muito
semelhante àqueles observados nos Grupos Observação e Intervenção, cujos
pacientes apresentavam valores de PSA superiores a 4,0 ng/ml. Nos parece difícil
encontrar alguma explicação definitiva para estes intrigantes achados, todavia
podemos imaginar que esta menor redução do PSA no segundo intervalo possa, na
verdade, ser traduzida como uma manutenção dentro dos níveis já reduzidos de
PSA detectados em grande parte dos pacientes na segunda aferição, ou seja,
menos espaço para reduzir dentro daquela própria faixa de PSA. Seguindo nesta
linha, o estudo de Eastham e cols. (1), com 972 pacientes avaliados com 5 amostras
consecutivas de PSA, no período de 4 anos, identificou que 30% dos pacientes com
PSA elevado apresentaram uma medida de PSA normal na avaliação subseqüente.
Em outra análise, o percentual de pacientes permanecendo com níveis normais de
PSA em 2 testes consecutivos, realizados após um teste previamente alterado,
chegava a 80%. Nosso estudo demonstrou que a variabilidade do PSA, expressa
pelas medidas de tendência central do CVP, apresenta importante relação de
tendência linear com a faixa de PSA. Assim, constata-se que a variabilidade do PSA
aumenta não somente com o avanço da faixa etária, mas, principalmente, com a
progressão do PSA em faixas crescentes. Roehrborn e cols. (87) já haviam
demonstrado que as variações das médias de PSA entre as duas medidas, com
6 DISCUSSÃO
80
intervalo inferior a noventa dias, não eram significativas. No entanto, as diferenças
entre as variações médias, expressas em percentis, entre as faixas de PSA foram
significativas do ponto de vista estatístico. Além disso, havia um aumento
progressivo da variação média linearmente com o aumento da faixa de PSA. A maior
variação era identificada na faixa de PSA entre 8-10 ng/ml neste estudo. O estudo
de Kadmon e cols. (85), realizado no mesmo período, veio corroborar com estes
resultados, uma vez que, a despeito das flutuações séricas do PSA observadas em
suas diversas leituras, encontrou uma variabilidade crescente com os aumentos
médios de PSA.
6.6 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO OBSERVAÇÃO
A despeito da diferença entre os valores da média do CVP e da mediana do PV
(34,0% versus 10,2%), a forte semelhança entre os valores da média do PV e da
mediana do CVP (14,7% versus 14,8%) e, em especial, pelo poder estatístico deste
último, nos permite a constatação de que o valor de 15% é o que melhor expressa a
variabilidade intra-individual do PSA ao longo do período de um ano. Diversos outros
estudos já haviam encontrado resultados similares, todavia, em alguns outros, os
resultados foram bem distantes deste percentual. Cremos que, nestes últimos, os
critérios de avaliação e de seleção amostral, e até mesmo os modelos de análise
estatística empregados, possam ter contribuído para obtenção de valores de
variabilidade excessivamente altos. Talvez, a questão central relacionada ao achado
deste CVP seja o fato dele poder servir como parâmetro de expectativa de variação
normal, dentro de um intervalo de base anual, para comparações com as variações
encontradas a partir de intervenções futuras ou daquelas já realizadas como visto no
6 DISCUSSÃO
81
Grupo Intervenção. Teoricamente, a redução do PSA entre as duas medidas (uma
pré e outra pós-intervenção) realizadas no GI deveria, para ser verdadeiramente
significativa, atingir parâmetros de variação (PV e CVP) superiores àqueles
apresentados pelo Grupo Observação. No entanto, como visto em alguns estudos,
muitas vezes, as simples comparações entre as médias de PSA pré e pós-
intervenção, demonstram redução significativa do PSA e isto é assumido como um
resultado justificativo da intervenção. Intervenção esta cujo resultado mal
interpretado balizará todo o processo de tomada de decisão e, em certos casos,
poderá até mesmo conduzir a uma opção equivocada no que se refere ao retardo
injustificado da realização de uma necessária biópsia. Isto ocorre, em boa parte das
vezes, sem considerar que a dita "redução", verificada no pós, na verdade ainda
demonstra um resultado de risco, pois o valor persiste ainda dentro da chamada
"grey zone". Esta situação foi constatada pela nossa própria casuística onde
encontramos, numa análise inicial com os primeiros 40 pacientes, uma redução
significativa (de 7,73 para 6,61 ng/ml) do PSA após a intervenção antibiótica. A
redução apresentada se constituiu, na verdade, em uma variação de 14,5%, a qual,
em realidade, é bastante semelhante à média dos parâmetros de variabilidade (PV e
CVP) obtidos pela simples observação ao longo do tempo. Por outro lado, a
consideração exclusiva destes parâmetros, cuja variabilidade absoluta costuma ser
de grande amplitude como, por exemplo, a diferença entre os percentuais de
variação dos pacientes com CaP e doença benigna no GO (31,9% versus 8,8%,
respectivamente), pode também consistir em mais um equívoco. A aplicação dos
testes paramétricos e não-paramétricos revelou que não havia quaisquer diferenças
estatísticas entre as médias dos parâmetros de variabilidade (PV e CVP) dos dois
subgrupos (CaP versus benigno).
6 DISCUSSÃO
82
6.7 VARIABILIDADE DO PSA NO GRUPO INTERVENÇÃO
A análise dos parâmetros de variabilidade do PSA neste grupo pode identificar
algumas médias divergentes (a do CVP era mais que o dobro da média do PV),
enquanto revelava medianas muito próximas (13,9% versus 11,8%,
respectivamente). Dessa forma, considerando a melhor representatividade da
mediana como medida de tendência central, podemos assumir que o valor de 12.8%
(ou seja, o valor da média entre as duas medianas) é o que melhor expressa a
variabilidade intra-individual do PSA em decorrência de intervenção antibiótica.
Talvez por influência destas últimas, além dos acentuados desvios-padrão, as
médias dos valores de PSA, assim como dos parâmetros de variabilidade, acabaram
não apresentando diferenças estatisticamente significantes. Também não houve
diferenças significativas nas médias dos parâmetros de variabilidade quando da
análise de suas associações com os resultados das biópsias, ainda que os
resultados absolutos, nas médias do PV dos subgrupos, pudessem sugerir o
contrário (variação de 2,8% no CaP versus 10,6% no benigno). Cabem aqui as
mesmas considerações realizadas no item anterior (variabilidade no GO) no que se
refere aos equívocos de interpretação da redução do PSA em situações pós-
intervenção.
6.8 MEDIDAS DE DESEMPENHO DO TESTE DE OBSERVAÇÃO
A aplicação da avaliação do risco estimado ("odds ratio"), considerando os
percentuais de CaP obtidos nos subgrupos com ou sem redução do PSA, identificou
um risco relativo de 1,037 (IC:0,32-3,3), o que, traduzido, significa possibilidade igual
6 DISCUSSÃO
83
de doença nos dois subgrupos. A análise direta dos percentuais de CaP em ambos
os subgrupos de evolução do PSA (redução versus não-redução) já demonstra
claramente, pela escassa diferença, que não se pode confiar na hipotética situação
de redução do risco de detecção de CaP naqueles indivíduos em que se observa
uma redução dos valores de PSA ao longo do tempo. Quando aprofundamos as
avaliações sob o ponto de vista estatístico, especialmente considerando o critério de
evolução cinética do PSA como "teste" diagnóstico, e os achados
anatomopatológicos como "doença" (dentro do sistema da tabela padrão para
análise de dados dicotômicos), encontramos medidas de desempenho que
direcionam para a falta de sustentabilidade desta conduta (observação para verificar
redução de PSA). Em outros termos, nos conduzem para a negação das hipóteses
conceituais deste estudo. A reduzida especificidade, o baixo valor preditivo positivo e
a pequena acurácia do método deixam claro que, mesmo que flutuações da
dosagem sérica do PSA total em um estudo de rastreamento determinem, na
primeira aferição, um índice considerável de valores alterados que não se sustentam
em medições seqüenciais, estas não invalidariam a utilização da dosagem isolada
como critério de seqüenciamento diagnóstico para determinações mais invasivas.
Assim, a utilização de uma segunda aferição em um programa de rastreamento não
serve como método para aumento da especificidade do PSA. Apesar da alta
sensibilidade e do alto valor preditivo negativo encontrados, isto só significa que
quem teve redução nos níveis de PSA (teste negativo) tem mais chance de
apresentar doença benigna (doença negativo) à biópsia, porém aquele que não teve
redução (teste positivo) não significa que possua maior risco de CaP (doença
positivo).
6 DISCUSSÃO
84
6.9 MEDIDAS DE DESEMPENHO DO TESTE DE INTERVENÇÃO
Provavelmente, neste grupo de análises é que residam alguns dos resultados
mais importantes deste trabalho, assim como os dados de mais difícil comparação
com a escassa literatura relacionada ao tema. Primeiramente, vemos que a análise
das medidas de desempenho da "redução do PSA pós-tratamento" como teste
diagnóstico e, portanto, como ferramenta na tentativa de aumento da especificidade
do PSA, foi reveladora quanto à inutilidade desta proposta. Esta opção demonstrou
percentuais de especificidade, valor preditivo positivo e acurácia realmente muito
baixos. Além disso, os percentuais de CaP, em ambas as condições cinéticas do
PSA (com e sem redução), não apresentaram diferença significativa. De certa forma,
isto nos levou, mais uma vez, à negação da hipótese operacional deste estudo, ou
seja, a aplicação de terapêutica antibiótica empírica de forma linear nos casos com
PSA elevado, não determina qualquer aumento na variabilidade (em especial no que
se refere à redução) destes valores que possa reforçar qualquer conduta no
direcionamento de uma segunda aferição previamente à biópsia prostática. Esta
consideração é ainda mais relevante quando observamos as medidas de
desempenho como teste diagnóstico das reduções de 20%, de 30% e abaixo da
"grey zone". Todas estas tentativas de aumento da especificidade do PSA foram
falhas em razão dos baixos valores preditivos, das acurácias e das próprias
especificidades encontradas. Mesmo tomando por base, para fins de análise,
percentuais de redução acima daqueles esperados pela simples observação ao
longo do tempo (15%), os achados de CaP não apresentaram diferenças
significativas entre aqueles que tiveram ou não redução de seus valores de PSA
dentro dos três níveis testados (20%, 30% e <4,0ng/ml). Está claro, também, que as
variações testadas no GI poderiam ser melhor distribuídas em um estudo futuro,
6 DISCUSSÃO
85
quiçá com mais níveis a serem testados (40%, 50%, 60%,...), dentro das
estratificações propostas no GC deste estudo e, desta forma, comparadas às
mesmas distribuições dentro de um outro estudo observacional com "n" mais
numeroso de pacientes com indicação de biópsia. Apesar de carecer de grande
expediente amostral, isto poderia determinar com mais propriedade quais as
variações e em que níveis poderiam ser úteis para uma eventual utilização no
sentido de um possível, mas inesperado, aumento da especificidade do PSA.
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Uma limitação potencial do nosso estudo é que não pudemos ter certeza de
que alguns homens não tenham sido diagnosticados como tendo câncer de próstata
sem o nosso conhecimento durante o período revisado. De qualquer forma, homens
com um declínio muito acentuado do PSA (abaixo de 1,0 ng/ml) foram excluídos da
casuística, uma vez que tal situação poderia sugerir a ocorrência de algum tipo de
tratamento para CaP.
Outra limitação é a falta de dados de biópsia em alguns dos homens que
desenvolveram um nível de PSA elevado durante alguma fase do estudo. Alguns
destes homens podem ter tido o diagnóstico de câncer de próstata em determinado
momento e, conseqüentemente, terem sido excluídos na fase seguinte.
Uma terceira limitação seria a ausência de análise de variabilidade analítica em
conjunto ou mesmo separada da variabilidade biológica calculada. A variação
analítica é aquela que envolve as diferenças intra ou intermétodos de aferição como,
por exemplo, entre os diferentes "kits" laboratoriais de mensuração do PSA sérico.
Importante consideração deve ser dada ao fato de que foram elevadas as
perdas de casos no grupo de controle histórico. Do grupo total de 1.305 pacientes
submetidos a rastreamento em 6 anos, apenas 465 foram acompanhados até uma
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS
87
segunda medida de PSA (em qualquer intervalo durante estes anos) e destes,
apenas menos da metade apresentou a segunda aferição com 1 ano de intervalo.
Logo, daqueles 210 pacientes com uma medida inicial de PSA > 4,0 ng/ml
obtivemos um total de 41 pacientes que efetivamente apresentavam 1 ano de
intervalo entre as medidas.
Em paralelo às limitações já assinaladas é importante que façamos algumas
considerações muito importantes a respeito do método e da relevância de seus
resultados. Primeiramente, necessitamos revelar que não encontramos na literatura
a exata sistemática de análise de variabilidade que nós aplicamos. A base literária é
rica em aferições de variabilidade, sua cinética, certas estratificações e algumas de
suas implicações. Existe até mesmo um estudo de variação sazonal dos níveis
séricos de PSA, demonstrando que na primavera o PSA elevou-se significativamente
mais que em outras estações (88). Todavia, a mais importante aplicação da análise
de variabilidade é, no nosso entender, sua utilização como método de diagnóstico.
Nesse sentido, a metodologia que empregamos, com avaliação de suas medidas de
desempenho como teste diagnóstico, é absolutamente original e, ainda que
plenamente reprodutível, como tal, passível de contestação científica.
Outra questão não menos importante é a repercussão do estudo da
variabilidade na ponderação dos outros critérios hoje utilizados para aumento da
especificidade do PSA, tais como: PSA ajustado à idade, densidade do PSA (DPSA),
densidade do PSA na zona de transição (DPSAZT), relação PSA livre/total (PSAL/T)
e velocidade do PSA (VPSA). Somente para fins de ilustração, no caso do PSAV,
alguns autores (85) já consideram que um aumento de até 15% no valor do PSA
pode representar apenas uma variabilidade interensaio. Assim, utilizando um
exemplo prático, um aumento de 14% de um valor de PSA de 6,0ng/ml para 6,85
ng/ml em 1 ano, o qual significaria, de certa forma, um PSAV de risco
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS
88
(>0,75ng/ml/ano), em realidade não representaria risco algum, uma vez que estaria
dentro da variabilidade esperada.
No momento em que se discute de forma mais aprofundada, a possibilidade de
redução dos níveis de corte de PSA nos programas de rastreamento de CaP (89-
91), considerando o valor de até 2,5 ng/ml como "normal", urge que se estabeleçam
algumas padronizações dos modelos de avaliação e análise de variabilidade mais
apropriados para esta nova realidade. A controvérsia ainda existe na questão de se
devemos ou não reduzir o "cut-off" do PSA para indicação de biópsias prostáticas de
forma a aumentar a sensibilidade do teste. Sabe-se, no entanto, que um aumento da
sensibilidade reduziria a especificidade do teste e, assim, levaria a um aumento no
número de biópsias desnecessárias. Obviamente que os modelos estatísticos para
correção dos assim chamados "vícios de verificação" podem, inclusive, aumentar a
sensibilidade e a especificidade estimada do teste. Entretanto, até mesmo na
hipótese de utilizar o método de "testagem confirmatória" em todos os pacientes, o
qual certamente aumentaria o número daqueles com resultado negativo,
encontraríamos, ainda assim, uma situação passível de análise de variabilidade com
todas as suas medidas de tendência central e de desempenho possíveis, uma vez
que se considerem os parâmetros de redução (20%, 30%, 40%,...) como "testes
diagnósticos".
Assim sendo, toda e qualquer contribuição bem embasada, que possa permitir
uma melhor tomada de decisão quanto à indicação de biópsias prostáticas, é bem-
vinda. Neste sentido, devemos estimular o desenvolvimento de redes neurais
artificiais ("Artificial Neural Networks - ANN"), específicas para a "tomada-de-
decisão" em diagnóstico precoce de CaP. Nos últimos anos, vários trabalhos têm
demonstrado que a "ANN" aumenta a acurácia preditiva do PSA na indicação de
biópsias prostáticas, comparada com os outros parâmetros de aumento da
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS
89
especificidade do PSA (92-95). Tal metodologia computacional, que permite a
realização de análises multifatoriais, é inspirada nas redes de neurônios biológicos e
composta por extensas interconexões. Das redes neurais direcionadas para
avaliação da indicação de biópsia prostática até hoje propostas (desde 2001),
nenhuma contemplou a inclusão da análise de variabilidade como co-variável
preditiva (96-98). Somente neste pequeno aspecto já se abre um imenso manancial
de hipóteses para pesquisas futuras.
8 CONCLUSÕES
1. O índice de redução nas dosagens séricas de PSA, tidas como elevadas na
primeira aferição, atingiu, considerando a variação natural, em torno de 15%
(GO). Todavia, levando-se em conta a variação induzida pela intervenção
antibiótica, o índice de redução está próximo de 13% (GI).
2. A real utilidade desta segunda aferição como método de aumento da
especificidade do PSA ou como método de seleção para indicação de
biópsias prostáticas, é nula considerando seu fraco desempenho na
avaliação total das suas medidas de desempenho como teste diagnóstico
em um programa de rastreamento.
3. A freqüência do achado diagnóstico de CaP no Grupo Observação foi de
25,6% e no Grupo Intervenção chegou até 21,2%.
4. As medidas de sensibilidade ficaram em torno de 70% para os dois
métodos e as medidas de especificidade em até de 30%. Os valores
preditivos positivos de todos os testes foram muito baixos. No GO
encontramos o VPP que atingiu seu maior nível neste estudo, 25,9%. Já no
GI ele não passou de 19,6%. As acurácias de todos os métodos
empregados neste estudo foram baixas, porém destas, a de melhor
8 CONCLUSÕES
91
desempenho foi a do GO (41%) e a de pior desempenho foi na estratégia
de redução de 30% (28% de acurácia).
5. Por fim, podemos concluir que as medidas de desempenho da "redução do
PSA" como teste diagnóstico dependem não apenas do percentual de
pacientes que apresentam esta redução como também, conforme
evidenciado pela avaliação dos parâmetros de variabilidade, do próprio
percentual de redução em suas mais diversas estratificações.
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ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO
ESPECÍFICO EM PROGRAMAS DE RASTREAMENTO
PARA DETECÇÃO PRECOCE DO CÂNCER DE PRÓSTATA
VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO EM
VOLUNTÁRIOS DE PROGRAMAS DE RASTREAMENTO PARA DETECÇÃO
PRECOCE DO CÂNCER DE PRÓSTATA
Biological Variation of Prostate Specific Antigen Levels in Screening
Volunteers
Marcos Dias Ferreira, Walter José Koff,
Júlio de Oliveira Espinel, Leonardo Winkelmann
Título Curto: Variação biológica do Antígeno Prostático Específico...
Local de Realização: Serviço de Urologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Unitermos: Neoplasias Prostáticas, Antígeno Prostático Específico, Rastreamento
Correspondência para: Marcos Dias Ferreira
End: Rua Ladislau Neto, 474 casa 01 - Bairro Ipanema
Porto Alegre - RS - CEP 91760-070
Fones: (51) 3249.9653 – 3220.4153
Cel : 9963.0260 Fax: (51) 3249.9653
E-mail: [email protected]
Apoio Financeiro:
Este estudo foi realizado como parte da Tese de Doutorado em Medicina do
autor correspondente e, vinculado ao Programa de Pós-Graduação em Cirurgia da
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, recebeu apoio financeiro institucional
do Fundo de Incentivo à Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre
(FIPE/HCPA). O apoio extra-institucional, como já mencionado, fora recebido na
forma de doação de medicamentos solicitados à Apsen Farmacêutica.
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
102
RESUMO
OBJETIVO
Determinar o índice de redução nas dosagens séricas de PSA, tidas como
elevadas na primeira aferição, considerando as possibilidades de variação - natural
ou pós-intervenção terapêutica - dos níveis de PSA em uma segunda aferição.
Avaliar, por estes resultados, a real utilidade desta segunda aferição como método
de aumento da especificidade do PSA ou como método de redução da indicação de
biópsias prostáticas.
MATERIAL E MÉTODOS
Obtivemos os dados referentes à cinética do PSA em 181 pacientes, com
qualquer valor de PSA, acompanhados por 3 anos e com dosagens anuais (Grupo
Cinética). Destes, resgatamos os dados de desfecho anátomo-patológico de 39
pacientes com PSA>4,0 ng/ml na primeira mensuração e com, pelo menos, outra
aferição subseqüente em 1 ano (Grupo Observação). Estes últimos serviram como
grupo de controle histórico para análise da variabilidade espontânea do PSA
alterado e comparação de desfechos com o grupo intervenção. Analisamos o perfil
da variabilidade do PSA naqueles 181 casos, a partir de várias estratificações.
Determinamos o índice de falso-positividade da 1ª aferição alterada naqueles 39
pacientes, bem como as medidas de desempenho do teste de PSA naquela
situação. No último grupo, prospectivo, de 66 pacientes apresentando
PSA>4,0ng/ml, propusemos terapêutica empírica com Levofloxacina, 500mg/dia, por
4 semanas, e aplicamos a mesma análise de variabilidade com avaliação das
medidas de desempenho como teste diagnóstico (Grupo Intervenção).
RESULTADOS
Nos 181 pacientes do Grupo Cinética, as medianas dos coeficientes de
variação percentual (CVP) nos intervalos entre PSA1-2, PSA1-3, PSA2-3 e PSA1-2-
3 foram, respectivamente: 14,8%; 16,6%; 12,8% e 17,7%. Houve redução da
primeira (PSA1) para a segunda medida (PSA2) em 64,6% dos pacientes; por outro
lado houve aumento em 63,5% dos pacientes no intervalo PSA2-PSA3. No Grupo
Observação a redução foi detectada em 30,8% dos pacientes, com redução dos
valores de PSA próximo de 15% (pela mediana do CVP) e CaP encontrado em
25,6%. No entanto, não houve significativa diferença estatística entre os percentuais
de detecção de CaP nos sub-grupos em que ocorrera ou não a redução de PSA. Já
no Grupo Intervenção, a redução foi percebida em 22,7% dos pacientes, com
redução dos valores de PSA em torno de 13% (pela mediana do CVP) e CaP
encontrado em 21,2%. Novamente não fora observada diferença estatisticamente
significante entre seus dois sub-grupos: com e sem redução de PSA. Na avaliação
das medidas de desempenho do teste de PSA, considerando a análise comparativa
entre a presença ou não de redução de seus valores pós-intervenção terapêutica,
obtivemos: um alto percentual de sensibilidade (entre 71-80%), uma baixa
especificidade (entre 13-28%), altos valores preditivos negativos (73-83%), baixos
valores preditivos positivos (19-23%) e baixa acurácia (29-32%).
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
103
CONCLUSÃO
Dentro de uma variabilidade intra-individual do PSA em torno de 15%, a
esperada queda nos valores de PSA apresentada por até 30% dos pacientes após
observação ou intervenção terapêutica, não determinou significativa redução na
detecção de CaP comparativamente aos subgrupos que não apresentaram redução,
sendo que tais opções inclusive não se sustentaram como método para aumento da
especificidade do PSA quando analisadas suas medidas de desempenho como
testes diagnósticos.
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
104
INTRODUÇÃO
O câncer de próstata (CaP) é o câncer mais comum entre os homens e a
segunda causa mais comum de morte por câncer entre os homens (1). Apenas no
ano de 2005, estimou-se um total de 220.900 novos casos de CaP diagnosticados
nos EUA e em torno de 28.900 mortes por CaP. Dentro desta mesma estatística, um
novo caso de CaP é diagnosticado a cada 2,4 minutos nos EUA, enquanto um
homem morre de CaP a cada 18,2 minutos (2). Além disso, estima-se um risco de
15% de que um determinado indivíduo desenvolva CaP durante a sua vida e de até
2% o risco de morrer pela doença neste mesmo período (3,4). Ainda hoje, no
momento em que o CaP é primeiramente diagnosticado, dois terços dos homens
podem apresentar disseminação extra-capsular (5). Uma vez que não dispomos de
métodos de prevenção, o rastreamento desperta um considerável interesse como
abordagem potencial para o controle do CaP.
Como atualmente não dispomos de uma diretriz padronizada mundialmente
para avaliação de uma primeira dosagem de PSA alterado em estudos de
rastreamento, excetuando-se os algoritmos regionais do American College of
Physicians e da Sociedade Brasileira de Urologia (6), podemos incluir 3 opções
prováveis e corriqueiramente utilizadas:
a. imediata indicação de biópsia: esta desconsidera qualquer papel potencial
para flutuações randômicas nos níveis de PSA ou a possibilidade de erro laboratorial
(7-10);
b. repetir a dosagem em seguida e associando a fração livre do PSA: esta
decisão assume o potencial de erro laboratorial. Se o teste resulta em outra
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
105
dosagem elevada, uma biópsia é usualmente recomendada. Entretanto, se a
repetição do teste resulta em um nível sérico normal, o paciente não é direcionado
para maiores investigações mas mantém a dosagem de PSA periódica em base
anual ou semestral (10-14);
c. repetir após esperar 4-6 semanas, usualmente indicando
antibioticoterapia: esta assume que uma infecção e/ou inflamação seja a causa do
PSA alterado, o qual reduzirá com o tempo e/ou tratamento (10,15-17):
Em face das opções apresentadas, percebemos que mais pesquisas são
necessárias com vistas à avaliação do impacto das flutuações da dosagem sérica de
PSA em um contexto onde raros estudos têm buscado respostas: populações
submetidas a programas de rastreamento – em especial àqueles de base anual cujo
tempo entre as avaliações possa ser demasiado longo – principalmente quando
consideramos as possibilidades de reduções espontâneas do marcador e/ou por
intervenções terapêuticas antibióticas dirigidas para este fim.
Vários autores têm relatado a obtenção de percentuais substanciais de PSA
elevados que, espontaneamente, retornam aos níveis normais. Alguns estudos
sugerem o período de 4-6 semanas para que um determinado PSA retorne ao nível
basal após uma biópsia prostática ou uma ressecção transuretral da próstata
(10,15). Portanto, parece razoável esperar ao menos este período de tempo antes
de realizar uma nova dosagem. Uma política de confirmação de um resultado
anormal de PSA certamente determina importantes considerações em termos de
saúde pública. Se uma proporção significativa dos participantes de um programa de
rastreamento apresenta níveis de PSA normais em uma dosagem subseqüente, a
economia de custos seria substancial, uma vez que estes homens não seriam mais
indicados para a realização de biópsias prostáticas. Apesar da biópsia prostática ser
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
106
relativamente segura, sérias infecções têm sido relatadas entre 1a 7% e hematúria
importante entre 2 a 4% dos casos (18).
Junto a estas considerações está sempre presente a possibilidade de que
exista uma drástica redução também na taxa de detecção de CaP naqueles
pacientes em que se verifique uma queda substancial dos níveis de PSA, seja
espontânea ou em decorrência de antibioticoterapia. A minimização da probabilidade
de detecção de CaP neste grupo de pacientes já seria o desfecho esperado e o
próprio embasamento da conduta escolhida, representando medida de aumento da
especificidade do método através da redução de indicação de biópsias prostáticas
desnecessárias. A grande questão ainda a ser respondida seria que parâmetros
deveríam ser considerados para definir uma "queda substancial" do PSA: uma
redução percentual significativa? Qual percentual: mais de 20% ou mais de 30%? O
retorno à normalidade? Qual "normalidade": abaixo de 2,5 ou abaixo de 4,0 ng/ml? É
possível que esta redução percentual do PSA, ou o seu próprio retorno à
normalidade, ao longo de um intervalo de tempo, se traduzam em métodos úteis
para obter o tão perseguido aumento da especificidade do PSA? Deveríamos aplicar
a análise das medidas de desempenho da redução do PSA como teste diagnóstico a
fim de que esta nos oriente quanto a conduta a ser tomada (biopsiar ou não
biopsiar)? O que deveríamos utilizar como parâmetro de redução: apenas o
percentual de pacientes que têm o seu PSA reduzido ou o próprio percentual de
redução do valor de PSA apresentado por determinado paciente?
Seguindo estas linhas, entendemos que seria particularmente útil, não somente
do ponto de vista dos programas de rastreamento, mas também dentro da própria
rotina de avaliação clínica urológica, que determinássemos os valores
correspondentes às variabilidades do método no nosso meio especialmente
considerando as peculiaridades restritas a nossa realidade. Nesse sentido, estel
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
107
estudo tem por missão avaliar se há, através da diminuição espontânea - ou por
intervenção terapêutica - do PSA, algum potencial de redução segura de indicações
de biópsias prostáticas, minimizando as investigações invasivas de falsos-positivos
do teste de PSA em programas de rastreamento e, assim, indiretamente
aumentando sua especificidade. Dentro desta suposição, deveríamos esperar um
decréscimo significativo na proporção de diagnósticos de CaP naqueles 2 grupos
avaliados (redução espontânea ou pós-intervenção) comparativamente aos índices
verificados atualmente na rotina de nossos programas de rastreamento.
MATERIAL E MÉTODOS
O delineamento deste estudo foi retrospectivo com os dados coletados em um
Programa de Rastreamento anual denominado "Quinzena da Próstata" (quando
considerando a coleta dos dados das quinzenas passadas), mas de caráter também
prospectivo quando considerado o grupo de pacientes com PSA elevado da última
quinzena e submetidos à tratamento. Delineamento principal: Estudo Retrospectivo
tipo Estudo de Séries Temporais; com fator em estudo sendo PSA, sua variação e
outros testes de diagnóstico precoce de CaP (TR e USTR) e desfecho sendo a
identificação da presença ou ausência histopatológica de CaP.
A amostra global foi constituída de três Grupos. Da população geral de
pacientes submetidos a rastreamento para diagnóstico precoce de CaP no período
de 6 anos (1998-2003), com ou sem indicação de USTR com biópsia (PSA e/ou TR
alterado), nossa população de pesquisa, quanto ao PSA, incluiu todos os indivíduos
que atenderam ao convite para participação no programa de rastreamento do
hospital e que fizeram o exame. Do total de 1305 pacientes rastreados,
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
108
selecionamos o Grupo Cinética (GC) com 181 pacientes apresentando qualquer
nível de PSA em intervalos anuais de seguimento. Deste último, selecionamos o
Grupo Observação (GO) com 39 pacientes apresentando PSA acima de 4,0 ng/ml
na primeira aferição e ausência de diagnóstico de CaP na primeira biópsia. Para a
seleção do Grupo Intervenção realizamos o cálculo do tamanho amostral
considerando uma variação percentual e aleatória de 20% nos valores de PSA
aferidos em dois momentos, pré e pós-intervenção: o cálculo amostral demonstrou
ser necessário um arrolamento mínimo de 48 pacientes (para um intervalo de
confiança adequado e um poder estatístico de 0,6). Recrutamos 82 e, destes, 66
concluíram o acompanhamento no Grupo Intervenção (GI).
As avaliações tanto preliminares quanto seqüenciais seguiram as rotinas
normalmente empregadas nos programas de rastreamento para detecção precoce
de CaP. A dosagem sérica do PSA foi executada após o exame digital da próstata
("toque retal") e a ultrassonografia transretal com biópsia da próstata (USTR) foi
solicitada para aqueles pacientes com PSA acima de 4,0ng/ml e/ou TR suspeito.
Nos pacientes do GI, selecionados a partir do PSA elevado, realizamos uma
segunda aferição do PSA, previamente à biópsia, após 4 semanas de
antibioticoterapia empírica com Levofloxacina 500mg/dia. A partir do resultado da
biópsia prostática foi tomada a conduta terapêutica indicada.
Análise estatística deste estudo incluiu o cálculo do Coeficiente de
Variabilidade Percentual (CVP), do Percentual de Variação (PV), a obtenção de
curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) para a análise de medidas de
desempenho da redução do PSA como teste diagnóstico e a aplicação dos testes
"U" de Wilcoxon-Mann-Whitney (WMW) e "t" de Student para as comparações entre
os CVPs e análise de associações. Utilizamos, também, a Análise de Variância
(ANOVA) dentro da análise inter-grupos, na verificação da linearidade e dos desvios
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
109
de linearidade quando do estudo dos coeficientes de variabilidade em suas
estratificações. Dessa forma indicava se determinado CVP aumentava, linearmente
ou não, em razão da progressão de determinada faixa em questão.
Quanto aos aspectos éticos, este estudo teve seu Protocolo de Pesquisa
avaliado e aprovado pela Comissão de Ética (Ethical Research Board - ERB) do
Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Protocolo 04.136) através do Grupo de
Pesquisa e Pós-Graduação (GPPG/HCPA). Foi um estudo que obteve parte de seus
dados e informações, já tabulados, provenientes de instrumento de coleta de dados
de programas de rastreamento anteriores, e armazenados em banco de dados
adequado às Normas de Pesquisa em Saúde do Conselho Nacional de Pesquisa em
Saúde (CONEP). Assim mesmo, como trabalhamos também com dados
prospectivos, foi obtido o consentimento de todos os participantes desta etapa em
apropriado Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Já para utilização
dos dados retrospectivos (históricos) preenchemos o Termo de Utilização de Dados
padronizado pelo GPPG/HCPA.
RESULTADOS
Variação do PSA no Grupo Cinética
Neste grupo analisou-se o comportamento do PSA em 3 momentos com
intervalos anuais: 1ª aferição (PSA1), 2ª aferição (PSA2) e 3ª aferição (PSA3). Os
valores médios de PSA encontrados - bem como seus desvios-padrão - foram,
respectivamente: 2,41 (3,3), 1,61 (1,75) e 2,58 ng/ml (8,73). As medianas obtidas
foram: 1,20 ; 0,94 e 1,15 ng/ml. Observando a variação entre PSA1 e PSA2,
percebeu-se que o percentual de redução espontânea foi de 64,6% enquanto que a
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
110
elevação foi demonstrada em 33,1%. Apenas 4 pacientes (2,2%) mantiveram
exatamente os mesmos valores nas duas aferições. No intervalo entre PSA2 e PSA3
estes resultados são praticamente invertidos: redução em 32,6% dos pacientes e
elevação em outros 63,5% dos pacientes. Mesmos valores em apenas 7 (3,9%)
deles. Porém, quando avaliou-se o intervalo PSA1-PSA3 constatou-se que os
percentuais de redução (50,8%) e de elevação (48,6%) eram muito aproximados
(Tabela 1).
Variação do PSA no Grupo Observação
Daquele grupo de 181 pacientes, resgataram-se os dados de desfecho
anátomo-patológico de 39 pacientes com PSA>4,0 ng/ml na primeira mensuração e
com outra aferição subseqüente no intervalo de 1 ano. Estes últimos serviram como
grupo de controle histórico para análise da variabilidade espontânea do PSA
alterado (acima de 4,0ng/ml).
Em relação à variação cinética do PSA desta amostra, observaram-se alguns
resultados interessantes quando do cruzamento com o resultado das biópsias
realizadas no segundo momento (após o PSA2). O percentual de pacientes que
apresentou redução dos valores de PSA chegou a 30%. Porém, a despeito disso, os
percentuais de detecção de CaP nos subgrupos com e sem redução foram quase
idênticos e absolutamente sem diferença estatística (Tabela 2).
Variação do PSA no Grupo Intervenção
Obteve-se um total de 66 pacientes que completaram todo o seguimento
proposto no Termo Aditivo ao Protocolo GPPG Nº 04-136 e que, portanto,
constituíram o chamado Grupo Intervenção. A dita intervenção consistiu do
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
111
acompanhamento prospectivo dos pacientes com PSA > 4,0ng/ml arrolados em
nossa 9ª edição (2004) da "Quinzena da Próstata do HCPA" - programa de
rastreamento de CaP de nossa Instituição. Aos pacientes com indicação de biópsia
prostática foi apresentado o TCLE aprovado pelo GPPG com todas as informações
do estudo proposto, incluindo noções básicas sobre o embasamento teórico
relacionado às variações do PSA em pacientes com e sem prostatite crônica.
Encontraram-se resultados interessantes obtidos a partir da análise do
comportamento cinético do PSA neste grupo submetido à antibioticoterapia empírica
por 4 semanas (Tabela 3).
Mas provavelmente o resultado mais importante seja aquele demonstrado pela
associação entre a cinética do PSA e o resultado da biópsia (Tabela 4). Nela se
observa claramente que a diferença absoluta entre os percentuais de detecção de
CaP, nos subgrupos com e sem redução do PSA na segunda aferição, é mínima e
sem diferença estatisticamente significante. Ou seja, a utilização da expectativa de
redução do PSA como critério para retardo na indicação de biópsias, naqueles em
que a mesma seja observada, não se traduz em uma medida adequada do ponto de
vista estatístico.
Tanto no GO quanto no GI os resultados gerais referentes a cinética do PSA
contrapõem-se com aqueles observados no GC. Enquanto neste a redução dos
níveis de PSA é observada em torno de 70% dos pacientes, naqueles 2 grupos
formados por pacientes com PSA acima de 4,0ng/ml a redução é demonstrada por
apenas 30% daqueles pacientes.
Variabilidade do PSA no Grupo Cinética
Iniciou-se a análise da variabilidade do PSA pela obtenção das medidas de
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
112
tendência central de cada coeficiente de variabilidade percentual em seu respectivo
intervalo de tempo. Tal opção buscava revelar se neste espaço de tempo, tão
comumente evidenciado em programas de rastreamento institucionais anuais,
poderia ocorrer algum tipo incomum de variação. As menores média e mediana do
CVP foram encontradas entre a segunda e terceira medida (Tabela 5).
Variabilidade do PSA no Grupo Observação
Buscou-se avaliar as medidas de tendência central deste grupo onde observou-
se média e mediana de idade elevadas (68 e 69 anos, respectivamente) . Já na
análise comparativa do percentual de variação com o coeficiente de variabilidade
percentual encontramos que a média (14,7%) do primeiro praticamente se equivale à
mediana (14,8%) do segundo. As diferenças observadas entre seus valores médios
(14% versus 34%, respectivamente) talvez possam se dever às peculiaridades de
cada uma das diferentes fórmulas empregadas. Também procurou-se demonstrar os
parâmetros de variabilidade do PSA neste grupo observação já em uma
apresentação distribuída pelos achados da biópsia, uma vez que a associação
destes parâmetros com o resultado do desfecho anátomo-patológico poderia revelar
algumas das diferenças já observadas entre suas médias (Tabela 6).
Variabilidade do PSA no Grupo Intervenção
A média e a mediana da idade continuaram altas também neste grupo (66 e 67
anos, respectivamente). A redução na média do PSA foi em torno de 10% (de 7,96
para 7,27ng/ml). Já a mediana do PV (11,8%) ficou próxima daquela do CVP
(13,9%).
Optou-se também pela demonstração dos parâmetros de variabilidade do PSA
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
113
já em uma apresentação distribuída pelos achados da biópsia, uma vez que este
resultado sugeriu, ao contrário do GO, uma maior média do percentual de variação
do PSA em pacientes com histologia benigna. Todavia, quando observadas as
médias dos CVPs em ambos os desfechos não se encontrou sustentação para
aquela primeira impressão. Esta associação entre estes parâmetros e o desfecho
anátomo-patológico é apresentada na Tabela 7.
Medidas de Desempenho do Teste de Observação
Apesar da pequena amostra neste grupo, realizaram-se algumas avaliações
das possíveis tendências considerando a hipótese de utilização da redução do PSA
como parâmetro de teste na associação com o resultado da biópsia (Tabela 8). O
objetivo desta análise foi evidenciar qual o desempenho estatístico demonstrado
quando utilizamos a não redução do PSA como preditora de CaP ou, de outra forma,
a redução do PSA como preditora de doença benigna. Isto, obviamente, sempre
levando em conta o intervalo de tempo e considerando inicialmente uma
possibilidade de doença benigna. Não se utilizaram análises intervalares (intervalos
de variações: 20%,30%,etc.) em razão das limitações do tamanho amostral.
Medidas de Desempenho do Teste de Intervenção
Na análise do comportamento cinético do PSA no Grupo Intervenção a redução
dos valores elevados situou-se entre 20 e 30% dependendo da faixa de PSA. Esta
avaliação inicial possibilitou a extração de diversas medidas de desempenho quando
considerada a hipótese de redução do PSA como um teste diagnóstico (Tabela 9)
além de revelar claramente a associação cinética do PSA com o desfecho anátomo-
patológico neste grupo.
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
114
Por fim, utilizaram-se modelos de simulações estatísticas no GI com objetivo de
avaliar as medidas de desempenho da redução do PSA como teste diagnóstico da
probabilidade de CaP, para fins de indicação ou não de biópsias prostáticas,
considerando percentuais de redução de 20%, 30% e redução abaixo da "grey
zone". Esta última entre aqueles 52 pacientes do GI cujas dosagens iniciais de PSA
estavam na faixa de 4,0 a 10,0 ng/ml (Tabela 10).
Resolveu-se somar a estas análises relacionadas à variabilidade do PSA uma
avaliação específica de suas medidas de desempenho como teste diagnóstico.
Neste sentido, obteve-se uma curva ROC específica para cada parâmetro de
variabilidade quais sejam: Percentual de Variação (PV) e Coeficiente de
Variabilidade Percentual (CVP). Apesar da área sob a curva do CVP ter sido
ligeiramente superior àquela do PV (58,1 versus 55,9%), ambas foram inferiores ao
mínimo esperado para um desempenho razoável.
DISCUSSÃO
Um PSA elevado acima de 4,0 ng/ml é normalmente uma indicação para que
se prossiga uma avaliação diagnóstica adicional, inclusive com biópsias prostáticas
sistemáticas guiadas por ultrassom transretal, com vistas a descartar a presença de
doença maligna. A despeito da sua reconhecida utilidade clínica o PSA não é um
marcador tumoral ideal e muitos esforços têm sido implementados com o objetivo de
melhorar sua performance como uma das principais ferramentas de diagnóstico
precoce de CaP.
Enquanto a aplicação do teste de PSA tem resultado em um aumento na
detecção de CaP, seu uso de rotina como uma ferramenta de rastreamento tem sido
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
115
questionado em razão da falta de especificidade quando os níveis séricos são
moderadamente elevados (4-10ng/ml). Vinte e cinco por cento dos homens com
dosagens de PSA nesta faixa tem CaP comprovado por biópsia, mas 75% têm
resultados negativos. Assim, uma variedade de métodos tem sido sugerida com
vistas ao aumento da especificidade do teste de PSA. Entretanto, a despeito de qual
seja o método utilizado, as variações naturais dos níveis séricos de PSA podem
confundir nossa habilidade em utilizar o teste de PSA como uma ferramenta de
rastreamento (10).
Vários estudos nos últimos 10 anos têm se focado na busca pelo aumento da
especificidade e do valor preditivo positivo do teste de PSA como forma de reduzir a
indicação de biópsias prostáticas e, conseqüentemente, o número de biópsias
negativas. Dentro deste foco, a utilização da observação ao longo de determinado
período de tempo, com ou sem algum tipo de intervenção terapêutica e com novas
dosagens seriadas, tem se tornado uma opção viável como forma de retardar
maiores investigações. No entanto, a literatura não nos supre com todos os dados
possíveis para que possamos considerar adequadamente estas hipóteses. Em
certos estudos nos fornecem uma avaliação referente às variações analíticas ou
biológicas considerando variações percentuais simples e/ou coeficientes de variação
percentual somente. Outros centram suas análises em comparações estatísticas
diretas das medidas de tendência central, como a média e a mediana destas
variações, sem considerar as peculiaridades da variabilidade do PSA como aquelas
observadas na sua distribuição por faixas etárias ou por faixas de PSA. Assim, a
consideração da redução do PSA como um teste diagnóstico levando em conta sua
variabilidade biológica e aplicando uma avaliação apropriada de suas medidas de
desempenho como teste é uma ocorrência pouco descrita.
Portanto, não adianta que se demonstre uma redução significativa do PSA a
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
116
partir de uma determinada intervenção terapêutica se esta redução pode estar
dentro do percentual de variabilidade esperado para aquela faixa de PSA ou para
determinada faixa de idade. Além disso, não se deve utilizar esta redução
significativa como critério de decisão propedêutica sem que se avalie seu
desempenho estatístico como método diagnóstico.
A par destas considerações, salientamos que muitos dos estudos citados nesta
discussão não apresentaram exatamente a mesma sistemática de nosso estudo,
mas se referem, em parte, à alguma das etapas aqui aplicadas servindo portanto
para comparações particularizadas.
Variação do PSA no Grupo Cinética
A avaliação do comportamento do PSA neste grupo revela que o mesmo
seguiu praticamente as mesmas tendências observadas na grande série original de
1.305 pacientes da qual se originou. Riehmann e cols. (19) perceberam, em um
estudo de 55 pacientes com duas aferições de PSA, que 62% deles apresentaram
redução enquanto 34% evoluíram para elevação. Neste aspecto, os nossos
resultados foram similares aos deles, pois em nossa série a redução ou elevação
atingiu percentuais de 64,6% e 33,1% dos pacientes respectivamente. Entretanto,
quando considerados os 39 pacientes que chegaram a ter 3 ou mais medidas, a
redução foi identificada em 49% e a elevação em 51%. Novamente em nossa
casuística encontramos resultados similares, com redução de valores entre PSA1-
PSA3 em 50,8% dos pacientes e elevação em outros 48,6%. Naquele trabalho, os
autores consideraram significantes aquelas alterações que excediam dois desvios-
padrão o que, pelos seus cálculos, seria equivalente à 31,5% de redução ou 46,0%
de elevação do PSA. Também estabelecem que a variação da concentração sérica
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
117
do PSA seria a soma das variações biológicas e analíticas. Outro aspecto importante
deste artigo é o fato de que quando observamos as variações "ponto a ponto" dos
valores de PSA, estas seriam contrárias prática de selecionar certos pacientes com
elevações do mesmo para biópsia, uma vez que as reduções ao longo do tempo
são, em certos casos, muito mais freqüentes.
Um outro estudo, com uma grande casuística, foi apresentado por Paez e cols.
(20) e incluiu 21.169 pacientes submetidos a 45.433 testes de PSA. Todos possuíam
PSA <4,0ng/ml. Destes, 4,5% tiveram elevação para valores acima de 4,0ng/ml em
18 meses de observação. Na nossa amostra do GC, este índice de conversão foi de
6,7% para valores acima de 4,0ng/ml no PSA2 para aqueles que estavam com PSA1
na faixa de 2,6-4,0ng/ml. Já para aqueles com PSA1 <2,5ng/ml, a taxa de conversão
para valores acima de 4,0ng/ml foi de apenas 0,9%. A partir de análises como estas,
aqueles autores concluíram que o risco de conversão para um PSA acima de
4,0ng/ml poderia ser antecipado pela idade do paciente e pelo nível inicial de PSA.
Dessa forma, um novo rastreamento antes de 4 anos após um primeiro PSA muito
baixo poderia ser inútil para homens com um PSA inicial de menos de 1,0ng/ml.
Variação do PSA no Grupo Observação
Provavelmente este item apresente um dos resultados mais interessantes
deste trabalho, uma vez que a aplicabilidade prática desta análise foi a
demonstração de que não adianta esperar, em termos de programas de
rastreamento, por uma redução de PSA em determinado espaço de tempo pois,
mesmo que esta ocorra, não haverá interferência nos resultados finais de detecção
de CaP. Obviamente que este não foi o desenho mais adequado para esta
avaliação, no entanto estes foram os dados de que dispúnhamos para analisar. Uma
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
118
nova investigação em curso, a partir do último programa realizado, poderá fornecer
dados mais apropriados para aquele tipo de análise. Neste novo desenho não
haverá exclusão prévia de pacientes com CaP detectado após o PSA1 alterado, já
que a primeira biópsia será realizada somente após duas aferições com intervalo de
tempo superior a 4 semanas. Disporemos, então, de uma amostra possivelmente
livre dos vícios de seleção mas não dos vícios de verificação.
Voltando aos resultados deste item, realizamos a comparação com alguns dos
os resultados do trabalho de Punglia e cols. (21) e verificamos que foi encontrado o
percentual de 25,8% de detecção de CaP nos 705 pacientes submetidos à biópsia
por PSA elevado, dentro do período de 6 anos de acompanhamento. Um achado
muito semelhante ao de nossa série. Já no trabalho de Eastham e cols. (10), com
358 pacientes e diversos critérios de indicação de biópsia prostática, houve redução
de PSA, num intervalo de até 4 anos, em aproximadamente 44% daqueles pacientes
com valores >4,0ng/ml. No grupo com PSA > 2,5ng/ml e naqueles com PSA entre
4,0 e 10,0ng/ml, foi observada redução, respectivamente, em 40% e 53% dos
pacientes, enquanto nós a obtivemos, respectivamente, em 46,7% e 46,8% dos
nossos indivíduos do GC. Outro estudo interessante foi o de Singh e cols. (16) que,
numa série de 101 pacientes com PSA elevado, encontrou redução para níveis
normais em 34,6%. E, em 82% de 28 dos pacientes cujo PSA reduzira, os valores
permaneceram dentro da normalidade em avaliações subseqüentes. Neste Grupo
Observação de nossa casuística nós encontramos que 30,8% dos pacientes
apresentaram redução do PSA. Não tivemos condições de acompanhar este grupo
por período mais prolongado com vistas a identificar quantos permaneceriam com
PSA reduzido. O Grupo Cinética, entretanto, nos fornece algumas informações mais
detalhadas a este respeito.
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
119
Variação do PSA no Grupo Intervenção
Neste item esclarecemos algumas questões referentes ao tratamento
indiscriminado de pacientes com PSA elevado de forma a tentar obter algum tipo de
normalização do PSA após o uso de antibioticoterapia empírica. Uma análise inicial
revelou que houve uma redução significativa dos níveis de PSA pós-tratamento.
Todavia, esta redução média não atingiu valores inferiores aos níveis de corte
normalmente aceitos caracterizando-a como inútil do ponto de vista prático,
principalmente quando se esperava que pudesse ocorrer uma importante redução
dos níveis de PSA para valores inferiores a 4,0 ou até, abaixo de 2,5 ng/ml. Além
disso, a redução para valores abaixo de 4,0 ng/ml observada em quase 20% dos
nossos pacientes foi praticamente a metade daquela observada (42% dos pacientes)
por Schaeffer e cols. (17) em um estudo clínico multicêntrico, randomizado,
controlado e duplo-cego com 377 pacientes, dos quais 72 com PSA > 4,0ng/ml. Foi
registrado o uso de anti-inflamatórios em aproximadamente 29% daqueles
pacientes, enquanto não tivemos menção de uso deste tipo de fármaco pelos
nossos pacientes. Todavia, não é sabido se este pode ter sido um dos fatores
contribuintes para uma maior redução do PSA. Dentro dos resultados daquele
estudo, ainda que a redução média do PSA tenha alcançado um índice de 35,7%, a
média dos valores de PSA na segunda aferição (pós-tratamento) persistiu em níveis
de risco: 5,36 ng/ml (acima de 4,0 ng/ml). Não podemos esquecer porém que um
pequeno percentual (13,7%) do grupo estudado por aqueles pesquisadores foi
submetido também à avaliação microbiológica. Neste subgrupo eles verificaram que
ocorrera erradicação microbiana em 92,3% daqueles que apresentaram um PSA
igual ou menor a 4,0ng/ml na segunda aferição, comparado com apenas 65,4%
daqueles cujo PSA persistira continuadamente elevado. Assim, o possível papel da
antibióticoterapia, somada ou não à terapêutica anti-inflamatória na pretendida
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
120
erradicação microbiana, deve ainda ter o seu potencial melhor avaliado quanto à
redução do PSA para além dos valores "significativos" e, quiçá, mais do que em
direção a níveis séricos "seguros" (abaixo dos limites estipulados). Devemos
inclusive avaliar se as desejadas reduções de PSA terão, de fato, medidas de
desempenho relevantes quando consideradas como um "teste diagnóstico" dentro
de uma análise de dados dicotômicos. E isto nos parece essencial, pelo que nos
sugerem nossos dados, quando pretendemos utilizar a redução do PSA como
critério de não indicação de uma biópsia prostática.
Variabilidade do PSA no Grupo Cinética
Estabelecemos uma análise mais criteriosa de algumas das possíveis
implicações da variabilidade do PSA em diversos parâmetros. Entre estes,
despertou-nos especial atenção a identificação das variabilidades (CVPs) do PSA
estratificadas por intervalo de tempo entre as aferições, por faixa etária, por aspecto
ao toque retal e por faixa de PSA. Do ponto de vista global, uma visão prática foi
apresentada por uma meta-análise baseada em variância, realizada por Yan (11), a
qual encontrou uma média de variação intra-individual de PSA de 13,1% (CVP)
considerando os estudos prévios mais relevantes. Pelos cálculos, um indivíduo com
PSA de 3,9 ng/ml numa primeira aferição teria um risco de erro de classificação para
um valor acima de 4,0 ng/ml, numa segunda dosagem, de aproximadamente 42%.
Se o primeiro valor fosse 3,0 ng/ml, o risco seria menor que 1%.
No estudo de Lujan e cols. (22), com 943 pacientes rastreados com 2 aferições
de PSA em dois anos e 571 destes com uma 3ª dosagem 2,5 anos após, eles
buscaram avaliar a variação intra-indivídual do PSA a longo prazo. Obtiveram, então,
como média do CVP entre PSA1-PSA2 o valor de 18%. Este valor foi muito
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121
semelhante àquele de nossa casuística verificado no intervalo PSA2-PSA3, porém
superior às medianas de todos os intervalos que analisamos. Já no intervalo PSA2-
PSA3 deles, o valor médio do CVP (15,7%) foi inferior ao nosso. Apesar das
conclusões destes autores não refletirem toda amplitude de seus achados, eles
foram categóricos em afirmar que não haviam encontrado clara relação entre a
variabilidade individual do PSA e o intervalo entre as dosagens. A utilização do
método de análise de variância (ANOVA) em nossa amostra revelou o contrário: o
coeficiente de variabilidade é dependente do tempo entre as aferições, ou seja,
quanto maior o intervalo de tempo tanto maior será o CVP. Outra conclusão
importante deste estudo foi a observação de que mais de 95% dos pacientes
apresentavam a velocidade do PSA (VPSA) dentro de limites normais. Realizamos
uma análise similar no GC, pela fórmula original de Carter e cols. (23), e
identificamos um índice de apenas 5% dos nossos pacientes apresentando VPSA
acima de 0,75 ng/ml/ano. A despeito disso, não podemos esquecer os resultados de
Kadmon e cols. (24) que, na análise de 265 pacientes com 3 aferições em 2 anos,
identificaram 12,5% dos pacientes com ao menos uma elevação de PSA excedendo
0,75ng/ml/ano.
Nossos achados identificaram uma menor variabilidade entre a segunda e
terceira aferições. Isto poderia ser devido, em parte, ao conhecido efeito estatístico
da tendência de regressão à média. Apesar disso, nos três intervalos de tempo nós
podemos perceber que, embora as médias fossem altas (de 18 a 27%), as medianas
dos CVPs se situaram numa faixa entre 13-16% estando assim próximas dos 15%
normalmente observados em boa parte dos estudos revisados. Não dispomos, no
entanto, de análise similar na literatura com respeito à estratificação do coeficiente
de variabilidade em relação ao tempo de 1 ano entre as medidas de PSA. Todavia, o
estudo de Nixon e cols. (25), com 24 pacientes avaliados para detecção das
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
122
flutuações fisiológicas dia-a-dia, em 10 dias consecutivos, encontraram uma média
de coeficiente de variação biológica de 7,3% e o CVP biológico no percentil 95
chegou próximo de 19%. Quando consideraram, além da variabilidade biológica, a
variação analítica de 5% (variabilidade inter-métodos, entre os "kits" de análise), eles
puderam observar que a diferença mediana de CVP entre dois tempos de coleta foi
de 20,5% e no percentil 95 atingiu 45,8%. No estudo de Prestigiacomo e Stamey
(26) o valor encontrado para o CVP entre duas aferições foi de até 23,5% (com uma
média de 9,5%) considerando a variação intra-individual. Na variação inter-ensaio o
CVP atingiu até 10,5%, com média de 4,1%. Kadmon e cols. (24) obtiveram o valor
médio do CVP inter-ensaio de 7,5%, mas consideravam significativas somente as
variações acima de 15%, ainda que flutuações do PSA sérico tenham ocorrido em
até 78% dos pacientes; enquanto para Lujan e cols. (22), como referido
anteriormente, o valor médio do CVP ficou em 15,7%. Roehrborn e cols. (27), por
outro lado, utilizaram o conceito de Coeficiente de Correlação Intraclasse (ICC) para
explicar se as variações entre as medidas de PSA observadas em três tempos
diversos, com intervalo de 30 dias, seriam devidas mais à variabilidade entre-
pacientes ou à variabilidade intra-pacientes. Neste sentido, sabe-se que quanto
maior o ICC mais as variações são explicadas pela variabilidade entre-pacientes.
Assim, após análise utilizando três métodos (Wilcoxon, Mann-Whitney e Kruskal-
Wallis), não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na
comparação entre as médias das faixas de tempo assim como entre as médias
dentro das próprias faixas.
Variabilidade do PSA no Grupo Observação
A despeito da diferença entre os valores da média do CVP e da mediana do PV
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
123
(34,0% versus 10,2%), a forte semelhança entre os valores da média do PV e da
mediana do CVP (14,7% versus 14,8%), e em especial pelo poder estatístico deste
último, nos permite a constatação de que o valor de 15% é o que melhor expressa a
variabilidade intra-individual do PSA ao longo do período de um ano. Diversos outros
estudos já haviam encontrado resultados similares, todavia em outros os resultados
foram bem distantes deste percentual. Cremos que, nestes últimos, os critérios de
avaliação e de seleção amostral, e até mesmo os modelos de análise estatística
empregados, possam ter contribuído para obtenção de valores de variabilidade
excessivamente altos. Talvez a questão central relacionada ao achado do CVP seja
o fato deste poder servir como parâmetro de expectativa de variação normal, dentro
de um intervalo anual, para comparações com as variações encontradas a partir de
intervenções futuras ou daquelas já realizadas como visto no Grupo Intervenção.
Teoricamente, a redução do PSA entre as duas medidas (uma pré e outra pós-
intervenção) realizadas no GI deveria, para ser verdadeiramente significativa, atingir
parâmetros de variação (PV e CVP) superiores àqueles apresentados pelo Grupo
Observação. No entanto, muitas vezes as simples comparações entre as médias de
PSA pré e pós-intervenção demonstram redução significativa do PSA e isto é
assumido como um resultado justificativo da intervenção. Intervenção esta cujo
resultado mal interpretado balizará todo o processo de tomada de decisão e, em
certos casos, poderá até mesmo conduzir a uma opção equivocada no que se refere
ao retardo injustificado da realização de uma necessária biópsia. Isto ocorre, em
boa parte das vezes, sem considerar que a dita "redução", verificada no pós, na
verdade ainda demonstra um resultado de risco pois o valor persiste ainda dentro da
chamada "grey zone". Esta situação foi constatada pela nossa própria casuística
onde encontramos, numa análise inicial com os primeiros 40 pacientes, uma redução
significativa (de 7,73 para 6,61 ng/ml) do PSA após a intervenção antibiótica. A
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
124
redução apresentada se constituiu, na verdade, em uma variação de 14,5% a qual,
em realidade, é bastante semelhante à média dos parâmetros de variabilidade (PV e
CVP) obtidos pela simples observação ao longo do tempo. Por outro lado, a
consideração exclusiva destes parâmetros, cuja variabilidade absoluta costuma ser
de grande amplitude como, por exemplo, a diferença entre os percentuais de
variação dos pacientes com CaP e doença benigna no GO (31,9% versus 8,8%,
respectivamente), pode também consistir em mais um equívoco. A aplicação dos
testes paramétricos e não-paramétricos revelou que não havia, na realidade,
quaisquer diferenças estatísticas entre as médias dos parâmetros de variabilidade
(PV e CVP) dos dois subgrupos (CaP versus benigno).
Variabilidade do PSA no Grupo Intervenção
A análise dos parâmetros de variabilidade do PSA neste grupo pôde identificar
médias divergentes (a do CVP era mais que o dobro da média do PV) enquanto
revelava medianas muito próximas (13,9% versus 11,8%, respectivamente). Dessa
forma, considerando a melhor representatividade da mediana como medida de
tendência central, podemos assumir que o valor de 12.8% (ou seja, o valor da média
entre as duas medianas) é o que melhor expressa a variabilidade intra-individual do
PSA em decorrência de intervenção antibiótica.Talvez por influência destas últimas,
além dos acentuados desvios-padrões, as médias dos valores de PSA assim como
dos parâmetros de variabilidade acabaram não apresentando diferenças
estatisticamente significantes. Também não houve diferenças significativas nas
médias dos parâmetros de variabilidade quando da análise de suas associações
com os resultados das biópsias, ainda que os resultados absolutos, nas médias do
PV dos subgrupos, pudessem sugerir o contrário (variação de 2,8% no CaP versus
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
125
10,6% no benigno). Cabem aqui as mesmas considerações realizadas no item
anterior (variabilidade no GO) no que se refere aos equívocos de interpretação da
redução do PSA em situações pós-intervenção.
Medidas de Desempenho do Teste de Observação
A aplicação da avaliação do risco estimado ("odds ratio"), considerando os
percentuais de CaP obtidos nos subgrupos com ou sem redução do PSA, identificou
um risco relativo de 1,037 (IC:0,32-3,3) o que, traduzido, significa possibilidade igual
de doença nos dois subgrupos. A análise direta dos percentuais de CaP em ambos
os subgrupos de evolução do PSA (redução versus não-redução) já demonstra
claramente, pela escassa diferença, que não se pode confiar na hipotética situação
de redução do risco de detecção de CaP naqueles indivíduos em que se observa
uma redução dos valores de PSA ao longo do tempo. Quando aprofundamos as
avaliações sob o ponto de vista estatístico, especialmente considerando o critério de
evolução cinética do PSA como "teste" diagnóstico e os achados anátomo-
patológicos como "doença" (dentro do sistema da tabela padrão para análise de
dados dicotômicos) encontramos medidas de desempenho que direcionam para a
falta de sustentabilidade desta conduta (observação para verificar redução de PSA).
Em outros termos, nos conduzem para a negação da hipótese operacional deste
estudo. A reduzida especificidade, o baixo valor preditivo positivo e a pequena
acurácia do método deixam claro que, mesmo que flutuações da dosagem sérica do
PSA total em um estudo de rastreamento determinem, na primeira aferição, um
índice considerável de valores alterados que não se sustentam em medições
seqüenciais, estas não invalidariam a utilização da dosagem isolada como critério de
seqüenciamento diagnóstico para determinações mais invasivas. Assim, a utilização
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
126
de uma segunda aferição em um programa de rastreamento não serve como método
para aumento da especificidade do PSA. Apesar da alta sensibilidade e do alto valor
preditivo negativo encontrados, isto só significa que quem teve redução nos níveis
de PSA (teste negativo) tem mais chance de apresentar doença benigna (doença
negativo) à biópsia, porém aquele que não teve redução (teste positivo) não significa
que possua maior risco de CaP (doença positivo).
Medidas de Desempenho do Teste de Intervenção
Provavelmente neste grupo de análises é que residam alguns dos resultados
mais importantes deste trabalho assim como os dados de mais difícil comparação
com a escassa literatura relacionada ao tema. Primeiramente, vemos que a análise
das medidas de desempenho da "redução do PSA pós-tratamento" como teste
diagnóstico e, portanto, como ferramenta na tentativa de aumento da especificidade
do PSA, foi reveladora quanto à inutilidade desta proposta. Esta opção demonstrou
percentuais de especificidade, valor preditivo positivo e acurácia realmente muito
baixos. Além disso, os percentuais de CaP, em ambas as condições cinéticas do
PSA (com e sem redução), não apresentaram diferença significativa. De certa forma,
a aplicação de terapêutica antibiótica linear empírica nos casos com PSA elevado
não determina qualquer incremento na variabilidade (em especial no que se refere à
redução destes valores) que possa reforçar qualquer conduta no direcionamento a
uma segunda aferição previamente à biópsia prostática. Esta consideração é ainda
mais relevante quando observamos as medidas de desempenho como teste
diagnóstico das reduções de 20%, de 30% e abaixo da "grey zone". Todas estas
tentativas de aumento da especificidade do PSA foram falhas em razão dos baixos
valores preditivos, das acurácias e das próprias especificidades encontradas.
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
127
Mesmo tomando por base, para fins de análise, percentuais de redução acima
daqueles esperados pela simples observação ao longo do tempo (15%), os achados
de CaP não apresentaram diferenças significativas entre aqueles que tiveram ou não
redução de seus valores de PSA dentro dos três níveis testados (20%,30% e
<4,0ng/ml). Está claro, também, que as variações testadas no GI poderiam ser
melhor distribuídas em um estudo futuro, quiçá com mais níveis a serem testados
(40%,50%,60%,...), dentro das estratificações propostas no GC deste estudo e,
desta forma, comparadas às mesmas distribuições dentro de um outro estudo
observacional com "n" mais numeroso de pacientes com indicação de biópsia.
Apesar de carecer de grande expediente amostral, isto poderia determinar com mais
propriedade quais as variações e em que níveis poderiam ser úteis para uma
eventual utilização no sentido de um possível, mas inesperado, aumento da
especificidade do PSA.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Uma limitação potencial do nosso estudo é que nós não pudemos ter certeza
de que alguns homens não tenham sido diagnosticados como tendo câncer de
próstata sem o nosso conhecimento durante o período revisado. De qualquer forma,
homens com um declínio muito acentuado do PSA (abaixo de 1,0 ng/ml) foram
excluídos da casuística, uma vez que, tal situação sugerira a ocorrência de algum
tipo de tratamento para CAP.
Outra limitação é a falta de dados de biópsia em alguns dos homens que
desenvolveram um nível de PSA elevado durante alguma fase do estudo. Alguns
destes homens podem ter tido o diagnóstico de câncer de próstata em determinado
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
128
momento e, conseqüentemente, terem sido excluídos na fase seguinte.
Uma terceira limitação seria a ausência de análise de variabilidade analítica em
conjunto ou mesmo separada da variabilidade biológica calculada. A variação
analítica é aquela que envolve as diferenças intra ou inter-métodos de aferição,
como por exemplo, entre os diferentes "kits" laboratoriais de mensuração do PSA
sérico.
Importante consideração deve ser dada ao fato de que foram elevadas as
perdas de casos no grupo de controle histórico. Do grupo total de 1.309 pacientes
submetidos a rastreamento em 6 anos, apenas 465 foram acompanhados até uma
segunda medida de PSA (em qualquer intervalo durante estes anos) e destes
apenas menos da metade apresentou a segunda aferição com 1 ano de intervalo.
Logo, daqueles 210 pacientes com uma medida inicial de PSA > 4,0 ng/ml
obtivemos um total de 41 pacientes que efetivamente apresentavam 1 ano de
intervalo entre as medidas.
Em paralelo às limitações já assinaladas é importante que façamos algumas
considerações muito importantes a respeito do método e da relevância de seus
resultados. Primeiramente, necessitamos revelar que não encontramos na literatura
a exata sistemática de análise de variabilidade que nós aplicamos. A base literária é
rica em aferições de variabilidade, sua cinética, certas estratificações e algumas de
suas implicações. Existe até mesmo um estudo de variação sazonal dos níveis
séricos de PSA, onde na primavera o PSA elevou-se significativamente mais que em
outras estações (28). Todavia, a mais importante aplicação da análise de
variabilidade é, no nosso entender, sua utilização como método de diagnóstico.
Nesse sentido, a metodologia que empregamos, com avaliação de suas medidas de
desempenho como teste diagnóstico, é absolutamente original. E ainda que
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129
plenamente reprodutível, como tal, passível de contestação científica.
Outra questão, não menos importante, é a repercussão do estudo da
variabilidade na ponderação dos outros critérios hoje utilizados para aumento da
especificidade do PSA tais como: PSA ajustado à idade, densidade do PSA (DPSA),
densidade do PSA na zona de transição (DPSAZT), relação PSA livre/total (PSAL/T)
e velocidade do PSA (VPSA). Somente para fins de ilustração, no caso do PSAV,
alguns autores (66) já consideram que um aumento de até 15% no valor do PSA
pode representar apenas uma variabilidade inter-ensaio. Assim, utilizando um
exemplo prático, um aumento de 14% de um valor de PSA de 6,0ng/ml para 6,85
ng/ml em 1 ano, o qual significaria de certa forma um PSAV de risco
(>0,75ng/ml/ano), em realidade não representaria risco algum uma vez que estaria
dentro da variabilidade esperada.
No momento em que se discute, de forma mais aprofundada, a possibilidade
de redução dos níveis de corte de PSA nos programas de rastreamento de CaP
(29,30), considerando o valor de até 2,5 ng/ml como "normal", urge que se
estabeleçam algumas padronizações dos modelos de avaliação e análise de
variabilidade mais apropriados para esta nova realidade. A controvérsia ainda existe
na questão de se devemos ou não reduzir o "cut-off" do PSA para indicação de
biópsias prostáticas de forma a aumentar a sensibilidade do teste. Sabe-se, no
entanto, que um aumento da sensibilidade reduziria a especificidade do teste e,
assim, levaria a um aumento no número de biópsias desnecessárias. Obviamente
que os modelos estatísticos para correção dos assim chamados "vícios de
verificação" podem inclusive aumentar a sensibilidade e a especificidade estimada
do teste. Entretanto, até mesmo na hipótese de utilizar o método de "testagem
confirmatória" em todos os pacientes, o qual certamente aumentaria o número
daqueles com resultado negativo, encontraríamos, ainda assim, uma situação
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130
passível de análise de variabilidade com todas as suas medidas de tendência central
e de desempenho possíveis, uma vez que se considerem os parâmetros de redução
(20%,30%,40%,...) como "testes diagnósticos".
Assim sendo, toda e qualquer contribuição, bem embasada, que possa permitir
uma melhor tomada de decisão quanto à indicação de biópsias prostáticas, é bem
vinda. Neste sentido, devemos estimular o desenvolvimento de redes neurais
artificiais ("Artificial Neural Networks - ANN") específicas para a "tomada-de-decisão"
em diagnóstico precoce de CaP. Tal metodologia computacional, que permite a
realização de análises multifatoriais, é inspirada nas redes de neurônios biológicos e
composta por extensas interconexões. Das redes neurais direcionadas para
avaliação da indicação de biópsia prostática até hoje propostas (desde 2001),
nenhuma contemplou a inclusão da análise de variabilidade de PSA como co-
variável preditiva. Somente neste pequeno aspecto já se abre um imenso manancial
de hipóteses para pesquisas futuras.
CONCLUSÕES
O índice de redução nas dosagens séricas de PSA tidas como elevadas na
primeira aferição atingiu, considerando a variação natural, em torno de 15% (GO).
Todavia, levando-se em conta a variação induzida pela intervenção antibiótica, o
índice de redução estaria próximo de 13% (GI).
A real utilidade desta segunda aferição, como método de aumento da
especificidade do PSA ou como método de seleção para indicação de biópsias
prostáticas, é nula
considerando seu fraco desempenho na avaliação total das suas
medidas de desempenho como teste diagnóstico em um programa de rastreamento.
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131
Por fim, podemos concluir que as medidas de desempenho da "redução do
PSA" como teste diagnóstico dependem não apenas do percentual de pacientes que
apresentam esta redução como também, conforme evidenciado pela avaliação dos
parâmetros de variabilidade, do próprio percentual de redução em suas mais
diversas estratificações.
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than 4.0 ng/ml: results from the Cooperative Prostate Cancer Tissue Resource. J
Urol, 173:1546-51, 2005.
30. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et
al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen
level < or = 4.0 ng/ml. N Engl J Med, 350(22):2239-44, 2004.
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
135
Tabela 1 - Variação Geral do PSA no Grupo Cinética
Comportamento do PSA
> PSA2 = PSA2 < PSA2 > PSA3 = PSA3 < PSA3
PSA1 64,6%
(117)
2,2%
(4)
33,1%
(60)
50,8%
(92)
0,6%
(1)
48,6%
(88)
PSA2 32,6%
(59)
3,9%
(7)
63,5%
(115)
Nota: entre parênteses está o número de pacientes de cada percentual
Tabela 2 - Associação entre cinética do PSA e resultado da biópsia no GO
Resultado da Biópsia Total
Câncer (%) Benigno (%)
n
7 (70) 20 (69) 27 (69,2)
NÃO REDUZIU
% SEM REDUÇÃO 25,9 *
74,1 100
n
3 (30) 9 (31) 12 (30,8)
PSA
REDUZIU
% COM REDUÇÃO 25,0 *
75,0 100
Total
10 (25,6) 29 (74,4) 39 (100)
* diferença com valor de p = 0,951 pelo teste de qui-quadrado de Pearson
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
136
Tabela 3 - Comportamento cinético do PSA no Grupo Intervenção (após levofloxacina 500
mg/dia por 4 semanas)
PSA2
≤ 4
4,1-10,0 > 10,0 Total
4,1 - 10,0
10 (19,2%) 41(78,8%) 1(1,9%) 52 (100%)
> 10,0
0 (0%) 5 (35,7%) 9 (64,3%) 14 (100%)
PSA1
Total n (%)
10 (15,2%) 46 (69,7%) 10 (15,2%) 66 (100%)
Valores de PSA expressos em ng/ml
Tabela 4 - Associação entre cinética do PSA e resultado da biópsia no GI
Resultado da Biópsia
Câncer (%) Benigno (%)
Total
n
10 (71,5) 41 (78,9) 51 (100)
NÃO REDUZIU
% SEM REDUÇÃO 19,6 *
80,4 77,3
n
4 (28,5) 11 (21,1) 15 (100)
PSA
REDUZIU
% COM REDUÇÃO 26,7 *
73,3
22,7
Total
14 (21,2) 52 (78,8) 66 (100)
* valor de p = 0,721 pelo teste de qui-quadrado de Pearson
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
137
Tabela 5 - Estratificação do Coeficiente de Variabilidade Percentual por intervalo de tempo no GC*
INTERVALO
CVP**
PSA1-2 PSA1-3 PSA2-3 PSA1-2-3
Média***
26,3 27,1 18,3 29,9
Mediana***
14,8 16,6 12,8 17,7
Desvio Padrão***
32,3 10,8 22,4 34,1
Mínimo***
0,0 0,0 0,0 0,0
Máximo***
141 141 141 172
* Grupo Cinética; **CVP = Coeficiente de Variabilidade Percentual; *** Valores expressos em porcentagem (%).
Tabela 6 - Associação entre os parâmetros de variabilidade e os resultados das biópsias no GO
Câncer Benigno Total
n (%) 10 (25,6%) 29 (74,4%) 39 (100%)
Média * 31,9 8,8 14,7 Percentual de
Variação do PSA**
Desvio Padrão * 41,7 46,2 45,7
Média * 41,6 31,5 34,0 Coeficiente de
Variabilidade
Percentual***
Desvio Padrão * 52,9 32,8 38,4
* em valores percentuais
** p = 0,172 e p = 0,120 respectivamente pelos Testes "t" de Student e "U" de Mann-Whitney
*** p = 0,481 e p = 0,837 respectivamente pelos Testes "t" de Student e "U" de Mann-Whitney
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
138
Tabela 7 - Associação entre os parâmetros de variabilidade e os resultados das biópsias no GI
Câncer Benigno Total
n (%) 14 (21,1%) 52 (78,8%) 66 (100%)
Média * 2,8 10,6 8,97 Percentual de
Variação do PSA
Desvio Padrão * 31,6 27,6 28,4
Média * 19,9 18,7 18,9
Coeficiente de
Variabilidade
Percentual
Desvio Padrão * 16,7 20,9 20,0
* em valores percentuais
Tabela 8 – Medidas de desempenho da "redução do PSA" como teste e tendo a "biópsia"
como desfecho no GO
Anatomopatológico (biópsia) Total
Câncer Benigno 39 (100%)
NÃO REDUZIU
7 (25,9%) 20 (74,1%) 27 (69,2%)
PSA
REDUZIU
3 (25,0%) 9 (75,0%) 12 (30,8%)
Sensibilidade= 70% ; Especificidade= 31% ; Val. Pred. Positivo= 25,9% ; Val. Pred. Negativo= 75% ; Acurácia= 41,02 %
ARTIGO: VARIAÇÃO BIOLÓGICA DO ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO...
139
Tabela 9 - Medidas de desempenho da "redução do PSA" como teste e tendo a "biópsia"
como desfecho no GI
Anatomopatológico (biópsia) Total
Câncer Benigno 66 (100%)
NÃO REDUZIU
10 (19,6%) 41 (80,4%) 51 (77,3%)
PSA
REDUZIU
4 (26,7%) 11 (73,3%) 15 (22,7%)
Sensibilidade= 71,4% ; Especificidade= 21,2% ; Val. Pred. Positivo= 19,6%; Val. Pred. Negativo= 73,3% ; Acurácia= 31,8%
Tabela 10 - Medidas de desempenho do teste considerando reduções de 20%, 30% e abaixo de
4,0 ng/ml ("under grey zone").
AP (casos com redução >20%) AP (casos com redução >30%) AP (casos com redução <4 ng/m
Câncer Benigno Total Câncer Benigno Total Câncer Benigno Total
NÃO REDUZIU
11
(22,9%)
37
(77,1%)
48
(72,7%)
12
(21%)
45
(79%)
57
(86,4%)
8
(19%)
34
(81%)
42
(80,8%)
PSA
REDUZIU
3
(16,6%)
15
(83,4%)
18
(27,3%)
2
(22,2%)
7
(77,8%)
9
(13,6%)
2
(20%)
8
(80%)
10
(19,2%)
Sensibil./ Especific. 78,6% / 28,8% 85,7% / 13,5% 80% / 19%
VPP / VPN 22,9% / 83,3% 21,1% / 77,8% 19% / 80%
Acurácia 39,3% 28,7% 30,8%
VPP= Valor Preditivo Positivo; VPN= Valor Preditivo Negativo.
ANEXOS
ANEXOS
141
ANEXO A - Diagramas de Investigação dos Grupos Observação e Intervenção
CÂNCER
ELEVAÇÃO ----------- NÃO CÂNCER
PSA > 4,0 ng/ml ------------
REDUÇÃO ------------ CÂNCER
NÃO CÂNCER
CÂNCER
ELEVAÇÃO ----------- NÃO C
Â
NCER
PSA > 4,0 ng/ml ----------------------
REDUÇÃO ------------ CÂNCER
NÃO CÂNCER
1ª. Aferi
ç
ão
Resultado Bx
2ª. Aferição
A
TB (28 dias)
G
G
G
r
r
r
u
u
u
p
p
p
o
o
o
I
I
I
n
n
n
t
t
t
e
e
e
r
r
r
v
v
v
e
e
e
n
n
n
ç
ç
ç
ã
ã
ã
o
o
o
G
G
G
r
r
r
u
u
u
p
p
p
o
o
o
O
O
O
b
b
b
s
s
s
e
e
e
r
r
r
v
v
v
a
a
a
ç
ç
ç
ã
ã
ã
o
o
o
1ª. Aferi
ç
ão
Intervalo de 1 ano
2ª. Aferi
ç
ão
Resultado Bx
ANEXOS
142
ANEXO B - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
PROTOCOLO: Análise da variação da dosagem sérica do Antígeno Prostático
Específico (PSA).
PATROCINADOR: Serviço de Urologia do HCPA
INVESTIGADOR: Dr. Marcos Dias Ferreira
ORIENTADOR: Prof. Dr. Walter José Koff
1. Introdução:
Neste momento você está tendo a opção de participar de um estudo para a avaliação
do sistema atualmente adotado para detecção precoce do câncer de próstata. O
investigador irá responder qualquer dúvida que você tenha sobre este consentimento ou
sobre o estudo. Por favor, leia cuidadosamente este consentimento e não hesite em
perguntar sobre qualquer dúvida.
2. Proposta do Estudo:
Existem atualmente vários métodos de tentativa de detecção precoce do câncer de
próstata disponíveis nos serviços de urologia. Entre eles podemos citar alguns já
conhecidos: a dosagem sérica do PSA (o exame de sangue), o toque retal (o exame com o
dedo no ânus), a ultra-sonografia transretal da próstata (exame de ecografia pelo ânus) e
outros índices utilizados pelos urologistas a partir destes já relacionados. Este estudo
avaliará as diversas opções de rastreamento que levem em consideração não só os
métodos disponíveis de aumento da especificidade do PSA, mas também os níveis basais
de PSA à primeira visita, a sua variabilidade ao longo do tempo e o intervalo de detecção
entre os rastreamentos. Tudo com o objetivo de aumentar a chance de detecção precoce do
câncer da próstata, utilizando alguns destes exames já citados (como o exame de sangue e
a ecografia da próstata), porém reduzindo a chance de submeter pacientes a investigações
desnecessárias.
3. Duração do estudo e número de participantes:
A duração esperada deste estudo é de 02 meses. Está prevista a participação de
aproximadamente 750 pacientes distribuídos nas 03 equipes do Serviço de Urologia.
Destes, serão selecionados para avaliação apenas os que preencherem determinados
critérios de seleção.
4. Procedimentos a serem seguidos:
Você deverá comparecer ao ambulatório de Urologia, na Zona 08 deste hospital, para
realizar a primeira avaliação da Quinzena da Próstata (após ter previamente agendado sua
consulta). Depois desta primeira consulta, onde lhe serão fornecidos alguns questionários
para preenchimento, além de exames físico e laboratorial (coleta de sangue), você será,
então, encaminhado para um retorno nas semanas subseqüentes. Após esta segunda
consulta, se houver indicação – cujos critérios são aqueles internacionalmente aceitos –
você será encaminhado para a realização de uma ecografia da próstata (por via transretal)
ANEXOS
143
com o objetivo principal de se proceder a uma punção biópsia (retirada de mínimos
fragmentos, através de uma agulha fina, para avaliação microscópica). Por fim, em seu
próximo retorno, dependendo do resultado de sua avaliação urológica, você será (ou não)
encaminhado para tratamento.
5. Desconfortos e riscos:
A coleta de sangue para os exames laboratoriais pode causar dor no local da coleta,
bem como provocar pequenos hematomas. Em casos raros, uma infecção no local da coleta
poderá ocorrer. Em pessoas sensíveis, a coleta por si só, pode causar desmaios e mal-
estar, assim como o exame de toque retal. Por fim, o exame de ecografia prostática
transretal com biópsia, além de ser um pouco desconfortável apesar do uso de anestésicos
locais, pode ocasionar algum pequeno sangramento por via anal e/ou uretral (pelo canal da
urina).
6. Confidencialidade dos dados (sigilo):
A menos que requerido judicialmente, apenas o investigador e os médicos envolvidos
em seu atendimento, além de você mesmo, terão acesso aos dados confidenciais de seu
prontuário médico e dados que o identifiquem pelo nome. Você não será identificado em
nenhum relato ou publicação resultante deste estudo. Assinando este consentimento você
estará autorizando para estas pessoas o acesso ao seu prontuário médico e aos seus
dados.
7. Alternativas de detecção precoce:
As alternativas ao presente método proposto são aquelas já citadas que, inclusive, já
lhe foram oferecidas desde o início de sua primeira consulta na “Quinzena da Próstata”;
relembrando: o escore de sintomas, o toque retal e o exame do PSA.
8. Benefícios aos participantes:
Você poderá detectar precocemente a presença de doenças na sua próstata, inclusive
e principalmente, o câncer. Todos os testes laboratoriais, avaliações ecográficas e cuidados
médicos requeridos como parte deste estudo não implicarão em nenhum custo para você.
Outros pacientes podem vir a se beneficiar dos resultados deste estudo, em especial pela
possibilidade de redução das indicações de biópsia da próstata. Você terá disponível em
seu prontuário os dados referentes a esta avaliação, em especial, e a todas as outras que
porventura venham a ser indicadas e realizadas dentro das rotinas internacionais de
investigação de doenças prostáticas.
9. Pessoas para contato:
O investigador e seus auxiliares irão responder a todas as suas dúvidas. Se você tiver
dúvidas adicionais, durante o decorrer do estudo, sobre seus direitos como participante da
pesquisa, em caso de algum dano relacionado ao estudo ou qualquer outro problema que
surgir, você pode contatar Dr. Marcos Dias Ferreira, fone: 9963 0260 ou Prof. Dr. Walter J.
Koff, fone: 2101 8286.
10. Participação voluntária:
A sua decisão de participar neste estudo é inteiramente voluntária e a recusa em
participar não envolverá nenhuma penalidade ou perda de benefícios aos quais você tenha
direito. Além disso, você pode sair do estudo em qualquer momento, sem qualquer
penalidade ou perda de benefícios.
ANEXOS
144
11. Consentimento para participação no estudo:
Eu li este termo de consentimento cuidadosamente, entendo e concordo com todos os
pontos. Todas as perguntas levantadas foram respondidas satisfatoriamente e minhas
dúvidas esclarecidas. Eu recebi uma cópia deste termo de consentimento. Eu compreendo
que sou livre para sair do estudo em qualquer momento, sem afetar meu tratamento futuro.
Eu concordo em participar deste estudo.
---------------------------------------------
– paciente ASSINATURA –
------------------------------------------- --------------------------------------------
- paciente NOME - - INVESTIGADOR -
Porto Alegre,............. de............... de...........
(Preenchimento pelo paciente
, de próprio punho).
ANEXOS
145
ANEXO C - Termo de Utilização de Dados (TUD)
ANEXOS
146
ANEXO D - Índice de Sintomas de Prostatite Crônica
(Chronic Prostatitis Symptoms Index - CPSI)
ANEXOS
147
NIH-CPSI
Índice de Sintomas de Prostatite Crônica (modificado)
DOR OU DESCONFORTO
1. Na última semana, você apresentou alguma dor ou desconforto nas seguintes áreas?
1. Entre o ânus e os testículos (períneo) Sim / Não
2. Testículos Sim / Não
3. Ponta do pênis (não relacionado à micção) Sim / Não
4. Abaixo da sua virilha, púbis ou região da bexiga Sim / Não
2. Na última semana, você apresentou:
1. Dor ou queimação durante a micção Sim / Não
2. Dor ou desconforto durante ou após a ejaculação Sim / Não
3. Com que freqüência você teve dor ou desconforto em qualquer dessas áreas acima relacionadas
nas últimas semanas
1. Nunca
2. Raramante
3. Algumas vezes
4. Freqüentemente
5. Quase sempre
6. Sempre
4. Em qual número você descreve a média de intensidade da dor ou desconforto, nos dias em que
você apresentou esses sintomas nas últimas semanas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sem dor Pior dor que você pode
imaginar
MICÇÃO
5. Com que freqüência você teve a sensação de não esvaziar completamente a sua bexiga após ter
terminado de urinar, nas últimas semanas.
1. Nenhuma vez
2. Menos do que uma vez em cinco
3. Menos da metade das vezes
4. Metade das vezes
5. Mais de metade das vezes
6. Quase sempre
6. Com que freqüência você teve que urinar novamente menos do que duas horas após ter terminado
de urinar nas últimas semanas.
1. Nenhuma vez
2. Menos do que uma vez em cinco
3. Menos da metade das vezes
4. Metade das vezes
5. Mais de metade das vezes
6. Quase sempre
IMPACTO DOS SINTOMAS
7. Com que freqüência seus sintomas impediram você de realizar as suas atividades usuais nas
últimas semanas?
1. Nenhuma vez 2. Poucas vezes 3. Algumas vezes 4. Muitas vezes
8. Com que freqüência os seus sintomas se apresentaram nas últimas semanas?
1. Nenhuma vez 2. Poucas vezes 3. Algumas vezes 4. Muitas vezes
QUALIDADE DE VIDA
9. Se você tivesse que passar o resto da sua vida com os sintomas que você apresentou na última
semana, como você se sentiria?
1. Muito bem
2. Bem
3. Satisfeito
4. Insatisfeito
5. Infeliz
6. Muito insatisfeito
7. Terrível
ANEXOS
148
ANEXO E - Escore Internacional de Sintomas Prostáticos
(International Prostatic Symptoms Score - IPSS)
ANEXOS
149
ANEXO F - Trabalhos oriundos do desenvolvimento desta Tese e apresentados em
sessões de Pôsteres ou Temas-Livres
RESUMO – 1
“Implicações do tratamento empírico de pacientes com PSA elevado no
diagnóstico pós-intervenção terapêutica”
OBJETIVO
O fato de numerosos estudos estabelecerem uma eventual associação entre PSA elevado e
prostatite, tem levado à situação em que muitos pacientes com PSA alterado tenham a hipótese de
prostatite crônica freqüentemente considerada e, conseqüentemente, sejam direcionados à opção por
tratamento empírico com antibióticos de primeira linha. Propusemos este estudo com vistas a elucidar
se esta seria uma opção útil no manejo inicial de uma primeira apresentação de PSA elevado, em
especial quanto ao efeito que uma eventual redução do PSA teria sobre o diagnóstico pós-tratamento
da presença ou não de CaP.
MATERIAIS E MÉTODOS
Com um delineamento de Estudo Prospectivo analisamos as variáveis obtidas pelo seguimento de 60
pacientes com PSA igual ou acima de 4,0ng/ml, submetidos linearmente à aplicação de terapêutica
antibiótica com levofloxacina, 500 mg/dia, por 28 dias. Todos os pacientes preencheram um
questionário padronizado sobre sintomas de prostatite crônica (CPSI-NIH) pré e pós-tratamento,
assim como tiveram 2 aferições de PSA no mesmo intervalo. Todos os pacientes foram
encaminhados para biópsia prostática por ultra-sonografia transretal. O fator em estudo foi a
intervenção antibiótica em PSA elevado e os desfechos foram: a variação do PSA, variação do CPSI
e o resultado anatomopatológico. As variáveis estudadas foram: idade, PSA, CPSI e AP. Utilizamos
uma análise dos dados paramétricos pelo teste t de Student e dos não-paramétricos pelo teste de
Wilcoxon.
RESULTADOS
Obtivemos uma média de 11,7 pontos no CPSI pré e 8,7 pontos no CPSI pós – uma redução
considerada significativa neste parâmetro. Ainda que tenhamos observado uma redução significativa
também nos valores médios de PSA pré e pós-tratamento, apenas 37,5% dos pacientes que
apresentaram elevação do PSA (30,8%) tiveram também elevação do CPSI, demonstrando uma
associação muito fraca (r = 0,03) entre as duas variáveis. Do total de pacientes com alguma redução
de PSA (69,2%) ao menos 22,2% tiveram aumento de sintomas no CPSI. Os coeficientes de
variabilidade percentual (CVP) do PSA nos grupos CaP e não-CaP, 11% e 18%, respectivamente,
não diferiram de forma significativa (p=0,33). A média geral do CVP do PSA neste estudo de
intervenção terapêutica foi de 19,9%.
CONCLUSÕES
O tratamento empírico da elevação do PSA, considerando-a como decorrente de provável prostatite
subclínica, não demonstra ser fundamentado na realidade estatística uma vez que a eventual
redução dos níveis de PSA neste estudo, não se acompanhou da redução dos diagnósticos de
neoplasia subseqüentemente.
ANEXOS
150
RESUMO - 2
“A relação do toque retal com a variabilidade do PSA ao longo do tempo”
OBJETIVO
Na avaliação da questão se a diferença entre duas medidas de PSA representa uma verdadeira
mudança ou se é devida apenas a uma variação randômica, a possibilidade de determinados
diagnósticos clínicos como toque retal (TR) suspeito, tem induzido à primeira hipótese. Propusemos
esta análise com vistas a elucidar se o diagnóstico clínico realizado pelo TR influenciaria a
variabilidade de medidas repetidas de PSA.
MATERIAIS E MÉTODOS
Com um delineamento de Estudo Retrospectivo analisamos as variáveis obtidas pela revisão de
instrumento de coleta de dados utilizado nos Programas de Rastreamento do nosso serviço durante 6
anos. Os fatores em estudo foram os valores individuais do PSA em 3 momentos, distribuídos, na
primeira aferição, por faixas de risco de detecção de câncer de próstata, e o desfecho sendo o
resultado do coeficiente de variabilidade percentual (CVP) das mesmas nestas estratificações. A
amostra se constituiu de 1305 pacientes com 1 dosagem de PSA (PSA1), 469 pacientes com 2
medidas de PSA (PSA2) e 315 pacientes com 3 aferições (PSA3), todos com intervalo mínimo de 1
ano. As variáveis estudadas foram os valores séricos do antígeno prostático específico (PSA) e os
achados do toque retal divididos dicotomicamente em suspeitos ou não-suspeitos de CaP.
RESULTADOS
Encontramos 11,6% dos pacientes PSA1 com TR suspeito. No grupo PSA2 e PSA3 os índices foram,
respectivamente, 10,2% e 8,3%. Dos pacientes com TR suspeito, 74,5% apresentaram redução dos
valores de PSA na segunda mensuração, enquanto que a mesma redução atingiu somente 56,1%
daqueles com TR não-suspeito. Considerando o grupo PSA3, observamos elevação dos valores de
PSA da segunda para a terceira aferição em ambos os grupos de TR: 60,7% no suspeito e 66,8% no
não-suspeito. Considerando as variações da primeira para a terceira medida, o comportamento do
grupo TR suspeito fora o oposto do não-suspeito: redução do PSA em 67,9% e elevação 58,9%,
respectivamente. A média do coeficiente de variação no grupo TR suspeito e não-suspeito, entre a 1
a
.
e a 2
a
. aferições, foi de 57,4% e 26,7%, respectivamente. Quase a mesma diferença foi obtida entre a
1
a
. e a 3
a
. dosagens: 66,8% e 29,3%, respectivamente.
CONCLUSÕES
Ainda que se pudesse imaginar a possibilidade de variações randômicas iguais para ambos os
grupos de TR, nossas análises demonstraram que existe, de fato, uma tendência de maior
variabilidade das medidas de PSA em pacientes com TR considerado suspeito de CaP.
ANEXOS
151
RESUMO - 3
“O comportamento do PSA ao longo do tempo na análise da variabilidade por
faixa de apresentação inicial”
OBJETIVO
A utilização de parâmetros de aumento da especificidade do PSA repousa, via de regra, em um
simples valor medido para um paciente individual, muito embora estes valores possam ser diferentes
para pacientes em diferentes grupos etários, raciais, clínicos... Propusemos esta análise com vistas a
elucidar detalhadamente qual o comportamento do PSA, quando observado por faixas de valores
dentro de um determinado período de avaliação, e sua conseqüente variabilidade nesta mesma
estratificação.
MATERIAIS E MÉTODOS
Com um delineamento de Estudo Retrospectivo analisamos as variáveis obtidas pela revisão de
instrumento de coleta de dados utilizado nos Programas de Rastreamento do nosso serviço durante 6
anos. Os fatores em estudo foram os valores individuais do PSA em 3 momentos, distribuídos, na
primeira aferição, por faixas de risco de detecção de câncer de próstata, e o desfecho sendo o
resultado do coeficiente de variabilidade percentual (CVP) das mesmas nestas estratificações. A
amostra se constituiu de 1305 pacientes com 1 dosagem de PSA (PSA1), 469 pacientes com 2
medidas de PSA (PSA2) e 315 pacientes com 3 aferições (PSA3), todos com intervalo mínimo de 1
ano. As variáveis estudadas foram os valores séricos do antígeno prostático específico (PSA)
divididos em 4 faixas por ordem de risco.
RESULTADOS
Encontramos 71,8% dos pacientes com PSA ≤ 2,5ng/ml, 13,6% na faixa de 2,5-4,0ng/ml, somente
10,1% na “zona cinza” e apenas 4,4% com valores acima de 10 ng/ml. Verificamos uma redução para
menor faixa em 46,7% daqueles na faixa entre 2,5-4,0ng/ml e a mesma redução em 31,9% daqueles
entre 4-10ng/ml, apenas considerando uma 2
a
. medida. Os coeficientes de variabilidade
apresentaram um aumento progressivo em suas médias por faixas de PSA, saindo de 22,8% na
menor faixa para até 102% na maior delas (>10 ng/ml). As medianas destes mesmos coeficientes não
demonstraram tamanha variação (de 16 a 19%).
CONCLUSÕES
Existe uma redução importante nos valores absolutos de PSA, quando considerados por uma
distribuição estratificada, independente da faixa onde se inicia a avaliação. Esta redução, no entanto,
pode se dever em certa dimensão à própria variabilidade no comportamento deste marcador.
Variabilidade esta que, vista pela média, demonstra uma tendência de aumento progressivo quanto
maior a faixa de PSA.
ANEXOS
152
RESUMO - 4
“A influência da faixa etária na variação do PSA de pacientes avaliados
anualmente em programa de rastreamento de câncer de próstata”
OBJETIVO
Uma simples medida de um parâmetro determina, por um aumento ou redução dentro de um período
definido de tempo, uma cascata de eventos diagnósticos que poderia, pelo conhecimento de critérios
de variabilidade, ser considerada desnecessária numa primeira oportunidade. Propusemos este
estudo com vistas ao melhor entendimento do comportamento do PSA ao longo do tempo em
determinadas faixas etárias, nas quais se promove o rastreamento do câncer de próstata.
MATERIAIS E MÉTODOS
Com um delineamento de Estudo Retrospectivo analisamos as variáveis obtidas pela revisão de
instrumento de coleta de dados utilizado nos Programas de Rastreamento do nosso serviço durante 6
anos. Os fatores em estudo foram os valores individuais do PSA em 3 momentos, distribuídos por
faixas etárias e o desfecho sendo o resultado do coeficiente de variabilidade percentual (CVP) dos
mesmos nestas estratificações. A amostra se constituiu de 1305 pacientes com 1 dosagem de PSA
(PSA1), 469 pacientes com 2 medidas de PSA (PSA2) e 315 pacientes com 3 aferições (PSA3),
todos com intervalo mínimo de 1 ano. As variáveis estudadas foram: idade – estratificada em 4 faixas
etárias – e valores séricos do antígeno prostático específico (PSA).
RESULTADOS
Aqueles com < 50 anos totalizaram 7,3% da casuística inicial (PSA1). Tivemos, na faixa entre 50-60
anos: 43,4%, sendo que 82,5% do total estavam com idade inferior a 70 anos. O maior número dos
que tiveram redução de PSA foi observado na faixa de 60-70 anos, do PSA1 para PSA2 (61,3%). Por
outro lado, do PSA2 para PSA3, a faixa de < 50 anos foi a que apresentou o maior número de
indivíduos com elevação do PSA, 71,9%. Como resultado final, identificamos que a menor média do
coeficiente de variabilidade (CVP) foi na faixa de < 50 anos, entre PSA1-PSA2, 19%; enquanto a
maior variação foi verificada na faixa de 60-70 anos, entre PSA1-PSA3, 40,2%. As medianas foram
respectivamente 14,4 e 22,8%.
CONCLUSÕES
Existe uma importante tendência dos valores de PSA apresentarem uma redução da 1
a
. para a 2
a
.
medida, independente da faixa etária. Por outro lado, inverte-se esta tendência quando da 2
a
. para a
3
a
. aferições. A faixa etária mais jovem (< 50 anos) apresenta menor variabilidade nos valores médios
de PSA obtidos com o intervalo de tempo de no mínimo 1 ano.
ANEXOS
153
RESUMO - 5
“Avaliação da variabilidade anual do PSA em pacientes submetidos a
rastreamento de câncer de próstata”
OBJETIVO
Como as flutuações da dosagem sérica do PSA total em um estudo de rastreamento poderiam
determinar, na primeira aferição, um índice possivelmente considerável de valores alterados que não
se sustentariam em medições seqüenciais e que, portanto, invalidariam a utilização de dosagem
isolada como critério de seqüenciamento diagnóstico para determinações mais invasivas, nos
propusemos a avaliar a variabilidade anual do PSA em um programa de rastreamento de câncer de
próstata (CaP).
MATERIAIS E MÉTODOS
Com um delineamento de Estudo Retrospectivo analisamos as variáveis obtidas pela revisão de
instrumento de coleta de dados utilizado nos Programas de Rastreamento do nosso serviço durante 6
anos; com fator em estudo sendo o valor individual do PSA e o desfecho sendo o resultado do
coeficiente de variabilidade percentual (CVP) do mesmo em suas diversas apresentações/
estratificações. A amostra se constituiu de 1305 pacientes com 1 dosagem de PSA (PSA1), 469
pacientes com 2 medidas de PSA (PSA2) e 315 pacientes com 3 aferições (PSA3), todos com
intervalo mínimo de 1 ano. As variáveis estudadas foram: idade; etnia; história familiar de neoplasia
de próstata e/ou mama; escore de sintomas prostáticos (IPSS); achados no toque retal e valores
séricos do antígeno prostático específico (PSA).
RESULTADOS
A média de idade foi de 62 anos. Já as considerações quanto ao histórico familiar de neoplasia
maligna de próstata e/ou mama atingiu a freqüência de 19% do total. A avaliação dos dados
referentes ao IPSS demonstrou que 53% dos que preencheram este instrumento foram classificados
como portadores de sintomas de leve intensidade. Ao exame físico, encontramos o percentual de
16% do total de pacientes com TR classificado como suspeito de malignidade. Quanto ao PSA, as
médias foram: 3,09 na primeira medida; 2,01 na 2
a
. aferição e 2,16 na 3
a
. Em relação ao intervalo
entre as aferições, verificamos que 86,4% dos pacientes realizaram a 2
a
. medida com 1 ano de
interstício, sendo que 58,1% deles apresentaram reduções de valores de PSA em comparação com a
1
a
. dosagem, enquanto 40% tiveram elevação e 1,9% permaneceram com as mesmas dosagens. Da
2
a
. para a 3
a
. medida observou-se a redução dos valores em 30,3% dos casos, enquanto 66,6%
demonstravam elevação dos mesmos. Como resultado final, identificamos uma média do coeficiente
de variabilidade (CVP) de 30,2% entre a 1
a
. e a 2
a
. dosagem e de 23,3% entre a 2
a
. e a 3
a
. aferições.
As medianas foram respectivamente 16,9 e 16,7%. Por testes paramétricos e não-paramétricos
constatamos que houve variações significativas entre 1
a
. e 2
a
. medida e entre 1
a
. e 3
a
. aferições. No
entanto, a análise de variância (ANOVA) nos permite afirmar que, para os dados de intervalo PSA1-
PSA2, não existe uma relação linear entre a variabilidade do PSA e o intervalo (em anos) entre as
coletas.
CONCLUSÕES
Existe uma importante variabilidade nos valores médios de PSA obtidos com o intervalo de tempo de,
no mínimo, 1 ano. Ainda que se observe um evidente aumento no coeficiente de variabilidade
percentual quanto maior for o intervalo entre as medidas, nem sempre isto se traduzirá numa clara
relação linear entre a variabilidade do PSA e o intervalo em anos, entre as coletas.
ANEXOS
154
RESUMO - 6
"Eficácia do tratamento empírico da prostatite crônica na redução do PSA em
pacientes com PSA > 4,0ng/ml"
OBJETIVO:
Determinar a eficácia do tratamento empírico da prostatite crônica na redução do PSA em pacientes
com PSA > 4ng/mL
MATERIAL E MÉTODOS
:
Estudo prospectivo. Os critérios de inclusão foram: idade acima de 40 anos, PSA >4ng/mL, biópsias
prostáticas negativas ou ausência de biópsias prévias. Os pacientes foram submetidos a um
tratamento com Levofloxacina 500mg 1 x dia, por 28 dias. Em até 10 dias após o tratamento foi
realizada nova medida do PSA.
RESULTADOS
:
A idade média foi de 68,7 anos (48-84). A média do 1º PSA foi 7,73 ng/mL, e a média do 2º PSA 6,61
ng/mL, apresentando uma redução de 1,11 ng/mL (p<0,0001). Ao estratificarmos o PSA por grupos
de risco: de 4 - 10ng/mL e >10ng/mL, observamos significância na sua redução em ambos os
grupos. De 4 a 10ng/mL houve redução de 0,70 ng/mL (p=0,003). Nesse grupo, 12 pacientes tiveram
seu PSA reduzido para um valor inferior a 4ng/mL. No grupo com PSA >10, houve queda de 2,73
ng/mL (p=0,022). Desses, 4 pacientes mudaram para a faixa de PSA compreendida entre 4-10
ng/mL.
CONCLUSÕES
:
O tratamento empírico para a prostatite crônica, em pacientes com PSA >4 ng/mL, pode reduzir os
seus valores absolutos, sendo capaz de mudar a faixa de risco da probabilidade de identificar câncer
de próstata.
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