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Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia e
Ciências Cardiovasculares
Atenuação do metaboreflexo muscular em pacientes com
doença pulmonar obstrutiva crônica
Bruno Tesini Roseguini
Orientador: Prof. Dr. Jorge Pinto Ribeiro
Dissertação de Mestrado apresentada
ao Programa de Pós-Graduação em
Ciências da Saúde: Cardiologia e
Ciências Cardiovasculares para
obtenção do título de Mestre em
Ciências Cardiovasculares
Porto Alegre, Dezembro 2006
Brasil – RS.
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2
Para meus pais
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3
AGRADECIMENTOS
Ao Professor Doutor Jorge Pinto Ribeiro, pelo privilégio de poder fazer parte de
sua equipe e sobretudo, pela oportunidade de convivênica dentro de um ambiente
acadêmico enriquecedor.
Aos co-autores e grandes amigos, Cristiano Nardin Alves e Gaspar Rogério
Chiappa, pelo companheirismo e pela dedicação plena para a construção de um
grupo de pesquisa de alto nível. Foi um privilégio conviver com vocês.
À Professora Doutora Marli Knorst, pela seleção cuidadosa e criteriosa dos
pacientes que participaram deste estudo.
Ao Doutor Ricardo Stein, pelo valioso auxílio na realização dos exames de
ergoespirometria.
À Professora Doutora Eneida Rabelo e à Graziella Aliti, pela fundamental ajuda
na realização dos procedimentos de coleta de sangue.
As funcionárias da Unidade de Métodos Não-Invasivos, Cleuza, Sandra, Simone,
pelo auxílio na marcação e preparação dos exames realizados na unidade.
Aos funcionários do serviço de Pneumologia, em especial Cleonice e Júlio, pela
ajuda na marcação e realização dos exames de espirometria.
Aos funcionários do Grupo de Pesquisa e Pós-graduação dos Hospital de Clínicas,
em especial à Marta, pela cuidadosa ajuda no gerenciamento e alocação dos
recursos necessários para realização deste projeto.
Aos amigos que participaram indiretamente no planejamento e execução deste
projeto. Em especial, ao Professor Elton Ferlin, pelas indispensáveis discussões
acerca da coleta e tratamento de dados referentes a este e a outros trabalhos.
Por fim, ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
(Cnpq), pelo apoio financeiro durante este período.
4
SUMÁRIO
Pág.
Lista de Abreviaturas .......................................................................................................... 5
Lista de Figuras ................................................................................................................... 6
Lista de Tabelas ....................................................................................................................
7
Lista de Anexos .................................................................................................................... 8
Resumo .................................................................................................................................. 9
Abstract .................................................................................................................................
11
Capítulo I............................................................................................................................... 12
Introdução................................................................................................................... 12
Controle neural da circulação no exercício................................................................. 12
Reflexo pressórico do exercício: mecano- e metaboreceptores.................................. 15
O metaboreflexo muscular: respostas cardiovasculares à técnica de oclusão
circulatória pós-exercício em seres humanos e potenciais mediadores......................
17
Significado funcional e importância do metaboreflexo muscular.............................. 20
O metaboreflexo muscular em condições patológicas................................................ 23
Doença pulmonar obstrutiva crônica: mecanismos de intolerância ao exercício....... 27
O papel da ativação neuro-humoral na DPOC............................................................ 30
Capítulo II .............................................................................................................................
43
Introdução .................................................................................................................. 43
Métodos ......................................................................................................................
44
Resultados .................................................................................................................. 47
Discussão ................................................................................................................... 51
Referências Bibliográficas ......................................................................................... 56
5
LISTA DE ABREVIATURAS
ANSM
Atividade nervosa simpática para o músculo
CVF
Capacidade Vital Forçada
FC
Freqüência Cardíaca
FSP
Fluxo sanguíneo na panturrilha
IMC
Índice de massa corpórea
PaO
2
Pressão parcial de oxigênio arterial
PCO
2
Pressão parcial de gás carbônico arterial
RQ
Quociente respiratório
SaO
2
Saturação arterial de oxigênio
SNS
Sistema Nervoso Simpático
V
C
Volume corrente
VO
2
Consumo de oxigênio
VCO
2
Produção de Dióxido de Carbono
V
E
Volume expirado
VE/VCO
2
Equivalente Ventilatório de Dióxido de Carbono
VE/VO
2
Equivalente Ventilatório de Oxigênio
VEF
1
Volume Expiratório Forçado no 1
o
segundo
PAD
Pressão arterial diastólica
PAM
Pressão arterial média
PAS
Pressão arterial sistólica
RVP
Resistência vascular na panturrilha
TCPE
Teste cardiopulmonar de esforço
6
LISTA DE FIGURAS
CAPITULO I
FIGURA 1
Ilustração esquemática dos mecanismos de controle neural da circulação do
exercício............................................................................................................
14
FIGURA 2.
Exemplo representativo das respostas cardiovasculares e metabólica ao
exercício estático de preensão manual, seguido de ativação seletiva do
metaboreflexo muscular pela técnica de oclusão circulatória pós-exercício
isométrico (OCPE)............................................................................................
19
FIGURA 3.
Ilustração esquemática do mecanismo de ação do metaboreflexo muscular,
segundo modelo proposto por Rowell e colaboradores....................................
22
FIGURA 4.
Resposta da atividade nervosa simpática para o músculo (ANSM) durante o
exercício estático e durante oclusão circulatória pós-exercício
(OCPE).............................................................................................................
25
FIGURA 5.
Exemplos representativos de imagens histológicas do músculo vasto lateral
em pacientes com DPOC e sujeitos saudáveis.................................................
28
CAPITULO II
FIGURA 1.
Média (± DP) da concentração plasmática de norepinefrina em pacientes
com DPOC e sujeitos saudáveis.......................................................................
48
FIGURA 2.
Respostas da pressão arterial media (PAM), freqüência cardíaca (FC), fluxo
sanguíneo na panturrilha (FSP), e resistência vascular na panturrilha (RVP)
em relação aos valores basais durante o exercício estático de preensão
manual, durante os períodos de oclusão circulatória pós-exercício (OCPE+)
ou controle (OCPE-) e durante a recuperação nos sujeitos saudáveis (painéis
da esquerda) e nos pacientes com DPOC (painéis da
direita)..............................................................................................................
49
FIGURA 3.
Estimativa do controle da resistência vascular na panturrilha (RVP)
mediado pelo metaboreflexo muscular, obtido pela subtração da área sob a
curva no período de oclusão circulatória (OCPE+) do período controle
(OCPE)............................................................................................................
51
7
LISTA DE TABELAS
TABELA 1.
Características dos sujeitos...............................................................................
47
8
LISTA DE ANEXOS
ANEXO 1
Artigo em Inglês ...............................................................................................
61
ANEXO 2
Termo de Consentimento Informado – Esclarecido.........................................
83
9
RESUMO
Introdução. As alterações na função muscular esquelética estão bem documentadas na doença
pulmonar obstrutiva crônica, mas não existem informações quanto à atividade das fibras aferentes
metabosensitivas.
Objetivo. Testar a hipótese de que pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica possuem
alteração nas respostas reflexas à estimulação das fibras aferentes metabosensitivas no músculo
esquelético, quando comparados a sujeitos saudáveis.
Métodos e Resultados. Em 16 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a
grave e 13 sujeitos saudáveis de mesma idade, foram avaliados as respostas da freqüência
cardíaca, pressão arterial média, fluxo sanguíneo para a panturrilha, e resistência vascular na
panturrilha ao exercício estático de preensão manual realizado a 30% da contração voluntária
máxima, seguido por um período de recuperação, com ou sem oclusão circulatória. O controle da
resistência vascular na panturrilha mediado pelo metaboreflexo muscular foi estimado por meio
da subtração da área sob a curva na situação com oclusão da situação sem oclusão circulatória.
As respostas da pressão arterial média e da freqüência cardíaca foram similares nos pacientes e
nos sujeitos saudáveis durante o exercício e recuperação. No grupo controle, a resistência
vascular na panturrilha aumentou significativamente durante o exercício e permaneceu elevada
acima dos valores dos valores basais durante a oclusão circulatória, enquanto que nos pacientes
as mudanças nesta variável a partir do repouso não foram significativas nos dois protocolos. A
estimativa do controle da resistência vascular na panturrilha mediado pelo metaboreflexo
muscular foi significativamente menor nos pacientes (Controles: 31± 22 unidades, Pacientes: 8 ±
31 unidades, p<0.05).
Conclusão. Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica apresentam diminuição na
10
resposta da resistência vascular na panturrilha ao exercício de preensão manual e à ativação
seletiva do metaboreflexo muscular quando comparados a sujeitos saudáveis. Estes achados são
compatíveis com atenuação do da atividade do metaboreflexo muscular em pacientes com doença
pulmonar obstrutiva crônica.
11
ABSTRACT
Rationale. Abnormal skeletal muscle function is well documented in chronic obstructive
pulmonary disease, but there is no information about the activity of muscle metabosensitive
afferents.
Objective. To test the hypothesis that patients with chronic obstructive pulmonary disease have
abnormal reflex responses to stimulation of metabosensitive afferents in skeletal muscle when
compared with healthy-matched subjects.
Methods, Measurements, and Main Results. In 16 patients with moderate-to-severe chronic
obstructive pulmonary disease and 13 healthy control subjects of similar age, we evaluated heart
rate, mean blood pressure, calf blood flow, and calf vascular resistance responses to static
handgrip exercise at 30% of maximal voluntary contraction, followed by recovery with or
without circulatory occlusion. Muscle metaboreflex control of calf vascular resistance was
estimated by subtracting the area under the curve with circulatory occlusion from the area under
the curve without circulatory occlusion. Mean blood pressure and heart responses were similar in
patients and controls during exercise and recovery. In the control group, calf vascular resistance
increased significantly during exercise and remained elevated above baseline during circulatory
occlusion, whereas in patients changes from rest were not significantly different in both trials.
Estimated muscle metaboreflex control of calf vascular resistance was significantly reduced in
the patients (Controls: 31± 22 units, Patients: 8 ± 31 units, p<0.05).
Conclusion. Patients with chronic obstructive pulmonary disease have a reduced calf vascular
resistance response to handgrip exercise and to selective activation of muscle metaboreflex when
compared with healthy subjects, consistent with an attenuated muscle metaboreflex activity.
12
Capítulo I
Revisão da literatura
Introdução
As informações oriundas dos músculos esqueléticos em atividade são de fundamental
importância para o controle da função cardiovascular no exercício. A estimulação de pequenas
fibras quimiosensíveis e mecanosensíveis musculares durante a o exercício desencadeia uma série
de ajustes cardiovasculares, principalmente por meio da ativação do sistema nervoso simpático,
que atua na redistribuição do débito cardíaco em favor dos músculos em atividade. Nesta revisão,
serão abordadas as respostas reflexas advindas da estimulação das fibras metabosensitivas
musculares, destacando-se os potenciais mediadores e ativadores bem como os principais
mecanismos de ação deste reflexo. Além disso, será descrito o comportamento deste mecanismo
em condições patológicas, que cursam com alteração da função muscular e/ou ativação
importante do sistema nervoso simpático, como a insuficiência cardíaca. Na segunda parte,
revisaremos os mecanismos de intolerância ao exercício na doença pulmonar obstrutiva crônica e
a provável contribuição da ativação neuro-humoral para a fisiopatologia desta doença.
Controle neural da circulação no exercício
Os ajustes cardiovasculares ao exercício resultam da interação entre mecanismos excitatórios
e inibitórios, que tem como braço eferente as modificações no sistema nervoso autônomo. Tanto
no exercício estático quanto no exercício dinâmico, a ativação pronunciada do sistema nervoso
13
simpático (SNS) constitui um dos principais mecanismos responsáveis pelo aumento na pressão
arterial (PA) e pela vasoconstrição em leitos vasculares inativos (17,65). Embora a origem
precisa do aumento na atividade do SNS não esteja firmemente estabelecida, três mecanismos
principais têm sido propostos como geradores desta ativação: 1) o comando central; 2) o
baroreflexo arterial; e 3) o reflexo pressórico do exercício (17,65).
O comando central, inicialmente chamado de “irradiação cortical” (36), refere-se à ação direta
do córtex motor ou do subtálamo sobre neurônios de regiões associadas ao controle
cardiovascular e respiratório (20). Tem sido sugerido que este mecanismo é o principal
responsável pelas respostas cardiovasculares imediatas no início do exercício, como o aumento
da freqüência cardíaca (FC) mediado pela diminuição da atividade do sistema nervoso
parassimpático (48). Além disso, experimentos recentes mostram que o comando central é capaz
de modificar a função baroreflexa durante o exercício (54) e pode aumentar a atividade simpática
renal e cardíaca no início do exercício estático (42,43).
O baroreflexo arterial, que tem como braço aferente as fibras nervosas localizadas no seio
carotídeo e arco aórtico, é responsável pelos ajustes batimento-a-batimento na PA, por meio de
modificações na FC, no volume sistólico (VS) e na resistência vascular periférica (62). Durante o
exercício, diversas evidências mostram que o baroreflexo é ajustado para uma pressão arterial
mais elevada, contribuindo diretamente para a ativação do SNS (62). Novas evidências mostram
ainda que essa modificação na função baroreflexa é mediada tanto pela ação do Comando central
quanto por informações oriundas dos músculos em atividade (45).
Por fim, o terceiro mecanismo, chamado de reflexo pressórico do exercício (RPE), refere-se às
respostas reflexas advindas da estimulação de fibras quimiosensíveis e mecanosensíveis no
músculo esquelético (44). A visão prevalente sustenta que estes três mecanismos interagem
continuamente na regulação cardiovascular no exercício, embora a participação de cada um na
14
determinação do aumento da resposta simpática ao exercício parece variar de acordo com o tipo e
intensidade de esforço (figura 1).
Figura 1: Ilustração esquemática dos mecanismos de controle neural da circulação do
exercício. Sinais neurais oriundos do cérebro (comando central), das artérias aorta e carótida
(baroreflexo arterial) e dos músculos esqueléticos em atividade (reflexo pressórico do exercício),
interagem continuamente durante o exercício, modulando a atividade do sistema nervoso
autônomo (SNA). As modificações no SNA contribuem para os ajustes na freqüência cardíaca
(FC), volume sistólico (VS) e na resistência vascular periférica (RVP), mediando assim o
controle da pressão arterial média (PAM) durante o exercício. (Adaptado de Williamson e
colaboradores. Exp Physiol 2006; 91:51-58.)
15
Reflexo pressórico do exercício: mecano- e metaboreceptores
Alam e Smirk (3) foram os primeiros a demonstrar experimentalmente a existência de um
reflexo cardiovascular originado nos músculos esqueléticos. Estes autores mostraram que a
resposta pressórica ao exercício dinâmico era mantida pela isquemia circulatória pós-exercício
nos membros ativos, e sugeriram que esta resposta originava-se no estímulo de fibras aferentes
musculares por metabólitos aprisionados nos músculos isquêmicos. Mas somente a partir da
década de 70, com o emprego de técnicas de neurofisiologia, tornou-se possível o estudo mais
aprofundado da origem e característica dos reflexos oriundos dos músculos em atividade. Coote e
colaboradores (12), utilizando uma preparação em gatos anestesiados, forneceram uma das
primeiras evidências consistentes da existência do reflexo pressórico do exercício (RPE). Neste
experimento, a contração estática do tríceps sural induzida por estimulação elétrica das raízes
ventrais resultou no aumento na PA, FC e ventilação, respostas que foram abolidas pela secção
das raízes dorsais. Estes autores mostraram ainda que a magnitude da resposta pressórica
induzida pela contração muscular estava linearmente relacionada com o pico de tensão gerada no
tríceps sural em contração e mais importante, que a oclusão do suprimento arterial para o
músculo em atividade desencadeava uma resposta pressórica bem maior que a resposta do
membro com perfusão livre.
Posteriormente, McCloskey e Mitchell (44) apresentaram importantes evidências de que as
respostas reflexas cardiovasculares e ventilatórias desencadeadas pela contração muscular eram
causadas pela estimulação de pequenas fibras nervosas de condução lenta. Tradicionalmente, as
fibras aferentes musculares são divididas em quatro grupos de acordo coma velocidade de
condução. As fibras do tipo I e II são fibras mielinizadas que inervam os fusos musculares e
órgãos tendinosos de Golgi, enquanto as fibras do tipo III (pouco-mielinizadas) e fibras do tipo
16
IV (não-mielinizadas) são constituídas por terminações nervosas livres localizadas no tecido
muscular (30). Mais especificamente sabe-se que as fibras do tipo III localizam-se
preferencialmente nas estruturas colágenas do tecido muscular e que as fibras do tipo IV estão
associadas aos vasos sanguíneos e vasos linfáticos (7). No estudo de McCloskey e Mitchell (44),
também realizado com uma preparação em gatos anestesiados, a aplicação de lidocaína na raiz
dorsal contendo os axônios aferentes, que interrompe os impulsos das fibras delgadas III e IV,
mas deixa livre a condução pelas fibras I e II, bloqueou as respostas pressórica e cronotrópica
reflexas a contração. Por outro lado, a aplicação de corrente anódica sobre a raiz dorsal, que
provoca interrupção da condução das fibras I e II, mas não das fibras II e IV, não interferiu nas
respostas cardiovasculares induzidas pela contração.
17
Já no final da década de 90, o mesmo grupo apresentou novas evidências quanto à propriedade
de descarga destas fibras aferentes em um modelo de exercício dinâmico em gatos, no qual o
estímulo elétrico da região mesencefálica associada à locomoção produzia um padrão rítmico de
recrutamento motor (1,2). Nestes experimentos, ao contrário dos experimentos anteriores, as
fibras do tipo II e IV apresentaram um padrão de resposta relativamente parecido tanto no
exercício realizado com perfusão livre quanto no exercício realizado com isquemia muscular
(1,2). Coletivamente, estes estudos mostram que as fibras do tipo III e IV apresentam em verdade
características polimodais e que o padrão de descarga das mesmas varia com o tipo de contração,
intensidade e característica do ambiente químico muscular (31). No entanto, ainda hoje é aceita a
divisão do RPE em um componente metabólico, chamado de ‘metaboreflexo muscular’, mediado
predominantemente por fibras do tipo IV, e em outro componente mecânico, chamado de
‘mecanoreflexo muscular’, que parece ser mediado por fibras do tipo III.
O metaboreflexo muscular: respostas cardiovasculares à técnica de oclusão circulatória
pós-exercício em seres humanos
Desde os experimentos originais de Alam e Smirk (3), diversos estudos vêm empregando a
técnica de isquemia ou oclusão circulatória pós-exercício (OCPE) para estudo do componente
metabólico do RPE. Neste tipo de experimento, é possível estudar isoladamente a contribuição
das fibras quimiosensíveis para as respostas cardiovasculares reflexas, na ausência de outras
influências, como o comando central ou o mecanoreflexo muscular. A natureza reflexa da OCPE
foi demonstrada em experimentos nos quais após a realização de anestesia epidural em humanos
houve eliminação da resposta pressórica a este período (19).
18
Durante a ativação seletiva do metaboreflexo muscular por meio da OCPE, está amplamente
estabelecido que existe ativação importante do SNS. De fato, em uma série de experimentos em
que foi realizado o registro de atividade nervosa simpática para o músculo (ANSM), por meio da
microneurografia, foi demonstrado que a ativação do SNS associada ao exercício estático ou
dinâmico de pequenos grupos musculares é mantida durante o período de OCPE (22,83). Além
disso, esta manutenção da ANSM acima dos valores basais durante este período está associada a
uma concomitante vasoconstrição nos membros inativos (68,71). Estudos mais recentes têm
sugerido que, durante o período de oclusão, também pode haver aumento da contratilidade
miocárdica e do volume sistólico (14,15), achado não confirmado por outros autores (11).
Apesar de as respostas cardiovasculares à ativação do metaboreflexo muscular estarem
relativamente bem caracterizadas, existem ainda controvérsias quanto ao estímulo exato
responsável por este reflexo. Experimentos em animais têm demonstrado que uma série de
substâncias podem estar envolvidas na estimulação das fibras metabosensitivas, entre elas: ácido
lático, íons hidrogênio, bradicinina, potássio, ácido araquidônico, adenosina e prostaglandinas
(30,31). Mais recentemente, especial atenção vem sendo dada ao papel do ATP e os receptores
purinérgicos como potenciais mediadores destas respostas (70,73).
Em seres humanos, um número considerável de evidências têm mostrado que as alterações
cardiovasculares reflexas induzidas pela estimulação do metaboreflexo muscular estão
intrinsecamente ligadas com o desenvolvimento de acidose durante o exercício (52,71,80). Estes
trabalhos identificaram que o aumento da PA bem como da atividade simpática e resistência
vascular nos membros inativos estava inversamente relacionada com o pH intracelular no
músculo em contração e, principalmente, durante ativação seletiva do metaboreflexo muscular
pela OCPE (Figura 2). Estes achados são suportados ainda pelo fato de que a redução da acidose
19
provocada pelo exercício por meio da infusão de dicloroacetato em indivíduos saudáveis atenua
as respostas desencadeadas pela ativação do metaboreflexo muscular (18).
Figura 2: Exemplo representativo das respostas cardiovasculares e metabólica ao exercício
estático de preensão manual, seguido de ativação seletiva do metaboreflexo muscular pela
técnica de oclusão circulatória pós-exercício isométrico (OCPE). Durante os dois minutos de
exercício (GRIP 1 e 2), há um aumento pronunciado da pressão arterial média (PAM) e da
resistência vascular periférica (RVP) no membro não ativo, que é mantido durante todo o período
de isquemia muscular (OC 1,2 e 3). Durante todo o protocolo as respostas da PAM e RVP
20
associam-se inversamente as alterações no pH intracelular, compatível com a idéia de que a
acidose contribui para a gênese do metaboreflexo muscular. (Adaptado de Sinoway LI e
colaboradores. J Appl Physiol 1989; 66:429-436).
A relação entre o desenvolvimento de acidose muscular e as respostas reflexas a ativação do
metaboreflexo muscular também foi estudada em pacientes com doença de McArdle, que têm
deficiência na enzima miofosforilase. Pryor e colaboradores (61) demonstraram que estes
pacientes apresentam diminuição na resposta de ativação simpática durante o exercício, fato que
foi atribuído à deficiência na produção de acido lático. No entanto, estes achados não foram
confirmados por outros autores, possivelmente pelo baixo número de pacientes e pela elevada
variabilidade individual nas medidas da ANSM (81). Em geral, existe consenso de que o estímulo
das fibras quimiosensíveis é desencadeado por uma combinação de substâncias, entre elas o acido
lático, sendo que a intensidade do estímulo varia com a intensidade e tipo de exercício realizado
(31).
Significado funcional e importância do metaboreflexo muscular
A importância do metaboreflexo muscular para os ajustes cardiovasculares ao exercício,
sobretudo ao exercício dinâmico, tem sido foco de intensas discussões por fisiologistas do
exercício (55). As evidências mais consistentes quanto ao significado deste reflexo vêm de
experimentos realizados em cães, por meio de uma preparação conhecida como “modelo de
Seattle”. Nestes experimentos, realizados originalmente por Rowell e colaboradores (65), um
oclusor vascular é instalado na aorta terminal de cães, o que permite modificações na perfusão
dos membros em exercício, simulando uma situação de ativação do metaboreflexo muscular. Os
21
cães são submetidos a exercício em esteira rolante, sendo que reduções do fluxo sanguíneo para
as patas traseiras em exercício são realizadas gradualmente e as respostas hemodinâmicas
centrais e periféricas são mensuradas (56,57,69).
Estes experimentos mostraram que reduções parciais no fluxo sanguíneo dos membros em
exercício eram acompanhadas por um aumento pronunciado da resposta pressórica, dependente
da velocidade e inclinação da esteira (57). Além disso, essa resposta pressórica desencadeada
pela isquemia muscular era capaz de restaurar aproximadamente 50% do fluxo sanguíneo para os
membros isquêmicos (57). Estudos subseqüentes do mesmo grupo mostraram, de forma elegante,
que a resposta pressórica era desencadeada não apenas pela redução do fluxo para os membros,
mas, principalmente, pela redução no aporte de oxigênio abaixo de um nível crítico, capaz de
gerar o acúmulo de uma substância (possivelmente o ácido lático), que estimularia as fibras
quimiosensíveis (69). Neste e em outros experimentos, a resposta pressórica provocada pela
estimulação do metaboreflexo muscular foi capaz de restaurar não apenas o fluxo, mas também
aumentar a concentração de hemoglobina e o conteúdo arterial de oxigênio, aumentando de
forma geral o aporte de oxigênio para os músculos isquêmicos (56,69).
Resumidamente, a visão prevalente em relação ao significado funcional do metaboreflexo
muscular é de que este mecanismo é ativado quando há um desequilíbrio entre o aporte de
oxigênio e o metabolismo muscular. Essa ativação desencadeia uma resposta pressórica com o
intuito de restaurar a perfusão e o aporte de O
2
para os músculos isquêmicos. Em intensidades
moderadas, a resposta pressórica advinda da ativação deste reflexo é conseguida principalmente
por aumento no débito cardíaco (57), enquanto que em intensidades mais elevadas, existe um
aumento concomitante da resistência vascular periférica (9). Segundo esquema proposto por
Rowell (66), este reflexo não está tonicamente ativo, sendo ativado somente a partir de um
22
‘limiar’ de redução do fluxo sanguíneo e aporte de O
2
para a musculatura, que ocorre em
intensidades moderada e elevada (figura 3).
Figura 3. Ilustração esquemática do mecanismo de ação do metaboreflexo muscular,
segundo modelo proposto por Rowell e colaboradores. Em intensidades moderada a pesada de
exercício (painel superior), o metaboreflexo muscular está tonicamente ativo. Assim, qualquer
redução no fluxo aórtico terminal (FAT) a partir do ponto de operação (PO) deste reflexo,
ocasiona um aumento linear na pressão arterial. Já em intensidades leves (painel inferior),
reduções parciais no FAT não causam nenhuma alteração da PA. Somente a partir de um limiar
iquêmico (L), onde ocorreria desequilíbrio entre o aporte de oxigênio e o metabolismo muscular,
é que passa a ocorrer a resposta pressórica linear. (Rowell LB, Sherrif DD. News Physiol Sci
1988; 3:250-253.)
23
Em seres humanos, no entanto, não existem evidências até o momento em favor da capacidade
do metaboreflexo muscular de restaurar a perfusão no músculo em exercício. Utilizando modelo
análogo ao ‘modelo de Seattle’, Joyner e colaboradores (29) avaliaram as respostas
hemodinâmicas ao exercício rítmico de preensão manual com aplicação de pressão positiva
externa com o intuito de reduzir a perfusão do membro em exercício. Apesar de tal modelo
provocar aumento da resposta pressórica, não foi evidenciado aumento do fluxo sanguíneo para o
músculo isquêmico. Este achado foi confirmado recentemente por outros autores (16). Em ambos
estudos, os autores atribuíram estes resultados a uma possível vasoconstrição mediada por um
aumento pronunciado na atividade simpática (16,29). No entanto, mais estudos são necessários
para se investigar os mecanismos determinantes desta diferença nos resultados entre o modelo
animal e o modelo em seres humanos.
O metaboreflexo muscular em condições patológicas
Insuficiência cardíaca. Recentemente, atenção considerável tem sido dada à caracterização das
respostas cardiovasculares à ativação do metaboreflexo muscular em condições patológicas,
especialmente na insuficiência cardíaca congestiva (ICC). De forma geral, experimentos em seres
humanos e modelos animais têm demonstrado que o reflexo pressórico do exercício parece estar
envolvido na gênese das alterações nas respostas cardiovasculares ao exercício na ICC (73). No
entanto, existe ainda controvérsia importante quanto à contribuição das fibras quimiosensíveis
musculares para estas respostas (47). Alguns investigadores sustentam que o metaboreflexo
muscular está hiperativo em pacientes com ICC e é um dos principais mecanismos responsáveis
pela exacerbação das respostas cardiovasculares e ventilatórias comumente encontradas nestes
24
pacientes (59,60). Por outro lado, uma série de evidências recentes tem mostrado que as respostas
reflexas à estimulação seletiva do metaboreflexo muscular estão atenuadas nestes pacientes
(50,76) e que outro mecanismo, possivelmente a hiperatividade de fibras mecanosensíveis (46)
contribui predominantemente para exacerbação das respostas ao esforço.
Sterns e colaboradores (76) foram os primeiros a sugerir que existe atenuação do
metaboreflexo muscular em pacientes com ICC. Utilizando a técnica de oclusão circulatória pós-
exercício estático de preensão manual, estes autores demonstraram que indivíduos com ICC
apresentam atenuação do controle da atividade simpática periférica mediada pelo metaboreflexo
muscular (Figura 4). Estes achados foram confirmados por outros autores (50), que mostraram ,
que a atenuação do metaboreflexo muscular está diretamente ligada à gravidade da doença nestes
pacientes. Em ambos os estudos, os investigadores atribuíram os achados a uma possível
desensibilização das fibras quimiosensíveis, advinda, entre outros, das disfunções metabólicas
musculares e da diminuição crônica na perfusão muscular (50,76). Mais recentemente, Kon e
colaboradores (35) mostraram que, além da disfunção do controle da atividade simpática,
pacientes com ICC apresentam atenuação da resposta da resistência vascular no membro inativo
durante ativação seletiva do metaboreflexo muscular.
25
Figura 4: Resposta da atividade nervosa simpática para o músculo (ANSM) durante o
exercício estático e durante oclusão circulatória pós-exercício (OCPE). Sterns e
colaboradores (painel esquerdo) mostraram que durante a OCPE a ANSM permaneceu elevada
nos sujeitos saudáveis, retornado aos valores basais nos pacientes com ICC. Da mesma forma,
Negrão e colaboradores (painel direito), comparando o delta de resposta da ANSM durante o
período de OCPE em relação aos valores basais, mostraram que pacientes com ICC grave
apresentam diminuição do controle da atividade simpática periférica mediada pelo metaboreflexo
muscular.
Experimentos com modelo animal também têm mostrado achados consistentes quanto à
existência de alterações importantes deste reflexo na IC. O’Leary e colaboradores, em uma série
de estudos utilizando o “modelo de Seattle” em cães, mostraram que a disfunção no
metaboreflexo muscular parece contribuir importantemente para alteração nos ajustes
cardiovasculares ao exercício na ICC (8,21). Estes autores mostraram que enquanto em cães
saudáveis a ativação do metaboreflexo muscular gera aumentos importantes no débito cardíaco,
26
com pouca modificação da resistência vascular periférica, nos cães com ICC a resposta à
isquemia gradual da musculatura esquelética em exercício é determinada por uma importante
vasoconstrição periférica, sem alteração importante do debito cardíaco (21). Além disso, foi
demonstrado que nestes cães com IC existe importante vasoconstrição coronária durante o
período de estímulo do metaboreflexo muscular, que parece limitar ainda mais as respostas
cardíacas ao exercício (8).
Confirmando observações prévias em seres humanos, estudos recentes em ratos infartados têm
sugerido que o metaboreflexo muscular está atenuado na ICC. Li e colaboradores (38) e Smith e
colaboradores (75), mostraram que a infusão de capsaicina na vasculatura arterial dos membros
locomotores em ratos, substância que ativa seletivamente as fibras metabosensitivas musculares,
provocou uma resposta pressórica significativamente atenuada em ratos infartados quando
comparado a ratos saudáveis. Coletivamente, estes achados suportam a proposição de que embora
o reflexo pressórico do exercício esteja hiperativo na ICC, parece haver desensibilização do
componente mediado pelas fibras quimiosensíveis (73). No entanto, pouco se sabe ainda quanto
aos prováveis mecanismos responsáveis pela atenuação da atividade destas fibras.
Hipertensão arterial sistêmica. Novas evidências experimentais têm sugerido que o RPE e
possivelmente o metaboreflexo muscular parece estar alterado também na hipertensão arterial
sistêmica. Rondom e colaboradores (64) mostraram recentemente que sujeitos hipertensos que
nunca foram submetidos a tratamento farmacológico apresentam redução no controle da atividade
simpática periférica mediada pelo metaboreflexo muscular quando comparados à sujeitos
normotensos. Em ratos espontaneamente hipertensos, Smith e colaboradores (74) mostraram que
existe um aumento pronunciado da resposta pressórica ao exercício estático eletricamente
induzido, compatível com uma atividade exagerada do reflexo pressórico do exercício. Neste
27
estudo, no entanto, não é possível detectar qual a contribuição das fibras quimisensíveis para esta
resposta.
Doença pulmonar obstrutiva crônica: mecanismos de intolerância ao exercício
A intolerância ao exercício é uma das características mais marcantes da doença pulmonar
obstrutiva crônica (DPOC) que resulta da interação de múltiplos mecanismos (51). Embora
tradicionalmente as alterações da função pulmonar tenham sido apontadas como fator primordial
na gênese da baixa tolerância ao esforço nestes pacientes (53), atenção considerável vem sendo
dada ao papel das alterações sistêmicas, como as disfunções na musculatura esquelética, como
participantes fundamentais deste processo (5). As disfunções musculares na DPOC compreendem
uma série de alterações na estrutura e função dos músculos esqueléticos, que manifestam-se na
diminuição da força e nas anormalidades do metabolismo energético durante o esforço (5).
Estudos que realizaram biópsia muscular nestes pacientes têm documentado sistematicamente
que pacientes com DPOC apresentam alteração na distribuição e composição das fibras
musculares, caracterizada por diminuição na porcentagem de fibras do tipo I (4,63,84) (Figura 5).
Além disso, alguns achados sugerem que existe diminuição nos níveis de mioglobina (49), na
capilarização muscular, além de uma redução na razão capilar/mitocôndria nestes pacientes
quando comparados a indivíduos saudáveis (28).
28
Figura 5: Exemplos representativos de imagens histológicas do músculo vasto lateral em
pacientes com DPOC e sujeitos saudáveis. Pacientes com DPOC apresentam diminuição
importante na no percentual de fibras do tipo I quando comparados a sujeitos saudáveis.(Retirado
de Richardson e colabradores Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:89-96.)
Estas alterações na musculatura esquelética manifestam-se de forma mais importante durante
o exercício. Em uma série de experimentos em que foi utilizada a espectroscopia por ressonância
nuclear magnética, foi demonstrado que existe uma diminuição na capacidade oxidativa muscular
nos pacientes com DPOC (37,78). Kutzusawa e colaboradores (37) mostraram que durante o
exercício dinâmico de preensão manual a razão fosfocreatina/(fosfocreatina + fosfato inorgânico)
foi consistentemente menor nos pacientes com DPOC quando comparados a sujeitos saudáveis.
Da mesma forma, Tada e colaboradores (78) mostraram que existe uma queda prematura no pH
intracelular durante o exercício concomitante à diminuição da fosfocreatina, ambos indicativos de
uma disfunção na fosforilação oxidativa e ativação precoce da glicólise anaeróbica nos pacientes
com DPOC.
29
Durante o exercício dinâmico, também tem sido sugerido que existe acidose lática prematura
nos pacientes com DPOC (40). De forma geral, uma série de mecanismos podem contribuir para
esta alteração na atividade metabólica muscular, incluindo diminuição no aporte de oxigênio para
a musculatura ou a menor eficiência do metabolismo oxidativo muscular. Embora as alterações
intrínsecas no metabolismo energético estejam relativamente bem documentadas nos pacientes
com DPOC, como mostrado pela diminuição expressiva das enzimas mitocondriais associadas ao
metabolismo oxidativo (4,39), o papel do aporte de O
2
na determinação das respostas metabólicas
parece relativamente controverso (41,63,72). Alguns autores sustentam que para uma mesma
carga absoluta de trabalho, pacientes com DPOC apresentam respostas adequadas de fluxo
sanguíneo muscular e do aporte de O
2
para os pernas em exercício quando comparados a
indivíduos saudáveis (41,63). Por outro lado, foi sugerido que alguns pacientes apresentam
estabilização do consumo de oxigênio das pernas durante o esforço, a despeito do aumento na
carga de trabalho, que foi atribuída parcialmente à resposta do fluxo sanguíneo muscular em
intensidades fadigantes (72).
É necessário destacar que nestes estudos que mensuraram o consumo de oxigênio regional,
nos membros em exercício, as variáveis relacionadas ao aporte de oxigênio foram reportadas na
mesma carga de trabalho absoluta para indivíduos saudáveis e pacientes com DPOC.
Considerando que a carga máxima de trabalho é significativamente menor nos pacientes com
DPOC, parece razoável supor que em cargas absolutas submáximas os valores de fluxo
sanguíneo, por exemplo, podem ser semelhantes ou até aumentados nos pacientes com DPOC,
como descrito por alguns autores (41,63). Dessa forma, embora a correção dos valores das
variáveis hemodinâmicas pelos valores relativos ao pico do esforço ainda seja motivo de
discussão, as informações advindas deste tipo de análise podem trazer informações relevantes
quanto a real relevância dos mecanismos envolvidos no fornecimento adequado de oxigênio para
30
musculatura, sobretudo o fluxo sanguíneo muscular, para as respostas metabólicas ao exercício
nestes pacientes.
No estudo de Simon e colaboradores (72), os autores especularam que a estabilização do
consumo de oxigênio das pernas no exercício poderia ser explicada preferencialmente por
alteração na distribuição do débito cardíaco durante o esforço. Utilizando como base os
experimentos de Harms e colaboradores (23,24) em indivíduos saudáveis, esses autores
levantaram a hipótese de que o trabalho ventilatório aumentado durante o exercício nos pacientes
com DPOC poderia provocar um ‘efeito de roubo’ do fluxo sanguíneo pela musculatura
ventilatória, comprometendo assim o aporte de oxigênio para os músculos locomotores em
atividade. Contudo, mais estudos são necessários para elucidação do comportamento
hemodinâmico nos músculos periféricos durante intensidades elevadas de exercício e sobretudo
como funciona a interação entre as demandas perfusionais entre músculos respiratórios e
locomotores.
O papel da ativação neuro-humoral na DPOC
Tem sido amplamente sugerido que a atenção neuro-humoral contribui de forma relevante para
a fisiopatogenia da DPOC, sobretudo para gênese das manifestações sistêmicas. Recentemente
foi demonstrado que pacientes com DPOC e hipoxemia apresentam atividade nervosa simpática
para o músculo duas vezes maior que sujeitos saudáveis (25). Além disso, estudos que
quantificaram a concentração de noradrenalina plasmática, mostraram que estes pacientes têm
aumento importante da atividade simpática sistêmica (26,79). Da mesma forma, estudos que
analisaram a variabilidade da freqüência cardíaca (77,82) ou ainda captação ventricular do 131-
metaiodobenzilguanidina (67), têm mostrado que pacientes com DPOC apresentam diminuição
31
da atividade parasimpática concomitante a um aumento pronunciado da atividade simpática
cardíaca.
A origem destas alterações no sistema nervoso autônomo parece ser multifatorial (6), mas tem
sido sugerido que a hipoxemia crônica e as alterações nos reflexos excitatórios contribuem
importantemente para esta disfunção (25). Especificamente, está amplamente documentado que
pacientes com DPOC apresentam disfunção do baroreflexo arterial (10,13,58). Patakas e
colaboradores (58) demonstraram que a resposta da freqüência cardíaca à infusão de fenilefrina
foi significativamente menor em sujeitos com DPOC quando comparados a sujeitos saudáveis e
que a pressão arterial pulmonar foi a variável que melhor associou-se a esta diminuição na
sensibilidade baroreflexa. Estudos subseqüentes confirmaram que esta anormalidade na função
baroreflexa e indicaram que esta disfunção é parcialmente reversível pela suplementação de
oxigênio (10) e pelo treinamento aeróbio (13). Coletivamente, estudos mostram que a disfunção
destes mecanismos pode mediar, ao menos parcialmente, a ativação neuro-humoral crônica nestes
pacientes.
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42
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43
Capítulo II
Atenuação do metaboreflexo muscular em pacientes com
doença pulmonar obstrutiva crônica
INTRODUÇÃO
Está bem estabelecido que os ajustes cardiovasculares ao exercício estático são parcialmente
mediados pela ativação de fibras aferentes mecanosensitivas e metabosensitivas nos músculos
esqueléticos ativos (1). Especificamente, a estimulação de fibras aferentes metabosensitivas por
produtos da contração muscular provoca um potente aumento na atividade do sistema nervoso
simpático e uma conseqüente resposta pressórica, fenômeno conhecido como metaboreflexo
muscular (1,2). Foi postulado que a função primária desse reflexo é corrigir o desequilíbrio entre
o fluxo sanguíneo e o metabolismo no músculo isquêmico em exercício (3).
A ativação seletiva do metaboreflexo muscular em seres humanos pode ser conseguida por
meio da oclusão circulatória pós-exercício (OCPE+). Nesta técnica, a interrupção da perfusão
muscular, imediatamente antes do fim do exercício, aprisiona os metabólitos formados no
músculo anteriormente ativo, estimulando as fibras quimiosensitivas (4,5). Embora as substâncias
químicas responsáveis pela ativação específica dessas fibras aferentes ainda não estejam
firmemente estabelecidas (6), um número considerável de evidências suporta o fato de que a
acidose muscular está fortemente ligada às respostas de vasoconstrição simpática e pressão
arterial durante o período de OCPE+ (7,8,9).
Em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), a disfunção muscular
esquelética e a contribuição da mesma para a fisiopatologia da intolerância ao exercício vêm
recebendo atenção especial (10). Diversos estudos têm mostrado que pacientes com DPOC
possuem um menor percentual de fibras musculares do tipo I, menores níveis de ATP intracelular
44
e fosfocreatina e ainda redução na atividade de enzimas oxidativas (11,12,13,14,15). Durante o
exercício, alguns estudos também mostraram que estes pacientes apresentam uma pronunciada
acidose lática muscular precoce (16,17). Até o momento, no entanto, não existem evidências
quanto à atividade do metaboreflexo muscular nos pacientes com DPOC. Dessa forma, o
propósito do presente estudo foi testar a hipótese de que pacientes com DPOC possuem respostas
reflexas anormais à estimulação do metaboreflexo muscular, quando comparados a sujeitos
saudáveis. Assim, nós avaliamos as respostas da pressão arterial, freqüência cardíaca e
hemodinâmica da perna em repouso durante o exercício estático seguido de OCPE em pacientes
com DPOC e sujeitos saudáveis.
MÉTODOS
Sujeitos
Dezesseis pacientes (11 homens) com DPOC moderada a grave (Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease classes II-IV) (18) participaram do estudo. Os critérios de exclusão
foram: exacerbação ou infecção nas últimas 4 semanas; doença cardíaca grave ou instável,
avaliada pela histórica médica, exame físico e eletrocardiograma de repouso e exercício; doenças
neurológicas ou locomotoras, diabetes mellitus, ou hipertensão arterial não controlada. O grupo
controle consistiu de 13 sujeitos saudáveis (8 homens) de idade semelhante. O protocolo de
pesquisa foi aprovado pelo comitê de ética da instituição e consentimento informado foi obtido
de cada indivíduo.
Protocolo
Os sujeitos compareceram ao laboratório em duas ocasiões. No primeiro dia, depois após
permanecerem em repouso, por 20 min na posição supina, foram retiradas amostras de sangue
45
venoso para determinação da concentração plasmática de noradrenalina por meio de
cromatografia líquida de alta pressão e detecção eletroquímica. Além disso, foi coletada uma
amostra de sangue da artéria radial para análise dos gases arteriais (Rapidlab 865, Chiron
Diagnostics, East Walpole, MA). Posteriormente, foram realizados os testes de função pulmonar
e o teste cardiopulmonar de esforço sintoma-limitado. Na segunda visita, pelo menos 72 horas
após os testes iniciais, os sujeitos realizaram o protocolo de avaliação da atividade do
metaboreflexo muscular. Em ambos os dias, pacientes com DPOC foram instruídos a interromper
o uso de agonistas-β
2
inalatórios de acão rápida e anticolinérgicos de ação rápida por 8 horas,
assim como de agonistas-β
2
de ação lenta e teofilina por 12 horas. Em 6 pacientes com DPOC e
seis sujeitos do grupo controle, a medicação anti-hipetensiva foi suspensa por pelo menos 24
horas antes da realização dos experimentos.
Teste de função pulmonar e teste cardiopulmonar de esforço
As medidas da capacidade vital forçada e volume expiratório forçado no primeiro segundo foram
obtidas por meio de um espirômetro computadorizado (Eric Jaeger, GmbH, Wüerzburg,
Germany), seguindo as recomendações da American Thoracic Society (19), e os resultados foram
expressos como percentual do previsto (20). O teste de aumento progressivo de cargas sintoma-
limitado foi realizado em um cicloergômetro eletromagnético (ER-900, Ergoline, Jaeger,
Wüerzburg, Germany), com incrementos a cada minuto de 5-10 watts para os pacientes com
DPOC e 10-15 watts para os sujeitos do grupo controle. Durante o teste, as troca gasosas foram
mensuradas continuamente, respiração-a-respiração, por um sistema validado previamente
(Metalyzer 3B, CPX System, Cortex, Leipzig, Germany) (21). A freqüência cardíaca (FC) foi
46
determinada através do eletrocardiograma de 12 derivações. Vinte minutos antes do início dos
testes, os pacientes com DPOC inalaram salbutamol spray 400 µg,
Metaboreflexo muscular
O metaboreflexo muscular foi avaliado com descrito previamente (22). Brevemente, após 15
minutos de repouso, os valores basais de freqüência cardíaca, pressão arterial (PA) e fluxo
sanguíneo para a panturrilha (FSP) foram registrados por 3 minutos. Em seguida, foi realizado o
exercício estático de preensão manual a 30% da contração voluntária máxima por 3 minutos. Nos
últimos 15 segundos de exercício, um manguito pneumático foi insuflado a uma pressão supra-
sistólica por 3 min (OCPE+). Após, seguindo um desenho cruzado, os sujeitos realizaram o
mesmo protocolo sem oclusão circulatória (PECO-). Durante o protocolo, a FC foi monitorada
pela derivação II do eletrocardiograma e a PA foi mensurada por meio da técnica auscultatória
convencional. A pressão arterial media (PAM) foi calculada da seguinte forma: diastólica +
1/3(sistólica – diastólica). O FSP foi mensurado pela pletismografia de oclusão venosa
(Hokanson, TL-400, Bellevue, U.S.A.).
Análise dos dados
Os valores estão apresentados com média ± desvio padrão. As características dos sujeitos e os
dados basais foram comparados por meio do teste t de Student. As respostas hemodinâmicas ao
exercício e a OCPE+/OCPE- foram comparadas por meio da análise de variância de dupla
entrada para medidas repetidas, seguido do teste de comparações múltiplas de Tukey-Kramer. A
significância estatística foi aceita quando p < 0.05.
47
RESULTADOS
Como mostrado na Tabela 1, os grupos tiveram idade e índice de massa corpórea similares. Os
pacientes tinham, em média, obstrução ventilatória grave e reduções moderadas na PaO
2
e SaO
2
e
PaCO
2
normal. Como esperado, a tolerância ao exercício foi significativamente menor nos
pacientes com DPOC. Os valores basais de PAM, FSP, RVP foram similares entre os grupos.
TABELA 1: Características dos sujeitos
Controle
(n = 13)
DPOC
(n = 16)
Idade, anos
62 ± 6.7 64 ± 9
Estatura, cm
168 ± 7 163 ± 9
Peso, kg
71 ± 7 68 ± 14
IMC, kg/m
2
25 ± 3 25 ± 4
Função pulmonar
VEF
1
, l
3.0 ± 0.5 0.9 ± 0.4*
VEF
1
, %prev
103 ± 16 35 ± 16*
CVF, L
3.8 ± 0.6 2.3 ± 0.5*
CVF, %prev
101 ± 14 67 ± 16*
VEF
1
/CVF
0.8 ± 0.06 0.4 ± 0.1*
PO
2
, mmHg -
71±9
PCO
2
, mmHg -
40±6
SaO2, % -
94±2
TECP
VO
2
pico, l/min
1.9 ± 0.6 1.1 ± 0.3*
VO
2
pico, ml.min
-1
.kg
-1
27 ± 7.9 15.8 ± 4.3*
VCO
2
pico, l/min
0.9 ± 0.3 2.2 ± 0.6*
R
1.1 ± 0.07 0.9 ± 0.09*
VE pico, l/min
80.9 ± 21.8 36.2 ± 12.1*
VE/VO
2
pico
40 ± 6 32 ± 7*
VE/VCO
2
pico
35 ± 5 35 ± 7
FC pico, bat/min
161 ± 16 135 ± 17*
FC %prev
102 ± 10 87 ± 13*
Hemodinâmcia
PAS, mmHg
126 ± 15 126 ± 13
PAD, mmHg
79 ± 9 81 ± 7
PAM, mmHg
95 ± 9 96 ± 8
FSP, ml.min
-1
.100g
-1
2.9 ± 1.1 2.8 ± 0.9
48
RVP, units
36.6 ± 12.7 38 ± 13.7
Força de preensão manual, N
25 ± 7 30 ± 7
Definição das abreviações: DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica; IMC = índice de massa
corpórea; TECP = teste cardiopulmonar de esforço; VO
2
= consumo de oxigênio;
VCO
2
=
produção de gás carbônico; R = quociente respiratório;
V
E
= volume minuto; PAS = pressão
arterial sistólica; PAD = pressão arterial diatólica; PAM = pressão arterial média; FSP = fluxo
sanguíneo na panturrilha; RVP = resistência vascular na panturrilha
Como mostrado na Figura 1, a concentração plasmática de noradrenalina foi significativamente
maior nos pacientes com DPOC.
Figura 1. Média (± DP) da concentração plasmática de noradrenalina em pacientes com DPOC e
sujeitos saudáveis. * p < 0.01 vs controles
As respostas da PAM, FC, FSP e RVP ao exercício de preensão manual, OCPE+/OCPE- e
recuperação estão apresentadas na Figura 2.
DPOC Controle
Noradrenalina plasmática (pg/ml)
0
100
200
300
400
500
600
700
*
49
Figura 2. Respostas da pressão arterial media (PAM), freqüência cardíaca (FC), fluxo sanguíneo
na panturrilha (FSP), e resistência vascular na panturrilha (RVP) em relação aos valores basais
50
durante o exercício estático de preensão manual, durante os períodos de oclusão circulatória pós-
exercício (OCPE+) ou controle (OCPE-) e durante a recuperação nos sujeitos saudáveis (painéis
da esquerda) e nos pacientes com DPOC (painéis da direita). * p<0.05 OCPE+ vs OCPE-
A PAM e a FC aumentaram significativamente durante o exercício e permaneceram elevadas
durante a o oclusão circulatória (OCPE+), quando comparado a situação controle (OCPE-)
(Figura 2). As mudanças relativas aos valores basais para estas duas variáveis foram similares
entre os grupos durante o exercício e OCPE+/OCPE-. O FSP não mudou significativamente em
relação à linha de base em ambos os grupos nos dois protocolos. No entanto, os pacientes com
DPOC exibiram um padrão de resposta distinto quando comparados aos sujeitos do grupo
controle. O FSP diminui significativamente no final do exercício nos sujeitos saudáveis e durante
todo o período de oclusão circulatória (p<0.05). A RVP aumentou significativamente durante o
exercício apenas no grupo controle (Figura 2). Da mesma forma, durante o período de oclusão
circulatória (OCPE+), a RVP permaneceu elevada acima dos valores basais no grupo controle,
enquanto que nos pacientes com DPOC, as mudanças relativas à linha de base para esta variável
não foram significativas nas duas situações. Quando comparando a estimativa da diferença nas
áreas sob a curva de RVP entre as duas situações (PECO+/PECO-), os pacientes com DPOC
apresentaram valores menores (p<0.05) comparados aos sujeitos do grupo controle (Figura 3).
51
Figura 3. Estimativa do controle da resistência vascular na panturrilha (RVP) mediado pelo
metaboreflexo muscular, obtido pela subtração da área sob a curva no período de oclusão
circulatória (OCPE+) do período controle (OCPE-). P<0.05 vs controles.
DISCUSSÃO
No presente estudo, avaliamos os ajustes cardiovasculares ao exercício estático de preensão
manual e à ativação seletiva do metaboreflexo muscular por meio da oclusão circulatória pós-
exercício em pacientes com DPOC moderada a grave. Os principais achados foram que pacientes
com DPOC apresentam atenuação do aumento da resistência vascular da panturrilha durante o
exercício de preensão manual e uma resposta diminuída da RVP à oclusão circulatória, quando
comparados aos sujeitos saudáveis. De forma geral, estes achados fornecem evidência, pela
primeira vez, em favor de uma atividade anormal do metaboreflexo muscular em pacientes com
DPOC.
52
Está bem estabelecido que, durante o exercício estático de preensão manual, existe um
aumento tempo-dependente na atividade nervosa simpática para o músculo na panturrilha em
repouso, que está fortemente associado a uma conseqüente redução no FSP e um aumento
pronunciado na RVP (7,23,24). Essa vasoconstrição, mediada pelo aumento na atividade
simpática, atua no sentido de redistribuir o fluxo sanguíneo para os músculos em atividade (2).
No nosso estudo, a RVP aumentou, em media, 38% nos sujeitos saudáveis no final do exercício,
enquanto que nos pacientes com DPOC houve um aumento não significativo de apenas 20%.
Essa resposta alterada foi resultado principalmente de uma resposta anormal do FSP ao exercício
nos pacientes com DPOC (Fig 2). Assim, embora os mecanismos subjacentes a estas respostas
não estejam claros, eles possivelmente envolvem uma redução na resposta da atividade simpática
ao exercício e/ou uma atenuação da vasoconstrição mediada pela atividade simpática nos
pacientes com DPOC.
As evidências disponíveis demonstram claramente que a hipóxia crônica, uma condição
comum na DPOC, está associada a alterações nas respostas reflexas à ativação simpática. Heistad
e colaboradores (25) demonstraram, pela primeira vez, que pacientes cronicamente hipoxêmicos
tinham diminuição na resposta de vaosoconstrição do antebraço à aplicação de pressão negativa
de membros inferiores. Da mesma forma, diversos estudos em animais têm mostrado que a
hipóxia sistêmica crônica reduz a responsividade vascular a substâncias vasoconstritoras (26,27).
Mais recentemente, foi demonstrado que, no músculo em repouso de ratos expostos a hipóxia
crônica, existe atenuação na vasoconstrição reflexa em resposta à estimulação nervosa simpática
direta (28). Importantemente, está também bem documentado que pacientes com DPOC
apresentam diminuição na sensibilidade baroreflexa (29,30), que pode ser parcialmente revertida
pela suplementação a curto prazo de oxigênio (30).
53
Por outro lado, é relevante considerar que a ativação simpática crônica pode também estar
associada a alterações na responsividade vascular a estímulos vasoconstritores, como acontece na
insuficiência cardíaca (31). Em geral, condições fisiopatológicas associadas à ativação tônica do
sistema nervoso simpático e liberação de noradrenalina produzem uma desensibilização da
sinalização α-adrenérgica promovida por estimulação agonista (32). Atenção considerável vem
sendo dada ao potencial envolvimento da ativação neuro-humoral na fisiopatologia da DPOC
(33). De fato, uma evidência direta de ativação simpática marcante, obtida por meio do registro
da microneurografia em pacientes com DPOC, quando comparados a sujeitos controles, foi
obtida recentemente (34). Em acordo com achados prévios (35,36), nossos pacientes com DPOC
tiveram maiores níveis basais de noradrenalina plasmática que os sujeitos do grupo controle (Fig
1), compatível com ativação tônica do sistema nervoso simpático. Neste contexto, é possível
especular que a hipóxia a longo prazo e a ativação simpática sobreposta podem levar à atenuação
da reatividade vascular nestes pacientes, o que potencialmente poderia explicar nossos achados
de diminuição nas respostas da RVP no membro em repouso durante o exercício. Contudo, mais
estudos são necessários no sentido de esclarecer a interação entre estes fatores e a redução na
responsividade vascular muscular ao exercício na DPOC.
Uma segunda explicação possível para atenuação da resposta reflexa da RVP nos pacientes
com DPOC é uma eventual redução na resposta de ativação simpática no exercício nestes
pacientes. De fato, embora nós não tenhamos medido a atividade nervosa simpática para o
músculo, é possível considerar que a maior ativação simpática em repouso nestes pacientes
poderia limitar a resposta ao exercício, devido a um “efeito teto”, resultando então na diminuição
da vasoconstrição mediada na RVP. Interessantemente, no entanto, nossos pacientes tiveram
valores basais de RVP similares aos sujeitos controles e, mais importante, tiveram uma resposta
54
pressórica preservada ao exercício estático de preensão manual. A visão prevalente sustenta que a
resposta da pressão arterial ao exercício estático é determinada principalmente pela ativação
simpática retardada, após uma contribuição inicial do comando central e da estimulação das
fibras aferentes mecanosensíveis (2). Assim, por inferência, parece razoável sugerir que a
ativação simpática estava ao menos parcialmente preservada nos pacientes com DPOC e que este
mecanismo não parece ser o responsável pelas respostas observadas.
O achado mais notável do presente estudo foi a resposta diminuída da RVP durante a OCPE+
nos pacientes com DPOC, quando comparados aos sujeitos do grupo controle (Fig 2). Durante a
OCPE+, é possível isolar a influência da estimulação das fibras metabosensitivas de outros
reflexos aferentes e do comando central (4). Assim, como visto nos sujeitos saudáveis do grupo
controle, a ativação do metaboreflexo muscular durante a oclusão circulatória leva a uma
vasoconstrição mediada pelo sistema simpático no membro em repouso, mantendo a RVP acima
dos níveis basais. Em contraste, nos pacientes com DPOC, a mudança na RVP em relação aos
níveis basais foi apenas discreta durante a OCPE+, o que é compatível com um controle atenuado
da RVP mediado pelo metaboreflexo muscular (Fig 3).
Tem sido sugerido que o metabolismo oxidativo nos músculos esqueléticos está
significativamente atenuado nos pacientes com DPOC em repouso e mais notavelmente durante o
exercício (10,17). Estudos que utilizaram a espectroscopia por ressonância nuclear magnética
demonstraram que pacientes com DPOC apresentam um decréscimo acima do normal no pH
muscular e na razão fosfocreatina/fosfato inorgânico durante o exercício de preensão manual,
consistente com uma mudança no metabolismo energético muscular em favor da glicólise
anaeróbica (16,37). Nessas condições, seria esperado uma ativação prematura e pronunciada das
fibras aferentes metabosensitivas durante o exercício e durante a oclusão circulatória em
pacientes com DPOC, levando a hiperativação do metaboreflexo muscular. Ao contrário,
55
observamos uma resposta atenuada e não hiperativa. As razões para esta aparente discrepância
não estão claras neste momento. Contudo, é possível hipotetizar, como sugerido em pacientes
com insuficiência cardíaca (38), que as fibras aferentes metabosensitivas estão desensibilizadas
nestes pacientes, quando comparadas aos sujeitos saudáveis.
Embora controverso (39), diversos estudos têm demonstrado que as respostas reflexas à
ativação seletiva do metaboreflexo muscular pela OCPE+ após o exercício de preensão manual
estão atenuadas em pacientes com insuficiência cardíaca (22,38,40). Presumivelmente,
considerando as importantes similaridades na fisiopatologia da disfunção muscular esquelética na
DPOC e na insuficiência cardíaca (41), algumas das causas responsáveis pela atividade anormal
do metaboreflexo muscular podem ser similares nas duas doenças. Nesse contexto, é possível
especular que a exposição crônica à hipóxia, acidificação, e stress oxidativo muscular aumentado
(42) podem levar à desensibilização da fibras aferentes quimiosensíveis nos pacientes com
DPOC, levando à atenuação das respostas a ativação do metaboreflexo muscular. No entanto,
mais estudos são necessários para investigar os mecanismos dessa disfunção reflexa, bem como
da relação entre esta anormalidade e a já bem documentada disfunção muscular na DPOC.
Em conclusão, este estudo demonstra que pacientes com DPOC apresentam redução na
resposta da resistência vascular na panturrilha ao exercício estático de preensão manual e à
ativação seletiva do metaboreflexo muscular, quando comparados a sujeitos saudáveis, achado
que é consistente com uma atenuação da atividade do metaboreflexo muscular. Mais estudos
devem ser feitos para se elucidar as causas intrínsecas da atenuação da atividade do
metaboreflexo muscular na DPOC e o potencial impacto dessa alteração na fisiopatologia da
intolerância ao exercício nesta doença.
56
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61
Anexo I
Blunted muscle metaboreflex control in patients with
chronic obstructive pulmonary disease
BRUNO T. ROSEGUINI, CRISTIANO N. ALVES, GASPAR R. CHIAPPA,
RICARDO STEIN, MARLI M. KNORST, JORGE P. RIBEIRO
Cardiology and Pulmonary Divisions, Hospital de Clinicas de Porto Alegre, and Department of
Medicine, Faculty of Medicine, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil
This work was supported in part by grants from CAPES and CNPq, Brasilia, Brazil, and FIPE-
HCPA, Porto Alegre, Brazil.
Running title: Muscle metaboreflex in COPD
Descriptor: 146 – Respiratory pathophysiology – exercise
Word count for the body of the manuscript: 2209
Key words: blood flow, exercise, metaboreceptors
Impact of research: In this study we report, for the first time, that patients with chronic
obstructive pulmonary disease have a reduced vascular response to handgrip exercise and to
selective activation of muscle metaboreflex when compared with healthy subjects, consistent
with an attenuated muscle metaboreflex activity. These findings add to the understanding of the
pathophysiology of the limitation of functional capacity of patients with chronic obstructive lung
disease.
Address for correspondence:
Jorge P. Ribeiro, MD, ScD
Associate Professor and Chief on Non-invasive Cardiology,
Hospital de Clínicas de Porto Alegre,
Rua Ramiro Barcelos 2350,
90035-007, Porto Alegre, RS, Brazil
Phone: +55 51 9982 4984
Fax: +55 51 2101 6857
E-mail: [email protected]
62
ABSTRACT (word count 245)
Rationale. Abnormal skeletal muscle function is well documented in chronic obstructive
pulmonary disease, but there is no information about the activity of muscle metabosensitive
afferents.
Objective. To test the hypothesis that patients with chronic obstructive pulmonary disease have
abnormal reflex responses to stimulation of metabosensitive afferents in skeletal muscle when
compared with healthy-matched subjects.
Methods, Measurements, and Main Results. In 16 patients with moderate-to-severe chronic
obstructive pulmonary disease and 13 healthy control subjects of similar age, we evaluated heart
rate, mean blood pressure, calf blood flow, and calf vascular resistance responses to static
handgrip exercise at 30% of maximal voluntary contraction, followed by recovery with or
without circulatory occlusion. Muscle metaboreflex control of calf vascular resistance was
estimated by subtracting the area under the curve with circulatory occlusion from the area under
the curve without circulatory occlusion. Mean blood pressure and heart responses were similar in
patients and controls during exercise and recovery. In the control group, calf vascular resistance
increased significantly during exercise and remained elevated above baseline during circulatory
occlusion, whereas in patients changes from rest were not significantly different in both trials.
Estimated muscle metaboreflex control of calf vascular resistance was significantly reduced in
the patients (Controls: 31± 22 units, Patients: 8 ± 31 units, p<0.05).
Conclusion. Patients with chronic obstructive pulmonary disease have a reduced calf vascular
resistance response to handgrip exercise and to selective activation of muscle metaboreflex when
compared with healthy subjects, consistent with an attenuated muscle metaboreflex activity.
63
It is well recognized that cardiovascular adjustments to static exercise are partially mediated by
activation of mechanosensitive and metabosensitive afferents within the active skeletal muscle
(1). Specifically, stimulation of metabosensitive afferents by products of muscle contraction
evokes a powerful increase in sympathetic nervous system activity and a consequent pressor
response known as the muscle metaboreflex (1,2). It is postulated that the primary function of
this reflex is to correct a mismatch between blood flow and metabolism in ischemic exercising
muscle (3).
Selective activation of muscle metaboreflex in humans can be achieved by post-exercise
circulatory occlusion (PECO+). In this technique, interruption of perfusion immediately before
the termination of exercise is thought to trap metabolites within the formerly active muscle, thus
stimulating chemosensitive fibers (4,5). Although the specific chemical products that activate
these metabosensitive afferents remain controversial (6), considerable evidence supports the
notion that muscle acidosis is strictly linked to sympathetic vasoconstriction and blood pressure
responses during PECO+ (7,8,9).
In patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), sleletal muscle dysfunction
and its contribution to the pathophysiology of exercise intolerance is a matter of extensive
investigation (10). Several studies have shown that patients with COPD have lower percentage of
type I muscle fibers, lower levels of intracellular ATP and phosphocreatine, along with reduced
activity of oxidative enzymes (11,12,13,14,15). During exercise, some studies have also shown
that these patients develop faster and greater muscular lactic acidosis (16,17). At present,
however, no evidence exists concerning the activity of muscle metaboreflex in patients with
COPD. Accordingly, the purpose of the present study was to test the hypothesis that patients
with COPD have abnormal reflex responses to stimulation of metabosensitive afferents in
64
skeletal muscle when compared with healthy-matched subjects. Thus, we evaluated blood
pressure, heart rate and resting limb haemodynamic responses to static exercise followed by
PECO+ in patients with COPD and healthy controls.
METHODS
Subjects
Sixteen patients (11 men) with moderate to severe COPD (Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease classes II-IV) (18) participated in the study. Exclusion criteria were:
exacerbation or infection in the past 4 weeks; severe or unstable cardiac disease revealed by
medical history, physical examination, and resting as well as exercise electrocardiogram;
locomotor or neurological disease, diabetes mellitus, or uncontrolled hypertension. The control
group consisted of 13 (8 men) healthy age-matched subjects. The research protocol was approved
by the institutional ethics committee and signed informed consent was obtained from each
individual.
Protocol
Subjects came to the laboratory for two visits. On day 1, after individuals had spent 20 min of
quiet rest in the supine position, venous blood samples were drawn for plasma norepinephrine
determination by high-pressure liquid chromatography and electrochemical detection. In addition,
arterial blood was drawn from the radial artery for blood gas analysis (Rapidlab 865, Chiron
Diagnostics, East Walpole, MA). Later, pulmonary function test and symptom-limited
cardiopulmonary exercise test were performed. In the second visit, at least 72 hours after the
tests, subjects performed the protocol for the evaluation of muscle metaboreflex activity. In both
days, patients with COPD were asked to withdrawn from inhaled short-acting β
2
-agosnists and
65
short-acting anticholinergic agents for 8 hours, as well as long-acting β
2
-agonists and
theophylline for 12 hours. In addition, in 6 patients and 6 control subjects, antihypertensive
medication was withheld for at least 24 hours before the study.
Pulmonary Function and Cardiopulmonary Exercise Tests
Measurements of forced vital capacity and forced expiratory volume in 1 second were obtained
with a computerized spirometer (Eric Jaeger, GmbH, Wüerzburg, Germany) as recommended by
American Thoracic Society (19), and results were expressed as percentage of predicted (20).
Symptom-limited incremental exercise test was performed on an electrically braked cycle
ergometer (ER-900, Ergoline, Jaeger, Wüerzburg, Germany) with minute increments of 5-10
watts for COPD patients and 10-15 watts for healthy controls. During the test gas exchange was
measured breath-by-breath by a previously validated system (Metalyzer 3B, CPX System,
Cortex, Leipzig, Germany) (21). Heart rate (HR) was determined from a 12 lead
electrocardiogram. Salbutamol, spray 400 µg, was inhaled 20 minutes before the tests in patients
with COPD.
Muscle Metaboreflex
Muscle metaboreflex was evaluated as described elsewhere (22). In short, after 15 min of rest,
baseline data for HR, blood pressure (BP) and calf blood flow (CBF) were collected over 3 min.
Static handgrip exercise was then performed at the intensity of 30% of maximal voluntary
contraction for 3 min. During the last 15 s of exercise, a pneumatic cuff on the upper arm was
inflated to suprasystolic pressure for 3 min (PECO+). In addition, in a crossover design, subjects
performed the same protocol without circulatory occlusion (PECO-). During the protocol, HR
66
was monitored by lead II of the electrocardiogram and BP was measured using standard
auscultatory technique. Mean blood pressure (MBP) was calculated as diastolic + 1/3 (systolic –
diastolic). CBF was measured by venous occlusion plethysmography (Hokanson, TL-400,
Bellevue, U.S.A.).
Data Analysis
Values are reported as mean ± SD. Subjects’ characteristics and baseline data were compared by
Student’s t-test. Hemodynamic responses to exercise and to PECO+/PECO- were compared by
analysis of variance for repeated measures and Tukey-Kramer’s post hoc for pairwise
comparisons. Significance was accepted when p < 0.05.
RESULTS
As shown in Table 1, groups had similar age and body mass index. Patients had severe
ventilatory obstruction and mild reduction in resting PaO
2
and SaO
2
but normal PaCO
2
. As
expected, exercise tolerance was markedly reduced in COPD patients. Baseline MBP, CBF and
CVR were similar between the two groups. As shown in Figure 1, plasma norepinephrine was
significantly higher in COPD patients.
MBP, HR, CBF, and CVR responses to handgrip exercise, PECO+/PECO- and recovery are
shown in Figure 2. MBP and HR increased significantly during exercise and remained elevated
during circulatory occlusion (PECO+) when compared with control trial (PECO-) (Figure 2).
Changes from baseline for both variables were similar between groups during the exercise part of
the protocol. CBF did not change significantly from baseline in the two trials in both groups.
However, patients with COPD exhibited a distinct response pattern when compared with control
67
subjects. CBF was significantly reduced in healthy controls at the end of exercise and during the
entire circulatory occlusion period (p<0.05). CVR increased significantly during exercise only in
the control group (Figure 2). Likewise, during circulatory occlusion (PECO+), CVR remained
elevated above baseline in the control group, whereas in the COPD patients, changes from rest
were not significantly in both trials. When comparing the estimated difference in the areas under
the curves of CVR between the two trials during PECO+/PECO- period, patients with COPD had
lower (p<0.05) changes when compared with healthy subjects (Figure 3).
DISCUSSION
In the present study we evaluated the cardiovascular adjustments to static handgrip exercise and
selective activation of the muscle metaboreflex through post-exercise circulatory occlusion in
patients with moderate-to-severe COPD. The major new findings are that patients with COPD
present an attenuated increase in calf vascular resistance during handgrip exercise and a blunted
CVR to circulatory occlusion when compared with healthy matched controls. Overall, these
findings provide the first evidence for an abnormal muscle metaboreflex activity in COPD.
It is well known that during static handgrip exercise there is a time-dependent increase in
muscle sympathetic nerve activity to the resting calf that is tightly coupled with a reduction in
CBF and a pronounced increase in CVR (7,23,24). This sympathetic mediated vasoconstriction
acts to redistribute blood flow toward exercising muscles (2). In our study, CVR increased, on
average, by 38% in healthy controls at the end of exercise, whereas in patients with COPD it
increased non-significantly by only 20%. This impaired response was mainly the result of an
abnormal CBF response to exercise in COPD patients (Fig 2). Thus, although the mechanisms
underlying this response are unclear, they likely involve a reduced sympathetic outflow response
to exercise and/or a blunted sympathetic evoked vasoconstriction in COPD patients.
68
Available evidence clearly demonstrates that chronic hypoxia, a common condition in COPD,
impairs reflex responses to sympathetic activation. Heistad et al (25) first demonstrated that
chronically hypoxemic patients had a depressed forearm vasoconstriction response to lower body
negative pressure. Likewise, several animal studies have shown that chronic systemic hypoxia
reduces vascular responsiveness to vasoconstrictor substances (26,27). More recently, it has been
demonstrated that in resting muscle of chronic hypoxic rats there is an impaired reflex
vasoconstriction in response to direct sympathetic stimulation (28). Importantly, it is also well
documented that patients with COPD have an abnormally reduced baroreflex sensitivity (29,30)
that can be partially reversed by short-term oxygen supplementation (30).
On the other hand, it is relevant to consider that chronic sympathetic activation may also
impair vascular responsiveness to vasoconstrictor stimuli, as seen in chronic heart failure (31). In
general, pathophysiological states associated with tonic activation of sympathetic nervous system
and release of norepinephrine produce an agonist-promoted desensitization of α-adrenergic
signaling (32). Considerable attention has been paid on the potential involvement of
neurohumoral activation in the pathophysiolgy of COPD (33). In fact, direct evidence of marked
sympathetic activation thorough microneurography recordings in patients with COPD when
compared with healthy subjects was recently published (34). In agreement with previous findings
(35,36), our COPD patients had higher basal levels of norepinephrine than healthy controls (Fig
1), compatible with tonic activation of the sympathetic nervous system. In this context, it is
possible to speculate that long-term hypoxia and superimposed chronic sympathetic activation
would lead to an attenuated vascular reactivity in these patients, which could potentially explain
our findings of limited CVR responses in resting limb during exercise. However, more studies are
69
necessary to clarify the interaction among these factors with muscle vascular responsiveness to
exercise in COPD.
A second possible explanation to blunted reflex response in CVR in the COPD group is an
eventual impaired sympathetic outflow increase during exercise in these patients. In fact,
although we did not measure muscle sympathetic nerve activity, it is possible to consider that
higher sympathetic activity at rest would limit it increment in response to exercise due to a
ceiling effect, thus resulting in a decreased CVR mediated vasoconstriction. Interestingly,
however, our patients had baseline values of CVR similar of control subjects and most important,
a well-preserved pressor response to static handgrip exercise. The prevailing view sustains that
blood pressure response to static exercise is mainly determined by a delayed sympathetic nervous
system activation following an initial contribution of central command and mechanosensitive
afferents fibers stimulation (2). Thus, by inference, it is reasonable to suggest that sympathetic
activation was at least partially preserved in patients with COPD and this mechanism does not
seem to account for the observed responses.
The most noticeable finding of this study was the reduced CVR response to PECO+ in COPD
patients when compared with healthy matched controls (Fig 2). During PECO+ it is possible to
isolate the influence of metabosensitive afferents stimulation from that of other afferent reflex
effects and central command (4). As seen in the healthy control group, muscle metaboreflex
activation during circulatory arrest leads to sympathetic mediated vasoconstriction in the resting
limb, maintaining CVR above baseline levels. In contrast, in patients with COPD changes in
CVR from baseline were only modest during PECO+, which is compatible with an attenuated
muscle metaboreflex control of CVR (Fig 3).
It has been suggested that oxidative metabolism of the skeletal muscle is significantly
attenuated in patients with COPD at rest and most notably during exercise (10,17). Studies using
70
nuclear magnetic resonance spectroscopy have demonstrated a greater than normal decrease in
muscle pH and in the ratio of phosphocreatine/Pi in COPD patients during handgrip exercise,
consistent with a shift toward anaerobic glicolysis in muscle energetic metabolism (16,37). Under
these conditions, it would be expected a premature and greater activation of metabosensitive
afferents during exercise and circulatory arrest in patients with COPD, thus leading to
overactivation of the muscle metaboreflex. Instead, we observed an attenuated rather than
enhanced muscle metaboreflex activity. The reasons for this apparent discrepancy are not clear at
this moment. However, it can be hypothesized, as suggested for heart failure patients (38), that
metabosensitive afferents are desensitized in these patients when compared with healthy subjects.
Although controversial (39), several studies have demonstrated that reflex responses to
selective activation of muscle metaboreflex by PECO+ after static handgrip are blunted in
patients with chronic hear failure (22,38,40). Presumably, considering the important similarities
in the pathophysiology of skeletal muscle dysfunction in COPD and chronic heart failure (41),
some of the causes underlying abnormal muscle metaboreflex activity may be similar in these
two diseases. In this context, it is possible to speculate that chronic exposure to hypoxia,
acidification, and enhanced muscle oxidative stress (42) would lead to desensitization of
chemosensitive afferents in patients with COPD, thus leading to attenuated responses to muscle
metaboreflex activation. However, more studies are necessary to investigate the mechanisms of
this reflex dysfunction as well as the relationship between this abnormality and the well
documented impaired skeletal muscle function in COPD
In conclusion, this study demonstrates that patients with COPD have a reduced calf vascular
resistance response to handgrip exercise and to selective activation of muscle metaboreflex when
compared with healthy subjects, consistent with an attenuated muscle metaboreflex activity.
Further studies should be done to address the intrinsic causes of blunted muscle metaboreflex
71
activity in COPD and the potential impact of this on the pathophysiology of exercise intolerance
in this disease.
72
Acknowledgments: We are grateful to Graziella Aliti, RN, MSc, and Eneida R. Rabelo,
RN, ScD, for their careful technical expertise and assistance.
73
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40. Negrão CE, Rondin MU, Tinucci T, Alves MJ, Roveda F, Braga AM, Reis SF, Nastari L,
Barreto AC, Krieger EM, Middlekauff HR. Abnormal neurovascular control during exercise is
linked to heart failure severity. Am J Physiol 2001; 208:H1286-H1292.
41. Gosker HR, Wouters EF, Vusse GJ, Schols AM. Skeletal muscle dysfunction in chronic
obstructive pulmonary disease and chronic heart failure: underlying mechanisms and therapy
perspectives. Am J Clin Nutr 2000; 71:1033-1047.
42. Michaud A, LeBlanc P, Hayot M, Préfaut C. Hypoxaemia enhances peripheral muscle
oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60:834-841.
78
Figure Legends
Figure 1. Mean (± SD) plasma norepinephrine concentrations in patients with COPD
and healthy controls. * p < 0.01 vs controls
Figure 2. Mean blood pressure (MBP), heart rate (HR), calf blood flow (CBF), and calf
vascular resistance (CVR) changes from baseline during static handgrip exercise, post-
exercise circulatory occlusion (PECO+) or control (PECO-) periods and recovery in
healthy subjects (left panels) and in patients with COPD (right panels). * p<0.05 PECO+
vs PECO-
Figure 3. Estimated muscle metaboreflex control of calf vascular resistance (CVR),
obtained by the subtraction of the area under the curve in circulatory occlusion period
(PECO+) from control period (PECO-). P<0.05 vs controls.
79
TABLE 1: SUBJECTS CHARACTERISTICS
Control
(n = 13)
COPD
(n = 16)
Age, yr
62 ± 6.7 64 ± 9
Height, cm
168 ± 7 163 ± 9
Weight, kg
71 ± 7 68 ± 14
BMI, kg/m
2
25 ± 3 25 ± 4
Pulmonary function
FEV
1
, l
3.0 ± 0.5 0.9 ± 0.4*
FEV
1
, %pred
103 ± 16 35 ± 16*
FVC, L
3.8 ± 0.6 2.3 ± 0.5*
FVC, %pred
101 ± 14 67 ± 16*
FEV1/FVC
0.8 ± 0.06 0.4 ± 0.1*
PO
2
, mmHg -
71±9
PCO
2
, mmHg -
40±6
SaO2, % -
94±2
CPET
VO
2
peak, l/min
1.9 ± 0.6 1.1 ± 0.3*
VO
2
peak, ml.min
-1
.kg
-1
27 ± 7.9 15.8 ± 4.3*
VCO
2
peak, l/min
0.9 ± 0.3 2.2 ± 0.6*
R
1.1 ± 0.07 0.9 ± 0.09*
VE peak, l/min
80.9 ± 21.8 36.2 ± 12.1*
VE/VO
2
peak
40 ± 6 32 ± 7*
VE/VCO
2
peak
35 ± 5 35 ± 7
HR peak, beats/min
161 ± 16 135 ± 17*
HR %pred
102 ± 10 87 ± 13*
Hemodynamics
SBP, mmHg
126 ± 15 126 ± 13
DBP, mmHg
79 ± 9 81 ± 7
MBP, mmHg
95 ± 9 96 ± 8
CBF, ml.min
-1
.100g
-1
2.9 ± 1.1 2.8 ± 0.9
CVR, units
36.6 ± 12.7 38 ± 13.7
Handgrip Force, N
25 ± 7 30 ± 7
Definition of abbreviations: COPD = chronic obstructive pulmonary disease; BMI = body
mass index; CPET = cardiopulmonary exercise test; VO
2
= oxygen uptake;
VCO
2
=
carbon dioxide output; R = respiratory exchange ratio;
V
E
= minute ventilation; SBP =
Systolic blood pressure; DBP = Diastolic blood pressure; MBP = mean blood pressure;
CBF = calf blood flow; CVR = calf vascular resistance;
80
Figure 1.
81
Figure 2.
82
Figure 3.
83
Anexo II
Termo de Consentimento Informado – Esclarecido
TÍTULO: CARACTERIZAÇÃO DAS RESPOSTAS CARDIOVASCULARES A INDUÇÃO
DO METABOREFLEXO MUSCULAR EM PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA
OBJETIVOS: A finalidade do estudo é de verificar as respostas cardiovasculares à
ativação do metaboreflexo muscular em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva
Crônica e compará-las com as respostas de indivíduos saudáveis.
Além disso será estudada a relação entre a atividade do metaboreflexo muscular e a
capacidade de exercício e a ativação nervosa simpática em repouso em pacientes com
DPOC e indivíduos saudáveis. Pretende-se, dessa forma, fornecer informações
adicionais para o entendimento dos mecanismos fisiológicos responsáveis pela
intolerância ao exercício na DPOC.
Pacientes: O Sr(a) será convidado a continuar em acompanhamento no ambulatório de
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica deste hospital, sob os cuidados da mesma equipe
especializada responsável pelo seu atendimento, no que diz respeito ao seu problema
(DPOC). A partir de então realizará todas as avaliações clínicas de rotina, além dos seguintes
procedimentos:
1 - Testes cardiopulmonar: esse tipo de teste consiste em avaliar sua verdadeira
capacidade de exercitar-se. Deverá ser realizado em bicicleta ergométrica para poder
dar melhor tranqüilidade. Durante o teste poderá sentir cansaço, falta de ar, tontura, dor
no peito. Quando sentir um desses sintomas o teste deverá ser imediatamente
interrompido. Durante o teste, o Sr(a) estará sendo monitorizado por equipamento de
eletrocardiograma, acompanhado por um médico cardiologista para evitar qualquer
risco.
84
2 – Avaliação do metaboreflexo muscular. Neste protocolo o Sr(a) realizará exercício
rítmico com a mão dominante apertando-se um dinamômetro (handgrip) por três
minutos. Imediatamente antes do final do exercício será inflando um manguito no braço
em exercício com o intuito de interromper a circulação para o membro. A oclusão
circulatória será mantida por três minutos. Durante todo o teste será feita a
monitorização da freqüência cardíaca, da pressão arterial e do fluxo sanguíneo para a
panturrilha. Durante a realização da oclusão circulatória é possível que o senhor sinta
formigamento ou leve dor no antebraço e mão.
3 - Coleta de sangue: esse procedimento deverá ser realizado com intuito de analisar a
dosagem de catecolaminas plasmáticas bem como as concentrações de albumina,
cálcio, fosfato, colesterol e hemoglobina . Trata-se de um procedimento invasivo, que
há necessidade de retirar uma amostra de sangue. Esse procedimento será realizado
por uma enfermeira do Serviço de Cardiologia, que utilizará utensílios esterilizados e
descartáveis, de modo que não venha ocorrer nenhum risco para o senhor(a).
O abaixo assinado e identificado, sob a responsabilidade do médico que assina
este documento, declara ter recebido uma explicação clara e completa sobre a
pesquisa acima mencionada a que se submete de livre e espontânea vontade,
reconhecendo que:
1° - Foram explicadas as justificativas e os objetivos da pesquisa.
2° - Foram explicados os procedimentos que serão utilizados, incluindo os que
ainda são experimentais. Junto a outros procedimentos ou testes que se
fizerem necessários.
3° - Foram descritos os desconfortos e riscos esperados.
Os procedimentos a serem executados poderão apresentar os seguintes
efeitos :
Cansaço, falta de ar e tontura, dor de cabeça ou dor no peito.
Formigamento ou dor no antebraço e mão
Caso venha sentir algum desses sintomas, acima relacionado, deverá ser
informado prontamente ao pesquisador responsavel Dr. Jorge Pinto Ribeiro
no telefone número 2101 8287 no Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
4° - Foi dada garantia de receber resposta a qualquer pergunta ou
esclarecimento a qualquer dúvida acerca dos procedimentos, riscos, e outros
assuntos relacionados com a pesquisa.
85
Caso tiver novas perguntas sobre este estudo, sobre os meus direitos como
participante do mesmo ou se penso que fui prejudicado pela minha
participação, posso chamar ao Fisioterapeuta Bruno Tesini Roseguini
(investigador) no telefone 2101 8287.
5° - Foi dada a liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e
deixar de participar do Estudo, sem que isso traga prejuízo à continuação do
meu cuidado e tratamento.
6° - Foi dada a garantia de não ser identificado e de ser mantido o caráter
confidencial de informação em relação à minha privacidade.
7° - Foi assumido o compromisso de proporcionar-me informação atualizada
obtida durante o estudo, ainda que esta possa afetar minha vontade em
continuar participando.
8° - Assino o presente documento, em duas vias de igual teor, ficando uma em
minha posse.
A minha assinatura neste Consentimento Livre e Esclarecido dará
autorização ao pesquisador do estudo, ao comitê de ética desse hospital, e a
organização governamental de saúde de utilizarem os dados obtidos quando
se fizer necessário, incluindo a divulgação dos mesmos, sempre preservando
minha privacidade.
Por este instrumento tomo parte voluntariamente do presente estudo
Porto Alegre, _____, ____________________, _______.
(dia) (mês) (ano)
Assinatura do paciente: ___________________________________________________
Assinatura do Médico Responsável: _________________________________________
Nome do médico responsável:
______________________________________________
CREMERS N°.: ______________
Declaro que este formulário foi lido para ..........................................................................
(nome do paciente) em _____/_____/_____ (data) pelo
............................................................ (nome do pesquisador) enquanto eu estava
presente.
_____________________________________________________________________
Assinatura da Testemunha Nome
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