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FLÁVIO AUGUSTO COLUCCI COELHO
ASSOCIAÇÃO DA SÍNDROME METABÓLICA E SEUS COMPONENTES
COM A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA NA ATENÇÃO PRIMÁRIA
Niterói
2007
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FLÁVIO AUGUSTO COLUCCI COELHO
ASSOCIAÇÃO DA SÍNDROME METABÓLICA E SEUS COMPONENTES
COM A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA NA ATENÇÃO PRIMÁRIA
Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em
Ciências Cardiovasculares do Centro de Ciências
Médicas da Universidade Federal Fluminense, como
requisito parcial para obtenção do Grau de Mestre.
Orientadores: Prof. Evandro Tinoco Mesquita
Prof.ª Maria Luiza Garcia Rosa
Niterói
2007
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C672
Coelho, Flávio Augusto Colucci
Associação da síndrome metabólica e seus
componentes com a insuficiência cardíaca na aten
ção
primária / Flávio Augusto Colucci Coelho. –
Niterói :
[s. n.], 2007.
87 f.:il., 30 cm.
Dissertação(Mestrado em Ciências Médicas)-
Universidade Federal Fluminense, 2007.
1.Doenças metabólicas. 2.Insuficiência cardíaca
congestiva. 3.Atenção primária à saúde. I.Título.
CDD 616.39
FLÁVIO AUGUSTO COLUCCI COELHO
ASSOCIAÇÃO DA SÍNDROME METABÓLICA E SEUS COMPONENTES COM A
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA NA ATENÇÃO PRIMÁRIA
Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Ciências Cardiovasculares do Centro de
Ciências Médicas da Universidade Federal Fluminense, como requisito parcial para obtenção
do Grau de Mestre.
Aprovada em, ............/............/............
BANCA EXAMINADORA
______________________________________________
Profª. Drª. Maria da Consolação V. Moreira
______________________________________________
Prof. Dr. Marcelo Westerland Montera
______________________________________________
Prof. Dr. Humberto Vilacorta Junior
_______________________________________________
Orientadores: Prof. Evandro Tinoco Mesquita
_______________________________________________
Prof.ª Maria Luiza Garcia Rosa
Niterói
2007
DEDICATÓRIA
Em especial ao Dr. Evandro Tinoco Mesquita, ao Serviço de
Ecocardiografia, aos médicos e responsáveis pelo Programa
Médico de Família de Niterói, como também ao Dr. Carlos
Augusto Cardozo Faria que muito me acrescentou em
conhecimento e ética profissional. Não posso deixar de citar a
minha família, em especial a minha esposa Danuse Mello
Colucci Coelho e aos meus filhos Luisa e Rafael, pela
compreensão com os períodos de ausência, nesse importante
momento da minha vida.
AGRADECIMENTOS
Serviço de Ecocardiografia do HUAP
Fundação Municipal de Saúde / Secretaria Municipal de Saúde
Projeto “Médico de Família”
Evandro Tinoco Mesquita
Leandro Reis Tavares
Carlos Augusto Cardozo Faria
Maria Luiza Garcia Rosa
Maurício Bastos de Freitas Rachid
Marco Aurélio Espósito Moutinho
Mario Luiz Ribeiro
Rosemery Nunes Cardoso Abdalah
Verônica Alcoforado
Sérgio Luiz S. M. da C. Schermont
Larissa Braga do Rosário
Vanessa de Oliveira Morais
Carla Monteiro Oliveira
Celso Rios Coelho Filho
João Marcelo Bazarella Gomes Costa
Juliana Lago Gardia
Paulo Ramos Pestana
Samuel Datum Moscavitch
Lorraine Furlani Rosa
“Aquele que quiser adquirir um conhecimento exato da arte
médica deverá possuir boa disposição para isso, freqüentar uma
boa escola, receber instrução desde a infância, ter vontade de
trabalhar e ter tempo para se dedicar aos estudos.”
(Hipócrates, 450 a.C.)
RESUMO
ASSOCIAÇÃO DA SÍNDROME METABÓLICA E SEUS COMPONENTES COM A
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA NA ATENÇÃO PRIMÁRIA
Introdução: A Síndrome Metabólica (SM) caracteriza-se por um conjunto de fatores de risco
– Hipertensão Arterial Sistêmica, Resistência Insulínica, Diabetes Mellitus, Dislipidemia e
Obesidade Abdominal, que se associam a elevadas taxas de eventos cardiovasculares.
Evidências epidemiológicas apontam para uma associação da SM com a presença de
alterações cardiovasculares – Acidente Vascular Cerebral, Infarto Agudo do Miocárdio,
Morte Súbita e risco de insuficiência cardíaca (IC). Em nosso meio não está estabelecida a
associação da SM nos pacientes portadores de IC encaminhados da Atenção
Primária. Objetivos: Determinar a associação de SM em pacientes com suspeita de IC
encaminhados da Atenção Primária. Métodos: De janeiro 2005 a agosto de 2006, foram
incluídos 144 pacientes em um estudo transversal. A média de idade foi de 61 ±12 para o sexo
feminino e 61 ±14 para o sexo masculino. Cinqüenta e sete porcento dos pacientes (82) eram
do gênero feminino. Os pacientes foram provenientes do Programa Médico de Família de
Niterói. O ecocardiograma foi considerado o padrão áureo para caracterizar a presença de IC.
A presença de SM foi definida mediante critérios da Federação Internacional de Diabetes e do
programa NCEP-ATP III. Resultados: A SM foi observada em 111 pacientes (77%) da
população estudada, sendo 73 pacientes (66%) do sexo feminino; (razão de chance (RC) de
0,195; 95% IC = 0,08 – 0,46) e p< 0,0001. O diagnóstico de IC foi confirmado em 102
pacientes (71%), com o sexo feminino apresentando elevada correlação com a presença da
SM; 51 pacientes (65%); (RC 0,116; 95% I.C.= 0,36– 0,37) e p < 0,0001. Entre os pacientes
portadores de IC, 61 pacientes (42%) apresentavam insuficiência cardíaca com função
sistólica preservada e 41 pacientes (29%) insuficiência cardíaca com disfunção sistólica;
p= ns. A freqüência dos componentes que compõem a SM, não demonstrou diferenças
significativas na população geral ao ser diferenciada pelo sexo e/ou pela presença ou ausência
de IC. Na diferenciação pelo tipo de IC, insuficiência cardíaca com função sistólica
preservada se associou à presença de SM em 53 (87%) dos 61 pacientes, p = 0,022. Elevação
dos triglicerídios (53%), HAS (94%) e cintura abdominal alterada foram os componentes
analisados mais relevantes para a caracterização da presença da SM em portadores de
insuficiência cardíaca com função sistólica preservada. Conclusão: Na IC presente em
nossa comunidade, observa-se elevada prevalência de SM. Elevação de TG, obesidade
abdominal e hipertensão foram os fatores determinantes na associação SM e insuficiência
cardíaca com função sistólica preservada. A SM está fortemente associada à presença de
insuficiência cardíaca com função sistólica preservada e ao sexo feminino em nossa
comunidade.
Palavras-chave: Síndrome Metabólica; insuficiência cardíaca; atenção primária; mulher.
ABSTRACT
METABOLIC SYNDROME AND ITS COMPONENTS ASSOCIATED WITH HEART
FAILURE IN PRIMARY HEALTH CARE
Introduction: Metabolic Syndrome (MS) is characterized by the set of risk factors –
Systemic Arterial Hypertension, Insulin Resistance, Diabetes Mellitus, Dislipidemia and
Abdominal Obesity which are associated to high rates of cardiovascular events.
Epidemiologic evidence aims to correlate MS with the presence of cardiovascular alterations
– Stroke, Acute Myocardial Infarction, Sudden Death and Heart Failure Risk (HF). We have
not established the association of MS in HF patients from the Primary Health
Care. Objective: To determine the association of MS in patients with suspected HF from
the Primary Health Care. Method: From January 2005 to August 2006, 144 patients were
included in a cross-sectional study. Mean age was 61 ±12 years for female patients and 61
±14 years for male patients. 57% of patients (82) were female. Patients originated from the
Family Doctor Program in Niterói. Echocardiogram was considered the golden standard to
characterize the presence of HF. The presence of MS was defined using the criteria of the
International Diabetes Federation and the NCEP-ATP III Program. Results: MS was
observed in 111 patients (77%) of the population studied, where 73 patients (66%) were
female; (hazard ratio 0,195, 95% confidence interval (C.I.) = 0,08 to 0,46 and p< 0,0001). HF
diagnosis was confirmed in 102 patients (71%), and female patients presented high correlation
with the presence of MS; 51 patients (65%); (hazard ratio 0,116, 95% C.I.= 0,36 to 0,37 and p
< 0,0001). Among HF patients, 61 patients (42%) presented HF with preserved systolic
function and 41 patients (29%) HF with systolic dysfunction; p= ns. The occurrence of
features that compose MS has not demonstrated significant differences in the general
population when differentiated by gender and/or by presence or absence of HF. When
differentiated by type of HF, HF with preserved systolic function was associated to the
presence of MS in 53 (87%) of the 61 patients, p = 0,022. Triglyceride elevation (53%), SAH
(94%) and alterations in the values considered normal for abdominal waist were the most
relevant analyzed components to characterize the presence of MS in patients with HF with
preserved systolic function. Conclusion: In the IC shown in our community an elevated
prevalence of MS was observed. TG elevation, abdominal obesity and hypertension were the
determinant present factors to associate MS and HF with preserved systolic function. MS is
strongly associated to the presence of HF with preserved systolic function and to the female
gender in our community.
Key words: Metabolic Syndrome; heart failure; primary care; women.
LISTA DE SIGLAS, ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
AGL Ácidos Graxos Livres
ARA-II Bloqueador do Receptor da Angiotensina II
AVC Acidente Vascular Cerebral
DATA-SUS Banco de Dados do Sistema Único de Saúde
DCVA Doença Cardiovascular Aterosclerótica
DM Diabetes Mellitus
ECA-I Inibidores da Enzima de Conversão da ECA
ECO Ecocardiograma
EUA Estados Unidos da América
FID Federação Internacional de Diabetes
HAS Hipertensão Arterial Sistêmica
HDL-colesterol Lipoproteínas de Densidade Alta
HVE Hipertrofia Ventricular Esquerda
IAM Infarto Agudo do Miocárdio
IC Insuficiência Cardíaca
ICFSP Insuficiência Cardíaca com Função Sistólica Preservada
ICDS Insuficiência Cardíaca com Disfunção Sistólica
IL Interleucina
IMC Índice de Massa Corpórea
LDL-colesterol Lipoproteínas de Densidade Baixa
NCEP ATP III National Cholesterol Education Program Panel III
OMS Organização Mundial de Saúde
PAD Pressão Arterial Diastólica
PAS Pressão Arterial Sistólica
PCR Proteína C Reativa
PTS Pacientes
SBC Sociedade Brasileira de Cardiologia
SM Síndrome Metabólica
SRAA Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
SUS Sistema Único de Saúde
TG Trigliceridio
TNF Fator de Necrose Tumoral
VLDL-colesterol Lipoproteínas de Densidade Muito Baixa
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 a – Componentes da Síndrome Metabólica...................................................... 23
FIGURA 1 b – Síndrome Metabólica e risco de complicações........................................... 24
FIGURA 2 - Fatores de risco para desenvolvimento da Síndrome Metabólica ...............30
FIGURA 3 – Alterações metabólicas presentes na obesidade............................................ 31
FIGURA 4 – Correlação entre obesidade, hiperinsulinemia e Diabetes Mellitus ............ 37
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 Características clínicas da população com suspeita de IC
encaminhados da Atenção Primária............................................................. 52
TABELA 2 Razões de chance de Insuficiência Cardíaca
segundo componentes da síndrome metabólica........................................... 53
TABELA 3 Razões de chance de ICFSP (em relação à ICDS)
segundo componentes da Síndrome Metabólica.......................................... 54
TABELA 4 Razão de Chance de prevalência de SM por diferentes critérios,
segundo o sexo................................................................................................. 56
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1: Correlação entre o tipo de IC e a SM................................................................. 55
Gráfico 2: Correlação entre o tipo de IC e a SM................................................................. 55
Gráfico 3: Correlação entre o tipo de IC e a SM................................................................. 56
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 16
1.1 Insuficiência Cardíaca no Brasil e no Mundo........................................................16
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA................................................................................ 18
3 SÍNDROME METABÓLICA NO BRASIL E NO MUNDO............................... 19
4 DEFININDO A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COMO UM PROBLEMA
METABÓLICO........................................................................................................ 22
5 DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO DA SÍNDROME METABÓLICA............. 23
5.1 Classificação da Síndrome Metabólica................................................................... 25
5.1.1 Organização Mundial de Saúde (OMS) ................................................................... 25
5.1.2 NCEP – ATP III ........................................................................................................ 25
5.1.3 Federação Internacional de Diabetes ( FID)........................................................... 25
6 FISIOPATOLOGIA................................................................................................. 27
6.1 Diabetes Mellitus e Risco Cardiovardiovascular................................................... 28
6.2 Obesidade e risco cardiovascular............................................................................ 30
6.2.1 Adiposidade visceral e resistência insulínica ........................................................... 31
6.2.2 Adiposidade visceral, adipocinas e inflamação........................................................ 32
6.2.3 Adiposidade visceral e trombose ............................................................................... 33
6.2.4 Outros fatores associados à fisiopatologia da Síndrome Metabólica...................... 34
6.2.4.1 Fatores genéticos e Síndrome Metabólica.............................................................. 34
6.2.4.2 O papel da leptina.....................................................................................................34
6.2.4.3 O sistema renina angiotensina aldosterona............................................................36
6.2.4.5 Vias do metabolismo das lipoproteínas associadas com a dislipidemia
aterogênica ................................................................................................................ 36
6.2.4.6 Síndrome Metabólica e seus efeitos na fisiologia vascular ................................... 38
7 OBJETIVO GERAL................................................................................................ 39
8 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................. 40
9 METODOLOGIA .................................................................................................... 41
10 ARTIGO ORIGINAL.............................................................................................. 43
Resumo ....................................................................................................................................43
Introdução............................................................................................................................... 44
Métodos ...................................................................................................................................44
Análise estatística....................................................................................................................46
Resultados ...............................................................................................................................46
Discussão .................................................................................................................................48
Conclusão ................................................................................................................................ 51
Referências Bibliográficas ..................................................................................................... 57
11 DISCUSSÃO............................................................................................................. 61
12 CONCLUSÃO .......................................................................................................... 65
13 LIMITAÇÕES E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS.................................................... 66
14 ANEXOS ................................................................................................................... 67
ANEXO A - Desenho do Estudo............................................................................................ 68
ANEXO B - Insuficiência cardíaca na atenção primária....................................................69
ANEXO C - Termo de consentimento livre e esclarecimento do paciente........................ 73
15 REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 74
16
1 INTRODUÇÃO
1.1 Insuficiência Cardíaca no Brasil e no Mundo
A IC é uma epidemia cardiovascular emergente, sendo uma das principais causas de
internação pelo Sistema Único de Saúde do Ministério da Saúde (SUS) em pacientes acima de
65 anos, com uma elevada taxa de mortalidade e de reinternação hospitalar
(1)
. Apresenta-se
como um grande obstáculo à diminuição de custos para o sistema de saúde, que representa,
em países industrializados, um consumo de cerca de 1 a 2% de toda a verba destinada à
saúde
(2)
, o qual, geralmente, está acima da combinação de doenças como câncer de mama e de
pulmão
(3-4)
.
No Brasil, não existem estudos epidemiológicos sobre a incidência de IC, porém, de
acordo com outros países, pode-se estimar que até 6,4 milhões de brasileiros sejam portadores
de IC. Segundo dados do SUS, foram realizados, em 2000, perto de 398 mil internações por
IC, com ocorrência de 26 mil óbitos
(1)
. Além disso, dados de estudos populacionais
demonstram que a mortalidade da IC, ajustada pela idade, é cerca de quatro a oito vezes maior
do que a da população em geral e que a mesma representa, em idades superiores a 65 anos, a
principal causa de internação hospitalar
(5)
.
As taxas de internação a cada ano, no período de 2001 a 2005, reduziram-se de 80
para 67 pacientes por 10.000 habitantes, com a taxa de morbi-mortalidade hospitalar
aumentando de 6,61 para 7,45%, respectivamente
(1)
.
No Rio de Janeiro e em Niterói ocorreu também redução das taxas de internação
nesse período, estando, em 2005, em torno de 19 a 40 pacientes para cada 10.000 habitantes,
respectivamente. Porém, apesar de uma redução no número de internações para IC, ocorreu
um aumento na taxa de morbi-mortalidade hospitalar em Niterói, que em 2001 era de 7%,
subindo em 2003 para 11% e chegando nos três primeiros meses de 2006 a 16%. No Rio de
Janeiro, a taxa de mortalidade permaneceu estável, ficando no ano de 2005 em 14,2%
(1)
.
Nos Estados Unidos da América (EUA), estima-se uma prevalência de 5 milhões de
pacientes com insuficiência cardíaca, com cerca de 550 mil casos diagnosticados ao ano, dos
quais espera-se uma mortalidade de cerca de 300 mil americanos ao ano
(5)
.
Em um estudo realizado no Reino Unido, a média de idade para o diagnóstico de IC é
em torno de 76 anos, sendo diagnosticado 1 em 35 pacientes de 65 a 74 anos, elevando-se
para 1 em 15 pacientes de 75 a 84 anos e 1 em 7 pacientes acima de 84 anos
(6-7)
.
17
Em outros estudos epidemiológicos verifica-se a presença de um maior risco de IC
no sexo masculino, apesar de um maior número de IC no sexo feminino, corroborando com o
perfil demográfico populacional
(8)
.
Em Portugal, num recente trabalho publicado denominado EPICA, demonstrou-se
uma importante prevalência da IC na comunidade, com um significativo aumento de acordo
com a idade e uma maior prevalência de IC com função sistólica preservada. A prevalência de
IC sistólica foi de 1,3% e a de IC com função sistólica preservada de 1,7%
(9)
, corroborando
outros estudos que também se referem a um incremento dos casos de IC com função sistólica
preservada, muito provavelmente devido a um diagnóstico mais precoce, associado a um
tratamento emergencial mais efetivo; porém, a taxa de reinternação e morbi-mortalidade em
ambos os cenários permanece semelhante.
Em outras publicações mundiais correlacionadas à atenção primária, existe uma
subutilização dos métodos de diagnóstico e terapêuticos sem uma conformidade com as
diretrizes vigentes.
No Brasil, o estudo EPICA-Niterói comparou, entre os hospitais públicos e privados
de Niterói, o perfil epidemiológico, sócioeconômico, aspectos clínicos, etiologia, tempo de
internação e mortalidade dos pacientes internados por IC descompensada. Foi observada uma
baixa taxa de utilização de medicamentos, que reduzem as taxas de hospitalização e de
mortalidade, relacionada a uma baixa adesão terapêutica e a uma baixa taxa de prescrição de
beta-bloqueadores
(10)
.
Num recente estudo, avaliando a percepção da prática clínica dos “Médicos de
Família” de Niterói sobre a IC, foi observado um padrão de respostas subótimo em relação ao
manuseio diagnóstico e terapêutico da IC, assim como o reconhecimento da IC com função
sistólica preservada
(11)
.
Estudos que avaliaram a prática clínica de médicos generalistas em outros países,
também demonstraram uma diferença em relação ao uso de estratégias custo-efetivas, quando
comparados com cardiologistas e as diretrizes de tratamento de IC, nas quais se observou uma
não padronização para se obter o diagnóstico da IC, assim como a forma de tratamento
correlacionada às diretrizes vigentes
(12-13)
.
18
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Realizada pesquisa no Pub-Med, em 16/08/2006, buscando artigos originais e de
revisões em humanos nos últimos cinco anos, sendo levantados 337 artigos com as palavras-
chave heart failure and metabolic syndrome.
19
3 SÍNDROME METABÓLICA NO BRASIL E NO MUNDO
No contexto da Síndrome Metabólica (SM), existem poucos dados epidemiológicos
referentes a sua associação com a IC; porém, vários estudos, recentemente publicados, vêm
demonstrando uma elevada associação com as doenças cardiovasculares
(14)
.
A espécie humana vem sofrendo profundas alterações fenotípicas e genotípicas no
decorrer dos séculos. A facilidade crescente para a obtenção dos alimentos e hábitos cada vez
mais sedentários tornaram a espécie humana adaptada ao meio hostil em que vive. Nesse
processo de seleção natural e de adequação ao meio em que vivem, muitas pessoas pagam
com a própria vida.
Hoje, a espécie humana não necessita armazenar energia como em séculos passados,
marcado por total carência alimentar, pois todo o seu metabolismo digestivo se encontra
geneticamente adaptado para exercer tal função. O resultado final é uma epidemia de obesos,
hipertensos, dislipidêmicos e portadores da síndrome de resistência à insulina como também
da diabete, esta última presente em uma fase mais avançada da doença e se correlacionando
diretamente com a presença das doenças cardiovasculares. Assim, não restam dúvidas, que de
alguma forma estes fatores contribuirão para uma maior mortalidade futura. Identificar,
prevenir e tratar essa epidemia gerará um grande impacto na redução da mortalidade
cardiovascular
(15)
.
A identificação precoce dos casos de SM, assim como o estabelecimento de metas
entre os portadores de risco para o desenvolvimento de alterações cardiovasculares, deve ser
realizada em conjunto com as unidades básicas de saúde. Atualmente, tal união é tida como
imprescindível ao sucesso do controle desses agravos. Portanto, identificar, acompanhar e
tratar precocemente tais pacientes significa expressiva redução de custos aos cofres públicos,
com redução de internações e morbidades referentes à doença de base como também da
mortalidade.
King et al demonstrou que a incidência da SM, em estudos já realizados e não
envolvendo pacientes portadores de Insuficiência Cardíaca, é de 25 a 35%, e calcula-se que
aproximadamente 47 milhões de pessoas ou uma em cada cinco americanos sejam portadoras
da síndrome, podendo a sua incidência aumentar significativamente com a idade, chegando a
ser superior a 40% em pessoas acima de 60 anos
(14)
. Assim a correlação da SM com a IC vem
tornando-se evidente no contexto mundial, correlacionando a síndrome ou os fatores que a
compõem como um possível fator preditor de risco para o surgimento das doenças
cardiovasculares.
20
No Brasil, as doenças do aparelho circulatório representam um importante problema
de saúde pública. Há algumas décadas apresentam-se como a primeira causa de morte. Em
2000, corresponderam a mais de 27% do total de óbitos, ou seja, 255.585 pessoas faleceram
em conseqüência de doenças do aparelho circulatório
(16)
, sendo a freqüência de internação
entre pacientes diabéticos e hipertensos, no período de janeiro de 2000 até maio de 2006,
respectivamente, de 163.657 e 3.155.843 pacientes. A associação de ambas se fez presente em
949.998 internações para o mesmo período em ambos os sexos, sendo ainda acompanhada por
uma taxa de sedentarismo por todos os municípios de 44,6% (1.903.995 pacientes),
sobrepeso/obesidade de 43,1% (1.841.102 pacientes) e coronariopatia de 9,1% (356.905
pacientes)
(16)
. Logo, a hipertensão arterial (HAS) e o Diabetes Mellitus (DM), integrantes da
Síndrome Metabólica, constituem os principais fatores de risco para as doenças do aparelho
circulatório em nosso meio e, entre suas complicações mais freqüentes, encontram-se o
infarto agudo do miocárdio (IAM), o acidente vascular cerebral (AVC), a insuficiência
cardíaca, as amputações de pés e pernas, a cegueira definitiva, os abortos e as mortes
perinatais.
Em um conceito individual, 50% dos pacientes portadores da síndrome de resistência
insulínica ou caracterizados como pré-diabéticos apresentam a SM. Dessa forma, apresentam
elevado risco para desenvolver DM, que muito contribuirá para o surgimento das
complicações cardiovasculares. A taxa anual de conversão entre a síndrome de resistência
insulínica e a DM é de 5 a 10% ano
(17)
.
Pacientes portadores de resistência insulínica apresentam elevado risco de
complicações cardiovasculares na presença da SM, fato não demonstrado em sua
ausência
(18-19)
.
Portadores de DM, que em todo o mundo representa um dos principais substratos
para o desenvolvimento das complicações cardiovasculares, estão submetidos a um fator de
risco independente, tanto para sexo masculino quanto para o feminino, no surgimento de
complicações cardiovasculares
(20-21)
. Nos EUA, 20% dos pacientes acima de 40 anos e que
são diabéticos do tipo 2 apresentam SM
(22-23)
. Em nível mundial, representam 177 milhões de
pacientes, podendo chegar, principalmente com o grande avanço populacional dos países em
desenvolvimento, a atingir, em 2030, cerca de 366 milhões de pacientes. Sua presença está
associada também a um risco três vezes maior de complicações cardiovasculares
ateroscleróticas
(14,24-26)
, com 75-80% desses morrendo por tal condição
(23)
.
21
No SUS, as doenças cardiovasculares respondem por 1.150.000 internações/ano, com
um custo aproximado de 475 milhões de reais, sendo que estes números não incluem os
gastos com procedimentos de alta complexidade.
Portanto, não é difícil retratar que fatores citados e já consagrados para o
desenvolvimento de uma resposta subclínica, inflamatória e pró-trombótica, como também
para o surgimento da hipertrofia miocárdica, determinem em uma fase avançada o modelo
diastólico e sistólico da IC, período em que muitas vezes se fará o diagnóstico da Síndrome
Metabólica.
Podemos assim dizer que todo este processo evolutivo, adquirido no decorrer de
anos, deixou de ser um avanço da espécie humana, pois gerou uma maior facilidade de
adquirirmos energia. Está, associada a hábitos sedentários, nos torna um substrato permanente
para o desenvolvimento de alterações cardiovasculares associada à presença da Síndrome
Metabólica e de suas conseqüências tardias, como a IC
(27)
.
22
4 DEFININDO A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COMO UM PROBLEMA
METABÓLICO
Nos dias atuais, a IC é definida como um estado fisiopatológico, no qual a função
cardíaca anormal é responsável pela falência do coração em bombear sangue em velocidade
adequada e requerida para um adequado metabolismo tecidual
(28)
. Conceitua-se clinicamente
como uma complexa síndrome secundária a anormalidades metabólicas, neuro-humorais,
endócrinas, imunológicas, inflamatórias e hemodinâmicas, o que a torna, nos dias atuais, uma
epidemia cardiovascular emergente. Seu aumento se encontra diretamente relacionado ao
crescimento populacional, como também ao alarmante crescimento de condições
predisponentes a sua presença, destacando-se os componentes da SM (DM, HAS,
Dislipidemia e Obesidade) em uma complexa intercorrelação presente entre os mesmos
(29)
.
Este fato, muito relevante, demonstra a presença de um processo patológico em
desenvolvimento, permitindo uma melhor identificação dos casos em estudos futuros
(15)
.
Assim, devemos considerar como muito importante a determinação de possíveis
fatores modificáveis de risco para o surgimento da IC, destacando-se todos os componentes
da SM oriundas de hábitos sedentários de vida, alimentação inapropriada, obesidade e o
metabolismo alterado da glicose como os grandes fatores determinantes para o surgimento da
lesão endotelial, resposta inflamatória e desequilíbrio entre fatores pró-trombóticos e
antitrombóticos, em um mecanismo contínuo e conjunto de alterações. Não podemos deixar
de citar a presença da HVE, da doença valva cardíaca e do tabagismo como marcantes
propagadores da disfunção cardíaca em nosso meio
(30)
.
Portanto, trabalhos em todo o mundo demonstram o surgimento de uma verdadeira
epidemia cardiovascular, fato gerado pelo aumento da prevalência de condições subclínicas
provenientes de alterações metabólicas, neuro-humorais, endócrinas, imunológicas e
hemodinâmicas que em uma complexa rede de ações determinam o surgimento da IC.
23
5 DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO DA SÍNDROME METABÓLICA
A Síndrome Metabólica, descrita inicialmente em 1988, por Reaven, foi denominada
“síndrome X”, em que uma constelação de fatores de risco associada à resistência insulínica
se fazia presente
(26-27)
. Posteriormente, foi chamada de síndrome de resistência à insulina,
seguida de síndrome plurimetabólica, até a Organização Mundial de Saúde defini-la como
Síndrome Metabólica, termo preferido pelos endocrinologistas como a forma mais genérica
de agregar os fatores de risco metabólicos.
Contudo, nos últimos anos, a comunidade médica tem sido surpreendida por novas
determinações de valores clínicos e laboratoriais de muita relevância para o diagnóstico da
SM. A mesma surge neste contexto pela importância clínica de sua incidência e, no contexto
mundial, pela múltipla interação de seus fatores com os riscos de eventos cardiovasculares,
assim como pelo surgimento da diabete. Por isso, muitos autores preferem chamá-la de
“cardiometabólica”, entendendo que o termo SM não agrupa ou esclarece todas as ações
presentes de cada componente de risco que compõem a SM
(31)
.
DOENÇA CARDIOVASCULAR
Fatores de Risco Clássicos
Síndrome Metabolica
Síndrome Metabolica
Dislipidemia
Aterogênica
Estado pró-
trombótico
Inflamação
Vascular
Disfunção
Vascular
Disglicemia
↑ Fator VII
↑ Fibrinogênio
↑ PAI1
↓ HDL
↑ LDL-c
↑ TG
↑ apoB
DM
Intol. Glicose
↑ Pressão Arterial
Disfunção Endotelial
Dislipidêmia
Resistência Insulínica e DM
↓ Adiponectina
SAA
PCR
↑
Proteínas de
fase aguda
↑ IL-18
↑ IL-8, IL-10
↑ IL-1, IL-6
↑ TNFα
↑ Citocinas
Inflamatórias
FIGURA 1 a – Componentes da Síndrome Metabólica
24
25
5.1 Classificação da Síndrome Metabólica
5.1.1 Organização Mundial de Saúde (OMS)
Classificada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), em 1999, foi definida por
índice Homeostasis Model Assessment (HOMA) de resistência à insulina no maior quartil da
população de referência ou que, após 2 horas da sobrecarga oral de glicose, a mesma seja >
140mg/dl, estando assim associada a outros dois critérios como PAS ≥ 140X90mmhg ou em
uso de medicações anti-hipertensivas; Triglicérides ≥ 150mg/dl ou HDL-colesterol < 35mg/dl,
em homens, e < 40 mg/dl, em mulheres; obesidade visceral (abdominal ou global, central ou
centrípeta), IMC ≥ 30 Kg/m² ou razão cintura-quadril > 0,90, em homens e > 0,85, em
mulheres; microalbuminúria, taxa de excreção urinária de albumina > 20µg/min ou razão
albumina-creatinina urinárias > 20mg/g
(35-36)
.
5.1.2 NCEP – ATP III
As diretrizes de SM da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) têm adotado os
critérios do programa National Cholesterol Education Program Panel III (NCEP-ATP III) para
caracterizar a presença da SM em adultos
(37)
.
Criada em 2001, o NCEP-ATP III define a presença da SM mediante a presença de
três, entre cinco critérios. Entre eles verificam-se a presença de alterações nos níveis da
Cintura abdominal > 102cm para homens e 88cm para mulheres; Triglicérides ≥ 150mg/dl,
HDL-colesterol < 40mg/dl para homens e < 50mg/dl para mulheres, PAS ≥ 130X80mmHg e
glicemia ≥ 110mg/dl
(38)
. Vale ressaltar a facilidade de se realizar o diagnóstico por esse
critério em comparação com o critério utilizado pelo programa da OMS.
5.1.3 Federação Internacional de Diabetes ( FID)
Dados epidemiológicos emergentes corroboram a decisão da Federação Internacional
de Diabetes (FID), para a adoção de metas mais rígidas e restritas, para um melhor controle
das complicações da Síndrome Metabólica. Assim, pela forte correlação entre a SM e as
doenças cardiovasculares, além da sua patogênese, hoje não mais discutida, se identificarmos
e tratarmos, agressivamente, os fatores envolvidos na síndrome em nosso mundo real,
26
evitaremos que pacientes desenvolvam complicações cardíacas estruturais, as quais, muitas
vezes, serão detectadas tardiamente em uma forma final da doença (ICC). Tais fatos
motivaram FID a criar novos critérios para a determinação da Síndrome Metabólica que são
definidos por: Cintura abdominal > 94cm para homens e 80cm para mulheres, associados com
a presença de outros dois critérios, sendo a taxa de HDL-C, TG e da pressão arterial igual à do
NCP-ATP III, com ressalva para os novos valores da glicemia de jejum que passou a ser
alterada se > 100mg/dl. OBS.: Se a mesma se mostrar > 126mg/dl o paciente será classificado
como portador de DM e não mais como portador de glicemia de jejum alterada
(39-40)
. Para
ambas as definições, o uso de drogas hipoglicemiantes, anti-hipertensiva ou hipolipemiante se
associa como um critério positivo. Como também se o IMC ≥ 30 Kg/m²
(41)
.
O grande motivo para essas mudanças adotadas foi a verificação da presença da
obesidade como um direto contribuinte para o desenvolvimento de alterações no perfil
glicídico até o surgimento da DM e as conseqüências cardiovasculares futuras desastrosas.
Sendo assim, e pela sua fácil utilização na prática clínica, esses fatores foram motivadores
para que a FID instituísse como regra a medida da circunferência abdominal na prática
clínica.
27
6 FISIOPATOLOGIA
Muitos dos reconhecidos fatores de risco tendem a cursar, de forma conjunta, onde a
HAS, DM, dislipidemia e a obesidade se associam, em pacientes caracterizados como
portadores da Síndrome Metabólica (FID E NCEP). Nesse aspecto, os pacientes que
apresentem resistência à insulina também serão fundamentais para a fisiopatologia da doença,
assim como para a sua caracterização, onde a mesma pode contribuir através de várias formas
a uma deletéria ação ao coração. Entre essas ações, os possíveis mecanismos associados à SM
que ocasionam a IC ainda são especulativos. No entanto, está claro que a agressão da
integridade celular cardíaca, a partir da SM, favorece o desenvolvimento de IC, tal como o
efeito estimulador da insulina no miocárdio de cobaias (camundongos), propiciando aumento
da massa cardíaca e conseqüente diminuição do débito cardíaco
(16)
, a hiperestimulação do
sistema nervoso simpático, determinado pela hiperinsulinemia, assim como a sua capacidade
de promover ativação de fibroblastos em pacientes hipertensos, determinando hipertrofia do
VE, aumento da produção de colágeno e fibrose
(17,42-44)
. Dessa forma, a associação desses
fatores pode contribuir, de forma conjunta, para o surgimento de estruturais danos à célula
cardíaca, promovendo ações deletérias tanto na função sistólica quanto diastólica
(45)
, através
de mecanismos aterogênicos, de remodelamento ventricular ou por direta ação relacionada a
uma alteração no metabolismo glicídico, como demonstrado em diversos estudos
(46-47)
.
Outros estudos demonstram ser a SM um importante preditor para o surgimento
da IC
(48-49)
.
Dessa forma, pesquisas demonstram que, atualmente, tais fatores, substratos para a
Síndrome Metabólica, apresentem uma estreita relação com a presença da insuficiência
cardíaca
(5)
. Parece, assim, não haver mais dúvidas quanto aos riscos oferecidos pela Síndrome
Metabólica se presentes os critérios que a compõem. Contudo, muitas controvérsias existem
referentes a sua fisiopatologia, ou seja, qual é na verdade o principal agente das alterações
cardiovasculares que venham a surgir no decorrer da doença?
Exemplos de modelos de intercorrelações entre os fatores presentes à SM para o
desenvolvimento de IC vêm sendo recentemente estudados, como resposta inflamatória
subclínica e DM ou ainda resistência insulínica, DM e obesidade
(50)
.
O NCEP ATP III sugere que a obesidade abdominal associada ao sedentarismo sejam
os principais responsáveis pela epidemia hoje presente, focando a perda de peso e o aumento
da atividade física como fatores relevantes para o controle da síndrome. Já a Organização
Mundial de Saúde coloca a resistência insulínica como fator central e logicamente refere-se à
28
necessidade do uso de drogas sensibilizadoras da insulina para pacientes sem diabetes. Outros
autores classificam a síndrome inflamatória como um mecanismo subclínico e crônico, que
está associado à síndrome de resistência insulínica, mesmo em pacientes sem alterações no
perfil glicêmico, como verificado através do teste de tolerância oral à glicose. O estudo
IRAS
(51)
demonstrou uma significante associação da PCR (Proteína C Reativa), um marcador
inflamatório, com dislipidemia, obesidade, hipertensão arterial e resistência insulínica, quando
comparados pacientes sem alterações no perfil glicêmico. Logicamente, aqui o tratamento
engloba o uso de estatinas, perda de peso, atividade física, sensibilizadores de insulina,
inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e os bloqueadores dos receptores
de angiotensina II (ARA-II).
O certo é que um total conhecimento da SM se faz necessário para a compreensão
dos fatores que caracterizam todos os componentes envolvidos com a síndrome, e que, de
alguma forma, uma maior ou menor suscetibilidade se fará presente para o surgimento das
alterações ou manifestações dos componentes da síndrome. O exemplo mais característico de
tal fato é que muitos pacientes, às vezes com moderado aumento de peso, apresentam
aceleradas manifestações de seus problemas
(52)
, outro fator importante é a suscetibilidade
verificada para predisposições sexuais e raciais como verificado no estudo Dallas Heart
Study
(53)
.
6.1 Diabetes Mellitus e Risco Cardiovardiovascular
A DM é uma das doenças crônicas mais comuns. Sua freqüência vem, hoje,
adquirindo alarmantes proporções, até mesmo como proporção epidêmica. Ela é caracterizada
como um independente fator de risco cardiovascular para o surgimento da IC
(5)
. A DM é
dividida em tipo I, insulino dependente ou juvenil, e tipo II, não insulino dependente ou de
surgimento na fase adulta. A chamada do tipo I é caracterizada por uma total deficiência na
produção de insulina, já a do tipo II apresenta-se como uma resistência à insulina ou por uma
deficiência parcial em sua produção. Referente a sua apresentação, a do tipo I surge em
crianças ou na fase de adultos jovens (< 30 anos) e representa menos de 10% dos casos. A do
tipo II desenvolve-se na fase adulta (> 40anos) e, freqüentemente, se associa à obesidade. De
acordo com a OMS, uma pessoa apresentando IMC de 25-30 Kg/m² tem sobrepeso e de > 30
Kg/m², é obesa. Aproximadamente 1/3 da população obesa desenvolve DM e 80% dos
pacientes com DM apresentam sobrepeso ou obesidade
(4)
.
29
Diversos mecanismos podem ser utilizados para explicar a correlação existente entre
a DM e a IC ou falência cardíaca. Entre eles a presença de HAS, dislipidemia aterosclerótica e
a HVE, que podem de alguma forma, associados à DM, contribuir para o desenvolvimento da
falência cardíaca. Outra forma é que, dentro de um modelo fisiopatológico comum a esses
fatores, os mesmos se agreguem a um mecanismo de ativação neuro-humoral, disfunção
endotelial, aumento do estresse oxidativo e ativação do SNS. Podem assim promover uma
alteração tanto da função sistólica quanto diastólica
(2,54-56)
em um processo distinto e
independente da aterosclerose, que estando associada a fatores como micro angiopatia, fatores
metabólicos e/ou fibrose miocárdica será denominada “cardiomiopatia diabética”.
No estudo de Framinham, a DM estava associada à presença de IC e, apesar da
associação a outros fatores de risco, mesmo após o controle dos mesmos, DM e IC se
mantiveram presentes, reforçando a hipótese da “cardiomiopatia diabética”
(57)
. Assim, a DM
poderá contribuir tanto para a promoção de aterosclerose e, conseqüentemente, doença
coronariana e falência cardíaca, como também evoluir em uma forma independente de
cardiomiopatia.
Iribarren e colaboradores demonstraram em seu estudo que o aumento de 1% no
nível de hemoglobina glicosilada se correlacionava com 8% de aumento no risco para
desenvolver IC
(58)
.
Estudos como San Antonio Heart Study
(59)
e o Nurses Health Study (NHS)
(60)
demonstraram a importância da precocidade diagnóstica e também terapêutica, em que os
riscos de eventos cardiovasculares aumentam de forma progressiva e significativa em
pacientes considerados normais, pré-diabéticos e diabéticos consecutivamente
(61-63)
. Dessa
forma, é bastante aceitável, como demonstrado em outros estudos como o United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS), que o risco da doença cardiovascular aumenta
significativamente após o surgimento da diabete
(64)
.
Em dias atuais, não parecem, portanto, existir mais dúvidas de que tanto a DM pode
levar à IC quanto a IC pode levar à DM
(59)
.
A FIG 2 demonstra que a SM, progressivamente, evoluirá para a presença da diabetes
e que, durante todo esse período de desenvolvimento, a aterogênese já está ocorrendo,
inicialmente numa forma insidiosa, até que surjam as alterações cardiovasculares
propriamente ditas, associadas às alterações representadas pela DM. Assim, para muitos, a
SM é um importante preditor de risco tardio, não sendo, portanto, um real indicador precoce
para eventos cardiovasculares, realçando, desta forma, a importância da precocidade
31
Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe Mets (DECODE), além de outros
dois estudos prospectivos europeus
(70-73)
.
Adiposidade
Intra
abdominal
Circulação
Porta
Glicêmia
Resistência
Hepatica
Insulina
Circulação
Sistêmica
TG
VLDL-C
Partículas
pequenas e
densas LDL-C
Lipólise
HDL-C
32
Cronicamente, esse estímulo excessivo de ácidos graxos irá fazer com que o pâncreas ou as
células-ß se dessensibilizem e suprimam a secreção de insulina. Os ácidos graxos também
irão estimular o metabolismo lipídico no nível hepático, promovendo assim uma maior
produção de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL-colesterol), que são ricas em
triglicérides e, dessa forma, gerando um aumento das partículas aterogênicas, caracterizadas
por serem pequenas, densas e de baixa densidade (LDL-colesterol). Já no nível periférico,
teremos uma menor captação e utilização da glicose pelo tecido muscular e adiposo, associada
a um aumento da resistência à insulina. Portanto, quando oriundos da adiposidade intra-
abdominal, os ácidos graxos podem promover tanto dislipidemia quanto resistência insulínica.
6.2.2 Adiposidade visceral, adipocinas e inflamação
Existem fortes evidências entre a associação da SM e a inflamação como preditores
de IC
(75-76)
.
Nessa associação, a produção de marcadores inflamatórios como FNT-α e IL-6 está
aumentada nos adipócitos intra-abdominais em comparação com a gordura subcutânea. Outra
forte ligação existente se faz na associação entre inflamação e resistência insulínica, em que a
obesidade visceral funciona como um estado pró-inflamatório subclínico.
O tecido abdominal, hoje, é visto como um órgão endócrino, com capacidade
secretiva e o poder de exercer ação tanto local quanto a distância (atividade parácrina). Possui
também capacidade de sintetizar leptina, citoquinas inflamatórias (interleucinas e fator de
necrose tumoral), inibidor do ativador de plasminogênio (PAI-1), ácidos graxos livres e
adiponectina. Portanto, várias ações são atribuídas como de relevância clínica, entre as quais
se destacam uma ação pró-inflamatória como também uma ação pró-trombótica.
Diversos estudos demonstram a ligação desses fatores, ou seja, que existe um papel
relevante das citocinas (IL-6 e TNF-α) na indução da resistência insulínica, além de um
comprometimento da síntese endotelial do óxido nítrico, ligando, desse modo, a resposta
inflamatória à Síndrome Metabólica. Portanto, esses fatos sugerem uma ligação entre a
obesidade e a resistência insulínica. Outros marcadores, como a PCR, vêm sendo associados
positivamente à presença de diabetes mellitus e inflamação, além de apresentarem uma
correlação positiva com cintura abdominal alterada, níveis de triglicérides e resistência
insulínica. Por outro lado, uma correlação inversa com níveis de HDL-c é observada.
33
Quanto à adiponectina, verifica-se, em estudos, uma relação inversa com a
obesidade. Sua diminuição promove perda de fatores protetores antiaterogênicos. Sendo
assim, a sua diminuição relaciona-se com a capacidade de geração de danos ao endotélio, ou
seja, perda de suas ações cardioprotetoras
(77-80)
.
Exemplo: expressão diminuída de moléculas de adesão no endotélio vascular,
conversão reduzida de macrófagos a macrófagos espumosos, migração reduzida de células
musculares lisas, diminuição da sensibilidade à insulina por diminuição da oxidação de ácidos
graxos no nível hepático e muscular esquelético, promovendo dessa forma uma maior
produção de glicose hepática associada a uma menor utilização.
Portanto, existe associação das doenças cardiovasculares, que se fazem diretamente
relacionadas em recentes estudos, com à presença da SM, somada a um reduzido nível de
adiponectina, proporcionando perda da proteção cardiovascular, associando-se a uma
elevação dos níveis de marcadores inflamatórios como a PCR e membros da cascata da
coagulação. Isso se desenvolve não somente como uma conseqüência a resposta inflamatória,
mas, efetivamente, como um forte contribuinte à mesma
(77)
.
Apesar desses dados, um recente estudo não conseguiu caracterizá-la por estudos de
polimorfismo, que a ADIPO Q prediz IC
(78)
.
Porém, no mesmo estudo, adiponectina foi preditora de mortalidade em pacientes
com IC, mas limitações foram ali relatadas, como a não utilização da aponectina de alto peso
molecular, que representa a forma mais relevante em humanos
(79-80)
.
6.2.3 Adiposidade visceral e trombose
O PAI-1 é uma proteína reguladora da cascata de coagulação. Atua como um agente
promovedor e contribuinte da trombose endógena. Sua presença se faz elevada em processos
inflamatórios, obesidade, como também na SM. Embora estudos demonstrem que,
primariamente, sejam liberados através das plaquetas ou pelo endotélio, existem evidências
de que sua liberação também ocorra através da gordura visceral, possuindo assim a
capacidade de promover o desequilíbrio endógeno homeostático em nosso organismo. O seu
aumento se correlaciona à não produção do fator ativador de plasminogênio, sintetizado pela
gordura visceral. Com o surgimento de processo inflamatório, o endotélio deixa de liberá-lo,
favorecendo, desta maneira, fenômenos trombogênicos. Temos, assim, um estado
inflamatório associado a um estado pró-trombótico ou de hipercoagulabilidade com
34
diminuição da fibrinólise endógena atribuída a uma elevação da PAI-1 e um maior risco
cardiovascular
(81)
.
6.2.4 Outros fatores associados à fisiopatologia da Síndrome Metabólica
6.2.4.1 Fatores genéticos e Síndrome Metabólica
Estudos demonstram que filhos de pacientes que apresentam hipertensão arterial ou
são diabéticos e/ou dislipidêmicos apresentam maior chance de desenvolver resistência
insulínica em uma fase mais precoce da vida do que filhos de pais sem tais alterações. Isso
sugere um estado hiperinsulinêmico, geneticamente determinado, que se agrava em condições
externas desfavoráveis, originadas, por exemplo, pela Síndrome Metabólica. Outro dado
importante e já citado é que, em alguns casos, a SM se manifesta de forma tardia, não
podendo, portanto, ser correlacionada como um marcador precoce. Porém, em determinadas
situações, as manifestações ocorrem precocemente, sugerindo fenômenos genéticos
envolvidos no “gatilho” inicial das manifestações presentes na SM
(31)
.
Outros trabalhos experimentais demonstram que, ao se estimular o ganho de peso,
estímulos via mRNA mensageiro promovem uma diminuição dos níveis da adiponectina,
associada ao aumento da resposta inflamatória. Tais fatores demonstram a conexão existente
entre a obesidade e a resposta inflamatória
(82-84)
.
6.2.4.2 O papel da leptina
Embora não seja caracterizada como uma citocina inflamatória, o seu aumento se
correlaciona com a elevação dos marcadores inflamatórios
(85)
.
Na verdade, a leptina caracteriza-se como um hormônio que se eleva em condições
de maior gasto energético
(86)
, sugerindo uma sinalização da resposta inflamatória para a
ocorrência da hiperleptinemia
(87)
.
Recentemente, a mesma foi identificada como um produto da obesidade, por ser um
hormônio produzido pelo tecido adiposo (aminoácido 167 – gen ob), com a característica de
atuar no SNC, que pode ser o responsável pelo seu controle plasmático (feed-back)
(88-90)
.
Em pacientes diabéticos, a sua elevação se correlacionou com uma maior prevalência
de aterosclerose, independentemente da presença de resistência à insulina
(91)
.
35
Em pacientes obesos e hipertensos parece também ocorrer uma maior vasculopatia na
vigência da sua elevação, não por metabólicas ações, mas sim por uma ação simpática
reguladora
(92)
.
Maior espessamento intimal também foi descrito após suplementos dietéticos em
estudos experimentais
(93)
.
A mesma também se correlaciona em uma fase mais avançada da síndrome, em que
as anormalidades metabólicas já concretizaram uma falência cardíaca. Isso pode ser explicado
em pacientes com falência cardíaca crônica, onde as anormalidades metabólicas determinam
níveis alterados de lepitina; correlaciona-se assim com elevadas concentrações de TNF-α,
assim como a outras citocinas. Conclui-se que elevações nos níveis da leptina podem ter
participação em um estágio catabólico, levando ao desenvolvimento da caquexia cardíaca no
decorrer da disfunção cardíaca crônica
(94)
.
Um recente estudo demonstrou que pacientes com caquexia cardíaca apresentam, de
forma significativa, uma menor concentração de leptina, quando comparados a pacientes
normais, não caquéticos ou portadores de doença cardíaca isquêmica, porém sem disfunção
ventricular, onde a explicação para tal fato se faz pela hiperestimulação do sistema nervoso
simpático (SNS)
(86)
.
Assim, na balança de fatores que contribuem para a sua elevação (insuficiência renal,
TNF-α, insulina, hormônio do crescimento, cortisol)
(95-98)
, e diminuição (Hiperatividade do
SNS, elevação dos níveis de nora-adrenalina, alterações hemodinâmicas, elevação do
metabolismo)
(98-102)
, parece que a caquexia associada à falência cardíaca não é determinada
pelos níveis de leptina e, sim, pelos diversos fatores que podem estar envolvidos na sua
inibição, como por exemplo a hiperatividade simpática
(86)
.
O Dallas Heart Study, assim como o estudo The Women`s Health Study, o primeiro
desenvolvido pela Universidade do Texas e o segundo em Boston, revelaram que a leptina,
independente da obesidade, está correlacionada com níveis positivos de PCR em mulheres.
Fato não correlacionado para o grupo masculino, pode assim ser utilizado como um
identificador de risco para o surgimento de doença cardiovascular nas mesmas, além de
sugerir diferentes formas para a presença de inflamação entre os sexos
(103)
.
36
6.2.4.3 O sistema renina angiotensina aldosterona
Na progressão da doença cardíaca, grandes interações ocorrem, levando a uma
progressiva deterioração cardíaca (caquexia cardíaca). Nesse contexto, severas alterações
neuro-humorais se desenvolvem, incluindo aumento dos níveis de catecolaminas, ativação do
sistema renina angiotensina aldosterona e elevação de peptídios natriuréticos
(15)
. Tais fatores
se correlacionam, assim, de forma direta com todo o descontrole metabólico, agravando, por
conseguinte, toda a cascata de progressão da falência cardíaca.
Portanto, a fisiopatologia da Síndrome Metabólica permanece, ainda hoje, de forma
discutível, com muitas dúvidas presentes, quando se refere ao evento inicial e a sua
denominação. O certo é que, até a presente data, acredita-se não haver um fator central
responsável por todas as anormalidades encontradas e, sim, fatores-chave, determinantes de
suma importância no contexto das doenças, tais como: sedentarismo, descontrole hormonal,
predisposição genética, obesidade visceral, dislipidemia, hipertensão, resistência insulínica e
diabetes
(55)
.
6.2.4.5 Vias do metabolismo das lipoproteínas associadas com a dislipidemia
aterogênica
Nos adipócitos, a lipólise leva à produção de ácidos graxos (AGL) a partir dos
triglicérides, promovendo assim um aumento de seus níveis no sistema porta e determinando
um aporte além do esperado para o fígado. A adiposidade intra-abdominal é tida como grande
contribuinte para os níveis portais de AGL, que uma vez no fígado irá afetar o metabolismo
lipídico hepático, estimulando a produção de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL-
colesterol), ricas em triglicérides através da apo B, levando a um aumento nas partículas
aterogênicas pequenas e densas (LDL-colesterol) e a uma redução nas lipoproteínas de alta
densidade (HDL-colesterol). Tanto a partícula de LDL quanto a de VLDL são altamente
aterogênicas. A partícula de HDL, diminuída nesse processo, não consegue desenvolver um
papel reverso no transporte do colesterol, comprometendo a sua ação antiinflamatória,
antioxidante e antiagregante
(104)
.
No fígado, também teremos o AGL inibindo a ligação e a degradação da insulina
(105)
.
Isto induzirá a uma resistência à insulina hepática, o que por sua vez determinará uma
produção aumentada de glicose hepática e hiperinsulinemia.
37
No pâncreas, a exposição aguda das células pancreáticas ao AGL determina, através
das células-B, uma liberação aumentada de insulina. Cronicamente, essa exposição irá
determinar a sua falência, com total supressão da secreção insulínica
(106-107)
. Ver FIG 4.
Lise dos Adipócitos
C
i
r
c
u
l
a
ç
ã
o
P
o
r
t
a
.
M
a
i
o
r
apo
r
t
e
Comprometimento
do Metabolismo
Lipídico Hepático
VLDL-C (
Ricas
em TG)
LDL-colesterol
Falência
Pancreática
Libera
ção
Insulina
38
6.2.4.6 Síndrome Metabólica e seus efeitos na fisiologia vascular
O endotélio vascular caracteriza-se como o primeiro alvo da SM, sendo constituído
por uma camada unicelular localizada sobre uma membrana basal e circundando todos os
vasos sangüíneos.
William Osler descreve o endotélio como um mero separador entre o sangue fluido e
o restante dos tecidos. Porém, em 2004, ele foi considerado um órgão ativo, com funções
fundamentais e reguladoras no delicado balanço da vasomotricidade, proliferação celular,
trombose, inflamação e oxidação. Possui privilegiada e estratégica localização, sendo capaz
de captar sinais tanto de forças hemodinâmicas quanto de sinais químicos liberados no
sangue. Atua, assim, como importante modulador da homeostase autonômica vascular e com
importante impacto prognóstico.
Apresenta, portanto, importantes funções muito bem caracterizadas, como na
manutenção da hemostasia sanguínea, barreira protetora a agressões externas, anti-
aterogênica, antitrombogênica e antiinflamatória. Assim, hoje, o endotélio é visto como um
grande órgão e que desempenha importantes funções para o organismo.
As ações da SM no endotélio dividem-se em ações pró-inflamatória e pró-
trombóticas, as quais determinam uma progressiva disfunção vascular.
Como exemplo das ações deletérias ocasionadas pela SM ao endotélio, fazem-se
presentes ações proporcionadas pelas citocinas inflamatórias, como o TNF-α, IL-6 e a PCR,
mediante a ativação dos macrófagos, que se tornam capazes de fagocitar as partículas de
LDL-colesterol, formando assim as células espumosas. Outros mecanismos são: Apo-ß
reduzindo os níveis de HDL, promovendo, assim, uma deterioração no transporte reverso do
colesterol, além de aumentar as ações inflamatórias no tecido. Sua diminuição também
determina um não bloqueio à ação da apo-ß; Elevação de fatores pró-coagulantes, como a
PAI-1 e o Fibrinogênio, além de anormalidades plaquetárias.
Com o tempo, a perda desses fatores protetores poderá gerar ruptura da placa
aterosclerótica oriunda desse complexo e permanente processo, que culminará com a
formação da trombose num processo hoje descrito como aterotrombose.
39
7 OBJETIVO GERAL
Avaliar a associação da SM nos pacientes portadores de IC crônica estável
provenientes do Programa Médico de Família.
40
8 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1) Estudar a prevalência de SM e seus componentes em portadores de IC na
Atenção Primária.
2) Avaliar a associação da SM e seus componentes nos dois modelos
fisiopatológicos de IC - insuficiência cardíaca com função sistólica preservada e insuficiência
cardíaca com disfunção sistólica.
3) Correlacionar a presença de SM e o gênero dos pacientes portadores de IC na
comunidade.
41
9 METODOLOGIA
Estudo transversal, realizado de janeiro de 2005 a agosto de 2006 em pacientes com
suspeita de IC pertencentes ao Programa Médico de Família do município de Niterói, Estado
do Rio de Janeiro. A amostra populacional de pacientes com IC foi estimada em 100
pacientes, considerando a população atendida pelo PMF, que é de
42
Para definição dos componentes da SM pelo critério do NCEP-ATP III utilizamos os
seguintes valores: 1) Cintura abdominal > 102cm para homens e 88cm para mulheres; 2)
Triglicerídios ≥150mg/dl; 3) HDL-c < 40mg/dl para homens e < 50mg/dl para mulheres; 4)
PAS ≥130X85mmHg e 5) glicemia ≥110mg/dl e pelo critério da FID: 1) Cintura abdominal
>94cm para homens e 80cm para mulheres; 2) Triglicerídios ≥150mg/dl, 3) HDL-c < 40mg/dl
para homens e < 50mg/dl para mulheres; 4) PAS ≥130X80mmHg e 5) glicemia ≥100mg/dl.
Os pacientes com níveis de pressão arterial ou de glicemia normal, estando em uso de
medicamentos hipoglicemiante ou anti-hipertensivos, foram pontuados como critério positivo.
A SM foi confirmada pelo critério NCEP ATP III, mediante a presença de três, dentro dos
cinco possíveis componentes presentes
(109)
. Já para inclusão por meio dos componentes da
FID, se fez necessária a alteração da cintura abdominal, associada a outras duas alterações
(40-
41)
. DM foi definida por níveis glicêmicos ≥ 126 mg% e resistência insulínica com valores
glicêmicos de 100 a 125 mg%.
As variáveis avaliadas nesse modelo foram: idade, sexo, pressão arterial, cintura
abdominal, glicemia, HDL, TG, IMC além dos dados do ECO, para definição do tipo da IC
assim como a sua presença ou ausência.
As alterações estruturais do ecocardiograma avaliadas foram: 1) fração de
encurtamento do VE < 28%; 2) importante alteração segmentar associada à dilatação do VE;
3) índice de massa do VE > 134 g/m² nos homens e > 110 g/m² nas mulheres; 4) hipertrofia
do septo interventricular e da parede posterior do VE segundo os parâmetros para idade e
sexo; 5) aumento do diâmetro do AE (átrio esquerdo) segundo os parâmetros para idade e
sexo; 6) lesão valvular de moderada a grave de origem reumática; 7) derrame pericárdico de
moderado a grave; 8) dilatação do VD.
As alterações estruturais que definiram o tipo de IC foram: 1) fração de encurtamento
< 28% ou na presença de importante alteração segmentar associada à dilatação do VE; -
classificado como insuficiência cardíaca com disfunção sistólica; 2) fração de encurtamento >
28% sem apresentar alteração segmentar, porém estando presente aumento do AE, ou do
índice de massa do VE (diferenciada pelo sexo), ou hipertrofia do septo-interventricular ou da
parede posterior do VE; - classificado como insuficiência cardíaca com função sistólica
preservada.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina
da Universidade Federal Fluminense. O termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido
de todos os participantes.
43
10 ARTIGO ORIGINAL
Título: Associação da síndrome metabólica e seus componentes na insuficiência cardíaca
encaminhada da Atenção Primária.
Título resumido: Síndrome metabólica, insuficiência cardíaca e Atenção Primária.
Palavras-chave: metabolic syndrome (síndrome metabólica); heart failure (insuficiência
cardíaca); primary care (atenção primária), women (mulher).
Resumo
Introdução: A síndrome metabólica (SM) caracteriza-se por um conjunto de fatores de risco
que, quando presentes, associam-se a elevadas taxas de eventos cardiovasculares como
também ao risco de insuficiência cardíaca (IC). Em nosso meio não está estabelecida a
associação da SM nos pacientes portadores de IC crônica estável.
Objetivos: Determinar, em pacientes encaminhados da Atenção Primária, a prevalência de
SM, segundo o sexo e tipo de IC.
Métodos: De janeiro 2005 a agosto de 2006, 144 pacientes foram incluídos em um estudo
transversal. O ecococardiograma, mediante os critérios modificados no estudo EPICA, foi
utilizado para definir o tipo de IC como também a sua presença ou ausência. A análise
estatística foi processada pelo software SAS ® System, versão 6.04, sendo adotado o nível de
significância de 5%.
Resultados:
44
Introdução
A Síndrome Metabólica (SM) caracteriza-se por uma associação de fatores de risco,
tais como, aumento da cintura abdominal, hipertensão arterial sistêmica (HAS),
hiperglicemia, resistência insulínica e dislipidemia (níveis reduzidos do HDL e elevação dos
triglicérides). A presença agrupada desses fatores se associa as elevadas taxas de eventos
cardiovasculares: morte súbita, infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular
encefálico como também maior risco de desenvolver diabetes mellitus (DM)
1-4
.
Em diferentes populações adultas, observa-se uma elevada prevalência da SM
variando entre 25 a 35%
5,6
, sendo a mesma mais freqüente entre as mulheres. Diferentes
critérios têm sido utilizados para o diagnóstico da SM, entre eles apresentam-se o critério da
Organização Mundial de Saúde (OMS)
7
, NCEP-ATP III (National Cholesterol Education
Program Panel III)
8
e recentemente o critério da Federação Internacional de Diabetes (FID)
7-9
.
Evidências epidemiológicas cada vez mais sólidas apontam para uma associação da
SM com a presença de alterações cardiovasculares. Recentemente foi identificado um maior
risco de aparecimento de IC (Insuficiência Cardíaca), particularmente, em homens de meia
idade e idosos
1-4
.
Em nosso meio não está estabelecidA a prevalência da SM e seus componentes em
portadores de IC na comunidade, como também se existem diferenças entre sua prevalência
nos diferentes gêneroS, principalmente entre pacientes atendidos na comunidade.
Métodos
De janeiro de 2005 a agosto de 2006, 150 pacientes foram incluídos em um estudo
transversal envolvendo pacientes com suspeita clínica de IC atendidos pelo Programa Médico
de Família (PMF). Os pacientes foram encaminhados ao ambulatório especializado de IC,
onde se buscou a confirmação diagnóstica de IC mediante critérios clínicos e
ecocardiográficos (ECO). A amostra populacional de pacientes com IC foi estimada em 100
pacientes, considerando a população atendida pelo PMF, que é de 100.000 pacientes, e a
prevalência de IC na população geral entre 1 a 2%, conforme dados do estudo Framingham
10
.
Os critérios de inclusão foram: pacientes com suspeita de IC - presença de
dispnéia, cansaço ou edema de membros inferiores ou ainda se assintomáticos em uso de
45
digitálico e/ou inibidores da ECA e/ou diuréticos. Todos os pacientes deveriam ser maiores de
18 anos e provenientes do PMF.
Os critérios de exclusão foram: ausência de dados necessários à análise da
presença da SM (laboratoriais) ou da IC (ecocardiográfico), além de outras formas de IC que
não fossem IC com função sistólica preservada ou IC por disfunção sistólica. O
ecocardiograma transtorácico uni e bidimensional, de acordo com os critérios modificados no
estudo EPICA para paciente com IC na comunidade
11
, foi utilizado para definir o tipo de IC
como também a sua presença ou ausência. Em conformidade com alterações funcionais e
estruturais avaliadas pelo ECO, identificaram-se os pacientes classificados como portadores
de IC.
As alterações estruturais ao ecocardiograma avaliadas foram: 1) fração de
encurtamento do VE < 28%; 2) importante alteração segmentar associada à dilatação do VE;
3) índice de massa do VE > 134 g/m² nos homens e > 110 g/m² nas mulheres; 4) hipertrofia
do septo interventricular e da parede posterior do VE segundo os parâmetros para idade e
sexo; 5) aumento do diâmetro do AE (átrio esquerdo) segundo os parâmetros para idade e
sexo; 6) lesão valvular de moderada a grave de origem reumática; 7) derrame pericárdico de
moderado a grave; 8) dilatação do VD.
As alterações estruturais que definiram o tipo de IC foram: 1) fração de
encurtamento < 28% ou na presença de importante alteração segmentar associada à dilatação
do VE; - classificado como IC com disfunção sistólica; 2) fração de encurtamento > 28% sem
apresentar alteração segmentar, porém estando presente aumento do AE, ou do índice de
massa do VE (diferenciada pelo sexo), ou hipertrofia do septo-interventricular ou da parede
posterior do VE; - classificado como IC com função sistólica preservada .
Na admissão para o estudo, os pacientes foram avaliados clinicamente e submetidos à
realização e análise do RX de tórax em PA e Perfil esquerdo, ECG de 12 derivações e aos
seguintes exames bioquímicos: 1) glicemia de jejum; 2) triglicerídeos 3) HDL para
composição dos critérios que compõem a SM.
Para definir os componentes da SM pelo critério do NCEP-ATP III utilizamos os
seguintes valores: 1) Cintura abdominal > 102cm para homens e 88cm para mulheres; 2)
Triglicerídios ≥150mg/dl; 3) HDL-c < 40mg/dl para homens e < 50mg/dl para mulheres; 4)
PAS ≥130X85mmHg e 5) glicemia ≥110mg/dl. Pelo critério da FID: 1) Cintura abdominal
>94cm para homens e 80cm para mulheres; 2) Triglicerídios ≥150mg/dl, 3) HDL-c < 40mg/dl
para homens e < 50mg/dl para mulheres; 4) PAS ≥130X80mmHg e 5) glicemia ≥100mg/dl.
46
Os pacientes em uso de medicamentos hipoglicemiantes ou anti-hipertensivos foram
pontuados como critério positivo. A SM foi confirmada pelo critério NCEP ATP III mediante
a presença de três entre os cinco possíveis componentes presentes
7
. Já para inclusão por meio
dos componentes da FID se fez necessária a alteração da cintura abdominal associada a outras
duas alterações
8,9
. DM foi definida por níveis glicêmicos ≥ 126 mg% e resistência insulínica
se valores glicêmicos de 100 a 125 mg%.
As variáveis avaliadas nesse modelo foram: idade, sexo, pressão arterial, cintura
abdominal, glicemia, HDL, TG, IMC além dos dados do ECO, para definição do tipo da IC
assim como a sua presença ou ausência.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina
da Universidade Federal Fluminense, sendo obtido o termo de consentimento livre e
esclarecido de todos os participantes.
Análise estatística
Para estimar a associação entre a presença da IC com SM, calculou-se a diferença de
médias utilizando-se o teste t, a diferença de proporções e a razão de chances de prevalência
aplicando-se o teste de qui-quadrado (χ2). O critério de determinação de significância adotado
foi o nível de 5%. A análise estatística foi processada pelo software SAS ® System, versão
6.04.
Resultados
A tabela 1 apresenta as características clínicas e metabólicas dos pacientes incluídos
no estudo e que foram encaminhados com suspeita de IC da Atenção Primária. Da amostra de
150 pacientes, seis foram excluídos por serem portadores de doença valvar moderada a grave.
Portanto, o estudo envolveu 144 pacientes, dos quais 82 (57%) eram do sexo feminino. Neste
grupo não observamos diferença estatística referente à média de idade e aos sexos.
A SM pelo critério diagnóstico FID foi mais freqüente, sendo observada em 103
pacientes (72%), dos quais 69 (67%) eram do sexo feminino; p < 0,0001. Através do critério
NCEP-ATP III, 65 pacientes (70%) eram do sexo feminino; p < 0,0001.
IC foi confirmada pelos critérios ecocardiográficos em 102 pacientes (71%)
predominando a IC com função sistólica preservada, 61 pacientes (42%); p= ns.
47
Não ocorreram diferenças significativas entre os componentes da SM e o sexo
quando utilizada a média das medidas que determinam a presença da SM. Exceção para o
IMC, que obteve maior valor no grupo feminino; p=0,032. Tabela 1.
Analisando os pacientes em relação à presença ou ausência de IC, não obtivemos
significância estatística relacionada à idade, ao sexo e à freqüência dos componentes da SM.
Somente foi relacionada uma maior freqüência entre os pacientes portadores de IC a
apresentar síndrome de resistência insulínica; p= 0,07 e DM; p= 0,09. Tabela 2.
Na caracterização da SM em relação ao tipo de IC, observamos uma maior
freqüência relacionada à presença de IC com função sistólica preservada; razão de chance
(RC) de 3,82; 95% - intervalo de confiança (IC) 1,4 – 10 e p= 0,005. Nesse aspecto, PAS,
PAD, cintura abdominal (critério FID e NCEP ATP III), triglicérides e IMC foram os
componentes que mais se fizeram presentes para a presença de IC com função sistólica
preservada.
A média de componentes que determinam a SM foi utilizada para caracterizar a
presença da SM. Em relação ao tipo de IC, a maior associação de componentes ocorreu no
grupo da IC com função sistólica preservada, com presença de 3,6± 1,0 (critério FID) com p=
0,009 e 3,2± 1,1 (critério NCEP-ATP III) com p= 0,017. Tabela 3.
Quando avaliada a prevalência da SM, por ambos os critérios (NCEP e FID), a
presença da SM em associação com a IC ocorreu em 79 pacientes (78%). Para ambos os
grupos existiu uma correlação significativa entre o tipo de IC e os critérios FID e NCEP,
sendo mais prevalente a presença de IC com função sistólica preservada tanto pelo critério
NCEP (p=0,020) quanto pelo critério FID (p=0,010). A prevalência da SM foi de 49 pacientes
(80%) para IC com função sistólica preservada e 22 pacientes (54%) para grupo IC com
disfunção sistólica, sendo utilizado o critério FID. No critério NCEP-ATP III, a prevalência
foi de 47 pacientes (77%) para IC com função sistólica preservada e 21 pacientes (51%) para
a presença de IC com disfunção sistólica. Gráficos 1,2 e 3.
A avaliação da associação entre IC e SM diferenciada pelo sexo indicou que a chance
de uma mulher com IC apresentar SM é 8 vezes a chance de um homem, considerando o
critério NCEP e/ou o critério da FID; RC 0,116; 95% - IC 0,36 – 0,37 e p< 0,0001. Tabela 4.
48
Discussão
Este estudo, primeiro em nosso país a avaliar a presença de SM na IC Crônica estável
encaminhada da Atenção Primária, identificou elevada prevalência da SM e IC nos pacientes
encaminhados da Atenção Primária. Utilizamos os critérios do NCEP-ATP III e as novas
determinações da FID para identificar a presença da SM nesse cenário. Encontramos uma
maior freqüência da SM no sexo feminino (70% e 67%) respectivamente mediante os critérios
do NCEP-ATP III e FID. A IC com função sistólica preservada foi o tipo de IC que mais se
associou à SM, sendo também a forma mais prevalente entre as mulheres.
A grande associação relacionada à presença da SM com o sexo feminino pode,
indiretamente, como demonstrado em estudos anteriores
12,13
, estar correlacionada com as
alterações apresentadas, tais como: a elevação dos triglicerídios (53%), adiposidade
abdominal, HAS (94%) e elevação do IMC (46%), associadas a características próprias
pertencentes ao sexo, como as alterações hormonais. Dessa forma, tais fatores podem ser as
alterações determinantes da nossa casuística para justificar a presença de IC com função
sistólica preservada nas mulheres, determinando assim as possíveis alterações estruturais
apresentadas ao ecocardiograma, sendo o elo na correlação encontrada em nosso estudo entre
a presença da IC com função sistólica preservada e o sexo feminino.
Recentemente, a SM tem sido identificada como fator de risco independente para o
surgimento de IC
1-4,14
. Os possíveis mecanismos associados à SM que ocasionam a IC ainda
são especulativos. No entanto, evidências sugerem que a agressão da integridade celular
cardíaca a partir da SM pode favorecer o desenvolvimento de IC, tal como o efeito
estimulador da insulina no miocárdio de cobaias (camundongos), propiciando aumento da
massa cardíaca e conseqüente diminuição do débito cardíaco
15
, a hiperestimulação do sistema
nervoso simpático, determinado pela hiperinsulinemia, assim como a sua capacidade de
promover ativação de fibroblastos em pacientes hipertensos, determinando hipertrofia do VE,
aumento da produção de colágeno e fibrose
16
. Esse conjunto de ações determina progressão
da doença e maior mortalidade.
A IC conceitua-se como uma epidemia cardiovascular emergente, cujo aumento se
encontra diretamente relacionado com o crescimento populacional, como também com o
alarmante crescimento de condições predisponentes à sua presença, destacando-se os
componentes da SM - DM, HAS, Dislipidemia e Obesidade
17
. Assim, devemos considerar
como muito importante a identificação de possíveis fatores de risco modificáveis para o
surgimento da IC, permitindo adequada intervenção.
49
A obesidade visceral, outro fator correlacionado à SM, desenvolve seu papel agressor
ao miocárdio, pela produção de substâncias com ações cardiovasculares e sistêmicas tais
como: leptina, citoquinas inflamatórias (interleucinas e fator de necrose tumoral), inibidor do
ativador de plasminogênio (PAI-1), ácidos graxos livres, além de promover uma redução da
adiponectina
18
. Desta forma, a perda da ação protetora vascular, gerada pela diminuição dos
níveis de adiponectina
19,20
, interligada a uma ação inflamatória e protrombótica, determinará o
substrato que será deletério ao sistema cardiovascular.
Conceitos atuais determinam que a fisiopatologia da IC se diferencia em relação ao
sexo e ao tipo de IC
12,13
. Nestes estudos verifica-se o predomínio de IC com função sistólica
preservada associada ao sexo feminino, além de idades avançadas e uma menor freqüência de
cardiopatia isquêmica
21
. Tal fato se correlaciona em registros mundiais, como demonstrado
por Rodrigues Artalejo
22
, segundo os quais o número de óbitos referentes ao sexo feminino
aumentou entre o período de 1980-2000. Fato muito importante e que demonstra uma não
conformidade com relação ao tratamento de IC no sexo feminino.
Segundo dados do estudo EPICA
11
, que avaliou pacientes portadores de IC na
comunidade, verificou-se que entre as mulheres a IC ocorre em idade mais avançada,
predominando a insuficiência cardíaca com função sistólica preservada.
Kenchaiah et al
23
demonstrou que o risco de IC, quando relacionado com o aumento
de uma unidade no IMC, é de 5% para os homens e de 7% para as mulheres e que, ao se
comparar a incidência de IC entre obesos e não obesos, a mesma apresenta o dobro de risco,
sendo esse risco maior para o grupo feminino - 2,12 (sexo feminino) / 1,90 (sexo masculino).
Outros trabalhos
24
sugerem que os hormônios femininos afetem a função cardíaca por meio de
uma ação vaso-dilatadora exercida pelo estrogênio que, em conjunto com a HAS, poderia
diminuir a ação da renina e, conseqüentemente, reduzir a fibrose miocárdica.
Um subestudo de Framingham
25
, realizado entre 1950 a 1999, determinou que, em
uma população constituída de brancos, a prevalência de IC é maior em homens e que isso
poderia ser explicado pela maior incidência de aterosclerose no grupo masculino em relação
ao feminino. Barker et al
26
demonstrou que o aumento da epidemia de IC ocorria em uma
população masculina idosa (> 65 anos), com o aumento de sua prevalência associado
diretamente ao aumento de sua incidência, estando, portanto, diretamente relacionado com a
sua maior sobrevida. Outros dados relevantes foram demonstrados por Levy et al
27
,
assinalando que a associação de IC com a hipertensão se fez mais freqüente no sexo feminino.
Além disso, a HAS determinou um risco para o desenvolvimento de IC duas vezes maior no
grupo masculino e três vezes maior no feminino.
50
Em nosso estudo, verificou-se que, em uma população de 78 pacientes (54%)
portadores de glicemia > 100mg/dl, somente 37 pacientes (47%) usavam algum tipo de
hipoglicemiante oral. Outra correlação importante foi a forte tendência à presença de IC em
pacientes portadores de DM e Síndrome de resistência insulínica com valores de “p”
respectivos de 0,07 – 0,09 e uma razão de chance de 2,22 para o grupo portador de resistência
insulínica e 2,77 para o grupo diabético (tabela 3).
O US Health Maintenance Organization Study demonstrou que o aumento de 1% no
nível de hemoglobina glicosilada se correlacionava com 15% de aumento no risco para
desenvolvimento de IC, demonstrando a importante relação disglicemia e IC. Outra
correlação importante é a elevação do risco duas vezes maior de desenvolvimento de doença
cardiovascular aterosclerótica e cinco vezes maior de desenvolver DM em pacientes
portadores da SM
28
. Também é demonstrado que a espessura da parede do VE e a sua massa
encontram-se diretamente alteradas com relação à intolerância à glicose, sendo esse dado
maior no sexo feminino
29
.
Um pequeno estudo observacional e prospectivo
30
mostrou que pacientes tratados
com as glitazonas têm um aumento da sobrevida com um menor risco de IC, ao contrário de
outro
31
, em que as glitazonas pioraram a sobrevida e aumentaram a prevalência de IC. Tais
divergências, muito provavelmente, ocorreram devido a diferentes populações analisadas. O
primeiro grupo poderia ser de uma população portadora de uma cardiopatia mais bem
controlada. O estudo PROACTIVE demonstrou maior número de internações associado a um
não aumento da mortalidade
32
.
A subutilização de medicações relacionadas ao tratamento da SM e da IC também
foi verificada nos pacientes portadores de dislipidemia. Constatou-se o uso de hipolipemiante
oral em somente 18 pacientes (12,5%) dos 111 (77,1%) portadores de SM presentes no
estudo. Para os portadores de IC crônica, grandes estudos que envolvem o uso das estatinas
têm sistematicamente excluído pacientes portadores de IC. Dessa forma, ainda permanece
como alvo de discussão o emprego das estatinas em pacientes portadores de IC crônica
33
.
Estudos prospectivos, como o de Node et al
34
, demonstraram uma melhora da
capacidade funcional em pacientes com IC que receberam estatinas comparado ao placebo.
Uma redução nos níveis de TNF-a, IL-6 e BNP foi significativamente maior no grupo
sinvastatina. Outro estudo, caracterizado como prospectivo, duplo-cego e randomizado,
51
envolveu 10.001 pacientes portadores de DAC e fração de ejeção > 30%, sendo avaliada a
incidência de hospitalização como evento primário por IC. O estudo conclui que pacientes
que fizeram uso de 80mg de artorvastatina apresentaram redução de 26% na taxa de
hospitalização por IC
36
. Dessa forma, o estudo conclui que a incidência de novos casos de IC
poderia ser reduzida com o uso das estatinas. A resposta para essas perguntas, muito
provavelmente, surgirá, quando estiverem concluídos dois grandes estudos placebo-
controlado, atualmente em andamento e denominados CORONA (The Controlled
Rosuvastatina Multinational Trial), este com pacientes com IC com disfunção sistólica
crônica, e o GISSI (GISSI heart failure trial), com pacientes isquêmicos e não-isquêmicos
33
.
Conclusão
A SM apresenta alta freqüência em nossa comunidade, estando associada de forma
significativa à presença da IC com função sistólica preservada e ao sexo feminino.
52
TABELA 1
Características clínicas da população com suspeita de IC
encaminhados da Atenção Primária.
Características Grupo Total
(pts)
Sexo Feminino
(pts)
Sexo Masculino
(pts)
p valor
Número de Pts n (%) 144 82 (57) 62 (43) ns
Idade (anos) media (DP) 61±13 61±12 61±14 ns
Prevalência SM n (% )
SM Presente 111(77,1) 73 (66) 38 (34)
< 0,0001
FID 103 (71,5) 69 (67) 34 (33)
< 0,0001
NCEP 93 (64,6) 65 (70) 28 (30)
< 0,0001
Prevalência IC n ( % )
IC Presente 102 (71) 55 (54) 47 (46)
ICDS 41 (29) 18 (44) 23 (56)
ICFSP 61 (42) 37 (61) 24 (39)
ns
Critérios Avaliados para o Diagnóstico da SM
Média (Dp)
PAS (mmHg) 150,1±314 152±32 148±30 ns
PAD (mmHg) 90,3±16 90±17 91±15 ns
Cintura Abdominal (cm) 96,1±13 96±14 96±12 ns
Glicemia (mg%) 112±40 116±46 107±31 ns
HDL-colesterol (mg%) 45,6±13,7 47±15 44±12 ns
Triglicérides (mg%) 158±88 164±93 152±81 ns
IMC (Kg/m²) 28,5±5,7
29,4±6,2
27,4±4,7
0,032
Media dos Componentes da SM
n (Dp)
FID 3,2±1,2
3,5±1,0*
2,8±1,2
< 0,001
NCEP-ATP III 2,9±1,2
3,2±1,0*
2,4±1,0
< 0,001
Federação Internacional de Diabetes (FID); National Cholesterol Education Program Panel III (NCEP-ATP III); IC
(Insuficiência Cardíaca); SM (Síndrome Metabólica); IC (Insuficiência Cardíaca); Insuficiência Cardíaca Sistólica (ICDS);
Insuficiência Cardíaca Diastólica (ICFSP); PAS (Pressão Arterial Sistólica); PAD (Pressão Arterial Diastólica); HDL-
colesterol (Colesterol de Alta Densidade); IMC (Índice de Massa Corpórea); Pts (Pacientes).
53
TABELA 2
Razões de chance de Insuficiência Cardíaca
segundo componentes da síndrome metabólica.
Insuficiência Cardíaca
geral
Presente
Ausente
Variável
categoria
n %
n %
p
valor
Razão de
chance
Intervalo de
confiança
Idade ≥ 61 56 55
20 48 0,43 1,34 0,65 - 2,75
≤ 60 46 45
22 52
Sexo feminino 55 54
27 64 0,25 1,54 0,73 - 3,22
masculino 47 46
15 36
SM sim 79 78
32 76 0,87 1,07 0,46 - 2,51
não 23 22
10 24
FID sim 71 70
32 76 0,43 0,72 0,31 - 1,64
não 31 30
10 24
NCEP sim 68 67
25 59 0,41 1,36 0,65 - 2,85
não 34 33
17 41
PAS (mmHG) > 130 70 64
27 68
≤ 130 32 36
15 31
0,61 1,21 0,57 - 2,59
PAD (mmHG) > 80 67 66
27 64
≤ 80 35 34
15 36
0,87 1,06 0,50 - 2,25
54
TABELA 3
Razões de chance de ICFSP (em relação à ICDS) segundo componentes da
Síndrome Metabólica.
Insuficiência Cardíaca
ICFSP
ICDS
Variável
categoria
n %
N %
p valor
Razão
de
chance
Intervalo de
Confiança
Idade ≥ 61 34 56
22 54
≤ 60 27 44
19 46
0,84 1,09 0,49 - 2,40
Sexo feminino 37 61
18 44
masculino 24 39
23 56
0,09 0,51 0,23 - 1,13
SM sim 53 87
26 63
não 8 13
15 37
0,005 3,82 1,44 - 10,2
FID sim 49 80
22 54
não 12 20
19 46
0,004 3,53 1,47 - 8,51
NCEP sim 47 77
21 51
não 14 23
20 49
0,007 3,2 1,36 - 7,52
PAS (mmHG) > 130 47 77
23 56
≤ 130 14 23
18 44
0,025 2,63 1,11 - 6,19
PAD (mmHg) > 80 46 75
21 51
≤ 80 15 25
20 49
0,012 2,92 1,25 - 6,80
PAD (mmHg) > 85 44 72
19 46
≤ 85 17 28
22 54
0,009 3 1,31 - 6,90
CA - FID (cm) alterada FID 51 84
22 54
normal 10 16
19 46
0,001 4,4 1,76 - 11
CA – NCEP (cm)
alterada
NCEP 39 64
15 37
normal 22 36
26 63
0,007 3,07 1,35 - 6,99
HDL (mg%). alterado 33 54
20 49
normal 28 46
21 51
0,59 1,24 0,56 - 2,73
Triglicérides (mg%) > 149 32 53
11 27
≤ 149 29 47
30 73
0,01 3,009 1,28 - 7,07
Glicose (mg%) > 99 38 62
20 49
≤ 99 23 38
21 51
0,18 1,73 0,78 - 3,87
Glicose > 109 21 34
14 34
≤ 109 40 66
27 66
0,97 1,01 0,44 - 2,33
Glicose > 126 14 23
9 22
≤ 126 47 77
32 78
0,91 1,05 0,41 - 2,74
IMC (Kg/m²) > 30 28 46
9 22
≤ 30 33 54
32 78
0,014 3,02 1,23 - 7,38
Média de componentes presentes nos diferentes
tipos de IC
FID
3,6 ± 1,0
2,8 ± 1,3
0,009
NCEP-ATP III
3,2 ± 1,1
2,5 ± 1,3
0,017
SM (Síndrome Metabólica); Federação Internacional de Diabetes (FID); National Cholesterol Education Program Panel III
(NCEP-ATP III); PAS (Pressão Arterial Sistólica); PAD (Pressão Arterial Diastólica); CA – FID (Cintura Abdominal >
94 cm para Homens e > 80 cm para Mulheres); CA-NCEP ATP III ( Cintura Abdominal > 102 cm para Homens e >
88 cm para Mulheres); HDL-colesterol (Colesterol de Alta Densidade); IMC (Índice de Massa Corpórea).
55
72,6
53,7
80,3
23,8
46,3
19,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Normal Sistólica FSPVE
Gráfico 1. SM pelo critério FID segundo o tipo
de IC
%
Com SM-FID
Sem SM-FID
Gráfico 1: Correlação entre o tipo de IC e a SM
59,5
51,2
77,1
40,5
48,8
22,9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Normal Sistólica FSPVE
Gráfico 2. SM pelo critério NCEP ATP III
segundo o tipo de IC
%
Com SM-NCEP
Sem SM-NCEP
Gráfico 2: Correlação entre o tipo de IC e a SM
P= 0,010
P= 0,020
56
76,2
63,4
86,9
23,8
36,6
13,1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Normal Sistólica FSPVE
Gráfico 3. SM presente pelo critério FID
ou NCEP segundo o tipo de IC
%
Com SM (FID ou NCEP)
Sem SM (FID ou NCEP)
Gráfico 3: Correlação entre o tipo de IC e a SM
TABELA 4
Razão de Chance de prevalência de SM por diferentes critérios,
segundo o sexo
IC Presente
Característica Sexo
Feminino
Sexo
Masculino
p valor Razão
de
chance
Internalo
de
confiança
SM
sim
51 ( 64,6)
28 (35,4)
SM
SM
não
4 (17,4)
19 (82,6)
< 0,0001*
0,116
0,36 – 0,37
SM
sim
47 (66,2)
24 (33,8)
FID
SM
não
8 (25,8)
23 (74,2)
< 0,0001*
0,178
0,46 – 0,69
SM
sim
46 (66,7)
22 (32,4)
NCEP
SM
não
9 (26,5)
25 (73,5)
< 0,0001*
0,172
0,43 – 0,69
Insuficiência Cardíaca (IC); Federação Internacional de Diabetes (FID); National Cholesterol Education
Program Panel III (NCEP-ATP III). SM (Síndrome Metabólica Presente, critério NCEP-ATP III ou FID)* A
IC em pacientes do sexo feminino com SM esteve associada a uma maior prevalência em comparação aos
pacientes com IC sem SM.
p= 0,022
57
Referências Bibliográficas
1. LAKKA, H.M.; LAAKSONNEN, D.E.; LAKKA, T.A.; NISKANEN, L.K.;
KUMPUSALO, E.; TUOMILENTO, J.; SALONEN, J.T. The metabolic syndrome
and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men, JAMA. 2002;
288:2709-2716.
2. POIRIER P, ECKEL RH. Obesity and cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep.
2002; 4:448-453.
3. WILSON PW, D`AGOSTINO RB, SULLIVAN L, PARISE H, KANNEL WB.
Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham
experience. Arch Intern Med. 2002; 162: 1867-1872.
4. INGELSON, E.; ÄRNLÖV, J.; LIND, L.; e SUNDSTRÖM, J. The metabolic
syndrome and risk for heart failure in middle-aged men. Heart. 2006; 92(10):1409-
1413.
5. KING, H.; AUBERT, R.E; HERMAN, W.H. Global burden of diabetes, 1995-2025:
prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care. 1998; 21:1414-1431.
6. FORD, E.S.; GILES, W.H.; DIETZ, W.H.; Prevalence of the metabolis syndrome
among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination
Survey. JAMA. 2002; 287:356-359.
7. ALBERTI, K.G.M.M.; ZIMMET, P.Z. Definition, diagnosis, and classification of
diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes
mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med. 1998; 15:539-553.
8. National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of
the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment
Panel III). JAMA. 2001; 285:2486-2497.
9. I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica. Arq. Bras.
Cardiol. 2005; 84(I).
58
10. HO, K.K.; PINSKY, J.L.; KANNEL, W.B.; e LEVY, D. The epidemiology of heart
failure the Framingham study. J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22:6A-13.
11. CEIA, F.; FONSECA, C.; MOTA, T.; MORAIS, H.; MATIAS, F., DE SOUSA, A.;
OLIVEIRA, A.; on behalf of the EPICA investigators. Prevalence of chronic heart
failure in Southwestern Europe: the EPICA study. Eur. J. Heart Fail. 2002; 4:531-539.
12. CRESPO LEIRO, M.G.; PANIAGUA MARTÍN, M.J. Heart Failure. Are women
different ? Rev Esp Cardiol 2006; 59:725 – 735.
13. GHALI, J.K.; KRAUSE-STEINRAUF, H.J.; ADAMS, K.F.; KHAN, S.S.;
ROSENBERG, Y.D.; YANCY, C.W.; YOUNG, J.B.; GOLDMAN, S.; PEBERDY,
M.A.; LINDENFELD, J. Gender differences in advanced heart failure: insights from
the BEST study. Amer Coll Cardiol. 2003;42(12): 2128-2134.
14. BUTLER J, RONDONDI N, ZHU Y, FIGARO K, FAZIO S, VAUGHAN DE,
SATTERFIELD S, NEWMAN AB, GOODPASTER B, BAUER DC, HOLVOET P,
HARRIS TB, DE REKENEIRE N, RUBIN S, DING J, KRITCHEVSKY SB, Health
ABC Study: Metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease in older
adults: J Am Coll Cardiol.2006; 47(8):1595-602.
15. HOLMANG, A.; YOSHIDA, N.; JENNISCHE, E.; et al. The effects of hyper
insulinaemia on myocardial mass, blood pressure regulation and central
haemodynamics um rats. Eur. J. Clin. Invest. 1996; 26:973-8.
16. ANDERSON, E.A.; HOFFMAN, R.P.; BALON, T.W; et al. Hyperinsulinaemia
produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans. J.
Clin. Invest. 1991; 87:2246-52.
17. Myocardial and vascular Dysfunction and Exercise Capacity in the Metabolic
syndrome J.Am.J. Card.2005;07:091.
18. BERG, A.H.; e SCHERER, P.E. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular
disease. Circ. Res. 2005; 96:939-949.
59
19. KRISTORP, C.; FABER, J.; GALATIUS, S.; et al. Plasma adiponectin, body mass
index, and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005;
112:1756-1762.
20. INGELSSON, E.; RISÉRUS, N.E.F.; BERNE, C. FRYSTYK, J.M.; FLYBERG, A.;
ALEXANDER, T.; LUNDMARK, P.; ZETHELIUS, B. Adiponectin and risk of
congestive heart failure. JAMA. 2006; 295(15):1772-1774.
21. GUSTAFSSON, F.; TORP-PEDERSEN, C.; BURCHARDT, H.; BUCH, P.;
SEIBAEK, M.; KJOLLER, E.; et al. Female sex is associated with a better long-term
survival in patients hospitalized with congestive heart failure. Eur Heart J. 2004;
25:129-35.
22. RODRÍGUEZ-ARTALEJO, F.; BANEGAS, J.; GUALLAR-CASTILLÓN, P.
Epidemiología de la insuficiencia cardiaca. Rev Esp Cardiol. 2004;57:163-70.
23. KENCHAIAH, S.; EVANS, J.; LEVY, D.; WILSON, P.; BENJAMIN, E.; LARSON,
M.; et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med. 2002; 347:305-13.
24. FISCHER, M.; BAESSLER, A.; SCHUNKERT, H.; Renin angiotensin system and
gender differences in the cardiovascular system. Cardiovasc Res. 2002; 53:672-7.
25. LEVY, D.; KENCHAIAH, S.; LARSON, M.; BENJAMIN, E.; KUPKA, M.; HO, K.;
et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J
Med. 2002; 347:1397-402.
26. BARKER, W.H.; MULLOOLY, J.; GETCHELL, W. Changing incidence and survival
for heart failure in a well-defined older population, 1970-1974 and 1990-1994.
Circulation. 2006; 113:799-805.
27. LEVY, D.; LARSON, M.; VASAN, R.; KANNEL, W.; HO, K. The progression from
hypertension to congestive heart failure. JAMA. 1996; 275:1557-62.
28. GRUNDY, S.M. Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging
crisis in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov. 2006; 5(4):295-309.
29. RUTTER, M.; PARISE, H.; BENJAMIN, E.; LEVY, D.; LARSON, M.; MEIGS, J, et
al. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and
60
function: sex-related differences in the Framingham Heart Study. Circulation.
2003;107:448-54.
30. MASOUDI, F.A.; INZUCCHI, S.E.; WANG, Y.; HAVRANEK, E.P.; FOODY,
J.A.M.; KRUMHOLZ, H.M. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older
patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation. 2005;
111(5): 583-90.
31. DELEA, T.E.; EDELSBERG, J.S.; HAGIWARA, M.; OSTER, G.; PHILLIPS, L.S.
Use of Thiazolidinediones and risk of heart failure in people with type 2 diabetes: A
retrospective cohort study. Diabetes. Care. 2003; 26(11): 2983-2989.
32. CLELAND, J.G.; FREEMANTLE, N.; COLETTA, A.P.; e CLARK, A.L. Clinical
trials update from the American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS,
MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and PROACTIVE. Eur J Heart Fail. 2006; 8(1);105-
110.
33. VAN DER HARST, P.; VOORS, A.A,; VAN GILST, W.H,; BÖHM, M,; VAN
VELDHUISEN, D.J. Statins in the treatment of chronic heart failure: Biological and
clinical considerations. Cardiovascular Research.2006; 71(3):443-454.
34. NODE, K.; FUJITA, M.; KITAKAZE, M.; HORI, M.; LIAO, J.K. Short-term statin
therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated
cardiomyopathy, Circulation. 2003; 108: 839–843.
35. LAUFS, U.; WASSMANN, S.; SCHACKMANN, S.; HEESCHEN, C.; BOHM, M.;
NICKENIG, G. Beneficial effects of statins in patients with non-ischemic heart
failure, Z Kardiol.2004; 93:103–108.
36. LaRosa, J.C.; Grundy, S.M.; Waters, D.D.; Shear, C.; Barter, P.; Fruchart, J.C.; et al.
Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease, N
Engl J Med.2005; 352:1425–35.
61
11 DISCUSSÃO
Este estudo, primeiro em nosso país a avaliar a presença de SM na IC Crônica estável
encaminhada da Atenção Primária, não identificou uma associação da SM como fator causal
de IC. Insuficiência cardíaca com função sistólica preservada esteve fortemente relacionada à
presença de SM (87%), sendo também a forma mais prevalente entre as mulheres (61%).
A prevalência da SM, nesse cenário, mostrou-se duas a três vezes superior à
verificada por outros autores em portadores de IC (78%)
(50,70)
. A prevalência foi também
muito superior à de estudos que não avaliaram a presença de IC
(38,48,56)
. Utilizamos na
avaliação os critérios do NCEP-ATP III e as novas determinações da FID para identificar a
presença da SM. Encontramos nesse modelo uma maior freqüência da SM no sexo feminino
(70% e 67%) respectivamente por meio dos critérios do NCEP-ATP III e FID.
A grande associação observada no presente estudo foi a da SM com o sexo feminino,
conforme já demonstrado em estudos anteriores
(110,111)
. Observou-se que, entre os
componentes analisados, a elevação dos triglicerídios (53%), adiposidade abdominal, HAS
(94%) e elevação do IMC (46%) foram os mais relevantes à caracterização da presença da
SM. Dessa forma, tais fatores podem ser as alterações determinantes da nossa casuística para
justificar a presença de insuficiência cardíaca com função sistólica preservada e a sua relação
com o sexo feminino, determinando assim as possíveis alterações estruturais apresentadas no
ECO, tornando-se o possível elo entre a presença da insuficiência cardíaca com função
sistólica preservada e o sexo feminino.
Recentemente, a SM tem sido identificada como fator de risco independente para o
surgimento de IC
(3,15,48)
. Os possíveis mecanismos associados à SM que ocasionam a IC ainda
são especulativos, o que se deve à não existência de grandes estudos (experimentais ou
clínicos) para explicar essa ligação. No entanto, há evidências de que a agressão da
integridade celular cardíaca a partir da SM possa favorecer o desenvolvimento de IC, tal como
o efeito estimulador da insulina no miocárdio de cobaias (camundongos), propiciando
aumento da massa cardíaca e a conseqüente diminuição do débito cardíaco
(43)
, a
hiperestimulação do sistema nervoso simpático, determinado pela hiperinsulinemia, assim
como a sua capacidade de promover ativação de fibroblastos em pacientes hipertensos,
determinando hipertrofia do VE, aumento da produção de colágeno e fibrose
(42)
. Esse
conjunto de ações determina progressão da doença e maior mortalidade.
A IC conceitua-se como uma epidemia cardiovascular emergente, cujo aumento se
encontra diretamente relacionado ao crescimento populacional, como também ao alarmante
62
crescimento de condições predisponentes a sua presença, destacando-se os componentes da
SM - DM, HAS, Dislipidemia e Obesidade
(29)
. Assim, devemos considerar como muito
importante a identificação de possíveis fatores de risco modificáveis para o surgimento da IC,
permitindo adequada intervenção.
A obesidade visceral, outro fator correlacionado à SM, desenvolve seu papel agressor
ao miocárdio, através da produção de substâncias com ações cardiovasculares e sistêmicas,
tais como: leptina, citoquinas inflamatórias (interleucinas e fator de necrose tumoral), inibidor
do ativador de plasminogênio (PAI-1), ácidos graxos livres, além de promover uma redução
da adiponectina
(77)
. Desta forma, a perda da ação protetora vascular, gerada pela diminuição
dos níveis de adiponectina
(78-79)
, interligada a uma ação inflamatória e protrombótica,
determinará o substrato que será deletério ao sistema cardiovascular.
Conceitos atuais determinam que a fisiopatologia da IC se diferencia em relação ao
sexo e ao tipo de IC
(110-111)
. Nesses estudos verifica-se o predomínio de insuficiência cardíaca
com função sistólica preservada associada ao sexo feminino, além de idades avançadas e uma
menor freqüência de cardiopatia isquêmica
(112)
. Tal fato se correlaciona em registros
mundiais, como demonstrado por Rodruigues Artalejo
(113)
, segundo os quais o número de
óbitos referentes ao sexo feminino aumentou entre o período de 1980-2000. Fato muito
importante e que demonstra uma não-conformidade com relação ao tratamento de IC no sexo
feminino.
Segundo dados do estudo EPICA
(9)
, que avaliou pacientes portadores de IC na
comunidade, verificou-se que entre as mulheres a IC ocorre em idade mais avançada,
predominando a insuficiência cardíaca com função sistólica preservada. Kenchaiah et al
(114)
demonstrou que o risco de IC, quando relacionado com o aumento de uma unidade no IMC é
de 5% para os homens e de 7% para as mulheres e que, ao se comparar a incidência de IC
entre obesos e não obesos, a mesma apresenta o dobro de risco, sendo esse risco maior para o
grupo feminino - 2,12 (sexo feminino) / 1,90 (sexo masculino). Outros trabalhos
(115)
sugerem
que os hormônios femininos afetem a função cardíaca por meio de uma ação vaso-dilatadora
exercida pelo estrogênio que, em conjunto com a HAS, poderia diminuir a ação da renina e,
conseqüentemente, reduzir a fibrose miocárdica.
Um subestudo de Framingham
(116)
, realizado entre 1950 a 1999, determinou que em
uma população constituída de brancos, a prevalência de IC é maior em homens e que isso
poderia ser explicado pela maior incidência de aterosclerose no grupo masculino em relação
ao feminino. Barker et al
(117)
demonstrou que o aumento da epidemia de IC ocorria em uma
população masculina idosa (> 65 anos), com o aumento de sua prevalência associado
63
diretamente ao aumento de sua incidência, estando, portanto, diretamente relacionado com a
sua maior sobrevida. Outros dados relevantes foram demonstrados por Levy et al
(118)
,
assinalando que a associação de IC com a hipertensão se fez mais freqüente no sexo feminino.
Além disso, a HAS determinou um risco para o desenvolvimento de IC duas vezes maior no
grupo masculino e três vezes maior no feminino.
Em nosso estudo, verificou-se que, em uma população de 78 pacientes (54%)
portadores de glicemia > 100mg/dl, somente 37 pacientes (47%) usavam algum tipo de
hipoglicemiante oral. Outra correlação importante foi a forte tendência à presença de IC em
pacientes portadores de DM e Síndrome de resistência insulínica, com valores de
“p”respectivos de 0,07 e 0,09 e uma razão de chance de 2,22 para o grupo portador de
resistência insulínica e 2,77 para o grupo diabético (Tabela 2).
O US Health Maintenance Organization Study demonstrou que o aumento de 1% no
nível de hemoglobina glicosilada se correlacionava com 15% de aumento no risco para
desenvolvimento de IC, demonstrando a importante relação disglicemia e IC. Outra
correlação importante é a elevação do risco duas vezes maior de desenvolvimento de doença
cardiovascular aterosclerótica e cinco vezes maior de desenvolver DM em pacientes
portadores da SM
(31)
. Também é demonstrado que a espessura da parede do VE e a sua massa
encontram-se diretamente alteradas com relação à intolerância à glicose, sendo esse dado
maior no sexo feminino
(119)
.
Um pequeno estudo observacional e prospectivo
(120)
mostrou que pacientes tratados
com as glitazonas têm um aumento da sobrevida com um menor risco de IC, ao contrário de
outro
(121)
, em que as glitazonas pioraram a sobrevida e aumentaram a prevalência de IC. Tais
divergências, muito provavelmente, ocorreram devido a diferentes populações analisadas. O
primeiro grupo poderia ser de uma população portadora de uma cardiopatia mais bem
controlada. O estudo PROACTIVE demonstrou maior número de internações, associado a um
não aumento da mortalidade
(122)
.
A subutilização de medicações relacionadas ao tratamento da SM e da IC também foi
verificada nos pacientes portadores de dislipidemia. Constatou-se o uso de hipolipemiante
oral em somente 18 pacientes (12,5%) dos 111 (77,1%) portadores de SM presentes no
estudo. Para os portadores de IC crônica, grandes estudos que envolvem o uso das estatinas,
têm sistematicamente excluído pacientes portadores de IC. Dessa forma, ainda permanece
como alvo de discussão o emprego das estatinas em pacientes portadores de IC crônica
(123)
.
Estudos prospectivos, como o de Node et al
(124)
, demonstraram uma melhora da
capacidade funcional em pacientes com IC que receberam estatinas, comparadas com o
64
placebo. Uma redução nos níveis de TNF-a, IL-6 e BNP foi significativamente maior no
grupo sinvastatina. Outro estudo, caracterizado como prospectivo, duplo-cego e randomizado,
utilizou a cerivastatina em pacientes portadores de cardiomiopatia dilatada de causa não
isquêmica, determinando uma melhora na qualidade de vida, capacidade física e função
endotelial
(125)
. Recentemente, o estudo denominado TNT-study (Treating to New Targets)
envolveu 10.001 pacientes portadores de DAC e fração de ejeção > 30%, sendo avaliada a
incidência de hospitalização como evento primário por IC. O estudo conclui que pacientes
que fizeram uso de 80 mg de artorvastatina apresentaram redução de 26% na taxa de
hospitalização por IC
(126)
. Dessa forma, o estudo conclui que a incidência de novos casos de
IC poderia ser reduzida com o uso das estatinas. A resposta para essas perguntas muito
provavelmente surgirá quando estiverem concluídos dois grandes estudos placebo-controlado,
atualmente em andamento e denominados CORONA (The Controlled Rosuvastatina
Multinational Trial), este com pacientes com insuficiência cardíaca com disfunção sistólica
crônica, e o GISSI (GISSI heart failure trial), com pacientes isquêmicos e não-isquêmicos
(124)
.
65
12 CONCLUSÃO
1) A SM apresenta elevada prevalência em pacientes com suspeita de IC
proveniente da Atenção Primária.
2) Insuficiência cardíaca com função sistólica preservada é a forma predominante
em pacientes oriundos da Atenção Primária.
3) Na caracterização da SM, a HAS, Cintura Abdominal, IMC e Triglicéridios
alterados foram os componentes que mais se fizeram presentes entre os portadores de
insuficiência cardíaca com função sistólica preservada, quando comparados à insuficiência
cardíaca com disfunção sistólica. Não ocorreu diferença entre os componentes da SM com a
presença ou ausência de IC.
4) Entre os critérios utilizados ao diagnóstico de SM, FID e NCEP apresentam
acurácia diagnóstica semelhante. O critério FID permitiu o incremento de diagnóstico para
SM em 18 pacientes (17,5%) e o critério NCEP permitiu o incremento diagnóstico de 8
pacientes (8,7%).
5) A SM associou-se de forma significativa à presença da insuficiência cardíaca
com função sistólica preservada e ao sexo feminino.
6) A avaliação da associação entre IC e SM diferenciada pelo sexo indicou que a
chance de uma mulher com IC apresentar SM é 8 vezes maior que a chance de um homem,
considerando-se o critério NCEP e/ou o critério da FID.
66
13 LIMITAÇÕES E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
A principal limitação do presente estudo foi o tamanho amostral e o seu
delineamento transversal, reduzindo o poder de definir a contribuição da SM como fator
causal de IC. Outro aspecto é que utilizamos apenas uma única determinação dos valores
laboratoriais para definir anormalidades da glicemia e do perfil lipídico como também da
pressão arterial.
A SM é ainda subdiagnosticada, sendo a sua existência como entidade nosologica
isolada motivo de controvérsias na literatura. Porém, estudos epidemiológicos apontam para
um elevado risco de doenças cardiovasculares, reconhecendo dessa forma a importância de
sua prevenção para que se possa reduzir a mortalidade em pacientes portadores de hipertensão
arterial, diabetes mellitus e dislipidemia. A elevada prevalência da SM nessa população
estudada deve ser enfatizada, realçando-se a importância de se estabelecer uma maior
colaboração entre os serviços especializados e os programas da atenção primária, hoje
responsáveis por atender 1/3 da nossa população e grande parte da população carente do
nosso país.
67
14 ANEXOS
68
ANEXO A - Desenho do Estudo
APLICAR QUESTIONÁRIO
EPICA NITERÓI
II
SELECIONAR PACIENTES
COM
IC
EXCLUSÃO:
PACIENTES <18 ANOS.
PORTADORES DE
DEFICIÊNCIA MENTAL.
AUSÊNCIA DE
SINTOMAS OU USO DE
MEDICAÇÕES PARA IC.
INCLUSÃO:
PACIENTES
ENCAMINHADOS DO
PMF SINTOMÁTICOS
OU EM USO DE
MEDICAÇÕES PARA
ICC. SUSPEITA DE IC.
INCLUÍDOS PARA OBSERVAÇÃO
REALIZARAM EXAMES COMPLEMENTARES PARA O
DIAGNÓSTICO:
ECOCARDIOGRAMA
RX DE TÓRAX
EXAMES LABORATÓRIAIS
ELETROCARDIOGRAMA
ESPIROMETRIA ( BRONCO-DILATADORA)
REGISTRO
69
ANEXO B - Insuficiência cardíaca na atenção primária
FICHA DE INSCRIÇÃO DE PACIENTES NO ESTUDO “EPIDEMIOLOGIA DA
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA NA CIDADE DE NITERÓI – PROJETO:
ASSOCIAÇÃO DA SÍNDROME METABÓLICA E SEUS COMPONENTES COM A
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA NA ATENÇÃO PRIMÁRIA”
Nome:__________________________________________________________________________________Idade:________________
Sexo:________________ Cor: Branca Parda Negra
Procedência: PMF(QUAL)_________________________ HUAP________________ Prontuário:___________________
Data da inclusão: ________________ primeira fase ( ) segunda fase ( )
Residência:_____________________________________________________________________________Telefones:______________
Médico assistente: ______________________________________________________________________________________________
Nível de escolaridade:
Analfabeto
1º grau
2º grau
Superior
Renda Familiar:
1 salário
1-2 salários
3-4 salários
5-6 salários
>6 salários
História clínica (motivo do encaminhamento)
Dispnéia
Cansaço
Edema de MIIS
ANTECEDENTES PESSOAIS
o História de IAM prévio ○ DAC documentada (ERGO/CINTILO/CAT)
o HAS ○ DM ○ Dislipidemia ○ História familiar para DAC (Pai <55 e/ou Mãe < 65 anos e/ou irmãos/filhos)
o Tabagista ○ Ex-tabagista > 1ano
o História de brônquite crônica ou asma ○ DPOC
o História de AVC ou Ataque Isquêmico Transitório
o História de internação hospitalar por IC descompensada nos últimos 6 meses - _______ vezes
o Visita a sala de emergência por IC no último ano - ______ veses
o História de valvulopatia Qual?_____________________________
o História de cirurgia de troca Valvar - Ano_____
o História de cirurgia de Ponte de Safena ou Mamária – Ano_____
o História de Angioplastia Coronária – Ano_____
o História de vacinação antigripal anual
o História de vacinação anti-pneumococica a cada 5 anos
o Insuficiência Renal Crônica ○ Câncer
o Hipotireoidismo ○ Hipertireoidismo
o Etilismo (>80g/d)
o Marca-passo ○ CDI ○ Chagas
70
EXAME FÍSICO: ALTURA _______cm PESO_______Kg
PA:_______X________mmHg
FC:__________bpm
CA:_______cm
BOSTON:
HISTÓRIA E EXAME FÍSICO
Categoria I – História
□Disp. Repouso - 4
□Ortopnéia - 4
□D. P. N. – 3
□Disp. Andar Plano – 2
□Disp. Subir Escada – 1
Categoria II – Exame Físico
□Taquicardia 91-110 - 1
□ > 110 - 2
□PVC < 6 cm H2O - 2
□PVC > 6 cm H2O - 3
□Hepatom./Edema - 3
□Dor MMII - 3
□Creptação Bibasal - 1
□Creptação Acima Base- 3
□B3 - 4
□Sibilos - 2
Categoria III – Rx Tórax
□Ed. Alveolar - 4
□Ed. Intersticial - 3
□Derrame Pleural Bilat - 3
□ICT > 0.5 - 3
□Inv. Padrão Vasc. - 2
8-12 pts – IC definida
5-7 pts – IC possível
até 4 pts- IC p. provável
FRAMINGHAM:
Critérios de Framingham
I – Sinais Maiores:
D.P.N. ou Ortopnéia
Ingurgitamento Jugular
Estertores Finos Basais
Edema Agudo de Pulmão
B3
Cardiomegalia
R.H.J.
P.V. > 16 cm H2O
Tempo de Circulação
II – Sinais Menores:
Disp. Esforço
Tosse Noturna
Edema de Tornozelos
Hepatomegalia
Derrame Pleural
FC > 120
Dim. Capacidade Vital
Perda de 4,5 Kg c/ tto em 5d.
CLASSE FUNCIONAL PELA NYHA
Dispnéia ao:
ο Tomar banho e/ou se vestir (CF IV)
ο Relação sexual e/ou arrumar a cama (CF III)
ο Afazeres do lar e/ou carregar peso ± 10 kg (CFII)
ο Cansaço ou dispnéia aos grandes esforços ou
assintomático (CF I)
71
EXAMES REALIZADOS NA
PRIMEIRA CONSULTA
ECOCARDIOGRAMA
RX TÓRAX
ECG
LABS
Normal
Alterado
sinusal
FA
Flutter
BAV _____Grau ______Mobitz
BAV total
Sobrecarga atrial esquerda
HVE
BRE
HBAE
BRD
zona inativa
Alterações inespecíficas da repolarização ventricular
isquemia (onda T neg > 0,3mV)
HTO______ HB_______ G______ Na_______ K______ Ur_______
Cr______ COL_______ LDL_______ HDL_______ TRIG_______
TSH______ TGO_______ TGP_______ CPK_______
ÁCIDO ÚRICO_______ MG_______ CÁLCIO_______
TERAPÊUTICA
72
ECO MODO M + 2D + DOPPLER
HUAP
PMF
Fração encurtamento(%): > 28%
< 28%
Diâmetro AE:....................
Parede posterior doVe: ..............................
Septo inter/ventricular:...........................
DsfVe ................................
DdfVe................................
Alteração segmentar :
NÃO
SIM leve
moderada/severa
Parede=........................................................................................
ACINESIA
HIPOCINESIA
DISCINESIA
Doença valvar Aórtica:
NÃO
Estenose Aórtica
......................................ÁREA VALVAR..........................GRADIENTE MÉDIO...............................
Insuficiência Aórtica
.......................................
Doença valvar Mitral:
NÃO
Estenose mitral:
LEVE
MOD
GRAVE ÁREA VALVAR...........................
Insuficiência Mitral:
LEVE
MOD
GRAVE
REUMÁTICA
MIXOMATOSA
Derrame pericárdio:
NÃO
LEVE
MOD
GRAVE
Pericárdio espessado:
NÃO
SIM
Pricardite constrictiva:
NÃO
SIM
Fluxo Trans.Mitral
NORMAL
DÉFICTI DE RELAXAMENTO
PSEUDO NORMAL
RESTRITIVO
CONCLUSÃO: DISFUNÇÃO SISTÓLICA : LEVE
MODERADA OU GRAVE
DISFUNÇÃO DIASTÓLICA DO VE
73
74
15 REFERÊNCIAS
1. BRASIL. Ministério da Saúde. Sistema de Informações Hospitalares do SUS
(SIH/SUS). DATASUS. Mortalidade hospitalares do SUS. Disponível em:
http://www.datasus.gov.br.
2. INGELSSON, E.; ÄRNLÖV, J.; SUNDSTROM, J.; ZETHELIUS, B.; VESSBY, B.;
LIND, L. Novel metabolic risk factors for heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2005;
46(11): 2054-60.
3. BUTLER, J.; RONDONDI, N.; ZHU, Y.; FIGARO, K.; FAZIO, S.; VAUGHAN,
D.E.; SATTERFIELD, S.; NEWMAN, A.B.; GOODPASTER, B.; BAUER, D.C.;
HOLVOET, P.; HARRIS, T.B.; de REKENEIRE, N.; RUBIN, S.; DING, J.;
KRITCHEVSKY, S.B. Health ABC Study: Metabolic syndrome and the risk of
cardiovascular disease in older adults. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47(8):1595-602.
4. ANKER, S.D.; RAUCHHAUS, M. Heart failure as a metabolic problem. Eur. J.
Heart Fail. 1999; 1(2):127-31.
5. HUNT, S.A.; BAKER, D.W.; CHIN, M.H.; CINQUEGRANI, M.P.; FELDEMAN,
A.M.; FRANCIS, G.S.; GANIATS, T.G.; GOLDSTEIN, S.; GREGORATOS, G.;
JESSUP, M.L.; et al.; e AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY/AMERICAN
HEART ASSOCIATION TASK FORCE ON PRACTICE GUIDELINES (Committee
to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure).
ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in
the adult executive summary. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38(7):2101-13.
6. COWIE, M.R.; WOOD, D.A.; COATS, A.J.; et al. Incidence and aetiology of heart
failure; a population-based study. European Heart Journal. 1999; 20(6):421-8.
7. DAVIES, M.; HOBBS, F.; DAVIS, R.; et al. Prevalence of left-ventricular systolic
dysfunction and heart failure in the general population: main findings from ECHOES
(Echocardiographic Heart of England Screening) Study. Lancet. 2001;
358(9280):439-44.
75
8. KANNEL, W.B.; D’AGOSTINO, R.B.; SILBERSHATZ, H,; et al. Profile for
estimating risk of heart failure. Arch Intern Med. 1999,159:1197-1204.
9. CEIA, F.; FONSECA, C.; MOTA, T.; MORAIS, H.; MATIAS, F., DE SOUSA, A.;
OLIVEIRA, A.; on behalf of the EPICA investigators. Prevalence of chronic heart
failure in Southwestern Europe: the EPICA study. Eur. J. Heart Fail. 2002;
4(4):531-9.
10. TAVARES, L.R.; VICTER, H.; LINHARES, J.M.; BARROS, C.M.; OLIVEIRA,
M.V.; PACHECO, L.C.; VIANA, C.H.; PEREIRA, S.B.; SILVA, G.P.; MESQUITA,
E.T. Epidemiologia da insuficiência cardíaca descompensada em Niterói – Projeto
EPICA-Niterói. Arq. Bras. Cardiol. 2004; 82:121-4.
11. TAVARES, L.R; VELARDE, L.G.C; MIRANDA, V.A; MESQUITA, E.T.
Percepções sobre o diagnóstico e manuseio da insuficiência cardíaca: Comparação
entre cardiologistas clínicos e médicos de família. Arq. Bras. Cardiol. 2006;
87:167-3.
12. HOBBS, F.D.; KOREWICKI, J.; CLELAND, J.G.F.; et al. The diagnosis of heart
failure in European primary care: The IMPROVEMENT Programme survey of
perception and practice. Eur. J. Heart Fail. 2005; 7(5):768-79
13. STURM, H.B.; HAAIJER-RUSKAMP, F.M.; VEEGER, N.J.; BALJÉ-VOLKERS,
C.P.; SWEDBERG, K.; VAN GILST, W.H. The relevance of comorbidities for heart
failure treatment in primary care: a European survey. Eur. J. Heart Fail. 2006;
8(1):31-37
14. KING, H.; AUBERT, R.E; HERMAN, W.H. Global burden of diabetes, 1995-2025:
prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care. 1998;
21(9):1414-31.
15. LAKKA, H.M.; LAAKSONNEN, D.E.; LAKKA, T.A.; NISKANEN, L.K.;
KUMPUSALO, E.; TUOMILENTO, J.; SALONEN, J.T. The metabolic syndrome
and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002;
288(21):2709-16.
16. HIPERDIA. Disponível em: http://www.hiperdia.datasus.gov.br.
76
17. KNOWLER, W.C.; et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in
the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. Shows that
aggressive lifestyle intervention reduces conversion of the pre-diabetes to diabetes.
Metformin therapy also reduces the rate conversion. N. Engl. J. Med.
2002:346(6):393-403.
18. HAFFNER, S.M. The prediabetic problem: development of non-insulin-dependent
diabetes Melittus and related abnormalities. J. Diabetes complications. 1997;
11(2):69-76.
19. ALEXANDER, C.M.; LANDSMAN, P.B.; TEUTSCH, S.M.; e HAFFNER, S.M.
Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III); National
Cholesterol Education Program (NCEP). NCEP-defined metabolic syndrome,
diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants
age 50 years and older. Diabetes. 2003; 52(5):1210-14.
20. TZIAKAS, D.N.; CHALIKIAS, G.K.; KASKI, J.C. Epidemiology of the diabetic
heart. Coron. Artery Dis. 2005; 16(1):S3-S10.
21. POIRIER, P.; GILES, T.D.; BRAY, G.A.; HONG, Y.; STERN, J.S.; PI-SUNVER,
F.X.; ECKEL, R.H.; AMERICAN HEART ASSOCIATION; OBESITY
COMMITTEE OF THE COUNCIL ON NUTRITION, PHYSICAL ACTIVITY, AND
METABOLISM. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation,
and effect of weight loss: an update of the 1997, American Heart Association
Scientific Statement on Obesity and Heart Disease from the Obesity Committee of the
Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation. 2006;
113(6):898-918.
22. FORD, E.S.; GILES, W.H.; e MOKDAD, A.H. Increasing prevalence of the metabolic
syndrome among US adults. Diabetes Care. 2004; 27(10):2444-49.
23. CALLES-ESCANDON, J.; GARCIA-RUBI, E.; MIRZA, S.; e MORTENSEN, A.
Type 2 diabetes: on disease, multiple cardiovascular risk factors. Coron. Artery
Dis. 1999; 10(1):23-30.
24. WILD, S.; ROGLIC, G.; GREEN, A.; et al. Global prevalence of diabetes: estimates
for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004; 27(5):1047-1053.
77
25. ZIMMET, P.Z.; MCCARTY, D.J.; DE COURTEN. M.P. The global epidemiology of
non-insulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome. J. Diabetes
Complications. 1997; 11(2):60-8.
26. GRUNDY, S.M. Metabolic Syndrome: Connecting and Reconciling Cardiovascular
and Diabetes Worlds. Journal of the American College of Cardiology. 2006;
47(6):1093-100.
27. HANSEN B.C.; SAYE, J.A.; WENNOGLE, L.P. Metabolic Syndrome X:
convergence of insulin resistance, glucose intolerance, hypertension, obesity, and
dyslipidemias-searching for the underlying defects. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1999;
892:1-24.
28. MESQUITA, E.T.; MIRANDA, V.A. Insuficiência cardíaca na atenção primária.
Revista da SOCERJ. 2005; 18:342-3.
29. WONG, C.Y.; et al. Myocardial and vascular Dysfunction and Exercise Capacity in
the Metabolic syndrome. J. Am. Card. 2005; 96(12):1686-91.
30. DAS, U.N. Metabolic Syndrome X: an Inflammatory Condition? Curr Hypertens
Rep. 2004; 6(1):66-73.
31. GRUNDY, S.M. Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging
crisis in polypharmacy. Nature Reviews Drug Discovery. 2006; 5(4):295-309.
32. GRUNDY, S.M.; et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An
American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific
Statement. Curr Opin Cardiol. 2006; 21(1):1-6.
33. GRUNDY, S.M.; et al. Clinical management of metabolic syndrome: report of the
American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American
Diabetes Association conference on scientific issues related to management.
Circulation. 2004; 109(14):551-56.
34. ECKEL, R.H.; GRUNDY, S.M.; e ZIMMET, P.Z. The metabolic syndrome:
epidemiology, mechanisms, and therapy. Rewiews the worldwide epidemiology,
78
pathophysiology and management of the metabolic syndrome. Lancet. 2005;
365(9468):1415-28.
35. FORD, E.S.; GILES, W.H.; & DIETZ, W.H. Prevalence of the metabolic syndrome
among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination
Survey. JAMA. 2002; 287(3):356-9.
36. FORD, E.S.; & GILES, W.H. A Comparison of the Prevalence of the Metabolic
Syndrome Using Two Proposed Definitions. Diabetes Care. 2003; 26(3):575-81.
37. REAVEN, G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease.
Diabetes. 1988; 37(12):1595–1607.
38. REAVEN, G.M. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an
expanded definition. Annu. Rev. Med. 1993; 44:121–131.
39. ALBERTI, K.G.; ZIMMET, P.Z. Definition, diagnosis, and classification of diabetes
mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus
provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med. 1998; 15(7):539-553.
40. I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica.
Arq. Bras. Cardio. 2005; 84(I).
41. National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of
the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment
Panel III). JAMA. 2001; 285(19):2486-97.
42. ANDERSON, E.A.; HOFFMAN, R.P.; BALON, T.W; et al. Hyperinsulinaemia
produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans.
J. Clin. Invest. 1991; 87(6):2246-52.
43. HOLMANG, A.; YOSHIDA, N.; JENNISCHE, E.; et al. The effects of hyper
insulinaemia on myocardial mass, blood pressure regulation and central
haemodynamics um rats. Eur. J. Clin. Invest. 1996; 26(11):973-8.
44. BELL, D. S. Heart failure: the frequent, forgotten, and often fatal complication of
diabetes. Diabetes Care. 2003; 26(8):2433-41.
79
45. ÄRNLÖV, J.; LIND, L.; SUNDSTRÖM, J.; et al. Insulin resistance, dietary fat intake
and blood pressure pedict left ventricular diastolic function 20 years late.
Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2005; 15(4):242-9.
46. FORD, E.S. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes
associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2005; 28(7):1769-78.
47. INGELSSON, Ë.; SUNDSTRÖM, J.; ÄRNLÖV, J.; et al. Insulin resistance and risk of
congestive heart failure. JAMA. 2005; 294(3):334-41.
48. INGELSSON, Ë.; ÄRNLÖV, J.; LIND, L.; SUNDSTRÖM, J. Metabolic syyndrome
and risk for heart failure in middle-aged men. Heart. 2006; 92(10):1409-13.
49. SUNDSTRÖM, J.; RISÉRUS, U.; BYBERG, L.; ZETHELIUS, B.; LITHELL, H.; e
LIND, L. Clinical value of the metabolic syndrome for long term prediction of total
and cardiovascular mortality: prospective, population based cohort study.
B. M. J. 2006; 332: 878-882.
50. BUSE, J.B.; GINSBERG, H.N.; et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in
people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart
Association and American Diabetes Association. Circulation. 2007; 115(1):114-26.
51. ALBERTI, K.; GEORGE, M.M.; ZIMMET, P.; et al. The metabolic syndrome-a new
wordwide definition. The Lancet.2005;366(9491):1059-62.
52. RUDERMAN, N.; CHISHOLM, D.; PI-SUNYER, X.; & SCHNEIDER, S. The
metabolically obese, normal-weight individual revisited. Diabetes. 1998;
47(5);699-713.
53. VICTOR, R.G,; HALEY, R.W.; et al. DALLAS HEART STUDY. A population-
based probability sample for the multidisciplinary study of ethnic differences in
cardiovascular health. Am. J. Cardiol. 2004; 93(12):1473-80.
54. HAFFNER, S.M. Risk Constellations in Patients with the Metabolic Syndrome:
Epidemiology, Diagnosis, and Treatment Patterns. Am. J. Méd. 2006;
119(5 Suppl 1):S3-9.
80
55. HAFFNER, S.; TAEGTMEYER, H. Epidemic Obesity and the Metabolic Syndrome.
Circulation. 2003; 108(13):1541-5.
56. FESTA, A.; D` AGOSTINO JR., R.; HOWARD, G.; et al. Chronic subclinical
inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation. 2000; 102(1):42-47.
57. KANNEL, W.B.; HJORTLAND, M.; e CASTELLI, W.P. Role of diabetes in
congestive heart failure the Framingham study. Am. J. Cardiol. 1974; 34(1):29-34.
58. IRIBARREN, C.; et al. Glycemic control and heart failure among adult patients with
diabetes. Circulation. 2001;103(22):2668–2673.
59. HUNT, K.J.; RESENDEZ, R.G.; WILLIAMS, K.; et al. National Cholesterol
Education Program versus Word Health Organization metabolic syndrome in relation
to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation.
2004; 110(10):1251-1257.
60. HAFFNER, S.M,; STERN, M.P.; HAZUDA, H.P.; et al. Cardiovascular risk factors in
confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start
ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA. 1990; 263(21):2893-98.
61. BECKMAN, J.A.; CREAGER, M.A.; e LIBBY, P. Diabetes and atherosclerosis
epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA. 2002; 287:2570-2581.
62. GALDERISI, M.; ANDERSON, K.M.; WILSON, P.W.F.; LEVY, D.
Echocardiographic evidence for the existence of a distinct diabetic cardiomyopathy (
the Framingham Heart Study ). Am. J. Cardiol. 1991; 68(19):85-89.
63. MEIGS, J.B.; WILSON, P.W.F.; NATHAN, D.M.; D`AGOSTINO Sr., R.B.;
WILLIAMS, K.; and HAFFNER, S.M. Prevalence and Characteristics of the
Metabolic Syndrome in the San Antonio Heart and Offspring Studies. Diabetes. 2003;
52(18): 2160-67.
64. HAFFNER, S.M.; STERN, M.P.; HAZUDA, H.P.; et al. Cardiovascular risk factors in
confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start
ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA. 1990; 263(21):2893-2898.
81
65. FONTAINE, K.R.; REDDEN, D.T.; WANG, C.; WESTFALL, A.O.; ALISON, D.B.
Years of life lost du to obesity. JAMA. 2003; 289(2):187-193.
66. OLSHANSKY, S.J.; PASSARO, D.J.; HEASHOM. R.C.; LAYDEN, J.; CARNES,
B.A.; BRODY, J.; HAYFLICK, L.; BUTLER, R.N.; ALLISON, D.B.; LUDWIG,
D.S. A potential decline in life expectancy in the United States in the 21 st century.
N. Engl. J. Med. 2005; 352(11):1138-45.
67. STRATTON, I.M.; ADLER, A.L.; NEIL, H.A.; et al. Association of glycaemia with
macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 35):
prospective observational study. B. M. J. 2000; 321(7258):405-12.
68. TENENBAUM, A.; MOTRO, M.; FISMAN, E.Z.; LEOR, J.; FREIMARK, D.;
BOYKO, V.; MANDELZWEIG, L.; ADLER, Y.; SHERER, Y.; e BEHAR, S. Heart
Failure is associated with the development of diabetes. Am. J. Med. 2003;
114(4):271-5.
69. DESAI, A.S.; O’GARA, P.T. Diabetes and Heart Failure: Epidemiology,
Pathophysiology and Management. Indian. Heart. j. 2005; 57(4):295-303.
70. POIRIER, P.; ECKEL, R.H. Obesity and cardiovascular disease.
Curr. Atheroscler. Rep. 2002; 4(6):448-53.
71. WILSON, P.W.; D`AGOSTINO, R.B.; SULLIVAN, L.; PARISE, H.; KANNEL,
W.B. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham
experience. Arch. Intern. Med. 2002; 162(16): 1867-72.
72. HU, F.B.; WILLETT, W.C.; LI, T.; STAMPFER, M.J.; COLDITZ, G.A.; MANSON,
J.E. Adiposity as compared with physical activity in predicting mortality among
women. N. Engl. J. Med. 2004; 351(26):2694-2703.
73. POIRIER, P.; MARTIN, J.; MARCEAU, P.; BIRON, S.; MARCEAU, S. Impact of
bariatric surgery on cardiac structure, function and clinical manifestations in the
morbid obesity. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2004; 2(2):193-201.
74. HU, G.; QIAO, Q.; TUOMILEHTO, J.; BALKAU, B.; BORCH-JOHNSEN, K.;
PYORALA, K.; DECODE Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome and
82
its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and
womem. Arch. Intern. Med. 2004; 164(10):1066-76.
75. SATTAR, N.; GAW, A.; SCHERBAKOVA, O.; et al. Metabolic syndrome with and
without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the
West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2003; 108(4):414-9.
76. RIDKER, P.M.; BURING, J.E.; COOK, N.R.; et al. C-reactive protein, the metabolic
syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14719
initially healthy American women. Circulation. 2003; 107(3):391-7.
77. BERG, A.H.; e SCHERER, P.E. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular
disease. Circ. Res. 2005; 96(9):939-49.
78. INGELSSON, E.; RISÉRUS, N.E.F.; BERNE, C. FRYSTYK, J.M.; FLYBERG, A.;
ALEXANDER, T.; LUNDMARK, P.; ZETHELIUS, B. Adiponectin and risk of
congestive heart failure. JAMA. 2006; 295(15):1772-74.
79. KRISTORP, C.; FABER, J.; GALATIUS, S.; et al. Plasma adiponectin, body mass
index, and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005;
112(12):1756-62.
80. PAJVANI, U.B.; HAWKINS, M.; COMBS, T.P.; et al. Complex distribution, not
absolute amount of adiponectin, correlates with thiazolidinedione- mediated
improvement in insulin sensivity. J. Biol. Chem. 2004; 279(13):12152-62.
81. DE PERGOLA, G.; PANNACCIULLI, N. Coagulation and fibrinolysis abnormalities
in obesity. J. Endocrinol. Invest. 2002; 25(10):899-904.
82. XU, H.; BURNES, G.T.; YANG, Q.; TAN, G.; YANG, D.; CHOU, C.J.; SOLE, J.;
NICHOLS, A; ROSS, J.S.; TARTAGLIA, L.A.; CHEN, H. Chronic inflammation in
fat plays a crucial role in the deveploment of obesity-related insulin resistance.
J. Clin. Invest. 2003; 112912):1821-30.
83. KERN, P.A.; RANGANATHAN, S.; LI, C.; WOOD, L.; RANGANATHAN, G.
Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity
and insulin resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001; 280(5):E745-51.
83
84. SHIMOMURA, I.; FUNAHASHI, T.; TAKAHASHI, M.; MAEDA, K.; KOTANI, K.;
NAKAMURA, T.; YAMASHITA, S.; MIURA, M.; FUKUDA, Y.; TAKEMURA, K.
TOKUNAGA, K.; MATSUZAWA, Y. Enhanced expression of PAI-1 in visceral fat:
possible contriibutor to vascular disease in obesity. Nat. Med. 1996; 2(7):800-3.
85. SHAMSUZZMAN, A.S.; WINNICKI, M.; WOLK, R.; SVATIKOVA, A.; PHILLIPS,
B.G.; DAVISON, D.E.; BERGER, P.B.; SOMMERS, V.K. Independent association
between plasma leptin and C-reactive protein um healthy humans. Circulation. 2004;
109(18):2181-85.
86. MURDOCH, D.R.; ROONEY, E.; DARGIE, H.J.; SHAPIRO, D.; MORTON, J.J.; e
McMURRAY, J.J.V. Inappropriately low plasma leptin concentration in the cachexia
associated with chronic heart failure. Heart. 1999; 82(3):352-356.
87. HALLE, M.; e PERSON, P.B. Role of leptin and leptin receptor in inflammation.
Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003; 284(3):R760-62.
88. ZHANG, Y.; PROENÇA, R.; MAFFEI, M.; et al. Positional cloning of the mouse
obese gene and its human homolog. Nature. 1994; 372(6505):425-32.
89. CONSIDINE, R.V.; SINHA, M.K.; HEIMAN, M.L.; et al. Serum immunoreactive
leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N. Engl. J. Med. 1996;
334(5):292-5.
90. BANKS, W.A.; KASTIN, A.J.; HUANG, W.; et al. Leptin enters the brain by a
saturable system independent of insulin. Peptides. 1996; 17(2):305-11.
91. REILLEY, M.P.; IGBAL, N.; SCHUTTA, M.; WOLFE, M.L.; SCALLY, M.;
LOCALIO, A.R.; RADER, D.J.; KIMMEL. S.E. Plasma leptin levels are associated
with coronary atherosclerosis in type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;
89(8):3872-78.
92. CORREIA, M.L.; HAYNES, W.G. Obesity-related hypertension: is there a role for
selective leptin resistance? Curr. Hypertens Rep. 2004; 6(3):230-35.
93. SCHAFER, K.; HALLE, M.; GOESCHEN, C.; DELLAS, C. PYNN, M.;
LOSKUTOFF, D.J.; KONSTANTINIDES, S. Leptin promotes vascular remodeling
84
and neointimal growth in mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004;
24(1):112-117.
94. ISOMAA, B.; ALMGREN, P.; TUOMI, T.; FORSEN, B.; LAHTI, K.; NISSEN, M.;
TASKINEN, M.R.; GROOP, L. Cardiovascular morbidity and mortality associated
with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24(4):683-89.
95. McMURRAY, J.; ABDULLAH, I.; DARGIE, H.J.; et al. Increased concentrations of
tumor necrosis factor in “cachectic” patients with severe chronic heart failure.
Br. Heart. J. 1991; 66(5):356-8.
96. ZHAO, S.P.; ZANG, I.H. Elevated plasma levels of tumor necrosis factor in chronic
heart failure with cachexia. Int. J. Cardiol. 1997; 58(3):257-61.
97. ZUMBACH, M.S.; BOEHEME, M.W.J.; WAHL, P.; et al. Tumor necrosis factor
increases serum leptin levels in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997;
82(12):4080-2.
98. ANKER, S.D.; CHUA, T.P.; PONIKOWSKI, P.; et al. Hormonal changes and
catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac
cachexia. Circulation. 1997; 96(2):526-34.
99. MORRISON, W.L.; EDWARDS, R.H.T. Cardiac cachexia. B. M. J. 1991;
302(6772):301-2.
100. RILEY, M.; ELBORN, J.S.; McKANE, W.R.; et al. Ressting energy expenditure in
chronic cardiac failure. Clin. Sci. 1991: 80(60):633-9.
101. POEHLMAN, E.T.; SCHEFFERS, J.; GOTTLIEB, S.S.; et al. Increased resting
metabolic rate in patients with congestive heart failure. Ann. Intern. Med. 1994;
121(11):860-2.
102. KOSAKI, A.; YAMADA, K.; KUSUYA, H. Reduced expression of the leptin gene
(ob) by catecholamine through a G(s) protein-coupled pathway in 3T3-L1 adipocytes.
Diabetes. 1996; 45(12):1744-9.
103. ACC 2006 Focus on: Exploration of cardiometabolic risk. Disponível em: url:
http://www.theheart.org/article/674553.do.
85
104. BJORNTORP, P. Metabolic implications of body fat distribution. Diabetes Care.
1991; 14(12):1132-43.
105. SVEDBER, J.; BJORNTORP, P.; SMITH, U.; LONNROTH, P. Free-fatty acid
inhibition of insulin binding, degradation, and action in isolated rat hepatocytes.
Diabetes. 1990;39(5):570-4.
106. HABER, E.P.; XIMENES, H.M.; PROCÓPIO, J.; et al. Pleiotropic effects of fatty
acids on pancreatic beta-cells. J. Cell. Physiol. 2003; 194(1):1-12.
107. ZRAIKA, S.; DUNLOP, M.; PROIETTO, J.; ANDRIKOPOULOS, S. Effects of free
fatty acids on insulin secretion in obesity. Obes. Rev. 2002;3(2):103-12.
108. HO, K.K.; PINSKY, J.L.; KANNEL, W.B.; e LEVY, D. The epidemiology of heart
failure the Framingham study. J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22:6A-13.
109. ALBERTI, K.G.M.M.; ZIMMET, P.Z. Definition, diagnosis, and classification of
diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes
mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med. 1998; 15:539-53.
110. CRESPO LEIRO, M.G.; PANIAGUA MARTÍN, M.J. Heart Failure. Are womem
different? Rev Esp Cardiol. 2006; 59(7):725-35.
111. GHALI, J.K,; KRAUSE-STEINRAUF, H.J.; ADAMS, K.F.; KHAN, S.S.;
ROSENBERG, Y.D.; YANCY, C.W.; YOUNG, J.B.; GOLDMAN, S.; PEBERDY,
M.A.; LINDENFELD, J. Gender differences in advanced heart failure: insights from
the BEST study. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 42(12): 2128-34.
112. GUSTAFSSON, F.; TORP-PEDERSEN, C.; BURCHARDT, H.; BUCH, P.;
SEIBAEK, M.; KJOLLER, E.; et al.. Female sex is associated with a better long-term
survival in patients hospitalized with congestive heart failure. Eur. Heart J. 2004;
25(2):129-35.
113.
86
114. KENCHAIAH, S.; EVANS, J.; LEVY, D.; WILSON, P.; BENJAMIN, E.; LARSON,
M.; et al. Obesity and the risk of heart failure. N. Engl. J. Med. 2002; 347(5):305-13.
115. FISCHER, M.; BAESSLER, A.; SCHUNKERT, H. Renin angiotensin system and
gender differences in the cardiovascular system. Cardiovasc. Res. 2002; 53(3):672-7.
116. LEVY, D.; KENCHAIAH, S.; LARSON, M.; BENJAMIN, E.; KUPKA, M.; HO, K.;
et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N. Engl. J.
Med. 2002; 347(18):1397-402.
117. BARKER W, MULLOOLY J, GETCHELL W. Changing incidence and survival for
heart failure in a well-defined older population, 1970-1974 and 1990-1994.
Circulation. 2006; 113(6):799-805.
118. LEVY, D.; LARSON, M.; VASAN, R.; KANNEL, W.; HO, K. The progression from
hypertension to congestive heart failure. JAMA. 1996; 275(20):1557-62.
119. RUTTER, M.; PARISE, H.; BENJAMIN, E.; LEVY, D.; LARSON, M.; MEIGS, J.; et
al. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and
function: sex-related differences in the Framingham Heart Study. Circulation.
2003;107(3):448-54.
120. MASOUDI, F.A.; INZUCCHI, S.E.; WANG, Y.; HAVRANEK, E.P.; FOODY,
J.A.M.; KRUMHOLZ, H.M. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older
patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation. 2005;
111(5): 583-90.
121. DELEA, T.E.; EDELSBERG, J.S.; HAGIWARA, M.; OSTER, G.; PHILLIPS, L.S.
Use of Thiazolidinediones and risk of heart failure in people with type 2 diabetes: A
retrospective cohort study. Diabetes. Care. 2003; 26(11): 2983-89.
122. CLELAND, J.G.; FREEMANTLE, N.; COLETTA, A.P.; e CLARK, A.L. Clinical
trials update from the American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS,
MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and PROACTIVE. Eur. J. Heart Fail. 2006;
8(1);105-110.
87
123. VAN DER HARST, P.; VOORS, A.A.; VAN GILST, W.H.; BÖHM, M.; VAN
VELDHUISEN, D.F. Statins in the treatment of chronic heart failure: Biological and
clinical considerations. Cardiovasc. Res. 2006; 71(3):443-454.
124. NODE, K.; FUJITA, M.; KITAKAZE, M.; HORI, M.; LIAO, J,K. Short-term statin
therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated
cardiomyopathy. Circulation. 2003; 108(7): 839–43.
125. LAUFS, U.; WASSMANN, S.; SCHACKMANN, S.; HEESCHEN, C.; BOHM, M.;
NICKENIG, G. Beneficial effects of statins in patients with non-ischemic heart
failure, Z. Kardiol. 2004; 93(2):103–8.
126. LAROSA, J.C.; GRUNDY, S.M. WATERS, D.D.; SHEAR, C.; BARTER, P.;
FRUCHART, J.;, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with
stable coronary disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352(14):1425–35.
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