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Mariza Leitão Valadares Roquete
O ESPESSAMENTO ECOGÊNICO
PERIPORTAL E A HISTOPATOLOGIA
HEPÁTICA NO DIAGNÓSTICO DA ATRESIA
BILIAR
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (área de
concentração: Gastroenterologia) Faculdade de Medicina da Universidade Federal
de Minas Gerais como requisito parcial para a obtenção do título de Doutor em
Medicina
Orientador: Prof. Francisco José Penna
Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte
Faculdade de Medicina da UFMG
2006
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Mariza Leitão Valadares Roquete
O ESPESSAMENTO ECOGÊNICO
PERIPORTAL E A HISTOPATOLOGIA
HEPÁTICA NO DIAGNÓSTICO DA ATRESIA
BILIAR
Belo Horizonte
Faculdade de Medicina da UFMG
2006
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Roquete, Mariza Leitão Valadares.
R786e O espessamento ecogênico periportal e a histopatologia hepática no diagnóstico
da atresia biliar [manuscrito] / Mariza Leitão Valadares Roquete. – 2006.
118 f. : il., p&b, color. tabs., fots.
Orientador: Prof. Dr. Francisco José Penna.
Área de concentração: Gastroenterologia.
Linha de pesquisa: Hepatologia pediátrica.
Tese (doutorado) – Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de
Medicina.
Bibliografia: f. 92-109.
Anexos: f. 110-118.
1. Colestase extra-hepática –Teses. 2. Atresia biliar – Teses. 3. Fígado – Biópsia –
Teses. 4. Hepatopatias – Teses. 5. Ultra-sonografia – Teses. 6. Pediatria – Teses.
I. Penna, Francisco José. II. Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de
Medicina. III. Título.
NLM: WS 310
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Reitora
Profa. Ana Lúcia Almeida Gazzola
Vice-Reitor
Prof. Marcos Borato Viana
Pró-Reitor de Pós-Graduação
Prof. Jaime Arturo Ramirez
FACULDADE DE MEDICINA
Diretor
Prof. Geraldo Brasileiro Filho
Vice-Diretor
Prof. Joel Alves Lamounier
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM GASTROENTEROLOGIA
Coordenador
Prof. Marco Túlio Costa Diniz
Subcoordenador
Prof. Luiz Gonzaga Vaz Coelho
Colegiado
Profa. Cláudia Alves Couto
Profa. Teresa Cristina de Abreu Ferrari
Profa. Luciana Dias Moretzsohn
Ivan René Viana Omonte (Representante Discente Titular)
Ao Buena Vista Social Club
AGRADECIMENTOS
Prof. Francisco José Penna
Prof. Alexandre Rodrigues Ferreira
Dra. Eleonora Druve Tavares Fagundes
Dr. Rogério Augusto Pinto Silva
Profa. Lúcia Porto Fonseca de Castro
Dra. Juliana Leitão Valadares Roquete
Felipe Leitão Valadares Roquete
Profa. Anfrisina Sales Teles de Carvalho
Aos Setores de Gastroenterologia Pediátrica e de Transplante Hepático do
Instituto Alfa de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da UFMG
Á Faculdade de Medicina da UFMG, ao Hospital das Clínicas da UFMG, ao
Departamento de Pediatria da UFMG e ao Centro de Pós-Graduação da
Faculdade de Medicina da UFMG, que me acolheram como Acadêmica, Residente
de Pediatria, Docente e Pós-Graduanda, respectivamente;
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AB – atresia biliar
UFMG – Universidade Federal de Minas Gerais
US – ultra-sonografia abdominal
EEP – espessamento ecogênico periportal
ERCP – colangiografia endoscópica retrógrada
ABCC – atresia biliar associada ao cisto de colédoco
CC – cisto de colédoco
CMV – citomegalovírus
DISIDA -
15
1 INTRODUÇÃO
A colestase consiste na redução da formação da bile ou do fluxo
biliar, cuja conseqüência é a retenção das substâncias excretadas na bile
(Moyer et al., 2004). Uma grande parcela das afecções hepatobiliares de
diversas naturezas manifestam-se com quadro de colestase. Estima-se que a
colestase neonatal ocorra na freqüência de 1:2.500 nascidos vivos (Dick &
Mowat, 1985).
Determinadas peculiaridades predispõem à colestase dos recém-
nascidos sobretudo os prematuros quando submetidos às agressões
metabólicas, tóxicas ou infecciosas. O lactente jovem apresenta imaturidade do
metabolismo dos ácidos biliares (Jacquemin, 1992) ocasionada pelas seguintes
características:
a) síntese de ácidos biliares atípicos hepatotóxicos;
b) redução do pool de ácidos biliares resultante da síntese diminuída e da
ausência de reabsorção ileal ativa desses ácidos;
c) diminuição da captação hepatocitária dos ácidos biliares em menor
proporção que a redução da sua síntese pelos hepatócitos.
As doenças colestáticas das crianças de todas as faixas etárias são
de grande relevância no âmbito das práticas pediátrica, gastroenterológica e
cirúrgica em função de algumas particularidades: a maioria tem início no
período neonatal; suas causas variam de defeitos metabólicos a alterações da
estrutura anatômica do trato biliar; a maioria evolui para doença hepática
16
crônica no decorrer de poucos meses a vários anos; são responsáveis por 80%
dos transplantes hepáticos pediátricos (Bernard, 1999).
A síndrome da colestase neonatal representa um dos maiores
desafios da Hepatologia Pediátrica, haja vista as suas inúmeras causas e a
necessidade de diagnóstico rápido para as afecções passíveis de tratamento.
A dosagem de bilirrubinas em todo recém-nascido que persiste com
icterícia após duas semanas de vida é uma orientação universal, cuja finalidade
é diagnosticar a colestase em tempo hábil e, sobretudo, a sua causa, que
implicará na opção pelo tratamento cirúrgico ou pela terapêutica clínica
específica. O cumprimento dessa recomendação permite diagnosticar um caso
de colestase em 60 a 375 lactentes ictéricos (Moyer et al., 2004). Considera-se
aumentada a bilirrubina direta se o nível é superior a 1,0 mg/dL quando a
bilirrubina total é menor que 5,0 mg/dL, ou se representa mais de 20% da
bilirrubina total de concentração superior a 5,0 mg/dL (Moyer et al., 2004).
A colestase neonatal engloba dois grandes grupos de causas: intra e
extra-hepáticas. Dentre as causas intra-hepáticas, estão as inúmeras entidades
clínicas de natureza metabólica, tóxica ou infecciosa. Já as afecções extra-
hepáticas obstrutivas e cirúrgicas são representadas por um pequeno
número de afecções: atresia biliar (AB), cisto de colédoco, estenose do ducto
biliar e barro biliar.
A simplicidade aparente da classificação das colestases ilude o
clínico quando diante do dilema diagnóstico, que exige definição diagnóstica
rápida e precisa. A abordagem diagnóstica da colestase neonatal constitui
urgência pediátrica com o objetivo de definir a conduta das doenças clínicas
17
passíveis de tratamento específico (ex: galactosemia, frutosemia, tirosinemia,
sepse, infecção do trato urinário, sífilis congênita, toxoplasmose congênita,
dentre outras) e a correção cirúrgica das obstruções biliares extra-hepáticas.
Das causas extra-hepáticas, a AB, afecção extra e intra-hepática
(Bernard, 1999), merece destaque. Sua incidência varia de 1:8.000 a 1:23.000
nascidos vivos (Alagille, 1984; McClement et al., 1985). A AB é classificada em
três tipos principais: tipos I, II e III. O tipo I engloba dois subtipos: Ia
(obliteração proximal do ducto biliar comum) e Ib (obliteração distal do ducto
biliar comum). O tipo II consiste na obliteração do ducto hepático. Os tipos I e II
são responsáveis por apenas 10% a 15% dos casos de AB. O tipo III tem a
oclusão biliar situada nos ductos biliares do porta hepatis (Kahn, 2004).
A sobrevida aos três anos de vida é de apenas 10% entre os casos
de AB não-operados (Karrer et al.,1990). Ademais, a AB é responsável por
40% a 75% dos transplantes de fígado em crianças (Paradis et al., 1988;
Martinez-Ibañez et al.,1992; Schreiber & Kleinman, 2002).
A AB representa 45% das doenças colestáticas da criança (Bernard,
1999). Tem seu prognóstico condicionado à correção cirúrgica, através da
portojejunostomia de Kasai, realizada antes dos 60 dias de vida, para a maioria
dos autores, ou dos 45 dias, conforme a recomendação dos franceses (McEvoy
& Suchy, 1996).
Existem autores que discordam da relação de causalidade entre a
idade à cirurgia e o pior prognóstico. Ao contrário do consenso, a cirurgia de
Kasai foi bem-sucedida em 52% dos lactentes operados com 0 a 75 dias,
enquanto naqueles em que a correção cirúrgica ocorreu após os 75 dias de
18
idade (idade máxima de 120 dias), o sucesso foi de 82%; no entanto, não
houve diferença com significado estatístico (Schoen et al., 2001).
A bilirrubinemia sérica inferior a 1,0 mg/dL com três meses de
cirurgia de Kasai revelou-se fator de bom prognóstico. Enquanto nos pacientes
ictéricos a cirrose hepática avança de forma progressiva, naqueles anictéricos,
a evolução para a cirrose biliar secundária é um processo mais lento (Ohhama
et al., 2000). Os casos de AB associada a anomalias congênitas estão
relacionados com pior prognóstico (Tanano et al., 1999).
A sobrevida prolongada dos pacientes com AB corrigida pela cirurgia
de Kasai ou transplante hepático é da ordem de 55% (Carceller et al., 2000). A
portoenterostomia de Kasai pode ser efetiva, a longo prazo, quando 40% a
50% dos lactentes operados sobrevivem com o fígado nativo; os demais, 50%
a 60%, necessitarão de transplante hepático até os dois anos de idade na
maioria, ou após cinco ou 10 anos de vida em decorrência da disfunção
hepática progressiva (Davenport et al., 1997). Cerca de um terço dos pacientes
com AB necessitarão de transplante nos primeiros 12 a 14 meses de vida, o
outro um terço, na adolescência e os demais sobreviverão com alguma
disfunção hepática (Balistreri et al., 1996).
Para indicar a cirurgia de Kasai na AB de pacientes com idade igual
ou superior a 90 dias, é indispensável levar em consideração os parâmetros
nutricionais, a ocorrência de ascite pregressa ou atual, a função de síntese do
fígado, além do fluxo portal e o índice de resistência da artéria hepática
avaliados através da ultra-sonografia abdominal com Doppler (Chardot et al.,
2001).
19
A AB já foi considerada uma hepatite com componente de colangite
esclerosante dos ductos biliares extra-hepáticos (Bill et al., 1974). A interação
da hepatite, colangite intra-hepática e colangite esclerosante possa, talvez, ser
responsável pela obstrução adquirida do fluxo biliar existente na AB (Bill et al.,
1977). Admite-se que a AB seja resultante de uma resposta imune
desencadeada por algum agente infeccioso no indivíduo com predisposição
genética (Middlesworth & Altman, 1997).
A AB adquirida ou secundária foi descrita em três pacientes. Em dois
deles, havia dilatação simultânea das vias biliares intra-hepáticas à ultra-
sonografia e, em todos, a AB estava restrita aos ductos biliares extra-hepáticos.
Os três pacientes tiveram cirurgia bem-sucedida (Davenport et al., 1996).
A AB é uma doença heterogênea que deve ser investigada sob a
perspectiva hipotética de uma entidade que se expressa como um fenótipo
relacionado com diversas causas subjacentes. Enquanto não se elucidar os
processos desencadeantes e perpetuadores da AB, não será possível
desenvolver estratégias terapêuticas de intervenção diferentes do que está
disponível na atualidade (Balistreri et al., 1996).
As dificuldades diagnósticas têm início já na avaliação clínica. As
manifestações próprias da colestase, caracterizadas pela icterícia, colúria e
hipocolia/acolia fecal, são indistingüíveis nas afecções clínicas e cirúrgicas. A
acolia fecal persistente, no entanto, pode reduzir as possibilidades diagnósticas
a algumas entidades: AB, cisto de colédoco, síndrome de Alagille, deficiência
de α1-antitripsina, fibrose cística e colangite esclerosante (Bernard, 1998).
20
Contudo, a exemplo do que ocorre no cisto de colédoco, a criança com AB
pode apresentar flutuação na cor das fezes.
A atividade de determinadas enzimas hepáticas (alanina
aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina e gama-
glutamiltransferase) também não permite separar as colestases extra das intra-
hepáticas. Há superposição de uma grande parcela dos resultados laboratoriais
nessas duas condições.
Com o intuito de estudar a permeabilidade das vias biliares extra-
hepáticas, houve um entusiasmo temporário com a tubagem duodenal e a
cintilografia hepatobiliar. Esses recursos diagnósticos foram paulatinamente
abandonados pelo Setor de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital das
Clínicas da UFMG, em virtude da alta sensibilidade e da baixa especificidade
desses procedimentos para o diagnóstico de obstrução biliar extra-hepática.
Além disso, a tubagem duodenal foi incriminada como um dos fatores
responsáveis pela morosidade do processo diagnóstico.
Ao contrário da conduta do clínico que procura esgotar os recursos
propedêuticos na tentativa de diagnosticar uma das diversas causas de
colestase neonatal, o cirurgião pediátrico aborda, de maneira judiciosa, a
hiperbilirrubinemia conjugada como AB, até que prove o contrário (Hirsig &
Rickham, 1980). No entanto, não há exame ou conjunto de exames que sejam
absolutamente conclusivos para o diagnóstico da AB.
É indispensável a exclusão diagnóstica de entidades colestáticas de
expressão clínica semelhante à AB, tais como a síndrome de Alagille, fibrose
cística e deficiência de α1-antritripsina, enquanto são providenciadas a ultra-
21
sonografia abdominal e a biopsia hepática. A exemplo do que se observa na
prática, a literatura médica reconhece esses dois exames como os recursos
propedêuticos mais importantes para o diagnóstico da AB (Narkewicz, 2001).
Na década de 50, o diagnóstico diferencial da AB, resumia-se
apenas a sete afecções colestáticas. Na atualidade, o número de entidades
que se manifestam com o quadro de colestase neonatal já ultrapassa 70.
Contudo, o reconhecimento das inúmeras causas de colestase não aconteceu
na mesma proporção do conhecimento acerca da etiopatogênese da AB, ainda
insuficiente para ter impacto sobre o tratamento da doença (Sokol, 2002).
No Reino Unido, num total de 682 lactentes com colestase no
primeiro ano de vida, 171 (25%) apresentavam doenças de tratamento
cirúrgico: a AB foi responsável por 80% dos casos; a síndrome da bile espessa
e as malformações do colédoco representaram 8% e 7%, respectivamente,
enquanto 5% eram um grupo heterogêneo que incluía a perfuração espontânea
do ducto biliar, AB adquirida etc. (Davenport et al., 2003).
Dentre os esforços que precisam ser empreendidos para a pesquisa
dos aspectos mais relevantes da AB, destacam-se a etiopatogênese da
doença, a definição de métodos mais acurados para o diagnóstico precoce e
intervenções terapêuticas mais efetivas (Schreiber & Kleinman, 2002).
A ultra-sonografia abdominal e a histopatologia hepática, aliadas a
alguns sinais clínicos, em especial à acolia fecal persistente, através da
experiência clínica acumulada nos últimos 15 anos de prática na Hepatologia
Pediátrica, consolidaram-se, no Hospital das Clínicas da U
23
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Ultra-sonografia abominal (US)
Na investigação do recém-nascido ou do lactente com icterícia
resultante da hiperbilirrubinemia conjugada, a ultra-sonografia abdominal (US)
está entre os exames de maior relevância diagnóstica. Embora considerado
operador-dependente, é de fácil acesso, tem baixo custo, é não-invasivo e não
depende da função hepática para a sua execução.
O fígado normal da criança tem parênquima homogêneo de baixa a
média ecogenicidade, a exemplo do que se observa no adulto. A vasculatura
venosa portal periférica é facilmente identificada na intimidade do parênquima
hepático. O diâmetro do ducto biliar comum deve ser inferior a 1,0 mm no
recém-nascido, menor que 2,0 mm no lactente com idade superior a um ano,
menor que 4,0 mm nas crianças maiores e menor que 7,0 mm nos
adolescentes e adultos. O comprimento da vesícula biliar varia de 1,5 a 3,0 cm
nos lactentes menores de um ano de idade e de 3,0 a 7,0 cm nas crianças
maiores, sendo que essa medida longitudinal não deve exceder o comprimento
do rim adjacente (Gubernick et al., 2000).
Na hepatite neonatal, o tamanho do fígado pode ser normal ou
aumentado, e a ecogenicidade do parênquima hepático se encontra
aumentada e a visibilização da vasculatura venosa portal periférica, reduzida
(Gubernick et al., 2000). Na experiência de um ultra-sonografista experiente, a
elevação da ecogenicidade é mais observada na esteatose e na hepatite grave
24
com depleção de glicogênio, enquanto a hepatite neonatal não exibe alterações
ultra-sonográficas relevantes.
1
Na AB, o tamanho do fígado, a ecogenicidade do parênquima
hepático e a não-visibilização da vasculatura venosa portal periférica (aqui em
decorrência da fibrose) têm similaridade com a hepatite neonatal. Embora a AB
seja uma afecção caracterizada por obstrução biliar, a inexistência de dilatação
dos ductos biliares intra-hepáticos é seu aspecto singular (Gubernick et al.,
2000). Contudo, já foi demonstrada a associação de AB com dilatação anômala
do ducto biliar comum em 44% de 43 lactentes submetidos à investigação
devido à dilatação das vias biliares; no entanto, a média do diâmetro do ducto
dilatado revelou-se significativamente inferior a que se observa no cisto de
colédoco (10,0 ± 2,4 mm x 17,7 ± 5,6 mm) (Lee et al., 2000).
A princípio, a ultra-sonografia abdominal se destinava a identificar as
contra-indicações para a biopsia hepática e possibilitava o diagnóstico do cisto
de colédoco, do bilioma secundário à perfuração de ducto biliar, de massa no
porta hepatis, da poliesplenia e da veia porta pré-duodenal, do barro biliar e
dos cálculos (Weinberger et al., 1987; Park et al., 1999). A ausência de
dilatação dos ductos biliares permite excluir outras colestases obstrutivas
(Howard & Tan, 1989). A análise das imagens ultra-sonográficas do tamanho
do fígado, ecogenicidade hepática, dimensão dos ductos biliares intra e extra-
hepáticos, presença ou ausência da vesícula biliar, tamanho da vesícula biliar e
evidência ou não de massa cística no porta hepatis foram consideradas
1
Pinto-Silva, Rogério Augusto: comunicação pessoal.
25
inespecíficas para o diagnóstico de hepatite neonatal e da AB por alguns
autores (Kirks et al., 1984).
A ultra-sonografia pré-operatória presta-se não apenas ao
diagnóstico da AB, mas também à associação dessa afecção à síndrome de
poliesplenia não-cardíaca, que representa um dos fatores de mau prognóstico
com impacto sobre a técnica cirúrgica da portojejunostomia e impedimento
para o transplante hepático (Abramson et al., 1987).
O enfoque da ultra-sonografia para o diagnóstico da AB era baseado
nas características da vesícula biliar: forma, tamanho, visibilidade e
contratilidade. Tendo como parâmetros a ausência ou redução do tamanho da
vesícula biliar, a acurácia diagnóstica foi de 78%, a sensibilidade de 68%, e a
especificidade, de 83% (Park et al., 1999). Houve ocasião em que se
empregava apenas a presença ou não da vesícula biliar à ultra-sonografia para
se definir o diagnóstico da AB; 60% dos casos de AB não tinham evidência
ultra-sonográfica da vesícula biliar, enquanto 23% dos pacientes com AB
tinham vesícula (Brun et al., 1985).
A tentativa de visibilização da vesícula biliar normal, se possui
comprimento igual ou superior a 1,5 cm deve ser precedida de jejum de
quatro a seis horas (Altman & Abramson, 1985; Ryckman & Noseworthy, 1987;
Emblem et al., 1993; Haddad-Zebouni et al., 1998). A vesícula biliar não foi
identificada através da ultra-sonografia em 60% de 86 crianças com AB em
estudo realizado por Brun et al. (1985). Embora rara, a agenesia da vesícula
biliar e do ducto cístico pode ocorrer sem AB (Bennion et al., 1988). A não-
visibilização da vesícula biliar impõe a repetição do exame em 24 horas
26
(Altman & Abramson, 1985). A vesícula biliar não identificada à ultra-sonografia
não exclui o diagnóstico de hepatite neonatal, nem tampouco confirma a AB
(Burton et al., 1990). Embora não seja prática corrente, há autores que
recomendam o uso de fenobarbital na dose de 5 mg/kg/dia, nos cinco dias que
precedem a ultra-sonografia, para os casos de colestase com diagnóstico
diferencial difícil (Ikeda et al., 1994). Tendo como parâmetro apenas o tamanho
da vesícula biliar, a contribuição diagnóstica é pouco satisfatória: acurácia de
71%, sensibilidade de 72% e especificidade de 69% (Kanegawa et al., 2003).
A demonstração da contração da vesícula biliar através da prova
motora (observação da dimensão da vesícula biliar após a ingestão de leite)
constitui evidência indireta de permeabilidade do trato biliar entre o ducto
cístico e o duodeno, sem que implique na patência dos ductos proximais
(Weinberger et al., 1987), tal como ocorre na AB tipo IIIa (ductos hepáticos
obliterados com permeabilidade dos ductos cístico e biliar comum). Em 3/12
casos de AB tipo IIIa, houve contração da vesícula biliar na refeição inicial;
repetida a prova duas semanas após, a vesícula não mais contraiu, o que
demonstra a ocorrência de processo inflamatório com obstrução biliar
progressiva (Ikeda et al., 1998). O esvaziamento da vesícula biliar através da
prova motora com ingestão de leite pode ocorrer em 19% a 22% dos pacientes
com AB com permeabilidade entre a vesícula biliar e o duodeno. O grau de
contração da vesícula biliar foi avaliado através de ultra-sonografia seriada por
Ikeda et al. (1989). Os autores demonstraram aumento temporário da vesícula
durante a dieta, seguido de contração nos pacientes-controle (97/100) e nos
casos de hepatite neonatal (31/31). Dentre os 13 casos de AB, oito tinham
27
vesícula biliar atrófica, em quatro estava ausente e uma era do tipo cístico. Em
outro estudo, a contração da vesícula biliar não foi observada em 11 de 13
pacientes com AB e em sete de 26 com hepatite neonatal ou com outras
doenças colestáticas; a acurácia diagnóstica foi de 77%, sensibilidade de 85%
e especificidade, de 73% (Kanegawa et al., 2003).
Para Green & Carroll (1986), são sugestivos de AB os seguintes
sinais ultra-sonográficos: não-visibilização da vesícula biliar após o jejum em
dois exames subseqüentes; evidência de estrutura cística pequena sem
alteração de tamanho com a alimentação. Esses autores associam tais
achados com a ausência do ducto biliar comum ou do hepático comum. Tendo
em vista a confusão diagnóstica da artéria hepática com o ducto biliar comum,
a definição da anatomia vascular deve ser estabelecida através da ultra-
sonografia com Doppler (Burton et al., 1990).
Um grupo de autores brasileiros estudou 35 pacientes com colestase
neonatal através da biopsia hepática e da ultra-sonografia. Foram considerados
sinais indicativos de colestase extra-hepática as seguintes alterações:
a) vesícula biliar não-visibilizada, hipoplásica ou não-funcionante;
b) estrutura cística na árvore biliar extra-hepática.
Para o diagnóstico de AB, a ultra-sonografia abdominal conferiu
sensibilidade de 100%, especificidade de 67% e acurácia de 83%. A
associação do resultado da ultra-sonografia com a histopatologia manteve a
sensibilidade em 100%, elevou a especificidade para 92% e a acurácia, para
96% (Hessel et al., 1994).
29
ultra-sonografia pré-natal, realizada na 32ª semana de gestação; o diagnóstico
inicial de AB tipo I não se confirmou na laparotomia aos 39 dias de vida, pois se
tratava de uma forma incomum da AB tipo III, com cisto (Iwai et al., 1999).
Conforme a experiência de diagnóstico pré-natal das anomalias
congênitas das vias biliares identificadas em 13 pacientes no King’s College
(Londres), através de ultra-sonografia realizada na idade gestacional de 16 a
35 semanas (média de 20 semanas), apenas 15% (dois casos) tiveram o
diagnóstico inicial confirmado após o nascimento: ambos eram, na realidade,
cisto de colédoco. Os 11 casos restantes tiveram os seguintes diagnósticos no
pré-natal: cistos intra-abdominais de etiologia desconhecida (n=7); atresia
duodenal (n=3) e um cisto de ovário. A primeira ultra-sonografia pós-natal
estabeleceu os diagnósticos definitivos em todos os casos: cisto de colédoco
em 10 pacientes, dois casos de AB tipo I, com cisto e um com AB tipo III,
também com cisto. Ao contrário do que já se observara, os autores não
verificaram mudança significativa da estrutura cística no decorrer da gestação.
Na ultra-sonografia pós-natal, a evidência de massa cística com diâmetro
inferior a 2,5 cm, sem dilatação biliar intra-hepática, é compatível com AB; a
detecção de cisto com mais de 4,5 cm ou a dilatação das vias biliares intra-
hepáticas revelam que se trata de cisto de colédoco (Redkar et al., 1998). Com
base na experiência acumulada, os autores propuseram um algoritmo para a
conduta diante do diagnóstico ultra-sonográfico pré-natal das lesões císticas do
sistema hepatobiliar (FIG. 1).
No Reino Unido, onde a ultra-sonografia pré-natal é rotina entre a
19ª e a 23ª semana de gestação, foi possível identificar nove casos de
30
malformação cística biliar (4,6% de 194 casos de AB). À cirurgia, seis tiveram o
diagnóstico de AB tipo III, inclusive um deles com síndrome de malformação
esplênica associada; dois eram AB tipo II e um tinha AB tipo I. Todos os
pacientes evoluíram com remissão da icterícia no pós-operatório (Hinds et al.,
2004).
Com o desenvolvimento de registros de alta resolução em gray-scale
(escala de cinza, tecnologia introduzida na década de 70)
2
, com técnica em
tempo real, e transdutores de 7 a 10 MHz, houve um avanço considerável na
ultra-sonografia abdominal (Park et al., 1999).
O ultra-som de alta freqüência com transdutor linear bidimensional
de 13 MHz permite a otimização do método diagnóstico para a avaliação da
vesícula biliar. Esse transdutor foi empregado em 158 pacientes com
hiperbilirrubinemia direta na idade igual ou inferior a 12 semanas sem jejum
prévio de rotina. A vesícula biliar normal caracteriza-se pela estrutura de forma
regular com parede de identificação fácil e de espessura uniforme; em
contrapartida, a vesícula biliar da AB tem a forma irregular associada ou não à
espessura irregular da parede, podendo apresentar a forma regular, associada
à ausência de estrutura normal da parede. A combinação desses critérios
relacionados à estrutura da vesícula biliar para o diagnóstico de AB ou a não-
visiblização da vesícula proporcionou sensibilidade de 91,9%, especificidade de
96,7%, acurácia de 95,6% e valores preditivos positivo e negativo de 89,5% e
95,6%, respectivamente. Os falso-positivos e falso-negativos representaram
10,5% e 2,5% da amostra, respectivamente. Não houve diferença com
2
Pinto-Silva, Rogério Augusto: comunicação pessoal.
31
significado estatístico entre os pacientes com e sem AB no tocante às
dimensões da vesícula biliar e à evidência de conteúdo líquido no seu interior
(Farrant et al., 2001).
Em 10% dos casos de AB, existe cisto biliar em algum sítio dos
ductos biliares extra-hepáticos (Bernard, 1999).
A ecogenicidade, o tamanho e o aumento da massa cística são os
aspectos da ultra-sonografia pré-natal a serem considerados no diagnóstico
diferencial das malformações do trato biliar. O cisto pequeno e anecóico
situado no hilo hepático aponta para o diagnóstico de AB, enquanto o cisto
grande, ecogênico e com aumento progressivo, é uma forte suspeita de cisto
de colédoco “obstruído”. O cisto pequeno, ecogênico e de tamanho estável, é
sugestivo de cisto de colédoco não-obstruído (Casaccia et al., 2002).
32
FIGURA 1 – Algoritmo de diagnóstico e conduta para as lesões císticas do
sistema hepatobiliar diagnosticadas pela ultra-sonografia pré-natal (modificado
de Redkar et al., 1998). ERCP: colangiopancreatografia endoscópica
retrógrada.
Confirmação pós-
natal do cisto de
origem
hepatobiliar
Dilatação dos ductos
biliares intra-
hepáticos
Ductos biliares
intra-hepáticos sem
dilatação
Cisto de colédoco
obstruído
Cintilografia/ERCP/
bioquímica/biopsia
hepática
Laparotomia
Cisto de
colédoco não-
obstruído
AB
Laparotomia
aos 3 meses
Laparotomia
urgente
33
Para a diferenciação pré-operatória entre o cisto de colédoco (CC) e
a AB associada ao cisto do colédoco (ABCC), a ultra-sonografia detecta os
sinais capazes de distinguir as duas condições. O cisto de colédoco isolado,
em geral, possui as seguintes características:
a) é fusiforme;
b) tem dimensões maiores que a ABCC (média de largura e
comprimento: 3,8 cm x 6,2 cm e 1,2 cm x 1,9 cm,
respectivamente);
c) está associado com dilatação das vias biliares intra-hepáticas;
d) a vesícula biliar tem características normais.
Em contraposição, devido à evolução progressiva da esclerose
panductal da AB na ABCC, a dilatação biliar intra-hepática é um evento raro
(quando presente, é focal ou em forma de contas de rosário); a vesícula biliar
não é visibilizada ou tem o comprimento longitudinal inferior a 1,5 cm. A ABCC
pode ou não se comunicar com os ductos biliares intra-hepáticos ou com a
vesícula biliar (Kim et al., 1998).
Os cistos biliares múltiplos intra-hepáticos são manifestações tardias
da AB relacionados ao processo fibro-obliterativo extra e intra-hepático,
provocado pela colestase acentuada que ocasiona erosão e ulceração do
epitélio biliar, com escape de bile, inflamação e fibrose. Esses cistos também
podem ser resultantes da distorção arquitetural dos ductos biliares devido à
cirrose (Fain & Lewin, 1989; Takahashi et al., 1997).
Foram observados cistos biliares múltiplos em 10,4% de 154
crianças com AB, entre as idades de oito meses e 14 anos; tiveram relação
34
com pior prognóstico, inclusive quando comparados com os pacientes com
cisto único; a mortalidade foi maior e o intervalo entre o diagnóstico e o óbito,
menor no grupo de pacientes com idade inferior a dois anos, quando
comparados com idades maiores. Os cistos múltiplos, não-comunicantes,
ocorrem simultaneamente, dentro de um período curto que varia de 29 dias a
seis meses, em média cinco a 10 cistos que se desenvolvem da região hilar
para a periferia do fígado, independente da cirurgia de Kasai prévia ou da
intensidade do fluxo biliar pós-operatório. O tratamento com antimicrobianos
por período superior a 30 dias pode reduzir o tamanho ou o número dos cistos
em alguns casos. A drenagem biliar trans-hepática percutânea está indicada
apenas para os cistos múltiplos comunicantes, enquanto que para os não-
comunicantes, o transplante hepático é o melhor tratamento. A monitoração
das crianças com AB, operadas ou não, requer ultra-sonografias periódicas do
abdome, com a finalidade de detectar os cistos biliares intra-hepáticos (Bu et
al., 2002).
Há que se ressaltar a importância de algumas situações durante a
interpretação ultra-sonográfica com a finalidade de permitir o diagnóstico
precoce da AB (Bernard, 1995):
a) o desconhecimento da importância da imagem cística sub-hepática para
o diagnóstico de AB, ou de algum elemento da síndrome de poliesplenia
na US pré-natal ou pós-natal;
b) as vias biliares intra-hepáticas não são dilatadas na AB;
c) a vesícula biliar normal não exclui a AB, que pode estar restrita aos
ductos hepáticos;
35
d) o ducto biliar comum normal não costuma ser visibilizado na faixa etária
em que é mais comum o diagnóstico de AB.
2.1.1 Espessamento ecogênico periportal ou sinal do cordão triangular
Em 1983, Blane et al. observaram aumento da ecogenicidade
periportal em sete de 12 exames ultra-sonográficos de recém-nascidos e
lactentes com doenças variadas: infecção pelo CMV, AB, nesidioblastose,
deficiência de α1-antitripsina, microabscessos e icterícia neonatal idiopática.
A inespecificidade dos achados ultra-sonográficos de outrora para o
diagnóstico da AB deu lugar à perspectiva de aprimoramento da acurácia
diagnóstica, através de um novo sinal visibilizado pela US o sinal do cordão
triangular descrito por autores coreanos (Choi et al., 1996; Park et al., 1997;
Choi et al., 1998; Park et al., 1999). O cordão triangular consiste numa massa
fibrosa de forma triangular ou tubular situada na porção cranial da bifurcação
da veia porta, que representa a expressão ultra-sonográfica do remanescente
de tecido fibroso na região do porta hepatis (FIG.2, 3 e 4). Embora o sinal do
cordão triangular tenha sido descrito na segunda metade da década de 90,
uma publicação americana negou a existência de espessamento periportal em
11 lactentes com atresia bilar (Burton et al., 1990).
36
FIGURA 2 – Remanescente fibroso no porta hepatis (setas negras); vesícula
biliar atrésica (seta branca); ducto biliar comum fibroso (ponta de seta
branca).
FIGURA 3 – Desenho esquemático: remanescentes ductais fibrosos (verde) na
posição anterior e superior à veia porta (azul) e artéria hepática (vermelho).
37
FIGURA 4 – Espessamento ecogênico periportal nos ramos de 1ª e 2ª ordem.
Na primeira publicação acerca desse sinal ultra-sonográfico, os
autores vislumbraram a possibilidade do diagnóstico definitivo da AB através de
um exame simples e não-invasivo. Nesse estudo, foram avaliados, de forma
prospectiva, 18 lactentes com icterícia neonatal persistente submetidos à
biopsia hepática por agulha e à ultra-sonografia. O cordão triangular tinha, em
média, 13 mm de extensão e 6 mm de espessura (variação: 5,0 mm a 21,0 mm
na extensão; 4,0 mm a 12,0 mm na espessura). Metade dos pacientes exibiram
o cordão triangular; o diagnóstico de AB foi confirmado em 8/9 com o sinal
ultra-sonográfico; um paciente sem confirmação do diagnóstico de AB não foi
submetido à cirurgia por decisão dos pais, vindo a falecer aos 15 meses com
insuficiência hepática. Entre os nove casos sem o cordão triangular, oito
38
tiveram boa evolução clínica, enquanto um, com histopatologia de hepatite
neonatal, teve piora da icterícia, tendo surgido o sinal do cordão triangular (18
mm x 12 mm) 40 dias após o exame inicial. Nesse caso, a AB ficou confirmada
através da biopsia hepática que revelou fibrose intensa e proliferação ductal. A
possibilidade de exame falso-positivo ou de falso-negativo impõe a
monitoração clínica e ultra-sonográfica dos pacientes com icterícia persistente,
mesmo naqueles com diagnóstico histopatológico prévio de hepatite neonatal
(Choi et al., 1996).
Lee et al. (2003) estabeleceram, com o emprego de transdutor linear
de alta resolução (>8 MHz) critérios objetivos para o sinal do cordão triangular:
espessamento ecogênico da parede anterior do ramo direito da veia porta de
mais de 4,0 mm no corte longitudinal. Através desse critério, em 86 lactentes
com colestase a ultra-sonografia resultou em sensibilidade de 80%,
especificidade de 98% e proporcionou 94% de acurácia, percentual idêntico
aos valores preditivos positivo e negativo. Entre os 20 pacientes com AB, 90%
tinham o sinal caracterizado por uma massa fibrosa de forma triangular,
enquanto apenas dois revelaram ductos hepáticos fibrosos.
O grupo de investigadores coreanos ampliou a casuística para 73
lactentes com colestase e comparou a ultra-sonografia com a cintilografia
hepatobiliar com Tc-99m-DISIDA. Sessenta e um pacientes foram submetidos
a 63 ultra-sonografias com transdutor de 7,0 MHz. Dos 20 pacientes com AB,
17 exibiram o cordão triangular, enquanto nenhum dos 43 com hepatite
neonatal e outras colestases clínicas apresentou esse sinal. Desse modo, o
exame proporcionou sensibilidade de 85%, especificidade de 100% e acurácia
39
de 95% para o diagnóstico de AB. Ao contrário, a cintilografia teve resultado
insatisfatório: sensibilidade de 96%, especificidade de 35% e acurácia
diagnóstica de 56%. Dois pacientes com AB tiveram exame ultra-sonográfico
falso-negativo: um deles teve o diagnóstico de AB descartado com 33 e 60 dias
de vida devido à ausência do sinal, mas exibiram-no em ultra-sonografias
subseqüentes nas idades de 80 e 84 dias; no outro caso, a massa de fibrose
discreta no porta hepatis foi encoberta pela artéria hepática direita volumosa.
Há que se considerar os padrões incomuns dos ductos hepáticos fibrosos
aplásicos ou hipoplásicos, bem como o estágio inicial da AB (Park et al., 1997).
Em função dos resultados da ultra-sonografia como recurso
diagnóstico rápido e confiável, os autores propuseram um fluxograma que
privilegia o sinal do cordão triangular como um determinante de conduta. Uma
vez detectado, recomendam a laparotomia exploradora; se inexistente o sinal,
indicam a cintilografia e, em seguida, a biopsia hepática (Park et al., 1997). No
entanto, não mencionam as possíveis diferenças de resultado relacionadas
com as faixas etárias, nem ponderam que a ultra-sonografia, a despeito da
simplicidade e do baixo custo, é reconhecida como método diagnóstico
operador-dependente. Em publicação sucessiva, os coreanos reiteram o
algoritmo diagnóstico já proposto em 1997 (Choi et al, 1998).
Na tentativa de melhorar a acurácia da ultra-sonografia, o mesmo
grupo de pesquisadores associou o sinal do cordão triangular às imagens da
vesícula biliar. Definiram o cordão triangular como a evidência ultra-sonográfica
do espessamento periportal triangular ou sob a forma de faixa com espessura
igual ou superior a 3,0 mm. As anormalidades da vesícula biliar relacionadas
40
com a AB consistiram na ausência de visibilização, comprimento longitudinal
inferior a 1,5 cm ou ausência de luz da vesícula. Observaram que em 25
lactentes com AB e 54 acometidos por colestase intra-hepática, a acurácia foi
de 94%, a sensibilidade, de 84%, e a especificidade, que antes era de 100%,
reduziu para 98% (Park et al., 1999). Exames falso-positivos ocorreram em
apenas um paciente, em quatro ocasiões diversas, em idades que variaram de
60 a 250 dias; tratava-se de um recém-nascido prematuro com idade
gestacional de 29 semanas e peso de nascimento de 1.290 gramas, em
nutrição parenteral prolongada, devido a enterocolite necrosante.
O sinal do cordão triangular falso-positivo, além de ser observado na
hepatite neonatal com progressão para cirrose hepática, pode também ser
identificado na fibrose hepática congênita com fibrose periportal acentuada
(Park et al., 1999). Três são as condições anormais capazes de causar
infiltração periportal confundidas com o sinal do cordão triangular: edema,
fibrose e tumoração (Lee et al., 2003).
Vinte por cento dos pacientes com AB tinham contratilidade da
vesícula biliar. Ao acoplar o sinal do cordão triangular à imagem da vesícula
biliar, o valor preditivo positivo variou conforme as associações: 100% (cordão
triangular + vesícula biliar anormal); 88% (cordão triangular + vesícula biliar
normal); 25% (cordão triangular negativo + vesícula biliar anormal); 2% (cordão
triangular ausente + vesícula biliar normal) (Park et al., 1999).
Para validar o cordão triangular, uma publicação de Cingapura e
outra do Egito reproduzem os resultados das pesquisas iniciais, uma vez que o
41
único método diagnóstico definitivo de AB sempre foi a laparotomia (Kendrick
et al., 2000; Kotb et al., 2001).
Dos 60 lactentes investigados com icterícia colestática, o sinal do
cordão triangular revelou acurácia de 96,7%, sensibilidade de 83,3% e
especificidade de 100%. Dois dos 12 lactentes com AB não tinham o cordão
triangular; um tinha vesícula biliar de apenas 1,0 cm, enquanto no outro a
vesícula não foi visibilizada. O aumento da ecogenicidade periportal de
menor intensidade do que a observada no cordão triangular foi identificada
em um paciente com a doença dos Byler e em outro com hipoplasia biliar intra-
hepática; a ecogenicidade periportal teve regressão espontânea após os nove
meses de vida no segundo caso (Kendrick et al., 2000).
Os pesquisadores egípcios avaliaram, prospectivamente, 65
lactentes com hiperbilirrubinemia direta na faixa etária de 32 a 161 dias.
Verificaram sensibilidade e especificidade de 100% para o sinal do cordão
triangular, o que é explicável pela média de idade maior em relação ao estudo
dos coreanos (84 x 60 dias). Esse trabalho se distingue devido à monitoração
ultra-sonográfica, de sete pacientes com AB submetidos à cirurgia de Kasai,
por um período de seis meses de pós-operatório; o sinal desapareceu em
todos, tendo ressurgido apenas em três que desenvolveram colestase
progressiva. Os autores corroboram o fluxograma diagnóstico proposto pelos
coreanos, exceto pela exclusão da cintilografia hepatobiliar devido à sua baixa
especificidade. O algoritmo ficou mais simples e prático (Kotb et al., 2001),
conforme destacado na FIG. 5.
42
O sinal do cordão triangular revelou sensibilidade, especificidade,
acurácia e valor preditivo positivo para o diagnóstico de AB da ordem de
95,7%, 73,9%, 84,8% e 78,6%, respectivamente. Dos 23 pacientes com AB,
apenas um não exibiu o sinal, devido ao fígado hiperecogênico com textura
parenquimatosa grosseira, atribuída à cirrose, o que impediu a visibilização do
cordão. Houve seis exames falso-positivos dentre os 23 casos de colestase
intra-hepática; em cinco deles, tratava-se de fibrose periportal em lactentes
com hepatite neonatal com mais de dois meses de vida. A associação do sinal
do cordão triangular com a redução do tamanho da vesícula biliar aumentou
para 95,7% tanto a especificidade como a acurácia e o valor preditivo positivo,
mantendo a mesma sensibilidade (Visrutaratna et al., 2003).
Ao se estabelecer comparação da detecção ultra-sonográfica do
sinal do cordão triangular com o tamanho e a contração da vesícula biliar,
alguns autores japoneses concluíram pela superioridade do primeiro. O sinal do
cordão triangular foi responsável pela acurácia diagnóstica de 95%,
sensibilidade de 93% e especificidade de 96% (Kanegawa et al., 2003).
O sinal do cordão triangular pode, também, ser utilizado com o
objetivo de estabelecer o prognóstico dos pacientes com AB submetidos à
cirurgia de Kasai (Kotb et al., 2005). Foram realizados 122 exames ultra-
sonográficos com periodicidade de duas semanas a três meses, em 27
lactentes e crianças previamente operadas, no período de 33 meses. O sinal
do cordão triangular, presente no pós-operatório em 53,8% dos 27 pacientes,
permaneceu positivo durante o período de estudo. Naqueles sem o sinal após
a cirurgia, não se observou o reaparecimento do sinal do cordão triangular. A
43
persistência do sinal no pós-operatório teve relação com pior prognóstico, o
que foi atribuído à remoção incompleta do cone fibroso durante a cirurgia de
Kasai.
Em estudo piloto realizado no Hospital das Clínicas da UFMG em 27
casos de colestase neonatal, baseado no achado do espessamento ecogênico
peoriportal, a ultra-sonografia realizada por apenas um único profissional
experiente revelou sensibilidade de 62,5% e especificidade de 100% (Pinto-
Silva et al., 1998). Todos o pacientes com o espessamento ecogênico
periportal tiveram o diagnóstico de AB confirmado, enquanto nenhum dos
pacientes com colestase intra-hepática exibiu tal achado. Esse ultra-
sonografista prefere a denominação de espessamento ecogênico periportal
(EEP), ao invés de sinal do cordão triangular, por entender que expressa
melhor a imagem que tem a forma triangular ou tubular. Portanto, neste
trabalho, será empregada a nomenclatura eleita: espessamento ecogênico
periportal.
44
FIGURA 5 – Algoritmo diagnóstico para a AB (modificado de Kotb et al., 2001).
Ultra-sonografia
abdominal
Cordão Triangular
positivo
Cordão Triangular
negativo
Colangiografia
operatória
Biopsia
hepática
Atresia
biliar
Hepatite neonatal ou
outras colestases
intra-hepáticas
Observação ou
tratamento clínico
Hiperbilirrubinemia
direta
45
Em 2003, Kendrick et al. (Cingapura) relatam outro sinal ultra-
sonográfico – a tríade fantasma – caracterizada pelas seguintes alterações da
vesícula biliar:
a) comprimento inferior a 1,9 cm;
b) ausência de revestimento ecogênico liso e completo;
c) revestimento adelgaçado;
d) parede indistinta;
e) contorno nodoso, irregular ou lobular.
Nesse estudo de 217 lactentes com icterícia colestática e idades de
duas a 12 semanas, a tríade conferiu sensibilidade e especificidade de 97% e
100%, respectivamente, para o diagnóstico de AB, enquanto o sinal do cordão
triangular nessa mesma casuística mostrou sensibilidade de 84%.
2.2 Histopatologia hepática
Através de estudo desenvolvido em 108 lactentes com icterícia
obstrutiva neonatal, Hays et al. (1967) concluíram pela similaridade da acurácia
diagnóstica das biopsias hepáticas cirúrgicas e por agulha, embora com erro
diagnóstico em um terço dos casos.
Excluída a laparotomia exploradora como padrão-ouro, a biopsia
hepática é considerada o melhor exame para o diagnóstico da AB. Desde que
o fragmento contenha cinco a sete espaços porta, sua acurácia chega a 93%
(Schreiber & Kleinman, 2002). Para uma análise confiável, a biopsia hepática
deve conter, pelo menos, cinco espaços porta completos (Kahn, 2004). A tríade
portal é composta pelos ramos da veia porta e da artéria hepática, bem como
46
pelo ducto biliar interlobular ou terminal. No entanto, pode faltar um dos
elementos da tríade, ou seja, o espaço porta exibe apenas uma díade portal. O
ramo da veia porta pode estar ausente em 38% dos tratos portais; 9% dos
espaços porta não contém a artéria hepática e, em 7%, inexiste o ducto biliar
interlobular (Li & Crawford, 2004).
Em torno de 10% dos resultados da biopsia hepática são
equivocados, o que impõe a repetição do procedimento com o intervalo de uma
semana (Mowat, 1996).
Alguns aspectos fisiopatológicos coexistentes são comuns às
diversas colangiopatias: morte lítica ou apoptótica do colangiócito, proliferação
colangiolar, diferentes graus de inflamação e de fibrose portais e alterações
quantitativas e qualitativas da secreção biliar. As citocinas e outros mediadores
pró-inflamatórios liberados na vizinhança do epitélio biliar contribuem para
aquelas alterações através dos seguintes mecanismos: estimulação das
respostas apoptóticas e proliferativas do colangiócito; ativação da fibrogênese;
indução do comprometimento da circulação peribiliar; indução da expressão do
antígeno de histocompatibilidade; alteração da função do transporte do epitélio
biliar (Strazzabosco et al., 2000).
A evidência de apoptose (morte celular programada) e da
proliferação de ductos biliares se revelou significativamente maior no fígado
dos pacientes com AB do que nos controles e naqueles com dilatação
congênita das vias biliares. Essa constatação indica que a AB está associada
ao aumento do turnover celular. Os autores concluem que esse fenômeno não
esteja relacionado à reação compensatória decorrente da obstrução biliar, mas
47
sim que existem alterações intrínsecas do sistema biliar na AB. Admitem que a
apoptose seja, em parte, resultante da secreção de várias citocinas oriundas
dos linfócitos T citotóxicos do infiltrado inflamatório (Funaki et al., 1998).
A AB, conforme publicação de Kasai et al., datada de 1962,
caracteriza-se pelos seguintes achados histopatológicos: fibrose portal,
proliferação ductular, infiltrado celular, degeneração dos hepatócitos com ou
sem transformação gigantocelular, além de estase biliar nos espaços porta e
intralobular. Bill et al. (1974) consideram a proliferação ductular e a presença
de plugs biliares intracanaliculares os sinais histopatológicos que distinguem a
AB da hepatite neonatal. No entanto, através da análise histopatológica de 12
casos de AB de outro estudo (Bill et al., 1977), houve destaque para o
predomínio dos achados microscópicos compatíveis com hepatite neonatal:
transformação gigantocelular com hepatite, caracterizada por degeneração
hepatocelular e necrose (12/12); triadite com mononucleares e neutrófilos
(12/12); “colangite” de ductos interlobulares (11/12).
Nos pacientes com AB sem tratamento ou com cirurgia mal-
sucedida, a proliferação ductular atinge seu pico com 205 dias, seguida de
regressão rápida dos ductos até aproximadamente os 400 dias e, depois,
sucedida por perda lenta e progressiva dos ductos biliares intra-hepáticos. O
tecido conectivo do trato portal aumenta em velocidade lenta, progredindo em
concomitância com a regressão dos ductos biliares intra-hepáticos, o que
demonstra que a fibrose e a proliferação ductular são fenômenos
independentes. A constatação de diferença histológica em pacientes da mesma
idade pode ser atribuída à duração do processo na ocasião da biopsia ou aos
48
gêneros masculino e feminino (Landing et al., 1985). Admite-se que seja
possível que a proliferação ductular seja um fenômeno integrante de um
processo colangiopático e não apenas decorrente da obstrução biliar (Bill et al.,
1977). A proliferação ductular na região da placa limitante e nas regiões
periportais, associada a colangiolite na maioria dos casos, foi constatada em
100% de 37 casos com AB (Raweily et al., 1990).
A proliferação ductular tem distribuição heterogênea. Há diferença
considerável entre um lobo e outro, bem como dentro de um mesmo lobo
hepático, conforme foi possível demonstrar em oito pacientes com AB na
ocasião do transplante (Nietgen et al., 1992).
Através do estudo do fígado de 37 pacientes com AB, os autores
observaram quatro padrões histopatológicos: obstrução biliar caracterizada por
proliferação ductular e colangiolite (65%); padrão obstrutivo associado com
ductopenia (13,5%); padrão obstrutivo com malformação da placa ductal (19%);
associação do padrão obstrutivo com ductopenia e malformação da placa
ductal (2,5%). A ductopenia não teve qualquer relação com a faixa etária
(Raweily et al., 1990).
A malformação da placa ductal foi observada em 38% dos fígados
de 21 pacientes com AB. Esses casos apresentavam fibrose e proliferação
ductular mais exuberantes, e tiveram nível mais elevado de bilirrubina sérica
com três meses de pós-operatório (Low et al., 2001).
Nos tratos portais, o infiltrado inflamatório de linfócitos e macrófagos
sugere a possibilidade da ocorrência de um processo imunológico destrutivo
direcionado ao epitélio biliar. Predominam os linfócitos CD4 (maior que 70%),
49
enquanto os CD8 representam menos de 30% (Dillon et al., 1997). Outros
autores observaram, ademais, infiltrado celular com alta concentração de
natural killer (NK) e macrófagos CD68 nos espaços porta. A infiltração desses
macrófagos nos espaços porta e no tecido remanescente biliar está
relacionada com pior prognóstico (Davenport et al., 2001). A coexistência de
degeneração dos ductos biliares intra-hepáticos e infiltração linfocítica na
intimidade das células epiteliais biliares foi detectada, com maior freqüência e
intensidade, no fígado dos pacientes com AB, frente àqueles com hepatite
neonatal ou com cisto de colédoco (Ohya et al., 1995).
Através da técnica de imunoistoquímica, ficou evidente que as
células estrelares ativadas (miofibroblastos) do fígado são responsáveis pela
produção aumentada de colágeno do tipo I; a citocina pró-fibrinogênica TGF-β1
se expressa não apenas nas células estrelares, mas também nas células
epiteliais dos ductos biliares e nos hepatócitos (Ramm et al., 1998).
Tendo em vista a semelhança dos mastócitos com os basófilos na
histopatologia convencional, é indispensável o emprego de técnicas especiais.
Através de imunoistoquímica e histoquímica, alguns autores japoneses
constataram densidade significativa de mastócitos nos espaços porta dos
pacientes com AB, quando comparados com controles e crianças com cisto de
colédoco, tendo o número de mastócitos relação direta com a gravidade da
disfunção hepática. Admite-se que os mastócitos possam ser responsáveis
pelo edema e alargamento dos espaços porta e pela fibrose progressiva, em
decorrência da liberação de histamina, prostaglandinas e citocinas (Ahmed et
al., 2000).
50
Enquanto os antígenos de histocompatibilidade maior (MHC) da
Classe I do fígado normal se expressam nas células sinusoidais, no endotélio
sinusoidal e dos grandes vasos, no epitélio biliar e nas células dendríticas, os
de Classe II (HLA-DR, HLA-DP E HLA-DQ) são exibidos, apenas, nas células
sinusoidais, endotélio capilar e nas células dendríticas. A expressão aberrante
do HLA-DR no epitélio biliar e nas membranas dos hepatócitos lesados no
fígado de pacientes com AB tem relação com o pior prognóstico. A evidência
dos antígenos CD68 nos macrófagos infiltrados nos tratos portais e nos lóbulos
hepáticos representa, a exemplo do HLA-DR, fator de mau prognóstico
(Kobayashi et al., 1997).
A transformação gigantocelular exuberante está relacionada com
pior prognóstico da AB. A freqüência reduzida (0,42%) de imunorreatividade ao
antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) nas células gigantes indica
natureza degenerativa (Hossain et al., 1995). Outros autores corroboraram
essa afirmativa, além de concluírem que a célula gigante possa resultar da
fusão dos hepatócitos previamente dispostos em roseta, através da dissolução
das membranas (Koukoulis et al., 1999).
Manolaki et al. (1983) analisaram resultados de histologia de
espécimes obtidos de biopsia hepática por agulha em 86 lactentes com
hiperbilirrubinemia direta. Os pacientes com AB apresentaram padrão
histológico de obstrução extra-hepática em 90% (38/42) dos casos; três
exibiram o padrão obstrutivo apenas na segunda biopsia e um paciente teve
histologia de hepatite inespecífica. Existe recomendação de adiamento da
biopsia hepática para a idade de seis semanas, ocasião em que o edema do
51
espaço porta, a proliferação ductular marginal e o infiltrado de neutrófilos e
monócitos estão mais evidentes (Lefkowitch, 1998).
A sensibilidade, especificidade e acurácia proporcionada pela
histopatologia hepática estão sumariadas na TAB.1, conforme algumas
publicações (Manolaki et al., 1983; Tolia et al., 1986; Faweya et al., 1991; Sanz
& Castilla, 1992; Lai et al., 1994; Hessel et al., 1994; Zerbini et al, 1997). Uma
revisão de publicações realizada pelo Medline, relativa ao período de 1966-
2002, revela que 50% a 99% dos casos de AB têm diagnóstico correto através
da histopatologia hepática; os falso-positivos variam de 0% a 46% (Moyer et
al., 2004).
52
TABELA 1
Sensibilidade, especificidade e acurácia da histopatologia hepática para o
diagnóstico de AB em sete publicações.
Fonte
n
Sensibilidade
Especificidade
Acurácia
Manolaki et al., 1983
Tolia et al., 1986
Faweya et al., 1991
Sanz & Castilla, 1992
Lai et al., 1994
Hessel et al., 1994
Zerbini et al., 1997
86
24
27
78
121
35
74
90,0%
95,6%
83,3%
89,0%
92,9%
76,0%
100,0%
82,5%
90,0%
100,0%
95,5%
97,6%
94,0%
75,9%
86,5%
93,9%
92,6%
93,0%
96,8%
86,0%
90,5%
Um estudo histológico em espécimes de tecido hepático obtidos
através de biopsia cirúrgica (80%) ou percutânea (20%) foi empreendido por
Brough & Bernstein (1969), com o intuito de estabelecer critérios para a
diferenciação entre as colestases de origem intra-hepática e extra-hepática.
Os autores relacionaram os principais achados do parênquima hepático de 36
pacientes com AB confirmada e três com obstrução biliar extra-hepática de
outras causas:
53
a) proliferação ductal: presente em todos os casos, a proliferação ductal era de
intensidade variada nas diferentes áreas do tecido examinado. Os ductos
biliares eram angulados, distorcidos, adelgaçados e muito alongados;
b) tampões biliares: não constituíram achado universal, sendo verificados em
40% dos casos. Muitas vezes, eram mais proeminentes nos canalículos biliares
do que nos ductos biliares interlobulares; a colestase intracitoplasmática
intensa foi freqüente;
c) alterações hipertróficas de ramos da artéria hepática: foram observados em
97% dos casos. Ho et al. (1993) também demonstraram hiperplasia e
54
importância auxiliar no diagnóstico, ressaltando-se a menor especificidade das
alterações arteriais.
A proliferação ductal é evidente na fase inicial da doença, mas quando
ocorre progressão da fibrose e da cirrose, a coloração dos ductos biliares
interlobulares se esmaece e as células da placa ductal se tornam mais
imunorreativas e se insinuam pelas faixas de tecido fibroso (Treem et al., 1992).
Ohi et al. (1987) registraram algumas transformações histológicas
relacionadas à idade dos pacientes. Observaram que a fibrose hepática
progredia com a idade. A intensidade da proliferação ductal aumentava e
atingia seu pico entre seis e dez meses de idade, seguida de regressão
subseqüente. Por outro lado, os fenômenos degenerativos e a transformação
gigantocelular regrediam com a idade.
O estudo morfométrico dos ductos biliares interlobulares em 50
lactentes com AB demonstrou que a relação do número de ductos biliares
interlobulares com o número de espaços porta foi maior que 1,0 aos 60 dias de
idade, reduziu com o avanço da idade, alcançando menos de 0,5 após os 160
dias de vida (Ohi et al., 1987). A destruição dos ductos biliares interlobulares
não é uniforme e, em razão disso, o fluxo biliar pós-operatório está relacionado
com a extensão da oclusão biliar (Ohi et al., 1987). O patologista precisa
informar no laudo histopatológico a relação ducto biliar/artéria hepática no trato
portal (1:1 é a relação normal) das biopsias hepáticas antes e após a cirurgia
de Kasai (Lefkowitch, 1998).
Segundo Haas (1978), as alterações do epitélio ductal foram evidentes
em toda a árvore biliar intra e extra-hepática. Foram demonstradas, em 17
55
lactentes com AB operados, alterações epiteliais seqüenciais na seguinte ordem:
degeneração vacuolar, necrose, infiltrado inflamatório, proliferação epitelial
reparativa e fibrose obliterativa. As alterações eram focais e, via de regra, não
envolviam toda a circunferência do ducto. Um infiltrado inflamatório discreto de
leucócitos polimorfonucleares permeava as células degenerativas e necróticas. A
fibrose hepática e a cirrose foram mais graves no porta hepatis do que nas
biopsias periféricas do parênquima hepático realizadas na mesma ocasião.
Através da técnica de imunoistoquímica com anticorpo monoclonal
específico para filamentos citoplasmáticos intermediários de citoqueratina, as
células epiteliais dos ductos biliares podem ser evidenciadas pela expressão do
CK7, CK19, CK8 e CK18 (Van Eyken et al., 1987). Essa técnica foi utilizada em
biopsias hepáticas de cinco lactentes com AB, que mostraram ductos biliares
interlobulares maduros com intensa imunorreatividade, mas com discreta
coloração dos dúctulos da periferia do espaço porta (placa ductal) na fase precoce
da doença (Treem et al., 1992). A CK-20, detectável em células de ductos biliares
de fígado fetal em estágio remodelado e nos ductos biliares de fígados de
pacientes com AB, pode ser um marcador de imaturidade do sistema biliar
humano em desenvolvimento (Sasaki et al., 2001)
A expressão do antígeno CD56 na árvore biliar parece não ter
significado etiopatogênico na AB, mas sugere ter relação com as alterações
reativas e reparativas da doença (Torbenson et al., 2003). A positividade para o
CD56 nos ductos biliares e nos dúctulos proliferados, com coloração intensa em
mais de 2/3 dos tratos porta, foi observada em 13 de 14 pacientes com AB. O
único caso que não exibiu CD56 positivo tinha pouca representatividade de
56
espaços porta. Em três pacientes com colestase decorrente da nutrição parenteral
total, verificou-se a positividade do CD56, porém a coloração era focal e menos
intensa. O CD56 pode, também, ser evidenciado nos ductos biliares na doença
hepática alcoólica, na hiperplasia nodular focal e na malformação da placa ductal
da fibrose hepática congênita (Torbenson et al., 2003).
Enquanto a hepatite neonatal exibe alterações histopatológicas no
lóbulo hepático, a AB é uma condição com expressão histológica predominante
dos espaços porta (Torbenson et al., 2003).
Zerbini et al. (1997) publicaram os resultados de um modelo
matemático utilizado para a distinção entre as formas obstrutiva e não-obstrutiva
da colestase neonatal. De 49 parâmetros histológicos iniciais, os autores
selecionaram 12 que, através de regressão logística, seis foram denominadas
variáveis orientadoras no diagnóstico do tipo de colestase: proliferação ductal
portal, plugs biliares nos dúctulos biliares portais, pontes porto-porta, neutrófilos,
edema dos hepatócitos e hepatócitos gigantes multinucleados. Na segunda etapa
da pesquisa, em que foi aplicado o modelo matemático proposto, foram
analisados os espécimes de 74 biopsias hepáticas por agulha em pacientes com
colestase neonatal nas idades de três a 15 semanas (média: oito semanas); a
acurácia, sensibilidade e especificidade foram de 90,5%, 100% e 75,9%,
respectivamente.
Um estudo desenvolvido em Porto Alegre, RS, através da avaliação de
46 variáveis histológicas do protocolo de Zerbini et al. (1997), relacionou os
achados histopatológicos mais indicativos de obstrução biliar extra-hepática em
ordem decrescente de importância: proliferação ductal periportal, proliferação
57
ductal portal, expansão portal, colestase nos neodúctulos, metaplasia mielóide e
pontes porto-porta. A metaplasia mielóide foi a única variável que apontou para o
diagnóstico de colestase intra-hepática. Os autores não conseguiram distinguir a
colestase biliar obstrutiva da não-obstrutiva nos lactentes com idade inferior a dois
meses, possivelmente em razão do pequeno número de casos (n= 6) (Santos et
al., 1998).
A maioria dos trabalhos que trata do diagnóstico histopatológico da
colestase neonatal privilegia os sinais sugestivos de AB. Poucos mencionam os
indícios histológicos compatíveis com a hepatite neonatal e outras colestases
intra-hepáticas, uma vez que a metaplasia mielóide é considerada inespecífica e a
célula gigante multinucleada, mais específica para a idade do que para o tipo de
doença. Portanto, o foco histopatológico da síndrome da colestase neonatal tem
como objetivo primordial o diagnóstico rápido e preciso da AB.
58
Há autores que consideram a associação da fibrose do espaço porta
com a proliferação ductular os sinais histopatológicos patognomônicos de AB
(Nio & Ohi, 2000). A colestase e a proliferação ductular estão invariavelmente
presentes nas biopsias hepáticas realizadas entre as idades de seis a oito
semanas nos lactentes com AB. Já a colestase ductular, a hematopoiese
extramedular e a transformação gigantocelular dos hepatócitos variam em cada
caso (Lefkowitch, 1998). Os macrófagos repletos de bile podem, também, ser
observados na intimidade do estroma dos tratos portais edematosos ou na
interface entre o espaço porta e o parênquima hepático (Lefkowitch, 1998).
Os ductos biliares nativos têm calibre similar ao ramo da artéria
hepática e estão situados na proximidade do ramo arterial ou no epicentro do
espaço porta: são estruturas redondas, uniformes e possuem núcleos
arredondados. Os dúctulos proliferados, por outro lado, são alongados,
tortuosos e têm aparência cribriforme (forma de crivo), os núcleos são ovóides
e a coloração é heterogênea; podendo se originar dos ductos nativos ou dos
hepatócitos periportais metaplásicos (Lefkowitch, 1998).
Já houve tentativa de relacionar os achados histopatológicos de 31
biopsias hepáticas pré-operatórias com o prognóstico da AB após a cirurgia de
Kasai. As células gigantes sinciciais, a inflamação lobular, a necrose focal ou
em ponte e a colangite foram indícios significativos de pior prognóstico, ao
contrário da presença de bile na zona 1 do lóbulo hepático, que foi relacionada
com o sucesso da cirurgia (Azarow et al.,1997). A casuística pequena requer a
validação desses resultados através de um estudo multicêntrico.
59
A fibrose pode ser classificada, de acordo com a gravidade, em três
tipos:
a) discreta, em que a fibrose varia da expansão fibrosa do trato porta à
fibrose em ponte com envolvimento de menos de 50% dos tratos portais;
b) moderada, que corresponde à fibrose em ponte em mais de 50% dos
tratos portais sem arquitetura nodular;
c) acentuada, que equivale à fibrose em ponte em mais de 50% dos tratos
portais associada com arquitetura nodular (Weerassooriya et al., 2004).
Para esses autores, houve uma correlação entre a intensidade da
fibrose e a idade da criança na ocasião da biopsia hepática diagnóstica. A
fibrose hepática progressiva na AB antes da cirurgia de Kasai é a razão pela
qual a idade é o determinante prognóstico mais importante para o tempo de
sobrevida do fígado nativo (Weerassooriya et al., 2004).
O padrão histopatológico clássico de AB pode ser observado em
outras condições que podem cursar com colestase: deficiência de α1-
antitripsina, hepatotoxicidade relacionada com a nutrição parenteral total,
obstrução biliar por cisto de colédoco, síndrome de Alagille, colestase intra-
hepática familiar progressiva (PFIC) tipo 3 (Kahn, 2004).
60
3 OBJETIVOS
O objetivo do estudo é proporcionar, através da ultra-sonografia
abdominal e da biopsia hepática realizadas na propedêutica habitual dos
lactentes acometidos pela colestase neonatal, os seguintes subsídios para o
diagnóstico diferencial entre a AB e as colestases intra-hepáticas:
• avaliar se o sinal ultra-sonográfico denominado “espessamento ecogênico
periportal” constitui um sinal diagnóstico satisfatório para a distinção da AB
das diversas causas intra-hepáticas de colestase neonatal;
• determinar se os achados histopatológicos de obstrução biliar ei.003n0(a)6(s(l)-8( )(;)-)-2(c)-10(a)6(262(n)-4(6(a)6(s 8(a)6(n8(ui)-8(o)6e(st)-2(i)-8n)6(st)-2(i)-827.32 -2-462(o)77.998]TJa)6(g)-4(n)6(ósc)-8(s)10(d[( )-762(d)6(e)6-4(t)-2(i)-8(s)10(f)-11..9985.99(co)6( )-72/R7 128(O)8( )-302(o)26(r)3(i.998]TJa.9971(3 0-18 -29.28 T183.2 0 Td1[(p)6(a)6(r)-7(a)6( )-72(a)472(o)6(b)61]TJ-330-2(i)-8(8(l)-8(i)-8(a)16(r)3( -2(c)-10(ã)6(o-)-7(h))-72.002(A)-23 0-15(B)-2.99805c6(i)-8(ve)6(r)3(sa)6(s )-2(c)-16)-8(n)-4(a)6.99)-8(h(a)-4(d)4(si)-8(a)6( )-352(h)5.909(l)-7.-92(a)6(t)-2(r6(o)6(r)6(s )-12(d)61(e)6( )-2(c)-10(o)6(l)-8(e)6(st)-2(a)6(se)6( )-12(n)6()5.99854( )-2(a)6(n)6(t)-2(r)-7(e;)-4(n)6(a)6(t)-12(a)6(l)-8(;)-2( )-2( )]TJ/R40 12 Tf-18 -29.28 Td(•.72 Td[(n)6(ó)6( )-352(h)5.98]TJa)6312 )-2(c)-13183.2 0 Td32(e)6( )s)6(r(d)616(i)-8)47)-12(i))-13183d7)-12(i))-1322inadspestóo(s )-2(c) en o6(i)-8(a)6322i( )277.998]TJ-307.32 -2.998]TJder“e6(b)-4(d)183ei4(d)182(u)6(a)-12(i)(h)A co sh(o)6(s )(a)-12(i)(9(l)-7.-6a)6(c)-10(h)6(a)-4(d)6(o)6(s )-472(h)6(i)-8(st)-2(o)6(p)-4(a)sas7262(o)77.997.-6ae
61
4 CASUÍSTICA E MÉTODOS
4.1 Casuística
A casuística é constituída por pacientes admitidos na Unidade de
Internação de Pediatria ou atendidos no Ambulatório de Hepatologia Pediátrica
do Hospital das Clínicas da UFMG, situado em Belo Horizonte (Minas Gerais,
Brasil), no período de janeiro de 1990 a dezembro de 2004, para investigação
das causas da síndrome de colestase neonatal. Essa condição é caracterizada
pelo surgimento, no primeiro mês de vida, de icterícia com elevação de
bilirrubina direta de nível igual ou superior a 20% da bilirrubina total, com o
mínimo de 2,0 mg/dL de bilirrubina direta. Os casos do estudo foram
acompanhados pela autora desta pesquisa.
Foram excluídos os lactentes com idade superior a seis meses e
aqueles com diagnóstico ultra-sonográfico de cisto do colédoco ou de barro
biliar, bem como os casos de colestase neonatal com dados incompletos no
prontuário.
Do levantamento retrospectivo inicial dos prontuários disponíveis no
SAME (Serviço de Arquivo Médico e Estatístico) do Hospital das Clínicas da
UFMG, foram avaliados 178 casos de colestase neonatal (FIG. 6). Foram
excluídos 61 prontuários: 44 com dados incompletos ou com propedêutica
realizada em outra instituição; nove com idade superior a 180 dias; seis com
diagnóstico de cisto de colédoco; dois com barro biliar que evoluíram com
remissão completa da icterícia. Permaneceram, para o estudo, 117 lactentes
com colestase neonatal.
62
Cinqüenta e um lactentes tiveram o diagnóstico de AB confirmado
pela laparotomia exploradora associada ou não com a colangiografia
operatória.
As afecções intra-hepáticas responsáveis pela colestase neonatal
totalizaram 57: colestase multifatorial (n = 20); hepatite neonatal idiopática (n =
16); deficiência de α1-antitripsina (n = 7); síndrome de Alagille (n = 5);
ductopenia não-sindrômica (n = 2); dois pacientes ficaram sem diagnóstico
definido; um caso de cada umas das seguintes enfermidades (citomegalovirose
congênita; fibrose cística; doença de Gaucher; sepse; exsangüíneotransfusão
com sepse associada). Desse contingente de pacientes com colestase intra-
hepática, 45 tinham os pré-requisitos para a inclusão no estudo: a ultra-
sonografia abdominal, a biopsia hepática ou ambas.
63
FIGURA 6 – Organograma da casuística.
Do total de 117 lactentes com colestase neonatal, 98 tinham ultra-
sonografia abdominal; foram recuperados 91 exames para a análise. Noventa e
um pacientes foram submetidos à biopsia hepática com a análise
histopatológica executada na instituição em que foi realizado este estudo. Foi
Colestase
neonatal
n = 178
Casos
excluídos
n = 61
Selecionados
n =117
Perdas
n = 9
Colestase intra-
hepática
n = 57
Atresia biliar
n = 51
Casos de colestase
intra-hepática com US
e/ou biopsia hepática
n = 45
Perdas
n = 12
64
excluído um caso, em razão da pequena amostra de tecido hepático das
lâminas examinadas. Portanto, 90 lâminas de histopatologia hepática foram
analisadas neste trabalho, conforme o protocolo (ANEXO D).
A idade na ocasião da ultra-sonografia variou de seis a 155 dias
(média: 68,6 ± 32,0; mediana: 65,5; 25%: 42,0; 75%: 89,0). A biopsia hepática
foi realizada entre as idades de cinco e 155 dias (média: 79,4 ± 30,6: mediana:
75,5; 25%: 59,0; 75%: 97,0).
Dos 51 casos de AB, 49 foram estudados pela ultra-sonografia
abdominal; a idade, na ocasião do exame, variou de 25 a 136 dias (média:
78,7± 31,2; mediana: 78,0; 25%: 53,0; 75%: 101,0). Todos foram submetidos à
biopsia hepática em idades que variaram de cinco a 155 dias (média: 83,5 ±
31,7; mediana: 78,0; 25%: 64,0; 75%: 104,0).
O diagnóstico de colestase intra-hepática foi realizado em 45
lactentes, seja pela remissão clínica e laboratorial do quadro colestático ou
através de propedêutica que apontava para um diagnóstico específico. A idade
à ultra-sonografia abdominal variou de seis a 155 dias (média: 59,0 ± 30,7;
mediana: 51,0; 25%: 39,0; 75%: 81,0). Foram recuperados 42 exames ultra-
sonográficos para a análise. A biopsia hepática foi realizada em todos nas
idades que variaram de seis a 155 dias (média: 59,1 ± 30,7; mediana: 51,0;
25%: 39,0; 75%: 81,0). Dessas biopsias, 39 lâminas foram submetidas à
análise histopatológica neste estudo.
65
4.2 Métodos
O levantamento dos dados clínicos e de identificação dos pacientes
foi realizado através da pesquisa dos prontuários fornecidos pelo SAME do
Hospital das Clínicas da UFMG. Os prontuários inativos por mais de cinco anos
foram inacessíveis para consulta.
4.2.1 Ultra-sonografia abdominal
Para a avaliação dos exames de ultra-sonografia abdominal, foram
disponibilizados, pelo Setor de Radiologia do Hospital das Clínicas da UFMG,
os laudos que revelavam a presença ou a inexistência do espessamento
ecogênico periportal sem conhecimento do diagnóstico definitivo da causa da
colestase neonatal. Neste trabalho está registrada a experiência dos diversos
ultra-sonografistas do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas
Gerais.
Para a realização da ultra-sonografia abdominal, os pacientes
permaneceram em jejum de quatro horas ou mais. Durante o exame, a criança
ficou posicionada em decúbito dorsal. Foram empregados diversos tipos de
aparelhos, conforme a ocasião ou circunstância, com sonda linear de 5,0 ou
7,5 MHz.
O espessamento ecogênico periportal, observado através dos
cortes subcostais e longitudinais acompanhando a veia porta, consiste na
visibilização ultra-sonográfica de uma estrutura de densidade ecogênica, com
espessura igual ou superior a 3,0 mm, de forma triangular ou tubular na
bifurcação da veia porta acometendo seus ramos de 1ª e 2ª ordem. A presença
66
do espessamento ecogênico periportal é considerado um sinal ultra-
sonográfico indicativo de AB.
Os resultados foram registrados em um banco de dados (ANEXO A)
e confrontados com o diagnóstico definitivo. Os dados coletados foram
empregados para avaliar a sensibilidade, especificidade e a acurácia do
espessamento ecogênico periportal para o diagnóstico de AB. Foram
quantificados os resultados falso-positivos e falso-negativos.
4.2.2 Histopatologia hepática
Cada fragmento de fígado para a histopatologia foi obtido através da
biopsia hepática, sob anestesia local com xilocaína a 1% ou sob anestesia
inalatória com isoflurano, pelo método de punção e aspiração percutânea com
agulha Hepafix® 1.6, no espaço intercostal abaixo daquele de macicez máxima
à percussão, entre as linhas axilares anterior e média. Após a fixação em
formol salino a 10%, o fragmento hepático é processado conforme as técnicas
histológicas de rotina até a inclusão em parafina; o bloco de parafina é
submetido a microtomia e, de cada bloco, são obtidas cinco lâminas contendo
cortes histológicos escalonados, com 5,0 a 7,0 µm de espessura, que foram
corados pela hematoxilina e eosina (HE), retículo, Perls (azul da Prússia),
tricrômico de Gomori ou de Masson e PAS com e sem diastase. A análise
histológica foi realizada de acordo com um protocolo previamente elaborado
(ANEXO B). Foram excluídas da análise as lâminas com menos de cinco
espaços porta. As análises histopatológicas, uma vez confrontadas com os
diagnósticos definitivos, possibilitaram a avaliação da sensibilidade,
67
especificidade e acurácia. Os exames falso-positivos e falso-negativos foram
apurados.
Foi realizada a análise histopatológica cega das lâminas de biopsia
hepática arquivadas. As lâminas foram examinadas através do microscópio de
duas cabeças Model Olympus U-D03 pela patologista Profa. Lúcia Porto
Fonseca de Castro do Serviço de Anatomia Patológica do Hospital das Clínicas
da UFMG em conjunto com a autora deste trabalho.
A associação do espessamento ecogênico periportal e dos achados
histopatológicos de obstrução biliar extra-hepática foi submetida ao mesmo tipo
de análise. A sensibilidade, especificidade e acurácia para o diagnóstico de AB
foram realizadas em duas situações: na primeira, era indispensável a
existência simultânea do espessamento ecogênico periportal e a histopatologia
compatível com obstrução biliar extra-hepática; na segunda, bastava a
existência de um dos exames positivos ou a presença concomitante dos dois.
4.2.3 Diagnóstico definitivo
O diagnóstico de AB foi confirmado de duas formas: pela
laparotomia exploradora através da identificação macroscópica da vesícula
biliar e das vias biliares extra-hepáticas atrésicas ou por meio da colangiografia
operatória nos casos em que foi exeqüível a injeção do meio de contraste pela
vesícula biliar pérvia. Portanto, a laparotomia foi o padrão-ouro do diagnóstico
de AB. A AB foi descartada quando, na colangiografia, se observava
permeabilidade em todo o trajeto da árvore biliar, ou seja, desde as vias biliares
intra-hepáticas até o duodeno.
68
Para o diagnóstico das colestases clínicas ou de natureza intra-
hepática, foram necessários o acompanhamento clínico com remissão da
icterícia em até três meses de observação, bem como através do quadro
clínico e do emprego de recursos propedêuticos para alguns diagnósticos:
hepatite neonatal idiopática, colestase multifatorial, síndrome de Alagille,
deficiência de alfa1-antitripsina, tirosinemia, galactosemia, dentre outros.
4.3 Estatística
A análise dos dados foi realizada por intermédio do programa de
domínio público EPINFO na versão 6 (Dean et al., 1994).
A sensibilidade é calculada pelo percentual de casos de AB
corretamente diagnosticados pelo exame sob avaliação. A especificidade
representa a percentagem dos casos de colestase intra-hepática diagnosticada
pelo exame. A acurácia é definida pelo percentual de diagnósticos corretos de
AB e de colestase intra-hepática. Os falso-positivos representam os casos
diagnosticados como AB, embora se tratasse de afecção intra-hepática. Por
outro lado, os falso-negativos representam aqueles rotulados como hepatite
neonatal quando, na realidade, se tratava de AB.
4.4 Bioética
Por se tratar de um estudo retrospectivo, foi dispensado o termo de
consentimento pós-informação com a anuência do Comitê de Ética em
Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais (ANEXO C).
69
5 RESULTADOS
A detecção do espessamento ecogênico periportal como o único
sinal ecográfico de diagnóstico da AB (TAB.2) mostrou sensibilidade de 49,0%
(IC: 34,6%-63,5%) e especificidade de 100% (IC: 89,6%-100%); a acurácia foi
de 72,5% (IC: 62,0%-81,1%). Portanto, não houve exame falso-positivo. Cerca
de 50% dos casos de AB foram falso-negativos; portanto, foram rotulados, de
forma equivocada, como colestase intra-hepática.
TABELA 2
O espessamento ecogênico periportal (EEP) no diagnóstico diferencial entre a
AB e as colestases intra-hepáticas de 91 lactentes com colestase neonatal.
ATRESIA BILIAR
COLESTASE INTRA-
HEPÁTICA
EEP presente
24
00
EEP ausente
25
42
EEP: espessamento ecogênico periportal à ultra-sonografia abdominal.
A histopatologia hepática com padrão de obstrução extra-hepática
(TAB.3) conferiu, para o diagnóstico de AB, sensibilidade de 90,2% (IC: 77,6-
96,3%), especificidade de 84,6% (IC: 68,8-93,6%) e acurácia de 87,8% (IC:
70
78,8-93,4%). Dos 51 pacientes com AB, cinco casos foram falso-negativos,
enquanto seis dos 39 pacientes com colestase intra-hepática tiveram
histopatologia compatível com AB, ou seja, foram falso-positivos.
TABELA 3
O padrão histopatológico de obstrução extra-hepática (OEH) no diagnóstico
diferencial entre a AB e as colestases intra-hepáticas de 90 lactentes com
colestase neonatal.
ATRESIA BILIAR
COLESTASE INTRA-
HEPÁTICA
OEH presente
46
06
OEH ausente
05
33
OEH: padrão histopatológico de obstrução extra-hepática.
Conforme demonstra a TAB.4, quando a associação simultânea
obrigatória dos achados de espessamento ecogênico periportal e da
histopatologia de obstrução extra-hepática, para o diagnóstico da AB, a
sensibilidade foi de 42,2% (IC: 28,0-57,8%) e a especificidade, de 100% (IC:
86,3-100%). A acurácia diagnóstica foi da ordem de 65,8% (IC: 53,9-76,0%).
71
TABELA 4
O espessamento ecogênico periportal (EEP) associado com o padrão
histopatológico de obstrução extra-hepática no diagnóstico diferencial entre a
AB e as colestases intra-hepáticas de 76 lactentes com colestase neonatal.
ATRESIA BILIAR
COLESTASE INTRA-
HEPÁTICA
EEP e OEH presentes
19
00
EEP e OEH ausentes
26
31
EEP: espessamento ecogênico periportal à ultra-sonografia abdominal.
OEH: padrão histopatológico de obstrução extra-hepática.
Ao se considerar a ocorrência simultânea do EEP e do padrão
histopatológico de obstrução extra-hepática ou de apenas um deles para o
diagnóstico da AB (TAB.5), os resultados foram os seguintes: sensibilidade de
93,2% (IC: 80,3-98,2%), especificidade de 85,7% (IC: 66,4-95,3%) e acurácia
de 90,3% (IC: 80,4-95,7%).
72
TABELA 5
O espessamento ecogênico periportal (EEP) e/ou o padrão histopatológico de
obstrução extra-hepática no diagnóstico diferencial entre a AB e as colestases
intra-hepáticas de 72 lactentes com colestase neonatal.
ATRESIA BILIAR
COLESTASE INTRA-
HEPÁTICA
US e/ou biopsia hepática
de AB
41
04
US e/ou biopsia hepática
de colestase intra-
hepática
03
24
US: ultra-sonografia abdominal.
Os resultados de sensibilidade, especificidade e acurácia da ultra-
sonografia abdominal (espessamento ecogênico periportal) e da histopatologia
hepática, isolados e nas duas modalidades de associação, para o diagnóstico
da AB, estão sumariados na TAB. 6.
73
TABELA 6
Resumo dos resultados da sensibilidade, especificidade e acurácia da ultra-
sonografia abdominal e da histopatologia hepática, isolados ou associados,
para o diagnóstico de AB.
Exames
n
Sensibilidade
(%)
Especificidade
(%)
Acurácia
(%)
Ultra-sonografia
(1)
91
49,0
100,0
72,5
Histopatologia 90 90,2 84,6 87,8
Ultra-sonografia e
histopatologia
(2)
76
42,2
100,0
65,8
Ultra-sonografia e/ou
histopatologia
(3)
72
93,2
85,7
90,3
(1)
Evidência do espessamento ecogênico periportal (EEP).
(2)
Presença obrigatória e simultânea do EEP e histopatolgia de AB.
(3)
EEP com ou sem histopatologia de AB e vice-versa.
Uma vez confirmado o diagnóstico de AB em 51 lactentes, foi
retomada a análise histopatológica com a finalidade de relacionar os sinais
histológicos predominantes nessa afecção. As biopsias hepáticas foram
percutâneas através de agulha em 52,7% dos casos; as demais, cirúrgicas por
ressecção em cunha. Nas 47 lâminas em que foi possível quantificar o número
74
de tratos porta, todos exibiam mais de cinco tratos, sendo que 95,7% tinham
oito ou mais.
Nas TAB.7 e 8 estão relacionados os achados histopatológicos
portais e intralobulares mais importantes dos casos confirmados de AB.
75
TABELA 7
Achados histopatológicos portais predominantes em 51 biopsias hepáticas de
atresia biliar confirmada.
Achados Histopatológicos
Frequência
(%)
Proliferação ductular(*)
Fibrose(**)
Alterações degenerativas e regenerativas do epitélio ductal
Edema discreto ou moderado
Proliferação ductal(***)
Trombos biliares nos ductos
Infiltrado inflamatório misto discreto
98,2
94,5
92,2
88,9
83,3
80,0
74,5
(*) moderada: 55,6% - discreta: 24,1% - acentuada: 18,5%
(**) acentuada: 63,0% - moderada: 31,5%
(***) discreta: 48,1% - moderada: 35,2%
76
TABELA 8
Achados histopatológicos intralobulares predominantes em 51 biopsias
hepáticas de atresia biliar confirmada.
Achados Histopatológicos
Frequência
(%)
Necrose focal de hepatócitos
Colestase intracitoplasmática(*)
Colestase canalicula(**)
Degeneração hidrópica hepatocitária com ou sem balonização
Fagocitose de bile pelas células de Kupffer
Células gigantes ausentes ou em pequena quantidade
Hipertrofia e hiperplasia discretas das células de Kupffer
Arquitetura parcialmente subvertida
Metaplasia mielóide
Hipertrofia e hiperplasia moderadas das células de Kupffer
Arquitetura subvertida
100,0
100,0
100,0
98,2
98,1
85,5
70,6
63,6
37,7
27,5
20,0
(*) discreta: 79,2% - moderada: 20,8%
(**) moderada: 70,4% - discreta: 18,5% - acentuada: 11,1%
Os achados histopatológicos predominantes da AB estão ilustrados
nas FIG. 7, 8, 9, 10, 11 e 12.
77
FIGURA 7 – Aspecto panorâmico da cirrose biliar secundária a atresia biliar:
fibrose acentuada insulando nódulos, proliferação ductal exuberante de ( )2
78
FIGURA 8 – Proliferação ductal (Gomori 400 x, biopsia n°7103-94).
FIGURA 9 – Proliferação ductular (Masson, 100x, biopsia n°741-01).
79
FIGURA 10 – Colestase intracitoplasmática e canalicular (HE, 100x,
biopsia n°6076-99).
FIGURA 11 – Proliferação ductal e trombos biliares (Gomori, 400x,
biopsia n°8125-99).
80
FIGURA 12 – Aspecto cribriforme (em forma de crivo) da proliferação
ductal (Gomori, 400x, biopsia n°5043-91).
81
6 DISCUSSÃO
A princípio, o propósito deste trabalho é divulgar a experiência
acumulada pelo Setor de Hepatologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Minas Gerais, durante os últimos 15 anos, no
diagnóstico diferencial da AB com as afecções colestáticas intra-hepáticas. Por
tratar-se de um hospital público que recebe recém-nascidos e lactentes com
colestase oriundos dos diversos municípios do estado de Minas Gerais, este
estudo reproduz a realidade diagnóstica de uma instituição de referência em
Hepatologia e Cirurgia Pediátricas.
Como essa síndrome exige agilidade diagnóstica, a colestase
neonatal era abordada com todos os recursos propedêuticos disponíveis na
instituição, sem jamais prescindir da história clínica e do exame físico da
criança afetada. A observação freqüente da coloração das fezes do paciente,
desde que excluída a ingestão de alimentos ou medicamentos coloridos,
constitui um recurso diagnóstico habitual e relevante empregado no Hospital
das Clínicas da UFMG desde a década de 60.
Houve ocasião em que se recorria à tubagem duodenal e à
cintilografia hepatobiliar como métodos diagnósticos para a definição dos casos
de colestase cirúrgica. Contudo, observou-se que, além de prolongar o tempo
da propedêutica, esses dois exames têm alta sensibilidade e baixa
especificidade para o diagnóstico de AB. Com isso, alguns pacientes eram
rotulados como AB e enviados, de forma equivocada, para a laparotomia
exploradora.
82
De comum acordo com o Setor de Cirurgia Pediátrica do Hospital
das Clínicas da UFMG, ficou estipulado um prazo de cinco dias úteis para a
execução de toda propedêutica, em regime de internação hospitalar, a fim de
definir os casos cirúrgicos e assegurar a correção, em curto prazo, dos casos
de AB e de cisto do colédoco. Passaram a ser encaminhados para a
minilaparotomia (com colangiografia operatória, quando exeqüível) os lactentes
com diagnóstico provável de AB, cisto de colédoco ou aqueles pacientes com
acolia fecal persistente que permaneciam com dúvida diagnóstica a despeito
das avaliações clínica, ultra-sonográfica e histopatológica.
A experiência clínica do Setor de Hepatologia Pediátrica do Hospital
das Clínicas da UFMG, ainda desprovida de análise estatística, apontava para
o quadro clínico, a ultra-sonografia e a biopsia hepática como os recursos
diagnósticos confiáveis, simples, rápidos e pouco invasivos para a distinção
entre as afecções cirúrgicas e aquelas de natureza clínica. O único exame
diagnóstico definitivo para a AB contnua sendo, até o presente momento, a
laparotomia exploradora, seja através do aspecto macroscópico da vesícula
biliar atrésica, substituída por remanescente fibroso, ou a colangiografia
operatória realizada pela injeção de contraste na vesícula biliar de dimensão
quase normal e sem fibrose (Middlesworth & Altman, 1997).
Os recursos financeiros limitados de uma instituição pública de
saúde não inviabilizam a condução diagnóstica responsável e criteriosa da
colestase neonatal. Os recursos humanos qualificados de profissionais do
Serviço de Anatomia Patológica do Hospital das Clínicas da UFMG e dos ultra-
sonografistas do Serviço de Radiologia do Hospital das Clínicas da UFMG
83
motivaram, sobremaneira, a escolha deste tema. Tornou-se indispensável
formalizar a experiência institucional na distinção diagnóstica da AB dentre as
inúmeras doenças hepatobiliares responsáveis pela colestase neonatal.
É indispensável ressaltar que antes da publicação dos coreanos
(Choi et al., 1996) acerca do cordão triangular como sinal diagnóstico ultra-
sonográfico de AB, o ultra-sonografista Rogério Augusto Pinto Silva já
observara, em 1992, o mesmo sinal, que denominou espessamento ecogênico
periportal. Essa constatação foi confirmada no levantamento da casuística
desta pesquisa.
Embora a instituição já dispusesse desse ultra-sonografista
experiente e pioneiro, era inviável concentrar todos os exames nas mãos de
um único profissional. Optou-se, portanto, por expressar a realidade vigente, ao
incluir os exames ultra-sonográficos de abdome executados por todos os
profissionais médicos que executam a ultra-sonografia no Setor de Radiologia
do Hospital das Clínicas da UFMG.
Para que determinado teste diagnóstico seja validado, é
imprescindível que traga informações adicionais à anamnese e ao exame físico
(Jaeschke et al., 1994). Como a clínica da colestase neonatal é indistinguível,
na maioria dos casos, entre os lactentes com AB e aqueles com colestase de
natureza intra-hepática, a ultra-sonografia e a histopatologia hepática cumprem
a finalidade de acrescentar rigor diagnóstico na condução dos casos de
colestase neonatal.
Outros aspectos a serem considerados na avaliação de qualquer
teste diagnóstico são o custo e a disponibilidade, que devem ser vantajosos em
84
relação aos outros métodos (Jaeschke et al., 1994). A ultra-sonografia e a
biopsia hepática são recursos diagnósticos que superam a
colangiorressonância e a cintilografia hepatobiliar no que se refere ao custo e
acesso.
Os dois testes diagnósticos deste estudo têm como meta
estabelecer a distinção da AB das diversas causas de colestase neonatal, não
estando em seu escopo a identificação do indivíduo doente dentre os sadios.
6.1 Casuística
Como se trata de um estudo retrospectivo dos 178 prontuários
selecionados de pacientes com colestase neonatal, houve perda considerável
de quase 25% dos casos devido aos dados incompletos ou por que a
propedêutica fora realizada em outra instituição.
Cumprindo os critérios pré-estabelecidos, foram excluídos nove com
idade superior a 180 dias, seis com cisto de colédoco e dois com barro biliar.
Ao associar com os 44 casos considerados perda, foram, de fato, excluídos 61
prontuários, o que corresponde a cerca de 34% dos casos da seleção inicial.
Essa perda expressiva decorre dos limites inerentes aos estudos retrospectivos
aliados ao bloqueio do acesso aos arquivos de prontuários inativos por mais de
cinco anos. Há que esclarecer que, em razão da necessidade de arquivo
permanente de todos os prontuários de um hospital público universitário, o
Hospital das Clínicas da UFMG conserva o arquivo fora da instituição sob a
guarda de uma empresa especializada. Ficam apenas disponibilizados os
prontuários de pacientes que tiveram atendimento médico na instituição nos
85
últimos cinco anos da solicitação de pesquisa ou que tenham falecido no
Hospital das Clínicas da UFMG, a despeito da ocasião.
6.2 Ultra-sonografia abdominal
Para que este estudo refletisse a realidade do Hospital das Clínicas
da UFMG, foram avaliados os exames ultra-sonográficos dos diferentes ultra-
sonografistas da instituição. A despeito disso, foi possível preservar a
especificidade de 100%, tal como ocorrera no estudo piloto de Pinto-Silva et al.
(1998), em que a sensibilidade foi de 62,5% com um único examinador
experiente. Portanto, todos os casos que exibiram o EEP tiveram o diagnóstico
confirmado de AB no trans-operatório pela macroscopia ou pela colangiografia.
Todos os pacientes com colestase neonatal de origem intra-hepática não
tinham EEP.
A TAB.9 é uma síntese das experiências ultra-sonográficas de
alguns autores e desta pesquisa, com destaque para o EEP no diagnóstico da
AB (Park et al., 1997; Kendrick et al., 2000; Kotb et al., 2001; Lee et al., 2003;
Visrutaratna et al., 2003; Kanegawa et al., 2003). Dos seis estudos, cinco são
oriundos da Ásia (dois são do mesmo grupo de pesquisadores da Coréia; os
demais, de Cingapura, Tailândia e Japão) e um deles foi realizado no Egito
(África). Exceto no estudo de Japão, em que os exames foram realizados por
dois ultra-sonografistas, todos os outros tiveram apenas um examinador.
Quando se compara o presente estudo com os trabalhos da Ásia e
do Egito, a casuística do Hospital das Clínicas da UFMG é maior que as
demais, em razão do período de estudo de 15 anos, tempo superior ao dos
86
outros autores. A sensibilidade de 49,0% corresponde à metade até cerca de
2/3 dos valores encontrados nos outros estudos. Essa baixa sensibilidade pode
ser atribuída à heterogeneidade da experiência dos ultra-sonografistas no
reconhecimento da imagem do EEP. Se por um lado, a baixa sensibilidade
deixa de diagnosticar cerca da metade dos casos de AB, a especificidade de
100% impede que os pacientes com colestase intra-hepática sejam submetidos
à laparotomia exploradora sem indicação.
Dentre os 49 casos de AB submetidos à ultra-sonografia abdominal,
25 pacientes sem EEP teriam o diagnóstico de AB excluído, caso não se
adicionasse como recursos propedêuticos a acolia fecal persistente e a
histopatologia hepática. A acolia fecal persistente não é um sinal clínico
exclusivo da AB, uma vez que é também observado na deficiência de α1-
antitripsina, na síndrome de Alagille, na fibrose cística, na perfuração
espontânea de ducto biliar, dentre outras enfermidades.
Há observação de EEP em exames subseqüentes de pacientes com
diagnóstico histopatológico inicial de hepatite neonatal. Há recomendação para
monitoração clínica e ultra-sonográfica para os lactentes com icterícia
persistente. Neste trabalho, houve acompanhamento clínico periódico sem
controle ultra-sonográfico; assim, foi possível assegurar o diagnóstico de
colestase intra-hepática para a grande parcela dos lactentes que tiveram
regressão espontânea da icterícia em três meses de observação.
O treinamento dos ultra-sonografistas envolvidos na execução dos
exames de crianças pode mudar o índice de sensibilidade desse recurso
propedêutico para a identificação do EEP.
87
A não-visibilização da vesícula biliar associada ao sinal do EEP
poderia melhorar a sensibilidade para o diagnóstico da AB. Em contrapartida, a
especificidade poderia ser comprometida. Se não é possível identificar a
vesícula biliar, há que investigar se o jejum de quatro a seis horas foi cumprido,
pois a agenesia da vesícula biliar é uma anomalia congênita rara.
TABELA 9
Comparação com outros autores do diagnóstico ultra-sonográfico (evidência
exclusiva de EEP ou sinal do cordão triangular) de AB entre 91 lactentes com
colestase neonatal do Hospital das Clínicas da UFMG.
Autores
País
n
Sensibilidade
(%)
Especificidade
(%)
Acurácia
(%)
Park et al.,
1997
Coréia
61
85,0
100,0
95,0
Kendrick et
al., 2000
Cingapura
60
83,3
100,0
96,7
Kotb et al.,
2001
Egito
60
100,0
100,0
100,0
Lee et al.,
2003
Coréia
86
80,0
98,0
94,0
Visrutaratna
et al., 2003
Tailândia
46
95,7
73,9
84,8
Kanegawa
et al., 2003
Japão
55
93,0
96,0
95,0
Roquete,
2006
Brasil
91
49,0
100,0
72,5
6.3 Histopatologia hepática
A histopatologia hepática, realizada por uma única patologista neste
trabalho, é a pura expressão da realidade cotidiana da instituição, uma vez que
88
essa profissional responde por grande parcela dos laudos de biopsia hepática
do Hospital das Clínicas da UFMG.
A sensibilidade, especificidade e a acurácia deste trabalho está
destacada na TAB.10 em conjunto com outras experiências (Manolaki et al.,
1983; Tolia et al., 1986; Faweya et al., 1991; Sanz & Castilla, 1992; Lai et al.,
1994; Hessel et al., 1994; Zerbini et al., 1997). Os dois últimos estudos são
originários do Brasil.
A sensibilidade, especificidade e acurácia da histopatologia hepática
deste trabalho de 90,2%, 84,6% e 87,8%, respectivamente, revelaram
similaridade com os demais autores, exceto em relação com os resultados
demonstrados por Lai et al. (1994) que, além da maior casuística, tiveram a
maior acurácia diagnóstica dentre os estudos comparados.
Comparou-se este estudo com os dois trabalhos brasileiros, tendo
em vista as semelhanças institucionais. Tanto este como os outros dois
estudos paulistas referem-se à casuística de hospitais públicos universitários:
Gastrocentro da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de
Campinas (Hessel et al., 1994) e do Instituto da Criança da Universidade de
São Paulo (Zerbini et al., 1997). A casuística deste estudo foi maior por incluir
os casos de colestase neonatal do período de 15 anos. Os grupos
selecionados de colestase neonatal dos estudos de Campinas e de São Paulo
foram, respectivamente, de quatro anos e seis meses e de seis anos (Hessel et
al., 1994; Zerbini et al., 1997). A acurácia deste trabalho se assemelha à dos
outros dois, mas revela superioridade na especificidade, quando se compara
89
com o estudo de Zerbini et al. (1997), que publicou um número de casos mais
aproximado ao desta tese.
Do total das 90 biopsias hepáticas analisadas, tendo como meta o
padrão de obstrução extra-hepátca compatível com a AB, 11 casos tiveram
diagnósticos errôneos. Houve seis falso-positivos e cinco falso-negativos.
TABELA 10
Comparação com outros autores da histopatologia hepática compatível com AB
em 90 lactentes com colestase neonatal do Hospital das Clínicas da UFMG.
Fonte
n
Sensibilidade
(%)
Especificidade
(%)
Acurácia
(%)
Manolaki et al., 1983
Tolia et al., 1986
Faweya et al., 1991
Sanz & Castilla, 1992
Lai et al., 1994
Hessel et al., 1994
Zerbini et al., 1997
Roquete, 2006
86
24
27
78
121
35
74
90
90,0
95,6
83,3
89,0
92,9
76,0
100,0
90,2
82,5
90,0
100,0
95,5
97,6
94,0
75,9
84,6
86,5
93,9
92,6
93,0
96,8
86,0
90,5
87,8
90
6.4 Associação da ultra-sonografia abdominal com a histopatologia
hepática
Tendo em vista que a ultra-sonografia abdominal, em função da sua
sensibilidade reduzida, deixou de diagnosticar cerca de 50% dos casos de AB,
associou-se, então a histopatologia hepática para melhorar a performance
diagnóstica.
Houve um pequeno acréscimo no diagnóstico de AB, em relação à
histopatologia isolada, quando foram considerados o EEP positivo, associado
ou não à histopatologia hepática (e vice-versa), A sensibilidade passou de
90,2% para 93,2%, a especificidade, de 84,6% para 85,7%, enquanto a
acurácia, de 87,8% para 90,3%.
Em decorrência da baixa sensibilidade da ultra-sonografia, é
indispensável a sua associação com a biopsia hepática para se obter
confiabilidade diagnóstica para a AB e, como conseqüência, segurança na
indicação da laparotomia para as crianças com colestase neonatal.
91
7 CONCLUSÕES
• o mérito do sinal ultra-sonográfico do espessamento ecogênico
periportal consistiu na especificidade de 100%, o que permitiu que
crianças acometidas de colestase intra-hepática não fossem submetidas
ao procedimento invasivo da laparotomia exploradora sem biopsia
hepática prévia; todos os casos que exibiram o sinal ecográfico do EEP
tiveram o diagnóstico de AB confirmado; a sensibilidade baixa deixou
cerca da metade dos casos de AB sem diagnóstico; no entanto, cerca da
metade dos casos de AB pode ter o tratamento cirúrgico antecipado;
• a histopatologia hepática revelou-se um recurso diagnóstico confiável
tendo em vista a especificidade, sensibilidade e acurácia constatadas;
• devido ao melhor desempenho diagnóstico proporcionado pela
associação da histopatologia hepática com o EEP (e vice-versa),
recomenda-se a associação do EEP com a histopatolgia para definições
diagnósticas mais rápidas e confiáveis;
• a evidência do EEP na ultra-sonografia é indicação de laparotomia com
colangiografia, caso essa seja exeqüível. Se o EEP é negativo, está
indicada a biopsia hepática; se a histopatologia revelar sinais de AB,
impõe-se a laparotomia exploradora. Nos casos de EEP negativo com
histopatologia de hepatite neonatal ou de outras colestases intra-
hepáticas, recomenda-se o acompanhamento ou o tratamento clínico
conforme o diagnóstico.
92
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110
9 ANEXOS
9.1 ANEXO A – ULTRA-SONOGRAFIA ABDOMINAL DE PACIENTES COM
COLESTASE NEONATAL
111
9.2 ANEXO B - ANÁLISE HISTOPATOLÓGICA
NOME:_________________________________________________________
_______________________________________________________________
REG. SAME : |__|__|__|__|__|__|
IDADE : |__|__|__| dias (D.N.: ___ / ___ / ___ )
DATA DA BIOPSIA: ___ / ___ / ___ IDADE : |__|__|__| dias
1 - Biopsia hepática nº: _________________
2 - Tipo [ ] agulha
[ ] cirúrgica
3 - Nº de espaços porta: ______________
3 - Arquitetura lobular [ ] preservada [ ] subvertida [ ] parcialmente
subvertida
4 - Alterações intralobulares
4a. Fenômenos degenerativos dos hepatócitos: [ ] sim [ ] não
[ ] deg. hidrópica [ ] deg. baloniforme [ ] esteatose
4b. Transformação gigantocelular dos hepatócitos:
[ ] ausente [ ] discreta (1-10) [ ] moderada (10-30)
[ ] acentuada (>30)
4c. Necrose focal de hepatócitos: [ ] sim [ ] não
4d. Infiltrado inflamatório: [ ] mononuclear [ ] GNMN
[ ] ausente [ ] discreto [ ] moderado [ ] acentuado
4e.Metaplasia mielóide: [ ] sim [ ] não
4f. Colestase intracitoplasmática:
[ ] discreta [ ] moderada [ ] acentuada
4g. Colestase canalicular:
[ ] discreta [ ] moderada [ ] acentuada
112
4h. Células de Kupffer: hipertrofia e hiperplasia [ ] sim [ ] não
[ ] discreta [ ] moderada [ ] acentuada
fagocitose SOE: [ ] sim [ ] não
5 - Alterações portais
5a. Fibrose: [ ] ausente [ ] discreta [ ] moderada
[ ] acentuada
5b. Proliferação ductal: Nº médio de ductos: _____
5c. Proliferação ductular: Nº médio de ductos: _____
5d. Alterações do epit. ductal: [ ] degeneração [ ] regeneração
[ ] hiperplasia
5e. Colestase ductal (trombos biliares): [ ] discreta [ ] moderada
[ ] acentuada
5e. Infiltrado inflamatório: [ ] mononuclear [ ] GNMN
[ ] ausente [ ] discreto [ ] moderado [ ] acentuado
5f. Edema: [ ] ausente [ ] discreto [ ] moderado [ ] acentuado
7 - Diagnóstico histopatológico
Obstrução extra-hepática: 1|__|
Colestase intra-hepática: 2 |__|
113
9.3 ANEXO C - TERMO DE ANUÊNCIA DA COMISSÃO DE ÉTICA EM
PESQUISA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
114
9.4 ANEXO D – RELAÇÃO DOS CASOS DE COLESTASE NEONATAL COM
OS RESULTADOS DA ULTRA-SONOGRAFIA ABDOMINAL E DA
HISTOPATOLOGIA HEPÁTICA
REGISTRO
NOME
US
BIOPSIA
DIAGNÓSTICO
Ano 1990
325992 AFB - AB AB
339235 HASJ Sem AB AB
324767 FRM - AB AB
348939 FPS Sem CIH SD
Ano 1991
355196 OE EEP AB AB
377621 DDQ Sem CIH SD
367877 DCSG Sem AB AB
368736 TAA Sem AB AB
358493 NAR - CIH HNI; síndrome de
Down
Ano 1992
380896 AMM EEP - AB
393514 PMQ Sem AB AB
407433 IHPM - CIH HNI
385234 DGAT Sem AB AB
Ano 1993
414904 SFSS EEP AB AB
426751 ÁJB Sem CIH HNI
428938 TAAS EEP AB AB
431088 ATAR EEP AB AB
421897 KCVS Sem AB AB
Ano 1994
460796 LGF Sem - AB
464144 BGS EEP CIH AB
444651 AMM Sem AB HNI
468269 KSC Sem AB AB
115
441738 HCS Sem CIH HNI
442532 HSA Sem CIH HNI
451905 CC EEP - AB
467504 FCNA EEP AB AB
441784 MHA - AB AB
467574 REFS Sem AB AB
455109 SFA Sem CIH AB
Ano 1995
483917 CSV Sem AB AB
472836 MMM EEP AB AB
479408 TAPR EEP AB AB
471275 RGA Sem CIH HNI
Ano 1996
144222 MC EEP CIH AB
498830 RKPV Sem AB AB
495661 LHVF EEP AB AB
507135 SBRA EEP AB AB
508222 RSP Sem CIH HNI
517724 TAO EEP AB AB
522071 GNP Sem CIH HNI
514436 GJP - CIH
Deficiência de α1-
antitripsina
520483 MFS Sem - HNI
Ano 1997
547609 JCPR Sem - Colestase
multifatorial
543522 JAOF EEP AB AB
544661 GSO Sem AB
Deficiência de α1-
antitripsina
552233 DPAC EEP AB AB
529383 ESS Sem AB HNI
529463 IVP Sem CIH HNI
532591 MCP Sem CIH HNI
Ano 1998
553304 NLF Sem CIH HNI
557457 FMP EEP AB AB
116
Ano 1999
617708 NMS EEP AB AB
578763 MPR Sem AB AB
587665 MFS Sem CIH AB
599896 LBS Sem AB AB
611936 VRM EEP AB AB
607216 CAMS EEP AB AB
603275 JLS Sem - Colestase
multifatorial
612709 MFG Sem CIH HNI
591953 LBF Sem AB Doença de
Gaucher
607578 EDGS Sem - HNI
613364 EO Sem AB AB
616530 SGAS Sem AB AB
617707 EAB Sem AB AB
Ano 2000
616167 ALGT Sem CIH HNI
620745 APA - CIH SD
637173 MEPX Sem CIH
Deficiência de α1-
antitripsina
631070 DOC EEP AB AB
635588 WGO EEP - AB
627608 CCC EEP AB AB
650223 MOM Sem CIH Síndrome de
Alagille
637541 GCAC Sem - Colestase clínica
em remissão
640418 AJAS - AB AB
Ano 2001
665808 GFS Sem CIH HNI
651690 KSU Sem AB AB
660909 LHPS Sem - Colestase
multifatorial
678443 IVFS EEP AB AB
676065 VBR - CIH Síndrome de
Alagille
674348 JÁRD EEP AB AB
672848 GOS - CIH HNI
674723 APPM Sem CIH HNI
670364 LGC Sem - Colestase
117
multifatorial
661190 LSSS Sem CIH AB
650557 LOC Sem AB AB
Ano 2002
700640 GBJ Sem - HNI
696275 GGT EEP AB AB
690986 AVSC EEP AB AB
699672 MFAV Sem AB AB
692402 MOA Sem CIH HNI
694904 FESN - AB AB
702353 JSSN Sem CIH Fibrose cística
682552 DBPS Sem CIH HNI
704041 LRMS Sem CIH Toxoplasmose
congênita
710294 HSO - CIH HNI
681557 LMB Sem - Colestase
multifatorial
682215 IAC Sem AB AB
714210 IST Sem - Colestase
multifatorial
703439 DVD Sem CIH HNI
694161 LGR Sem - Sepse
Ano 2003
747335 JCDP - CIH HNI
733164 AQB - AB HNI
724625 LSC Sem CIH HNI
744113 RHRS Sem CIH HNI
741851 LHSR Sem CIH HNI
738776 JVFA EEP AB AB
737872 DRS Sem - Colestase
multifatorial
743958 AFC Sem - Colestase
multifatorial
749170 JOS Sem - Colestase
multifatorial
Ano 2004
760468 MSAR Sem - HNI
760584 RPSV Sem CIH Colestase
multifatorial
744641 GHBM Sem AB HNI
758937 YSDA Sem AB AB
118
754814 RPS Sem - ITU
774779 TFS EEP - AB
776784 ALSS - CIH
Deficiência de α1-
antitripsina
772500 AMSS - CIH HNI
774395 JJS - AB SD
AB – atresia biliar
CIH – colestase intra-hepática
EEP – espessamento ecogênico periportal
HNI – hepatite neonatal idiopática
ITU – infecção do trato urinário
SD – sem diagnóstico
Sem – ausência do EEP
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