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i
UFSM
TESE DE DOUTORADO
SÍNTESE E ESTUDO DAS INTERAÇÕES DE 3-(FOSFATO)- E
3-(FOSFONAMIDA)-4,4,4-TRIFLUOR-BUT-1-IL
CARBAMATOS DE ETILA COM A ENZIMA
ACETILCOLINESTERASE E SÍNTESE DE 3-CARBOXIETIL-
E 3-PIRIMIDIN-2-IL-2-OXO-6-TRIFLUORMETIL-
[1,2,3]OXATIAZINANAS
DEISE MOREIRA BORCHHARDT
SANTA MARIA, RS – BRASIL
2007
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ii
SÍNTESE E ESTUDO DAS INTERAÇÕES DE 3-(FOSFATO)- E
3-(FOSFONAMIDA)-4,4,4-TRIFLUOR-BUT-1-IL
CARBAMATOS DE ETILA COM A ENZIMA
ACETILCOLINESTERASE E SÍNTESE DE 3-CARBOXIETIL-
E 3-PIRIMIDIN-2-IL-2-OXO-6-TRIFLUORMETIL-
[1,2,3]OXATIAZINANAS
por
Deise Moreira Borchhardt
Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Química, área
de concentração em Química Orgânica, da Universidade Federal de
Santa Maria (RS), como requisito parcial para obtenção do grau de
DOUTOR EM QUÍMICA
Santa Maria, RS - Brasil
2007
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iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
A COMISSÃO EXAMINADORA ABAIXO ASSINADA, APROVA A TESE
SÍNTESE E ESTUDO DAS INTERAÇÕES DE 3-(FOSFATO)- E 3-
(FOSFONAMIDA)-4,4,4-TRIFLUOR-BUT-1-IL CARBAMATOS DE
ETILA COM A ENZIMA ACETILCOLINESTERASE E SÍNTESE DE 3-
CARBOXIETIL- E 3-PIRIMIDIN-2-IL-2-OXO-6-TRIFLUORMETIL-
[1,2,3]OXATIAZINANAS
Elaborada por
DEISE MOREIRA BORCHHARDT
COMO REQUISITO PARCIAL PARA OBTENÇÃO DO GRAU DE DOUTOR
EM QUÍMICA
COMISSÃO EXAMINADORA
______________________________________________
Prof. Dr. Nilo Zanatta/UFSM
______________________________________________
Profª. Drª. Alana Neto Zoch/UPF
______________________________________________
Profª. Drª. Maria Rosa Schetinger/UFSM
______________________________________________
Prof. Dr. Alex Fabiani Claro Flores/UFSM
_____________________________________________
Prof. Dr. Marcos Antônio Pinto Martins/UFSM
Santa Maria, março de 2007.
iv
“Foi o tempo que perdeste com tua rosa
que fez tua rosa tão importante”
Antoine de Saint-Exupéry
v
Meu agradecimento a todas as pessoas
que são “as rosas” em minha vida
sejam elas adultos ou crianças,
todas a quem dedico meu tempo e atenção
pessoas que são para mim “ únicas no mundo”
vi
Meu agradecimento ao Prof. Dr. Nilo Zanatta
pela orientação, paciência e respeito
demonstrados nestes quatro anos
vii
AGRADECIMENTOS
- Ao CNPQ pela concessão da bolsa de pesquisa
- Aos profs. componentes da banca
- Ao prof. Adriano Andricopulo, pela oportunidade que me concedeu de
desenvolver parte da tese no IFSC/USP
- Aos funcionários da Coordenação do Curso de Pós-graduação em Química
Ademir e Valéria, pela atenção e presteza
- A Maria Angélica Lima pela amizade e colaboração na disposição dos aparelhos
de RMN
- As colegas de laboratório Helena Coelho e Adriana Carpes pela amizade e
colaboração nos testes biológicos
- A colega de laboratório Simone Amaral pela força e amizade
- Aos colegas de laboratório Leonardo, Rosemário, Tiago, Liana, Kellen, Ana e
Patrícia pela agradável convivência
- Aos colegas de doutorado Cleber, Michele, Rogério, Peres, Wilson e Anderson
pela amizade e por terem de alguma forma contribuído para a realização deste
trabalho
- Aos colegas que deixaram muita saudade Fernando Rigui, Carine Lermen e
Renato Zan
- A Darlene Flores, pela atenção e amizade
- A todos os meus amigos e amigas, que tornam a minha vida mais bela
- As pessoas da minha família pelo carinho
- As crianças Natália, Letícia e Michel
viii
RESUMO
Síntese e estudo das interações de 3-(fosfato)- e 3-(fosfonamida)-4,4,4-
trifluor-but-1-il-carbamatos de etila com a enzima acetilcolinesterase e
síntese de 3-carboxietil- e 3-pirimidin-2-il-2-oxo-6-trifluormetil-
[1,2,3]oxatiazinanas
Autora: Deise Moreira Borchhardt
Orientador: Prof. Dr. Nilo Zanatta
Uma série de [3-(fosfato)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamatos de etila e [3-
(fosfonamida)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamatos de etila foram obtidos a partir da
reação de γ-amino álcoois (4,4,4-trifluor-3-hidróxi-butan-1-il)-carbamatos de etila
com oxicloreto de fósforo na presença de base e subseqüente reação com álcoois
ou aminas.
Este trabalho apresenta também a síntese e caracterização de 3-carboxietil-
2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinanas e 3-[pirimidin-2-il]-2-oxo-6-
trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinanas obtidas por reação de ciclização dos γ-amino
álcoois (4,4,4-trifluor-3-hidróxi-butan-1-il)-carbamatos de etila e 4-(pirimidin-2-
ilamino)-1,1,1-trifluor-butan-2-ols com cloreto de tionila na presença de base.
Os γ-amino álcoois utilizados neste trabalho foram obtidos por rotas
sintéticas que tem como precursor as β-alcoxivinil trifluormetil cetonas de
fórmula geral F
3
CC(O)CH=C(R)OR
1
, onde R = H, Me, Pr, Bu, Ph, 4-Me-Ph; R
1
=
Me, Et. As β-alcoxivinil trifluormetil cetonas utilizadas foram obtidas através de
acilação de acetais ou enol éteres com anidrido trifluoracético.
O efeito dos carbamatos contendo grupo fosfato na inibição da enzima
acetilcolinesterase foi avaliado. Vários compostos apresentaram inibição
significante dessa enzima e estudos de modelagem molecular foram
desenvolvidos para elucidar o modo de interação destes novos inibidores.
As oxatiazinanas foram testadas na inibição do crescimento de
microorganismos incluindo leveduras como fungos, bactérias e alga, porém, não
apresentaram atividade inibitória.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Tese de doutorado em Química
Santa Maria, março de 2007.
ix
ABSTRACT
Synthesis and interactions studies of 3-phosphate- and 3-phosphonamide-
4,4,4-trifluoro-but-1-yl-carbamic acid ethyl esters with acetylcholinesterase
enzyme and synthesis of 3-carboxyethyl- and 3-pyrimidin-2-yl-2-oxo-6-
trifluoromethyl-[1,2,3]oxathiazinanes
Author: Deise Moreira Borchhardt
Academic Advisor: Prof. Dr. Nilo Zanatta
A series of [3-(phosphate)-4,4,4-trifluoro-but-1-yl]-carbamic acid ethyl
ester and [3-(phosphonamide)-4,4,4-trifluoro-but-1-yl]-carbamic acid ethyl ester
obtained from the reaction of γ-amino alcohols (4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butan-
1-yl)-carbamic acid ethyl ester with phosphorus oxychloride in the presence of
base and subsequent reaction with alcohols or amines.
In addition, this work describes the synthesis and characterization of 3-
carboxyethyl-2-oxo-6-trifluoromethyl-[1,2,3]oxathiazinanes and 3-[pyrimidin-2-
yl]-2-oxo-6-trifluoromethyl-[1,2,3]oxathiazinanes obtained from the cyclization
reaction of the γ-amino alcohols (4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butan-1-yl)-carbamic
acid ethyl ester and 4-(pyrimidin-2-ylamino)-1,1,1-trifluoro-butan-2-ols with
thionyl chloride in the presence of a base.
The γ-amino alcohols used in this work were obtained from synthetic
routes using as precursor β-alkoxyvinyl trifluoromethyl ketones with general
formula F
3
CC(O)CH=C(R)OR
1
, where R = H, Me, Pr, Bu, Ph, 4-Me-Ph; R
1
= Me,
Et. The β-alkoxyvinyl trifluoromethyl ketones were obtained from the acylation of
acetals or enolethers with trifluoroacetic anhydride.
The effect of the carbamates containing phosphate group in the inhibition
of acetylcholinesterase enzyme was tested. Several compounds exhibited
significant inhibition of this enzyme. Molecular modeling studies were developed
to elucidate the interaction mode of these new inhibitors.
The oxathiazinanes were assessed against a panel of microorganisms
including yeast like fungi, bacteria and algae, but no activity was found.
FEDERAL UNIVERSITY OF SANTA MARIA
GRADUATE PROGRAM IN CHEMISTRY
Doctor thesis in Chemistry
Santa Maria, march, 2007.
x
ÍNDICE
1. Introdução..........................................................................................................1
2. Objetivos……....................................................................................................6
3. Revisão da Literatura.......................................................................................11
3.1 Síntese..............................................................................................................12
3.1.1 Síntese de enamino cetonas........................................................................12
3.1.2 Síntese de amino álcoois............................................................................18
3.1.3 Síntese de fosfatos e fosfonamidas............................................................20
3.1.4 Síntese de oxazafosforinanas.....................................................................27
3.1.5 Síntese de oxatiazinanas.............................................................................29
3.2 Técnicas em química medicinal e planejamento de
inibidores..........................................................................................................32
3.3 Acetilcolinesterase: sítio ativo e mecanismo de
inibição.............................................................................................................33
3.4 Inibidores da acetilcolinesterase......................................................................35
3.4.1 Organofosforados.......................................................................................35
3.4.1.1 Gases neurotóxicos.....................................................................................35
3.4.1.2 Inseticidas...................................................................................................36
3.4.1.3 Uso terapêutico...........................................................................................37
3.4.2 Carbamatos....................................................................................................37
3.4.2.1 Inseticidas...................................................................................................37
3.4.2.2 Uso terapêutico...........................................................................................38
4. Apresentação e discussão dos resultados.........................................................40
4.1 Apresentação dos compostos...........................................................................41
4.2 Síntese dos compostos......................................................................................44
4.2.1 Acilação de enoléteres e acetais – obtenção dos compostos 1a-
f..............................................................................................................................44
4.2.2 Síntese de enaminonas – compostos 2a-f .....................................................45
4.2.3 Síntese de amino álcoois – compostos 3a-f..................................................47
4.2.4 Síntese de fosfatos e fosfonamidas – compostos 5-19..................................48
4.2.5 Oxazafosforinanas – compostos 21...............................................................50
xi
4.2.6 Síntese de oxatiazinanas – compostos 22a-c, e, f.........................................52
4.2.7 Síntese de dioxo-oxatiazinana – composto 23..............................................54
4.2.8 Síntese de enaminonas – compostos 27-29 ..................................................55
4.2.9 Síntese de amino álcoois – compostos 30-32................................................56
4.2.10 Síntese de oxatiazinanas – compostos 34-36..............................................57
4.2.11 Compostos 33 e 37......................................................................................58
4.2.12 Compostos 41 e 42......................................................................................59
4.3 Atividade Biológica.........................................................................................61
4.3.1 Inibição da enzima acetilcolinesterase.....................................................62
4.3.2 Estudo das interações com a enzima AChE..................................................65
4.3.2.1 Fosfatos......................................................................................................66
4.3.2.2 Fosfonamidas.............................................................................................69
4.3.3 Atividade Antimicrobiana.............................................................................72
5. Identificação dos compostos..............................................................................73
5.1 Identificação dos compostos 2 e 27-29 por Ressonância Magnética Nuclear de
1
H e
13
C..................................................................................................................75
5.2 Identificação dos compostos 3 e 30-32 por Ressonância Magnética Nuclear de
1
H e
13
C..................................................................................................................80
5.3 Identificação dos compostos 5-19 por Ressonância Magnética Nuclear de
1
H e
13
C..........................................................................................................................82
5.4 Identificação dos compostos 5-19 por Espectrometria de
Massas....................................................................................................................85
5.5 Dados de difração de Raios-x para o composto 16
................................................................................................................................89
5.6 Identificação dos compostos 22 e 34-36 por Ressonância Magnética Nuclear
de
1
H e
13
C e Espectroscopia de 2D (cosy H-H)....................................................90
5.6 Identificação dos compostos 22 e 34-36 por Espectrometria de
Massas....................................................................................................................94
6. Conclusão...........................................................................................................98
7. Parte experimental............................................................................................101
7.1 Métodos..........................................................................................................102
7.1.1 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear...................................102
xii
7.1.2 Espectroscopia de Massas...........................................................................102
7.1.3 Ponto de fusão.............................................................................................103
7.1.4 Análise elementar........................................................................................103
7.1.5 Cromatografia em coluna quiral..................................................................103
7.2 Material Utilizado..........................................................................................103
7.2.1 Solventes e reagentes..................................................................................103
7.2.2 Rota-evaporador..........................................................................................104
7.3 Compostos sintetizados .................................................................................104
7.3.1 Procedimento geral para obtenção de 4,4,4-Trifluor-3-oxo-1-buten-1-il-
carbamato de etila (2a-f), 4,4,4-Trifluor-3-hidróxi-butan-1-il-carbamato de etila
(3a-f), 4-(Pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (30-32) e 4-(Piridin-2-
ilamino)- 1,1,1-trifluor-butan-2-ol (40)................................................................104
7.3.2 Procedimento geral para obtenção de [3-(Fosfato)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-
carbamato de etila e [3-(Fosfonamida-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila
(5-19)....................................................................................................................107
7.3.3 Procedimento geral para obtenção de 4-(pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor
but-3-en-2-ona (27-29)........................................................................................115
7.3.4 Procedimento geral para obtenção de 2-oxo-6-trifluormetil-
[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila (22a-c, e, f) e 3-(Pirimidin-2-il)-2-oxo-6-
trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana (34-36).............................................................116
7.3.5 Procedimento geral para obtenção de 2-dioxo-6-trifluormetil-
[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila (23).....................................................121
8. Referências bibliográficas................................................................................122
9. Anexos..............................................................................................................133
xiii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Nomenclatura dos compostos sintetizados.............................................43
Tabela 2: Condições testadas para obtenção das oxazafosforinanas
21............................................................................................................................51
Tabela 3: Condições testadas para obtenção das oxazafosforinanas
33............................................................................................................................59
Tabela 4: Condições testadas para obtenção das oxazafosforinanas
41............................................................................................................................59
Tabela 5: Condições testadas para obtenção das oxatiazinanas
42............................................................................................................................60
Tabela 6: Dados da atividade biológica para os fosfatos 5-7.................................64
Tabela 7: Dados da atividade biológica para os fosfatos 8-10...............................64
Tabela 8: Dados da atividade biológica para os fosfatos 11-13.............................64
Tabela 9: Dados cristalográficos e refinamento da estrutura para o composto
16..........................................................................................................................135
Tabela 10: Coordenadas atômicas ( x 10
4
) e parâmetros de substituição de
equivalência isotrópica (Å
2
x10
3
) para o composto
16..........................................................................................................................136
Tabela 11: Comprimentos de ligação e ângulos para o composto
16..........................................................................................................................137
Tabela 12: Parâmetros de substituição anisotrópica (Å
2
x 10
3
) para o composto
16..........................................................................................................................139
Tabela 13: Coordenadas de hidrogênio ( x 10
4
) e parâmetros de substituição
isotrópica (Å
2
x 10
3
) para o composto 16............................................................140
Tabela 14: Ligações de hidrogênio para o composto 16......................................141
xiv
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Organofosforados utilizados na medicina................................................3
Figura 2: Compostos utilizados como inseticidas....................................................3
Figura 3: Rivastigmina (Elexon)..............................................................................4
Figura 4: Estrutura geral dos fosfatos e fosfonamidas...........................................20
Figura 5: Estrutura geral de oxatiazinanas e dioxo-oxatiazinanas.........................29
Figura 6: Inibição da acetilcolinesterase por carbamatos.......................................34
Figura 7: Gases que atacam o sistema nervoso central..........................................35
Figura 8: Alguns exemplos de inseticidas organofosforados.................................36
Figura 9: Ecotiopato e Metrifonato........................................................................37
Figura 10: Carbamatos utilizados como inseticidas...............................................38
Figura 11: Carbamatos utilizados na medicina......................................................38
Figura 12: Composto protótipo e derivado utilizado no tratamento da Doença de
Alzheimer...............................................................................................................39
Figura 13: Mecanismo proposto para a síntese dos compostos 2a-f......................46
Figura 14: Mecanismo proposto para a síntese dos compostos 5-19.....................49
Figura 15: Mecanismo proposto para a síntese dos compostos 22a-c, e, f............53
Figura 16: Estrutura tridimensional da enzima AChE...........................................65
Figura 17: Aproximação do composto 6 do sítio ativo..........................................66
Figura 18: Contato polar do inibidor 6...................................................................67
Figura 19: Interações hidrofóbicas do inibidor 6 com os resíduos do sítio
periférico................................................................................................................68
Figura 20: Aproximação do composto 14 do sítio ativo........................................70
Figura 21: Contatos polares do composto 14.........................................................70
Figura 22: Estrutura da AChE representada com a superfície contendo o composto
14............................................................................................................................71
Figura 23: Visão lateral da cavidade da AChE contendo o composto 14..............71
Figura 24: Numeração das estruturas para atribuição dos sinais dos espectros de
RMN.......................................................................................................................74
Figura 25: Numeração das estruturas para atribuição dos sinais dos espectros de
RMN.......................................................................................................................75
xv
Figura 26: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto 5,5,5-trifluor-4-oxo-2-hepten-2-
il-carbamato de etila 2e..........................................................................................78
Figura 27: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto 4-[4-(4-cloro-fenil)-6-fenil-
pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-ona 28..........................................79
Figura 28: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 50 MHz em CDCl
3
para o composto 4-[4-(4-cloro-fenil)-6-fenil-
pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-trifluor-butan-2-ol 31..................................................81
Figura 29: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto [3-(Dimetoxi-fosfato)-4,4,4-
trifluor-but-1-il]-carbamato de etila 5....................................................................83
Figura 30: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto [3-(Dipiperidin-fosfonamida)-
4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-carbamato de etila 16............................................84
Figura 31: Fragmentos mais prováveis dos fosfatos..............................................85
Figura 32: Fragmentos mais prováveis das fosfonamidas.....................................86
Figura 33: Espectro de massas para o composto 5.................................................87
Figura 34: Espectro de massas para o composto 17...............................................88
Figura 35: Ortep do composto 16...........................................................................89
Figura 36: Estrutura e constantes de acoplamento de RMN de
1
H do composto
22d e estrutura das oxatiazinanas descritas na
literatura.................................................................................................................91
Figura 37: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto 4-(4-Metil-fenil)-2-Oxo-6-
trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila 22e...................................92
Figura 38: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto 3-[4-(4-Metoxi-fenil)-6-fenil-
pirimidin-2-il]-2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana 36.................................93
Figura 39: Fragmentos mais prováveis das oxatiazinanas 22................................94
Figura 40: Fragmentos mais prováveis das oxatiazinanas 34-36...........................95
Figura 41: Espectro de massas para o composto 22f.............................................96
xvi
Figura 42: Espectro de massas para o composto 36...............................................97
Figura 43: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
6............................................................................................................................143
Figura 44: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
8............................................................................................................................144
Figura 45: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
9............................................................................................................................145
Figura 46: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
9............................................................................................................................146
Figura 47: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
11..........................................................................................................................147
Figura 48: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
12..........................................................................................................................148
Figura 49: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
12..........................................................................................................................149
Figura 50: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
15.........................................................................................................................150
Figura 51: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
17..........................................................................................................................151
Figura 52: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
17..........................................................................................................................152
Figura 53 : Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
22a........................................................................................................................153
Figura 54: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
22a........................................................................................................................154
Figura 55: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
22b........................................................................................................................155
Figura 56: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
22b........................................................................................................................156
Figura 57: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
22c........................................................................................................................157
xvii
Figura 58: Espectro de RMN de
1
H a 400MHz em CDCl
3
para o composto
22f........................................................................................................................158
Figura 59: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
22f........................................................................................................................159
Figura 60: Espectro de 2D COSY H-H em CDCl
3
para o composto 22f.............160
Figura 61: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
23..........................................................................................................................161
Figura 62: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
23..........................................................................................................................162
Figura 63: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
28..........................................................................................................................163
Figura 64: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
28..........................................................................................................................164
Figura 65: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
31..........................................................................................................................165
Figura 66: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 50MHz em CDCl
3
para o composto
31..........................................................................................................................166
Figura 67: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em DMSO-d
6
para o composto
34..........................................................................................................................167
Figura 68: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em DMSO-d
6
para o
composto 34.........................................................................................................168
Figura 69: Espectro de massa para o composto 11..............................................170
Figura 70: Espectro de massa para o composto 7................................................171
Figura 71: Espectro de massa para o composto 12..............................................172
Figura 72: Espectro de massa para o composto 13..............................................173
Figura 73: Espectro de massa para o composto 15..............................................174
Figura 74: Espectro de massa para o composto 19..............................................175
Figura 75: Espectro de massa para o composto 18..............................................176
Figura 76: Espectro de massa para o composto 22a............................................177
Figura 77: Espectro de massa para o composto 22c............................................178
Figura 78: Espectro de massa para o composto 22e............................................179
Figura 79: Espectro de massa para o composto 30..............................................180
xviii
Figura 80: Espectro de massa para o composto 34..............................................181
Figura 81: Espectro de massa para o composto 31..............................................182
Figura 82: Espectro de massa para o composto 36..............................................183
Figura 83: Espectro de massa para o composto 32..............................................184
1
___________________________________________INTRODUÇÃO
2
1- INTRODUÇÃO
A química medicinal se refere à descoberta, ao desenvolvimento, à
identificação e à interpretação do modo de ação de compostos biologicamente
ativos, a nível molecular.
1
O desejo de obter moléculas bioativas impulsiona o desenvolvimento de
muitas rotas sintéticas.
2
Diversos grupos tem sido encontrados em moléculas
biologicamente ativas, sendo que alguns destacam-se, tornando-se frequentemente
incorporados na estrutura de novos compostos devido a suas qualidades
desejáveis. Por exemplo, os compostos fluorados tem demonstrado um grande
escopo de atividade biológica.
3,4
Devido ao alto caráter lipofílico, a alta
eletronegatividade do flúor,
5
e ao requisito estérico modesto do grupo
trifluormetila se comparado a uma metila, compostos trifluormetilados tem
provado ser de importante valor em química medicinal
6,7
e, durante as últimas
décadas, métodos para a síntese destes compostos tem recebido considerável
atenção.
8
As β-alcoxivinil trifluormetil cetonas vêm sendo amplamente utilizadas
devido a sua versatilidade como intermediários em síntese orgânica. Sua grande
aplicabilidade na síntese de vários compostos pode ser observada através de
muitas reações como por exemplo: proteção de amino ácidos,
9,10
síntese de
enaminonas
10
e uma variedade de compostos heterociclos de cinco,
9, 11-34
seis
35-49
e sete
50-52
membros, além de outros compostos alifáticos,
53-55
como amino
álcoois.
57
Os compostos obtidos em sua maioria mantêm o grupo trifluormetila na
sua estrutura. A introdução de um grupo trifluormetila em moléculas orgânicas
confere mudanças químicas, físicas e biológicas significantes em suas
propriedades,
5,58
e em moléculas bioativas, aumenta sua eficácia terapêutica
devido ao aumento da lipofilicidade.
59, 60
Vários heterociclos contendo o grupo
trifluormetila têm sido sintetizados com diversas atividades biológicas, tais como
fungicidas,
61
antitumorais,
62
antivirais
63
entre outros.
Na pesquisa para o desenvolvimento de novos fármacos assim como os
compostos trifluormetilados, a química de compostos organofosforados tem
3
encontrado lugar importante. Um valioso agente quimioterapêutico
organofosforado é a ciclofosfamida,
64
uma oxazafosforinana com propriedade
antitumoral. Outro exemplo de organofosforado (fosfonamida) utilizado na
medicina é o ecotiopato, empregado no tratamento do glaucoma,
65
como mostra a
Figura 1.
Ciclofosfamida Ecotiopato
Figura 1: Organofosforados utilizados na medicina
É bem conhecido que agentes organofosforados tem sido usados nos
campos da medicina (como fármacos) e da agricultura (como inseticidas) devido a
sua ação inibitória sobre a enzima acetilcolinesterase.
66-69
Os organofosfatos, os
tiofosfatos e os carbamatos são grupos encontrados em inseticidas
70
e eles são
preferidos na agricultura por causa de sua relativa baixa persistência no
ambiente.
71,72
Alguns exemplos de compostos com grupos fosfato ou carbamato
com atividade inseticida,
73, 74
estão apresentados na Figura 2.
Malation Oxamil
Figura 2: Compostos utilizados como inseticidas
Compostos de fósforo tetracoordenados pentavalentes são amplamente
usados como compostos biologicamente ativos.
75
Além da sua aplicação em
química medicinal estes compostos tem sido extensivamente empregados nos
campos da indústria, agricultura, e aditivos em polímeros.
76, 77
Os organofosforados e os carbamatos são ambos inibidores da enzima
acetilcolinesterase, contudo, eles diferem na estabilidade do complexo formado
N
H
P
O
N(CH
2
CH
2
Cl)
2
O
P
O
O
O
N
H
(H
3
C)
3
N
+
S P(OCH
3
)
2
O
CH
3
CH
2
OCCH
2
CH
COCH
2
CH
3
O
O
NO CNHCH
3
O
C
SCH
3
(CH
3
)
2
NCO
4
com a enzima. Os organofosforados são hábeis para fosforilar o resíduo de serina
da enzima acetilcolinesterase por um mecanismo não-reversível, enquanto que, a
carbamoilação do mesmo resíduo de serina é menos estável.
78
Um exemplo de
inibidor reversível da acetilcolinesterase cuja estrutura é mostrada na Figura 3 é a
rivastigmina (da Novartis) utilizada no tratamento da doença de Alzheimer.
79
Figura 3: Rivastigmina (Elexon)
Outras classes de compostos com fósforo que tem recebido atenção devido
às atividades biológicas são ácidos fosfínicos,
80
fosfonatos,
81-84
e
fosfonamidas
85-
89
As fosfonamidas são bons análogos do estado de transição da hidrólise de
ligações peptídicas. Estes compostos não tem sido usados como fármacos porque
eles são relativamente instáveis em pHs fisiológicos. A estabilidade de
fosfonamidas pode ser aumentada pela redução da basicidade do nitrogênio. Isto
tem sido verificado com fosfonodiamidas tendo o grupo trifluormetila na posição
β relativa ao fósforo.
85
A reação de álcoois e aminas com reagentes fosforilantes como
fosfonocloridratos é bem conhecida na síntese de fosfatos e fosfonamidas.
67, 87, 88
Os γ-Amino álcoois, por sua vez, reagem com fosfonocloridratos fornecendo
heterociclos de seis membros, as oxazafosforinanas.
90-94
Outros heterociclos de seis membros como oxazinanas,
95
oxazinonas
57
e
oxatiazinanas
96
podem ser sintetizados através da reação de γ-amino álcoois com
outros eletrófilos. As oxatiazinanas, também chamadas de sulfamiditos, são
obtidas pela incorporação do grupo sulfóxido ao amino álcool.
N
O
N O
5
Uma grande variedade de moléculas quimicamente e biologicamente
importantes tem sido preparadas de sulfamiditos e sulfamidatos cíclicos.
96
Por
exemplo, sulfamidatos cíclicos tem sido usados na síntese de α-amino ácidos γ-
substituídos enantiopuros,
97
na obtenção dos alcalóides manzacidina A e C,
98
para
a geração de uma variedade de derivados de amino ácidos α,α-dissubstituídos,
99
hidróxi amino ácidos opticamente ativos,
100
e para a síntese de uma variedade de
compostos alifáticos através da abertura dos sulfamidatos cíclicos com azidas,
cianeto, aminas, fenol, tiofenol, tioisocianetos, e acetato de potássio.
101
Além
disso, sulfamiditos cíclicos tem sido usados como material de partida para a
preparação de sulfinamidas e sulfoximidas enantiomericamente enriquecidas.
102,
103
Curiosamente, muitos sulfamiditos de seis membros possuem substituintes
volumosos no nitrogênio e na posição α-nitrogênio. Adicionalmente, a
carbamoilação do NH aumenta a reatividade eletrofílica destes compostos, na
abertura do heterociclo.
104
6
_____________________________________________OBJETIVOS
7
2 – OBJETIVOS
Considerando que compostos com o grupo trifluormetila tem recebido
atenção especial devido ao seu amplo escopo de atividade biológica
6
e que
compostos com os dois grupos inibidores da enzima acetilcolinesterase não tem
sido descritos, planejamos investigar a reatividade de amino álcoois
trifluormetilados para a obtenção de um esqueleto estrutural único contendo dois
grupos farmacofóricos inibidores da acetilcolinesterase e heterociclos com fósforo
ou enxofre (oxazafosforinanas e oxatiazinanas, respectivamente) contendo o
grupo trifluormetila.
A incorporação de um átomo de fósforo (ou da porção P=O) nestes amino
álcoois pode fornecer compostos de grande interesse como fosfatos, fosfonamidas
e oxazafosforinanas. Já os heterociclos como oxatiazinanas tem sido pouco
estudados e a obtenção desta classe de compostos com o grupo trifluormetila é
inédita.
Em continuidade aos estudos que vem sendo realizados pelo NUQUIMHE
na síntese de compostos com potencial atividade biológica utilizando como
precursores β-alcoxivinil trifluormetil cetonas os objetivos deste trabalho são:
- Sintetizar compostos contendo dois grupos potencialmente inibidores da
enzima acetilcolinesterase através da reação dos amino álcoois (3-hidróxi-4,4,4-
trifluorbutil)-carbamatos de etila e 4-(4,6-difenil-pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-
trifluorbutan-2-ols com oxicloreto de fósforo e álcoois e aminas.
- Substituir o grupo alcóxi das β-alcoxivinil trifluormetil cetonas por amino
pirimidinas.
- Estender o método de redução utilizado nas enamino cetonas (4,4,4-
trifluor-3-oxo-1-buten-1-il-carbamatos de etila) para as enamino cetonas (4-(4,6-
difenil-pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-onas)
- Sintetizar 6-trifluormetil-oxazafosforinanas e 6-trifluormetil-oxatiazinanas
N- e 4- substituídas através da reação de amino álcoois (3-hidróxi-4,4,4-trifluor-
butil)-carbamatos de etila e 4-(4,6-difenil-pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-
butan-2-ols e 4-(piridin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol com oxicloreto de
fósforo e cloreto de tionila.
8
- Identificar a configuração do átomo de enxofre através da oxidação de
oxatiazinana.
- Testar a atividade dos 3-(fosfato)-4,4,4-trifluor-but-1-il carbamatos de etila
na inibição da enzima acetilcolinesterase.
- Verificar as possíveis interações e o modo de ação dos 3-(fosfato)- e 3-
(fosfonamida)-4,4,4-trifluor-but-1-il carbamatos de etila através de estudos
teóricos com a estrutura da enzima acetilcolinesterase.
- Testar a atividade biológica das oxatiazinanas na inibição do crescimento
de microorganismos incluindo leveduras como fungos, bactérias e alga.
O Esquema 1 mostra a rota de síntese para a obtenção de fosfatos e
fosfonamidas, oxazafosforinanas e oxatiazinanas N-carbamoiladas.
Esquema 1
F
3
C
O
P
O
Cl Cl
F
3
C
OH
F
3
C
O
P
O
R
1
R
1
álcool ou amina
POCl
3
F
3
C R
O
N
H
C
O
2
E
t
F
3
C OR
2
O R
NH
2
CO
2
Et
[H]
R
NHCO
2
Et
NHCO
2
Et
R
NHCO
2
Et
R
N
S
O
CF
3
CO
2
Et
R O
álcool ou amina
N
P
O
CF
3
CO
2
Et
R O
Cl
N
P
O
CF
3
CO
2
Et
R O
R
1
1
2
3
4
6
8
5
7
POCl
3
SOCl
2
N
S
O
CF
3
CO
2
Et
R O
9
[O]
O
9
O Esquema 2 mostra a rota de síntese para a obtenção de oxazafosforinanas e
oxatiazinanas N-pirimidinil substituídas.
Esquema 2
N
N
R
2
NH
2
N
N
R
2
NH
N
N
R
2
NH CF
3
OH
N
N
N O
S
R
2
CF
3
[H]
SOCl
2
R
R
enonas
N
N
N O
P
R
2
CF
3
R
POCl
3
10
11
12
1
3
14
R
CF
3
O
O
O
R
1
10
O Esquema 3 mostra a rota de síntese para a obtenção de oxazafosforinanas e
oxatiazinanas N-piridinil substituídas.
Esquema 3
N NH
2
N NH CF
3
O
16
N NH
CF
3
OH
17
N N O
P
CF
3
N N O
S
O
CF
3
O R
18
19
15
11
___________________________REVISÃO DA LITERATURA
12
3- REVISÃO DA LITERATURA
Para que esta revisão da literatura focalize referências relacionadas ao
trabalho desenvolvido, ela encontra-se dividida de modo a mostrar referências
ligadas à síntese de enamino cetonas, amino álcoois, compostos
organofosforados semelhantes aos fosfatos e fosfonamidas sintetizados neste
trabalho, oxazafosforinanas, oxatiazinanas e dioxo-oxatiazinanas (sulfamiditos e
sulfamidatos). Esta revisão trata também de assuntos como técnicas em química
medicinal, a enzima acetilcolinesterase e classes de inibidores desta enzima.
Estes tópicos são relevantes, pois estão relacionados ao trabalho teórico
desenvolvido nesta tese.
3.1 – SÍNTESE
3.1.1 – SÍNTESE DE ENAMINO CETONAS
Alguns métodos usados para a síntese de enamino cetonas são a aminação
de 1,3-dicetonas e a aminação intermolecular direta de alquenos.
105
Um método
bastante aplicado na síntese de enamino cetonas é a substituição do grupo alcóxi
das β-alcoxiviniltrifluormetil cetonas por diferentes nucleófilos.
Gerus e col.
106
em 1991 publicaram a síntese de β-amino-vinil-trifluormetil
cetonas através de reações de β-alcoxiviniltrifluormetil cetonas com amônia e
aminas primárias. Devido a formação de ligações de hidrogênio entre o NH e a
carbonila, as enaminonas obtidas apresentaram-se na configuração Z, como
mostrado no Esquema 4.
Esquema 4
R
1
= Me, Et, i-Pr R
2
= H, Et, Ph
F
3
C
O
OR
1
F
3
C
O
i
NHR
2
i
=
N
H
2
R
2
,
8
0
-
9
7
%
13
Hojo e cols. em 1989, obtiveram β-trifluoracetilvinilaminas através da
reação de β-trifluoracetilviniléteres em acetonitrila com solução de amônia e
aminas à temperatura ambiente
107
segundo o Esquema 5.
Esquema 5
i = NHR
2
R
3
, 25°C, 2-5h, MeCN, 56-100%
R
1
R
Et H
Me
Me
Me
Ph
R
2
R
3
R
2
R
3
H H Me Me
Me H Et Et
Et H -(CH
2
)
4
-
i-Pr H H H
Ph H Me H
4-MeOC
6
H
4
H i-Pr H
4-NO
2
C
6
H
4
H t-Bu H
PhCH
2
PhCH
2
F
3
C
O
OR
1
R
F
3
C
O
NR
2
R
3
R
i
14
Hojo e cols. em 1992, investigaram reações de substituição nucleofílica no
átomo de carbono olefínico (C-β) dos compostos 4-alcóxi-1,1,1-trifluor-3-alcen-
2-onas com alguns aminoácidos, α-aminoacetofenona e aminoacetonitrila,
obtendo desta forma os amino ácidos N-protegidos
108
como mostrado no
Esquema 6.
Esquema 6
F
3
C
O
OR
1
F
3
C
O
i
HN
R
R
Y
Z
i
=
Y
C
H
(
Z
)
N
H
2
.
H
C
l
,
E
t
3
N
,
M
e
C
N
,
2
5
°
C
,
4
h
,
7
1
-
1
0
0
%
Gerus e cols. em 1994 demonstraram a proteção de grupos amino de
amino ácidos usando a enona 4-alcoxi-1,1,1-trifluor-3-alcen-2-ona e solução
básica. Os N-β-trifluoracetilvinil derivados foram isolados após acidificação da
mistura reacional
109
como mostra o Esquema 7.
R
1
R
Et H
Me Me
Y Z Y Z
CO
2
Et H CO
2
Et Ph
CO
2
Et Me COPh H
CO
2
Me CH
2
CH
2
SCH
3
CN H
15
Esquema 7
AA
1
= Ala, Val, γ-Ro-Glu, Phe, Pro
Bonacorso
110
e colaboradores, em 1999 sintetizaram N-[1-aril (alquil)-3-
oxo-4,4,4-tricloro-1-buten-1-il]-o-fenilenodiaminas a partir de reações de 4-
alcóxi-4-aril (alquil)-1,1,1-tricloro-3-buten-2-onas e o-fenilenodiamina, em
diclorometano à temperatura ambiente, segundo o Esquema 8.
Esquema 8
R R
1
R R
1
H Et 4-Br-Ph Me
Me Me 4-O
2
N-Ph Me
Ph Me 4-MeO-Ph Me
4-Me-Ph Me
i = o- C
6
H
4
(NH
2
)
2,
CH
2
Cl
2,
2h, 20-25°C
Cl
3
C OR
1
O R
Cl
3
C N
H
O R
NH
2
i
F
3
C OEt
O
H
2
N - AA
1
- COOH
+
COCF
3
NH AA
1
COOH
70 - 90%
i
16
Em 1999, Martins
111
e colaboradores sintetizaram enamino cetonas através
da reação das β-alcoxivinil trifluormetil cetonas com N-metilidroxilamina
(relação molar de 1:1,2) em metanol, segundo o Esquema 9.
Esquema 9
i
=
C
H
3
N
H
O
H
.
H
C
l
,
K
2
C
O
3
,
M
e
O
H
,
0
°
C
,
4
h
,
8
0
-
9
2
%
R R
1
R
2
Me Me H
Ph Me H
-(CH
2
)
3
-
Me
-(CH
2
)
4
-
Me
Ph Me Me
Em 2006, Zanatta e cols.,
55
demonstraram a síntese de β-enamino cetonas a
partir de 4-alcóxi-1,1,1-trialo-3-alquen-2-onas e carbamatos, utilizando ácido
p-tolueno sulfônico como catalisador, como mostra o Esquema 10.
Esquema 10
R R
1
Et H
Me Me
Me Ph
Me 4-Me-Ph
F
3
C OR
1
O R
F
3
C N
O R
OH
R
2
R
2
CH
3
i
X
3
C OR
O R
1
X
3
C NHCO
2
Et
O R
1
i
i = NH
2
CO
2
Et, CH
2
Cl
2
ou CHCl
3,
refluxo, 24 - 48h, 47 - 80%
17
Em 2002, Bonacorso e cols. sintetizaram N-[1-aril-3-oxo-4,4,4-trifluor-1-
buten-1-il]-o-fenilenodiaminas através de reação de β-aril-β-metoxivinil
trifluormetil cetonas com o-fenilenodiamina, obtendo bons rendimentos
112
como
mostra o Esquema 11.
Esquema 11
i
=
N
H
2
C
6
H
4
N
H
2
,
C
H
2
C
l
2
,
2
-
3
h
,
2
0
-
2
5
°
C
,
5
9
-
7
1
%
No mesmo ano, Bonacorso
113
e cols. sintetizaram séries de N-[1-
alquil(aril)-3-oxo-4,4,4-tricloro(trifluor)-1-buten-1-il]-o-aminofenóis e o-
fenilenodiaminas a partir de reações entre β-alcoxivinil trialometil cetonas e
anilinas e fenóis correspondentes, como mostrado no Esquema 12.
Esquema 12
i
=
o
-
N
H
2
C
6
H
4
R
2
,
E
t
O
H
,
3
h
,
8
0
°
C
(
R
2
=
O
H
)
,
C
H
2
C
l
2
,
2
h
,
2
5
°
C
(
R
2
=
N
H
2
)
,
6
0
-
9
8
%
R = H, Me, Et, Aril R
1
= Me, Et
R= H, Me, OMe, Br, Cl
F
3
C OR
1
O R
F
3
C R
O HN
i
R
2
F
3
C OR
1
O
F
3
C
O HN
i
R
R
H
2
N
18
3.1.2 – SÍNTESE DE AMINO ÁLCOOIS
Os métodos mais comumente usados para a síntese de γ-amino álcoois
utilizam reações de redução, como por exemplo, a redução de enamino
cetonas,
114
ou 4,5-diidroisoxazóis. Na redução de enaminonas pode-se utilizar
diferentes metodologias, por exemplo, hidrogenação com metais catalisadores
ou transferência de hidretos (NaBH
4
, LiAlH
4
).
Bartoli e cols.
115
em 1994 obtiveram γ-amino álcoois através da redução de
enamino ésteres utilizando o sistema Na/i-PrOH/THF, segundo o Esquema 13.
Esquema 13
E
t
O
M
e
O N
i
R
2
R
1
M
e
OH N
R
2
R
1
Barluenga e cols.
116
em 1996 sintetizaram γ-amino álcoois através da
abertura do anel de 1,3-oxazinas utilizando cianoborohidreto de sódio em
THF/AcOH a 20-50 °C para fornecer, após hidrólise básica, os amino álcoois
como um só estereoisômero (syn-syn), como mostra o Esquema 14.
R
1
R
2
R
1
R
2
H H H 4-Br-Ph
H Me H 4-MeO-Ph
H Bn H 4-Me-Ph
H i-Pr H 1-naftil
H C
6
H
11
(CH
2
)
4
(CH
2
)
4
H Ph (CH
2
)
5
(CH
2
)
5
i
=
N
a
°
,
i
-
P
r
O
H
,
T
H
F
,
0
°
C
,
1
-
3
h
19
Esquema 14
i
=
N
a
B
H
3
C
N
,
T
H
F
,
A
c
O
H
,
2
0
-
5
0
°
C
,
H
2
C
O
,
E
t
2
O
,
2
0
°
C
R
1
R
2
R
3
R
4
Ph Me Ph Et
4-MeO-Ph Me 2-furil Et
Ph H Ph Et
Ph Me Ph Me
Ph alil 4-MeO-Ph Et
Ph H 4-MeO-Ph Et
Em 2001, Csomós e cols. utilizaram borohidreto de sódio na redução de 2-
benzoil-ciclohexilaminas, obtendo os respectivos γ-amino álcoois em bom
rendimento,
117
como mostra o Esquema 15.
Esquema 15
i
=
N
a
B
H
4
,
E
t
O
H
,
-
1
0
°
C
-
t
.
a
.
,
3
h
N
O
CO
2
R
4
R
1
R
2
R
3
R
1
R
3
HN CO
2
R
4
R
2
OH
i
NH
2
.HCl
Ph
O
NH
2
.HCl
OH
H
H
H
Ph
i
NH
2
.HCl
OH
H
H
Ph
H
+
20
3.1.3 – SÍNTESE DE FOSFATOS E FOSFONAMIDAS
Há várias classes de compostos organofosforados, como ácidos fosfínicos,
ácidos fosfônicos, fosfonatos, fosfatos e fosfonamidas, entre outros. O grupo
fosfato está presente na constituição do DNA.
118
Compostos com grupos fosfato
ou fosfonamida são inibidores de enzimas.
119, 120
A Figura 4 mostra a estrutura
geral de fosfatos e fosfonamidas.
Figura 4: Estrutura geral dos fosfatos e fosfonamidas
Em 1950, Kosolapoff
121
relatou a síntese de ácidos fosfínicos através da
adição de uma mistura de oxicloreto de fósforo e piridina ao reagente de Grignard,
segundo o Esquema 16.
Esquema 16
Em 1962, na síntese de ácidos amino fosfônicos por Chambers
122
e
colaboradores, a rota sintética desenvolvida pelos autores passou por
intermediários que continham porções fosfato e carbamato, porém, os
intermediários não foram isolados. A síntese parte da condensação de hidrazina
com ésteres fosfonoacéticos, como mostra o Esquema 17.
P
RO
O
R
OR
O
P
R'RN
R
NRR'
O
i
P
2RMgX
O
R
R OH
i
=
P
O
C
l
3
,
P
y
,
é
t
e
r
,
2
h
,
H
2
O
,
1
6
-
4
7
%
R
=
n
-
b
u
t
i
l
,
n
-
h
e
x
i
l
21
Esquema 17
Em 1991, a síntese e atividade herbicida de organofosforados com o grupo
trifluormetila foi descrita por Maier,
123
segundo o Esquema 18. Os produtos foram
obtidos pela substituição do grupo nitro por aminoalquilfosfonatos.
Esquema 18
R
CO
2
Et
P
O
(
O
E
t
)
2
R
CONHNH
2
PO(OEt)
2
R
CON
3
PO(OEt)
2
R
N
PO(OEt)
2
R
NH
PO(OEt)
2
C O
- N
2
CO
2
Et
R
NH
2.
HCl
PO(OH)
2
R
NH
2
PO(OH)
2
i
ii
iii
iv
54 - 80%
v
i
=
H
2
N
N
H
2
,
7
5
°
C
-
t
.
a
.
,
2
4
h
iii = EtOH, t.a.
iv = HCl conc, refluxo, 2 dias
v
=
ó
x
i
d
o
d
e
p
r
o
p
i
l
e
n
o
,
E
t
O
H
ii = HONO, H
2
O, -10 °C, 10min
R
=
H
,
M
e
,
B
n
F
3
C
C
l
O NO
2
NO
2
H
2
N P
O
OR
OR
F
3
C
Cl
O NH
NO
2
P
O
OR
OR
+
i
i = tolueno, refluxo, 16h, 52 - 82%
R = H, Et, i-Pr
22
Os métodos usados para a síntese de fosfatos e fosfonamidas envolvem
geralmente o uso de fosfonocloridratos ou fosfonodicloridratos com álcoois ou
aminas. O uso de monocloridratos é a prática mais comum. Fosfonocloridratos
são preparados pela reação de diesteres fosfonato com pentacloreto de fósforo, ou
por hidrólise básica de diesteres fosfonato aos monoésteres seguida pela reação
com cloreto de tionila.
124
Alternativamente, ácidos fosfônicos são convertidos
com cloreto de oxalila a dicloridrato e subsequentemente com álcool ao monoéster
cloridrato.
125
Compostos contendo fosfato e carbamato são raramente descritos na
literatura. Em 1993, fosforiloximetil carbamatos do tipo R
1
R
2
NCOOCH
2
OPO
3
foram sintetizados por Safadi e cols.
126
O agente fosforilante empregado foi
dibenzilfosfato de prata, segundo o Esquema 19.
Esquema 19
Em 1994, Musiol
125
e cols. publicaram a síntese de peptídeos
fosfonamidatos. O intermediário que levou à obtenção do produto desejado foi
sintetizado a partir do correspondente difenil fosfonato, como mostra o Esquema
20.
RW H
RW COCH
2
Cl
O
i
ii
RW COCH
2
OP(=O)(OBzI)
2
O
iii
RW COCH
2
OP(=O)(OH)
2
O
ii = Ag
+
OP(O)(OBz)
2
, benzeno, refluxo, 12h
i
=
C
l
C
H
2
O
C
O
C
l
,
C
H
2
C
l
2
,
0
°
C
-
2
5
°
C
,
1
2
h
,
8
0
%
iii = H
2
, 10% Pd/C, acetato de etila, 92%
R =
MeO
MeO
(CH
2
)
2
EtOC
W = O, NH
O
23
Esquema 20
Em 1995, Hirschmann e cols.
124
sintetizaram ésteres fosfonato e
fosfonamidas pela preparação do precursor por tratamento do fosfonato com
hidrazina seguida por N-carbamoilação e subseqüente geração do monoéster via
tratamento com base. Cloração com cloreto de tionila e posterior reação com
álcool ou amina fornece os produtos desejados como mostra o Esquema 21.
Esquema 21
Em nosso conhecimento nenhum trabalho com compostos contendo
porções fosfonamida e carbamato tem sido descrito.
Fosfonamidas com grupos
HN P
O
OMe
OH
Z
HN P
O
O
M
e
R
Z
i ou ii ou iii, ou iv ou v
i
=
p
e
p
t
í
d
e
o
,
S
O
C
l
2
,
D
M
F
,
C
H
2
C
l
2
,
2
5
°
C
,
2
o
u
4
h
,
5
0
-
6
5
%
ii = peptídeo, (COCl)
2
,DMF, CH
2
Cl
2
, 25°C, 2h, 65 - 90%
iii = peptídeo, (COCl)
2
,DMF, HOBt, CH
2
Cl
2
, 25°C, 12h, 65%
iv = peptídeo, (COCl)
2
, DMF, HOAt, CH
2
Cl
2
, 25°C, 12h, 75%
v = peptídeo, (COCl)
2
, DMF, benzotriazol, THF, 25°C, 12h, 45%
R
=
L
e
u
-
P
h
e
-
N
H
2
,
A
l
a
-
P
r
o
-
P
h
e
-
O
C
H
3
RHN P
O
OEt
OH
RHN P
O
OEt
C
l
RHN P
O
OEt
X
B
n
i
ii
i
=
S
O
C
l
2
ii = BnOH ou BnNH
2
, 69 - 77%
R
=
C
b
z
,
F
m
o
c
X = O, NH
24
piperidinil e morfolinil foram sintetizadas, por Endo e cols. em 2001
127
segundo o
Esquema 22.
Esquema 22
Na síntese de fosfonamidas descrita em 2003 por Medina e cols.
128
o uso
de clorofosfito com hemiaminal leva ao intermediário tricoordenado. A adição do
intermediário à dimetilfosfonato leva à obtenção do fosfato, como mostra o
Esquema 23.
Esquema 23
P
O
Ph
C
l
Cl
P
O
Ph
C
l
R
P
O
Ph
R
1
R
i
ii
i
=
a
m
i
n
a
,
E
t
3
N
,
T
H
F
,
0
°
C
i
i
=
N
a
H
,
T
H
F
,
á
l
c
o
o
l
,
0
°
C
,
6
9
-
7
7
%
R = N(Et)
2
, N(Me)Ph,
N
,
N
O
R
1
=
t
-
B
u
,
O
C
(
M
e
)
2
P
h
,
O
C
H
(
M
e
)
P
h
R NH CH
CF
3
OH
P
E
t
O
EtO
Cl
+
R NH CH O
CF
3
P
OEt
OEt
-
i
R NH CH
CF
3
O P
OMe
OMe
O
ii
i
=
d
i
c
l
o
r
o
e
t
a
n
o
,
E
t
3
N
,
2
0
m
i
n
à
0
°
C
,
1
2
h
à
2
5
°
C
.
ii = dimetilfosfonato
25
Em 2005, Boto e cols.
129
sintetizaram α-amino fosfonatos de α-amino
ácidos e β-amino álcoois, de acordo com o Esquema 24.
Esquema 24
Em 2006, Salakdeh e cols.
120
relataram a síntese de fosfatos inibidores de
enzimas utilizando ácido fosfônico, segundo o Esquema 25.
Esquema 25
ZHN
OH
R
X
ZHN P
R
OMe
OMe
O
i, ii
i
=
P
h
I
(
O
A
c
)
2
,
I
2
,
C
H
2
C
l
2
,
h
v
,
2
5
°
C
.
,
3
h
ii = BF
3
.
OEt
2
ou TMSOTf, HP(O)(OMe)
2
ou P(OMe)
3
, 0°C - 25°C, 4h, 26 - 89%
R
=
a
l
q
u
i
l
,
a
r
i
l
Z = acil, carbamat
o
X = H,H ou O
O
HO
OH
OH
N
N
N
N
H
2
N
R
1
O
HO
N
NN
N
H
2
N
R
1
O
O
i
26
i
=
b
e
n
z
a
l
d
e
í
d
o
,
Z
n
C
l
2
,
6
6
-
7
4
%
ii = a) ácido fosfônico,cloreto de pivaloila, piridina, 55 - 81%
b) Et
3
N - H
2
O
iii = amino álcool protegido, bis (2-oxo-3-oxazolidinil)cloreto fosfínico, 86 - 93%
R
1
= H, Br
R
2
= CH(CH
3
)CH
2
CH
3
, CH
2
(imidazol)
Z
=
C
H
2
C
H
2
S
C
H
3
O
O
N
NN
N
H
2
N
R
1
O
O
P
O
O
-
OZHN
R
2
iii
O
O
N
NN
N
H
2
N
R
1
O
O
P
O
H
-
O
ii
27
3.1.4-SÍNTESE DE OXAZAFOSFORINANAS
Lilo e cols., em 1990, sintetizaram biciclos análogos da ciclofosfamida,
como mostrado no Esquema 26.
130
Esquema 26
3.1
28
Esquema 27
Em 2000, Fülöp e cols. descreveram a síntese de 1,3,2-oxazafosforino[4,3-
a]isoquinolinas através de reações de homocalicotomina com derivados
diclorofósforos apropriados
9
como mostra o Esquema 28.
Esquema 28
NH
OH
H
3
CO
H
3
CO
H
N
O
H
3
CO
H
3
CO
H
P
O
X
i
i = P(O)XCl
2
CN
OH
OH
NHR
N
P
O
O O
SMDBt-O
Th
iii, iv
ii
i
O
i = LiCH
2
CN, THF, -78°C
ii = LiAlH
4,
THF
iii = (CH
3
)
2
CO, NaBH
3
CN, MeOH, pH 5.5, 63%
iv = a) PCl
3,
2.2 Et
3
N, CHCl
3
; b) 5'-O-tBDMS, timidina, 1.1 Et
3
N, CHCl
3
29
3.1.5 – SÍNTESE DE 1,2,3-OXATIAZINANAS
Uma classe de heterociclos pouco estudados são sulfamiditos cíclicos,
chamados também de oxatiazinanas. A Figura 5 demonstra a estrutura geral de
oxatiazinanas e dioxo-oxatiazinanas (sulfamiditos e sulfamidatos,
respectivamente). Estes compostos são sintetizados por reação com cloreto de
tionila em presença de base para a introdução do grupo sulfóxido ou por reação
com ródio ou cobre para a formação da ligação C – N.
Figura 5: Estrutura geral de oxatiazinanas e dioxo-oxatiazinanas
Em 2002, Bois e cols.,
98
relataram a síntese do produto natural Manzacidina,
onde a oxatiazinana demonstrou ser um precursor viável. Catálise de ródio foi
utilizada para formação do heterociclo, segundo o Esquema 29.
Esquema 29
O NRR'
S
O
O NRR'
S
OO
ii = 2mol% Rh
2
(OAc)
4
, PhI(OAc)
2
, MgO, CH
2
Cl
2
, 85%
i
=
C
l
S
O
2
N
C
O
,
H
C
O
2
H
,
8
7
%
HN O
S
R'O
CO
2
Et
Me
OO
N
H
B
r
O
O
NHN
Me
CO
2
H
m
a
n
z
a
c
i
d
i
n
a
OSitBuPh
2
CO
2
Et
OH
OSitBuPh
2
CO
2
Et
OSO
2
NH
2
Me
i
ii
30
Na tentativa de síntese de aminas polissubstituídas descrita por Dauban e
cols. em 2002,
131
sulfamatos cíclicos foram intermediários importantes, e foram
obtidos usando um complexo de cobre como catalisador, como o Esquema 30.
Para aumentar o caráter eletrofílico destes compostos foi introduzido um grupo
retirador de elétrons no nitrogênio.
Esquema 30
Em 2001, Lubell e cols.
97
sintetizaram a oxatiazinana por reação do amino
álcool com cloreto de tionila. A oxatiazinana reage efetivamente com nucleófilos
N, S, O para a obtenção de α-aminoácidos γ-substituídos como mostrado no
Esquema 31.
Esquema 31
R
1
OH
R
2
R
1
O
R
2
S
NH
2
O
O
i
( )
n
( )
n
O N
S
R
1
O
O
( )
n
Nu
R
1
ii
R
2
iii
N
u
NH
2
( )
n
R
2
ii = 1.5 eq PhI=O, 10 mol% Cu (CH
3
CN)
4
PF
6,
CH
3
CN, peneira molecular, 50 - 94%
iii = Nu (PhSH, MeOH, piperina, morfolina, TMSN
3,
BnNH
2
)
base e solvente apropriado
i = ClSO
2
NH
2
HO CO
2
t-Bu
NHPhF
S
+
FPhN
O
CO
2
t-Bu
O
-
S
+
FPhN
O
CO
2
t-Bu
-
O
+
4:1 R:S
i
i
=
S
O
C
l
2
,
E
t
3
N
,
i
m
i
d
a
z
o
l
,
C
H
2
C
l
2
,
9
3
%
31
Há dois métodos para a oxidação de oxatiazinanas, em 2001, Lubell e cols.
demonstraram a oxidação com tricloreto de rutênio.
132
Neste caso, somente o
diastereoisômero 2R foi oxidado segundo o Esquema 32. No entanto, os autores
não fornecem explicação porque somente um isômero oxida.
Esquema 32
A oxidação com rutênio é a mais encontrada na literatura,
99-101, 133, 134
mas
oxidação com ácido meta cloroperbenzóico também foi efetiva para anéis de cinco
membros, desta classe de compostos, como mostra o Esquema 33. Isto foi descrito
em 1991 por Andersen e cols.
135
S
F
P
h
N
O
CO
2
t-Bu
O
O
Nu CO
2
t-Bu
N
H
P
h
F
ii
i
i
=
N
u
,
N
a
H
2
P
O
4
,
5
0
-
9
5
%
S
+
FPhN
O
CO
2
t-Bu
O
-
S
+
FPhN
O
CO
2
t-Bu
-
O
+
ii
S
FPhN
O
CO
2
t-Bu
O
O
2S
2R
i
i
=
R
u
C
l
3
.
x
H
2
O
,
N
a
I
O
4
,
C
H
3
C
N
,
H
2
O
,
0
°
C
,
8
9
%
N
u
=
N
a
N
3
,
R
N
H
2
,
R
R
'
N
H
,
A
r
N
H
2
,
K
S
C
N
,
N
a
S
A
r
,
N
a
O
A
r
32
Esquema 33
3.2 – TÉCNICAS EM QUÍMICA MEDICINAL E PLANEJAMENTO
DE INIBIDORES
O processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos é dividido
em duas grandes fases: (i) pré-clínica (descoberta) e (ii) clínica
(desenvolvimento). Nos estágios iniciais da fase pré-clínica, as pesquisas se
concentram na identificação de moléculas pequenas capazes de modular a
atividade de alvos macromoleculares, com elevado potencial de uso terapêutico.
1
Graças a grande evolução das técnicas de biologia estrutural, como a
cristalografia de raios-x, um considerável número de alvos moleculares tem suas
estruturas tridimensionais disponíveis.
136
Para estudos que envolvem o
conhecimento da estrutura tridimensional do alvo, a modelagem molecular
encontra grande aplicação. Os programas de ensaio virtual são muito úteis no
estudo das interações intermoleculares predominantes no complexo campo de
modelagem, como o acoplamento de ligantes ao sítio de ligação alvo das
macromoléculas, sendo esse processo conhecido como docagem molecular (do
inglês, docking). Existem diversos programas disponíveis de docagem que
empregam algoritmos diferentes, com capacidade de processamento variável.
137
Dentre estes, destaca-se o programa GOLD (Genetic Optimisation for Ligand
Docking),
138
que permite a flexibilidade total do ligante e parcial da proteína.
Outro programa capaz de realizar muitas das tarefas que o Gold realiza é o FlexX
N
SO
O
SO
2
C
6
H
4
CH
3
N
SO
2
O
SO
2
C
6
H
4
CH
3
i
i
=
M
C
P
B
A
,
C
H
C
l
3
,
1
1
h
,
1
0
°
C
,
4
5
%
33
(Tripos, Inc., USA). Estes programas possibilitam a análise das interações
fármaco-receptor de moléculas bioativas candidatas a novos fármacos.
138
Por outro lado, os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as
relações predominantes no amplo campo de modelagem, representadas pelas
propriedades da estrutura química e a atividade biológica correspondente.
139
O conhecimento da estrutura do receptor, os resíduos de aminoácidos que
fazem parte dos seus sítios ativos, assim como o mecanismo catalítico da enzima,
são informações essenciais uma vez que permite a identificação e quantificação
das propriedades físico-químicas essenciais para interação do ligante com seu
receptor. A determinação da estrutura cristalográfica de complexos enzima-
inibidor facilita a criação de modelos de QSAR.
140
3.3 – A ACETILCOLINESTERASE: SÍTIO ATIVO E MECANISMO
DE INIBIÇÃO
As enzimas são proteínas que catalisam todas as transformações químicas
em sistemas biológicos.
140
A acetilcolinesterase (AChE) é uma importante enzima regulatória que
controla a transmissão do impulso nervoso colinérgico por hidrolisar o
neurotransmissor excitatório acetilcolina, tanto nas sinapses colinérgicas cerebrais
quanto nas neuromusculares.
141
Vários estudos possibilitaram o conhecimento detalhado do sítio ativo
dessa enzima.
142-144
O sítio ativo da AChE situa-se na parte inferior de um
estreitamento semelhante a uma garganta (gorge), a 20 Å de profundidade,
alinhado com resíduos hidrofóbicos, os quais parecem ser importantes na
orientação do substrato ao sítio ativo.
145
O sítio compreende um subsítio
esterásico, o qual contém uma tríade catalítica com os seguintes aminoácidos:
serina, histidina e glutamato e um subsítio aniônico que liga o grupo amônio
quaternário da AChE. Na superfície do “gorge”, cerca de 14 Å do sítio ativo,
situa-se um segundo sítio ligante de grupo amônio quaternário, o sítio aniônico
periférico (Peripheral Anionic Site – PAS), o qual é responsável pela inibição por
substrato.
143, 144
34
No sítio ativo da AChE o resíduo de serina é um nucleófilo, sendo que a
nucleofilicidade do átomo de oxigênio do resíduo de serina é aumentada por um
resíduo de histidina vizinho.
146
Os compostos organofosforados e os carbamatos são bem conhecidos
como inibidores da AChE, porém eles diferem no seu mecanismo de ação. A
Figura 6 mostra o mecanismo de inibição da AChE por carbamatos.
I II
III IV
V VI
Figura 6: Inibição da acetilcolinesterase por carbamatos
Na primeira etapa o nitrogênio do resíduo de His440 retira o próton ligado
ao oxigênio do resíduo Ser 200, este oxigênio atua como um nucleófilo atacando o
carbono carbonílico do carbamato. Ocorre uma deslocalização do par de elétrons,
formando um intermediário. O par de elétrons volta e regenera a dupla ligação,
ocorrendo então a saída de um grupo que retira o próton do resíduo de His440
como pode ser visto na etapa II. Na etapa III ocorre então a carbamoilação da
enzima.
A descarbamoilação ocorre quando o nitrogênio da histidina funciona
como aceptor de próton de uma molécula de água, sendo que o oxigênio da água
HN N
OH
X R
O
HN N
O
H
X O
R
HN N
O
R
O
HN N
O
R
O
O
H
H
HN N
O
H
HO O
R
HN N
OH
RCO
2
-
+ H
+
+
35
ataca o carbono carbonílico, como mostrado na etapa IV, causando novamente
uma deslocalização de um par de elétrons e formação de outro intermediário,
como pode ser observado na etapa V, levando à descarbamoilação da enzima,
como mostrado na etapa VI.
Na inibição da AChE por compostos organofosforados, o resíduo de serina
200 atua como nucleófilo no átomo de fósforo e o mecanismo é o mesmo até a
etapa III, quando ocorre a fosforilação da enzima. Esta ligação formada entre o
oxigênio da serina e o átomo de fósforo do composto organofosforado é muito
estável não ocorrendo a defosforilação como ocorre com a decarbamoilação.
3.4 – INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
Esta revisão não mostra todas as classes de inibidores da AChE, apenas os
compostos relacionados com este trabalho.
3.4.1 – ORGANOFOSFORADOS
3.4.1.1 – GASES NEUROTÓXICOS
Em 1820, Lassaigne sintetizou o primeiro éster fosforado.
147
O Sarin (isopropil metilfosfofluoridato), Tabun (etil N,N-dimetil
fosforamidato), Soman (pinacolil metilfosfofluoridato) e o Ciclosarian (cicloexil
metilfosfofluoridato) são os exemplos mais importantes de agentes nervosos
utilizados como armas químicas.
148
(Figura 7)
Sarin Tabun Soman Ciclosarin
Figura 7: Gases que atacam o sistema nervoso central
P
O
Me F
O
Me Me
P
O
N C
O
Me
N
P
O
Me F
O
Me t-Bu
P
O
Me
F
O
36
3.4.1.2 – INSETICIDAS
Os inseticidas organofosforados de maior interesse comercial são ésteres
ou tióis derivados de ácido fosfórico, fosfônico, fosfínico ou fosforamídico.
149
Exemplos de fosfatos pesticidas são: Mevinfós® ou 2-metoxicarbonil-1-
metilvinil dimetil fosfato, o Naled® ou 1,2-dibromo-2,2-dicloroetil dimetil fosfato
e o Paraoxon® ou dietil-p-nitrofenil fosfato, demonstrados na Figura 8.
Figura 8: Alguns exemplos de inseticidas organofosforados
Os organofosforados que apresentam enxofre fazendo dupla ligação
com o fósforo possuem melhor ação inseticida, pois os insetos são capazes
de metabolizar esses compostos por desulfurização oxidativa, diferente dos
MeO
O
Me O
PMeO
O
M
e
O
P
OMe
MeO O
Br
Cl
Cl
Br
O
P
EtO
EtO O
O
NO
2
P
EtO
EtO O
S
NO
2
P
EtO
EtO S
S
OEt
OEt
O
O
Mevinfós Naled
Paraoxon Paration
Malation
37
humanos.
150
O Parathion® ou O,O-dietil O-(4-nitrofenil) fosforotioato e o
Malation® ou O,O-dimetil ditiofosfato de dietil mercaptosuccinato são
exemplos de compostos com ação inseticida e toxicidade relativamente
baixa para humanos.
3.4.1.3 – USO TERAPÊUTICO
O Ecotiopato ou iodeto de (2-dietoxifosfoniltioetil) trimetilamônio é
um fármaco que atua causando a redução da pressão intraocular,
151
e o
Metrifonato (Figura 9), que inicialmente foi empregado como inseticida e
anti-helmíntico, recentemente foi descrito como eficiente no tratamento do
déficit cognitivo da Doença de Alzheimer.
Figura 9: Ecotiopato e Metrifonato
3.4.2 – CARBAMATOS
3.4.2.1 – INSETICIDAS
Exemplos de carbamatos usados como inseticidas são Aldicarb® ou
2-metil-2-(metiltio)propionaldeído O- metilcarbamoiloxima, Sevin® ou 1-
naftil N-metilcarbamato, Carbofuran® ou 2,3-diidro-2,2-dimetilbenzofuran-
7-il metilcarbamato e Pirimicarb® ou 2-dimetil-5,6-dimetilpirimidin-4-il
N,N-dimetilcarbamato.
152
(Figura 10)
Me
3
N
S P
OEt
OEt
O
P O
O
M
e
MeO
CCl
3
HO
Ecotiopato Metrifonato
38
Figura 10: Carbamatos utilizados como inseticidas
3.4.2.2 – USO TERAPÊUTICO
A fisostigmina é um alcalóide natural, foi descoberta em 1864 e em 1925
sua estrutura foi estabelecida. Este carbamato tem uso limitado na medicina pois
apresenta ação inibitória rápida e fugaz sobre a atividade da AChE, apresentando
efeitos colaterais. Ainda assim, atualmente ela é empregada no tratamento do
glaucoma e como antídoto em intoxicações por atropina. A fisostigmina serviu de
protótipo para o planejamento e a síntese de análogos mais eficientes e menos
tóxicos, a neostigmina e a piridostigmina. (Figura 11)
Figura 11: Carbamatos utilizados na medicina
S
CH
3
CH
3
N
O
H
N
O
CH
3
O N
H
O
O N
H
O
O
N N
N
O
O
H
N
Aldicarb
Sevin
Carbofuran
Pirimicarb
N
NON
O
Br
Me O
O
N
Br
Neostigmina Piridostigmina
39
Estes análogos são empregados no tratamento da doença neuromuscular
progressiva chamada miastenia gravis.
153
O primeiro carbamato sintético a encontrar aplicação clínica foi a miotina.
154
(Figura 12) Apesar de atualmente estar em desuso, serviu de protótipo para a
síntese de novos compostos. O derivado (+)S-N-etil-3-[(1-dimetilamino)etil]-n-metil
fenilcarbamato, conhecido como rivastigmina (Figura 11) e comercializado com o
nome de Elexon® é utilizado no tratamento da doença de Alzheimer.
155-158
Figura 12: Composto protótipo e derivado utilizado no tratamento da
Doença de Alzheimer
N
O
O
NH
N
O
O
NEt
M
i
o
t
i
n
a
R
i
v
a
s
t
i
g
m
i
n
a
40
____APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS
41
4 - APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS
4.1 - APRESENTAÇÃO DOS COMPOSTOS
Os Esquemas 34 e 35 apresentam as rotas sintéticas completas propostas
com os compostos sintetizados.
Esquema 34
produtos R R
1
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
H
H
H
Me
Me
Me
Ph
Ph
Ph
H
H
Me
Me
Ph
Ph
OMe
OEt
O-alil
OMe
OEt
O-alil
OMe
OEt
O-alil
piperidinil
morfolinil
piperidinil
morfolinil
piperidinil
morfolinil
produtos 22 R
a
b
c
e
f
H
Me
Pr
Ph
4-Me-Ph
produtos 2, 3 R
a
b
c
e
f
H
Me
Pr
Ph
4-Me-Ph
i = NH
2
CO
2
Et, CH
2
Cl
2
ou CHCl
3,
refluxo, 24 - 48h (ref. 57)
ii = NaBH
4,
EtOH, 25°C - 70°C, 5 - 24h (ref. 57)
iii = POCl
3,
Py, tolueno, 25°C, 5h
iv = Nü (álcool ou amina), 25°C, 0.5h
v = SOCl
2,
Py, tolueno, 25°C, 5 - 24h
vi = RuCl
3
.2H
2
O, KIO
4
, CH
3
CN, 0°C, 15min
F
3
C
O
P
O
Cl Cl
F
3
C
OH
F
3
C
O
P
O
R
1
R
1
F
3
C R
O NHCO
2
Et
F
3
C OR
2
O R
R
NHCO
2
Et
NHCO
2
Et
R
NHCO
2
Et
R
N
S
O
CF
3
CO
2
Et
R O
N
P
O
CF
3
CO
2
Et
R O
Cl
N
P
O
CF
3
CO
2
Et
R O
R
1
1a-f
2a-f
3a-f
22a-c, e, f
5-19
i
ii
iii
iv
v
47 - 80%
38 - 82%
30 - 70%
30-98%
4a, b, e
20
21
N
S
O
CF
3
CO
2
Et
O
O
23
vi
42
Esquema 35
i = 4-etoxi-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-ona, EtOH, refluxo, 18h
ii = NaBH
4,
EtOH, 25°C -70°C, 5 - 24h (ref. 57)
iii = SOCl
2,
Py, tolueno,25°C, 9- 24h
iv = POCl
3,
Py, tolueno, 25°C, 5h
v = álcool ou amina, 25°C, 0.5h
produtos R
27, 30, 34 H
28, 31, 35 Cl
29, 32, 36 OMe
N
N
R
NH
2
N
N
R
NH
N
N
R
NH
CF
3
OH
N
N
N O
P
R
CF
3
N
N
N O
S
R
O
CF
3
R
1
O
24-26
27-29
30-32
34-36
v
ii
i
30 - 70%
26 - 85%
41 - 57%
33
CF
3
O
iii, iv
43
Tabela 1: Nomenclatura dos compostos sintetizados
composto
Nomenclatura
1a
4-etóxi-1,1,1-trifluor-3-buten-2-ona
1b
4-metóxi-1,1,1-trifluor-3-penten-2-ona
1c
4-metóxi-1,1,1-trifluor-3-hepten-2-ona
1d
4-metóxi-1,1,1-trifluor-3-octen-2-ona
1e
4-fenil-4-metóxi-1,1,1-trifluor-3-buten-2-ona
1f
(4-metil-fenil)-4-metóxi-1,1,1-trifluor-3-buten-2-ona
2a
4,4,4-trifluor-3-oxo-1-buten-1-il-carbamato de etila
2b
5,5,5-trifluor-4-oxo-2-penten-2-il-carbamato de etila
2c
5,5,5-trifluor-4-oxo-2-hepten-2-il-carbamato de etila
2d
5,5,5-trifluor-4-oxo-2-octen-2-il-carbamato de etila
2e
1-fenil-4,4,4-trifluor-3-oxo-1-buten-1-il-carbamato de etila
2f
4,4,4-trifluor-1-(4-metil-fenil)-3-oxo-1-buten-1-il-carbamato de
etila
3a
4,4,4-trifluor-3-hidróxi-butan-1-il-carbamato de etila
3b
5,5,5-trifluor-4-hidróxi-pentan-2-il-carbamato de etila
3c
5,5,5-trifluor-4-hidróxi-heptan-2-il-carbamato de etila
3d
5,5,5-trifluor-4-hidróxi-octan-2-il-carbamato de etila
3e
4,4,4-trifluor-3-hidróxi-1-fenil-butan-1-il-carbamato de etila
3f
4,4,4-trifluor-3-hidróxi-1-(4-metil-fenil)-butan-1-il-carbamato
de etila
5
[3-(Dimetóxifosfato)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila
6
[3-(Dietóxifosfato)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila
7
[3-(Bis-alilóxifosfato)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila
8
[3-(Dimetóxifosfato)-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-carbamato
de etila
9
[3-(Dietóxifosfato)-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-carbamato de
etila
10
[3-(Bis-alilóxifosfato)-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-carbamato
de etila
11
[3-(Dimetóxifosfato)- 1-fenil-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato
de etila
12
[3-(Dietóxifosfato)- 1-fenil-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de
etila
13
[3-(Bis-alilóxifosfato)-1-fenil-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato
de etila
14
[3-(Dipiperidinfosfonamida)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato
de etila
15
[3-(Dimorfolinfosfonamida)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato
de etila
16
[3-(Dipiperidinfosfonamida)-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-
carbamato de etila
17
[3-(Dimorfolinfosfonamida)-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-
carbamato de etila
44
18
[3-(Dipepiridinfosfonamida)-1-fenil-4,4,4-trifluor-but-1-il]-
carbamato de etila
19
[3-(Dimorfolinfosfonamida)-1-fenil-4,4,4-trifluor-but-1-il]-
carbamato de etila
22a
2-Oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila
22b
4-Metil-2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato
de etila
22c
2-Oxo-4-propil-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato
de etila
22e
4-Fenil-2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato
de etila
22f
4-(4-Metil-fenil)-2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-
carbamato de etila
23
2-Dioxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila
27
4-(4,6-Difenil-pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-
ona
28
4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-trifluor-
but-3-en-2-ona
29
4-[4-(4-Metoxi-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-
trifluor-but-3-en-2-ona
30
4-(4,6-Difenil-pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
31
4-[4-(4-Cloro-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-trifluor-
butan-2-ol
32
4-[4-(4-Metoxi-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-
trifluor-butan-2-ol
34
3-[4,6-Difenil-pirimidin-2-il]-2-oxo-6-trifluormetil-
[1,2,3]oxatiazinana
35
3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-il]-2-oxo-6-
trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana
36
3-[4-(4-Metoxi-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-il]-2-oxo-6-
trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana
39
4-(Piridin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-ona
40
4-(Piridin-2-ilamino)- 1,1,1-trifluor-butan-2-ol
4.2 - SÍNTESE DOS COMPOSTOS
4.2.1 - ACILAÇÃO DE ENOLÉTERES E ACETAIS – OBTENÇÃO
DOS COMPOSTOS 1a-f
As 4-alcóxi-1,1,1-trifluor-3-alquen-2-onas (β-alcoxivinil trifluormetil
cetonas), utilizadas neste trabalho como reagente de partida, foram obtidas através
de acilação de enoléteres e acetais com anidrido trifluoracético, de acordo com os
trabalhos publicados por Hojo e cols.
159, 160
e Martins e cols.
161
45
4.2.2 - SÍNTESE DE ENAMINONAS - COMPOSTOS 2a-f
É bem conhecido que 4-alcóxi-1,1,1-trifluor-3-alquen-2-onas sofrem,
regioespecificamente, a substituição nucleofílica do grupo alcóxi na posição 4
(posição β) por nitrogênios de aminas e recentemente por um nucleófilo mais
fraco como o carbamato.
57
Para a obtenção dos compostos 4,4,4-trifluor-3-oxo-1-
buten-1-il-carbamato de etila 2a-f, utilizou-se procedimentos desenvolvidos
anteriormente no nosso grupo de pesquisa. Foram realizadas reações de
substituição nucleofílica no C-β das β-alcoxivinil trifluormetil cetonas 1a-f, com
nucleófilo carbamato de etila, segundo o Esquema 36.
Esquema 36
Os compostos 2a, b, e, f já foram sintetizados anteriormente.
57
Os
compostos 2c e d que possuem cadeias alquil são novos e foram obtidos
utilizando-se o mesmo método, sendo portanto, um bom resultado.
As β-alcoxivinil-trifluormetilcetonas reagiram com carbamato de etila
utilizando CH
2
Cl
2
(2a) ou CHCl
3
(2b-f) como solvente em meio ácido, com
refluxo por um período de 24 (2a) ou 48 horas (2b-f). Após o período de reação se
completar, neutralizou-se o meio até pH=7,0 e realizou-se extração com CH
2
Cl
2
ou CHCl
3
, resultando na obtenção dos produtos desejados (2a-f) com um
rendimento de 47-80%. Os compostos 2b-f foram obtidos como óleos e o
F
3
C R
O NHCO
2
Et
F
3
C OR
2
O R
i
47 - 80%
1a-f
2a-f
i = NH
2
CO
2
Et, TsOH, CH
2
Cl
2
ou CHCl
3,
refluxo, 24 - 48h (ref. 57)
composto R
2a
2b
2c
2d
2e
2f
H
Me
Pr
Bu
Ph
4-Me-Ph
46
composto 2a foi obtido como sólido. Nas reações com 1b-f foi usado excesso de
carbamato (1.5 equivalentes) que foi retirado dissolvendo-se os produtos em
hexano e filtrando-se o sólido.
Os enamino compostos foram purificados através de coluna com florisil
utilizando-se como eluente hexano ou coluna cromatográfica de sílica gel
utilizando-se como eluente hexano:diclorometano (2:1) ou hexano:clorofórmio
(2:1).
O mecanismo proposto para a síntese dos compostos 2a-f está demonstrado
na Figura 13
Figura 13: Mecanismo proposto para a síntese dos compostos 2a-f
O meio ácido utilizado leva à protonação do oxigênio da carbonila, tornando
possível a reação de substituição no carbono β das β-alcoxivinil trifluormetil
cetonas com um nucleófilo fraco como o carbamato, seguida pela eliminação do
grupo 4-alcoxi, levando as correspondentes enamino cetonas.
F
3
C
O
OR
2
R
H
H
+
F
3
C
+
OH
OR
2
R
H
NH
2
CO
2
Et
F
3
C
-
OH
NH
2
+
CO
2
Et
R
H
F
3
C
+
OH
R
NHCO
2
Et
H
OR
2
- R
2
OH
F
3
C
O
R
NHCO
2
Et
H
BASE
47
4.2.3 - SÍNTESE DE AMINO ÁLCOOIS - COMPOSTOS 3a-f
A redução dos enamino compostos 2a-f foi conduzida em etanol com o uso
de NaBH
4
numa prorporção de 1:1,2 sob refluxo, por 24h, com redução da
carbonila e da dupla ligação obtendo-se os compostos desejados. Após o período
de reação se completar, realizou-se extração com CH
2
Cl
2
, obtendo-se os produtos
desejados 3a-f, como óleos, com rendimentos de 38-82%, como mostra o
Esquema 37.
Esquema 37
Os compostos 3a, b, e, f já foram sintetizados anteriormente.
57
Os amino álcoois foram purificados através de coluna com florisil
utilizando-se como eluente hexano ou coluna cromatográfica de sílica gel
utilizando-se como eluente diclorometano. Os compostos 3b-d foram obtidos
como mistura de diastereoisômeros, numa proporção de 10:1, 16:1 e 19:1
respectivamente, o que não ocorreu para os demais amino álcoois que foram
obtidos como mistura de enantiômeros.
Após purificação para os compostos 3c, d isolou-se somente um dos
diastereoisômeros (que já estava em maior proporção), sendo que o outro não foi
recuperado da coluna. Já para o composto 3b os dois diastereoisômeros eluiram
juntos não sendo possível separá-los.
F
3
C R
O
N
H
C
O
2
E
t
i
F
3
C
OH
R
NHCO
2
Et
38 - 82%
2a-f
3a-f
i = NaBH
4,
EtOH, 25 - 70°C, 5 - 24h (ref. 57)
composto R
3a
3b
3c
3d
3e
3f
H
Me
Pr
Bu
Ph
4-Me-Ph
48
4.2.4 - SÍNTESE DE FOSFATOS E FOSFONAMIDAS -COMPOSTOS
5-19
Os fosfatos 5-13 e as fosfonamidas 14-19 foram obtidos por reação dos
amino álcoois (4,4,4-trifluor-3-hidróxi-but-1-il)-carbamato de etila 3a,b,e com
oxicloreto de fósforo em tolueno na presença de base, piridina ou trietilamina, sob
atmosfera de argônio, por 5 horas a temperatura ambiente, como mostra o
Esquema 38.
Esquema 38
F
3
C
OH
R
NHCO
2
Et
i
F
3
C
O
P
O
Cl Cl
NHCO
2
Et
R
ii 30-98%
F
3
C
O
P
O
R
1
R
1
NHCO
2
Et
R
3a, b, e
4a, b, e
5-19
i
=
P
O
C
l
3
,
P
y
,
t
o
l
u
e
n
o
,
2
5
°
C
,
5
h
i
i
=
N
ü
(
á
l
c
o
o
l
o
u
a
m
i
n
a
)
,
2
5
°
C
,
0
.
5
h
composto
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
H OMe
H OEt
H Oalil
Me OMe
Me OEt
Me Oalil
Ph OMe
Ph OEt
Ph Oalil
H piperidinil
H morfolinil
Me piperidinil
Me morfolinil
Ph piperidinil
Ph morfolinil
R R
1
49
A proporção dos reagentes utilizada foi 1:2:1 (amino álcool:base:POCl
3
). O
intermediário dicloreto não foi isolado e a adição de álcool ou amina em excesso
promove a substituição dos átomos de cloro. Quando utilizou-se quantidade
equivalente de álcool ou amina a reação não se completou e somente o material
de partida foi isolado. As reações com metil amina e álcoois mais estericamente
impedidos como os álcoois iso-propílico, terc-butílico e benzílico não forneceram
os produtos desejados.
Os compostos 5-16 e 18-19 foram obtidos em forma de óleo, e o composto
17 como sólido com rendimentos de 30-98%. Os compostos foram purificados
através de coluna cromatográfica de sílica gel utilizando-se como eluente
clorofórmio com 5% de metanol ou por recristalização com hexano.
O mecanismo proposto para a síntese dos compostos 5-19 está demonstrado
na Figura 14
Figura 14: Mecanismo proposto para a síntese dos compostos 5-19
F
3
C
OH
R
NHCO
2
Et
F
3
C
O
P
O
Cl Cl
NHCO
2
Et
R
P
O
Cl
Cl
Cl
Nü
F
3
C
O
P
O
Nu Cl
NHCO
2
Et
R
F
3
C
O
P
O
Nu Nu
NHCO
2
Et
R
Nü
-HCl
II
Nu = álcool ou amina
F
3
C
O
R
NHCO
2
Et
P
O
Cl
F
3
C
O
P
O
Nu Cl
NHCO
2
Et
R
I
Cl
50
O mecanismo envolvido na síntese dos fosfatos e fosfonamidas começa
com o ataque nucleofílico do oxigênio do álcool ao átomo de fósforo e a
eliminação de um íon cloreto, numa reação tipo S
N2
. O átomo de cloro carregado
negativamente retira o próton, ocorrendo a liberação de ácido clorídrico. O
nitrogênio do carbamato é um nucleófilo mais fraco que o OH, não ocorrendo o
ataque nucleofílico ao átomo de fósforo. O intermediário I sofre ataque do
nucleófilo (álcool ou amina) substituindo um átomo de cloro obtendo-se o
intermediário cloridrato II. O ataque de uma segunda molécula de álcool ou amina
leva à substituição do cloreto obtendo-se dois grupos iguais ligados ao fósforo. Os
intermediários dicloridrato I e monocloridrato II não foram isolados.
Reações de substituição de átomos de cloro por álcoois ou aminas em
reagentes fosforados tem sido descritas, porém, comumente usa-se dicloridratos
ou monocloridratos que precisam ser preparados.
124,125
O uso de oxicloreto de
fósforo (POCl
3
) não tem sido descrito. Neste trabalho a síntese de fosfatos e
fosfonamidas foi desenvolvida através de substituição dos átomos de cloro do
POCl
3
e, desta forma, foi possível obter-se os produtos desejados de uma maneira
mais simples, sem ser preciso isolar e purificar intermediários.
4.2.5 – OXAZAFOSFORINANAS - COMPOSTOS 21
Para a obtenção das oxazafosforinanas, como mostra o Esquema 39, foram
testadas várias condições, como mudança de solvente, da base e da temperatura
utilizada na reação, mas não obteve-se o produto desejado.
Esquema 39
F
3
C
OH
R
NHCO
2
Et
i, ii
N
P
O
CF
3
CO
2
Et
R
O
R
1
3a
21
i
=
P
O
C
l
3
,
P
y
,
t
o
l
u
e
n
o
,
2
5
°
C
o
u
a
q
u
e
c
i
m
e
n
t
o
,
2
4
h
ii = Nü (álcool ou amina), 25°C, 0.5h
R = H
R
1
=
O
M
e
,
m
o
r
f
o
l
i
n
i
l
51
O material de partida foi identificado nas reações com um equivalente de
MeOH, e quando CH
2
Cl
2
e THF foram utilizados como solvente. Quando
aquecimento foi utilizado foi obtida uma mistura de produtos não identificados. A
Tabela 2 mostra as condições testadas para obtenção das oxazafosforinanas.
Tabela 2: Condições testadas para obtenção das oxazafosforinanas.
Amino
álcool
Condições reacionais
a
Nucleófilo (R
1
)
Produto
3a
Tolueno, py, t.a, 24h MeOH 1eq
b
3a
Tolueno, Et
3
N, t.a , 24h
MeOH 1eq
b
3a
Tolueno, py, 90°C, 24h
MeOH 1eq
c
3a
Tolueno, py, t.a, 24h Morfolina 1eq
b
3a
Tolueno, Et
3
N, t.a , 24h
Morfolina 1eq
d
3a
CH
2
Cl
2
, Et
3
N, t.a, 24h Morfolina 1eq
c
3a
THF, Et
3
N, t.a, 24h Morfolina 1eq
b
a
Proporção dos reagentes 1:3:1 (amino álcool:base:POCl
3
).
b
Recuperou-se o material de partida
c
Obteve-se uma mistura de compostos não identificados
d
O produto não foi identificado
Na condição de reação mostrada na Tabela 2 onde o produto não foi
identificado, observou-se que o espectro de
1
H mostrou sinais com integração
referentes ao produto desejado, porém na identificação por CG/MS não aparece o
sinal com a massa referente ao composto ciclizado e ao material de partida e o
espectro de
13
C não apresentou todos os sinais necessários para concluir que
realmente o produto tivesse sido obtido.
No caso destes amino álcoois (4,4,4-trifluor-3-hidróxi-but-1-il)-carbamatos
de etila, o nitrogênio é um nucleófilo fraco devido à ressonância do par de elétrons
disponível que pode ocorrer com a carbonila. Deste modo, podia-se pensar que
este seria o fator determinante para não ocorrer a ciclização com o oxicloreto de
fósforo. No entanto, o impedimento estérico causado pelos átomos de cloro deve
ser responsável pela falha na ciclização, não sendo possível a obtenção de
52
oxazafosforinanas, pois, como demonstrado abaixo, a ciclização torna-se possível
com os mesmos amino álcoois e cloreto de tionila, obtendo-se as oxatiazinanas.
4.2.6 - SÍNTESE DE OXATIAZINANAS - COMPOSTOS 22a-c, e, f
As oxatiazinanas (2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de
etila) 22a-c, e, f foram obtidas através de ciclização dos amino álcoois (4,4,4-
trifluor-3-hidróxi-but-1-il)-carbamato de etila 3a-c, e, f com cloreto de tionila em
tolueno na presença de piridina, sob atmosfera de argônio, por 9 (22a) ou 24 horas
(22b, c, e, f) a temperatura ambiente, como mostra o Esquema 40. Foi necessário
o uso de um excesso de cloreto de tionila para obter melhores rendimentos.
Quando um equivalente de cloreto de tionila foi usado, material de partida foi
observado especialmente com compostos que possuem grupos volumosos na
posição 4 (do heterociclo). A melhor condição foi obtida com o uso de excesso de
cloreto de tionila (1.5 equivalentes). Os melhores rendimentos foram obtidos para
as oxatiazinanas com grupos menos volumosos.
Esquema 40
As oxatiazinanas não foram obtidas quando as reações foram colocadas sob
refluxo, usando-se trietilamina como base, ou quando outros solventes como
F
3
C
OH
R
NHCO
2
Et
i
N
S
O
CF
3
CO
2
Et
R O
30 - 70%
3a-f
22a-c, e, f
i
=
S
O
C
l
2
,
P
y
,
t
o
l
u
e
n
o
,
2
5
°
C
,
9
-
2
4
h
composto R
22a
22b
22c
22e
22f
H
Me
Pr
Ph
4-Me-Ph
53
CHCl
3
ou CH
2
Cl
2
foram utilizados. Tempo de reação mais longo e/ou quantidades
maiores de cloreto de tionila não melhoraram os rendimentos dos produtos
ciclizados. Quando a reação foi conduzida em THF por 24h, mistura do produto
com material de partida na proporção de 10:4 (produto 22:material de partida 3)
foi obtido. A reação não foi observada para o amino álcool 3d em nenhuma das
condições testadas. As oxatiazinanas 22a-c, e e f foram purificadas através de
coluna cromatográfica com sílica gel utilizando-se como eluente hexano :
diclorometano 1:1, ou por recristalização em etanol.
A síntese de oxatiazinanas através de ciclização de amino álcoois com
cloreto de tionila é bem descrita, porém, a obtenção destes heterociclos com o
grupo trifluormetila é inédita. Obtivemos um bom resultado, pois demonstramos
que é possível estender a metodologia descrita na literatura para obtenção de
oxatiazinanas trifluormetiladas.
O mecanismo proposto para a síntese dos compostos 22 está demonstrado
na Figura 15.
Figura 15: Mecanismo proposto para a síntese dos compostos 22a-c, e, f
F
3
C
OH
R
NHCO
2
Et
S
Cl Cl
F
3
C
O
S
NHCO
2
Et
R
N
S
O
CF
3
R
CO
2
Et
I
Cl
F
3
C
O
S
NHCO
2
Et
R
Cl
N
S
O
CF
3
R
CO
2
Et
O
O
O
O
O
- HCl
54
Na síntese das oxatiazinanas o ataque nucleofílico do oxigênio do álcool ao
átomo de enxofre é a primeira etapa da reação, com a eliminação de um átomo de
cloro (reação S
N2
). Após a eliminação de uma molécula de HCl há a formação do
intermediário I. Subseqüente ataque do nitrogênio do carbamato ao átomo de
enxofre leva à obtenção do composto cíclico. Com a eliminação de mais uma
molécula de HCl obtém-se os compostos 22.
Foi descrito na literatura a ciclização da homoserina
97
por condições
reacionais similares, no entanto, a adição de uma grande quantidade de imidazol é
necessária para obter-se a correspondente oxatiazinana, sendo que, quando o
imidazol é omitido da reação, o produto isolado em maior quantidade foi um
sulfito simétrico. Para a reação dos amino álcoois empregados neste trabalho, o
uso de imidazol não é requerido para obter as oxatiazinanas 22.
4.2.7 - SÍNTESE DE DIOXO-OXATIAZINANA - COMPOSTO 23
A oxidação da 2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de
etila 22a a 2-dioxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila 23 foi
obtida usando periodato de potássio catalisado por tricloreto de rutênio,
132
como
mostra o Esquema 41. A reação com outro oxidante, cujo procedimento se
encontra descrito na literatura,
135
ácido m-cloroperbenzóico não foi efetiva e o
material de partida foi recuperado.
Esquema 41
N
S
O
CF
3
CO
2
Et
O
N
S
O
CF
3
CO
2
Et
O
O
22
N
S
O
CF
3
CO
2
Et
O
O
RuCl
2
N
S
O
CF
3
CO
2
Et
O
O
55
O produto oxidado 23 foi c
56
com 2-aminopirimidina outras condições de reação como a mudança de solvente
(CH
2
Cl
2
, CHCl
3
, C
2
H
5
Cl
2
e MeOH) e o uso de catálise ácida (HCl, TsOH) foram
testadas, mas nenhum resultado positivo foi obtido.
Os compostos 27-29 foram obtidos como sólidos com rendimentos de 30 a
70% e purificados através de recristalização em etanol.
A reação de Michael de adição de alquil e aril aminas a enonas, seguida pela
eliminação do grupo 4-alcoxi, levando as correspondentes enamino cetonas tem
sido amplamente descrita,
162
mas a reação de nucleófilos fracos de nitrogênio, tais
como 2-aminopirimidinas com β-alcoxivinil trifluormetil cetonas (enonas) ainda
não tinha sido relatada, porém, neste trabalho foi possível conduzir a substituição
desejada e obter essas novas enaminonas por um método de síntese simples.
4.2.9 - SÍNTESE DE AMINO ÁLCOOIS - COMPOSTOS 30-32
Os compostos 4-(pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-butan-2-ols 30-32
foram obtidos com redução simultânea da carbonila e da dupla ligação das 1,1,1-
trifluor-4-(pirimidin-2-ilamino)but-3-en-2-onas 27-29, estendendo o método
utilizado na redução dos compostos 4,4,4-trifluor-3-oxo-1-buten-1-il-carbamatos
de etila 2a-f, apresentados anteriormente.
Os compostos foram submetidos à redução com NaBH
4
numa proporção de
1:1,2 utilizando etanol como solvente e refluxo por um período de 24 horas como
mostra o Esquema 43. Após o período da reação se completar, realizou-se
extração com CH
2
Cl
2
.
Esquema 43
i
=
N
a
B
H
4
,
E
t
O
H
,
2
5
-
7
0
°
C
,
5
-
2
4
h
(
r
e
f
.
5
5
)
R
=
H
,
C
l
,
O
M
e
N
N
R
NH
27-29
CF
3
O
26 - 85%
i
N
N
R
NH
CF
3
OH
30-32
57
Os amino álcoois 30-32 foram obtidos em forma de sólido, com
rendimentos de 26 a 85%. Os compostos foram purificados através de
recristalização com etanol.
4.2.10 - SÍNTESE DE OXATIAZINANAS - COMPOSTOS 34-36
As 3-(pirimidin-2-il)-2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinanas 34-36 foram
obtidas através de ciclização dos amino álcoois 4-(pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-
trifluor-butan-2-ols 30-32 com cloreto de tionila em tolueno na presença de
piridina, sob atmosfera de argônio, por 24 horas a temperatura ambiente, como
mostra o Esquema 44. Quando um equivalente de cloreto de tionila foi usado,
material de partida foi observado. A melhor condição também foi obtida com 1.5
equivalentes de cloreto de tionila.
As oxatiazinanas 34-36 não foram obtidas quando as reações foram
colocadas sob refluxo, usando-se trietilamina como base, ou quando outros
solventes como CHCl
3
ou CH
2
Cl
2
foram utilizados. Tempo de reação mais longo
e/ou quantidades maiores de cloreto de tionila não melhoraram os rendimentos
dos produtos ciclizados.
Esquema 44
i = SOCl
2,
Py, tolueno, 25°C, 24h
R = H, Cl, OCH
3
N
N
R
NH
CF
3
OH
30-32
41 - 57%
i
N
N
N O
S
R
O
CF
3
34-36
58
As oxatiazinanas 34-36 foram obtidas em forma de sólidos, com
rendimentos de 41 a 57%. Os compostos foram purificados através de coluna
cromatográfica em sílica gel utilizando-se como eluente hexano:diclorometano
1:1 e/ou recristalização em etanol.
4.2.11 – COMPOSTOS 33 E 37
As reações de tentativa de obtenção das oxazafosforinanas partindo do
amino álcool 32 não levaram à obtenção dos produtos desejados. O amino álcool
32 foi escolhido para os testes por ser o mais reativo, pois o grupo metóxi pode
causar uma deslocalização de elétrons da fenila e da pirimidina, tornando o
nitrogênio do amino álcool mais nucleofílico. As condições testadas para obtenção
das oxazafosforinanas encontram-se descritas na Tabela 3. A obtenção de
oxazafosforinanas não foi detectada. Já o fosfato acíclico 37 foi identificado pelo
espectro de massa, porém, em pouca quantidade, com mistura de outros produtos
não identificados, segundo o Esquema 45.
Esquema 45
i
=
P
O
C
l
3
,
P
y
,
t
o
l
u
e
n
o
,
2
5
°
C
,
5
h
i
i
=
N
ü
(
á
l
c
o
o
l
o
u
a
m
i
n
a
)
,
2
5
°
C
,
0
.
5
h
N
N
R
NH
CF
3
OH
N
N
59
Tabela 3: Condições testadas para a obtenção das oxazafosforinanas.
Amino
álcool
Condições
reacionais
a
Nucleófilo (última
etapa)
Produto
32
Tolueno, py, 25°C,
24h
MeOH exc. 37 + mistura de compostos não
identificados
32
Tolueno, Et
3
N,
25°C, 24h
MeOH exc. 37 + mistura de compostos não
identificados
32
Tolueno, py, 25°C,
24h
Morfolina 1eq Material de partida
a
Proporção dos reagentes 1:3:1 (amino álcool:base:POCl
3
).
4.2.12 – COMPOSTOS 41 e 42
Com o objetivo de aumentar o escopo dos heterociclos com enxofre
(oxatiazinanas) e obter heterociclos com fósforo (oxazafosforinanas) fez-se a
tentativa de obtenção destes heterociclos partindo de outros amino álcoois. Para
isso, foi então necessário partir de outros precursores.
A enaminona 39 sintetizada anteriormente em nosso grupo de pesquisa
163
foi submetida à redução com NaBH
4
e refluxo em etanol, com redução da
carbonila e da dupla ligação, estendendo o método utilizado na redução dos
compostos 4,4,4-trifluor-3-oxo-1-buten-1-il-carbamatos de etila 2a-f, obtendo-se o
amino álcool 40, mas os produtos ciclizados não foram obtidos, como mostra o
Esquema 46.
As Tabelas 4 e 5 mostram as condições testadas na tentativa de obtenção das
oxatiazinanas e oxazafosforinanas.
Tabela 4: Condições testadas para obtenção das oxazafosforinanas 41
Amino
álcool
Condições reacionais
a
Nucleófilo
(última etapa)
Produto
40
Tolueno, Py, 25°C, 24h MeOH
b
c
40
Tolueno, Et
3
N, 25°C, 24h
MeOH
c
40
THF, Py, 25°C, 24h MeOH
c
40
THF, Et
3
N, 25°C, 24h MeOH
c
a
Proporção dos reagentes 1:3:1 (amino álcool:base:POCl
3
).
b
em excesso
c
foi isolado material de partida
60
Esquema 46
Tabela 5: Condições testadas para obtenção das oxatiazinanas 42
Amino
álcool
Condições reacionais
a
Produto
40
Tolueno, Py, 25°C, 24h
c
40
Tolueno, Et
3
N, 25°C, 24h
c
40
THF, Py, 25°C, 24h
c
40
THF, Et
3
N, 25°C, 24h
c
a
Proporção dos reagentes 1:2:1,5 (amino álcool : base : SOCl
2
).
c
foi isolado material de partida
N NH
2
N NH CF
3
O
39
N NH
CF
3
OH
40
N N O
P
CF
3
N N O
S
O
CF
3
O OCH
3
i
ii
41
42
38
i = 4-etoxi-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-ona, CH
2
Cl
2,
25°C, 2h
ii = NaBH
4,
EtOH, 25 - 70°C, 5 - 24h (ref. 57)
61
__________________________________ATIVIDADE BIOLÓGICA
62
4.3 - ATIVIDADE BIOLÓGICA
4.3.1 - INIBIÇÃO DA ENZIMA ACETILCOLINESTERASE
Os testes de atividade foram realizados no laboratório de bioquímica da
UFSM, sob responsabilidade da doutoranda Adriana Carpes e sob supervisão da
Profa. Maria Rosa Schetinger.
63
afetaram a atividade da AChE como a variação do substituinte ligado ao fósforo.
Isto pode ser observado para os compostos 5, 8 e 11, que mostraram efeitos
significantes somente nas maiores concentrações (1 e 10 mM).
64
Gráfico 3. Efeito dos compostos 11, 12 e 13 na atividade AChE. Dados são determinados como
media ± desvio padrão para dois ou mais experimentos (n=4). Diferença do controle a * p<0.05,
** p<0.01 e *** p<0.001. A atividade da enzima foi expressa em U/mL.
Tabela 6: Dados da atividade para os compostos 5, 6 e 7
Composto 5 Composto 6 Composto 7
Controle s/ solvente 24.77±2.27 20.03±0.37 21.56±1.56
Controle c/ solvente 24.66±2.02 18.14±0.17 19.60±4.19
0.001mM 24.30±1.71 15.12±0.48 19.02±1.94
0.01mM 24.85±1.98 10.81±0.91 18.19±1.29
0.1mM 24.34±2.39 14.42±0.34 17.68±1.26
1mM 19.24±2.89 14.03±0.47 10.85±1.53
10mM 5.01±1.25 6.26±0.13 0.76±0.10
Tabela 7: Dados da atividade para os compostos 8, 9 e 10
Composto 8 Composto 9 Composto 10
Controle s/ solvente 24.26±3.50 19.59±0.55 21.56±2.19
Controle c/ solvente 24.93±1.94 17.87±0.53 17.79±2.86
0.001mM 24.57±2.01 17.24±0.48 17.32±2.24
0.01mM 24.42±2.17 17.83±1.36 16.49±2.17
0.1mM 24.69±3.06 18.38±0.31 16.02±2.48
1mM 22.46±2.46 15.36±0.13 15.01±2.75
10mM 14.46±2.47 9.40±0.20 6.74±1.28
Tabela 8: Dados da atividade para os compostos 11, 12 e 13
Composto 11 Composto 12 Composto 13
Controle s/ solvente 20.69±1.58 17.99±0.35 20.73±1.30
Controle c/ solvente 21.20±1.80 16.61±0.41 17.32±0.69
0.001mM 20.88±1.72 13.94±0.698 17.91±0.69
0.01mM 21.04±1.22 13.60±1.16 17.75±1.81
0.1mM 18.89±2.91 13.36±0.66 17.44±0.83
1mM 12.54±1.36 11.60±0.68 12.58±0.27
10mM 0.00±0.00 0.95±0.16 1.84±0.65
Solvente
0.001
0.01
0.1
1
10 mM
concentração
0
8
16
24
11
12
13
***
***
***
***
***
***
***
***
***
MeOH EtOH AlilOH
Atividade AChE
65
4.3.2 – ESTUDOS DAS INTERAÇÕES COM A ENZIMA
ACETILCOLINESTERASE
A investigação do modo de ação dos compostos sintetizados neste trabalho
é muito atrativa pois estes novos inibidores possuem um esqueleto estrutural
único contendo dois grupos potencialmente ativos.
Com o programa FlexX foi realizado um estudo de modelagem molecular
empregando os inibidores sintetizados e a estrutura cristalográfica da AChE de
código PDB (Protein Data Bank) 1VXR. Esta estrutura cristalográfica contém um
inibidor fosfato ligado ao resíduo de Ser200 e foi escolhida para realizar o
docking. Para realizar o docking o primeiro passo é a preparação da estrutura, que
envolve as seguintes etapas: remoção do ligante do sítio ativo, remoção das
moléculas de água e adição dos átomos de hidrogênio usando o módulo
Biopolymer como implementado no SYBYL 7.2.
A Figura 16 mostra a estrutura tridimensional da enzima AChE.
Figura 16: Estrutura tridimensional da enzima AChE
66
4.3.2.1 – FOSFATOS 5-13
Análise de modelagem, cálculos e visualizações para o docking foram
conduzidas usando o programa SYBYL 7.2 (Tripos Inc., St. Louis, USA) em
estações de trabalho Red Hat Enterprise Linux. A conformação de cada molécula
(fosfatos 5-13) foi energeticamente minimizada empregando campo de força
Tripos e cargas Gasteiger-Huckel. O valor da energia é dado em cal/mol.
Nas tentivas de docking foram utilizadas diferentes distâncias em relação
ao ligante e ao resíduo de Ser200 para criação do sítio ativo e de um subsítio de
ligação no programa FlexX, sendo que o resultado satisfatório foi obtido com 9Å
em relação ao ligante (sítio) e 4Å em relação a serina (subsítio).
A Figura 17 mostra a aproximação do grupo fosfato do inibidor 6 o mais
potente da série (colorido em pink). Os resíduos coloridos em verde são os
resíduos componentes do sítio ativo (Ser, His e Glu).
Figura 17: Aproximação do composto 6 do sítio ativo
67
Pode-se observar que o grupo fosfato para esta série de inibidores é o
grupo responsável pela atividade inibitória demonstrada nos testes biológicos.
Por outro lado, para os inibidores 5 e 6 pode ser observada a interação do
grupo carbamato com o oxigênio do resíduo Phe330 através de uma ligação de
hidrogênio (Figura 18). Para o inibidor mais potente (6) as interações hidrofóbicas
com alguns resíduos do sítio periférico (resíduos coloridos em violeta)
principalmente Trp279 e Phe290, são responsáveis pela estabilização do
complexo enzima-inibidor (Figura 19). Pode-se observar a proximidade de 1,76 Å
entre a metila do grupo etóxi ligado ao fósforo e o resíduo Trp279 e 2,99Å entre a
metila do grupo etóxi do carbamato e o resíduo Phe290.
Figura 18: Contato polar do inibidor 6
68
Figura 19: Interações hidrofóbicas do inibidor 6 com os resíduos do sítio
periférico
Os compostos 10 e 13 não mostraram resultado satisfatório e o composto
12 falhou no resultado do docking no programa FlexX. Para uma comparação, o
protocolo de docking como implementado no GOLD 2.1 (Cambridge
Crystallographic Data Centre, Cambridge, UK) foi empregado para estudo dos
mesmos ligantes. Dados cristalográficos para a AChE usados nessas simulações
foram obtidos do Protein Data Bank (código PDB: 1EA5). As moléculas de água
foram removidas e átomos de hidrogênio foram acrescentados usando-se o
módulo Biopolymer como implementado no SYBYL 7.2. Esta estrutura
cristalográfica não contém inibidor ligado ao sítio ativo da mesma. A
complementariedade das estruturas cristalográficas 1VXR e 1EA5 foram
observadas através da sobreposição das mesmas no programa Pymol 0.99
(DeLano Scientific, San Carlos, USA), onde pode-se ver que são idênticas. O sítio
ativo foi centrado pelas coordenadas em torno do átomo de fósforo do inibidor
69
ligado à estrutura de código 1VXR e um raio de 10 Å foi considerado a partir
deste ponto para o procedimento de docking.
Os resultados indicam a aproximação do fosfato, sendo que o composto 12
falhou novamente, ou seja, nenhum dos dois programas foi capaz de encontrar
uma posição favorável de interação do 12 mostrando a aproximação do fosfato ou
do carbamato ao sítio ativo da enzima.
4.3.2.2 – FOSFONAMIDAS 14-19
Os compostos 14-19 ainda não foram testados para a inibição da
acetilcolinesterase, portanto, o docking é uma importante contribuição a fim de
saber previamente se esta classe de organofosforado demonstrará inibição e se
neste caso o grupo com fósforo ainda será o responsável pela atividade ou se a
preferência de aproximação ao resíduo de serina será do carbamato.
A conformação de cada molécula (fosfonamidas 14-19) foi
energeticamente minimizada empregando campo de força Tripos e cargas
Gasteiger-Huckel. O valor da energia é dado em cal/mol.
O docking foi obtido com bom resultado no programa FlexX com a
estrutura da acetilcolinesterase 1VXR (código Protein Data Bank) e as mesmas
distâncias utilizadas para os fosfatos 5-13, 9Å em relação ao ligante (sítio) e 4Å
em relação a serina (subsítio), porém, o resultado obtido foi diferente. Para as
fosfonamidas o grupo que mostra aproximação do resíduo Ser200 é o carbamato.
A Figura 20 mostra a aproximação do grupo carbamato da fosfonamida 14
(colorida em azul). Os resíduos coloridos em verde são resíduos componentes do
sítio ativo (Ser200, His440).
Para os compostos 14 e 16 pode ser observada a interação do grupo
carbamato com o oxigênio do resíduo Glu199 através de uma ligação de
hidrogênio (Figura 21). Os resíduos coloridos em amarelo são Glu199 e Ser 122.
Para o composto 14 observa-se uma interação polar entre o nitrogênio das
piperidinas com o oxigênio do resíduo Ser122. As interações hidrofóbicas com os
resíduos do sítio periférico não foram observadas para estes compostos.
70
Figura 20: Aproximação do composto 14 do sítio ativo
Figura 21: Contatos polares do composto 14
71
A estrutura da AChE visualizada com a superfície mostra claramente a
entrada, ou cavidade que leva aos resíduos do sítio ativo da enzima. As Figuras 22
e 23 mostram o composto 14 após o docking dentro da cavidade da AChE
(complexo enzima-inibidor) representada com a superfície.
Figura 22: Estrutura da AChE representada com a superfície contendo o composto
14
Figura 23: Visão lateral da cavidade da AChE contendo o composto 14
72
4.3.3– ATIVIDADE ANTIMICROBIANA
As oxatiazinanas 22 e 34-36 foram testadas contra microorganismos
incluindo fungos, bacterias e algas mas não foi observada atividade.
Os microorganismos utilizados nos testes foram os seguintes: Candida
albicans, Candida dubliniensis, Criptococcus neoformans, Saccharomyces
cerevisiae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus,
Micrococcus luteus, Enterococcus faecalis, Prototheca zopfii.
73
__________________IDENTIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS
74
5 – IDENTIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS
2, 3, 5-19, 22, 23, 27-32, 34-36, 39 e 40
A identificação dos compostos sintetizados neste trabalho foi realizada por
diferentes técnicas, entre elas, ressonância magnética nuclear de
1
H,
13
C,
19
F,
31
P,
espectroscopia de 2D (COSY H-H), difração de raios-X, espectrometria de massas
acoplada a cromatografia gasosa, cromatografia gasosa em coluna quiral e análise
elementar. Para cada composto ou série foram utilizadas as técnicas mais
adequadas para uma melhor identificação.
A numeração colocada nas estruturas mostradas nas Figuras 24 e 25 é
somente para atribuição dos sinais dos espectros de RMN.
2a-f 5-19
40
Figura 24: Numeração das estruturas para a atribuição dos sinais dos
espectros de RMN
F
3
C
O R
1
P
O
R R
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5-8
9-11
F
3
C
O
N
H
O
O
1
2
3
R
4
5
6
7
8-11
F
3
C
OH
NH N
1
2
3
4
5
6
7
8
9
75
22a-c, e,f 27-29
34-36
Figura 25: Numeração das estruturas para a atribuição dos sinais dos
espectros de RMN
5.1 – IDENTIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS 2 E 27-29 POR
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE
1
H E
13
C
Os espectros foram registrados em clorofórmio-d
1
ou DMSO-d
6
utilizando
o tetrametilsilano como referência interna. Os parâmetros de aquisição dos
espectros e os dados de RMN dos compostos estão apresentados na parte
experimental.
O
S
N O
O
F
3
C
R
O
1
2
3
4
5
6
7 8
9
F
3
C N
H
N
N
R
'
O
2
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
N N
N
R
'
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
O
S
F
3
C O
1
2
3
R
4
5
6
76
Foi observado nos espectros de RMN de
1
H e de
13
C para os compostos da
serie 2 e 27-29 os sinais característicos desta classe de compostos.
Acompanhando a numeração dada aos compostos apresentados nos
espectros, observa-se que os sinais tem pequena variação, por esta razão
discutiremos os sinais mais relevantes para a identificação de dois compostos com
diferentes grupos ligados ao nitrogênio da enamino cetona, um com o grupo
carbamato e outro com o heterociclo pirimidina. Os dados espectrais dos demais
compostos estão descritos na parte experimental.
Para o composto 2c observa-se em 1,32 ppm um sinal que se refere ao
hidrogênio da metila H-7 em forma de triplete devido ao acoplamento com o
hidrogênio H-6 do CH
2
vizinho. Na região de 4,23 ppm aparece um sinal que se
refere ao hidrogênio H-6 em forma de quarteto devido ao acoplamento com o
hidrogênio H-7 vizinho. O sinal que observa-se em 5,65 ppm se refere ao
hidrogênio vinílico H-3 α-carbonílico em forma de singleto, pois na posição do
H-4 existe o grupo propil ligado ao mesmo carbono. Os demais sinais deste
espectro referem-se aos prótons H-8, H-9 e H-10 do grupo propil.
Para o composto 28 observa-se em 7,77 ppm um sinal que se refere ao
hidrogênio pirimidínico. O hidrogênio vinílico H-3 α-carbonílico aparece em 5,79
ppm em forma de dupleto devido ao acoplamento com o outro hidrogênio vinílico
H-4. Outro sinal característico dos enamino compostos, referente ao hidrogênio
vinílico H-4 β-carbonílico que aparece em 8,51 ppm como um dupleto de
dupletos, devido ao acoplamento deste com o hidrogênio vinílico H-3 e também
com o hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio do grupo amino. O acoplamento
de 8 Hz entre os hidrogênios vinílicos é característico de configuração Z. O NH
aparece em 11,5 ppm em forma de dupleto devido ao acoplamento com o H-4.
Adicionalmente, têm-se ainda os sinais dos hidrogênios das fenilas na região de
7,0 – 8,3 ppm.
Para o composto 27 o acoplamento dos hidrogênios vinílicos é de 12,0 Hz
apresentando, portanto, configuração E. A configuração E da dupla é geralmente
observada quando espectros de β-enamino cetonas são registrados em DMSO-d
6
,
como neste caso. O espectro foi registrado em DMSO- d
6
porque o composto 27
não foi solúvel em CDCl
3
.
77
Nos espectros de RMN de
13
C totalmente desacoplados, também os sinais
para todos os enamino compostos obtidos são muito semelhantes.
Para o composto 2c em 14,1 ppm aparece um sinal referente ao C-7 da
metila do carbamato e em 62,5 ppm aparece o outro sinal do carbamato referente
ao C-6. Na região de 95,7 ppm aparece um sinal referente ao carbono vinílico C-3,
α-carbonila. Em 116,4 ppm aparece um sinal sob a forma de quarteto referente ao
C-1 ligado a três átomos de flúor. O carbono C-4 que é o carbono vinílico β-
carbonila mostra um sinal na região de 151,7 ppm. O carbono carbonílico C-2
mostra um sinal em 179,9 ppm sob forma de quarteto devido ao acoplamento com
o CF
3
. Os demais carbonos referem-se ao grupo propil ligado ao carbono 4. A
Figura 26 apresenta os espectros de RMN de
1
H e
13
C do composto 2c onde
podem ser observadas as regiões características dos sinais dos compostos 2.
Para o composto 28 na região de 92,2 ppm aparece um sinal referente ao
carbono vinílico C-3, α-carbonila. Em 107,9 ppm observa-se o sinal referente ao
C-7 do anel pirimidínico. Em 116,5 ppm aparece um sinal sob a forma de quarteto
referente ao C-1 ligado a três átomos de flúor. O carbono C-4 que é o carbono
vinílico β-carbonila mostra um sinal na região de 147,5 ppm. O carbono
carbonílico C-2 mostra um sinal em 180,8 ppm sob forma de quarteto devido ao
acoplamento com o CF
3
. Os demais carbonos referem-se ao anel pirimidínico e as
fenilas ligadas a este heterociclo.
A Figura 27 apresenta os espectros de RMN de
1
H e
13
C do composto 28
respectivamente, onde podem ser observadas as regiões características dos sinais
dos compostos 27-29.
A numeração colocada nas estruturas mostradas nos espectros é utilizada
somente para fins de atribuição dos sinais.
78
Figura 26: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b)
RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto 5,5,5-trifluor-4-oxo-2-
hepten-2-il-carbamato de etila 2c
79
Figura 27: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto 4-[4-(4-cloro-fenil)-6-fenil-
pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-ona 28
80
5.2 – IDENTIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS 3 E 30-32 POR
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE
1
H E
13
C
Mantendo-se a numeração atribuída às estruturas dos compostos 2a-f e 27-
29 podemos notar o surgimento de um sinal com multiplicidade complexa na
região de 3,3-4,2 ppm referente ao hidrogênio H-2, hidrogênio presente nos
compostos 3 e 30-32 devido a redução da carbonila dos compostos 2 e 27-29 para
álcool. O H-3 para os enamino compostos 2 aparece como singleto na região de
5,6 ppm, e após redução, os dois hidrogênios passam para a região de 1,4-1,9 ppm
como multipletos devido ao acoplamento com o H-2 e com o H-4. Já para os
compostos 27-29 o H-3 aparece como dupleto na região entre 5,7-6,24 ppm, e
após redução, os dois hidrogênios passam para a região de 1,7-2,1 ppm como
multipletos devido ao acoplamento com o H-2 e com os dois H-4. Outra mudança
após redução é o H-4. Para os compostos 3 este hidrogênio mostra um sinal em
3,6-3,8 ppm em forma de multipleto. Para os compostos 27-29, o H-4 que antes da
redução aparecia na região de 8,5 ppm em forma de dupleto de dupletos, aparece
como um multipleto entre 3,6-3,8 ppm na mesma região dos compostos 3. Os
demais sinais dos compostos sofrem pequenas variações de deslocamentos em
relação aos seus precursores. A Figura 28 apresenta o espectro de RMN de
1
H e
de
13
C do composto 31.
Pelos espectros totalmente desacoplados de RMN de
13
C também ocorrem
mudanças características que confirmam a redução dos compostos 2 e 27-29. Três
carbonos comprovam a redução total dos compostos, o carbono carbonílico que
aparece na região entre 178-180 ppm para os compostos 2 e 27-29, passa para a
região de 66,4-68,7 ppm para os compostos 3 e 30-32. Os carbonos da dupla
ligação C-3 e C-4 também apresentam mudança significativa de deslocamento. O
C-3 passa da região de 92,2-101 ppm para a região entre 29,3-36,9 ppm e o C-4 da
região de 147,5-157,5 ppm para a região entre 36,6-48,8 ppm confirmando a
redução da dupla ligação.
81
Figura 28: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 50 MHz em CDCl
3
para o composto 4-[4-(4-cloro-fenil)-6-fenil-
pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-trifluor-butan-2-ol 31
82
5.3 – IDENTIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS 5-19 POR
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE
1
H E
13
C
Os fosfatos e fosfonamidas 5-19 foram obtidos através de reação dos
amino álcoois com oxicloreto de fósforo e álcoois ou aminas, ou seja, a adição de
um grupo fosforado na molécula e um grupo alcóxi ou amina, por isso, os
espectros de RMN de
1
H demonstram algumas variações de deslocamentos para
os sinais em relação aos amino álcoois e o surgimento de novos sinais.
A evidência para a formação de produtos fosfato com o grupo OCH
3
é o
aparecimento de dupletos no espectro de RMN de
1
H com deslocamento de 3,7–
3,8 ppm e constantes de acoplamento entre 10,8–11,6 Hz.
A formação de produtos
fosfato com grupos OCH
2
CH
3
e OCH
2
CH=CH
2
pode ser confirmada no espectro
de RMN de
1
H
por observar-se o aumento da integração do grupo etoxila que se
encontra sobreposto ao grupo etoxila do carbamato, e o aparecimento de sinais de
deslocamentos químicos 4,4–4,6; 5,1–5,4; 5,8–6,0 ppm relativos aos prótons do
grupo alil.
A formação das fosfonamidas pode ser confirmada no espectro de RMN
de
1
H
por observar-se o aparecimento de multipletos em 1,5 e 3,0 ppm relativos a
piperidina e os multipletos em 3,1 e 3,6 ppm relativos a morfolina. O espectro de
RMN de
13
C confirma a formação dos produtos fosfato e fosfonamida devido a
observação da multiplicidade de carbonos vizinhos a duas e três ligações do
átomo de fósforo. Adicionalmente, o espectro de RMN de
13
C
mostra acoplamento
do carbono do grupo trifluormetil C-1 e o carbono C-2 com o átomo de fósforo,
mostrando-se como dupleto de dupletos. Como exemplo serão mostrados os
espectros de RMN de
1
H e
13
C para dois compostos, um fosfato e uma
fosfonamida (Figuras 29 e 30, respectivamente) e os dados espectrais para os
demais compostos, dessas duas séries, estão descritos na parte experimental.
83
Figura 29: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto [3-(Dimetoxi-fosfato)-4,4,4-
trifluor-but-1-il]-carbamato de etila 5
84
Figura 30: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto [3-(Dipiperidin-fosfonamida)-
4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-carbamato de etila 16
85
5.4 – IDENTIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS 5-19 POR
ESPECTROMETRIA DE MASSAS
Os espectros de massas dos fosfatos e fosfonamidas 5-19 apresentaram
uma série de fragmentos ionizados, utilizando impacto de elétrons com energia de
70 eV. Os espectros de massa das fosfonamidas apresentam o pico do íon
molecular, já os espectros de massa dos fosfatos não mostram o pico relativo ao
íon molecular M
+
. Um fragmento encontrado nos espectros dos fosfatos é o pico
relativo a massa resultante da quebra de uma etoxila (a etoxila do carbamato). A
Figura 31 mostra os fragmentos mais prováveis dos fosfatos. A Figura 32 mostra
os fragmentos mais prováveis das fosfonamidas.
Figura 31: Fragmentos mais prováveis dos fosfatos
F
3
C
O
NHCO
2
Et
P
O
R
1
R
1
R
F
3
C
O
NHCO
P
O
R
1
R
1
R
F
3
C
O
F
3
C
O
NH
P
O
R
1
R
1
R
-OEt
+
+
+
86
Figura 32: Fragmentos mais prováveis das fosfonamidas
Para visualizar melhor, são apresentados nas Figuras 33 e 34 espectros de
massa dos compostos 5 e 17 com alguns fragmentos demonstrados.
F
3
C
O
NHCO
2
Et
P
O
R
1
R
1
R
F
3
C
O
NHCO
P
O
R
1
R
1
R
F
3
C
O
NHCO
P
O
R
1
R
F
3
C
O
NH
P
O
R
1
R
-OEt
+
+
+
87
Figura 33: Espectro de massas para o composto 5
F
3
C
O
NHCO
P
O
MeO OMe
278
F
3
C
O
126
88
Figura 34: Espectro de massas para o composto 17
F
3
C
O
NHCO
Me
418
P
O
N
N
O
O
F
3
C
O
NH
Me
288
P
O
N
O
89
5.5 – DADOS DE DIFRAÇÃO DE RAIOS-X
A atribuição da estrutura molecular do composto 16 foi confirmada pela
difração de Raios-X, o que possibilitou a confirmação da ligação do átomo de
fósforo com o oxigênio do amino álcool precursor, bem como sua ligação com
duas piperidinas, desta forma, o átomo de fósforo faz cinco ligações
(pentavalente) e é tetracoordenado. A Figura 35 mostra a estrutura gerada por
Raios-X (ortep) para o composto 16. Os dados cristalográficos, o refinamento da
estrutura, as coordenadas atômicas, os ângulos de ligação e os demais dados de
Raios-X encontram-se no Anexo I.
Figura 35: Ortep do composto 16
90
5.6 – IDENTIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS 22 E 34-36 POR
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE
1
H E
13
C
As 1,2,3-oxatiazinanas 22a-c, e, f e 34-36 foram obtidas através de
ciclização dos amino álcoois com cloreto de tionila, o que implica a entrada de
apenas um grupo sulfóxido na molécula, por isso, os espectros de RMN de
1
H
demonstram apenas algumas variações de deslocamentos químicos para os sinais
em relação aos amino álcoois, não ocorrendo o surgimento de nenhum novo sinal.
Uma diferença é o desdobramento de alguns sinais em dois (H axial e H
equatorial). Outra diferença é a multiplicidade, que para os compostos reduzidos,
alguns sinais mostram-se alargados e nos espectros dos compostos ciclizados os
sinais mostram a multiplicidade bem definida. Demonstraremos os sinais
para dois compostos da serie de 1,2,3-oxatiazinanas e os dados espectrais para os
demais compostos ciclizados estão descritos na parte experimental.
As Figuras 37 e 38 apresentam os espectros de RMN de
1
H e de RMN de
13
C dos compostos 22b e 36 para melhor visualizar os dados espectrais dos
compostos ciclizados.
Considerações sobre a estrutura das oxatiazinanas podem ser discutidas
pela interpretação das constantes de acoplamento. As constantes de acoplamento
do H-4 e H-5 fornecem informação importante sobre a posição dos substituintes
do anel de seis membros da oxatiazinana. Foi observado que o H-4 do composto
22e mostra constante de acoplamento com um H-5 de 13,0 Hz e com o outro H-5
de 6,0 Hz. Estas constantes de acoplamento são consistentes com a posição do
grupo fenil em uma posição pseudo-equatorial. A constante de acoplamento de
um H-5 (em posição axial) mostra uma constante de acoplamento geminal com o
outro H-5 (em equatorial) e constantes de acoplamento vicinal com o H-4 e com o
H-6 de 13,0 Hz para estes núcleos. Isto indica que o grupo CF
3
está em posição
equatorial e confirma a posição pseudo-equatorial do grupo 4-fenil. As mesmas
análises feitas nos outros compostos 22 e 34-36 demonstram os mesmos
resultados apresentados para o 22e. É interessante notar que em um estudo recente
com análogos das [1,2,3]oxatiazinanas derivadas da homoserina,
95
o grupo 4-t-
butil carboxil foi descrito em posição axial. A Figura 36 mostra a estrutura das
91
oxatiazinana 22e desenhada de acordo com a interpretação das constantes de
acoplamento de RMN de
1
H e a estrutura da oxatiazinana análoga descrita na
literatura (I e II).
97
EtO
2
CN
S
H
H
H
CF
3
H
O
FPhN
S
H
CO
2
t-Bu
O
FPhN
S
H
CO
2
t-Bu
O
22e I II
J
H4-H5ax
= 13.2 Hz
J
H4-H5eq
= 6.0 Hz
J
H5eq-H5ax
= 14.0 Hz
J
H5eq-H6
= 3.0 Hz
J
H5axH6
= 13.2 Hz
I = (2S)-3-(4-Flúor-fenil)-2-oxo-[1,2,3]oxatiazinana-4-ácido carboxílico terc-butil éster
II = (2R)-3-(4-Flúor-fenil)-2-oxo-[1,2,3]oxatiazinana-4-ácido carboxílico terc-butil éster
Ph
Figura 36. Estrutura e constantes de acoplamento de RMN de
1
H do
composto 22e e estrutura das oxatiazinanas descritas na literatura.
97
O espectro de COSY H-H (Anexo II) do composto 22f confirmou a
atribuição dos hidrogênios das oxatiazinanas.
92
Figura 37: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto 4-fenil-2-Oxo-6-trifluormetil-
[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila 22e
O
S
N O
O
F
3
C O
1
2
3
4
5
6
7 8
9
P
h
9
4 6 8 5 5
Ph
7 Ph
CF3
6 8 4 5 9
O
S
N O
O
F
3
C O
1
2
3
4
5
6
7 8
9
P
h
Ph
93
Figura 38: Espectro de (a) RMN
1
H a 200 MHz em CDCl
3
e espectro de (b) RMN
13
C {
1
H} a 100 MHz em CDCl
3
para o composto 3-[4-(4-Metoxi-fenil)-6-fenil-
pirimidin-2-il]-2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana 36
94
5.7 - IDENTIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS 22 E 34-36 POR
ESPECTROMETRIA DE MASSAS
Os espectros de massas das oxatiazinanas 22a-c, e, f e 34-36 apresentaram
uma série de fragmentos ionizados, utilizando impacto de elétrons com energia de
70 eV. Os espectros de massa da maioria das oxatiazinanas apresentaram o pico
do íon molecular M
+
. Um fragmento encontrado nos espectros é o pico relativo a
massa resultante da quebra do grupo ligado ao anel na posição 4. A Figura 39
mostra os fragmentos mais prováveis encontrados para as oxatiazinanas 22. A
Figura 40 mostra os fragmentos mais prováveis das oxatiazinanas 34-36.
Figura 39: Fragmentos mais prováveis das oxatiazinanas 22
N
S
O
CF
3
COOEt
OR
N
S
O
CF
3
COOEt
O
N
S
O
CF
3
COO
O
N
H
S
O
CF
3
O
+
+
+
95
Para visualizar melhor, são apresentados nas Figuras 41 e 42 espectros de massa
dos compostos 22f e 36 com alguns fragmentos demonstrados.
Figura 40: Alguns fragmentos das oxatiazinanas 34-36
N
N
N
S
O
R
CF
3
O
N
N
R
N
N
N
S
O
R
+
+
96
Figura 41: Espectro de massas para o composto 22f
N
S
O
C
F
3
COOEt
O
260
N
S
O
C
F
3
COO
O
231
97
Figura 42: Espectro de massas para o composto 36
N
N
O
M
e
261
N
N
N
S
O
O
M
e
287
98
____________________________________________CONCLUSÃO
99
6- CONCLUSÃO
Considerando os objetivos e análise dos resultados deste trabalho,
concluiu-se que:
• As reações dos amino álcoois (3-hidróxi-4,4,4-trifluor-butil)-carbamatos
de etila com oxicloreto de fósforo e álcoois e aminas forneceram os
produtos acíclicos fosfatos e fosfonamidas, sendo que em outras condições
de reação estes amino álcoois não foram reativos frente à ciclização e
portanto, não forneceram oxazafosforinanas.
• Das enonas testadas somente a 4-etóxi-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-ona sofreu
substituição do grupo etoxila por amino pirimidinas.
• O método de redução com NaBH
4
utilizado para as enamino cetonas
(4,4,4-trifluor-3-oxo-1-buten-1-il-carbamatos de etila) foi também efetivo
para as enamino cetonas [4-(4,6-difenil-pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-
trifluor-but-3-en-2-onas].
• Os amino álcoois (3-hidróxi-4,4,4-trifluor-butil)-carbamato de etila e 4-
(4,6-difenil-pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-butan-2-ols reagiram com o
cloreto de tionila obtendo-se uma série de 6-trifluormetil oxatiazinanas N-
carbamoil ou pirimidinil substituídas, com bons rendimentos.
• As oxatiazinanas obtidas neste trabalho diferem das sintetizadas
anteriormente devido a posição dos substituintes do anel e pelo fato do
oxigênio do grupo sulfóxido ter sido obtido somente na posição equatorial,
em vez de uma mistura de isômeros com o oxigênio na posição axial e
equatorial, como descrito na literatura.
• Os 3-fosfato-4,4,4-trifluor-but-1-il-carbamatos de etila mostraram um bom
potencial na atividade de inibição da enzima acetilcolinesterase.
• Os resultados de modelagem molecular indicam importantes
características intermoleculares para a série de fosfatos estudada, como a
preferência do grupo fosfato pelo sítio de ligação Ser200 e a estabilização
do complexo enzima-inibidor por interações hidrofóbicas.
100
• As 3-fosfonamidas-4,4,4-trifluor-but-1-il-carbamatos de etila não foram
testadas para a inibição da acetilcolinesterase, mas os estudos de
modelagem molecular inidicam que estes compostos são potencialmente
ativos, sendo que é o grupo carbamato que aproxima-se do resíduo de
Ser200.
• As oxatiazinas não foram ativas para os microorganismos testados.
101
__________________________________PARTE EXPERIMENTAL
102
7-PARTE EXPERIMENTAL
7.1 - MÉTODOS
7.1.1 - ESPECTROSCOPIA DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR
Os espectros de RMN de
1
H,
13
C,
19
F
e
31
P foram obtidos em
espectrômetros BRUKER DPX – 200 MHz ou BRUKER DPX – 400 MHz
(Departamento de Química – UFSM). A aquisição dos espectros de RMN de
1
H,
13
C,
19
F e
31
P foi feita em CDCl
3
e DMSO-d
6
, tendo como referência TMS,
fluorbenzeno e ácido fosfórico em tubos de 5 mm ou 10 mm.
As condições experimentais dos equipamentos são bastante específicas
para cada composto, contudo, é possível definir algumas condições padrão que
foram utilizadas no registro dos espectros de RMN de
1
H,
13
C,
19
F e
31
P dos
compostos sintetizados neste trabalho. As condições utilizadas no espectrômetro
BRUKER DPX – 200 MHz foram: 200,13 MHz para
1
H e 50,32 MHz para
13
C;
largura de pulso 9,9µs (90°) para
1
H e 19,5 µs (90°) para
13
C; tempo de aquisição
3,9s para
1
H e 2,38s para
13
C; número de pontos 65536 com resolução digital do
FID 0,128875 Hz/ponto para
1
H e 0,179994 Hz/ponto para
13
C; temperatura de
298K. As condições utilizadas no espectrômetro BRUKER DPX – 400 MHz
foram: 400,13 MHz para
1
H, 100,62 MHz para
13
C, 162,00 MHz para
31
P e 376,5
MHz para
19
F; largura de pulso 8,0µs (90°) para
1
H, 13,7 µs (90°) para
13
C; tempo
de aquisição 6,5s para
1
H, 7,6s para
13
C; número de pontos 65536 com resolução
digital do FID 0,677065 Hz/ponto para
1
H, 0,371260 Hz/ponto para
13
C;
temperatura de 298K.
7.1.2 - ESPECTROMETRIA DE MASSAS
Os espectros de massa e respectivos cromatogramas foram obtidos através
de um cromatógrafo gasoso HP 6890 acoplado um detector de massa seletivo HP
5973 equipado com injetor split-splitless autosampler, coluna capilar cross-linked
103
HP 5, (30 m de comprimento, 0,32 mm de diâmetro e 0,25 µm de espessura da
película), sendo usado hélio como gás de arraste.
7.1.3 - PONTO DE FUSÃO
Os compostos sólidos obtidos tiveram seus pontos de fusão determinados
em um aparelho kofler REICHERT – THERMOVAR e não foram corrigidos.
7.1.4 - ANÁLISE ELEMENTAR
A análise elementar dos compostos foi determinada em um aparelho Perkin-
Elmer 2400 CHN na Universidade de São Paulo (USP).
7.1.5 - CROMATOGRAFIA EM COLUNA QUIRAL
A cromatografia quiral foi realizada em um aparelho Varian 3800 CG
equipado com um injetor splitless, detector FID, e uma coluna capilar feita no
laboratório de 2,3-O-pentil-6-O-iso-butiril (25 m de comprimento, 0,25 mm de
diâmetro interno, e 0,25 µm de espessura). As seguintes condições foram
utilizadas:
- temperatura inicial = 40°C
- temperatura final = 180°C
- taxa de aquecimento = 3°C/min
- pressão = 7 Psi H
2
- temperatura do injetor = 220°C
- temperatura do detector = 280°C
7.2 - MATERIAL UTILIZADO
7.2.1 - SOLVENTES E REAGENTES
Os solventes foram purificados e secos antes de serem utilizados,
conforme procedimentos descritos na literatura.
166
104
A cromatografia em coluna foi realizada em sílica gel 60A (230-400
Mesh), produzida pela Merck, usando como eluente um solvente ou mistura de
solventes apropriados.
Reagentes purificados: Piridina e trietilamina foram destiladas sob KOH.
Reagentes não purificados: TsOH; NaBH
4
; Cloreto de tionila; Oxicloreto
de fósforo.
7.2.2 - ROTA-EVAPORADOR
Para a remoção dos solventes foram utilizados:
- Evaporador Heidolph VV2000
- Evaporador rotatório RE 47 – Yamato Scientific CO., LTD.
7.3 - COMPOSTOS SINTETIZADOS
Procedimento geral para obtenção de 4,4,4-Trifluor-3-oxo-1-buten-1-il-
carbamato de etila (2a-f), 4,4,4-Trifluor-3-hidróxi-butan-1-il-carbamato de
etila (3a-f), 4-(Pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (30-32) e 4-
(Piridin-2-ilamino)- 1,1,1-trifluor-butan-2-ol (40)
Os compostos 2a,b,e,f e 3 a,b,e,f foram preparados de acordo com a literatura
57
e
os compostos 2c,d e 3 c,d, 30-32 e 40 são novos e foram sintetizados utilizando-
se os mesmos procedimentos. Os compostos 2c,d e 3c,d foram purificados por
coluna de sílica gel Aldrich 60A (230-400 Mesh), usando diclorometano com 1%
de metanol como eluente. Os compostos 30-32 foram purificados por
recristalização em etanol. O composto 40 foi purificado por recristalização em
hexano.
[5,5,5-trifluor-4-oxo-2-hepten-2-il] carbamato de etila (2c)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo claro (66%); MS EI (70ev): m/z
(%) = 253 (M
+
, 36), 238 (9), 225 (22), 208 (18), 180 (50), 166 (54), 138 (100),
112 (81), 96 (31), 68 (77);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,02 (t, J
H10-H9
= 7,2
Hz, 3H, H-10); 1,32 (t, J
H7-H6
= 7,2 Hz, 3H, H-7); 1,66 (sex, J
H9-H10
= 7,4 Hz, J
H9-
H8
= 7,4 Hz, 2H, H-9); 2,82 (t, J
H8-H9
= 7,4 Hz, 2H, H-8); 4,23 (q, J
H6-H7
= 7,2 Hz,
2H, H-6); 5,65 (s, 1H, H-3); 7,27 (s, 1H, NH);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ =
105
13,7 (C-10); 14,1 (C-7); 21,8 (C-9); 35,8 (C-8); 62,5 (C-6); 95,7 (C-3); 116,4 (J
C-F
= 287,3 Hz, CF
3
); 151,7 (C-4); 168,9 (C-5); 179,9 (J
C-F
= 33,7 Hz, C-2); Fórmula
molecular = C
10
H
1416Hf8.04 -1.44 Td(3)Tj/R9 11.3166 Tf304 -1.56N821253-46OC
1
106
H-10); 1,48 – 1,52 (m, 1H, H-3); 1,75 – 1,86 (m, 1H, H-3); 3,69 – 3,79 (m, 1H, H-
4); 3,98 – 4,23 (m, 1H, H-2); 4,14 (q, 1H, J
H6-H7
= 7,0 Hz, 2H, H-6); 4,79 (s, 1H,
NH);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 13,7 (C-11); 14,3 (C-7); 22,3 (C-10); 27,6
(C-9); 34,5 (C-8); 35,7 (C-3); 48,8 (C-4); 61,1 (C-6); 68,6 (J
C-F
= 30,5 Hz, C-2);
125,0 (J
C-F
= 280,2 Hz, CF
3
); 157,0 (C-5); Fórmula molecular = C
11
H
20
F
3
NO
3
,
Análise Elementar calc.: C = 48,70%; H = 7,43%; N = 5,16%; Experimental: C =
48,68%; H = 7,05%; N = 5,41%
4-(4,6-difenil-pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (30)
O produto foi obtido em forma de sólido, branco (26%); (P.F.=154°C); MS EI
(70ev): m/z (%) = 373 (M
+
, 26), 356 (3), 274 (100), 247 (21), 231 (19), 129 (29),
77 (22);
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ = 1,76 – 1,86 (m, 1H, H-3); 1,99 –
2,12 (m, 1H, H-3); 3,43 (s, 1H, NH); 3,61 (m, 2H, H-4); 4,13 – 4,16 (m, 1H, H-2);
7,53 – 7,54 (m, 6H, H-11, H-12, H-15, H-16); 7,73 (s, 1H, H-7); 8,26 (m, 4H, H-
10, H-14);
13
C NMR (100 MHz, DMSO-d
6
) δ = 29,3 (C-3); 36,9 (C-4); 66,6 (J
C-F
= 29,7 Hz, C-2); 101,5 (C-7); 125,9 (J
C-F
= 281,0 Hz, CF
3
); 126,8 (C-10, C-14);
128,4 (C-12, C-16); 130,3 (C-11, C-15); 137,2 (C-9); 162,5 (C-8, C-6); 164,5 (C-
5); Fórmula molecular = C
20
H
18
F
3
N
3
O, Análise Elementar calc.: C = 64,34%; H =
4,86%; N = 11,25%; Experimental: C = 64,33%; H = 5,31%; N = 11,06%
4-[4-(4-cloro-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (31)
O produto foi obtido em forma de sólido, amarelo escuro (85%); (P.F.=102°C);
MS EI (70ev): m/z (%) = 407 (M
+
, 18), 390 (4), 308 (100), 280 (18), 265 (18), 230
(10), 162 (18), 127 (33), 77 (33);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,72 – 1,79 (m,
2H, H-3); 3,33 – 3,43 (m, 1H, H-2); 3,83 – 3,96 (m, 2H, H-4); 5,28 (s, 1H, OH);
5,71 (t, J
NH-H4
= 5,8 Hz, 1H, NH); 7,15 (s, 1H, H-7); 7,23 – 7,39 (m, 5H, H-11, H-
12, H-15); 7,81 – 7,88 (m, 4H, H-10, H-14);
13
C NMR (50 MHz, CDCl
3
) δ = 30,7
(C-3); 36,7 (C-4); 67,1 (J
C-F
= 31,7 Hz, C-2); 103,6 (C-7); 125,4 (q, J
C-F
=282,0
Hz, CF
3
),127,0 (C-14); 128,3 (C-10); 128,9 (C-15); 129,1 (C-11); 130,8 (C-16);
135,6 (C-12); 136,9 (C-9); 137,0 (C-13); 163,2 (C-6); 164,8 (C-8); 166,4 (C-5);
Fórmula molecular = C
20
H
17
ClF
3
N
3
O, Análise Elementar calc.: C = 58,90%; H =
4,20%; N = 10,30%; Experimental: C = 59,75%; H = 4,45%; N = 9,14%
107
4-[4-(4-metóxi-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-trifluor-butan-2-ol
(32)
O produto foi obtido em forma de sólido, laranja (61%); (P.F.= 62°C); MS EI
(70ev): m/z (%) = 403 (M
+
, 20), 386 (4), 304 (100), 277 (26), 261 (15), 159 (15),
129 (21), 77 (26);
1
H NMR (200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,86 – 1,88 (m, 2H, H-3); 3,50
– 3,54 (m, 1H, H-2); 3,87 (m, 3H, OCH
3
); 4,02 – 4,14 (m, 2H, H-4); 5,64 (t, J
NH-
H4
= 5,2 Hz, 1H, NH); 5,82 (s, 1H, OH); 7,00 – 7,02 (d, J
H15-H14
= 8,8 Hz, 2H, H-
15); 7,35 (s, 1H, H-7); 7,49 – 7,51 (m, 3H, H-11, H-12); 7,98 – 8,02 (m, 4H, H-
10, H-14);
13
C NMR (50 MHz, CDCl
3
) δ = 31,0 (C-3); 36,6 (C-4); 55,3 (OCH
3
);
66,9 (J
C-F
= 30,5 Hz, C-2); 103,4 (C-7); 114,2 (C-14); 125,6 (q, J
C-F
= 281,8 Hz,
CF
3
), 127,0 (C-10); 128,5 (C-15); 128,8 (C-11); 130,6 (C-12); 137,4 (C-9); 137,8
(C-13); 161,5 (C-16); 161,8 (C-6); 163,5 (C-8); 165,5 (C-5); Fórmula molecular
= C
21
H
20
F
3
N
3
O
2
, Análise Elementar calc.: C = 62,53%; H = 5,00%; N = 10,42%;
4-(piridin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-butan-2-ol (40)
O produto foi obtido em forma de sólido, bege (71%); (P.F.= 94°C); MS EI
(70ev): m/z (%) = 220 (M
+
, 28), 121 (100), 94 (28);
1
H RMN (200 MHz, DMSO-
d
6
) δ = 1,60 – 1,75 (m, 1H, H-3); 1,80 – 1,96 (m, 1H, H-3); 3,32 – 3,44 (m, 2H,
H-4); 3,98 – 4,09 (m, 1H, H-2); 6,27 (d, 1H, J
OH-H9
= 6,4 Hz, 1H, OH); 6,44 –
6,50 (m, 2H, H-6, H-8); 6,55 (t, J
NH-H4
= 5,4 Hz, 1H, NH); 7,31 – 7,40 (m, 1H, H-
7); 7,96 (d, J
H9-H8
= 3,8 Hz, 1H, H-9);
13
C RMN (100 MHz, DMSO-d
6
) δ = 29,4
(C-3); 36,5 (C-4); 66,4 (J
C-F
= 29,7 Hz, C-2); 108,1 (C-6); 111,4 (C-8); 125,9 (J
C-F
= 281,4 Hz, CF
3
); 136,4 (C-7); 147,3 (C-9); 158,7 (C-5); Fórmula molecular =
C
9
H
11
F
3
N
2
O, Análise Elementar calc.: C = 49,09%; H = 5,04%; N = 12,72%;
Experimental: C = 49,72%; H = 4,53%; N = 12,84%
Procedimento geral para obtenção de [3-(Fosfato)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-
carbamato de etila e [3-(Fosfonamida-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de
etila (5-19)
O γ-amino álcool correspondente (1 mmol) em tolueno (8 mL) foi colocado em
agitação a 110°C sob atmosfera de argônio com Dean-Stark por 1h. A reação foi
deixada em repouso até atingir a temperatura ambiente, então, piridina (0,16mL,
2mmol) foi acrescentada e após cinco minutos a mistura foi resfriada a 0°C. Foi
108
então acrescentado POCl
3
(0,1mL, 1 mmol) e logo em seguida o banho de gelo foi
removido. A reação ficou em agitação por 5h a temperatura ambiente com a
formação de sólido, e então, álcool ou amina (1mL) foi acrescentado. Quando
álcool foi usado, o sólido dissolve-se. Quando amina foi usada, aquecimento foi
observado. A reação ficou em agitação por mais 0,5h a temperatura ambiente. O
solvente foi removido no rota evaporador, CH
2
Cl
2
(15mL) foi acrescentado e a
solução foi lavada com H
2
O (3 x 10mL). A fase aquosa foi extraída com CH
2
Cl
2
(2 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO
4
), e o solvente
foi removido no rota evaporador.
Os compostos 5-19 foram purificados por coluna de sílica gel Aldrich 60A (230-
400 Mesh), usando clorofórmio com 1%, 2% ou 5% de metanol como eluente.
[3-(Dimetóxi-fosfato)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila (5)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo claro (70%); MS EI (70ev): m/z
(%) = 278 (7), 127 (100), 109 (18);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,23 (t, 3H,
J
H8-H7
= 7,0 Hz, H-8); 1,84 – 1,91 (m, 1H, H-3); 2,08 – 2,10 (m, 1H, H-3); 3,17 –
3,20 (m, 1H, H-4); 3,55 – 3,63 (m, 1H, H-4); 3,81 (d, 3H, J
H9-P
= 11,6 Hz, H-9);
3,83 (d, 3H, J
H9-P
= 11,2 Hz, H-9’); 4,11 (q, 2H, J
H7-H8
= 7,0 Hz, H-7); 4,71 – 4,76
(m, 1H, H-2); 5,66 (brs, 1H, NH);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,25 (C-8);
29,31 (C-3); 35,42 (C-4); 54,66 (C-9); 60,54 (C-7); 72,42 (J
C-F
= 32,7 Hz, J
C-P
=
3,6 Hz, C-2); 123,34 (J
C-F
= 278,7 Hz, J
C-P
= 6,4 Hz, CF
3
); 156,60 (C-6);
19
F
RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -77,78;
31
P RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 0,92;
Fórmula molecular = C
9
H
17
F
3
NO
6
P, Massa Molecular = 323,21; Análise
Elementar calc.: C = 33,45%; H = 3,30%; N = 4,33%; Experimental: C = 33,45%;
H = 3,50%; N = 4,33%
[3-(Dietóxi-fosfato)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila (6)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo (50%); MS EI (70ev): m/z (%) =
306 (10), 278 (5), 250 (17), 155 (100), 127 (57);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ =
1,23 (t, 3H, J
H8-H7
= 7,2 Hz, H-8); 1,37 (dt, 3H, J
H10-H9
= 7,0 Hz, J
H10-P
= 1,2 Hz,
H-10); 1,39 (dt, 3H, J
H10’-H9’
= 7,0 Hz, J
H10’-P
= 1,2 Hz, H-10’); 1,84 – 1,93 (m,
1H, H-3); 2,05 – 2,18 (m, 1H, H-3); 3,15 – 3,22 (m, 1H, H-4); 3,60 – 3,66 (m, 1H,
H-4); 4,09 – 4,25 (m, 6H, H-7, H-9, H-9’); 4,63 – 4,82 (m, 1H, H-2); 5,80 (brs,
109
1H, NH);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 15,60 (C-8); 15,95 (J
C-P
= 7,1 Hz, C-
10); 29,20 (C-3); 35,48 (C-4); 60,71 (C-7); 63,52 (J
C-P
= 5,6 Hz, C-9); 64,73 (J
C-P
= 6,6 Hz, C-9’); 72,27 (J
C-F
= 32,4 Hz, J
C-P
= 4,9 Hz, C-2); 123,52 (J
C-F
= 278,8
Hz, J
C-P
= 6,3 Hz, CF
3
); 156,66 (C-6);
19
F RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -77,68;
31
P RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -1,16; Fórmula molecular = C
11
H
21
F
3
NO
6
P,
Massa Molecular = 351,26; Análise Elementar calc.: C = 37,61%; H = 6,03%; N
= 3,99%; Experimental: C = 37,81%; H = 6,01%; N = 3,74%
[3-(Bis-alilóxi-fosfato)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila (7)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo claro (40%); MS EI (70ev): m/z
(%) = 330 (6), 318 (6), 179 (100), 124 (22), 110 (10);
1
H RMN (200 MHz,
CDCl
3
) δ = 1,20 (t, 3H, J
H8-H7
= 6,6 Hz, H-8); 1,74 – 1,88 (m, 1H, H-3); 1,97 –
2,10 (m, 1H, H-3); 3,16 – 3,29 (m, 1H, H-4); 3,46 – 3,57 (m, 1H, H-4); 4,06 –
4,16 (m, 2H, H-7); 4,47 – 4,63 (m, 4H, H-9); 4,66 – 4,76 (m, 1H, H-2); 5,16 –
5,43 (m, 4H, H-11); 5,84 – 6,02 (m, 2H, H-10);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ =
14,44 (C-8); 29,07 (C-3); 35,38 (C-4); 60,69 (C-7); 68,05 (J
C-P
= 5,8 Hz, C-9);
68,86 (J
C-P
= 5,4 Hz, C-9’); 72,38 (J
C-F
= 32,7 Hz, J
C-P
= 4,3 Hz, C-2); 118,14 (C-
11); 118,90 (J
C-P
= 5,4 Hz, C-11); 131,61 (J
C-P
= 7,1 Hz, C-10); 132,29 (J
C-P
= 7,0
Hz, C-10’); 156,62 (C-6); Fórmula molecular = C
13
H
21
F
3
N
3
O
6
P, Massa
Molecular = 375,28; Análise Elementar calc.: C = 41,61%; H = 5,64%; N =
3,73%; Experimental: C = 41,73%; H = 5,95%; N = 3,33%
[3-(Dimetóxi-fosfato)-4,4,4-trifluor-1-metil-butil]-carbamato de etila (8)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo claro (98%); MS EI (70ev): m/z
(%) = 292 (7), 249 (2), 211 (5), 127 (100), 109 (21), 96 (15), 70 (26);
1
H RMN
(200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,23 (t, 3H, J
H8-H7
= 7,4 Hz, H-8); 1,26 (d, 3H, J
CH3-H4
=
6,2 Hz, CH
3
); 1,83 – 1,92 (m, 1H, H-3); 2,04 – 2,11 (m, 1H, H-3); 3,77 (d, 3H,
J
H9-P
= 11,0 Hz, H-9); 3,79 (d, 3H, J
H9’-P
= 10,8 Hz, H-9’); 3,85 – 3,97 (m, 1H, H-
4); 4,10 (q, 2H, J
H7-H8
= 7,0 Hz, H-7); 4,71 – 4,79 (m, 1H, H-2); 5,00 (brs, 1H,
NH);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,36 (C-8); 19,97 (CH
3
); 36,26 (C-3);
43,14 (C-4); 54,12 (J
C-P
= 5,5 Hz, C-9); 54,59 (J
C-P
= 6,3 Hz, C-9); 60,51 (C-7);
72,54 (J
C-F
= 33,0 Hz, J
C-P
= 5,0 Hz, C-2); 123,39 (J
C-F
= 279,3 Hz, J
C-P
= 5,9 Hz,
110
CF
3
); 155,80 (C-6);
19
F RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -77,94;
31
P RMN (100 MHz,
CDCl
3
) δ = -0,22; Fórmula molecular = C
10
H
19
F
3
NO
6
P, Massa Molecular =
337,23; Análise Elementar calc.: C = 35,62%; H = 5,68%; N = 4,15%;
Experimental: C = 35,63%; H, 5,71%; N, 4,06%
[3-(Dietóxi-fosfato)-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-carbamato de etila (9)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo claro (43%); MS EI (70ev): m/z
(%) = 320 (10), 292 (3), 250 (14), 155 (100), 127 (42), 70 (25);
1
H RMN (200
MHz, CDCl
3
) δ = 1,23 (t, 3H, J
H8-H7
= 6,8 Hz, H-8); 1,26 (d, 3H, J
CH3-H4
= 6,4 Hz,
CH
3
); 1,34 (dt, 3H, J
H10-H9
= 7,2 Hz, J
H10-P
= 0,8 Hz, H-10); 1,37 (dt, 3H, J
H10’-H9’
= 7,2 Hz, J
H10’-P
= 0,8 Hz, H-10’); 1,86 – 1,90 (m, 1H, H-3); 2,05 – 2,12 (m, 1H,
H-3); 3,90 – 3,93 (m, 1H, H-4); 4,10 (q, 2H, J
H7-H8
= 6,8 Hz, H-7); 4,07 – 4,22
(m, 6H, H-7, H-9, H-9’); 4,70 – 4,75 (m, 1H, H-2); 5,01 (brs, 1H, NH);
13
C RMN
(100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,49 (C-8); 15,91 (J
C-P
= 7,8 Hz, C-10); 16,03 (J
C-P
= 6,1
Hz, C-10); 20,43 (CH
3
); 36,39 (C-3); 43,42 (C-4); 60,66 (C-7); 63,56 (J
C-P
= 5,7
Hz, C-9); 64,57 (J
C-P
= 6,7 Hz, C-9’); 72,31 (J
C-F
= 33,0 Hz, J
C-P
= 4,8 Hz, C-2);
123,55 (J
C-F
= 278,8 Hz, J
C-P
= 6,3 Hz, CF
3
); 155,82 (C-6);
19
F RMN (100 MHz,
CDCl
3
) δ = -77,86;
31
P RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -1,76; Fórmula molecular =
C
12
H
23
F
3
NO
6
P, Massa Molecular = 365,28; Análise Elementar calc.: C = 39,46%;
H = 6,35%; N = 3,83%; Experimental: C = 39,46%; H = 6,35%; N = 3,83%
[3-(Bis-alilóxi-fosfato)-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-carbamato de etila (10)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo (40%); MS EI (70ev): m/z (%) =
344 (6), 179 (100), 211 (15), 139 (36), 124 (39);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ =
1,23 (t, 6H, J
H8-H7
= 7,0 Hz, H-8, CH
3
); 1,83 – 1,94 (m, 1H, H-3); 2,02 – 2,17 (m,
1H, H-3); 3,89 – 3,92 (m, 1H, H-4); 4,10 (q, 2H, J
H7-H8
= 7,0 Hz, H-7); 4,53 –
4,64 (m, 4H, H-9); 4,69 – 4,81 (m, 1H, H-2); 5,23 – 5,44 (m, 4H, H-11); 5,86 –
6,03 (m, 2H, H-10);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,20 (C-8); 19,90 (CH
3
);
36,08 (C-3); 43,09 (C-4); 60,22 (C-7); 67,93 (J
C-P
= 4,9 Hz, C-9); 68,58 (J
C-P
=
6,3 Hz, C-9’); 72,65 (J
C-F
= 33,7 Hz, J
C-P
= 5,1 Hz, C-2); 117,15 (J
C-P
= 4,2 Hz, C-
11); 118,42 (J
C-P
= 6,9 Hz, C-11); 123,29 (J
C-F
= 278,2 Hz, J
C-P
= 6,0 Hz, CF
3
);
131,63 (J
C-P
= 4,0 Hz, C-10); 132,06 (J
C-P
= 6,9 Hz, C-10); 155,80 (C-6); Fórmula
molecular = C
14
H
23
F
3
NO
6
P, Massa Molecular = 389,31; Análise Elementar calc.:
111
C = 43,19%; H = 5,95%; N = 3,60%; Experimental: C = 42,63%; H = 5,39%; N =
3,49%
[3-(Dimetóxi-fosfato)- 1-fenil-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila (11)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo claro (40%); MS EI (70ev): m/z
(%) = 399 (M
+
, 2), 273 (16), 244 (100), 200 (68), 77 (29);
1
H RMN (200 MHz,
CDCl
3
) δ = 1,20 (t, 3H, J
H8-H7
= 7,0 Hz, H-8); 2,28 – 2,48 (m, 2H, H-3), 3,77 (d,
3H, J
H9-P
= 11,2 Hz, H-9); 3,84 (d, 3H, J
H9’-P
= 11,2 Hz, H-9’); 4,08 (q, 2H, J
H7-H8
= 7,0 Hz, H-7); 4,46 – 4,60 (m, 1H, H-2); 4,88 (dt, 1H, H-4); 5,63 (d, 1H, J
NH-H4
=
7,2 Hz, NH); 7,28 – 7,36 (m, 5H, Ph);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,38 (C-
8); 36,33 (C-3); 51,67 (C-4); 54,64 (J
C-P
= 6,4 Hz, C-9); 54,80 (J
C-P
= 5,6 Hz, C-
9’); 60,82 (C-7); 72,46 (J
C-F
= 33,0 Hz, J
C-P
= 4,8 Hz, C-2); 126,66, 128,07,
128,92, 140,10 (6C, Ph); 123,4 (J
C-F
= 280,0 Hz, J
C-P
= 5,7 Hz, CF
3
); 155,72 (C-
6);
19
F RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -77,98;
31
P RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -
0,19; Fórmula molecular = C
19
H
25
F
3
NO
6
P, Massa Molecular = 451,38; Análise
Elementar calc.: C = 45,12%; H = 5,30%; N = 3,51%; Experimental: C = 45,14%;
H = 5,33%; N = 3,39%
[3-(Dietóxi-fosfato)-1-fenil-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila (12)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo (33%); MS EI (70ev): m/z (%) =
427 (M
+
, 4), 382 (2), 272 (16), 244 (100), 200 (66), 155 (97), 127 (36), 77 (22);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,20 (t, 3H, J
H8-H7
= 7,0 Hz, H-8); 1,33 (t, 3H,
J
H10-H9
= 7,0 Hz, H-10); 1,37 (t, 3H, J
H10’-H9’
= 7,0 Hz, H10’); 2,28 – 2,39 (m, 2H,
H-3); 4,03 – 4,23 (m, 6H, H-7, H-9, H-9’); 4,48 – 4,62 (m, 1H, H-2); 4,90 (dt, 1H,
H-4); 5,71 (d, 1H, J
NH-H4
= 7,2 Hz, NH); 7,28 – 7,41 (m, 5H, Ph);
13
C RMN (100
MHz, CDCl
3
) δ = 14,42 (C-8); 15,81 (J
C-P
= 7,2 Hz, C-10); 15,99 (J
C-P
= 6,4 Hz,
C-10’); 36,52 (C-3); 51,75 (C-4); 60,85 (C-7); 63,55 (J
C-P
= 5,5 Hz, C-9); 64,61
(J
C-P
= 6,4 Hz, C-9’); 72,20 (J
C-F
= 32,5 Hz, J
C-P
= 4,8 Hz, C-2); 126,39 (J
C-F
=
230,9 Hz, CF
3
); 126,59, 127,99, 128,88, 140,44 (6C, Ph); 155,76 (C-6);
19
F RMN
(100 MHz, CDCl
3
) δ = -77,89;
31
P RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -0,99; Fórmula
molecular = C
17
H
25
F
3
NO
6
P, Massa Molecular = 427,35; Análise Elementar calc.:
C = 47,78%; H = 5,90%; N = 3,28%; Experimental: C = 47,40%; H = 5,22%; N =
3,87%
112
[3-(Bis-alilóxi-fosfato)-1-fenil-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila (13)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo (30%); MS EI (70ev): m/z (%) =
451 (M
+
, 3), 272 (29), 244 (100), 200 (76), 179 (63), 79 (32), 57 (12);
1
H RMN
(200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,12 (t, 3H, J
H8-H7
= 7,2 Hz, H-8); 2,16 – 2,37 (m, 2H, H-
3); 4,01 (q, 2H, J
H7-H8
= 7,2 Hz, H-7); 4,09 – 4,16 (m, 1H, H-4); 4,36 – 4,63 (m,
5H, H-9, H-2); 5,13 – 5,44 (m, 4H, H-11); 5,81 – 6,00 (m, 2H, H-10); 7,19 – 7,63
(5H, Ph);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,40 (C-8); 36,44 (C-3); 44,51 (C-4);
60,97 (C-7); 68,15 (J
C-P
= 3,4 Hz, C-9); 68,87 (J
C-P
= 5,6 Hz, C-9’); 72,47 (J
C-F
=
33,10 Hz, J
C-P
= 4,8 Hz, C-2); 118,25 (C-11); 118,78 (J
C-P
= 7,0 Hz, C-11’);
123,40 (J
C-F
= 280,00 Hz, J
C-P
= 6,2 Hz, CF
3
); 126,58, 128,05, 128,93 (Ph);
131,85 (J
C-P
= 7,0 Hz, C-10); 132,29 (J
C-P
= 6,2 Hz, C-10’); 140,36 (Ph); 155,83
(C-6); Fórmula molecular = C
19
H
25
F
3
NO
6
P, Massa Molecular = 451,38; Análise
Elementar calc.: C = 50,56%; H = 5,58%; N = 3,10%; Experimental: C = 50,64%;
H = 5,43%; N = 3,38%
[3-(Dipiperidin-fosfonamida)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila (14)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo (36%); MS EI (70ev): m/z (%) =
429 (M
+
, 4), 384 (4), 233 (10), 84 (100);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,22 (t,
3H, J
H8-H7
= 7,0 Hz, H-8); 1,54 (m, 12H, H-10, H-11); 1,70 – 1,85 (m, 1H, H-3);
1,96 – 2,11 (m, 1H, H-3); 3,08 – 3,10 (m, 8H, H-9); 3,54 – 3,70 (m, 2H, H-4);
4,01 – 4,16 (m, 2H, H-7); 4,55 – 4,72 (m, 1H, H-2); 6,37 (brs, 1H, NH);
13
C RMN
(100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,49 (C-8); 24,32 (J
C-P
= 6,9 Hz, C-11); 25,80 (J
C-P
= 5,8
Hz, C-10); 25,95 (J
C-P
= 4,9 Hz, C-10’); 29,55 (C-3); 35,28 (C-4); 45,31 (J
C-P
=
2,4 Hz, C-9); 45,42 (J
C-P
= 2,9 Hz, C-9’); 60,45 (C-7); 69,92 (J
C-F
= 32,20 Hz, C-
2); 124,14 (J
C-F
= 282,5 Hz, CF
3
); 156,72 (C-6);
19
F RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ =
-77,22;
31
P RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 16,23; Fórmula molecular =
C
17
H
31
F
3
N
3
O
4
P, Massa Molecular = 429,41; Análise Elementar calc.: C =
47,55%; H = 7,28%; N = 9,79%; Experimental: C = 47,43%; H = 7,25%; N =
9,69%
113
[3-(Dimorfolin-fosfonamida)-4,4,4-trifluor-but-1-il]-carbamato de etila (15)
O produto foi obtido em forma de óleo, laranja escuro (67%); MS EI (70ev): m/z
(%) = 402 (13), 347 (22), 319 (3), 303 (4), 274 (7), 86 (100);
1
H RMN (200 MHz,
CDCl
3
) δ = 1,23 (t, 3H, J
H8-H7
= 7,2 Hz, H-8); 1,74 – 1,86 (m, 1H, H-3); 2,07 (m,
1H, H-3); 3,14 – 3,18 (m, 10H, H-4, H-9, H-9’); 3,62 – 3,68 (m, 8H, H-10, H-
10’); 4,06 – 4,14 (m, 2H, H-7); 4,61 – 4,78 (m, 1H, H-2); 6,09 – 6,15 (brs, 1H,
NH);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,53 (C-8); 29,60 (C-3); 35,45 (C-4);
44,64 (C-9); 45,11 (C-9’); 60,68 (C-7); 66,77 (J
C-P
= 4,1 Hz, C-10); 66,83 (J
C-P
=
4,9 Hz, C-10’); 70,57 (J
C-F
= 30,10 Hz, J
C-P
= 2,8 Hz, C-2); 123,99 (J
C-F
= 278,9
Hz, J
C-P
= 6,3 Hz, CF
3
), 156,65 (C-6);
19
F RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -77,05;
31
P RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14.47; Fórmula molecular = C
15
H
27
F
3
N
3
O
6
P,
Massa Molecular = 433,36; Análise Elementar calc.: C = 41,57%; H = 6,28%; N
= 9,70%; Experimental: C = 40,43%; H = 6,26%; N = 8,42%
[3-(Dipiperidin-fosfonamida)-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-carbamato de
etila (16)
O produto foi obtido em forma de sólido, branco (46%); MS EI (70ev): m/z (%) =
443 (M
+
, 4), 398 (2), 233 (12), 84 (100);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,22 (t,
3H, J
H8-H7
= 7,0 Hz, H-8); 1,22 (d, J
CH3-H4
= 6,2 Hz, CH
3
); 1,53 – 1,56 (m, 12H,
H-10, H-11); 2,00 – 2,06 (m, 1H, H-3); 3,08 (m, 8H, H-9); 3,77 (q, J
H4-CH3
= 6,2
Hz, J
H4-H3
= 7,4 Hz, 2H, H-4); 4,09 (q, J
H7-H8
= 7,0 Hz, 2H, H-7); 4,44 – 4,58 (m,
1H, H-2); 6,10 (brs, 1H, NH);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,58 (C-8);
21,37 (CH
3
); 24,41 (J
C-P
= 8,4 Hz, C-11); 26,01 (J
C-P
= 5,0 Hz, C-10); 37,00 (C-3);
44,45 (C-4); 45,35 (C-9); 60,34 (C-7); 69,92 (J
C-F
= 32,20 Hz, C-2); 124,05 (J
C-F
=
278,0 Hz, J
C-P
= 10,4 Hz, CF
3
); 156,32 (C-6);
19
F RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -
77,95;
31
P RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 16,10; Fórmula molecular =
C
18
H
33
F
3
N
3
O
4
P, Massa Molecular = 443,45; Análise Elementar calc.: C =
48,75%; H = 7,50%; N = 9,48%; Experimental: C = 49,47%; H = 4,54%; N =
9,55%
[3-(Dimorfolin-fosfonamida)-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-carbamato de
etila (17)
114
O produto foi obtido em forma de óleo, incolor (55%); MS EI (70ev): m/z (%) =
447 (M
+
, 3), 416 (9), 402 (9), 361 (21), 315 (15), 289 (4), 86 (100);
1
H RMN (200
MHz, CDCl
3
) δ = 1,23 (t, 3H, J
H8-H7
= 7,0 Hz, H-8); 1,24 (d, J
CH3-H4
= 6,2 Hz,
CH
3
); 1,83 – 1,96 (m, 1H, H-3); 2,06 – 2,16 (m, 1H, H-3); 3,11 – 3,21 (m, 8H, H-
9); 3,61 – 3,70 (m, 8H, H-10); 3,81 (q, J
H4-CH3
= 6,8 Hz, J
H4-H3
= 7,0 Hz, 2H, H-
4); 4,09 (q, J
H7-H8
= 7,0 Hz, 2H, H-7); 4,57 – 4,71 (m, 1H, H-2); 5,49 (brs, 1H,
NH);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,31 (C-8); 20,20 (CH
3
); 36,62 (C-3);
43,40 (C-4); 44,35 (C-9); 60,24 (C-7); 66,61 (J
C-P
= 5,7 Hz, C-10); 70,34 (J
C-F
=
32,5 Hz, J
C-P
= 3,2 Hz, C-2); 123,73 (J
C-F
= 279,4 Hz, J
C-P
= 7,6 Hz, CF
3
); 155.76
(C-6);
19
F RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = -77,72; Fórmula molecular =
C
16
H
29
F
3
N
3
O
6
P, Massa Molecular = 447,39; Análise Elementar calc.: C =
42,95%; H = 6,53%; N = 9,39%; Experimental: C = 42,64%; H = 6,45%; N =
9,12%
[3-(Dipiperidin-fosfonamida)-1-fenil-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-
carbamato de etila (18)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo (55%); MS EI (70ev): m/z (%) =
505 (M
+
, 6), 460 (2), 422 (2), 233 (30), 185 (7), 84 (100);
1
H RMN (200 MHz,
CDCl
3
) δ = 1,19 (t, 3H, J
H8-H7
= 7,0 Hz, H-8); 1,54 (m, 12H, H-10, H-11); 2,28 –
2,34 (m, 2H, H-3); 3,03 – 3,09 (m, 8H, H-9); 4,05 (q, J
H8-H7
= 7,0 Hz, 2H, H-7);
4,49 – 4,56 (m, 1H, H-2); 4,63 – 4,75 (m, 1H, H-4); 7,22 – 7,34 (m, 5H, Ph);
13
C
RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,50 (C-8); 24,31 (J
C-P
= 8,2 Hz, C-11); 24,72 (C-
11’); 25,91 (J
C-P
= 5,6 Hz, C-10); 26,04 (J
C-P
= 5,4 Hz, C-10’); 37,96 (C-3); 45,16
(J
C-P
= 4,5 Hz, C-9); 45,32 (J
C-P
= 4,5 Hz, C-9); 52,98 (C-4); 60,49 (C-7); 69,85
(J
C-F
= 33,0 Hz, J
C-P
= 3,1 Hz, C-2); 124,15 (J
C-F
= 279,1 Hz, J
C-P
= 12,0 Hz, CF
3
);
125,94; 127,35, 128,55, 142,91 (Ph); 156,42 (C-6);
19
F RMN (100 MHz, CDCl
3
)
δ= -78,17;
31
P RMN (100 MHz, CDCl
3
): δ = 16,64; Fórmula molecular =
C
23
H
35
F
3
N
3
O
4
P, Massa Molecular = 505,52; Análise Elementar calc.: C =
54,65%; H = 6,98%; N = 8,31%; Experimental: C = 54,01%; H = 7,20%; N =
8,38%
[3-(Dimorfolin-fosfonamida)-1-fenil-4,4,4-trifluor-1-metil-but-1-il]-
carbamato de etila (19)
115
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo (77%); MS EI (70ev): m/z (%) =
509 (M
+
, 6), 478 (4), 423 (13), 377 (4), 237 (88), 185 (100), 86 (94);
1
H RMN
(200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,19 (t, 3H, J
H8-H7
= 7,0 Hz, H-8); 2,30 – 2,36 (m, 2H, H-
3); 3,12 – 3,19 (m, 8H, H-9); 3,61 – 3,70 (m, 8H, H-10); 4,07 (q, J
H7-H8
= 7,0 Hz,
2H, H-7); 4,55 – 4,66 (m, 1H, H-4); 4,71 – 4,82 (m, 1H, H-2); 6,40 (d, J
NH-H4
=
6,6 Hz, 1H, NH); 7,27 – 7,39 (m, 5H, Ph);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,40
(C-8); 37,35 (C-3); 44,45 (C-9); 52,32 (C-4); 60,62 (C-7); 66,78 (J
C-P
= 5,5 Hz, C-
10); 70,59 (J
C-F
= 32,20 Hz, J
C-P
= 7,8 Hz, C-2); 126,23 (J
C-F
= 244,0 Hz, J
C-P
= 9,2
Hz, CF
3
); 126,24, 127,70, 128,68, 141,07 (Ph); 155,92 (C-6);
19
F RMN (100
MHz, CDCl
3
) δ = -77,82;
31
P RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,20; Fórmula
molecular = C
21
H
31
F
3
N
3
O
6
P, Massa Molecular = 509,46; Análise Elementar calc.:
C = 49,51%; H = 6,13%; N = 8,25%; Experimental: C = 49,82%; H = 6,43%; N =
8,27%
Procedimento geral para obtenção de 4-(pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-
but-3-en-2-onas (27-29)
Em balão de duas bocas provido de agitação magnética e condensador de refluxo,
colocou-se a amino pirimidina (5 mmol) e álcool etílico (15 mL) e a temperatura
ambiente 4-alcoxi-1,1,1-trifluor-alq-3-en-2-ona (0,84g, 5mmol) foi adicionada a
solução. A mistura foi mantida sob agitação e refluxo por 18h. O sólido foi
filtrado. Os compostos 27-29 foram purificados por recristalização em etanol.
4-(4,6-difenil-pirimidin-2-ilamino)-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-ona (27)
O produto foi obtido em forma de sólido, branco (30%); (P.F.=154°C);
1
H NMR
(200 MHz, DMSO-d
6
) δ = 6,24 (d, J
H4-H3
= 12,1 Hz, 1H, H-3); 7,60 (m, 7H, H-7,
H-11, H-12); 8,31 (m, 4H, H-10); 9,03 (d, 1H, J
H3-H4
= 12,1 Hz, 1H, H-4); 11,79
(d, 1H, J
NH-H4
=12,1 Hz,1H, NH);
13
C NMR (100 MHz, DMSO-d
6
) δ = 95,4 (C-3);
108,0 (C-7); 117,0 (J
C-F
= 289,9 Hz, CF
3
); 127,4 (C-10); 129,0 (C-12); 131,5 (C-
11); 135,9 (C-9); 148,0 (C-5); 157,5 (C-4); 165,8 (C-6, C-8); 178,0 (J
C-F
= 33,1
Hz, C-2); Fórmula molecular = C
20
H
14
F
3
N
3
O, Análise Elementar calc.: C =
65,04%; H = 3,82%; N = 11,38%;
116
4-[4-(4-cloro-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-ona
(28)
O produto foi obtido em forma de sólido, laranja (60%); (P.F.=117°C);
1
H NMR
(200 MHz, CDCl
3
) δ = 5,79 (d, J
H3-H4
= 8,2 Hz, 1H, H-3); 7,40 – 7,55 (m, 5H, H-
11, H-12, H-15); 7,77 (s, 1H, H-7); 8,05 – 8,14 (m, 4H, H-10, H-14); 8,51 (dd,
1H, J
H4-NH
= 12,4 Hz, J
H4-H3
= 8,2 Hz, 1H, H-4); 11,50 (d, J
H3-H4
= 12,4 Hz, 1H,
NH);
13
C NMR (100 MHz, CDCl
3
) δ = 92,2 (C-3); 107,9 (C-7); 116,5 (J
C-F
=
286,9 Hz, CF
3
); 127,2 (C-10); 128,4 (C-14); 129,0 (C-11); 129,2 (C-15); 131,5
(C-12); 134,6 (C-16); 136,0 (C-13); 137,7 (C-9); 147,5 (C-4); 157,2 (C-8); 165,0
(C-6); 166,5 (C-5); 180,8 (J
C-F
= 34,4 Hz, C-2); Fórmula molecular =
C
20
H
13
ClF
3
N
3
O, Análise Elementar calc.: C = 59,49%; H = 3,25%; N = 10,41%;
Experimental C = 59,72%; H = 3,29%; N = 10,26%
4-[4-(4-metóxi-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-ilamino]-1,1,1-trifluor-but-3-en-2-
ona (29)
O produto foi obtido em forma de sólido, laranja (70%); (P.F.=111°C);
1
H NMR
(200 MHz, CDCl
3
) δ = 5,77 (d, J
H3-H4
=8,0 Hz, 1H, H-3); 7,00 – 7,04 (m, 2H, H-
15); 7,47 – 7,54 (m, 3H, H-11, H-12); 7,74 (s, 1H, H-7); 8,00 – 8,13 (m, 4H, H-
10, H-14); 8,53 (dd, 1H, J
H4-NH
= 12,6 Hz, J
H4-H3
= 8,0 Hz, 1H, H-4); 11,50 (d, J
H4-
NH
=12,6 Hz, 1H, NH);
13
C NMR (100 MHz, CDCl
3
) δ = 55,2 (OCH
3
); 101,0 (C-
3); 107,0 (C-7); 114,1 (C-15); 116,8 (J
C-F
= 290 Hz, CF
3
); 127,1 (C-10); 128,0
(C-13); 128,7 (C-14); 128,9 (C-12); 131,1 (C-11); 135,9 (C-9); 148,2 (C-4); 161,9
(C-16, C-8); 165,0 (C-5, C-6); 178,0 (J
C-F
= 33,1 Hz, C-2); Fórmula molecular =
C
21
H
16
F
3
N
3
O
2
, Análise Elementar calc.: C = 63,16%; H = 4,04%; N = 10,52%;
Experimental: C = 63,54%; H = 4,12%; N = 10,59%
Procedimento geral para obtenção de 2-Oxo-6-trifluormetil-
[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila (22a-c,e,f) e 3-(Pirimidin-2-il)-2-oxo-
6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana (34-36)
O γ-amino álcool correspondente (1 mmol) em tolueno (8 mL) foi colocado em
agitação a 110°C sob atmosfera de argônio com Dean-Stark por 1h. A reação foi
deixada em repouso até atingir a temperatura ambiente, então, piridina (0,16mL, 2
mmol) foi acrescentada e após cinco minutos a mistura foi resfriada a 0°C. Foi
117
então acrescentado SOCl
2
(1,5 mmol) e logo em seguida o banho de gelo foi
removido. A reação ficou em agitação por 9h (para o amino álcool 3a) ou 24h
(para os demais amino álcoois) a temperatura ambiente com a formação de sólido.
O solvente foi removido no rota evaporador, CH
2
Cl
2
(15mL) foi acrescentado e a
solução foi lavada com H
2
O (3 x 10mL). A fase aquosa foi extraída com CH
2
Cl
2
(2 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO
4
), e o solvente
foi removido no rota evaporador.
Os compostos 22a-c,e,f e 34-36 foram purificados por coluna de sílica gel Aldrich
60A (230-400 Mesh), usando hexano/diclorometano 1:1 como eluente.
2-Oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila (22a)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo claro (70%); MS EI (70ev): m/z
(%) = 261 (M
+
, 6), 233 (20), 217 (12), 189 (10), 172 (36), 152 (14), 109 (32), 56
(100);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,33 (t, J
H9-H8
= 7,0 Hz, 3H, H-9); 1,93 –
2,03 (dddd, J
H5E-H5A
= 13,8 Hz, J
H5E-H4E
= 3,8 Hz, J
H5E-H4A
= 3,2 Hz, J
H5E-H6
= 3,0
Hz, 1H, H-5); 2,07 – 2,29 (dtd, J
H5A-H5E
= 13,8 Hz, J
H5A-H6
= 12,0 Hz, J
H5A-H4A
=
12,0 Hz, J
H5A-H4E
= 4,4 Hz, 1H, H-5); 3,82 – 3,96 (ddd, J
H4A-H4E
= 13,4 Hz, J
H4A-
H5A
= 12,0 Hz, J
H4A-H5E
= 3,2 Hz, 1H, H-4); 4,02 – 4,13 (ddd, J
H4E-H4A
= 13,4 Hz,
J
H4E-H5A
= 4,4 Hz, J
H4E-H5E
= 3,8 Hz, 1H, H-4); 4,30 (q, J
H8-H9
= 7,0 Hz, 3H, H-8);
5,05 – 5,20 (m, 1H, H-6);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,4 (C-9); 30,3 (C-
5); 36,5 (C-4); 61,4 (C-8); 67,8 (J
C-F
= 31,0 Hz, C-6); 125,1 (J
C-F
= 279,5 Hz,
CF
3
); 157,9 (C-7);
19
F RMN (376 MHz, CDCl
3
) δ = -79,42; Fórmula molecular =
C
7
H
10
F
3
NO
4
S, Análise Elementar calc.: C = 32,19%; H = 3,86%; N = 5,36%;
Experimental: C = 32,19%; H = 3,86%; N = 5,36%
4-Metil-2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila (22b)
O produto foi obtido em forma de óleo, rosa claro (64%); MS EI (70ev): m/z (%)
= 260 (53), 230 (5), 188 (89), 56 (100);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ = 1,33 (t,
J
H9-H8
= 7,0 Hz, 3H, H-9); 1,34 (t, J
H9’-H8’
= 7,0 Hz, 3H, H-9’); 1,50 (d, J
H10-H4
=
6,2 Hz, 3H, H10); 1,91 – 2,00 (m, 1H, H-5’); 2,26 – 2,38 (ddd, J
H5E-H5A
= 14,6 Hz,
J
H5E-H4A
= 6,9 Hz, J
H5E-H6
= 2,8 Hz, 1H, H-5); 2,92 – 3,12 (ddd, J
H5A-H5E
= 14,6 Hz,
J
H5A-H6
= 12,6 Hz, J
H5A-H4A
= 12,4 Hz, 1H, H-5); 4,24 – 4,37 (m, 1H, H-4); 4,29 (q,
118
J
H8-H9
= 7,0 Hz, 2H, H-8); 4,42 – 4,58 (m, 1H, H-6); 5,17 – 5,28 (m, 1H, H-6’);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,2 (C-9); 21,4 (C-10’); 22,6 (C-10); 26,0 (C-
5); 27,3 (C-5’); 46,7 (C-4’); 48,4 (C-4); 60,8 (J
C-F
= 34,2 Hz, C-6’); 63,3 (C-7);
73,7 (J
C-F
= 34,4 Hz, C-6); 122,5 (J
C-F
= 278,6 Hz, CF
3
); 152,27 (C-7);
19
F RMN
(100 MHz, CDCl
3
) δ = -80,11 e -79,00; Fórmula molecular = C
8
H
12
F
3
NO
4
S,
Análise Elementar calc.: C = 34,91%; H = 4,39%; N = 5,09%; Experimental: C =
35,26%; H = 4,77%; N = 5,18%
2-Oxo-4-propil-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila (22c)
O produto foi obtido em forma de óleo, amarelo claro (30%); MS EI (70ev): m/z
(%) = 260 (80), 188 (100), 124 (44);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ = 0,94 (t, J
H9-
H8
= 7,2 Hz, 3H, H-9); 0,95 (t, J
H9’-H8’
= 7,0 Hz, 3H, H-9’); 1,32 (t, J
H12-H11
= 7,2
Hz, 3H, H-12); 1,25 – 1,35 (m, 2H, H-10); 1,72 – 2,04 (m, 2H, H-11); 2,28 – 2,40
(ddd, J
H5E-H5A
= 14,4 Hz, J
H5E-H4A
= 7,4 Hz, J
H5E-H6
= 2,8 Hz, 1H, H-5); 2,81 – 3,00
(ddd, J
H5A-H5E
= 14,4 Hz, J
H5A-H6
= 12,5 Hz, J
H5A-H4A
= 11,8 Hz, 1H, H-5); 4,23 –
4,34 (m, 1H, H-4); 4,29 (q, J
H8-H9
= 7,2 Hz, 2H, H-8); 4,42 – 4,52 (m, 1H, H-6);
5,13 – 5,23 (m, 1H, H-6’);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 13,7 (C-12); 13,9 (C-
9); 14,4 (C-11); 18,8 (C-10); 37,3 (C-5); 48,7 (C-4); 61,1 (C-8); 69,0 (J
C-F
= 31,6
Hz, C-6); 125,0 (J
C-F
= 280,2 Hz, CF
3
); 157,0 (C-7); Fórmula molecular =
C
10
H
16
F
3
NO
4
S, Análise Elementar calc.: C = 39,60%; H = 5,32%; N = 4,62%;
Experimental: C = 40,11%; H = 5,46%; N = 4,32%
4-Fenil-2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila (22e)
O produto foi obtido em forma de óleo, incolor (42%); MS EI (70ev): m/z (%) =
337 (M
+
, 2), 272 (14), 244 (25), 200 (49), 185 (12), 104 (100), 77 (38);
1
H RMN
(400 MHz, CDCl
3
) δ = 1,15 (t, J
H9-H8
= 7,0 Hz, 3H, H-9); 2,36 – 2,42 (ddd, J
H5E-
H5A
= 14,0 Hz, J
H5E-H4A
= 6,0 Hz, J
H5E-H6
= 3,0 Hz, 1H, H-5); 3,20 – 3,30 (ddd,
J
H5A-H5E
= 14,0 Hz, J
H5A-H6
= 13,2 Hz, J
H5A-H4A
= 13,2 Hz, 1H, H-5); 4,14 (q, J
H8-H9
= 7,0 Hz, 2H, H-8); 4,64 – 4,70 (m, 1H, H-6); 5,06 – 5,11 (dd, J
H4A-H5A
= 13,2 Hz,
J
H4A-H5E
= 6,0 Hz, 1H, H-4); 7,25 – 7,43 (m, 5H, H-11, H-12, H-13);
13
C RMN
(100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,0 (C-9); 27,0 (C-5); 57,1 (C-4); 63,3 (C-8); 73,8 (J
C-F
=
35,3 Hz, C-6); 122,4 (J
C-F
= 278,7 Hz, CF
3
); 126,7 (C-12); 128,1 (C-13); 128,9
(C-11); 140,0 (C-10); 152,3 (C-7); Fórmula molecular = C
13
H
14
F
3
NO
4
S, Análise
119
Elementar calc.: C = 46,29%; H = 4,18%; N = 4,15%; Experimental: C =
46,37%; H = 4,26%; N = 4,09%
4-(4-Metil-fenil)-2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de
etila (22f)
O produto foi obtido em forma de óleo, incolor (30%); MS EI (70ev): m/z (%) =
258 (6), 214 (9), 200 (29), 118 (100), 91 (55), 65 (21);
1
H RMN (200 MHz,
CDCl
3
) δ = 1,18 (t, J
H9-H8
= 7,2 Hz, 3H, H-9); 2,33 (s, 3H, H-14); 2,39 – 2,43
(ddd, J
H5E-H5A
= 15,0 Hz, J
H5E-H4A
= 5,8 Hz, J
H5E-H6
= 3,2 Hz, 1H, H-5); 3,14 – 3,34
(ddd, J
H5A-H5E
= 15,0 Hz, J
H5A-H6
= 13,0 Hz, J
H5A-H4A
= 13,2 Hz, 1H, H-5); 4,14 (q,
J
H8-H9
= 7,2 Hz, 2H, H-8); 4,61 – 4,72 (m, 1H, H-6); 5,01 – 5,10 (dd, J
H4A-H5A
=
13,2 Hz, J
H4A-H5E
= 5,8 Hz, 1H, H-4); 7,17 (d, J
H12-H11
= 8,0 Hz, 2H, H-12); 7,32
(d, J
H11-H12
= 8,0 Hz, 2H, H-11);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,0 (C-9);
21,0 (C-14); 27,1 (C-5); 56,8 (C-4); 63,3 (C-8); 73,8 (J
C-F
= 34,60 Hz, C-6); 122,4
(J
C-F
= 278,70 Hz, CF
3
); 126,7 (C-12); 129,5 (C-11); 137,0 (C-13); 137,9 (C-10);
152,3 (C-7);
19
F RMN (376 MHz, CDCl
3
) δ = -78,70; Fórmula molecular =
C
14
H
16
F
3
NO
4
S, Análise Elementar calc.: C = 47,86%; H = 4,59%; N = 3,99%;
Experimental: C = 48,37%; H = 4,88%; N = 3,64%
3-[4,6-Difenil-pirimidin-2-il]-2-oxo-6-trifluormetil-[1,2,3]oxatiazinana (34)
O produto foi obtido em forma de sólido, amarelo claro (42%); (P.F.= 130-
135°C); MS EI (70ev): m/z (%) = 419 (22), 328 (79), 273 (43), 232 (8), 129 (50),
77 (53);
1
H RMN (200 MHz, DMSO-d
6
) δ = 1,78 – 2,07 (m, 1H, H-5); 2,07 –
2,12 (m, 1H, H-5); 3,97 – 4,20 (m, 1H, H-4); 4,71 – 4,80 (ddd, J
H4E-H4A
= 13,8 Hz,
J
H4E-H5A
= 3,4 Hz, J
H4E-H5E
= 3,8 Hz, 1H, H-4); 5,44 – 5,58 (m, 1H, H-6); 7,53 –
7,62 (m, 6H, H-13, H-14); 7,76 (s, 1H, H-9); 8,29 – 8,38 (m, 4H, H-12);
13
C RMN
(50 MHz, DMSO-d
6
) δ = 29,35 (C-5); 37,11 (C-4); 66,65 (J
C-F
= 29,5 Hz, C-6);
101,71 (C-9); 127,03 (C-12); 128,63 (C-13); 130,65 (C-14); 137,01 (C-11);
162,21 (C-7); 164,54 (C-8, C-10); Fórmula molecular = C
20
H
16
F
3
N
3
O
2
S, Análise
Elementar calc.: C = 57,27%; H = 3,85%; N = 10,02%; Experimental: C =
57,38%; H = 4,21%; N = 9,33%
120
3-[4-(4-Cloro-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-il]-2-oxo-6-trifluormetil
[1,2,3]oxatiazinana (35)
O produto foi obtido em forma de sólido, amarelo (57%); (P.F.= 151°C); MS EI
(70ev): m/z (%) = 407 (20), 308 (100), 265 (18), 231 (10), 163 (18), 77 (33);
1
H
RMN (400 MHz, CDCl
3
) δ = 2,09 – 2,18 (dddd, J
H5E-H5A
= 14,0 Hz, J
H5E-H4E
= 3,4
Hz, J
H5E-H4A
= 3,1 Hz, J
H5E-H6
= 3,2 Hz, 1H, H-5); 2,32 – 2,39 (dtd, J
H5A-H5E
= 14,0
Hz, J
H5A-H6
= 12,0 Hz, J
H5A-H4A
= 12,0 Hz, J
H5A-H4E
= 4,1 Hz, 1H, H-5); 4,07 – 4,22
(ddd, J
H4A-H4E
= 14,0 Hz, J
H4A-H5A
= 12,0 Hz, J
H4A-H5E
= 3,1 Hz, 1H, H-4); 4,73 –
4,80 (ddd, J
H4E-H4A
= 14,0 Hz, J
H4E-H5A
= 4,1 Hz, J
H4E-H5E
= 3,4 Hz, 1H, H-4); 5,18
– 5,27 (m, 1H, H-6); 7,46 – 7,54 (m, 5H, H-13, H-17, H-18); 7,70 (s, 1H, H-9);
8,04 – 8,12 (m, 4H, H-12, H-16);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 23,0 (C-5);
34,5 (C-4); 64,6 (J
C-F
= 34,3 Hz, C-6); 106,2 (C-9); 123,3 (J
C-F
= 277,2 Hz, CF
3
);
127,2 (C-16); 128,5 (C-12); 128,9 (C-18); 129,1 (C-17); 131,3 (C-13); 134,9 (C-
14); 136,3 (C-11); 137,5 (C-15); 159,8 (C-8); 164,5 (C-10); 166,1 (C-7);
19
F
NMR (376 MHz, CDCl
3
) δ = -78,11; Fórmula molecular = C
20
H
15
ClF
3
N
3
O
2
S,
Análise Elementar calc.: C = 52,93%; H = 3,33%; N = 9,26%; Experimental: C =
53,16%; H = 3,30%; N = 9,16%
3-[4-(4-Metóxi-fenil)-6-fenil-pirimidin-2-il]-2-oxo-6-trifluormetil-
[1,2,3]oxatiazinana (36)
O produto foi obtido em forma de sólido, branco (41%); (P.F.= 137-140 °C); MS
EI (70ev): m/z (%) = 449 (M
+
, 22), 358 (46), 303 (32), 289 (100), 262 (53), 159
(22), 77 (61);
1
H RMN (400 MHz, CDCl
3
) δ = 2,09 – 2,15 (dddd, J
H5E-H5A
= 14,0
Hz, J
H5E-H4E
= 3,4 Hz, J
H5E-H4A
= 3,1 Hz, J
H5E-H6
= 3,2 Hz, 1H, H-5); 2,30 – 2,41
(dtd, J
H5A-H5E
= 14,0 Hz, J
H5A-H6
= 12,0 Hz, J
H5A-H4A
= 12,0 Hz, J
H5A-H4E
= 4,1 Hz,
1H, H-5); 4,10 – 4,18 (ddd, J
H4A-H4E
= 14,0 Hz, J
H4A-H5A
= 12,0 0, 0, 0
121
7); 162,4 (C-14); 165,4 (C-8); 165,6 (C-10);
19
F NMR (376 MHz, CDCl
3
) δ = -
78,11; Fórmula molecular = C
21
H
18
F
3
N
3
O
3
S, Análise Elementar calc.: C =
56,12%; H = 4,04%; N = 9,35%; Experimental: C = 56,12%; H = 4,04%; N =
9,35%
Procedimento geral para obtenção de 2-Dioxo-6-trifluormetil-
[1,2,3]oxatiazinana-3-carbamato de etila (23)
Em balão de duas bocas provido de agitação magnética e entrada de argônio
colocou-se a oxatiazinana (0,262g, 1 mmol) em CH
3
CN (12mL). Colocou-se
banho de gelo e adicionou-se o RuCl
3
.2H
2
O em quantidade catalítica (0,005g),
seguido de KIO
4
(0,230g, 2mmol). Após 15 min de agitação adicionou-se água
(10mL) e deixou-se em agitação por mais 6h a 0°C. Adicionou-se éter dietílico
(10mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter (3 x
10mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de
bicarbonato de sódio saturada (10mL) e solução de 50% de cloreto de sódio, secas
(MgSO
4
), e o solvente foi removido no rota evaporador. Rendimento, dados de
RMN de
1
H,
13
C e dados de análise elementar do composto estão descritos na
parte experimental. O composto 23 foi purificado por coluna de sílica gel Aldrich
60A (230-400 Mesh), usando hexano/diclorometano 2:1 como eluente. O produto
foi obtido em forma de óleo, amarelo claro (50%); MS EI (70ev): m/z (%) = 277
(M
+
, 1), 232 (14), 205 (42), 109 (100), 56 (26);
1
H RMN (200 MHz, CDCl
3
) δ =
1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH
3
); 2,16–2,27 (m, 2H, H-5); 3,83–3,97 (m, 1H, H-4);
4,35 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH
2
); 4,43–4,50 (m, 1H, H-4); 5,00–5,16 (m, 1H, H-6);
13
C RMN (100 MHz, CDCl
3
) δ = 14,0 (CH
3
); 22,7 (C-5); 44,7 (C-4); 64,9 (C-8);
79,0 (q,
2
J
C-F
= 35,5 Hz, C-6); 121,5 (q,
1
J
C-F
= 277,2 Hz, CF
3
); 151,1 (C=O).
122
_________________________REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
123
8- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Wermuth, C. G. The Practice of Medicinal Chemistry. Academic Press,
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________________________________________________ANEXOS
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COLETA DE DADOS DE RAIOS-X
As medidas cristalográficas foram feitas em um aparelho Bruker Kappa
Apex II, equipado com um detector de área tipo CCD, usando radiação Mo Kα
radiation (λ = 0.71073 Å). A estrutura foi resolvida usando métodos diretos
(SHELXS-97) e átomos adicionais foram localizados no mapa differença de
Fourier e a estrutura foi refinada nas F
2
(SHELXL-97). A molécula mostra
desordem posicional para os átomos C21 e C24, refinando para 27% minoridade
ocupação.
Dados cristalinos para o composto 16: C
18
H
33
F
3
N
3
O
4
P, M = 443.44,
ortorrombico, grupo espacial P2(1)2(1)2(1) (No. 19), a = 10.9575(9) Å, b =
11.0839(7) Å, c = 19.2444(17) Å, V = 2337.3(3)Å
3
, T = 292(2) K, Z = 4, D
c
=
1.26 g/cm
-3
, µ = 0.168 mm
-1
, 2.61 < θ < 30.07, F(000) = 944; 34405 reflecções
medidas, 6546 únicos (Rint = 0.035). Índices de concordância finais wR
2
= 0.1259
(all data), R
1
[I > σ(I)] = 0.0442, GoF = 0.999.
135
Tabela 9. Dados cristalográficos e refinamento da estrutura para o composto 16.
Identification code rbn6i101_0m
Empirical formula C18 H33 F3 N3 O4 P
Formula weight 443.44
Temperature 292(2) K
Wavelength 0.71073 Å
Crystal system Orthorhombic
Space group P2(1)2(1)2(1)
Unit cell dimensions a = 10.9575(9) Å = 90°.
b = 11.0839(7) Å = 90°.
c = 19.2444(17) Å = 90°.
Volume 2337.3(3) Å
3
Z 4
Density (calculated) 1.26 Mg/m
3
Absorption coefficient 0.168 mm
-1
F(000) 944
Crystal size 0.3 x 0.2 x 0.15 mm
3
Theta range for data collection 2.61 to 30.07°.
Index ranges -13<=h<=15, -15<=k<=12, -
27<=l<=27
Reflections collected 34405
Independent reflections 6546 [R(int) = 0.035]
Completeness to theta = 30.07° 96.1 %
Absorption correction Semi-empirical from equivalents
Max. and min. transmission 1 and 0.8927
Refinement method Full-matrix least-squares on F
2
Data / restraints / parameters 6546 / 0 / 284
Goodness-of-fit on F
2
0.999
Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0442, wR2 = 0.1115
R indices (all data) R1 = 0.0816, wR2 = 0.1259
Absolute structure parameter 0.59(9)
Largest diff. peak and hole 0.22 and -0.202 e.Å
-3
136
Tabela 10. Coordenadas atômicas ( x 10
4
) e parâmetros de substituição de
equivalência isotrópica (Å
2
x 10
3
) para o composto 16. U(eq) is defined as one
third of the trace of the orthogonalized U
ij
tensor.
_______________________________________________________________________________
_
x y z U(eq)
_______________________________________________________________________________
_
C(1) 1459(2) 2419(3) 834(1) 75(1)
F(1) 1831(2) 1621(2) 372(1) 116(1)
N(1) 4078(2) 277(2) 2352(1) 60(1)
O(1) 2577(1) 1498(1) 1734(1) 53(1)
P(1) 2870(1) 102(1) 1871(1) 50(1)
C(2) 1378(2) 1886(2) 1559(1) 52(1)
F(2) 379(2) 2809(2) 621(1) 104(1)
O(2) 1798(1) -531(1) 2148(1) 59(1)
C(3) 939(2) 2811(2) 2078(1) 56(1)
F(3) 2202(2) 3351(2) 806(1) 113(1)
N(3) 433(2) 3338(2) 3254(1) 56(1)
O(3) 901(1) 4837(1) 3950(1) 65(1)
C(4) 647(2) 2316(2) 2794(1) 51(1)
O(4) 2362(2) 3506(2) 3644(1) 74(1)
C(5) -448(2) 1487(2) 2808(1) 72(1)
C(6) 1325(2) 3853(2) 3607(1) 56(1)
C(7) 1769(3) 5501(2) 4354(1) 76(1)
C(8) 2460(3) 6384(3) 3925(1) 87(1)
C(11) 4086(3) 1122(2) 2949(1) 73(1)
C(12) 3822(3) 499(3) 3603(1) 97(1)
C(13) 4728(4) -545(3) 3734(2) 112(1)
C(14) 4708(4) -1378(3) 3113(2) 105(1)
C(15) 4934(3) -723(2) 2454(1) 82(1)
N(2) 3336(2) -513(2) 1155(1) 65(1)
C(21) 2539(3) -1310(4) 729(2) 78(1)
C(22) 3186(4) -2199(4) 372(2) 129(1)
C(23) 4222(3) -1700(3) -72(2) 111(1)
C(24) 5045(4) -840(6) 350(2) 94(2)
C(25) 4325(2) 33(3) 728(2) 95(1)
N(2B) 3336(2) -513(2) 1155(1) 65(1)
C(21B) 3093(10) -1866(8) 1084(5) 66(3)
C(22B) 3186(4) -2199(4) 372(2) 129(1)
C(23B) 4222(3) -1700(3) -72(2) 111(1)
C(24B) 4352(15) -291(11) 104(5) 86(4)
C(25B) 4325(2) 33(3) 728(2) 95(1)
137
Tabela 11. Comprimentos de ligação [Å] e
ângulos [°] para o composto 16.
C(1)-F(3) 1.317(3)
C(1)-F(1) 1.319(3)
C(1)-F(2) 1.325(3)
C(1)-C(2) 1.517(3)
N(1)-C(15) 1.465(3)
N(1)-C(11) 1.483(3)
N(1)-P(1) 1.6267(17)
O(1)-C(2) 1.423(2)
O(1)-P(1) 1.6013(15)
P(1)-O(2) 1.4684(14)
C(2)-C(3) 1.510(3)
C(2)-H(2) 0.98
C(3)-C(4) 1.518(3)
C(3)-H(3A) 0.97
C(3)-H(3B) 0.97
N(3)-C(6) 1.321(3)
N(3)-C(4) 1.457(2)
N(3)-H(3) 0.86
O(3)-C(6) 1.357(3)
O(3)-C(7) 1.433(3)
C(4)-C(5) 1.511(3)
C(4)-H(4) 0.98
O(4)-C(6) 1.202(3)
C(5)-H(5A) 0.96
C(5)-H(5B) 0.96
C(5)-H(5C) 0.96
C(7)-C(8) 1.487(4)
C(7)-H(7A) 0.97
C(7)-H(7B) 0.97
C(8)-H(8A) 0.96
C(8)-H(8B) 0.96
C(8)-H(8C) 0.96
C(11)-C(12) 1.464(4)
C(11)-H(11A) 0.97
C(11)-H(11B) 0.97
C(12)-C(13) 1.546(4)
C(12)-H(12A) 0.97
C(12)-H(12B) 0.97
C(13)-C(14) 1.511(4)
C(13)-H(13A) 0.97
C(13)-H(13B) 0.97
C(14)-C(15) 1.482(4)
C(14)-H(14A) 0.97
C(14)-H(14B) 0.97
C(15)-H(15A) 0.97
C(15)-H(15B) 0.97
N(2)-C(21) 1.489(4)
N(2)-C(25) 1.489(3)
C(21)-C(22) 1.395(5)
C(21)-H(21A) 0.97
C(21)-H(21B) 0.97
C(22)-C(23) 1.524(5)
C(22)-H(22A) 0.97
C(22)-H(22B) 0.97
C(23)-C(24) 1.542(5)
C(23)-H(23A) 0.97
C(23)-H(23B) 0.97
C(24)-C(25) 1.445(5)
C(24)-H(24A) 0.97
C(24)-H(24B) 0.97
C(25)-H(25A) 0.97
C(25)-H(25B) 0.97
C(21B)-H(21C) 0.97
C(21B)-H(21D) 0.97
C(24B)-H(24C) 0.97
C(24B)-H(24D) 0.97
F(3)-C(1)-F(1) 107.8(2)
F(3)-C(1)-F(2) 106.4(2)
F(1)-C(1)-F(2) 106.6(2)
F(3)-C(1)-C(2) 112.3(2)
F(1)-C(1)-C(2) 112.2(2)
F(2)-C(1)-C(2) 111.1(2)
C(15)-N(1)-C(11) 111.75(19)
C(15)-N(1)-P(1) 120.48(16)
C(11)-N(1)-P(1) 121.38(15)
C(2)-O(1)-P(1) 121.07(12)
O(2)-P(1)-O(1) 111.17(8)
O(2)-P(1)-N(1) 120.09(9)
O(1)-P(1)-N(1) 98.16(8)
O(1)-C(2)-C(3) 110.02(16)
O(1)-C(2)-C(1) 106.39(17)
C(3)-C(2)-C(1) 111.25(18)
O(1)-C(2)-H(2) 109.7
C(3)-C(2)-H(2) 109.7
C(1)-C(2)-H(2) 109.7
C(2)-C(3)-C(4) 114.97(16)
C(2)-C(3)-H(3A) 108.5
C(4)-C(3)-H(3A) 108.5
C(2)-C(3)-H(3B) 108.5
C(4)-C(3)-H(3B) 108.5
H(3A)-C(3)-H(3B) 107.5
C(6)-N(3)-C(4) 121.99(17)
C(6)-N(3)-H(3) 119
C(4)-N(3)-H(3) 119
C(6)-O(3)-C(7) 116.73(18)
138
N(3)-C(4)-C(5) 109.48(16)
N(3)-C(4)-C(3) 107.71(15)
C(5)-C(4)-C(3) 113.80(18)
N(3)-C(4)-H(4) 108.6
C(5)-C(4)-H(4) 108.6
C(3)-C(4)-H(4) 108.6
O(4)-C(6)-N(3) 126.3(2)
O(4)-C(6)-O(3) 123.5(2)
N(3)-C(6)-O(3) 110.16(18)
O(3)-C(7)-C(8) 112.02(19)
O(3)-C(7)-H(7A) 109.2
C(8)-C(7)-H(7A) 109.2
O(3)-C(7)-H(7B) 109.2
C(8)-C(7)-H(7B) 109.2
H(7A)-C(7)-H(7B) 107.9
C(12)-C(11)-N(1) 111.5(2)
C(12)-C(11)-H(11A) 109.3
N(1)-C(11)-H(11A) 109.3
C(12)-C(11)-H(11B) 109.3
N(1)-C(11)-H(11B) 109.3
H(11A)-C(11)-H(11B) 108
C(11)-C(12)-C(13) 111.5(2)
C(11)-C(12)-H(12A) 109.3
C(13)-C(12)-H(12A) 109.3
C(11)-C(12)-H(12B) 109.3
C(13)-C(12)-H(12B) 109.3
H(12A)-C(12)-H(12B) 108
C(14)-C(13)-C(12) 108.7(3)
C(14)-C(13)-H(13A) 110
C(12)-C(13)-H(13A) 110
C(14)-C(13)-H(13B) 110
C(12)-C(13)-H(13B) 110
H(13A)-C(13)-H(13B) 108.3
C(15)-C(14)-C(13) 112.0(2)
C(15)-C(14)-H(14A) 109.2
C(13)-C(14)-H(14A) 109.2
C(15)-C(14)-H(14B) 109.2
C(13)-C(14)-H(14B) 109.2
H(14A)-C(14)-H(14B) 107.9
N(1)-C(15)-C(14) 112.3(2)
N(1)-C(15)-H(15A) 109.2
C(14)-C(15)-H(15A) 109.2
N(1)-C(15)-H(15B) 109.2
C(14)-C(15)-H(15B) 109.2
H(15A)-C(15)-H(15B) 107.9
C(21)-N(2)-C(25) 111.3(2)
C(22)-C(21)-N(2) 113.1(3)
C(22)-C(21)-H(21A) 109
N(2)-C(21)-H(21A) 109
C(22)-C(21)-H(21B) 109
N(2)-C(21)-H(21B) 109
H(21A)-C(21)-H(21B) 107.8
C(21)-C(22)-C(23) 113.4(3)
C(21)-C(22)-H(22A) 108.9
C(23)-C(22)-H(22A) 108.9
C(21)-C(22)-H(22B) 108.9
C(23)-C(22)-H(22B) 108.9
H(22A)-C(22)-H(22B) 107.7
C(22)-C(23)-C(24) 111.4(3)
C(22)-C(23)-H(23A) 109.3
C(24)-C(23)-H(23A) 109.3
C(22)-C(23)-H(23B) 109.3
C(24)-C(23)-H(23B) 109.3
H(23A)-C(23)-H(23B) 108
C(25)-C(24)-C(23) 111.0(3)
C(25)-C(24)-H(24A) 109.4
C(23)-C(24)-H(24A) 109.4
C(25)-C(24)-H(24B) 109.4
C(23)-C(24)-H(24B) 109.4
H(24A)-C(24)-H(24B) 108
C(24)-C(25)-N(2) 113.8(3)
C(24)-C(25)-H(25A) 108.8
N(2)-C(25)-H(25A) 108.8
C(24)-C(25)-H(25B) 108.8
N(2)-C(25)-H(25B) 108.8
H(25A)-C(25)-H(25B) 107.7
H(21C)-C(21B)-H(21D) 108.3
H(24C)-C(24B)-H(24D) 107.1
139
Tabela 12. Parâmetros de substituição anisotrópica (Å
2
x 10
3
) para o composto 16.
The anisotropic displacement factor exponent takes the form: -2
2
[ h
2
a*
2
U
11
+
... + 2
h k a* b* U
12
]
______________________________________________________________________________
U
11
U
22
U
33
U
23
U
13
U
12
______________________________________________________________________________
C(1) 90(2) 80(2) 56(1) 16(1) -6(1) 1(2)
F(1) 164(2) 133(1) 50(1) -1(1) 2(1) 31(2)
N(1) 51(1) 56(1) 73(1) -8(1) -7(1) 6(1)
O(1) 51(1) 51(1) 55(1) 2(1) -2(1) -4(1)
P(1) 48(1) 47(1) 57(1) -6(1) 5(1) -3(1)
C(2) 54(1) 54(1) 47(1) 6(1) -3(1) -5(1)
F(2) 110(1) 124(1) 78(1) 31(1) -22(1) 17(1)
O(2) 52(1) 57(1) 68(1) 3(1) 7(1) -4(1)
C(3) 63(1) 47(1) 57(1) 6(1) -3(1) 2(1)
F(3) 140(2) 114(1) 84(1) 41(1) 8(1) -39(1)
N(3) 52(1) 55(1) 60(1) -11(1) -3(1) 9(1)
O(3) 69(1) 60(1) 66(1) -17(1) -9(1) 5(1)
C(4) 56(1) 44(1) 52(1) -1(1) -1(1) 6(1)
O(4) 61(1) 75(1) 85(1) -9(1) -16(1) 11(1)
C(5) 88(2) 56(1) 73(1) -10(1) 18(1) -10(1)
C(6) 61(1) 53(1) 53(1) 1(1) -2(1) 5(1)
C(7) 95(2) 74(1) 59(1) -16(1) -19(1) -3(1)
C(8) 87(2) 83(2) 91(2) -11(2) -15(1) -14(1)
C(11) 75(2) 61(1) 84(2) -11(1) -21(1) 2(1)
C(12) 109(2) 105(2) 77(2) -15(2) 4(2) 12(2)
C(13) 144(3) 110(2) 82(2) 23(2) 2(2) 27(2)
C(14) 135(3) 72(2) 108(2) 12(2) 5(2) 24(2)
C(15) 83(2) 76(2) 86(2) 0(1) 6(1) 27(1)
N(2) 58(1) 67(1) 69(1) -21(1) 15(1) -15(1)
C(21) 59(2) 97(3) 79(2) -35(2) 5(2) -12(2)
C(22) 138(3) 136(3) 114(2) -70(2) 14(2) -36(3)
C(23) 104(2) 146(3) 83(2) -47(2) 18(2) -4(2)
C(24) 63(2) 142(4) 76(3) -26(3) 12(2) 8(3)
C(25) 81(2) 110(2) 94(2) -24(2) 33(1) -24(2)
N(2B) 58(1) 67(1) 69(1) -21(1) 15(1) -15(1)
C(21B) 79(6) 48(5) 73(6) -11(4) 5(5) 15(4)
C(22B) 138(3) 136(3) 114(2) -70(2) 14(2) -36(3)
C(23B) 104(2) 146(3) 83(2) -47(2) 18(2) -4(2)
C(24B) 113(10) 91(8) 54(5) -9(5) 29(6) -12(7)
C(25B) 81(2) 110(2) 94(2) -24(2) 33(1) -24(2)
______________________________________________________________________________
140
Tabela 13. Coordenadas de hidrogênio ( x 10
4
) e parâmetros de substituição
isotrópica
(Å
2
x 10
3
) para o composto 16.
_______________________________________________________________________________
_
x y z U(eq)
_______________________________________________________________________________
H(2) 823 1193 1556 62
H(3A) 212 3195 1893 67
H(3B) 1561 3429 2125 67
H(3) -297 3614 3296 67
H(4) 1359 1869 2964 61
H(5A) -593 1223 3276 109
H(5B) -296 800 2517 109
H(5C) -1152 1913 2640 109
H(7A) 2337 4943 4568 91
H(7B) 1345 5927 4722 91
H(8A) 2813 5978 3533 130
H(8B) 3096 6739 4201 130
H(8C) 1917 7004 3765 130
H(11A) 4879 1507 2981 88
H(11B) 3481 1747 2874 88
H(12A) 2997 182 3589 117
H(12B) 3870 1070 3984 117
H(13A) 5544 -227 3801 134
H(13B) 4495 -985 4149 134
H(14A) 5327 -1996 3171 126
H(14B) 3921 -1776 3088 126
H(15A) 5760 -410 2456 98
H(15B) 4861 -1282 2068 98
H(21A) 1945 -1694 1030 94
H(21B) 2097 -819 396 94
H(22A) 2626 -2639 76 155
H(22B) 3522 -2765 706 155
H(23A) 3882 -1269 -465 134
H(23B) 4708 -2363 -249 134
H(24A) 5533 -1305 674 113
H(24B) 5596 -423 37 113
H(25A) 3963 591 399 114
H(25B) 4861 492 1029 114
H(21C) 3682 -2316 1356 80
H(21D) 2283 -2054 1256 80
H(22C) 2426 -1974 149 155
H(22D) 3239 -3072 354 155
H(23C) 4040 -1810 -561 134
H(23D) 4977 -2118 33 134
H(24C) 5117 -13 -93 103
H(24D) 3702 131 -137 103
H(25C) 4238 903 743 114
H(25D) 5103 -166 939 114
_______________________________________________________________________________
141
Tabela 14. Ligações de hidrogênio para o composto 16 [Å and °].
____________________________________________________________________________
D-H...A d(D-H) d(H...A) d(D...A) <(DHA)
____________________________________________________________________________
N(3)-H(3)...O(2)#1 0.86 2.08 2.854(2) 149.0
____________________________________________________________________________
Symmetry transformations used to generate equivalent atoms:
#1 -x,y+1/2,-z+1/2
142
____________________________________ESPECTROS DE RMN
143
F
3
C
O
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5
-
8
9
P
O
EtO
EtO
8, 10
4 4 3 3
7, 9
NH 2
Figura 43: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto 6
144
F
3
C
O
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5-8
9
P
O
MeO
MeO
Me
8, Me
3 3
9
NH 2 7 4
Figura 44: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
8
145
F
3
C
O
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5
-
8
9, 10
P
O
EtO
EtO
Me
10
8, Me
4 3 3
7
NH 2
Figura 45
: Espectro de RMN de
1
146
F
3
C
O
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5
-
8
9, 10
P
O
EtO
EtO
Me
8
10
7 4 3 Me
9
2
CF3
6
Figura 4
6
:
Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
9
147
F
3
C
O
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5
-
8
9
P
O
MeO
MeO
Ph
9 8
3
7
NH 4 2
Ph
Figura 47: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
11
148
F
3
C
O
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5
-
8
9, 10
P
O
EtO
EtO
Ph
10 8
3
7, 9
NH 4 2
Ph
Figura 4
8
: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
12
149
F
3
C
O
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5
-
8
9, 10
P
O
EtO
EtO
Ph
6 Ph
Ph
2
CF3
9 7 4 3 10 8
Figura 49: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
12
150
F
3
C
O
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5-8
9-11
P
O
N
N
O
O
NH 2 7
10
9
3 3
8
Figura 5
0
: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
15
151
F
3
C
O
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5-8
9-11
P
O
N
N
O
O
Me
8
Me
3 3
10 9
NH 2 7 4
Figura 51: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
17
152
F
3
C
O
NHCO
2
Et
1
2
3
4
5-8
9-11
P
O
N
N
O
O
Me
6
CF3
2
10
7
9
4 3 Me
8
Figura 52: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
17
153
Figura 53 : Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
22a
O
S
N O
O
F
3
C O
1
2
3
4
5
6
7 8
9
6
8
4 4
5 5
9
154
7 CF3
6 8 4 5 9
O
S
N O
O
F
3
C O
1
2
3
4
5
6
7 8
9
Figura 5
4
: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
22a
155
O
S
N O
O
F
3
C
M
e
O
1
2
3
4
5
6
7 8
9
9
Me
5 5 5’
6’ 6
8, 4
Figura 55: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
22b
156
O
S
N O
O
F
3
C
M
e
O
1
2
3
4
5
6
7 8
9
7 CF3
6 8 6’ 4 4’
5’ 5 10 10’ 9
Figura 56: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
22b
157
O
S
N O
O
F
3
C O
1
2
3
4
5
6
7 8
9
P
r
12 9
5 5 10, 11
8
6’ 6
Figura 57: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
22c
158
Figura 5
8
: Espectro de RMN de
1
H a 400MHz em CDCl
3
para o composto
22f
9
Me
4 6 8 5 5
Ph
O
S
N O
O
F
3
C O
1
2
3
4
5
6
7 8
9
4MePh
159
Figura 59: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
22f
6 8 4 ace 5 14 9
tona
CF3
11
12
7 10 13
O
S
N O
O
F
3
C O
1
2
3
4
5
6
7 8
9
4MePh
160
Figura 60: Espectro de COSY (H-H) a 100 MHz em CDCl3 para o composto 22f
161
O
S
N O
O
F
3
C
1
2
3
4
5
6
7 8
9
O
O
6
4 8
4
5
9
Figura 61: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
23
162
O
S
N O
O
F
3
C
1
2
3
4
5
6
7 8
9
O
O
7 CF3
8 4 acetona 5 9
Figura 62: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
23
163
F
3
C N
H
N
N
C
l
O
2
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
1
2
13
14
15
16
NH 4
14, 10 7 15, 12
3
Figura 63: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
28
164
F
3
C N
H
N
N
C
l
O
2
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
1
2
13
14
15
16
2
1612
5 6 8 4 9 13
14 10
15 11
CF3
7 3
Figura 64: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em CDCl
3
para o composto
28
165
F
3
C N
H
N
N
C
l
2
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
1
2
13
14
15
16
OH
14
10
15 12 11
NH 4 2 3
7
Figura 65: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em CDCl
3
para o composto
31
166
F
3
C N
H
N
N
C
l
2
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
1
2
13
14
15
16
OH
5 8 6 13
16
12
9
11 15 10 14
7
CF3
2
4 3
Figura 66: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 50MHz em CDCl
3
para o composto
31
167
N N
N
7
8
9
10
11
12
13
1
4
15
16
17
1
8
O
S
F
3
C O
1
2
3
4
5
6
12 9
14 13
6 4 4
5
H2O/ DMSO
Figura 67: Espectro de RMN de
1
H a 200MHz em DMSO
-
d
6
para o composto
34
168
N N
N
7
8
9
10
11
12
13
1
4
15
16
17
1
8
O
S
F
3
C O
1
2
3
4
5
6
10 8 7
11
14
13
12
9
6
4 5
Figura 68: Espectro de RMN de
13
C {
1
H} a 100MHz em DMSO-d
6
para o composto
34
169
__________________________________ESPECTROS DE MASSA
170
Figura 69: Espectro de massa para o composto 11
171
Figura 70: Espectro de massa para o composto 7
172
Figura 71: Espectro de massa para o composto 12
173
Figura 72: Espectro de massa para o composto 13
174
Figura 73: Espectro de massa para o composto 15
175
Figura 74: Espectro de massa para o composto 19
176
Figura 75: Espectro de massa para o composto 18
177
Figura 76: Espectro de massa para o composto 22a
178
Figura 77: Espectro de massa para o composto 22c
179
Figura 78: Espectro de massa para o composto 22e
180
Figura 79: Espectro de massa para o composto 30
181
Figura 80: Espectro de massa para o composto 34
182
Figura 81: Espectro de massa para o composto 31
183
Figura 82: Espectro de massa para o composto 35
184
Figura 83: Espectro de massa para o composto 32
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