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Universidade Federal Fluminense
Faculdade de Veterinária
Pós-Graduação em Clínica e Cirurgia Veterinária
Clínica Veterinária
COMPARAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS DE T4 TOTAL POR
RADIOIMUNOENSAIO (RIA) E T4 LIVRE POR DIÁLISE
DE EQUILÍBRIO EM CÃES (Canis familiares) CLINICA E
LABORATORIALMENTE SADIOS.
FLÁVIA GAFFRÉE BRAZ
Niterói
2006
1
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FLÁVIA GAFFRÉE BRAZ
COMPARAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS DE T4 TOTAL POR
RADIOIMUNOENSAIO (RIA) E T4 LIVRE POR DIÁLISE DE
EQUILÍBRIO EM CÃES (Canis familiares) CLINICA E
LABORATORIALMENTE SADIOS.
Orientador: Prof. Dr. NAYRO XAVIER ALENCAR
Co-orientador: Prof
a
. FLÁVIA MARIA TAVARES MANOEL
Niterói
2006
2
Dissertação apresentada ao curso de
Pós-Graduação em Cirurgia e Clínica
Veterinária da Faculdade de
Veterinária na Universidade Federal
Fluminense, como requisito parcial
para obtenção do grau de mestre.
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FLÁVIA GAFFRÉE BRAZ
COMPARAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS DE T4 TOTAL POR
RADIOIMUNOENSAIO (RIA) E T4 LIVRE POR DIÁLISE DE
EQUILÍBRIO EM CÃES (Canis familiares) CLINICA E
LABORATORIALMENTE SADIOS
BANCA EXAMINADORA
_________________________________________
Prof. Dr. NAYRO XAVIER ALENCAR - Orientador
Universidade Federal Fluminense
_________________________________________
Profª Drª CARMEN HELENA de C. VASCONCELLOS
Universidade Grande Rio
_________________________________________
Prof
a
Dr
a
ANA MARIA DE BARROS SOARES
Universidade Federal Fluminense
Niterói
2006
3
Dissertação apresentada ao curso de
Pós-Graduação em Cirurgia e Clínica
Veterinária da Faculdade de
Veterinária na Universidade Federal
Fluminense, como requisito parcial
para obtenção do grau de Mestre.
DEDICATÓRIA
Ao meu eterno amigo
Albert, por ter me aberto
os olhos para a Medicina
Veterinária.
4
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais, Heraldo e Elizabeth, por todo amor, carinho e dedicação ao
longo desses anos e também pela compreensão nos momentos de mau-humor.
Ao meu namorado Felipe, pelas sábias palavras durante os momentos em
que precisei e por estar sempre ao meu lado durante esses dois anos de mestrado.
Ao professor Nayro Xavier Alencar, não apenas por aceitar ser meu
orientador, como principalmente por ter me passado um pouco dos seus
conhecimentos veterinários durante todo o curso de mestrado.
À minha amiga e co-orientadora Flávia Tavares, pelos “puxões de orelha” nos
momentos certos e por toda a dedicação que teve com o meu trabalho, desde o
projeto até a defesa.
A Dra. Márcia Jericó, por ter sido essencial no desenvolvimento final dessa
tese.
A professora Núbia Karla de Oliveira Almeida, por ter sido responsável pela
análise estatística deste trabalho.
Ao “Bet Labs”, especialmente as médicas veterinárias Thereza, Vanessa e
Clarice pelo processamento das amostras e por toda atenção dedicada a esse
trabalho.
A Renata Ferreira, querida colega de mestrado, pela ajuda na realização das
análises bioquímicas. Além de competente profissional, demonstrou ser uma grande
amiga, uma vez que não mediu esforços para me ajudar.
Ao Prolab diagnósticos, em especial ao Anderson Monteiro, por ceder o
espaço e o aparelho para realização das análises bioquímicas.
A Rumalot
®
, por ter cedido parte dos “kits” de uréia, creatinina, ALT,
Fosfatase Alcalina, colesterol e triglicerídeos utilizados na tese.
Ao Fabrício, pela enorme ajuda na realização das análises hematológicas.
Serei eternamente grata pelo apoio e paciência.
A dedicação de Rafael, Pedro e Ananda na realização dos hemogramas.
Vocês foram maravilhosos!
Aos meus colegas de profissão e amigos Rodrigo, Jihan e Renata pelos
momentos mais divertidos da tese, que foram durante as coletas de sangue. Aprendi
muito com vocês.
5
À professora Norma Labarthe e às amigas Letícia Dantas e Mariana Cazaux,
que me colocaram em contato direto com donos de canis, onde coletei a maioria das
amostras.
À amiga Carmen Helena Vasconcellos pela ajuda na tradução do resumo.
Aos proprietários dos cães utilizados nesse trabalho, todos muito prestativos e
atenciosos, por autorizarem as coletas. E aos funcionários, tanto dos canis quanto
os da Vet Care, pelo auxílio durante as coletas.
Aos cães deste experimento porque sem eles nada disso seria possível.
6
ÍNDICE
RESUMO 13
ABSTRACT 14
1 INTRODUÇÃO 15
2 REVISÃO DE LITERATURA 17
2.1
ANATOMIA E HISTOLOGIA
17
2.2
FISIOLOGIA
17
2.3 HIPOTIREOIDISMO CANINO 20
2.4
ETIOPATOGENIA
21
2.4.1 Hipotireoidismo primário 21
2.4.2
Hipotireoidismo secundário
22
2.4.3
Hipotireoidismo terciário
22
2.5 EPIDEMIOLOGIA 23
2.6 SINAIS CLÍNICOS 23
2.7 DIAGNÓSTICO 27
2.7.1 Procedimentos laboratoriais de triagem 27
2.7.2 Testes de Função da glândula tireóide 28
2.7.2.1
Concentração sérica basal de tiroxina total (T4t)
28
2.7.2.2
Concentração sérica basal de T4 livre (T4l)
32
2.7.2.3
Concentração sérica basal de T3 total (T3t)
34
2.7.2.4
Concentração sérica basal de T3 livre (T3l)
35
2.7.2.5
Concentração sérica basal de T3 reverso (T3r)
35
2.7.2.6 Concentração sérica basal de tireotropina (TSH) canina 35
2.7.2.7 Teste de estimulação por TSH 37
2.7.2.8
Teste de estimulação por TRH
37
2.7.2.9 Testes para avaliação da tireoidite linfocítica 38
2.7.3 Imagens nucleares 40
2.7.4 Biopsia de tireóide 40
2.8
FATORES QUE INTERFEREM NOS TESTES DA FUNÇÃO
TIREOIDIANA
41
2.8.1 Idade 41
2.8.2 Raça e tamanho corpóreo 41
2.8.3 Obesidade e caquexia 42
2.8.4
Alterações hormonais ao longo do dia
42
2.8.5 Exercício 43
7
2.8.6 Doenças não tireoidianas 43
2.8.7
Medicamentos que interferem na concentração de T3 e T4
44
2.8.8
Temperatura ambiental e corporal
46
2.8.9 Sexo e estado reprodutivo da fêmea 47
2.9 TRATAMENTO 47
3. MATERIAIS E MÉTODOS 50
3.1. DELINEAMENTO EXPERIMENTAL 50
3.1.1 Animais 50
3.1.2 Coleta de sangue 51
3.2 ANÁLISE LABORATORIAL 51
3.2.1 Hemograma 51
3.2.2 Perfil Bioquímico 52
3.2.3 Avaliação da função tireoidiana 53
3.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA 54
4 RESULTADOS 55
4.1 EXAMES LABORATORIAIS DE ROTINA 56
4.2 DOSAGENS HORMONAIS 57
5 DISCUSSÃO 66
6 CONCLUSÕES 72
7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 73
8 APÊNDICES 78
8.1 MODELO DE FICHA DE CONTROLE UTILIZADA PARA SELECIONAR
ANIMAIS SADIOS – Rio de Janeiro, 2006
79
8.2 IDENTIFICAÇÃO DOS CÃES CLINICA E LABORIATORIALMENTE
SADIOS SEGUNDO NÚMERO DE COLETA, NOME, IDADE, RAÇA E
SEXO E SEUS RESPECTIVOS VALORES DE T4 TOTAL E T4 LIVRE
POR DIÁLISE – Rio de Janeiro, 2006
80
8.3 VALORES INDIVIDUAIS DE ALANINA AMINOTRANSFERASE (ALT),
CREATININA, URÉIA, FOSFATASE ALCALINA (FAL), COLESTEROL E
TRIGLICERÍDEOS EM 75 CÃES SADIOS – Rio de Janeiro, 2006
82
8.4 VALORES HEMATOLÓGICOS INDIVIDUAIS DO VOLUME GLOBULAR
(VG), LEUCOMETRIA GLOBAL (L.G.), BASÓFILOS, EOSINÓFILOS,
BASTÕES, SEGMENTADOS, LINFÓCITOS, MONÓCITOS,
CONTAGEM DE PLAQUETAS E PROTEÍNA PLASMÁTICA TOTAL
(PPT) EM 75 CÃES SADIOS – Rio de Janeiro, 2006
84
8
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 1 - Câmara contendo membrana semipermeável (seta preta) e célula
de diálise (seta branca) utilizadas na técnica de diálise de equilíbrio
para a mensuração de T4 livre – Rio de Janeiro, 2006.
33
FIGURA 2 - Aparelho Leitor de radioatividade gama GAMBYT CR
®
utilizado na
técnica de radioimunoensaio – Rio de Janeiro, 2006
54
FIGURA 3 - Representação gráfica da distribuição de T4 total (ng/mL) em 75
cães sadios - Rio de Janeiro, 2006
59
FIGURA 4 - Representação gráfica da distribuição de T4 livre por diláise (ng/dL)
em 75 cães sadios - Rio de Janeiro, 2006
60
FIGURA 5 - Representação gráfica da distribuição de T4 total (ng/mL) em 52
fêmeas sadias da espécie canina - Rio de Janeiro, 2006
61
FIGURA 6 - Representação gráfica da distribuição de T4 livre por diálise (ng/dL)
em 52 fêmeas sadias da espécie canina - Rio de Janeiro, 2006
62
FIGURA 7 - Representação gráfica da distribuição de T4 total (ng/mL) em 23
machos sadios da espécie canina - Rio de Janeiro, 2006
64
FIGURA 8 - Representação gráfica da distribuição de T4 livre por diálise (ng/dL)
em 23 machos sadios da espécie canina - Rio de Janeiro, 2006
65
9
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 - Valores de referência (VR) do volume globular (VG), contagem
de plaquetas (PLAQUETAS) e proteína plasmática total (PPT)
em cães sadios - Rio de Janeiro, 2006.
52
TABELA 2 - Valores de referência (VR) da leucometria global (L.G.),
basófilos (BAS), eosinófilos (EOS), bastões (BAST),
segmentados (SEGM), linfócitos (LINF) e monócitos (MON) em
cães sadios - Rio de Janeiro, 2006.
52
TABELA 3 - Valores de referência da alanina aminotransferase (ALT),
creatinina, uréia, fosfatase alcalina (FAL), colesterol e
triglicerídeos em cães sadios - Rio de Janeiro, 2006.
53
TABELA 4 - Distribuição de 75 cães sadios, segundo as raças, utilizados
para análise de T4 total e T4 livre por diálise – Rio de Janeiro,
2006.
5
5
TABELA 5 - Valores de média, mediana e desvios-padrão do volume
globular (VG), proteína plasmática total (PPT) e contagem de
plaquetas em 75 cães sadios - Rio de Janeiro, 2006.
56
TABELA 6 - Valores de média, mediana e desvios-padrão da leucometria
global (L.G.), basófilos (BAS), eosinófilos (EOS), bastões
(BAST), segmentados (SEGM), linfócitos (LINF) e monócitos
(MON) em 75 cães sadios - Rio de Janeiro, 2006.
5
7
TABELA 7 - Valores de média, mediana e desvios-padrão da alanina
aminotransferase (ALT), creatinina (CREAT), uréia, fosfatase
alcalina (FAL), colesterol (COL) e triglicerídeos (TRIG) em 75
cães sadios - Rio de Janeiro, 2006.
5
7
TABELA 8 - Valores de média, mediana, desvios-padrão, variância, valor
mínimo, valor máximo e pecentis dos hormônios T4 total e T4
livre por diálise em 75 cães sadios - Rio de Janeiro, 2006.
5
8
10
TABELA 9 - Valores de média, mediana, desvios-padrão, variância, valor
mínimo, valor máximo e pecentis dos hormônios T4 total e T4
livre por diálise em 52 fêmeas sadias da espécie canina - Rio de
Janeiro, 2006.
61
TABELA 10 - Valores de média, mediana, desvios-padrão, variância, valor
mínimo, valor máximo e pecentis dos hormônios T4 total e T4
livre por diálise em 23 machos sadios da espécie canina - Rio
de Janeiro, 2006.
63
TABELA 11 - Resultados estatísticos de T4 total e T4 livre obtidos na
comparação entre machos e fêmeas da espécie canina,
utilizando-se o teste T-student - Rio de Janeiro, 2006.
65
11
RESUMO
O hipotireoidismo é uma doença endócrina muito comum em cães, entretanto o
diagnóstico dessa enfermidade é difícil devido a falta de testes diagnósticos de alta
sensibilidade e especificidade. Esse trabalho teve como objetivo comparar os níveis
de T4 total por radioimunoensaio e T4 livre pela técnica de diálise de equilíbrio em
cães sadios no Estado do Rio de Janeiro. Foram coletadas amostras de sangue de
131 cães clinicamente sadios, de raças variadas e faixa etária de 2 a 6 anos, para
análises laboratoriais de rotina, que incluíam hemograma, uréia, creatinina, alanina
aminotransferase, fosfatase alcalina, colesterol e triglicerídeos. As dosagens
hormonais foram realizadas nos 75 cães (52 fêmeas e 23 machos) que
apresentaram resultados hematológicos e bioquímicos sem alterações. O T4 total
apresentou especificidade de 66,66%, média de 18,02ng/mL e valor de normalidade
entre 0,1 e 38,08ng/mL. Em contrapartida, o T4 livre por diálise revelou
especificidade de 78,66%, média de 1,32ng/dL e valor de normalidade entre 0,22 e
2,83ng/dL. Ao se comparar os níveis de T4 entre machos e fêmeas, observou-se
que fêmeas em média apresentam T4 livre maior do que machos. Os resultados
obtidos no presente trabalho revelaram ainda que T4 livre por diálise se mostrou
mais específico que o T4 total e que a associação do T4 total e T4 livre por diálise
diminui a ocorrência de resultados falso-positivos. É importante ressaltar que os
valores de normalidade e especificidade estabelecidos neste trabalho foram muito
abaixo daqueles sugeridos por diversos autores e usados na nossa rotina clínica,
insinuando que diversos fatores podem ter influenciado nas concentrações
hormonais tireoidianas desses animais.
Palavras-chaves: T4 total; radioimunoensaio; T4 livre; diálise de equilíbrio; cães
sadios.
12
ABSTRACT
Hypothyroidism is a very common endocrine disease in dogs but diagnosis can be
hard to establish due to the lack of specific and sensibility tests. The purpose of this
paper was to compare the total T4 levels measured by radioimmunoassay and free
T4 by equilibrium dialysis in healthy dogs of Rio de Janeiro State. Blood samples
were collected from 131 clinically healthy dogs, from different breeds and ages
(ranging from 2 to 6 years). The routine laboratory profile included whole blood count,
urea, creatinine, alanine-amino-tranferase (ALAT), alcaline phosphatase, cholesterol
and triglycerides. Seventy-five dogs (52 females and 23 males) didn’t have
abnormalities in the blood count and biochemical exams and were used in thyroid
hormones tests. The total T4 exam had specificity of 66,66%, average of 18,02
ng/mL and normality between 0,1 and 38,08ng/mL. On the other hand, the free T4
by dialysis had specificty of 78,66%, average of 1,32ng/mL and normality among
0,22 and 2,83ng/mL. Comparing the T4 levels between males and females, the
results suggest that the females have higher free T4 levels than males. The results of
this research also reveal that the free T4 by dialysis is more specific than the total T4
and that the association between total T4 and free T4 by dialysis reduces the
occurrence of false-positive results. It is worth mentioning that the values for
normality and specificity found in this work are below those suggested by many
authors and used in clinical routine, indicating that many factors may have influence
in thyroid hormones concentrations in these dogs.
Key-words: Total T4; radioimmunoassay; free T4; equilibrium dialysis; healthy dogs.
13
1) INTRODUÇÃO
As doenças da tireóide estão entre as enfermidades mais comuns do
sistema endócrino (GRANNER, 1994). A prevalência do hipotireoidismo na espécie
canina é de 0,2% a 0,8% (SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005) onde
junto ao hiperadrenocorticismo canino, corresponde a 60% de todas as
enfermidades endócrinas atendidas nos hospitais veterinários do hemisfério norte
(DE MARCO, 2001).
A glândula tireóide é a glândula endócrina mais importante na regulação do
metabolismo, uma vez que seus hormônios atuam diretamente em todos os
sistemas do organismo. Dentre muitos efeitos, eles participam do crescimento do
animal e da reposição pilórica, aumentam a taxa de consumo de oxigênio, têm ação
termoregulatória, estimulam a glicogênese, glicólise hepática e a gliconeogênese
(FELDMAN & NELSON, 2004).
Os cães hipotireoideus apresentam baixas concentrações de triiodotironina
(T3) e tetraiodotironina (T4). Os animais de meia-idade, de raças de médio e grande
porte são os mais acometidos (PANCIERA et al., 2000).
Uma vez que os hormônios tireoidianos atuam em praticamente todas as
células do organismo, a deficiência hormonal reflete-se em todos os sistemas,
manifestando-se como alterações reprodutivas, comportamentais, neuromusculares,
cutâneas, hematológicas, gastrointestinais e até mesmo oculares (JERICÓ, 1998).
O diagnóstico do hipotireoidismo baseia-se principalmente nas dosagens de
T4 livre por diálise e T4 total por radioimunoensaio.
A dosagem de T4 livre pela técnica de diálise de equilíbrio reflete melhor a
função da glândula tireóide sendo, portanto, considerado o melhor método de
diagnóstico do hipotireoidismo. No entanto, o alto custo, a demora na execução e
14
dificuldade de ser implantado pelos laboratórios convencionais dificulta a utilização
pela maior parte dos veterinários (FELDMAN & NELSON, 2004).
A dosagem de T4 total, em contrapartida, representa uma alternativa mais
rápida e econômica. A sensibilidade do teste é de 90% se associado a sinais clínicos
e laboratoriais compatíveis com a doença (FELDMAN & NELSON, 2004), porém
apresenta especificidade de apenas 73% (NELSON et al., 1991), uma vez que
diversos fatores podem influenciar nas concentrações hormonais tireoidianas. As
interferências mais comuns são aquelas causadas por doenças não tireoidianas e
medicamentos, porém a idade, raça, temperatura ambiental, alterações hormonais
ao longo do dia, obesidade, caquexia, exercício e sexo também são descritos por
causar a diminuição dos hormônios tireoidianos (FELDMAN & NELSON, 2004).
No decorrer dos atendimentos de rotina e de observações realizadas em
trabalhos nacionais envolvendo dosagens de T4 total em cães normais, evidenciou-
se que os valores de normalidade sugeridos por diversos autores internacionais
diferem daqueles sugeridos por autores brasileiros, o que pode ocasionar um
aumento no número de resultados falso-positivos.
O presente trabalho teve como objetivo avaliar a função tireoidiana de cães
sadios no Estado do Rio de Janeiro, utilizando-se as técnicas de T4 total por
radioimunoensaio e T4 livre por diálise de equilíbrio na avaliação da função
tireoidiana, bem como determinar se há diferença na concentração de T4 total eT4
livre por diálise entre machos e fêmeas.
15
2) REVISÃO DE LITERATURA
2.1) ANATOMIA E HISTOLOGIA
Na espécie canina, a tireóide é composta por dois lobos localizados nas
superfícies laterais da traquéia, sendo que o lobo direito encontra-se um pouco
acima do esquerdo, muito próximo a superfície caudal da laringe. Como esses lobos
são relativamente muito pequenos e localizados abaixo do músculo esternocefálico,
não é possível palpá-los a não ser em casos de aumento tireoidiano. O suprimento
sanguíneo é feito pela artéria tireóidea cranial, ramo da artéria carótida, e a principal
drenagem feita pela veia tireóidea caudal, que desemboca na veia jugular (CAPEN &
MARTIN, 2003).
O tecido glandular é formado por um arranjo circular de células, chamado de
folículo. As células que o compõem podem variar de colunares a cuboidais,
dependendo respectivamente de um maior ou menor estímulo do hormônio
estimulante de tiroxina (TSH) (CAPEN & MARTIN, 2003). O lúmen folicular é
preenchido pelo colóide, que é o principal reservatório de tireoglobulina. Esta é uma
glicoproteína de alto peso molecular contendo resíduos de iodotirosinas, que servem
como precursores da síntese dos hormônios tireoidianos (FELDMAN & NELSON,
2004).
2.2) FISIOLOGIA
Os hormônios da tireóide são os únicos compostos orgânicos iodetados do
organismo. Portanto, a única função do iodo ingerido se volta para a síntese dos
hormônios tireoidianos (CHASTAIN & PANCIERA, 1995). O iodo absorvido pelo
intestino na forma de iodeto (I
-
) é transportado na circulação ativamente para a
16
glândula tireóide. Na superfície luminal da célula folicular, o I
-
é oxidado por uma
peroxidase, chamada de tireoperoxidase (GRANNER, 1994). O iodeto oxidado reage
com os resíduos tirosina da tireoglobulina, ligando-se na posição 3 e/ou 5 para
formar a monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT) (KANEKO et al., 1997). Esse
processo, chamado de organificação, ocorre dentro de segundos na tireoglobulina
luminal. A ligação de duas moléculas de DIT, formando a tetraiodotironina (T4), ou
um MIT e um DIT, formando e triiodotironina (T3), ocorre na molécula de
tireoglobulina (GRANNER, 1994; DAMINET & FERGUSON, 2003).
A tireoglobulina, produzida pelas células foliculares, é armazenada no
interior do folículo. Esse estoque extracelular é necessário para a manutenção das
taxas dos hormônios tireoidianos no sangue, que dependem da oferta de iodeto e da
demanda metabólica de T3 e T4 (CAPEN & MARTIN, 2003). Sob estímulo do TSH,
a tireoglobulina é captada por endocitose pela membrana apical da célula. Os
fagossomos se unem aos lisossomos, formando o fagolisossomo, nos quais várias
proteases hidrolisam a tireoglobulina, liberando T3 e T4 na porção basal da célula,
em direção ao sangue (GRANNER, 1994; FELDMAN & NELSON, 2004). Os
aminoácidos MIT e DIT também são liberados e o iodo é removido por uma enzima,
chamada de desiodinase. Esse iodo removido é reaproveitado na tireóide,
constituindo um grande reservatório de iodo (KANEKO et al., 1997).
Assim como a maioria dos hormônios lipofílicos, grande parte dos hormônios
tireoidianos está ligado às proteínas carreadoras (GRECCO & STABENFELDT,
2004), chamadas de globulina ligante de tiroxina (TBG), a pré-albumina ligante de
tiroxina (TBPA) e a albumina (KANEKO et al., 1997; DAMINET & FERGUSON, 2003;
GRECCO & STABENFELDT, 2004), além de certas lipoproteínas como a
lipoproteína de alta densidade L2 (HDL2) (FERGUSON, 1994). A TBG é a proteína
carreadora mais importante nos caninos uma vez que possui alta afinidade pelo T4,
apesar da baixa capacidade de transporte devido à baixa concentração sanguínea
(KANEKO et al., 1997). Já a albumina possui baixa afinidade pelo T3 e T4,
entretanto, possui alta capacidade de transporte devido a sua alta concentração
plasmática. A TBPA é específica para T4 e sua capacidade é intermediária entre a
TBG e a albumina (GRECCO & STABENFELDT, 2004). O hormônio ligado irá atuar
como um grande reservatório, uma vez que ele vai se dissociando à medida que a
fração livre no sangue vai sendo utilizada pelos tecidos (FELDMAN & NELSON,
2004).
17
A concentração de hormônio tireoidiano livre no plasma é notavelmente baixa,
menos de 1% de T3 e T4 estão livres na circulação sanguínea do cão, entretanto,
cerca de 0,3% dos mesmos estão livres no ser humano (GRECCO &
STABENFELDT, 2004). Isso se deve a menor afinidade pelas proteínas
transportadoras e hormônios no plasma de cães do que no plasma de humanos
(FERGUSON, 1994; GRECCO & STABENFELDT, 2004). Portanto, no cão a
concentração de T4 total é mais baixa e a concentração de T4 livre é mais alta do
que nos humanos (FERGUSON, 1994). A fração livre do hormônio tireóideo é que
irá atuar nas células produzindo seus efeitos biológicos nos tecidos, além de ser o
único a atuar na hipófise e regular o mecanismo de “feedback” negativo (FELDMAN
& NELSON, 2004).
Tanto a síntese quanto a secreção dos hormônios são regulados por
mecanismos intra e extratireoidianos (FELDMAN & NELSON, 2004). A tireotropina
(TSH), o principal regulador da atividade da glândula tireóide, irá se ligar aos
receptores das células foliculares, estimulando a síntese dos hormônios tireoidianos
(CAPEN & MARTIN, 2003). Estes por sua vez regulam, por meio de “feedback”
negativo, a secreção do TSH e do hormônio liberador da tireotropina (TRH),
produzidos pela hipófise e hipotálamo respectivamente (GRECCO &
STABENFELDT, 2004). A tireóide também é capaz de regular a síntese dos
hormônios tireoidianos através de mecanismos independentes do TSH como, por
exemplo, o aumento da produção de T3 em detrimento de T4 em períodos de falta
de iodeto (FELDMAN & NELSON, 2004).
A tiroxina (T4) é o hormônio produzido em maior quantidade pela tireóide normal
(FELDMAN & NELSON, 2004). Acredita-se que, dentro da glândula tireóide, a
relação entre T4 e T3 seja de 2:1, enquanto que no sangue canino seja de 20:1.
Essa relação pode mudar durante o dia, uma vez que parece haver oscilações entre
os níveis plasmáticos de T4 e T3, sendo a concentração máxima ao meio-dia e
mínima à meia-noite (CAPEN & MARTIN, 2003).
A maior parte da formação de T3 ocorre fora da glândula tireóide pela
monodesiodinação de T4 através da enzima 5’-desiodinase (GRECCO &
STABENFELDT, 2004), cuja função é remover o iodeto do anel fenólico externo da
3,5,3’5’- tetraiodotironina (T4) transformando-a em 3,5,3’- triiodotironina (T3), que
atuará diretamente nos receptores das células alvo (CAPEN & MARTIN, 2003). O T3
penetra mais rápido nas células e é de três a cinco vezes mais potente que o T4
(SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). Os tecidos que têm a maior
18
concentração de enzimas desiodantes são os rins, fígado e músculos (FELDMAN &
NELSON, 2004; GRECCO & STABENFELDT, 2004). No entanto, sob condições de
escassez de proteínas, em doenças renais e hepáticas, na febre e em animais
neonatos a tiroxina é preferencialmente monodesiodinada pelas 5-desiodinase,
tornando-se 3,3’5’ – triiodotironina, chamada de T3 reverso. Como essa forma de T3
é biologicamente inativa, sua formação visa uma atenuação dos efeitos metabólicos
dos hormônios tireoidianos (CAPEN & MARTIN, 2003).
A glândula tireóide é a glândula endócrina mais importante na regulação do
metabolismo (GRECCO & STABENFELDT, 2004), sendo que os hormônios
produzidos por ela regulam o crescimento, diferenciação e metabolismo dos
lipídeos, proteínas, carboidratos (KANEKO et al., 1997), vitaminas e minerais e a
secreção e degradação de outros hormônios. São importantes no desenvolvimento
fetal e estimulam a calorigênese (FELDMAN & NELSON, 2004), além de exercer
efeitos cronotrópico e inotrópico no coração (FELDMAN & NELSON, 2004; SCOTT-
MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005); atuam no centro respiratório, na
eritropoiese e nos ossos, onde estimulam tanto a formação quanto a reabsorção
óssea (FELDMAN & NELSON, 2004). Em filhotes, têm ainda a função de estimular
o desenvolvimento do sistema nervoso (CAPEN & MARTIN, 2003).
2.3) HIPOTIREOIDISMO CANINO
O hipotireoidismo é uma doença multissistêmica (PANCIERA et al., 2000),
que resulta do decréscimo da produção de tiroxina e triiodotironina pela glândula
tireóide (SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). Como a produção destes
hormônios é influenciada pela hipófise, hipotálamo e pela própria tireóide, qualquer
disfunção no eixo hipotálamo-hipófise-tireóide, pode acarretar o hipotireoidismo
(FELDMAN & NELSON, 2004).
2.4) ETIOPATOGENIA
19
2.4.1) Hipotireoidismo primário
O hipotireoidismo é resultante, em mais de 95% dos casos, da perda
progressiva do tecido tireoidiano funcional, o que caracteriza o hipotireoidismo
primário (PANCIERA et al., 2000; ZICKER et al., 2000; DE MARCO, 2001; CAPEN &
MARTIN, 2003). As duas formas histológicas de alterações tireóideas predominantes
nos cães são a tireoidite linfocítica e a atrofia folicular idiopática. Ambas levam a
uma destruição progressiva da glândula e conseqüente deficiência na sua produção
hormonal. Outras formas descritas em cães incluem a hiperplasia de células
foliculares, as causas iatrogênicas (tireoidectomia, fármacos anti-tireoideos e
tratamentos com iodo radioativo), as neoplasias que levam à destruição glandular, e
ainda as causas congênitas incluindo defeitos na formação física e funcional da
glândula (FELDMAN & NELSON, 2004).
A tireoidite linfocítica é caracterizada por uma destruição autoimune da
tireóide (FELDMAN & NELSON, 2004) e corresponde a mais de 50% dos casos de
hipotireoidismo (GRAHAN, 2001). O próprio organismo produz anticorpos contra as
tireoglobulinas, a tireoperoxidase (CAPEN & MARTIN, 2003) e os hormônios T3 e
T4. Estudos revelam maior predisposição por determinadas raças de cães, o que
sugere um padrão de herança genética, como por exemplo, cães Beagles e Borzóis
(FELDMAN & NELSON, 2004; SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005).
Histologicamente, a glândula tireóide encontra-se infiltrada por linfócitos, plasmócitos
e macrófagos (CAPEN & MARTIN, 2003; FELDMAN & NELSON, 2004), resultando
em progressiva destruição glandular e, secundariamente, em fibrose. Os sinais da
doença, no entanto só aparecem quando mais de 75% da glândula foi destruída
(FELDMAN & NELSON, 2004).
A atrofia folicular idiopática é caracterizada por uma perda progressiva de
células foliculares, que são substituídas por tecido adiposo (PANCIERA et al., 2000;
CAPEN & MARTIN, 2003; FELDMAN & NELSON, 2004; SCOTT-MONCRIEFF &
GUPTILL-YORAN, 2005). Devido à ausência de fibrose ou de mínima resposta
inflamatória, não se sabe ao certo se a atrofia folicular é uma síndrome distinta ou o
resultado final da tireoidite linfocítica (SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN,
2005). Em um estudo recente, a média de idade de diagnóstico do hipotireoidismo
foi maior em cães suspeitos de atrofia folicular, se comparados aos diagnosticados
20
como sendo portadores de tireoidite linfocítica, o que sugere que a atrofia idiopática
seja o estágio final da tireoidite (GRAHAN, 2001).
2.4.2) Hipotireoidismo secundário
O hipotireoidismo secundário, que corresponde a menos de 5% dos casos, é
definido pela diminuição da produção do TSH e, secundariamente, diminuição da
secreção dos hormônios tireoidianos (PANCIERA et al., 2000; FELDMAN &
NELSON, 2004). As principais causas são má formação congênita ou destruição da
pituitária ou até mesmo sua supressão, normalmente causada por medicamentos ou
outros hormônios, como os glicocorticóides (FELDMAN & NELSON, 2004).
As más formações pituitárias, relatadas principalmente em cães da raça
Pastor Alemão, são causadas em sua maioria por hipoplasia ou formação de uma
bolsa de Rathke cística na hipófise anterior, comprometendo as células tireotróficas
(FELDMAN & NELSON, 2004). A Bolsa de Rathke é formada, no período
embrionário, por uma invaginação do ectoderma faringiano. Com o desenvolvimento
fetal, essa bolsa levará a formação da adenohipófise e com isso seu tamanho ficará
reduzido a uma fenda. Caso nessa fenda se forme um cisto, este irá comprimir a
adenohipófise, que sofrerá atrofia (JUNQUEIRA & CARNEIRO, 1999).
Devido ao comprometimento da hipófise anterior, outros hormônios,
notadamente o hormônio do crescimento (GH), podem ter sua produção diminuída,
resultando em nanismo. Caso apenas o TSH esteja diminuído, mas a secreção do
GH normal, o animal desenvolverá o cretinismo (FELDMAN & NELSON, 2004).
2.4.3) Hipotireoidismo terciário
O hipotireoidismo terciário, resultado da deficiência da produção do hormônio
regulador da tireotropina (TRH), até hoje não foi relatado em cães (PANCIERA et al.,
2000). As causas da baixa produção de TRH são defeitos congênitos, destruição
das células produtoras de TRH, defeito na molécula de TRH ou defeito na interação
do receptor TRH-TSH (FELDMAN & NELSON, 2004).
2.5) EPIDEMIOLOGIA
21
O hipotireoidismo ocorre principalmente em cães de meia-idade, sendo que
cerca de 30% dos cães têm entre 4 e 6 anos. As raças descritas como mais
acometidas são Dobermann pinsher, Golden retriever (MERCHANT & TABOADA,
1997; PANCIERA et al., 2000; CAPEN & MARTIN, 2003), Labrador, Cocker spaniel
(PANCIERA et al., 2000; FELDMAN & NELSON, 2004), Schnauzer miniatura,
Teckel, Setter irlandês, Boxer (MERCHANT & TABOADA, 1997; PANCIERA et al.,
2000), Beagle (CAPEN & MARTIN, 2003), Borzói e Dogue alemão (MERCHANT &
TABOADA, 1997). No entanto, a popularidade por determinadas raças pode
influenciar na percepção do veterinário, que pode ou não estar correta. Até o
momento não parece haver predisposição sexual (FELDMAN & NELSON, 2004).
Relata-se também, a castração como um fator predisponente à doença (SCOTT et
al., 2001).
2.6) SINAIS CLÍNICOS
Os sinais clínicos do canino hipotireoideu são insidiosos, geralmente não
específicos e raramente patognomônicos da doença, o que torna de extrema
importância o diagnóstico preciso da hipofunção tireoidiana por meio de dosagem
hormonal (JERICÓ, 1998). Além de variadas, essas alterações clínicas podem ser
mais específicas de acordo com as raças, como por exemplo, sinais dermatológicos
serem predominantes em algumas raças enquanto que alterações neuromusculares
são mais evidentes em outras (FELDMAN & NELSON, 2004). E, sendo insidiosos,
os sinais metabólicos em especial podem não estar evidentes na história clínica do
animal, uma vez que os proprietários se adaptam às mudanças do animal, muitas
vezes só as notando depois de iniciado o tratamento (PANCIERA, 1999).
Os sinais metabólicos observados incluem letargia, retardo mental,
intolerância ao exercício, propensão ao ganho de peso, sem aumento do apetite e
da ingestão de alimento (MERCHANT & TABOADA, 1997; FERGUSON, 1998;
PANCIERA et al., 2000; CAPEN & MARTIN, 2003; FELDMAN & NELSON, 2004).
Cerca de 40% dos hipotireoideus são obesos, mas muitos desses obesos também
são super alimentados (SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). A
intolerância ao frio é outro sinal clínico bastante comum, uma vez que há dificuldade
em manter a temperatura corporal constante (CAPEN & MARTIN, 2003). No entanto,
em um estudo envolvendo 108 cães hipotireoideus, letargia foi observada em
22
apenas 11% e menos de 10% dos cães apresentavam obesidade ou intolerância ao
frio (FELDMAN & NELSON, 2004), o que comprova a dificuldade do veterinário em
reconhecer as alterações metabólicas durante o atendimento de rotina.
As dermatoses hormonais perfazem até 15,6% de todas as dermatopatias,
sendo os maiores percentuais (61,7%) decorrentes do hipotireoidismo (DE MARCO,
2001). Não é para menos que os sinais dermatológicos são considerados os sinais
clínicos mais comuns no hipotireoideu (PANCIERA, 1999; CREDILLE et al., 2001),
aparecendo em mais de 85% dos cães doentes (PANCIERA, 2001b). Cerca de 25%
dos animais acometidos apresentam alopecia simétrica bilateral (DAMINET &
PARADIS, 2000). Como o hormônio tireoidiano estimula a fase anagênica do folículo
piloso, sua deficiência leva ao retardo do início desta fase e, conseqüentemente, à
retenção dos pêlos na fase telogênica, ou de descanso (SCOTT et al., 2001). Esses
pêlos são facilmente epiláveis, principalmente em áreas de fricção, como na parte
ventral do tórax, pescoço, e cauda, que fica com aspecto de “cauda de rato”, e seu
crescimento torna-se difícil após a tosa (PANCIERA, 2001b ; FELDMAN & NELSON,
2004). A cabeça e as extremidades costumam serem poupadas (SCOTT et al.,
2001). Apesar da alopecia simétrica endócrina não causar prurido, este pode
aparecer em conseqüência de infecção secundária, seja por bactérias ou por
Malassezia sp., demodiciose e seborréia (PANCIERA, 1999; FELDMAN & NELSON,
2004; SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). A diminuição dos ácidos
graxos cutâneos e da prostaglandina E2 e a atrofia sebácea predispõem a
hiperqueratose e seborréia seca e, conseqüentemente, a um pêlo sem brilho
(FELDMAN & NELSON, 2004). As mudanças na produção sebácea são comuns,
resultando em ressecamento, oleosidade ou dermatite seborreica (SCOTT et al.,
2001). A seborréia é um achado clínico importante, uma vez que em muitos
hipotireoideus esse é o primeiro sinal dermatológico (PANCIERA, 2001b). Devido a
essas mudanças, é comum o aparecimento de otite ceruminosa, comedões e a
hiperpigmentação, especialmente em áreas sem pêlo, axilas e região inguinal. Em
casos mais avançados, ocorre o espessamento da pele devido ao acúmulo de
glicosaminoglicanos, chamado de mixedema, que comumente acomete pálpebras,
testas e bochechas (SCOTT et al., 2001). Essa alteração no hipotireoideu recebe o
nome de “faces trágicas” (PANCIERA et al., 2000; PANCIERA, 2001b).
Apesar das alterações dermatológicas serem de grande importância nos
hipotireoideus, Credille et al. (2001) avaliaram o efeito da doença na pele de Beagles
não tratados e observaram que em 10 meses de doença nenhum cão apresentou
23
alopecia, apesar de um terço apresentar menor quantidade de pêlo se comparável a
Beagles saudáveis. Esse estudo enfatiza a importância de se analisar as alterações
em hipotireoideus de acordo com raças.
As alterações neuromusculares no hipotireoideu são descritas tanto em
humanos quanto nos cães (FERGUSON, 1998). As alterações no sistema nervoso
central ocorrem principalmente devido ao acúmulo de mucopolissacarídeos no
perineuro e no endoneuro, a ateroesclerose ou a severa hiperlipidemia. Os sinais
clínicos mais comuns incluem convulsões (FELDMAN & NELSON, 2004), ataxia,
andar em círculo, hemiparesia, hipermetria, nistagmo (PANCIERA, 1999), que
geralmente aparecem conjuntamente com os sinais vestibulares ou com a paralisia
do nervo facial (FELDMAN & NELSON, 2004). As polineuropatias associadas ao
hipotireoidismo são causadas pelo metabolismo neuronal alterado, desmielinização
e axonopatia, além de uma possível compressão causada por mixedema
envolvendo a medula espinhal e nervos periféricos (FERGUSON, 1998). Os sinais
clínicos relacionados à neuropatia periférica incluem paralisia do nervo facial,
fraqueza, paresia, tetraparesia e dismetria, associada à hiporeflexia ou atrofia
muscular (PANCIERA, 1999). Alterações clínicas como megaesôfago, paralisia de
laringe e miastenia gravis já foram descritas em cães, no entanto, a relação entre
essas doenças e o hipotireoidismo é controversa, primeiramente pela dificuldade em
se comprovar que a falta dos hormônios tireoidianos as causou (PANCIERA, 1999;
FELDMAN & NELSON, 2004), mas também porque o tratamento do hipotireoidismo
foi incapaz de melhorar o quadro clínico desses animais (FELDMAN & NELSON,
2004; SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005).
As alterações reprodutivas nos hipotireoideus aparecem uma vez que os
hormônios tireoidianos são necessários para a secreção normal de hormônio
foliculoestimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) (FELDMAN & NELSON,
2004). Os machos hipotireoideus apresentam perda de libido, oligoespermia e
azospermia e atrofia testicular. No entanto, essas alterações são incomuns no
animal acometido (FERGUSON, 1998; FELDMAN & NELSON, 2004; SCOTT-
MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). Nas fêmeas, o hipotireoidismo predispõe
ao aumento do intervalo interestro e dificuldade em desenvolver o ciclo estral, cios
silenciosos ou com sangramento estral prolongado (PANCIERA, 2001b; FELDMAN
& NELSON, 2004), aborto espontâneo e nascimento de filhotes menores que o
normal (PANCIERA, 2001b; SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). No
entanto, todas essas alterações não são comuns em cadelas (PANCIERA, 1999;
24
FELDMAN & NELSON, 2004; SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005).
Assim como nas mulheres, o aumento do TRH em cadelas pode elevar
secundariamente a produção de prolactina ocorrendo, conseqüentemente,
ginecomastia e galactorréia inapropriadas (PANCIERA, 1999; PANCIERA, 2001b).
Essas alterações ocorrem em cerca de 25% das cadelas em anestro acometidas
pelo hipotireoidismo (SCOTT et al., 2001).
Os sinais clínicos relacionados ao sistema cardiovascular incluem bradicardia,
decréscimo dos efeitos cronotrópicos do miocárdio e aumento do tamanho
ventricular (PHILLIPS & HARKIN, 2003), que são atribuídos aos efeitos diretos da
falta dos hormônios tireoidianos no miocárdio. Acredita-se que a bradicardia possa
também ser conseqüência do baixo consumo de oxigênio (PANCIERA, 2001b). As
arritmias, incluindo o bloqueio atrioventricular de primeiro grau e a fibrilação atrial
também podem ocorrer (PANCIERA, 1999). Essas alterações no sistema circulatório
contribuem para o decréscimo do débito cardíaco, devido ao aumento da resistência
vascular sistêmica, decréscimo do volume vascular (PANCIERA, 2001b; FELDMAN
& NELSON, 2004) e aterosclerose (FELDMAN & NELSON, 2004). As alterações
vistas no eletrocardiograma como ondas P e R menores que o normal (PANCIERA
et al., 2000; PHILLIPS & HARKIN, 2003; FELDMAN & NELSON, 2004) e inversão da
onda T (FERGUSON, 1998; FELDMAN & NELSON, 2004), assim como o aumento
do diâmetro ventricular esquerdo, visualizado no ecocardiograma, são achados
comuns (PHILLIPS & HARKIN, 2003; FELDMAN & NELSON, 2004). Apesar de o
hipotireoidismo levar a alterações visíveis no ecocardiograma, raramente ocorre
insuficiência cardíaca (PANCIERA, 2001b; PHILLIPS & HARKIN, 2003), uma vez
que essas alterações são reversíveis com o tratamento (FERGUSON, 1998;
PHILLIPS & HARKIN, 2003).
As alterações de coagulação descritas em humanos se dão pela deficiência
dos fatores VIII e IX e do fator de von Willebrand, redução da adesão plaquetária e
aumento da fragilidade capilar (FELDMAN & NELSON, 2004). Nos cães, no entanto,
trabalhos recentes sugerem que o hipotireoidismo não induz a nenhuma dessas
deficiências (FERGUSON, 1998; PANCIERA, 1999; PANCIERA et al., 2000).
As mudanças de comportamento estão relacionadas às alterações
neurocomportamentais, como a agressividade, submissão, timidez, medo,
excitabilidade, passividade, irritabilidade e temperamento instável (FERGUSON,
1998; FELDMAN & NELSON, 2004). Entretanto, em um estudo com 162 casos de
hipotireoidismo, não foi observado nenhum animal com alteração comportamental.
25
Apesar dessas alterações serem descritas nos seres humanos, não se sabe se
estas podem alterar as concentrações hormonais ou se realmente são sinais clínicos
do hipotireoidismo (PANCIERA, 2001b).
Outros achados clínicos raros incluem alterações oculares, como depósitos
de lipídeos na córnea e ceratoconjutivite secca, e gastrointestinais, como
constipação e diarréia (PANCIERA, 1999; FELDMAN & NELSON, 2004).
2.7) DIAGNÓSTICO
Para o diagnóstico correto do hipotireoidismo, torna-se necessário que os
dados da anamnese, do exame físico e dos exames laboratoriais de rotina sejam
aliados às determinações dos níveis hormonais, que indicarão uma hipofunção
glandular. Em síntese, as determinações hormonais são essenciais para a
identificação das endocrinopatias de forma a permitir um diagnóstico preciso e,
conseqüentemente, estabelecer a conduta terapêutica mais adequada (JERICÓ,
1998).
2.7.1) Procedimentos laboratoriais de triagem
O hemograma pode revelar uma anemia normocítica normocrômica
arregenerativa em cerca de 30% dos hipotireoideus (PANCIERA, 1999; PANCIERA
et al., 2000; PANCIERA, 2001b). Apesar de ainda não completamente elucidado,
especula-se que essa anemia seja causada pelo decréscimo do consumo de
oxigênio, o que leva a diminuição da produção de eritropoietina (FERGUSON, 1994;
FERGUSON, 1998; FELDMAN & NELSON, 2004) e ao aumento na concentração de
2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) nos eritrócitos. Esses fatores diminuem a demanda da
produção de eritrócitos (FELDMAN & NELSON, 2004). Outros tipos de anemia
comuns nos seres humanos hipotireoideus, relacionadas à doença autoimune e a
deficiência de cobalamina, folato e ferro, não são reportadas em cães (PANCIERA,
2001b).
A anormalidade bioquímica mais comum é a hipercolesterolemia em jejum
(FERGUSON, 1994; CHRISTOPHER, 1997; FERGUSON, 1998; PANCIERA, 1999),
achado laboratorial presente em cerca de 75% dos pacientes (FELDMAN &
NELSON, 2004), seguidas tanto pela hiperlipidemia quanto pela hipertrigliceridemia.
26
A hipercolesterolemia ocorre devido ao decréscimo do metabolismo do colesterol,
redução da utilização e concomitante aumento da produção hepática
(CHRISTOPHER, 1997). Devido ao decréscimo do metabolismo, ocorre redução
tanto na excreção do colesterol quanto na conversão dos lipídeos em ácidos biliares
(CAPEN & MARTIN, 2003).
No entanto, hipercolesterolemia e a hipertrigliceridemia podem estar
relacionados com outros distúrbios não tireoidianos, como: dieta rica em gordura,
hiperadrenocorticismo, diabetes mellitus, síndrome nefrótica, dislipoproteinemia
primária e distúrbios de colestase (CHASTAIN & PANCIERA, 1995).
2.7.2) Testes de Função da glândula tireóide
A função da glândula tireóide pode ser determinada tanto pelas
concentrações basais dos hormônios tireoidianos quanto por testes que avaliam
resposta da glândula a determinados estímulos.
2.7.2.1) Concentração sérica basal de tiroxina total (T4 total)
Como todo o T4 encontrado na circulação deriva da glândula tireóide, é muito
importante a mensuração dos níveis desse hormônio na avaliação da função
tireoidiana (FELDMAN & NELSON, 2004). A técnica mais eficiente na mensuração
dos níveis de T4 total (T4t), que é a soma da porção ligada às proteínas à fração
livre no plasma, é o radioimunoensaio (RIA) (CAPEN & MARTIN, 2003; FELDMAN &
NELSON, 2004). Esta técnica é uma análise competitiva onde o hormônio marcado
ligado a um isótopo radioativo (I
125
) é misturado juntamente com o hormônio natural
do paciente, encontrado no soro, em um tubo de ensaio contendo, fixado a sua
parede, anticorpo anti-T4. O T4 marcado com iodo radioativo e o T4 do animal irão
competir pelos anticorpos anti-T4, de forma que quanto maior a concentração de
hormônio do paciente, menor será a ligação do anticorpo com o T4 marcado. Após
um período de incubação, o soro contendo hormônio marcado que não se ligou aos
anticorpos é desprezado, é feita a leitura da radioatividade contida no tubo. Portanto,
quanto maior a radioatividade no tubo menor é a concentração de T4 no soro do
animal. A concentração de hormônio tireoidiano é calculada baseada numa curva
padrão. No entanto, em um animal apresentando altos valores de anticorpos anti-T4
27
devido à tireoidite linfocítica, podemos encontrar um falso negativo uma vez que
esses anticorpos do animal se ligarão ao hormônio marcado, levando a uma baixa
radioatividade no tubo de ensaio após a separação do anticorpo ligado ao hormônio
marcado (FELDMAN & NELSON, 2004).
A mensuração do T4t é rotineiramente utilizada como um teste de triagem na
investigação do hipotireoidismo (PETERSON et al., 1997; DIXON & MOONEY,
1999), tendo 90% de sensibilidade caso esteja associada a sinais clínicos e
laboratoriais compatíveis com a doença (PETERSON et al., 1997). No entanto, essa
dosagem hormonal sofre interferência de uma série de doenças não tireoidianas e
de certos medicamentos, como glicocorticóides e anticonvulsivantes (DIXON &
MOONEY, 1999), que levam a diminuição das concentrações hormonais para baixo
dos valores de referência (FELDMAN & NELSON, 2004), levando a um diagnóstico
falso de hipotireoidismo. Geralmente, quanto menor a dosagem de T4 total, maior a
chance de o animal apresentar hipotireoidismo (PETERSON et al., 1997; FELDMAN
& NELSON, 2004).
O valor de referência para o T4t depende de diversos fatores, como o
conjunto de reagentes empregados na metodologia (“kit” laboratorial) e a técnica
utilizada no laboratório, sendo que o valor utilizado na maioria dos laboratórios
encontra-se entre 10,0 e 35,0ng/mL (12,9 – 45,0nmol/L) (FELDMAN & NELSON,
2004) ou entre 15,0 e 36,0ng/mL (19,3 – 46,3nmol/L) (KANEKO et al., 1997;
DAMINET & PARADIS, 2000; CAPEN & MARTIN, 2003; SCOTT-MONCRIEFF &
GUPTILL-YORAN, 2005). Essa divergência em relação aos valores mínimos
depende se o objetivo é obter uma maior sensibilidade ou uma maior especificidade
(KANTOWITZ et al., 2001; FELDMAN & NELSON, 2004), ou seja, se o laboratório
utilizar o valor mais baixo (10,0ng/mL), aumenta-se a chance de um animal
hipotireoideu não ser diagnosticado (falso-negativo), o que leva a queda das
sensibilidade. Da mesma forma, ao utilizarmos o valor de 15,0ng/mL, a
especificidade ficará prejudicada, pois podemos encontrar um animal eutireoideu
com valores entre 10,0 e 15,0ng/mL (NELSON, 1997). Em um trabalho de Dixon e
Money (1999), tendo como parâmetro o valor mínimo de referência de 14,9nmol/L
(11,0ng/mL), 100% dos hipotireoideus apresentaram T4 total abaixo do valor
estipulado, no entanto 75,3% dos eutireoideus apresentaram T4 acima do mesmo
valor. E de acordo com um trabalho de Peterson e colaboradores (1998), 89% dos
hipotireoideus possuíam valores de T4 abaixo de 13nmol/L (10,0ng/mL) enquanto
que 18% dos eutireoideus tinham T4 abaixo deste valor. Outro trabalho afirma que
28
valores abaixo de 8,5ng/mL são consistentes com hipotireoidismo e valores entre 9,0
e 14,0ng/mL são considerados “borderline” (KEMPPAINEN, 1994).
Em dois trabalhos feitos no Brasil, no entanto, as dosagens de T4t por RIA
situaram-se entre 3,5 a 7,4ng/mL (JERICÓ, 1998) ou entre 1,84 e 18,0ng/mL em
cães hígidos (MANOEL, 2003). Nesse último estudo é importante ressaltar que a
maioria dos animais eutireoideus sadios encontravam-se com valores de T4t abaixo
de 15ng/mL.
O único fator que interfere na habilidade da técnica de RIA em dosar o T4 é a
presença de anticorpos anti-T4 no soro do paciente (FELDMAN & NELSON, 2004).
Em seu trabalho, Peterson (1998) relatou que 5,6% dos hipotireoideus apresentaram
concentrações de T4 total acima de 51nmol/L (4,0μg/dL). A explicação para tal fato é
a de que os anticorpos do paciente se ligam, assim como os anticorpos encontrados
no tubo de ensaio, ao hormônio marcado, o que leva a diminuição da radioatividade
no tubo e, conseqüentemente a um resultado falso-negativo.
Outros fatores como hemólise, armazenamento prolongado, congelamentos e
descongelamentos repetidos, não interferem na dosagem de tiroxina se
acondicionadas em tubos plásticos. O soro dos animais suspeitos pode ser
armazenado nesses tubos por até oito dias em temperatura ambiente e cinco dias
em temperatura de 37
◦
C. No entanto, o uso de tubos de vidro aliado a temperatura
de 37
◦
C resultou no aumento nas concentrações de T4t, se comparadas as análises
a -20
◦
C nos mesmos recipientes e em tubos plásticos a 37
◦
C (BEHREND et al.,
1998). De acordo com Capen e Martin (2003), existem ainda variações diurnas na
concentração dos hormônios tireoidianos no cão, de forma que a melhor hora do dia
para se diferenciar um cão hipotireoideu de um eutireoideu seria próximo ao meio-
dia, quando a concentração de TSH atinge seu pico em cães normais.
Os laboratórios que realizam as dosagens séricas dos hormônios tireoidianos
em seres humanos não podem lançar mão da mesma metodologia, para
determinação acurada das concentrações dos hormônios tireoidianos caninos, uma
vez que os níveis séricos normais de T4 canino equivalem de um terço a um quarto
dos níveis encontrados em seres humanos. Isso imporá o uso de uma curva de
padronização diferente, para a faixa normal-baixa de cães. Há necessidade da
validação dos testes, porque as proteínas séricas de ligação diferem entre as
espécies, e esse aspecto poderá interferir no procedimento de radioimunoensaio
usado (CHASTAIN & PANCIERA, 1995).
29
Outro método que pode ser utilizado na dosagem da tiroxina é o imunoensaio
enzimático (ELISA), que já é muito utilizado nos seres humanos. A técnica de ELISA
não sofre interferência de hemólise e nem de elevadas concentrações de
triglicerídeo, além de ser menos susceptível a interferência dos anticorpos, uma vez
que a técnica utiliza anticorpos monoclonais enquanto que o RIA utiliza anticorpos
policlonais (FELDMAN & NELSON, 2004).
O teste de in-house ELISA (Snap T4 test kit e VetTest Snap Reader; IDEXX
Laboratories Inc, Westbrooke, ME) é vantajoso por ser um método rápido, prático e
econômico. No entanto, existem divergências com relação a sua sensibilidade
(FELDMAN & NELSON, 2004). No trabalho de Lurye e colaboradores (2002) 62%
dos resultados do ELISA foram discrepantes em relação ao RIA. Contudo, de acordo
com Peterson et al. (1998), a acurácia do in-house ELISA foi considerada excelente,
apresentando divergência entre as técnicas em apenas cinco de 105 amostras.
Existem também vários produtos gerados por imunoensaios alternativos como
o fluorimunoensaio que se torna uma opção para diagnóstico de hipotireoidismo
(JERICÓ, 1998). A quimioluminescência também é uma boa alternativa,
apresentando resultados comparáveis aos de radioimunoensaio (VIANA, 2002).
2.7.2.2) Concentração sérica basal de T4 livre (T4l)
O T4 livre (T4l) corresponde a 0,1% do T4, que não está ligado às proteínas
plasmáticas (PANCIERA et al., 2000; DE MARCO, 2001) e pode ser mensurado
tanto pela técnica de RIA quanto pela técnica modificada de diálise de equilíbrio ou
ultrafiltração (KANEKO et al., 1997). A mensuração do T4l reflete melhor a função da
glândula tireóide, pois além do eixo hipófise-tireóide priorizar a manutenção dos
níveis normais deste hormônio (DE MARCO, 2001), ele é que irá atuar diretamente
nas células (PETERSON et al., 1997).
O princípio da técnica de diálise é separar o T4 livre, tanto das proteínas
plasmáticas quanto do T4 ligado às proteínas, antes de mensurá-lo (NICHOLS
INSTITUTE DIAGNOSTICS, 1996). Para isso, o soro do paciente é armazenado em
uma câmara contendo uma membrana semipermeável que não permite a passagem
30
de proteínas. Essa câmara é armazenada em outro compartimento, chamada de
célula de diálise, onde localiza-se o fluido de diálise (“buffer”). O objetivo do método
empregado é o soro atingir o equilíbrio com o fluido da diálise (“buffer”), localizado
do outro lado na membrana, na célula de diálise (FIGURA 1). Dessa forma, apenas
a tiroxina não ligada às proteínas é que consegue transpor a barreira. Após a
separação, o T4l é dosado, no fluido de diálise, pela técnica de radiomunoensaio
(PANCIERA, 1999).
O método de diálise de equilíbrio é o único que não sofre a interferência dos
auto-anticorpos e nem a interferência da concentração de proteínas circulantes no
soro do paciente (NICHOLS INSTITUTE DIAGNOSTICS, 1996) e por isso é
considerado o mais preciso na determinação do T4 livre (PANCIERA, 1999;
FELDMAN & NELSON, 2004). Além disso, doenças não tireoidianas que afetam a
concentração do T4t raramente causam a mesma supressão nas concentrações de
T4l (FELDMAN & NELSON, 2004). Em um estudo envolvendo 54 cães
hipotireoideus e 54 eutireoideus, a sensibilidade do teste foi de 98% e a
especificidade de 93% (PETERSON et al., 1997), o que comprova a maior acurácia
da análise, se compararmos à dosagem de T4 total. No entanto, esse exame é
passível de falsos positivos em casos de tratamentos prolongados com fenobarbital
e glicocorticóides (KEMPPAINEN, 1994; NELSON & COUTO, 2001; FELDMAN &
NELSON, 2004).
Os valores de referência obtidos na técnica de diálise situam-se entre 0,8-
1,5ng/dL (aproximadamente 10-19pmol/L), sendo que valores abaixo de 0,5ng/dL
são confirmativos de hipotireoidismo, de acordo com Feldman e Nelson (2004). No
entanto, Manoel (2002) tem como referência 0,68 a 3,0ng/dL.
As desvantagens do uso da diálise de equilíbrio são o alto custo, a demora na
execução e dificuldade de ser implantada pelos laboratórios convencionais
(PETERSON et al., 1997; DIXON & MOONEY, 1999; SCOTT-MONCRIEFF &
GUPTILL-YORAN, 2005). A acurácia do T4l por diálise é maior que 90%, enquanto
que a do T4t situa-se entre 75 e 85% e varia de 65 a 75% no T4l. Além disso, as
mesmas desvantagens que o T4t por RIA apresenta podem ser encontradas no T4l
por RIA (FELDMAN & NELSON, 2004).
FIGURA 1- Câmara contendo membrana semipermeável (seta preta) e célula
de diálise (seta branca) utilizadas na técnica de diálise de equilíbrio para a
mensuração de T4 livre – Rio de Janeiro, 2006.
31
As condições de armazenamento podem interferir nas concentrações de T4l.
O congelamento do plasma a -20
◦
C leva a um aumento das concentrações deste
hormônio se comparadas ao soro do mesmo animal na mesma temperatura,
enquanto que o acondicionamento em tubos de vidro interfere nas dosagens quando
armazenados a temperatura de 37
◦
C. E, da mesma forma que o T4t, caso o soro do
paciente esteja em tubos plásticos, a amostra poderá ser enviada ao laboratório,
sem necessidade de refrigeração, no prazo de cinco dias após a coleta (BEHREND
et al., 1998).
2.7.2.3) Concentração sérica basal de T3 total (T3t)
O T3 total (T3t) é a soma da fração ligada às proteínas plasmáticas a fração
livre no plasma. A técnica mais utilizada pelos laboratórios comerciais é a de
radioimunoensaio, onde o valor de referência situa-se entre 0,8 e 1,5ng/dL
(NELSON, 1997; FELDMAN & NELSON, 2004). Os anticorpos anti-T3 são
encontrados em maior quantidade na circulação e por isso interferem na dosagem
32
sérica do T3 de forma mais acentuada que os anticorpos anti-T4 interferem na
dosagem do T4t em cães com tireoidite linfocítica (FELDMAN & NELSON, 2004).
A dosagem de T3 sérico não é importante no diagnóstico do hipotireoidismo
canino (KEMPPAINEN et al., 1994; FELDMAN & NELSON, 2004), uma vez que
estudos comprovam que as médias de T3t em cães sadios, hipotireoideus e
eutireoideus doentes são muito próximas (FELDMAN & NELSON, 2004). O T3 não
avalia a função tireoidiana já que a maioria do T3 circulante é produzida em tecidos
extratireoideanos, pela desiodinação do T4 (NELSON, 1997; PANCIERA, 1999;
FELDMAN & NELSON, 2004). Além disso, no cão hipotireoideu, sob o estímulo
excessivo do TSH devido à diminuição do mecanismo de “feedback” negativo, a
glândula tireóide opta por produzir T3 em detrimento de T4 (PANCIERA, 1999) e a
desiodinação de T4 a T3 encontra-se aumentada (NELSON, 1997; FELDMAN &
NELSON, 2004). Portanto, em 90% dos hipotireoideus podemos encontrar uma
concentração normal de T3 (PANCIERA, 2001a).
2.7.2.4) Concentração sérica basal de T3 livre (T3l)
O T3 livre (T3l) deriva da desiodinação pela enzima 5’-desiodinase de T4l
nos tecidos periféricos e, em menor concentração, na glândula tireóide. A técnica de
RIA pode ser utilizada em cães, tendo como valores de referência entre 2,5-
6,0pg/mL. No entanto, a sensibilidade e especificidade do teste ainda não foram
definidas em cães, assim como a utilidade deste exame no diagnóstico de
hipotireoidismo. Na verdade, os mesmos problemas apresentados na dosagem de
T3t se aplicam ao T3l, inviabilizando o uso do mesmo (FELDMAN & NELSON,
2004).
2.7.2.5) Concentração sérica basal de T3 reverso (T3r)
O T3 reverso é um produto biologicamente inativo derivado da desiodinação
da tiroxina, através da enzima 5-desiodinase, e formado em momentos de baixo
metabolismo tireoidiano (CAPEN & MARTIN, 2003). A maior parte de T3r é
produzida dentro das células a partir de T4, a outra parte é secretada pela tireóide.
Sua dosagem é feita através da técnica de RIA, entretanto as vantagens dessa
33
dosagem ainda não foram elucidadas nos cães. Teoricamente, o T3r estaria em
baixa concentração no hipotireoideu, enquanto que estaria normal ou aumentado em
eutireoideus doentes ou em eutireoideus que estivessem usando determinados
medicamentos, mesmo que nesses detectássemos baixas de T4t e T4l (FELDMAN
& NELSON, 2004). Infelizmente poucos estudos em cães com T3r revelaram que
este se encontra aumentado em cães que apresentam doenças não tireoidianas,
entretanto esses mesmos trabalhos não avaliaram os eutireoideus sadios e os
hipotireoideus (PANCIERA, 2001a). Soma-se a isso o fato de estudos humanos
comprovarem que existe sobreposição de valores entre eutireoideus sadios e
doentes e hipotireoideus (FELDMAN & NELSON, 2004).
2.7.2.6) Concentração sérica basal de tireotropina (TSH) canina
A dosagem do TSH é a análise hormonal mais precisa no diagnóstico de
hipotireoidismo humano, uma vez que permite o diagnóstico até mesmo em estágio
subclínico (PANCIERA, 1999). No entanto, essa análise no cão tem deixado a
desejar, pois aproximadamente 20 a 40% dos hipotireoideus apresentam-se com
TSH dentro dos limites normais (PANCIERA, 1999; KOOISTRA, 2000; PANCIERA et
al., 2000). As razões mais plausíveis para as concentrações de TSH estarem
normais nos animais doentes seriam o hipotireoidismo secundário, supressão devido
à ação de drogas ou doenças concomitantes, dificuldade de se detectar as
isoformas do TSH circulante por essa técnica (SCOTT-MONCREFF, 1998; DIXON &
MOONEY, 1999; KOOISTRA, 2000; FELDMAN & NELSON, 2004; SCOTT-
MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005) e decréscimo na produção de TSH pela
pituitária no hipotireoidismo crônico (SCOTT-MONCRIEFF, 1998; KOOISTRA, 2000;
FELDMAN & NELSON, 2004). Esse fato ocorre devido à exaustão das células
tireotróficas hipofisárias, uma vez que elas passam a produzir exageradamente o
TSH na falta do mecanismo de “feedback” negativo (FELDMAN & NELSON, 2004).
Outro fator a ser considerado é o fato desse hormônio ter secreção pulsátil em cães
hipotireoideus (KOOISTRA, 2000).
A especificidade do teste é baixa se comparado às dosagens de T4l e T4t.
Quando a tireotropina é associada ao T4t, aumenta-se a acurácia do diagnóstico
(PANCIERA, 1999), que fica em torno de 90% (FELDMAN & NELSON, 2004).
Entretanto, a dosagem única de T4l por diálise, devido a sua alta sensibilidade,
34
mostrou-se mais precisa na detecção do hipotireoidismo do que se associada ao
TSH (PANCIERA, 1999).
Estudos comprovam que 7 a 18% dos eutireoideus apresentam TSH acima
dos valores de referência. Razões para esse aumento incluem hipotireoidismo em
fase inicial e o efeito de drogas (SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005) e
o período de convalescença no eutireoideu (DIXON & MOONEY, 1999; SCOTT-
MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005), apesar de que nestes animais o TSH
encontra-se normal durante o curso da doença (DIXON & MOONEY, 1999;
KANTOWITZ et al., 2001; SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005).
Devido ao fato da análise do TSH canino ser de baixa sensibilidade e baixa
especificidade, a dosagem de tireotropina deve ser analisada conjuntamente com o
T4t ou T4l, de forma a se aumentar a acurácia do diagnóstico. Além disso, nunca
deve ser utilizada como teste único na confirmação do hipotireoidismo (RAMSEY &
HERRTAGE, 1997; PETERSON et al., 1997; MANOEL, 2003; FELDMAN &
NELSON, 2004).
Dosagens hormonais de TSH acima de 0,6ng/mL são consideradas positivas
pela maioria dos laboratórios. No entanto, o limite mínimo do valor de referência está
abaixo da sensibilidade da técnica, de forma que fica praticamente inviável fazer a
diferenciação entre TSH baixo e o TSH normal (FELDMAN & NELSON, 2004).
2.7.2.7) Teste de estimulação por TSH
Este teste tem como objetivo estimular a atividade da tireóide através do
estímulo pelo TSH exógeno (CREDILLE et al., 2001), sendo capaz de diferenciar o
hipotireoideu do eutireoideu nos casos de baixa concentração hormonal no soro do
paciente (NELSON & COUTO, 2001; FELDMAN & NELSON, 2004). Apesar de essa
análise ser considerada a análise padrão no diagnóstico do hipotireoidismo, diversos
fatores impedem sua utilização, como o alto custo do TSH, dificuldade na sua
obtenção (PANCIERA et al., 2000) e a possibilidade de reações indesejáveis no
animal durante o procedimento (SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005).
O TSH utilizado pode ser tanto o bovino como o recombinante humano e
existem diversos protocolos estabelecidos na literatura. O tipo de teste mais utilizado
consiste na dosagem do T4t basal seguida pela aplicação de 0,1U/kg do TSH bovino
35
(máximo de 5U) por via endovenosa. Uma nova coleta de sangue para análise do
T4t é feita seis horas após a aplicação. O resultado esperado no hipotireoideu é que
tanto a primeira quanto a segunda dosagem estejam abaixo de 1,5μg/dL, enquanto
que no eutireoideu a segunda dosagem estará acima de 3,0μg/dL (SCOTT-
MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005).
Resultados inconclusivos podem ocorrer, quando o T4t pós TSH encontra-se
entre 1,5 e 3,0μg/dL. Razões para esse fato incluem hipotireoidismo em fase inicial e
os casos de supressão de função tireoidiana como resultado de uma doença
concomitante ou de certos medicamentos (FELDMAN & NELSON, 2004).
2.7.2.8) Teste de estimulação por TRH
O teste de estimulação por TRH tem como objetivo fazer a diferenciação entre
o hipotireoidismo primário e o secundário, uma vez que os pacientes acometidos por
disfunção tireoidiana apresentarão uma produção excessiva de TSH enquanto que
os hipotireoideus secundários não respondem à administração do TRH (SCOTT-
MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). Além disso, o teste pode ser também
utilizado na diferenciação entre o hipotireoideu e o eutireoideu doente (FELDMAN &
NELSON, 2004).
Apesar do teste de estimulação por TRH ter menor custo que o de TSH, a
grande dificuldade em se conseguir o hormônio torna o teste inviável. Além disso, o
teste de estimulação por TSH produz resultados mais confiáveis do que o teste onde
se utiliza o TRH (FELDMAN & NELSON, 2004). A utilização desse teste como
diagnóstico é insatisfatória uma vez que estudos em cães comprovam que o T4t e o
TSH não aumentam de forma considerável se comparados ao mesmo teste em
eutireoideus (PANCIERA et al., 2000; SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN,
2005). Entretanto, uma resposta normal na produção de T4 confirma a ausência da
doença (PANCIERA, 1999).
2.7.2.9) Testes para avaliação da tireoidite linfocítica
Os testes para avaliação da tireoidite linfocítica visam detectar a presença de
anticorpos anti-T3, anti-T4 e anti-tireoglobulina (anti-Tg) no soro de cães que
apresentam tireoidite linfocítica, além de servir como um possível teste de triagem
36
nos casos de hipotireoidismo ligados à herança genética (FELDMAN & NELSON,
2004). É importante também nos casos de resultados de T4 total ou livre normais a
aumentados, uma vez que esses anticorpos podem interferir na técnica de RIA
(PANCIERA et al., 2000).
A detecção dos anticorpos contra tireoglobulina (anti-Tg) é considerada um
teste sensível e específico para o diagnóstico da tireoidite linfocítica em cães
(SCOTT-MONCREFF, 2002), principalmente nos casos iniciais da doença. Cerca de
50% dos hipotireoideus apresentam esses anticorpos, que são mensurados pela
técnica de ELISA (GRAHAN, 2001).
Apesar disso, as dosagens dos anticorpos anti-Tg não podem ser usadas
como indicadores da função tireoidiana e, muito menos utilizadas como diagnóstico
único da doença, uma vez que resultados falso-positivos podem ocorrer em 13% dos
eutireoideus, sendo que essa porcentagem aumenta nos casos de outras doenças
autoimunes e endócrinas (FERGUSON, 1994). Soma-se a isso o fato de que a
tireoidite subclínica pode ficar presente por muito tempo antes de evoluir para a
hipofunção da tireóide ou pode até mesmo não ocorrer a progressão da doença
(GRAHAN, 2001; SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). A vacinação de
rotina pode ser um dos fatores que desencadeia as doenças autoimunes, dentre
elas a tireoidite linfocítica. Estudos comprovam que a vacina, principalmente a anti-
rábica, pode induzir respostas imunes a diversos constituintes proteicos da vacina e
esses anticorpos formados podem sofrer reação cruzada com as proteínas do
hospedeiro agindo, portanto, como autoanticorpos. Todavia, a relação entre a
vacinação e as doenças autoimunes, até mesmo em humanos, ainda é muito pouco
descrita (SCOTT-MONCRIEFF, 2002).
Os anticorpos contra os hormônios tireoidianos também são utilizados como
indicadores da tireoidite linfocítica e geralmente estão associados aos anticorpos
anti-Tg (FELDMAN & NELSON, 2004). Tanto a tiroxina quanto a triiodotironina são
haptenos e, por si só, não são considerados antigênicos. A tireoglobulina é a
proteína capaz de provocar o estímulo antigênico e, como o T3 e o T4 estão ligados
a ela, os anticorpos contra eles conseguem ser formados (NACHREINER, 2002).
Em um estudo recente, os anticorpos contra o T3 e o T4 foram detectados em
6,3% de 287.948 cães hipotireoideus sendo que os anticorpos anti-T4 foram
encontrados em 1,66% das amostras enquanto que 5,67% dos cães apresentaram
os anti-T3 (NACHREINER, 2002). Não se sabe ao certo o motivo da maior
incidência destes anticorpos nos hipotireoideus (FERGUSON, 1994), mas isso
37
justifica mais uma vez porque a dosagem de T3t não é confiável (GRAHAN, 2001).
Os cães jovens (entre dois e quatro anos), de médio e grande porte e as fêmeas
apresentam maior incidência dos anticorpos contra os hormônios tireoidianos. A
relação inversa entre os mesmos e a idade pode estar relacionada com a
progressão da doença. Como o antígeno que leva à formação de anticorpos é a
tireoglobulina, uma eventual atrofia da glândula resulta em baixa concentração de Tg
e, conseqüentemente, de resposta imunomediada (NACHREINER, 2002). As
dosagens dos autoanticorpos também são importantes nos casos onde o T3 e T4
por radioimunoensaio encontram-se normais a aumentados em pacientes que
apresentam sinais clínicos compatíveis com hipotireoidismo (PANCIERA et al.,
2000).
Da mesma forma que a dosagem dos anticorpos anti-Tg, os anticorpos anti-
T3 e anti-T4 não podem ser utilizados na avaliação da resposta inflamatória e nem
na detecção da extensão da lesão tireoidiana, muito menos ainda como indicador da
função tireoidiana. Cães hipotireoideus podem ser negativos enquanto que cães
eutireoideus podem apresentar os autoanticorpos (FELDMAN & NELSON, 2004).
2.7.3) Imagens nucleares
Poucos estudos avaliam o uso da cintilografia no diagnóstico do
hipotireoidismo canino. Marcadores tireoidianos como a radiodina e o tecnécio são
injetados no animal de forma a se analisar o tamanho, forma e localização do tecido
tireoidiano. Apesar da técnica não avaliar a função tireoidiana, ela é útil na
diferenciação entre o hipotireoideu, eutireoideu sadio e eutireoideu doente. Os cães
hipotireoideus não apresentam acúmulo ou apresentam de forma muito pequena do
tecnécio na glândula, além desta apresentar-se muitas vezes menor que o normal
(SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). Esse método é raramente
utilizado devido à disponibilidade limitada, exposição do paciente e profissionais a
material radioativo e segurança necessária do procedimento (FELDMAN &
NELSON, 2004).
2.7.4) Biopsia de tireóide
38
Apesar de raramente feita, a biopsia de tireóide é capaz de diferenciar as
formas primária e secundária de hipotireoidismo (FERGUSON, 1994). Devido à
localização da tireóide nos cães, o procedimento deve ser cirúrgico e, portanto,
devem ser estudados os riscos. A citologia, feita pela técnica de aspiração por
agulha fina, não é recomendada devido à dificuldade de se coletar uma amostra
representativa e sem contaminação por sangue (FELDMAN & NELSON, 2004).
Os achados histológicos da glândula tireóide no hipotireoidismo primário são
representados pela perda dos folículos ou pela infiltração de agregados linfocíticos,
com destruição das células foliculares. E o hipotireoidismo secundário apresenta os
folículos tireoidianos bastante distendidos por colóide e revestidos por células
epiteliais achatadas (FERGUSON, 1994).
Infelizmente a análise histológica nem sempre é esclarecedora,
principalmente quando os sinais clínicos e exames laboratoriais são tão vagos
quanto o resultado da biopsia. Outras desvantagens relacionadas ao procedimento
incluem o alto custo ao cliente e o fato de ser um procedimento invasivo (FELDMAN
& NELSON, 2004).
2.8) FATORES QUE INTERFEREM NOS TESTES DA FUNÇÃO TIREOIDIANA
Diversos fatores, como por exemplo idade, raça, temperatura, doenças
concomitantes e drogas, interferem nas dosagens séricas de T3, T4 e do TSH, o que
pode resultar em diagnósticos falso positivos para hipotireoidismo. É importante
analisar atentamente todos esses fatores quando se interpreta os resultados da
função tireoidiana (FELDMAN & NELSON, 2004).
2.8.1) Idade
As concentrações dos hormônios tireoidianos em filhotes de até três meses
de idade são de duas a cinco vezes mais elevadas que as concentrações dos cães
adultos (FERGUSON, 1998). Subseqüentemente essas dosagens vão decaindo
conforme o animal vai envelhecendo, geralmente acima de seis anos (LEE et al.,
2004). Em um estudo, cães Beagles eutireoideus acima de 15 anos mostraram um
declínio na resposta da tireóide à administração de TSH bovino. Suspeita-se que a
39
pituitária aumenta a sensibilidade ao mecanismo de “feedback” negativo a medida
que o animal envelhece, resultando em baixos valores de T4 livre (FERGUSON,
1997). No entanto, o T4 total encontra-se acima de 1,0μg/dL na maioria dos idosos
(FELDMAN & NELSON, 2004).
2.8.2) Raça e tamanho corpóreo
Comparando-se os valores hormonais tireoidianos entre grupos de pequeno
(mediana de 7,1kg), médio (mediana de 23,3kg) e grande (mediana 30,6kg) portes,
os valores de T4 total são maiores nos pequenos do que nos outros cães. No
entanto, o T3t encontra-se mais elevado nos caninos de médio porte se comparado
aos restantes. Não há estudos relacionando o tamanho e as dosagens de T4 livre e
TSH (FELDMAN & NELSON, 2004).
As raças Greyhounds e Scottish Deerhounds são conhecidas por
apresentarem T4 sérico abaixo dos valores de referência determinados pelos
laboratórios, sendo que na última raça citada, tanto o T4 total quanto o T4 livre são a
metade dos valores encontrados em outras raças (FERGUSON, 1997).
2.8.3) Obesidade e caquexia
O aumento sérico dos hormônios tireoidianos, dentro dos valores de
referência ou um pouco acima deles, pode ocorrer em cães obesos. Acredita-se que
a principal causa seja a ingestão calórica excessiva (FERGUSON, 1998).
Em cães caquéticos as concentrações de T4 e T3 total, mas não a de T4 livre
por diálise, podem estar significativamente mais baixos que nos cães que não
perderam peso. A diminuição dos hormônios tireoidianos pode estar relacionada
tanto a severidade da doença que gerou a caquexia quanto ao estado nutricional do
animal (FELDMAN & NELSON, 2004).
2.8.4) Alterações hormonais ao longo do dia
De acordo com Capen e Martin (2003), o T3 e o T4 podem sofrer oscilações
diurnas, sendo o seu pico máximo ao meio-dia e o mínimo à meia-noite. Outros
autores relatam que ocorrem variações de T3, T4 e TSH em cães sadios,
40
eutireoideus doentes e hipotireoideus ao longo do dia (KOOISTRA, 2000) sem, no
entanto, fazer o pico máximo ao meio-dia (FELDMAN & NELSON, 2004). Cerca de
55 a 70% dos cães sadios podem apresentar baixas concentrações de T4 total em
algum momento do dia (FERGUSON, 1994). Assim como o T4, o TSH pode estar
normal no hipotireoideu e alterado no eutireoideu, especialmente quando este
apresenta alguma doença concomitante. Essas variações diárias não foram
evidenciadas até o momento quando dosamos o T4 livre por diálise de equilíbrio
(FELDMAN & NELSON, 2004).
2.8.5) Exercício
Os efeitos dos exercícios aeróbicos e anaeróbicos sobre os hormônios
tireoidianos no cão são mínimos (FELDMAN & NELSON, 2004). Em um estudo
envolvendo cães da raça Beagle expostos a exercícios de longa distância, 13%
apresentaram T4t mais baixo do que cães sedentários, mas não houve alteração de
T4 livre. No trabalho de Lee et al. (2004), cães que realizavam corridas de trenó
apresentaram T4 total, T4 livre e TSH mais baixo após a competição do que antes
dela. Os caninos que não completaram a prova apresentaram apenas baixa de T4t.
A razão para a queda hormonal é desconhecida, mas é possível que ocorra devido a
uma resposta fisiológica à taxa metabólica aumentada por causa do exercício.
2.8.6) Doenças não tireoidianas
O diagnóstico de hipotireoidismo é mais difícil nos animais enfermos uma vez
que os testes de função tireoidiana são influenciados por doenças não tireoidianas.
Devido a uma série de mecanismos, essas doenças causam a diminuição das
concentrações de T3 e T4 total e aumento do T3 reverso. O T4 livre por diálise
geralmente encontra-se normal, mas pode estar aumentado ou diminuído
dependendo da fase e da severidade da enfermidade. Essas levam a alterações no
eixo hipotalâmico-hipofisário e na disponibilidade dos hormônios tireoidianos,
caracterizando o que chamamos de síndrome do eutireoideu doente (PANCIERA,
2001a).
As principais causas da diminuição das concentrações hormonais incluem as
alterações na ligação dos hormônios com as proteínas carreadoras, redução das
41
mesmas, diminuição na ação da enzima 5’-desiodinase e inibição na secreção de
T3, T4 e TSH (SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). O último pode se
encontrar diminuído, normal ou aumentado, dependo se a pituitária foi ou não
afetada (FELDMAN & NELSON, 2004). O T4 livre, por não estar ligado às proteínas
plasmáticas, não se altera quando elas estão diminuídas, inclusive podemos até
encontrá-lo aumentado em alguns casos (PANCIERA, 2001a).
Acredita-se que a queda hormonal no canino eutireoideu doente seja uma
adaptação fisiológica do organismo visando o decréscimo do metabolismo celular
durante o curso da doença (FELDMAN & NELSON, 2004). A magnitude da queda
nas concentrações hormonais depende da severidade da enfermidade, portanto
quanto menor for a concentração de T4, pior será o prognóstico (FERGUSON, 1998;
SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). O tratamento do eutireoideu
doente com a levotiroxina sódica é controverso, uma vez que estudos em seres
humanos não comprovam benefício algum na suplementação hormonal (FELDMAN
& NELSON, 2004). Além do mais, se a baixa concentração hormonal é um
mecanismo de proteção ao organismo, a reposição pode induzir um estado de
hipertireoidismo (FERGUSON, 1998).
As doenças mais conhecidas por interferir nas concentrações de T3 e T4
incluem hiperadrenocorticismo, cetoacidose diabética, hipoadrenocorticismo,
insuficiência renal, doenças hepáticas (FERGUSON, 1998; SCOTT-MONCRIEFF &
GUPTILL-YORAN, 2005), neuropatia periférica, megaesôfago, insuficiência
cardíaca, doenças infecciosas (SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005) e
doenças imunomediadas (FELDMAN & NELSON, 2004). As alterações
dermatológicas (principalmente piodermas, atopia e dermatite alérgica a pulga), de
acordo com Feldman e Nelson (2004), podem interferir nas concentrações
hormonais, mas estas se mantêm próximas ao valor mínimo de referência no
dermatopata eutireoideu e ocasionalmente encontram-se dentro dos níveis de
normalidade dos hipotireoideos. No entanto, no trabalho de Manoel (2003) esses
animais apresentaram em sua maioria dosagem de T4 total abaixo de 10ng/dL e T4
livre por diálise dentro dos valores de referência.
2.8.7) Medicamentos que interferem na concentração de T3 e T4
42
A terapia medicamentosa pode dificultar ainda mais o diagnóstico de
hipotireoidismo (FERGUSON, 1998), uma vez que diversas drogas podem suprimir
as concentrações hormonais tireoidianas (FERGUSON, 1997). Os mecanismos
pelos quais essas medicações influenciam nas dosagens de T4 variam entre as
drogas, mas incluem a redução na conversão de T4 a T3, inibição do transporte dos
mesmos, supressão da secreção de TSH pela pituitária e inibição direta da função
tireoidiana (FERGUSON, 1998).
Até que se prove o contrário, qualquer droga pode interferir nas
concentrações de T3 e T4, especialmente aquelas que, conhecidamente, interferem
nas dosagens séricas em seres humanos. As principais drogas, já estudadas na
medicina veterinária são: flunixin meglumine, mitotano, anabolizantes, halotano,
tiopental, metoxiflurano, furosemida, ácidos graxos, fenobarbital, fenilbutazona,
fentoína, sulfas, salicilatos, glicocorticóides (FELDMAN & NELSON, 2004) e
clomipramina (PANCIERA, 2003).
Os glicocorticóides são as drogas mais conhecidas por afetarem as
concentrações de T3, T4 total e livre por RIA e T4 livre por diálise. A administração
exógena de corticóides, assim como o aumento da produção endógena, causa a
inibição da secreção de TSH, redução da ligação do T4 à proteína, redução da
produção e degradação de T3 e inibição da conversão de T4 a T3, que é feita pela
enzima 5’-desiodinase. A magnitude e a duração da supressão dos hormônios
tireoidianos dependerá do tipo, dosagem, tempo e via de administração do corticóide
(FELDMAN & NELSON, 2004). A aplicação de prednisona intramuscular em doses
imunosupressivas (2,2mg/kg) ou de dexametasona causou diminuição significativa
nas concentrações de T3 e T4. No entanto, a administração de prednisona em
doses antiinflamatórias resultou na supressão apenas de T3 (FERGUSON, 1998).
Uma vez que as dosagens de T4 total e T4 livre por diálise podem estar abaixo do
limite mínimo de referência, preconiza-se que os glicocorticóides sejam
descontinuados quatro a oito semanas antes das dosagens destes hormônios
(FELDMAN & NELSON, 2004).
As sulfonamidas também são bastante conhecidas, tanto em seres humanos
quanto nos cães, por alterarem a atividade da enzima peroxidase (FELDMAN &
NELSON, 2004). As concentrações de T4 decaem abaixo do limite mínimo de
referência em duas a três semanas de terapia com esse medicamento
(WILLIAMSON, 2002).
43
Em cães, o fenobarbital é responsável pela diminuição do T4 total e livre e
aumento do TSH. Apesar de ainda não estar totalmente elucidado em cães,
acredita-se que as concentrações hormonais decaem devido ao aumento do
metabolismo e excreção, que são secundários ao aumento do metabolismo
hepático. Cerca de seis semanas após a descontinuação do uso da droga, as
dosagens hormonais voltam ao normal (GEIGER, 2000).
As drogas antiinflamatórias não esteróides podem levar a queda de T4 total,
T4 livre, T3 e TSH, uma vez que influenciam na ligação do hormônio com as
proteínas carreadoras, aumentam a metabolização hepática e diminuem a
desiodinação hepática. Os antiinflamatórios mais conhecidos por alterarem a
concentração hormonal são o flunixin meglumine e o carprofeno (FELDMAN &
NELSON, 2004).
2.8.8) Temperatura ambiental e corporal
A variação da concentração dos hormônios tireoidianos em cães ao longo das
estações do ano foi analisada até hoje em poucos trabalhos. Em um desses,
avaliou-se a influência da temperatura sobre as concentrações de T4 total e livre e
TSH em Beagles no Japão, onde se pôde observar que o T4 total encontra-se mais
baixo em janeiro (quando a temperatura anual é mais baixa) e aumentado em
agosto e setembro. O T4 livre, por sua vez, encontra-se aumentado em janeiro e
novembro e não há variação na dosagem de TSH (OOHASHI, 2001). Essa mesma
alteração hormonal é encontrada em seres humanos que vivem no Ártico, sob
exposição crônica ao frio. Especula-se que a baixa temperatura ambiental leva a
uma diminuição na afinidade do hormônio tireoidiano pelas proteínas carreadoras e,
em contrapartida, um aumento do T4 livre, uma vez que esse mantém o equilíbrio
entre a concentração de T4 dentro e fora da célula (LEE et al., 2004). No entanto,
outro trabalho na Eslováquia (TUCKOVA et.al., 1995) sugere que em cães ocorre
aumento de T4 total no outono e diminuição no verão. Acredita-se que esses
trabalhos em animais apresentam resultados controversos devido à variação
geográfica e que as influências da temperatura ambiental e do fotoperíodo são
importantes fatores que contribuem para a divergência dos resultados (OOHASHI,
2001). Em humanos e ratos, a exposição aguda ao frio pode aumentar as
44
concentrações dos hormônios tireoidianos e TSH, enquanto que a exposição aguda
ao calor tem o efeito inverso (FELDMAN & NELSON, 2004).
A hipotermia e a hiperpirexia também interferem nas concentrações de T4,
T3, T3r e TSH. Todavia, não se sabe se as mudanças são devido à temperatura
corporal ou se estão relacionadas à síndrome do eutireoideu doente (FELDMAN &
NELSON, 2004).
2.8.9) Sexo e estado reprodutivo da fêmea
Nos machos, a testosterona leva ao decréscimo da globulina ligante de
tiroxina (TBG), podendo interferir nas concentrações de T4 total, porém são mínimas
as alterações no T4 livre. O efeito da testosterona nos resultados hormonais,
entretanto, ainda é desconhecido.
Nas fêmeas, a progesterona interfere nas concentrações hormonais
tireoidianas, que se encontram aumentadas no diestro quando comparadas ao
anestro, proestro e lactação. Acredita-se que esse aumento de T3 e T4 total seja
devido a uma maior afinidade das proteínas plasmáticas pelos hormônios
tireoidianos, mas não se sabe até que ponto o diestro pode mascarar o diagnóstico
do hipotireoidismo. (FELDMAN & NELSON, 2004).
2.9) TRATAMENTO:
O tratamento de escolha do hipotireoidismo canino é a levotiroxina sódica (L-
tiroxina), que deve ser administrada inicialmente na dosagem de 0,02mg/kg
(0,1mg/lb), sendo o máximo de 0,8mg por cão, a cada 12 horas (SCOTT et al., 2001;
FELDMAN & NELSON, 2004; SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). A
absorção da droga é menor e mais lenta e se comparada aos seres humanos, o que
explica porque a dose da L-tiroxina é mais alta nos cães que nos humanos
(FELDMAN & NELSON, 2004). A administração duas vezes ao dia é recomendada
no início do tratamento, principalmente para se avaliar a resposta do paciente àquela
medicação (FELDMAN & NELSON, 2004; SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-
YORAN, 2005). A meia-vida plasmática depende da dosagem e da freqüência de
administração, sendo que, quanto maior estas, menor será a meia-vida da L-tiroxina.
45
Além disso, a ingestão do medicamento duas vezes ao dia mantém as
concentrações plasmáticas de T4 total mais próximas dos níveis fisiológicos
(FELDMAN & NELSON, 2004). No entanto, alguns animais respondem muito bem
ao tratamento de uma vez ao dia (SCOTT et al., 2001; DIXON & MOONEY, 2002;
SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). Cães hipotireoideus que
apresentam doenças concomitantes devem ter sua suplementação hormonal
modificada. Esses animais devem iniciar a reposição com 25% da dose, uma vez ao
dia e ir aumentando gradualmente em três a quatro semanas, objetivando a
adaptação do organismo a levotiroxina (FELDMAN & NELSON, 2004).
A resposta clínica do paciente é o ponto de melhor avaliação do tratamento
(MANOEL, 2003). Como cães eutireoideus também apresentam melhora temporária
da pele e pêlo com a levotiroxina, a resolução das alterações dermatológicas deve
estar sempre associada à melhora do estado geral do animal (SCOTT et al., 2001),
que pode ser percebida nas primeiras duas semanas de tratamento, mas a perda de
peso só é evidenciada após oito semanas (SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-
YORAN, 2005). A resposta da pele é lenta e gradativa, de forma que não
observamos grandes mudanças durante o primeiro mês de tratamento. Este deve
ser continuado uma vez que a normalização do quadro clínico ocorre em torno do
terceiro mês (SCOTT et al., 2001). As manifestações neurológicas começam a
diminuir em torno de uma a três semanas, mas a completa remissão do quadro só
ocorre aos três meses de tratamento ou até pode não ocorrer (FELDMAN &
NELSON, 2004). O colesterol dos hipotireoideus volta às concentrações normais
após 15 dias de tratamento (DIXON & MOONEY, 2002).
O tratamento com o T3 sintético não é recomendado devido ao alto risco de
causar hipertireoidismo iatrogênico, além da desvantagem de precisar ser
administrado três vezes ao dia na dosagem de 4 a 6µg/kg, devido a sua meia-vida
curta (SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005).
As dosagens séricas de T4 e TSH devem ser avaliadas de quatro a seis horas
após a administração da droga. A dosagem de T4 livre por diálise pode ser feita, no
entanto seu alto custo a torna desnecessária, exceto nos casos de presença de
anticorpos anti-T4. A concentração de T4 total deverá estar entre 2,5 e 4,5ng/dL. A
dosagem de TSH deve estar dentro do valor de referência, independente da hora da
coleta de sangue (FELDMAN & NELSON, 2004). Caso o T4 total esteja aumentado
ou diminuído, a dose da medicação deve ser reajustada (SCOTT et al., 2001).
46
Devido ao rápido “turnover” metabólico do T4 (10 a 16 horas no cão),
absorção intestinal incompleta e excreção fecal do excesso de L-tiroxina, são
incomuns os sinais de tireotoxicose durante o uso da droga em dosagens
terapêuticas. Quando presentes, esses incluem poliúria, polidipsia, ansiedade,
intolerância ao calor, diarréia, taquicardia, prurido, aquejamento e febre (SCOTT et
al., 2001).
47
3) MATERIAIS E MÉTODOS
3.1) DELINEAMENTO EXPERIMENTAL
3.1.1) Animais
No presente trabalho foram selecionados 131 cães (Canis familiares), de
diversas raças, com idade variando entre dois e seis anos. Estes animais eram
provenientes de canis comerciais ou faziam parte do atendimento de rotina de
clínicas veterinárias particulares do Estado do Rio de Janeiro.
Todos os cães utilizados no experimento apresentavam-se em perfeito estado
de saúde e sem histórico recente de uso de medicamentos que comprometessem a
função tireoidiana. A seleção desses animais foi feita através do histórico e do
exame físico, que incluiu palpação, inspeção das mucosas, pele e ouvidos e
auscultação cardíaca e pulmonar. Fêmeas no cio e cães das raças Whippet e
Greyhound não foram incluídos no trabalho.
Cada animal possuía uma ficha de controle (Apêndice 8.1), que era numerada
de acordo com a ordem das coletas. Os tubos onde foram acondicionados os
sangues também foram numerados, assim como os resultados dos exames.
Após o processamento das amostras, 75 cães (52 fêmeas e 23 machos),
selecionados por apresentarem resultados de hemograma e perfil bioquímico sem
alterações, foram submetidos à avaliação hormonal. Os animais pertenciam as raças
Labrador (n=16), Poodle (n=12), Sem raça definida (SRD; n=8), Boxer (n=5),
Schnauzer miniatura (n=5), Kerry Blue (n=4), Cocker Spaniel Inglês (n=3), Ovelheiro
Gaúcho (n=3), Teckel (n=3), Dogue Alemão (n=2), West Highland White Terrier
(n=2), Yorkshire Terrier (n=1), Cocker Spaniel Americano (n=1), Pastor Alemão
(n=1), Buldogue Francês (n=1), Dogo Argentino (n=1), Beagle (n=1), Dálmata (n=1),
48
Terrier brasileiro (n=1), Afghan Hound (n=1), Bichon Frise (n=1), Lhasa Apso (n=1) e
Maltês (n=1).
3.1.2) Coleta de sangue
A coleta de sangue foi realizada entre 8:00 e 12:00h e a temperatura
ambiental no dia da coleta variou entre 25 e 35°C. Os animais do experimento
encontravam-se em 12 horas de jejum. Foram coletados cerca de 10mL de sangue
da veia jugular, utilizando-se seringas de 10mL e agulhas hipodérmicas 22Gx1”.
Cerca de 2mL de sangue foi acondicionado no tubo contendo EDTA a 10% e o
restante em um frasco sem anticoagulante. Após a coagulação do sangue em
temperatura ambiente, este frasco foi centrifugado (3.000 rpm por 10 minutos), o
soro restante acondicionado em duas ou três alíquotas em frascos de polietileno tipo
ependorff e foram armazenados em um freezer a - 20° C, até o momento do
processamento.
3.2) ANÁLISE LABORATORIAL
3.2.1) Hemograma
O hemograma foi realizado no laboratório de Patologia Clínica da
Universidade Federal Fluminense (UFF), entre duas a quatro horas após a coleta do
sangue.
A determinação do volume globular (VG) foi feita pelo método do
microhematócrito (DACIE & LEWIS, 1970), onde após a sedimentação dos
elementos figurados pela centrifugação à 12.000 rpm, obteve-se a proporção dos
mesmos em relação ao plasma. As contagens de plaquetas, leucometria global e
específica e proteína plasmática total foram processadas conforme Jain (1993). A
Tabela 1 descreve os valores de referência de volume globular, proteína plasmática
total e contagem de plaquetas para cães adultos enquanto que a Tabela 2 descreve
os valores de referência da leucometria global e específica para cães sadios
utilizados nesse trabalho.
49
TABELA 1 – Valores de referência (VR) do volume globular (VG), contagem
de plaquetas e proteína plasmática total (PPT) para cães normais - Rio de Janeiro,
2006
VR REFERÊNCIAS
VG % 37-55 Bush,1994
PPT g/dL 5,7-7,7 Bush,1994
PLAQUETAS X10
3
/µL 175-500 Meyer et al., 1994
TABELA 2- Valores de referência (VR) da leucometria global (L.G.), basófilos
(BAS), eosinófilos (EOS), bastões (BAST), segmentados (SEGM), linfócitos (LINF) e
monócitos (MON) em cães sadios - Rio de Janeiro, 2006
VR REFERÊNCIAS
L. G. X10
3
/µL 6.000-17.000 Bush,1994
BAS X10
3
/µL 0-140 Duncan, 1994
EOS X10
3
/µL 100 - 1490 Meyer et al., 1992
BAST X10
3
/µL 0-300 Bush,1994
SEGM X10
3
/µL 300-11.500 Bush,1994
LINF X10
3
/µL 100-4.800 Bush,1994
MON X10
3
/µL 100-1.400 Duncan, 1994
3.2.2) Perfil bioquímico
Os soros dos animais foram encaminhados sob refrigeração ao PROLAB
diagnósticos, localizado na cidade do Rio de Janeiro, onde foram realizadas as
análises de uréia, creatinina, alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina,
colesterol e triglicerídeos, utilizando os “kits” da marca Gold Analisa Diagnóstico
®
.
Todas as análises foram realizadas pelo método cinético em aparelho analisador
automático de bioquímica modelo Cibacorning Express 550. A Tabela 3 descreve os
valores de referência da alanina aminotransferase (ALT), creatinina, uréia, fosfatase
alcalina, colesterol e triglicerídeos em cães sadios e os valores individuais
encontram-se no Apêndice 8.3.
50
TABELA 3- Valores de referência da alanina aminotransferase (ALT),
creatinina, uréia, fosfatase alcalina (FAL), colesterol e triglicerídeos em cães sadios -
Rio de Janeiro, 2006
VR REFERÊNCIA
ALT U/L 21-102 Kaneko et al., 1997
CREATININA mg/dL 0,5 -1,7 Duncan et al., 1994
UREIA mg/dL 21-60 Kaneko et al., 1997
FAL U/L 20-156 Kaneko et al., 1997
COLESTEROL mg/dL 100-300 Bush,1994
TRIGLICERÍDEOS mg/dL 40-169 Duncan et al., 1994
3.2.3) Avaliação da função tireoidiana
As análises hormonais foram realizadas no BET Labs, localizado na cidade do
Rio de Janeiro, em aparelho Leitor gama GAMBYT CR
®
(DPC- Diagnostic Product
Corporation, U.S.A.)
(FIGURA 2). As amostras, que estavam congeladas, foram
enviadas ao laboratório sob refrigeração e processadas em duplicata. Através da
técnica de radioimunoensaio (RIA), foram feitas as dosagens hormonais de T4 total,
utilizando-se o “kit” Canine T4 Coat-a-Count
®
(DPC- Diagnostic Product Corporation,
U.S.A.) e T4 livre por diálise, utilizando-se o “kit” Free T4-By Equilibrium Dialysis
100T
®
(Nichols Institute Diagnostics – U.S.A.).
FIGURA 2 – Aparelho Leitor de radioatividade gama GAMBYT CR
®
utilizado
na técnica de radioimunoensaio – Rio de Janeiro, 2006.
51
3.3) ANÁLISE ESTATÍSTICA
A análise estatística dos hormônios T4 total e T4 livre por diálise, foi
processada pelo “software” estatístico SPSS (Statistical Package for the Social
Sciences versão 10.0) utilizando-se das análises descritivas (média, mediana,
desvios-padrão, mínimo, máximo e percentis) para o cálculo da faixa de
normalidade, baseada em intervalos de 95% de confiança. Para o cálculo da
especificidade, foi utilizada a Teoria das probabilidades. O grupo de animais foi
ainda dividido entre machos e fêmeas e para cada sub-grupo foram calculadas
média, mediana, desvios-padrão, mínimo, máximo, percentis e faixa de normalidade,
esta última também baseada em intervalos de 95% de confiança. Por último,
verificou-se através do teste T-Student a possibilidade dos valores de T4 total e T4
livre terem resultados iguais entre os sexos.
52
4) RESULTADOS
Dentre os 75 animais analisados, 52 (69,3%) eram fêmeas e 23 (30,7%) eram
machos, com distribuição etária entre 2 e 6 anos, sendo a média de 3,6 anos. O
número de animais por raças e seus percentuais estão discriminados na tabela 4.
TABELA 4- Distribuição de 75 cães sadios, segundo as raças, utilizados para
análise de T4 total e T4 livre por diálise – Rio de Janeiro, 2006.
RAÇA n %
Labrador 16 21,3
Poodle 12 16,0
SRD 08 10,7
Boxer 05 6,7
Schnauzer miniatura 05 6,7
Kerry blue 04 5,3
Cocker spaniel inglês 03 4,0
Ovelheiro gaúcho 03 4,0
Teckel 03 4,0
Dogue alemão 02 2,7
West highland white terrier 02 2,7
Pastor alemão 01 1,3
Buldogue francês 01 1,3
Dogo argentino 01 1,3
Cocker spaniel americano 01 1,3
Beagle 01 1,3
RAÇA n %
Dámata 01 1,3
Terrier brasileiro 01 1,3
Afghan hound 01 1,3
Bichon Frisé 01 1,3
Yorkshire terrier 01 1,3
Lhasa Apso 01 1,3
Maltês 01 1,3
TOTAL 75 100
n= número de animais
53
4.1) EXAMES LABORATORIAIS DE ROTINA:
Os resultados individuais dos exames laboratoriais estão dispostos no
apêndices 8.3 e 8.4. As análises estatísticas (médias, medianas e desvios padrão),
calculados para cada exame, encontram-se listados nas Tabelas 5,6 e 7.
TABELA 5- Valores de média, mediana e desvios-padrão do volume globular
(VG), proteína plasmática total (PPT) e contagem de plaquetas em 75 cães sadios -
Rio de Janeiro, 2006.
VG
%
PPT
g/dL
PLAQUETAS
X10
3
/µL
Média 45,43 6,68 262,41
Mediana 46 6,60 240,00
Desvios-Padrão 5,46 0,58 84,47
TABELA 6- Valores de média, mediana e desvios-padrão da leucometria
global (L.G.), basófilos (BAS), eosinófilos (EOS), bastões (BAST), segmentados
(SEGM), linfócitos (LINF) e monócitos (MON) em 75 cães sadios - Rio de Janeiro,
2006.
L. G.
X10
3
/µL
BAS
X10
3
/µL
EOS
X10
3
/µL
BAST
X10
3
/µL
SEGM
X10
3
/µL
LINF
X10
3
/µL
MON
X10
3
/µL
Média 9789,33 8,79 698,79 0,00 6110,39 23,03 743,83
Mediana 9200,00 0,00 637,00 0,00 5865,00 21,00 720,00
Desvios-padrão 2319,46 30,96 370,34 0,00 1922,92 8,39 308,16
TABELA 7- Valores de média, mediana e desvios-padrão da alanina
aminotransferase (ALT), creatinina (CREAT), uréia, fosfatase alcalina (FAL),
colesterol (COL) e triglicerídeos (TRIG) em 75 cães sadios - Rio de Janeiro, 2006.
54
ALT
U/L
CREAT
mg/dL
URÉIA
mg/dL
FAL
U/L
COL
mg/dL
TRIG
mg/dL
Média 38,23 1,051 32,13 34,49 170,85 52,17
Mediana 35,00 1,000 30,00 31,00 172,00 48,00
Desvios-padrão 13,64 0,250 10,12 17,40 43,81 26,46
4.2) DOSAGENS HORMONAIS:
Os resultados individuais dos exames hormonais de T4 total e de T4 livre por
diálise encontram-se descritos no Apêndice 8.2. Os valores de média, mediana,
desvios-padrão, variância, valor mínimo e valor máximo estão representados na
Tabela 8.
TABELA 8–Valores de média, mediana, desvios-padrão, variância, valor
mínimo, valor máximo e pecentis dos hormônios T4 total e T4 livre por diálise em 75
cães sadios - Rio de Janeiro, 2006.
T4 total
ng/mL
T4 livre
ng/dL
Média 18,02 1,32
Mediana 18,80 1,32
Desvios-Padrão 9,20 0,60
Variância 84,57 0,36
Mínimo 0,10 0,17
Máximo 41,50 3,38
Percentis 2,5
97,5
0,10
38,08
0,22
2,83
A análise dos resultados nos revela que o T4 total apresentou 66,66% de
especificidade, uma vez que 25 cães apresentaram dosagens abaixo do valor de
normalidade de 15,0-30,0ng/mL (FELDMAN & NELSON, 2004). Dentre os falso
positivos, 24% (6) situaram-se entre 0,1 e 5,0ng/mL, 48% (12) entre 5,1-10,0ng/mL e
28% (7) entre 10,1-15,0ng/mL. Em relação aos 50 cães que apresentaram
resultados negativos, 32% (16) encontraram-se na faixa de 15,1 a 20,0ng/mL, 40%
55
(20) entre 20,1 e 25,0ng/mL, 18% (9) entre 25,1 e 30,0ng/mL e 10% (5) acima de
30,1ng/mL.
Utilizando-se um intervalo de confiança de 95%, a normalidade do T4 total
variou entre 0,1 e 38,08ng/mL. A Figura 3 ilustra a distribuição dos animais de
acordo com os resultados de T4 total.
FIGURA 3 – Representação gráfica da distribuição de T4 total (ng/mL) em 75 cães
sadios - Rio de Janeiro, 2006.
O T4 livre por diálise revelou especificidade de 78,66%, uma vez que 16 cães
apresentaram resultados abaixo do valor de normalidade de 0,8-3,0ng/dL
(FELDMAN & NELSON, 2004). Dentre os falso positivos, 12,5% situaram-se entre
0,1 e 0,5ng/dL e 87,5% entre 0,51-0,8ng/dL. Apenas um animal sadio encontrava-se
acima de 3,0ng/dL.
56
0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 22,5 25,0 27,5 30,0 32,5 35,0 37,5 40,0 42,5
Concentração de T4 total (ng/mL)
N
ú
m
e
r
o
d
e
a
n
i
ma
i
s
Utilizando-se um intervalo de confiança de 95%, estipulou-se que a
normalidade do T4 livre por diálise varia entre 0,22 e 2,83ng/dL. A Figura 4 ilustra a
distribuição dos cães de acordo com os resultados de T4 livre por diálise.
FIGURA 4- Representação gráfica da distribuição de T4 livre por diálise
(ng/dL) em 75 cães sadios - Rio de Janeiro, 2006.
Dentre os 75 animais selecionados, 52 eram do sexo feminino. Os valores de
média, mediana, desvios-padrão, variância, valor mínimo, valor máximo e pecentis
dos hormônios T4 total e T4 livre por diálise calculados para o grupo das fêmeas
estão representados na Tabela 9.
O T4 total em fêmeas sadias revelou especificidade de 69,23%, uma vez que
16 cadelas apresentaram resultados abaixo do valor de normalidade de 15,0-
30,0ng/mL (FELDMAN & NELSON, 2004). Utilizando-se um intervalo de confiança
57
0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00 2,25 2,50 2,75 3,00 3,25 3,50
Concentração de T4 livre (ng/dL)
N
ú
m
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r
o
d
e
a
n
i
m
a
i
s
de 95%, estipulou-se que a normalidade do T4 total nas fêmeas varia entre 0,88 e
40,26ng/mL. A Figura 5 ilustra a distribuição das cadelas de acordo com os
resultados de T4 total.
TABELA 9– Valores de média, mediana, desvios-padrão, variância, valor
mínimo, valor máximo e pecentis dos hormônios T4 total e T4 livre por diálise em 52
fêmeas sadias - Rio de Janeiro, 2006.
T4 total
ng/mL
T4 livre
ng/dL
Média 19,00 1,40
Mediana 19,40 1,34
Desvios-Padrão 9,06 0,62
Variância 82,14 0,38
Mínimo 0,1 0,56
Máximo 41,5 3,38
Percentis 2,5
97,5
0,88
40,26
0,57
3,18
FIGURA 5 - Representação gráfica da distribuição de T4 total (ng/mL) em 52 fêmeas
sadias da espécie canina - Rio de Janeiro, 2006.
58
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s
O T4 livre em fêmeas sadias revelou especificidade de 80,77%, uma vez que
10 cadelas apresentaram resultados abaixo do valor de normalidade de 0,8-
3,0ng/dL(FELDMAN & NELSON, 2004).
Utilizando-se um intervalo de confiança de 95%, estipulou-se que a
normalidade do T4 livre por diálise em fêmeas sadias varia entre 0,57 e 3,18ng/dL.
A Figura 6 ilustra a distribuição das cadelas de acordo com os resultados de T4 livre
por diálise.
FIGURA 6 - Representação gráfica da distribuição de T4 livre por diálise
(ng/dL) em 52 fêmeas sadias da espécie canina - Rio de Janeiro, 2006
Os valores de média, mediana, desvios-padrão, variância, valor mínimo, valor
máximo e pecentis dos hormônios T4 total e T4 livre por diálise calculados para o
grupo dos machos estão representados na Tabela 10.
59
0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00 2,25 2,50 2,75 3,00 3,25 3,50
Concentração de T4 livre (ng/dL)
0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 22,5 25,0 27,5 30,0 32,5 35,0 37,5 40,0 42,5
Concentração de T4 total (ng/mL)
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s
TABELA 10 - Valores de média, mediana, desvios-padrão, variância, valor
mínimo, valor máximo e pecentis dos hormônios T4 total e T4 livre por diálise em 23
machos sadios - Rio de Janeiro, 2006
T4 total
ng/mL
T4 livre
ng/dL
Média 15,85 1,13
Mediana 17,30 1,22
Desvios-Padrão 9,32 0,52
Variância 87,00 0,27
Mínimo 0,1 0,17
Máximo 29,1 1,90
Percentis 2,5
97,5
0,10
29,10
0,17
1,90
O T4 total em machos sadios revelou especificidade de 60,87%, uma vez que
9 cães machos apresentaram resultados abaixo do valor de normalidade de 15,0-
30,0ng/mL (FELDMAN & NELSON, 2004).
Utilizando-se um intervalo de confiança de 95%, estipulou-se que a
normalidade do T4 total em machos varia entre 0,1 e 29,1ng/mL. A Figura 7 ilustra a
distribuição dos machos de acordo com os resultados de T4 total.
FIGURA 7 - Representação gráfica da distribuição de T4 total (ng/mL) em 23
machos sadios da espécie canina - Rio de Janeiro, 2006
60
O T4 livre em machos sadios revelou especificidade de 78,23%, uma vez que
5 machos apresentaram resultados abaixo do valor de normalidade de 0,8-3,0ng/dL
(FELDMAN & NELSON, 2004).
Utilizando-se um intervalo de confiança de 95%, estipulou-se que a
normalidade do T4 livre por diálise em machos sadios varia entre 0,17 e 1,90ng/dL.
A Figura 8 ilustra a distribuição dos caninos machos de acordo com os resultados de
T4 livre por diálise.
FIGURA 8 - Representação gráfica da distribuição de T4 livre por diálise
(ng/dL) em 23 machos sadios da espécie canina - Rio de Janeiro, 2006
61
0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 22,5 25,0 27,5 30,0
Concentração de T4 total (ng/mL)
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A comparação entre sexo, utilizando o teste T-Student ao nível de
significância de 0,10, para as variáveis T4 total e T4 livre por diálise, revelou
diferença significativa (valor-p=0,077) apenas para o T4 livre por diálise no qual os
valores médios desse hormônio nas fêmeas foi superior aos dos machos.
TABELA 11- Resultados estatísticos de T4 total e T4 livre obtidos na comparação
entre machos e fêmeas da espécie canina, utilizando-se o teste T-student - Rio de
Janeiro, 2006.
T4 total F
M
52
23
19,00
15,85
9,06
9,32
1,26
1,94
T4 livre F
M
52
23
1,40
1,13
0,62
0,52
8,55E-02
0,11
62
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Concentração de T4 livre (ng/dL)
5) DISCUSSÃO
Os resultados dos exames laboratoriais de rotina, aliados ao exame clínico,
demonstram que os animais selecionados nesse estudo estavam sadios. As
alterações laboratoriais comumente relatadas no hipotireoideu (anemia,
hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia) não foram encontradas em nenhum dos
75 cães incluídos nesse trabalho, bem como alterações clínicas comuns à
deficiência dos hormônios tireoidianos.
As análises dos resultados do T4 total revelam especificidade de 66,66%,
quando comparados com os valores de referência de 15,0 a 30,0ng/mL, propostos
por Feldman & Nelson (2004). Entretanto, quando comparados ao valor de
normalidade de 10,0 a 33,0ng/dL (Nelson et al., 1991), determina-se 76% de
especificidade. Considerando a faixa de normalidade descrita por Nelson et al.
(1991), a especificidade do presente trabalho (76%) foi semelhante à descrita por
Dixon e Mooney (1999) (75,3%) e por Nelson et al. (1991) (73%). Todavia, diferem
com as análises de Peterson et al. (1998) e com Scott et al. (2001), que apresentam
especificidades de 82 e 80%, respectivamente. É importante frisar que nos trabalhos
de Dixon e Mooney (1999) e de Peterson et al. (1998), os cães que apresentaram
resultados falso positivos apresentavam sinais clínicos compatíveis com
hipotireoidismo, enquanto que no presente trabalho os cães não tinham nenhum
indício clínico ou laboratorial da doença. Portanto, o valor de referência de 10,0 a
33,0ng/dL é o que melhor se adequou nesse trabalho.
A média de T4 total em cães sadios encontrada nesse trabalho foi de
18,02ng/mL, mais baixa que 21,84ng/mL, determinada por Peterson et al. (1997) e
Kantrowitz et al. (2001), porém mais alta que as médias encontradas nos estudos
brasileiros feitos por Manoel (2003) (9,92ng/mL) e Jericó (1998) (5,1ng/mL). No
trabalho de Oohashi et al. (2001), observou-se que a média do T4 total em cães
sadios no Japão ao longo de 12 meses variou entre 8,81ng/mL no inverno (T= -11,7°
C) e 16,15ng/mL na primavera (T= -0,7°C), sendo esta última próxima da média
63
encontrada no trabalho em estudo. Já no verão (T= +17,9°C), a média mais alta foi
de 14,0ng/mL, no mês de agosto.
Os valores de normalidade do T4 total, considerando um intervalo de
confiança de 95%, foi de 0,10 a 38,08ng/mL, diferente de 10,00 a 33,00ng/mL,
citado por Nelson et al. (1991) ou de 15,00 a 36,00ng/mL citado por diversos autores
(KANEKO et al., 1997; DAMINET & PARADIS, 2000; MCDONALD’S, 2003; CAPEN
& MARTIN, 2003 e SCOTT-MONCRIEFF & GUPTILL-YORAN, 2005). Jericó (1998)
e Manoel (2003) encontraram valores de nomalidade de 1,84 a 18,00 e 3,5 a
7,4ng/mL, respectivamente. Nota-se que os valores mínimos dos trabalhos de Jericó
(1998) e Manoel (2003), feitos no Brasil, são muito divergentes dos encontrados
pelos outros autores, porém são mais próximos dos descritos no presente trabalho.
Além disso, faixa de normalidade de 0,10 a 38,08ng/mL ficou muito ampla, uma vez
que seis animais sadios apresentaram valores de T4 total entre 0,1 e 5,0ng/mL e
cinco apresentaram-se acima de 30,0ng/mL. Isso demonstra a grande variabilidade
dos resultados desse trabalho.
Feldman e Nelson (2004) sugerem que valores acima de 15,0ng/mL excluem
o diagnóstico de hipotireoidismo. No entanto, o eutireoideu pode apresentar valores
até mesmo abaixo de 5,0ng/mL, uma vez que fatores externos, especialmente
doenças concomitantes, podem interferir nas concentrações séricas de T4 total.
Scott-Moncrieff & Guptill-Yoran (2005) também relatam que o decréscimo do T4 total
pode ser normal no indivíduo são. No presente trabalho os seis cães que
apresentaram T4 total abaixo de 5,0ng/mL passaram por um rigoroso critério de
seleção, que incluiu avaliação do histórico e de medicamentos utilizados nos últimos
meses, exame físico e exames complementares. Dessa forma, nenhum animal
selecionado tinha achados clínicos compatíveis com hipotireoidismo nem doença
prévia que interferisse nas concentrações hormonais. Três desses cães também
apresentaram T4 livre por diálise abaixo dos valores de referência. Portanto, o
resultado dentro dos parâmetros normais praticamente exclui o hipotireoidismo, mas
o resultado baixo não exclui a chance do animal ser eutireoideu (FELDMAN &
NELSON, 2004).
Outros fatores podem estar relacionados com as concentrações de T4 total.
Capen e Martin (2003) relatam que podem ocorrer variações diurnas nas
concentrações desse hormônio e que, portanto, o ideal seria coletar as amostras até
ao meio-dia, quando a concentração de TSH atinge seu pico em cães normais. As
amostras foram coletadas entre 9:00 e 13:00h, ou seja, no horário de pico do TSH.
64
Portanto, os resultados baixos aqui apresentados provavelmente não sofreram
interferência dessa variável.
A temperatura ambiental pode estar também relacionada às variações das
concentrações de T4 total. Enquanto Oohashi et al. (2001) encontraram médias de
T4 total mais altas na primavera e verão, Tuckova et al. (1995), em um trabalho
realizado na Eslováquia, relataram diminuição desse hormônio no verão. Feldman e
Nelson (2004) também sugeriram que pode ocorrer diminuição do T4 total em
resposta ao calor intenso. Oohashi et al. (2001) afirmaram que esses resultados
podem variar geograficamente devido às influências de temperatura ambiental e
fotoperiodo. No presente trabalho, as amostras foram coletadas na primavera e no
verão, onde a temperatura oscilou entre 25 e 35°C no dia da coleta, o que sugere
que a alta temperatura encontrada no Rio de Janeiro possa ser uma das causas dos
baixos valores de T4 total.
O T4 livre por diálise mostrou-se mais especifico do que o T4 total,
concordando com diversos autores (SCOTT et al., 2001; PANCIERA, 2001a;
FELDMAN & NELSON, 2004), que descrevem essa técnica como a mais precisa se
utilizada isoladamente no diagnóstico do hipotireoidismo. No entanto, nesse trabalho
houve discordância entre os valores encontrados de T4 livre e o valor de referência
de 0,8 a 3,0ng/dL (FELDMAN & NELSON, 2004). Considerando o valor de
normalidade proposto por Feldman e Nelson (2004), o T4 livre revelou
especificidade de 78,66%, resultado esse que discorda daqueles descritos por
Peterson e colaboradores (1997) (93%), Feldman e Nelson (2004) (93%) e Dixon e
Mooney (1999) (93,5%). Em um estudo feito por Torres et al. (2003), 32% dos
eutireoideus doentes tiveram T4 livre abaixo de 0,79ng/dL, resultado semelhante ao
encontrado no presente trabalho. É importante ressaltar que, no trabalho de Torres
et al. (2003), os cães doentes apresentavam exame histopatológico de tireóide
semelhante ao grupo controle, o que exclui a possibilidade de hipotireoidismo,
enquanto que os animais utilizados no presente trabalho estavam em perfeito estado
de saúde.
O T4 livre nesse trabalho obteve média de 1,32ng/dL, discordando de
Peterson et al. (1997) e Kantrowitz et al. (2001), Manoel (2003) e Torres et al.
(2003), que obtiveram a média de 1,71ng/dL, 1,71ng/dL, 1,85ng/dL, 1,99ng/dL,
respectivamente. Oohashi e colaboradores (2001) apresentaram médias variando
entre 3,4ng/dL no inverno (T= -11,7°C) a 1,3ng/dL na primavera e verão (T= -0,7 a
+17,0°C), sugerindo que a temperatura baixa leva ao aumento das concentrações de
65
T4 livre por diálise assim como a temperatura alta leva a diminuição das mesmas.
Isso novamente nos sugere que a temperatura alta encontrada no Rio de Janeiro
pode interferir nas concentrações de T4 livre por diálise, tornando-as mais baixas se
comparadas aos trabalhos internacionais.
Nesse trabalho, o valor de normalidade do T4 livre por diálise, considerando
um intervalo de confiança de 95%, foi de 0,22 a 2,83ng/dL, sendo o limite inferior
bem diferente dos descritos por diversos autores, que ficam entre 0,8-3,0ng/dL
(FELDMAN & NELSON, 2004), 0,79 e 2,49ng/dL (TORRES et al, 2003) e 0,68 e
3,00ng/dL (MANOEL, 2003). Já Torres et al. (2003) apresentam como valor de
referência para eutireoideus doentes de 0,19 a 2,49ng/dL. De acordo com Feldman
e Nelson (2004), valores abaixo de 0,5ng/dL em animais sem doenças sistêmicas e
que têm histórico e alterações clínicas e laboratoriais compatíveis com disfunção
tireoidiana, são confirmativos de hipotireoidismo. Os quatro animais que
apresentaram T4 livre abaixo de 0,5ng/dL (0,49; 0,3; 0,23 e 0,17ng/dL), eram clinica
e laboriatorialmente sadios e não haviam utilizado nenhum medicamento que
sabidamente alterasse as concentrações hormonais tireoidianas.
Apenas oito cães desse trabalho apresentaram T4 total e T4 livre por diálise
abaixo dos valores de referência determinados por Feldman e Nelson (2004). Logo,
ao considerarmos os dois exames, observamos que 10,66% dos animais são falso
positivos, ou seja, 89,44% dos cães têm T4 total ou T4 livre por diálise dentro dos
valores de referência. Além disso, considerando o valor de normalidade de T4 total
proposto por Nelson et al. (1991), apenas 8,0% dos animais mostram-se falso
positivos nos dois exames. Apesar do exame mais preciso na detecção do
hipotireoidismo ser o T4 livre por diálise, esse trabalho mostrou que a associação do
T4 total e T4 livre por diálise diminui a ocorrência de falso positivos, afirmação essa
semelhante a de Kantrowitz et al. (2001) e Feldman e Nelson (2004). É importante
ressaltar que quando ocorre discordância entre os resultados hormonais, os sinais
clínicos, as alterações nos exames laboratoriais de rotina e a resposta ao tratamento
com a levotiroxina sódica são os parâmetros mais importantes na confirmação do
hipotireoidismo (PANCIERA, 2001a; FELDMAN E NELSON, 2004).
Nos oito cães desse trabalho que apresentaram dosagens de T4 total e T4
livre por diálise baixas (números 10, 19, 27, 37, 63, 64, 72, 73), o teste de
estimulação por TSH não pode ser realizado devido ao alto custo do TSH. Esse
teste foi utilizado em diversos trabalhos, a fim de se distinguir precisamente o
hipotireoideu do eutireoideu (PETERSON et al., 1997; OOHASHI et al., 2001;
66
DIXON & MOONEY, 1999). Todavia, mesmo sendo o melhor teste para
confirmação do hipotireoidismo, ele pode ser inconclusivo quando o T4 total pós
TSH encontra-se entre 15,0 e 30,0ng/dL (PANCIERA, 2001a). Razões para esse
fato incluem hipotireoidismo em fase inicial e os casos de supressão da função
tireoidiana como resultado de uma doença concomitante ou de certos medicamentos
(FELDMAN & NELSON, 2004).
Em nosso trabalho, foram utilizados 52 fêmeas e 23 machos. As fêmeas,
quando analisadas separadamente, tiveram 69,23% de especificidade e 19,00ng/mL
de média de T4 total. Os machos apresentaram valores menores tanto de
especificidade (60,87%) quanto de média (15,85ng/mL). Ao utilizar o teste estatístico
T-Student para esse hormônio, concluímos que a média de T4 total é igual entre os
sexos. Entretanto, ao comparamos os resultados de T4 livre por diálise, detectamos
que a especificidade (80,77%) e a média (1,40ng/dL) das fêmeas foram maiores que
a especificidade (78,23%) e a média (1,13ng/dL) encontrada nos machos. Através
do teste T-Student pode-se comprovar, portanto, que em média o T4 livre difere
entre os sexos.
Feldman e Nelson (2004) relatam que a testosterona diminui a globulina
ligante de tiroxina (TBG) e, consequentemente, pode levar ao decréscimo de T4
total, porém tem pouco efeito sobre o T4 livre. O efeito da testosterona sobre os
hormônios tireoidianos é ainda desconhecido. Dos 23 machos analisados, apenas
dois eram castrados e nenhum deles apresentou uma das duas dosagens
hormonais baixas. Apesar da baixa amostragem, sugere-se que a média de T4 livre
seja menor nos machos do que nas fêmeas devido à presença do hormônio sexual
masculino.
Comparando-se os resultados hormonais do presente trabalho com os
padrões estabelecidos por diversos autores, observa-se que os valores de T4 total e
T4 livre por diálise encontrados nesse trabalho divergem da literatura em questão.
Além dos fatores já mencionados anteriormente (temperatura ambiental, fotoperíodo
e sexo), outros fatores ainda desconhecidos podem estar influenciando nas
concentrações de T4 total e T4 livre por diálise. Segundo Panciera (2001a), o
conhecimento científico no que diz respeito à interferência das doenças não
tireoidianas e a fatores até então desconhecidos nos testes hormonais é escasso,
dificultando ainda mais a interpretação destes resultados.
Apesar dos 75 animais selecionados estarem em perfeito estado de saúde,
sem histórico de sinais clínicos compatíveis com hipotireoidismo ou de uso de
67
medicamentos que comprometam a função tireoidiana, não podemos descartar a
hipótese de que alguns desses animais possam ter hipotireoidismo em fase inicial,
uma vez que a doença apresenta longo e insidioso decurso, não aparecendo de
imediato os sinais mais indicativos dessa enfermidade numa primeira avaliação
clínica. Muitas vezes as manifestações clínicas não são percebidas pelo proprietário
e, portanto, podem não ser detectadas na anamnese (JERICÓ, 1998). Pode-se
afirmar que a associação do T4 total ao T4 livre por diálise praticamente excluem a
chance do animal ser hipotireoideu, no entanto, o inverso não é verdadeiro.
O laboratório utilizado na mensuração dos hormônios tireoidianos desse
trabalho possui padrão internacional e os exames foram processados conforme a
metodologia descrita pelos “kits” de T4 total e T4 livre por diálise. Além disso,
utilizaram-se soros controles e os testes foram feitos em duplicata, o que minimiza a
chance de erro. No entanto, ocorreram resultados discrepantes entre os valores de
T4 total e de T4 livre por diálise. As possíveis causas de erro laboratorial descritas
pelo próprio fabricante do “kit” de T4 livre, incluem falhas na calibragem dos
aparelhos, utilização de “kits” fora do prazo de validade, pureza da água e dos
reagentes, displicência na estocagem das amostras e “kits” e alterações na
temperatura ambiental do laboratório e da água do banho-maria (NICHOLS
INSTITUTE DIAGNOSTICS, 1996). Portanto, apesar do laboratório em questão
seguir as normas internacionais de forma precisa, ainda é passível de erro e dessa
forma não podemos descartar essa possibilidade.
68
6) CONCLUSÕES
De acordo com a metodologia em que o trabalho foi conduzido e tendo em
vista a análise dos resultados obtidos, podem ser apresentadas as seguintes
conclusões:
1) O T4 livre por diálise é um teste mais específico que o T4 total
2) A associação do T4 total e T4 livre por diálise confere uma maior
especificidade do que se utilizados isoladamente
3) As fêmeas, em média, apresentam T4 livre por diálise maior do que machos
69
7) REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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74
8) APÊNDICES
75
8.1) MODELO DE FICHA DE CONTROLE UTILIZADA PARA SELECIONAR
ANIMAIS SADIOS – Rio de Janeiro, 2006
76
N Nome: ________________________Registro: ________Data: _____/_____/_____
Raça: ___________________Idade:__________Sexo:_______________________
Proprietário: _________________________________Telefone:_______________
Nome do canil:_______________________________________________________
Endereço:___________________________________________________________
Histórico:
Temperamento: ( ) linfático ( ) agressivo
Intolerância ao frio: ( ) Sim ( ) Não
Ingestão de água: ( ) normal ( ) aumentada ( ) diminuída
Apetite: ( ) normal ( ) aumentado ( ) diminuído
Urina: ( ) normal ( ) alterado:____________________
Fezes: ( ) normal ( ) alterado:____________________
OBS:____________________________________________________________________
_______________________________________________________________
Exame físico:
Mucosas: ( ) nomocorada ( ) hipocorada ( ) congesta ( ) ictérica
Ouvidos: ( ) normais ( ) otite ( ) sarna otodécica
Auscultação: ( ) normal ( ) alterada:__________________________________
Palpação: ( ) normal ( ) alterada:_____________________________________
Pele e pêlo: ( ) normais ( ) alteradas:__________________________________
Temperatura: ____ °C
Uso de medicamentos nos últimos meses? Qual (is)?
_________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
____________________________________________________________________
8.2) IDENTIFICAÇÃO DOS CÃES CLINICA E LABORIATORIALMENTE
SADIOS SEGUNDO NÚMERO DE COLETA, NOME, IDADE, RAÇA E SEXO E
SEUS RESPECTIVOS VALORES DE T4 TOTAL E T4 LIVRE POR DIÁLISE – Rio
de Janeiro, 2006
n° Nome Idade
(anos)
Raça Sexo T4 total
(ng/ml)
T4 livre por
diálise (ng/dl)
01 Raio 2 Dogue Alemão fêmea 17,4 0,78
02 Princesa 4 Dogue Alemão fêmea 23,0 1,62
03 Dandy 6 Labrador fêmea 9,8 1,32
04 Keka 3 Labrador fêmea 9,2 1,37
05 Red 4 Labrador fêmea 9,0 0,80
06 Dazziling 6 Labrador fêmea 10,3 1,00
07 Lolita 6 Labrador fêmea 19,1 1,73
08 Cindy 4 Labrador fêmea 22,4 1,54
09 Dyana 6 Pastor Alemão fêmea 15,8 1,38
10 Utte 2 Poodle fêmea 2,5 0,76
11 Xiru 5 Ovelheiro Gaúcho macho 17,6 1,22
12 Lola 4 Poodle fêmea 3,8 1,31
13 Zuca 4 Poodle fêmea 18,7 2,13
14 Heliodora 3 Poodle fêmea 0,1 0,84
15 Virgilio 3 Poodle macho 10,6 0,87
16 Barbela 4 Ovelheiro Gaúcho fêmea 13,0 0,80
17 Petra 2 Poodle fêmea 5,8 1,38
18 Boléia 2 Ovelheiro Gaúcho macho 0,1 1,35
19 Baby 4 Buldogue Francês fêmea 9,2 0,63
20 Farus 3 Teckel macho 24,4 1,71
21 Cherish 4 Labrador fêmea 8,2 1,85
22 Hunter 2 Labrador macho 5,9 1,63
23 Highlander 3 Labrador macho 17,3 1,84
24 Dolly 6 Kerry Blue fêmea 21,9 2,36
25 Pepê 2 Kerry Blue fêmea 26,2 3,38
26 Pablo 2 Kerry Blue macho 9,9 1,41
27 Chica 2 Kerry Blue fêmea 12,0 0,65
28 Maria 4 Schnauzer fêmea 11,4 1,44
29 Tufão 2 Dogo macho 22,8 1,72
30 Elisa 4 SRD fêmea 21,0 1,41
31 Sandy 5 Cocker Sp. Am.* fêmea 11,3 2,15
32 Martina 4 Dachshund fêmea 23,2 2,51
33 Dimba 5 Cocker Sp. In.** macho 21,5 1,59
34 Tristonha 6 Cocker Sp. In. fêmea 22,5 1,16
35 Pamela 4 Beagle fêmea 9,8 1,67
36 Jujuba 2 Cocker Sp. In. fêmea 37,7 1,69
37 Oliver 3 Schnauzer macho 14,8 0,49
38 Eduarda 2 Schnauzer fêmea 21,8 1,39
39 Divina 2 Schnauzer fêmea 41,5 2,77
40 Elgia 5 Schnauzer fêmea 16,6 1,94
41 Tifani 6 Boxer fêmea 19,7 1,19
42 Godiva 2 Boxer fêmea 27,3 2,11
43 Chileno 2 Boxer macho 26,8 1,90
n° Nome Idade
(anos)
Raça Sexo T4 total
(ng/ml)
T4 livre por
diálise (ng/dl)
77
44 Faradiba 3 Boxer fêmea 19,8 1,32
45 Sofia 5 SRD fêmea 17,0 1,12
46 Tesse 4 SRD fêmea 16,2 0,72
47 Mel 4 Dalmata fêmea 35,1 2,44
48 Marta 5 Teckel fêmea 26,6 1,26
49 Boy 3 Fox Paulistinha macho 17,1 1,30
50 Luana 4 SRD fêmea 25,7 1,09
51 Malu 3 Poodle fêmea 18,8 1,24
52 Luise 2 Poodle fêmea 34,9 1,86
53 Yuka 3 Poodle fêmea 23,4 1,26
54 Tina 3 Poodle fêmea 29,2 1,80
55 Isis 2 Poodle fêmea 30,0 1,59
56 Louis 6 Poodle macho 20,4 0,97
57 Blade 4 West H. macho 28,2 1,04
58 Hobby 4 West H. macho 15,7 0,89
59 Bela 3 Labrador fêmea 29,7 0,74
60 Godiva 2 Labrador fêmea 18,3 0,56
61 Linda 5 Labrador fêmea 21,3 0,61
62 Lady 3 Labrador fêmea 23,5 1,62
63 Tomy Lee 5 Boxer macho 0,1 0,23
64 Cronos 2 Afghan Hound macho 5,2 0,58
65 Zeca 3 Labrador macho 22,9 1,37
66 Laika 6 Labrador fêmea 20,5 0,60
67 Rafael 3 SRD macho 24,5 1,09
68 Alice 5 SRD fêmea 27,9 0,79
69 Heros 2 SRD macho 23,4 0,93
70 Colly 2 Maltês macho 29,1 1,51
71 Meg 2 Bichon Frisé fêmea 22,6 1,16
72 Fofão 5 SRD macho 1,2 0,30
73 Guga 4 Lhasa Apso macho 5,1 0,17
74 Babi 5 Labrador fêmea 16,9 0,59
75 Benedita 5 Yorkshire Terrier fêmea 8,3 1,36
* Cocker Spaniel Americano
** Cocker Spaniel Inglês
78
8.3) VALORES INDIVIDUAIS DE ALANINA AMINOTRANSFERASE (ALT),
CREATININA, URÉIA, FOSFATASE ALCALINA (FAL), COLESTEROL E
TRIGLICERÍDEOS EM 75 CÃES SADIOS – Rio de Janeiro, 2006
n° ALT
U/L
Creatinina
mg/dL
Uréia
mg/dL
FAL
U/L
Colesterol
mg/dL
Triglicerídeos
mg/dL
01 40 1,2 25 35 110 32
02 38 1,2 25 50 96 125
03 33 1,1 35 16 145 73
04 47 1,3 33 22 162 37
05 35 1,2 44 25 186 20
06 40 1,7 46 20 179 48
07 42 0,9 23 51 194 51
08 33 1,3 36 20 206 42
09 28 1,3 39 37 218 72
10 32 0,9 31 32 167 65
11 40 1,1 45 29 157 40
12 22 0,8 30 20 183 55
13 47 1 40 27 166 68
14 31 1 34 30 171 17
15 30 1,1 30 50 108 29
16 30 1,1 24 24 127 39
17 22 0,9 31 22 148 29
18 26 1,6 34 19 186 21
19 23 1,5 42 47 203 65
20 29 1 38 33 212 37
21 61 1,1 28 38 174 46
22 36 1,1 35 35 193 9
23 34 1,1 37 38 206 103
24 39 1,3 43 22 195 100
25 33 1 29 31 241 78
26 37 1,2 38 31 205 57
27 51 1 41 34 234 68
28 37 1,1 35 25 150 35
29 21 1 27 31 217 44
30 20 0,8 32 24 223 70
31 31 0,7 23 92 142 96
32 18 0,6 24 28 123 47
33 28 0,6 22 14 87 72
34 33 0,8 14 33 124 110
35 25 0,8 25 27 111 97
36 32 0,7 30 47 146 65
37 43 1 27 23 93 31
38 35 0,9 25 24 86 3
39 62 1 37 18 129 16
40 64 0,9 29 15 139 24
41 48 1 28 30 204 35
79
n° ALT
U/L
Creatinina
mg/dL
Uréia
mg/dL
FAL
U/L
Colesterol
mg/dL
Triglicerídeos
mg/dL
42 58 1,1 26 24 172 20
43 96 1,7 31 26 202 42
44 54 1,1 25 26 165 24
45 21 1,5 28 38 120 30
46 32 1,1 16 34 109 17
47 23 1,2 23 55 209 37
48 29 0,6 24 47 120 52
49 51 1,3 29 26 138 24
50 54 1,7 21 45 163 28
51 48 1,3 59 46 164 65
52 30 0,9 49 28 222 65
53 39 1 47 24 204 61
54 30 1,1 50 47 197 29
55 28 1 45 25 171 28
56 34 0,8 50 45 138 49
57 48 0,9 36 41 153 36
58 14 0,8 22 46 102 62
59 38 0,9 29 41 166 28
60 40 1,5 35 35 242 55
61 70 1 23 42 151 47
62 51 1,2 40 38 199 48
63 32 1,2 22 26 186 11
64 31 1,2 37 27 192 55
65 40 1,1 24 27 216 58
66 50 0,9 29 32 160 66
67 28 1 26 137 216 87
68 23 0,9 24 20 179 75
69 40 0,7 42 32 190 90
70 45 0,8 18 71 145 88
71 63 0,9 25 30 266 76
72 44 0,7 25 26 197 47
73 47 0,9 40 39 262 62
74 46 1 35 37 227 100
75 34 0,9 20 35 175 80
80
81
8.4) VALORES HEMATOLÓGICOS INDIVIDUAIS DO VOLUME GLOBULAR (VG), LEUCOMETRIA GLOBAL (L.G.),
BASÓFILOS, EOSINÓFILOS, BASTÕES, SEGMENTADOS, LINFÓCITOS, MONÓCITOS, CONTAGEM DE PLAQUETAS E
PROTEÍNA PLASMÁTICA TOTAL (PPT) EM 75 CÃES SADIOS – Rio deJaneiro, 2006
n° V.G.
%
L.G.
X10
3
/µL
Basófilos
X10
3
/µL
Eosinófilos
X10
3
/µL
Bastões
X10
3
/µL
Segmentados
X10
3
/µL
Linfócitos
X10
3
/µL
Monócitos
X10
3
/µL
Plaquetas
X10
3
/µL
PPT
g/dL
01 45 14400 144 1152 0 9360 2736 1008 600,00 6,8
02 46 9000 90 1170 0 5670 1530 540 400,00 7,4
03 44 9200 0 368 0 6256 1748 828 240,00 5,8
04 46 9300 0 744 0 5115 2232 1209 210,00 5,8
05 41 7100 0 426 0 3905 2272 497 226,00 6,0
06 39 9100 0 637 0 4459 3276 728 240,00 6,4
07 43 8300 0 415 0 6557 996 332 290,00 6,4
08 36 8500 0 595 0 5865 1615 425 322,00 6,1
09 42 8000 80 1280 0 4080 1760 800 260,00 6,0
10 50 8500 0 340 0 5015 2720 425 300,00 6,2
11 41 10700 0 321 0 6741 2140 1498 225,00 6,8
12 39 8600 0 946 0 4300 2408 946 320,00 7,3
13 46 6900 0 276 0 4692 1173 759 207,50 7,0
14 40 7700 0 770 0 3619 2618 693 237,50 6,0
15 37 8600 0 688 0 4902 2752 258 210,00 5,8
16 37 14400 144 1296 0 9504 2736 720 240,00 6,8
17 38 7700 0 462 0 4081 2541 616 220,00 6,2
18 38 6600 0 726 0 3102 2442 330 280,00 6,2
19 52 11300 0 1017 0 6328 3503 452 210,00 6,0
20 48 11400 0 1140 0 4902 4560 798 260,00 6,6
21 36 9200 0 368 0 5060 2852 920 222,50 6,4
22 37 6300 0 0 0 4725 1008 567 235,00 7,2
23 39 10300 0 206 0 6180 3296 618 235,00 6,6
24 44 7100 0 426 0 4757 1207 710 172,50 7,2
82
n° V.G.
%
L.G.
X10
3
/µL
Basófilos
X10
3
/µL
Eosinófilos
X10
3
/µL
Bastões
X10
3
/µL
Segmentados
X10
3
/µL
Linfócitos
X10
3
/µL
Monócitos
X10
3
/µL
Plaquetas
X10
3
/µL
PPT
g/dL
25 43 8900 0 0 0 6764 1869 267 195,00 6,8
26 47 8000 0 80 0 6080 880 960 230,00 6,6
27 50 10500 0 105 0 7245 2415 735 265,00 7,0
28 45 8200 0 1230 0 5330 1230 410 285,00 6,4
29 44 12000 0 600 0 8400 2640 360 192,50 7,3
30 36 14700 0 1470 0 10878 1176 1176 230,00 7,2
31 37 7600 0 532 0 5700 760 608 242,50 7,3
32 38 9700 0 388 0 5141 3298 873 240,00 8,6
33 41 6300 0 315 0 5166 378 441 280,00 8,0
34 45 8600 0 1290 0 4730 1806 774 180,00 7,6
35 37 8500 0 255 0 6120 1445 680 210,00 7,0
36 46 16700 0 1169 0 12024 2004 1336 510,00 7,2
37 47 10100 0 505 0 8585 606 404 305,00 6,6
38 51 10700 0 642 0 7490 1712 856 357,50 6,0
39 51 10600 0 742 0 7208 2226 424 350,00 6,0
40 55 7700 0 308 0 5852 1309 231 360,00 6,2
41 50 7600 0 912 0 4864 1368 456 210,00 7,2
42 57 13200 0 132 0 10164 2508 396 245,00 6,6
43 54 10700 0 1177 0 7062 1605 856 252,50 6,8
44 56 11700 0 1287 0 7488 1755 1170 180,00 7,0
45 45 10500 0 945 0 6720 2310 525 242,50 7,2
46 47 8000 0 880 0 5440 1360 320 175,00 6,0
47 45 8400 84 1008 0 4368 2268 672 285,00 7,0
48 47 8300 0 166 0 5478 2241 415 297,50 5,8
49 50 10500 0 945 0 5670 3150 735 207,50 6,2
50 53 12900 0 1161 0 7482 3483 774 190,00 6,0
51 48 7500 0 1050 0 4725 1125 600 290,00 7,0
52 47 6300 0 567 0 3843 1323 567 315,00 6,2
83
N° V.G.
%
L.G.
X10
3
/µL
Basófilos
X10
3
/µL
Eosinófilos
X10
3
/µL
Bastões
X10
3
/µL
Segmentados
X10
3
/µL
Linfócitos
X10
3
/µL
Monócitos
X10
3
/µL
Plaquetas
X10
3
/µL
PPT
g/dL
53 51 13700 0 1233 0 9042 2055 1370 237,50 6,0
54 48 8300 0 581 0 3901 2407 1411 240,00 6,8
55 46 9800 0 882 0 3626 4116 1176 220,00 6,2
56 51 9000 0 360 0 6390 1350 900 242,50 7,4
57 47 11100 0 777 0 6882 2331 1110 325,00 6,6
58 50 9400 0 846 0 6110 1692 752 240,00 6,4
59 43 11700 117 585 0 8190 2223 585 285,00 7,2
60 45 10300 0 515 0 5974 2781 1030 330,00 6,4
61 44 9900 0 792 0 5445 3069 594 220,00 7,4
62 40 11600 0 928 0 6728 2784 1160 210,00 6,4
63 49 9900 0 693 0 6039 2574 594 315,00 6,6
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75 50 8100 0 567 0 4374 2187 972 314,00 6,2
84
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