( PDF ) Correlações entre medidas ultra-sonográficas do coração e o déficit de hemoglobina em fetos de gestantes isoimunizadas

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

Faculdade de Medicina

MARÍLIA ZICKER HANAN

CORRELAÇÕES ENTRE MEDIDAS

ULTRA-SONOGRÁFICAS DO

CORAÇÃO E O DÉFICIT DE

HEMOGLOBINA EM FETOS DE

GESTANTES ISOIMUNIZADAS

Belo Horizonte

2007

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MARÍLIA ZICKER HANAN

CORRELAÇÕES ENTRE MEDIDAS

ULTRA-SONOGRÁFICAS DO

CORAÇÃO E O DÉFICIT DE

HEMOGLOBINA EM FETOS DE

GESTANTES ISOIMUNIZADAS

Tese apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Saúde da Mulher da Faculdade

de Medicina da Universidade Federal de

Minas Gerais como requisito parcial para a

obtenção do título de Doutor.

Área de concentração: Perinatologia

Orientadora: Prof

Dra. Alamanda Kfoury

Pereira

Faculdade de Medicina da UFMG

Belo Horizonte

2007

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Para Lola:

Espelho... Guia... Mais preciosa lembrança...

Mãe!

Para Quito:

Alma-gêmea... Âncora...

Amor!

Para Bê, Lipe e Binha:

Razões de lutar... Motivos de ser...

Tesouros!

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Antônio Carlos Vieira Cabral, professor titular do DGO da FM-UFMG

e competente coordenador do CEMEFE do HC-UFMG, pela oportunidade,

sugestões e apoio.

À Prof

Dra. Alamanda Kfoury Pereira, professora adjunta do DGO da FM-UFMG,

membro do CEMEFE do HC-UFMG, pela orientação, paciência e capacidade de

administrar dificuldades.

À Dra. Zilma Nogueira Reis, médica do HC-UFMG e da Fundação FIAT, e ao

Prof. Dr. Henrique Vitor Leite, professor adjunto do DGO da FM-UFMG, membros

do CEMEFE do HC-UFMG, pela colaboração imprescindível na realização deste

trabalho.

Aos colegas do curso de pós-graduação, Dra. Eura Martins Laje, Dra. Rosângela

Lopes Miranda Rodrigues, Dra. Déborah Randazzo Barbosa de Magalhães, Dr.

Mário Dias Corrêa Júnior e Dra. Ana Luisa Penido Ferreira, pela convivência,

auxílio e, principalmente, por compartilhar os momentos de incertezas.

À Magda Carvalho Pires, doutoranda em Estatística pela UFMG, pela análise

estatística.

À Prof.

Magda Roquette de Pinho Taranto, licenciada pela UFMG, pela firme e

indispensável contribuição na forma literária e gramatical.

Às mulheres isoimunizadas, vítimas, na maioria das vezes, da assistência

obstétrica inadequada, por sua entrega e confiança incondicionais.

Ao Prof. Darcy Ribeiro da Silva, mestre da arte de partejar, pelos ensinamentos,

cuidados médicos e imensa amizade. Saudade...

À minha mãe, pela doação, ética e força.

À minha pequena grande família, meu bem maior e motivo de verdadeira

realização.

E, por último, porém sempre em primeiro, ao grande, único e poderoso D’us, pela

oportunidade de viver, conhecer, admirar e respeitar minhas raízes e de ser feliz.

“A verdadeira viagem do descobrimento não consiste em procurar

novas paisagens, mas em ver com novos olhos.”

Marcel Proust (1871-1922)

RESUMO

Introdução: a doença hemolítica perinatal (DHPN), secundária à sensibilização

materna por antígenos eritrocitários, representa não só a causa principal, mas,

sobretudo, causa evitável de anemia fetal e neonatal. Para o acompanhamento e

tratamento adequados da DHPN, é necessário o diagnóstico preciso do grau de

anemia fetal. A busca atual por métodos diagnósticos não invasivos de anemia

fetal visa à redução dos riscos e do agravamento da sensibilização materna

associados aos procedimentos invasivos. Objetivo: verificar as correlações entre

medidas do coração fetal ao ultra-som e o déficit de hemoglobina em fetos de

gestantes isoimunizadas. Pacientes e métodos: realizou-se estudo transversal

no qual foram acompanhados 60 fetos, entre 21 e 35 semanas, de 56 mulheres

isoimunizadas, nos quais foram realizados 139 procedimentos. Antes da coleta de

sangue por cordocentese, com a visão ultra-sonográfica das quatro câmaras do

coração fetal em tempo real e com o modo-M, foram medidos o diâmetro

biventricular externo (DBVE) e o diâmetro atrioventricular (DAV) no final a diástole

e foi calculada a circunferência cardíaca (CC). Essas medidas foram ajustadas

em função da dimensão do comprimento do fêmur (CF). Utilizaram-se os

equipamentos de ultra-som US SONOACE 8800 e 8000 (MEDSOM

) com sonda

setorial de 3,5 Mhz. A concentração de hemoglobina foi determinada por meio de

fotômetro no sistema HEMOCUE

. O déficit de hemoglobina (Déf Hb) foi

calculado baseado na curva de normalidade de Nicolaides (NICOLAIDES et al.,

1988b). A ausência de anemia foi definida quando o Déf Hb era ausente ou ≤

2g/dl; a anemia leve o Déf Hb > 2 g/dl e < 5 g/dl; a anemia moderada quando o

Déf Hb era ≥ 5 g/dl e ≤ 7 g/dl; e a anemia grave quando o Déf Hb era >

7g/dl. Resultados: 43% dos fetos não apresentaram anemia, em 30% a anemia

foi leve, em 14% moderada e em 14% grave. Observaram-se correlações diretas

(r=0,344 para a DBVE/CF, r=0,237 para a DAV/CF e r=0,325 para a CC/CF) e

significativas (p<0,05) entre as razões das medidas cardíacas avaliadas e o CF e

o Déf Hb. Os valores das razões das medidas cardíacas avaliadas e o CF foram

semelhantes entre o grupo de fetos não transfundidos e o de fetos com

transfusões anteriores. Para a predição das anemias moderada e grave, a

sensibilidade e a especificidade encontradas foram, respectivamente, de 71,7 e

66,3% para a DBVE/CF, 65,8 e 62,4% para a DAV/CF e 73,7 e 60,4% para a

CC/CF. Conclusões: nos fetos de gestantes isoimunizadas, as medidas

cardíacas ultra-sonográficas avaliadas correlacionam-se diretamente com o déficit

de hemoglobina. Esses achados sugerem que essas medidas podem ser

utilizadas - de forma isolada ou combinada a outros marcadores - como métodos

não invasivos de diagnóstico de anemia fetal nessas gestantes.

Palavras-chave: Eritroblastose fetal. Isoimunização Rh. Ecocardiografia fetal.

Cardiomegalia fetal. Hidropisia.

ABSTRACT

Introduction: the hemolytic disease of the fetus and the newborn secondary to

maternal sensitization, represents the most common cause of anemia that can be

avoided. In the management and treatment of the fetal disease it is necessary to

detect the degree of fetal anemia. The objective of the current approach using

noninvasive tests is to reduce the risk and the worsening of maternal sensitization

associated with invasive procedures. Objective: to verify the correlation between

echographic cardiac measurements assessed and fetal hemoglobin deficit of

isoimmunized pregnant women. Patients and methods: A prospective cross-

sectional study was carried out in 60 fetuses between 21 and 35 weeks of 56 Rh

negative women with red blood cells isoimmunization comprising 139 procedures.

Before cordocentesis and blood sample, cardiac measurements of biventricular

outer diameter (BVOD) and of atrioventricular diameter (AVD) were obtained in a

four chamber view at end-diastole using real-time ultrasound and M-mode

assessment and cardiac circumference (CC) was calculated. These

measurements were adjusted to femur length (FL). The equipments used were US

SONOACE 8800 and 8000 (MEDSOM

) with a 3,5 Mhz transducer. Hemoglobin

concentration was measured with spectrophotometry in the HEMOCUE

device

and hemoglobin deficit (Hb Def) was calculated based on Nicolaides normal

reference range (NICOLAIDES et al., 1988b). No anemia was defined when there

wasn’t a Hb Def or a Hb Def ≤ 2g/dL. Mild anemia was defined as a Hb Def >

2g/dL and < 5 g/dL, moderate anemia as a Hb Def ≥ 5 g/dL and ≤ 7 g/dL and

severe anemia a Hb Def > 7g/dL. Results: no anemia was present in 43% of the

fetuses, mild anemia in 30%, moderate anemia in 14% and severe anemia in 14%.

Cardiac measurements assessed and FL ratio showed positive (r=0,344 to

BVOD/FL; r=0,237 to AVD/FL and r=0,325 to CC/FL) significative (p<0,05)

correlations with fetal Hb Def The values of cardiac measurements assessed and

FL ratio were similar among previously transfused and no transfused fetuses.

Sensitivity and specificity in the diagnosis of moderate and severe anemia were

respectively, 71,7% and 66,3% to BVOD/FL, 65,8% and 62,4% to AVD/FL and

73,7% and 60,4% to CC/FL. Conclusions: echographic cardiac measurements

assessed on fetus of isoimmunized pregnant women showed positive correlations

with fetal hemoglobin deficit. The findings suggest that these measurements may

be used - associated or not to others markers - as a noninvasive method of fetal

anemia diagnosis in these pregnant women.

Keys-words: Erythoblastosis fetal. Rhesus isoimmunization. Fetal

echocardiography. Fetal cardiomegaly. Hydrops fetalis.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AC Área do coração

ACM Artéria cerebral média

AT Área do tórax

CA Circunferência abdominal

CC Circunferência cardíaca

CCN Comprimento cabeça-nádega

CE Circunferência da elipse

CEMEFE Centro de Medicina Fetal

CF Comprimento do fêmur

COEP Comissão de Ética em Pesquisa

CT Circunferência torácica

DAV Diâmetro atrioventricular

DBP Diâmetro biparietal

DBVE Diâmetro biventricular externo

Déf Hb Déficit de hemoglobina

DGO Departamento de Ginecologia e Obstetrícia

DHPN Doença hemolítica perinatal

DNA Ácido desoxirribonucléico

DP Dopplerfluxometria ou dopplervelocimetria

EUA Estados Unidos da América

FM-UFMG Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais

Hb Enc Concentração de hemoglobina encontrada

Hb Esp Concentração de hemoglobina esperada

HC Hospital das Clínicas

IC Intervalo de confiança

IP Índice de pulsatilidade

ISO Isoimunização

MoM

Multiples of median

PVS-ACM Pico da velocidade sistólica da artéria cerebral média

RACT Razão entre a área do coração e a área do tórax

RCCT Razão entre a circunferência do coração e a circunferência do tórax

Rhesus

ROC

Receiver operating characteristics

RR Risco Relativo

S/D Sístole/diástole

TIU Transfusão intra-uterina

US Ultra-sonografia

VCM Volume corpuscular médio

VPN Valor preditivo negativo

VPP Valor preditivo positivo

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 - Caracterização das gestantes isoimunizadas de acordo

com a idade (em anos) e com a paridade no momento da inclusão no

estudo..................................................................................................

TABELA 2 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com a

idade (em anos) no momento da inclusão no estudo............................

TABELA 3 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com a

paridade no momento da inclusão no estudo.......................................

TABELA 4 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com o

grupo sangüíneo..................................................................................

TABELA 5 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com o

tipo de anticorpo identificado no painel de hemácias..........................

TABELA 6 - Distribuição das gestantes de acordo com a causa

provável da isoimunização ................................................................

TABELA 7 - Caracterização dos casos de acordo com a idade

gestacional (em semanas) no momento da inclusão no estudo..........

TABELA 8 - Distribuição dos casos de acordo com a idade gestacional

(em semanas) no momento da inclusão no estudo...............................

TABELA 9 - Distribuição dos casos de acordo com o número de

procedimentos por feto.........................................................................

TABELA 10 - Caracterização dos casos de acordo com o número de

procedimentos por feto.........................................................................

TABELA 11 - Caracterização dos casos de acordo com a concentração

de hemoglobina .................................................................................

TABELA 12 - Distribuição dos casos de acordo com a classificação da

anemia ..................................................................................................

TABELA 13 - Distribuição dos casos de acordo com a classificação da

anemia e o valor da hemoglobina.......................................................

TABELA 14 - Distribuição dos casos de acordo com a classificação da

anemia e o déficit de hemoglobina......................................................

TABELA 15 - Distribuição dos casos de acordo com a presença de

hidropisia no momento da inclusão no estudo.....................................

TABELA 16 - Valores das razões das medidas cardíacas avaliadas e o

comprimento do fêmur..........................................................................

TABELA 17 - Relações entre as razões das medidas cardíacas

avaliadas e o comprimento do fêmur e o déficit de hemoglobina.........

TABELA 18 - Valores das razões das medidas cardíacas avaliadas e o

comprimento do fêmur de acordo com o estado transfusional .............

101

TABELA 19 - Acuidade diagnóstica das razões das medidas cardíacas

avaliadas e o comprimento do fêmur para a detecção da anemia

moderada e grave.................................................................................

105

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figuras

FIGURA 1 - Imagem ultra-sonográfica do coração fetal, em modo-B, com

a visão de quatro câmaras e o plano das válvulas atrioventriculares

para o posicionamento do cursor do modo-M...........................................

FIGURA 2 - Imagem ultra-sonográfica em modo-M e medida do diâmetro

biventricular externo (DBVE).....................................................................

FIGURA 3 - Imagem ultra-sonográfica do coração fetal, em modo-B, com

a visão de quatro câmaras e o plano do septo interventricular para o

posicionamento do cursor do modo-M......................................................

FIGURA 4 - Imagem ultra-sonográfica em modo-M e medida do diâmetro

atrioventricular (DAV).................................................................................

FIGURA 5 - Imagem ultra-sonográfica em modo-B e medida do

comprimento do fêmur (CF).......................................................................

FIGURA 6 - Modelo de resposta fisiopatológica do coração fetal à

Anemia......................................................................................................

121

Gráficos

GRÁFICO 1 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com a

idade (em anos) no momento da inclusão no estudo............................

GRÁFICO 2 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com a

paridade no momento da inclusão no estudo...........................................

GRÁFICO 3 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com o

grupo sangüíneo.....................................................................................

GRÁFICO 4 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com o

tipo de anticorpo identificado no painel de hemácias.............................

GRÁFICO 5 - Distribuição das gestantes de acordo com a causa

provável da isoimunização.....................................................................

GRÁFICO 6 - Distribuição dos casos de acordo com a idade gestacional

(em semanas) no momento da inclusão no estudo...............................

GRÁFICO 7 - Distribuição dos casos de acordo com a classificação da

anemia............................................................ ......................................

GRÁFICO 8 - Distribuição dos casos de acordo com classificação da

anemia e o valor da hemoglobina..........................................................

GRÁFICO 9 - Distribuição dos casos de acordo com classificação da

anemia e o déficit da hemoglobina........................................................

GRÁFICO 10 - Distribuição dos casos de acordo com a presença de

hidropisia no momento da inclusão no estudo.......................................

GRÁFICO 11 - Razão diâmetro biventricular externo e comprimento do

fêmur versus déficit de hemoglobina ...................................................

GRÁFICO 12 - Razão diâmetro atrioventricular e comprimento do fêmur

versus déficit de hemoglobina ..............................................................

GRÁFICO 13 - Razão circunferência cardíaca e comprimento do fêmur e

versus déficit de hemoglobina..............................................................

100

GRÁFICO 14 - Curva ROC da razão diâmetro biventricular externo e

comprimento do fêmur para o diagnóstico de anemia moderada e

grave (Área= 0,705 e valor p<0,001)..................................................

102

GRÁFICO 15 - Curva ROC da razão diâmetro atrioventricular e

comprimento do fêmur para o diagnóstico de anemia moderada e

grave (Área= 0,647 e valor p=0,008).....................................................

103

GRÁFICO 16 - Curva ROC da razão circunferência cardíaca e

comprimento do fêmur para o diagnóstico de anemia moderada e

grave (Área= 0,690 e valor p=0,001)....................................................

104

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO........................................................................................ 17

2 REVISÃO DA LITERATURA................................................................... 21

2. 1 Isoimunização materna e doença hemolítica perinatal....................... 22

2.1.1 Definições......................................................................................... 22

2.1.2 Incidência.......................................................................................... 23

2.1.3 Patogenia.......................................................................................... 26

2.2 Anemia fetal por antígenos eritrocitários............................................. 29

2.2.1 Conceito e classificações.................................................................. 29

2.2.2 Fisiopatologia.................................................................................... 34

2.2.2.1 Respostas hematológicas.............................................................. 34

2.2.2.2 Respostas hemodinâmicas............................................................ 37

2.2.2.3 Respostas metabólicas.................................................................. 41

2.2.2.4 Hidropisia fetal............................................................................... 43

2.2.3 Diagnóstico não invasivo.................................................................. 46

2.2.3.1 Detecção sérica de anticorpos....................................................... 46

2.2.3.2 Cardiotocografia............................................................................. 48

2.2.3.3 Ultra-sonografia.............................................................................. 49

2.2.3.4 Dopplerfluxometria......................................................................... 54

2.2.3.5 Medidas ultra-sonográficas de avaliação do tamanho do coração

fetal............................................................................................................

2.2.3.5.1 Diâmetro biventricular externo...................................................... 63

2.2.3.5.2 Índice cardiotorácico................................................................... 65

2.2.3.5.3 Circunferência cardíaca.............................................................. 68

3 OBJETIVOS............................................................................................ 69

3.1 Objetivo principal................................................................................. 70

3.2 Objetivos secundários.......................................................................... 70

4 PACIENTES E MÉTODOS..................................................................... 71

4.1 Pacientes.............................................................................................. 72

4.1.1 Critérios de inclusão.......................................................................... 72

4.1.2 Critérios de exclusão........................................................................ 72

4.1.3 Caracterizações e distribuições das gestantes e dos casos............. 73

4.2 Métodos................................................................................................ 80

4.2.1 Avaliação ultra-sonográfica............................................................... 81

4.2.2 Cálculo da circunferência cardíaca................................................... 85

4.2.3 Coleta de sangue fetal e determinação da concentração de

hemoglobina..............................................................................................

4.2.4 Cálculo do déficit de hemoglobina e classificação dos fetos quanto

à anemia....................................................................................................

4.2.5 Análise estatística............................................................................. 88

4.2.5.1 Cálculo amostral............................................................................ 88

4.2.5.2 Tratamento estatístico.................................................................... 89

4.3 Aspectos éticos.................................................................................... 90

5 RESULTADOS........................................................................................ 91

6 COMENTÁRIOS...................................................................................... 106

6.1 Por que estudar as gestações com ISO?............................................. 107

6.2 Por que buscar métodos diagnósticos não invasivos de anemia

fetal?...........................................................................................................

107

6.3 Por que avaliar o tamanho do coração fetal?....................................... 112

6.4 Por que avaliar o DBVE, o DAV e a CC fetal?..................................... 116

6.5 Modelo de resposta fisiopatológica do coração fetal à anemia........... 118

6.6 Comentários finais............................................................................... 122

7 CONCLUSÕES....................................................................................... 130

REFERÊNCIAS.......................................................................................... 132

APÊNDICES E ANEXO............................................................................. 150

1 INTRODUÇÃO

___________________________________________________________________________

A doença hemolítica perinatal (DHPN), secundária à sensibilização

materna por antígenos eritrocitários, representa não só a causa principal, mas,

sobretudo, causa evitável de anemia fetal e neonatal. A partir de 1968, houve

considerável diminuição de sua incidência em todo o mundo. Esse fato se deve

principalmente ao advento, à disponibilidade e à utilização da imunoglobulina

antiD, cuja administração nas mulheres susceptíveis constitui profilaxia altamente

eficaz. No entanto, o decréscimo do número de novos casos ocorreu, de forma

menos acentuada, nos países em desenvolvimento.

Apesar de preconizada pelo Ministério da Saúde do Brasil para a

prevenção da isoimunização (ISO) nas mulheres susceptíveis, a imunoglobulina

antiD ainda não é amplamente utilizada no nosso e em vários outros países. As

deficiências da assistência pré e pós-natal, a clandestinidade dos abortamentos

provocados e a falta de permissão para a administração desse medicamento

durante a gestação pelo Sistema Único de Saúde contribuem para os altos

índices de prevalência de mulheres Rh negativo sensibilizadas no Brasil.

Além disso, a ISO, por outros antígenos do sistema Rhesus (Rh) que

não o antígeno D, e por antígenos de outros grupos, apesar de menos freqüente,

continua a ocorrer de forma universal e numa incidência crescente em todo o

mundo, inclusive nos países desenvolvidos. A causa provável desse fato pode

estar associada à ocorrência da maternidade em idades mais avançadas e,

conseqüentemente, ao aumento do tempo de exposição às transfusões

sangüíneas.

Para o acompanhamento e tratamento adequados da DHPN, é

necessário o conhecimento da gravidade da anemia fetal. O método mais

acurado, considerado o padrão ouro para o diagnóstico preciso do grau de

1 INTRODUÇÃO

___________________________________________________________________________

anemia fetal, é a determinação da concentração da hemoglobina e/ou do

hematócrito em amostra de sangue do cordão umbilical, coletada por punção

guiada pela ultra-sonografia (US). No entanto, a cordocentese é uma intervenção

que envolve riscos para o concepto e só deve ser indicada quando esses riscos

são inferiores aos benefícios eventualmente proporcionados pelo procedimento.

Desde sua fundação em 1989, o Centro de Medicina Fetal (CEMEFE)

do Hospital das Clínicas (HC) da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)

vem desenvolvendo uma linha de pesquisa de diagnóstico de anemia fetal com a

utilização de métodos não invasivos.

Esses estudos iniciaram-se com a realização de duas teses de

mestrado que avaliaram os traçados cardiotocográficos de gestantes

isoimunizadas e os compararam com as concentrações de hemoglobina do

cordão umbilical (LIMA, 1986; MELO, 2000). A seguir, vieram outros trabalhos

relacionando o grau de anemia fetal aos achados da dopplerfluxometria (DP) de

vários segmentos vasculares fetais, como o de Lopes (2001), o de Taveira (2001),

o de Lage (2004) e o de Corrêa Jr. (2006).

Com o interesse em estudar o comportamento ou as respostas do

coração fetal à anemia, outros autores correlacionaram a medida ultra-

sonográfica do diâmetro biventricular externo (DBVE) do coração fetal com o grau

de anemia fetal, como Rodrigues (2002) e Barcelos (2003). Apocalypse (2003),

reunindo avaliações obtidas a partir da utilização de vários métodos não

invasivos, propôs um escore não invasivo para a predição da anemia fetal. Krettli,

(2006) correlacionou o DBVE e o grau de acidemia presente no processo de

anemia fetal.

1 INTRODUÇÃO

___________________________________________________________________________

O presente estudo representa uma continuação desse trabalho de

pesquisa de diagnóstico de anemia fetal com a utilização de técnicas não

invasivas e tem o intuito de avançar um pouco mais no conhecimento das

modificações que ocorrem no coração fetal frente ao processo anêmico, além de

possibilitar mais um método para o diagnóstico não invasivo dessa doença.

O trabalho resulta do imenso interesse em nós despertado por essa

área de conhecimento tão importante e fascinante da Medicina Fetal. Foi

incentivado pelo acolhimento que recebemos no grupo do CEMEFE criado e

liderado pelo Prof. Antônio Carlos Vieira Cabral. Constitui a concretização de um

desejo, mantido latente por muitos anos, de acrescentar a tese de doutorado à

nossa trajetória acadêmica na FM-UFMG (Faculdade de Medicina da

Universidade Federal de Minas Gerais), caminho este de ensino e de aprendizado

constantes, que procuramos sempre percorrer com entusiasmo e que é motivado

pelo amor à Medicina, especialmente pela Obstetrícia; e, nos últimos anos, pela

Medicina Fetal.

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

2. 1 Isoimunização materna e doença hemolítica perinatal

2.1.1 Definições

A isoimunização (ISO) ou aloimunização materna é caracterizada pela

presença, no sangue da gestante, de anticorpos contra antígenos eritrocitários

fetais herdados geneticamente de seu genitor e que estão ausentes nas hemácias

maternas (MOISE JR., 2005).

A incompatibilidade sangüínea materno-fetal pode provocar resposta

imunológica materna com a produção de anticorpos capazes de atravessar a

barreira placentária e atingir a circulação fetal. Esses anticorpos aderem-se à

superfície das hemácias fetais, ocasionando redução do tempo de vida dessas

células e a sua destruição no sistema retículo endotelial. O resultado desse

processo hemolítico imunomediado é a anemia do feto ou do recém-nascido,

denominada doença hemolítica perinatal (DHPN) ou anemia hemolítica perinatal

(BOWMAN, 1999; MANNING, 2000).

A destruição acelerada das hemácias fetais estimula o aumento da

eritropoiese, podendo ser observadas células nucleadas em sua circulação

(eritroblastos); daí o termo eritroblastose fetal, que também é freqüentemente

utilizado para essa doença (BOWMAN, 1999; NICOLAIDES et al., 1985).

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

2.1.2 Incidência

Desde as descrições iniciais da DHPN até o final da década de 60, a

sua incidência manteve-se inalterada, sendo relatada uma para cada 100 das

segundas gestações. Existem algumas explicações para essa incidência, abaixo

daquela que seria estatisticamente esperada, se for considerado o número

existente de casais com Rh incompatíveis. As principais são o efeito protetor dos

anticorpos ABO na isoimunização pelo grupo Rh (ISO-Rh), o Rh do feto - que

nem sempre é positivo - e a capacidade imunológica individual de responder aos

antígenos eritrocitários (CONTRERAS; SILVA, 1994).

A partir do advento da imunoglobulina anti-D, da comprovação de sua

eficácia preventiva, da liberação de seu uso pela Food Drug Administration e de

sua utilização rotineira, houve sensível diminuição da incidência da doença nos

países em que esse recurso é utilizado. Para Segata e Mari (2004), a profilaxia

com o uso da imunoglobulina antiD propiciou uma diminuição na incidência da

DHPN de 45 por 10.000 nascimentos (nascidos vivos e natimortos) para 10,2 por

10.000 nascimentos. No entanto, mesmo em países como os Estados Unidos da

América (EUA), a ISO materna por antígenos eritrocitários ainda é a causa mais

freqüente de anemia fetal (MARTIN et al., 2002).

De acordo com Moise Jr. (2002), a incidência de DHPN nos EUA

diminuiu de 43,3 casos para 1.000 nascidos vivos em 1967 para 2,6 para 1.000

em 1996. Mas ainda ocorre, de maneira geral, em um a seis casos para cada

1.000 nascimentos vivos.

No entanto, Moise Jr. (2000) relatou que a incidência de ISO pelo

antígeno Kell, que era de 2,2 e 1,6 casos para cada 1.000 amostras de sangue

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

analisadas em 1967 e 1969, respectivamente, segundo Queenan et al. (1969),

cresceu para 3,2 / 1.000 em 1996. A explicação pode estar no aumento das

detecções desse anticorpo devido à melhoria das técnicas dos laboratórios. Ainda

é possível que o aumento da idade materna possa acarretar maior probabilidade

de exposição das mulheres às transfusões sangüíneas, o que tem o potencial de

resultar em sensibilização.

Segundo Chavez, Mulinare e Edmonds (1991), um recém-nascido em

cada 1.000 nascidos vivos nos EUA apresenta alguma repercussão da DHPN,

com algumas variações regionais. Uma revisão de registros de nascimentos

daquele país revelou que 6,7 recém-nascidos para cada 1.000 nascidos vivos

provinham de gravidez complicada pela ISO materna (MARTIN et al., 2002).

No Canadá e no Reino Unido, a DHPN acomete 0,4/1.000 nascimentos

ou 1 a 2% das mulheres Rh negativo. Essa diminuição acentuada da freqüência é

atribuída ao uso da imunoglobulina e também às mudanças no tamanho das

famílias e às melhorias nos cuidados perinatais (FUNG; EASON, 2003). Em

Liverpool, a incidência também foi reduzida, de 1/238 em 1974 para 1/963 em

1988 (CLARKE, 1989).

Cabral (2005) afirma que, apesar de não existirem dados estatísticos

exatos, mas considerando-se a prevalência de mulheres isoimunizadas, estima-se

que o número de casos da doença nos países em desenvolvimento, incluindo o

Brasil, seja muito mais alto que os anteriores. No entanto, para Santos et al.

(1998), a DHPN acometeria três em cada 1.000 nascimentos no Brasil.

A incidência da ISO sofre a influência de vários fatores. A presença do

antígeno D é afetada pelas raças e pelas regiões: nos chineses e japoneses é

próxima de 100%; na população dos índios americanos, 99%; nas pessoas de

2 REVISÃO DA LITERATURA

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origem indiana oriental e indochinesa, aproximadamente 98%; e nos afro-

americanos varia de 92 a 93%. Nos caucasianos, as taxas de incidência são bem

mais baixas e variam de 35% na população finlandesa a 85% na população

basca. De maneira geral, a incidência esperada de incompatibilidade sangüínea

Rh entre casais brancos é de 10% e entre casais negros de 7,8% (MANNING,

2000).

São ainda fatores importantes na determinação da incidência: o Rh do

feto (fator decisivo): a predisposição genética materna à resposta imunológica; a

presença e o volume de hemorragias transplacentárias feto-materna antes ou

durante o parto; o número de gestações; as intercorrências gestacionais

associadas (cesariana, extração manual de placenta, hemorragias obstétricas,

gravidez múltipla, etc.); e o sexo fetal (durante a primeira gravidez observou-se

predominância da isoimunização nos fetos do sexo masculino) - (CORRÊA;

CORRÊA JR., 2004).

A incompatibilidade ABO é fator de proteção para a ISO por outros

antígenos por haver destruição rápida na circulação materna das células fetais

com antígenos incompatíveis antes mesmo de provocarem resposta imunológica

aos antígenos do grupo Rh (NEVANLINNA; VAINIO, 1956). A incidência de ISO

diminui em 20% na raça branca quando o feto apresenta simultaneamente

incompatibilidade do grupo ABO com sua mãe (CONTRERAS, 1997).

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

2.1.3 Patogenia

Para ocorrer sensibilização materna, é necessário que o feto seja

antigenicamente positivo e a gestante seja Rh negativo e tenha capacidade

imunológica de responder ao estímulo antigênico. O locus do grupo Rh fica no

braço curto do cromossomo 1, sendo composto por dois genes, o RhD e o RhCE,

existindo homologia de 96% entre eles (CHERIF-ZAHAR et al., 1991). Esses

genes são os responsáveis por 80 a 90% dos casos de ISO e têm transmissão

autossômica dominante. A presença do gen RhD caracteriza o indivíduo Rh

positivo e a sua ausência o Rh negativo. Além de ter importância única pelo seu

grande potencial imunogênico, o antígeno D é a causa principal da ISO materna.

É denominado antígeno típico por ter sido o primeiro a ser reconhecido como

causa da ISO (BOWMANN, 1999).

Entretanto, existem mais de 50 antígenos implicados na DHPN, como o

Rhc e o Rhe, além de outros antígenos atípicos, cuja ocorrência não é

normalmente esperada (antígeno K do sistema Kell, Jk

e Jk

do sistema Kidd,

e Fy

do sistema Duffy e Le

e Le

do sistema Lewis, principalmente). Causam

ISO geralmente através de transfusões incompatíveis e continuam a ser um

problema porque o sangue é normalmente testado apenas para o sistema ABO e

para o antígeno D do sistema Rh. Além disso, não estão disponíveis

imunoglobulinas profiláticas contra eles (BOWMANN, 1999).

Spong, Porter e Queenan (2001) relataram que a presença de outros

anticorpos associados ao antiD aumenta significativamente o risco de transfusão

intra-uterina (TIU). Observaram também resultados fetais desfavoráveis em

gravidezes com anticorpos antiD e antiC, com ou sem antiE. A presença de antiD,

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

porém, parece ser o fator mais importante no curso das gestações com ISO com

múltiplos anticorpos.

Quando existe ISO materna por mais de um antígeno, a hemólise tende

a ser mais intensa, exceto na incompatibilidade simultânea pelos dois sistemas - o

Rh e o ABO - situação em que a hemólise tende a ser de menor monta. O risco

de desenvolver anticorpos antiD na presença de incompatibilidade ABO

coincidente é de 1,5% e na ausência é de 16% (NEVANLINNA; VAINIO, 1956). A

incompatibilidade pelos antígenos do grupo ABO isolada não causa anemia fetal

grave, perdendo-se os efeitos benignos dessa incompatibilidade com a

interrupção da interface placentária materno-fetal no parto.

Como os antígenos estão presentes na superfície das hemácias, a

exposição às células sangüíneas é necessária para que ocorra a sensibilização

do sistema imunológico. Isso ocorre quando o organismo da mulher do grupo Rh

negativo entra em contato com hemácias Rh positivo. A teoria da ocorrência de

hemorragia transplacentária foi proposta por Weiner (1948) e confirmada por

Chown (1954), sendo verificada a existência das células fetais na circulação

materna por método bastante sensível descrito por Kleihauer, Braun e Betke

(1957).

As células fetais são detectadas na circulação materna desde a oitava

semana de gestação (ZIPURSKY et al., 1963), presentes em 6,7%, 15,8% e

28,9% dos casos no primeiro, segundo e terceiro trimestres, respectivamente

(COHEN; GUSTAFSON; EVANS, 1964). Também Bowman, Pollock e Penston

(1986), utilizando o teste de Kleihauer, constataram a presença de 0,01 ml de

células fetais em 3%, 12% e 46% do sangue das mulheres em cada um dos três

sucessivos trimestres de gestação, respectivamente.

2 REVISÃO DA LITERATURA

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As causas de sensibilização são as transfusões de sangue e

derivados incompatíveis utilizados em terapêutica, o compartilhamento de agulhas

e seringas entre usuários de drogas e, principalmente, as hemorragias feto-

maternas. O principal mecanismo da ISO materna é a ocorrência de hemorragias

feto-maternas espontâneas, que podem ocorrer em até 75% das gestantes

durante a gravidez ou no parto. O inverso, isto é, a hemorragia materno-fetal é

bem mais rara (BOWMAN; POLLOCK; PENSTON, 1986; SCOTT et al., 1977). No

terceiro trimestre da gestação, 1 a 3% das mulheres apresentam hemorragias

feto-maternas (CONTRERAS; SILVA, 1994). A freqüência e o volume das

hemorragias feto-maternas aumentam com o evoluir da gravidez.

As chances de ocorrência das hemorragias feto-maternas aumentam

nas intercorrências hemorrágicas gestacionais (principalmente gravidez ectópica),

se são realizados procedimentos obstétricos invasivos (biópsia de vilo corial,

amniocentese, cordocentese, etc.), na extração manual da placenta e na versão

cefálica externa. Podem ocorrer durante o parto, cesariana ou curetagem uterina

e nos traumatismos abdominais. A ruptura traumática da placenta no momento do

parto associa-se à hemorragia transplacentária em quase dois terços (64%) dos

casos (MANNING, 2000).

A incidência de hemorragia transplacentária após o aborto varia de 5 a

25%. Nos casos de abortamentos provocados, pode chegar a 20 a 25%, sendo o

volume de sangue maior que 0,2 ml em 4% desses casos. A ISO ocorre em 1,5 a

2% dos casos de abortamentos espontâneos após a 12

semana e em 4 a 5%

dos casos de abortamentos provocados (BOWMAN, 1999).

A resposta imunológica primária aos antígenos eritrocitários é mediada

pela imunoglobulina M, com peso molecular elevado (900.000 daltons), por isso

2 REVISÃO DA LITERATURA

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não atravessa a placenta. Ocorre lentamente, geralmente entre oito e nove

semanas, podendo aparecer até seis meses após esse primeiro contato

(BOWMAN, 1999).

A quantidade de sangue incompatível suficiente para provocar a

sensibilização em indivíduo imunocompetente é de 0,1 ml de hemácias Rh

positivo. Cerca de um terço das mães expostas ao antígeno antiD não desenvolve

resposta imune (MANNING, 2000).

Em seguida à resposta primária, ao haver novo contato com o antígeno

eritrocitário, ocorre a resposta secundária. Em geral, esta é rápida, entre dois a

sete dias após a exposição a pelo menos 0,01 ml de hemácias Rh positivo. Há,

então, produção de imunoglobulinas maternas do tipo G pelos linfócitos B de

memória. Por possuírem baixo peso molecular (160.000 daltons), atravessam

livremente a barreira placentária e se ligam às hemácias fetais. Essas células são

seqüestradas pelos macrófagos no baço e no fígado e são hemolisadas,

resultando em anemia de graus variáveis (BOWMAN, 1999; MOISE JR., 2002).

2.2 Anemia fetal por antígenos eritrocitários

2.2.1 Conceito e classificações

O termo anemia define clinicamente a diminuição, em relação aos

valores normais, de forma isolada ou em conjunto, do número de hemácias, do

hematócrito ou dos níveis da hemoglobina. Esta é transportada no sangue pelas

hemácias e tem como principal função levar o oxigênio aos tecidos.

2 REVISÃO DA LITERATURA

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Cabral et al. (1998) e Nicolaides et al. (1985) consideraram anemia fetal

grave a presença de níveis de hemoglobina abaixo de 7g% ou hematócrito inferior

a 20%. A anemia moderada foi determinada por valores de hemoglobina entre 7 e

10 g% e de hematócrito entre 20 e 30%. Valores acima destes e abaixo do normal

caracterizaram a anemia fetal leve.

Todavia, a observação de que a concentração da hemoglobina

aumenta com o avançar da gestação sinalizou que esses conceitos de

diagnóstico não estavam totalmente adequados e precisavam ser modificados.

Nicolaides et al. (1988b) estabeleceram uma média de referência de

concentração de hemoglobina em sangue de cordão umbilical de 210 fetos

normais. Observaram que nas gravidezes normais a hemoglobina fetal média

aumenta linearmente de 11 g/dl na 17

semana de gestação para 15g/dl na 40

semana, com desvio-padrão de 1g/dl. Formularam a seguinte equação de

regressão para cálculo da concentração normal de hemoglobina fetal esperada

(Hb Esp) de acordo com a idade gestacional:

Hb Esp =(0,19 x Idade gestacional em semanas) + 7,9

No mesmo estudo, os autores também avaliaram a concentração de

hemoglobina no sangue fetal de 154 gestantes com ISO entre 17 e 36 semanas.

Nos 48 fetos com sinais de hidropisia à US, apesar do aumento linear da

concentração de hemoglobina com o avançar da gestação, esta foi de 7 a 10 g/dl

abaixo da média da concentração de hemoglobina esperada em uma gravidez

normal. Assim, concluíram que, nas gestantes com ISO o grau da doença fetal

pode ser avaliado e tratado com base no desvio da média da concentração de

hemoglobina fetal do valor normal. O déficit de hemoglobina (Déf Hb) foi então

2 REVISÃO DA LITERATURA

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definido como a diferença entre a Hb Esp (no percentil 50) e a concentração de

hemoglobina encontrada (Hb Enc).

Déf Hb = Hb Esp - Hb Enc

A anemia fetal foi então classificada, de acordo com esses autores,

nesse mesmo estudo, em:

• Anemia leve: Déf Hb < 2g/dl.

• Anemia moderada: 2g/dl ≤ Déf Hb ≤ 7 g/dl.

• Anemia grave: Déf Hb > 7g/dl.

Nicolaides et al. (1988c) demonstraram que a contagem de

reticulócitos, fator que reflete a eritropoiese medular como resposta à anemia, só

ultrapassava os dois desvios-padrão dos valores dos fetos normais a partir de um

Déf Hb de 2 g/dl. Nicolaides, Bilardo e Campbell (1990) observaram, ainda, que o

percentil 2,5 da curva de normalidade de Nicolaides correspondia a um Déf Hb de

2 g/dl. Baseado nesses estudos, estabeleceram que se poderia classificar um feto

como anêmico sempre que o Déf Hb fosse igual ou maior que 2g/dl,

independentemente da idade gestacional.

De acordo com Boulot et al. (1993) e Forestier et al. (1991), na

gestação normal a concentração de hemoglobina fetal aumenta linearmente de

11,1 g/dl na 18

semana de gestação para 13,6 g/dl na 29

, atingindo

aproximadamente 17 g/dl na 40

semana. Esse aumento é devido à diminuição

progressiva da pressão de oxigênio e tem como finalidade manter o conteúdo

normal desse gás. O valor médio da concentração de hemoglobina encontra-se

acima de 10,0 g/dl a partir da 16

semana. A anemia fetal foi definida quando os

2 REVISÃO DA LITERATURA

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valores do hematócrito no sangue fetal encontravam-se dois ou mais desvios-

padrão abaixo da média esperada para aquela idade gestacional.

Oepkes et al. (1994) consideraram anemia grave a concentração de

hemoglobina situada em seis ou mais desvios-padrão abaixo da média

considerada normal para a idade gestacional. Em estudo posterior, Oepkes et al.

(2006) classificaram a anemia como grave quando a concentração de

hemoglobina estava cinco ou mais desvios-padrão abaixo da Hb Esp. Nessas

situações, declararam que a necessidade de TIU era imediata. Os fetos com

concentrações de hemoglobina maiores que essas foram considerados

portadores de anemia leve ou moderada.

Em estudos correlacionando achados de DP da artéria esplênica e

anemia fetal, Bahado-Singh et al. (1998, 1999, 2000a) consideraram a existência

de anemia quando o Déf Hb era ≥ 2 g/dl e de anemia grave quando ≥ 5g/dl,

valores estes equivalentes a 2 e 5 desvios-padrão abaixo da média da Hb Esp

para a idade gestacional, respectivamente.

Ao estudar 265 fetos normais, Mari (2000) também observou que a

concentração de hemoglobina aumentava com o avançar da idade gestacional,

mas de maneira exponencial e não linear, como se acreditava anteriormente.

Publicou, com base nesses achados, sua tabela de referência de valores normais

de concentração de hemoglobina. A Hb Esp foi, então, calculada de acordo com a

seguinte fórmula:

Hb Esp =e

2,84 - 8,55 / idade gestacional

Ainda nesse estudo, avaliando 111 fetos com risco de anemia com a

utilização da DP da artéria cerebral média e considerando os

múltiplos da

2 REVISÃO DA LITERATURA

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mediana (MoM) de valores esperados da concentração da hemoglobina de

acordo com a idade gestacional, classificou a anemia em:

• Anemia ausente: Hb Enc ≥ 0,84 MoM Hb Esp.

• Anemia leve: 0,65 MoM Hb Esp ≤ Hb Enc < 0,84 MoM Hb Esp.

• Anemia moderada: 0,55 MoM Hb Esp ≤ Hb Enc < 0,65 MoM Hb Esp.

• Anemia grave: Hb Enc < 0,55 MoM Hb Esp.

Ohls (2001, apud CAVALIERI, 2004) preconizou que os valores médios

da concentração de hemoglobina durante a gestação variam de 8,0 a 10,0 g/dl na

semana, 10,0 na 16

, 11,0 na 20

, 14,0 na 24

, 14,5 na 28

e 15,0 na 34

(CAVALIERI, 2004).

Duckler et al. (2003) utilizaram como ponto de corte o valor do Déf Hb ≥

5g/dl para a consideração de anemia fetal importante.

A concentração de hemoglobina fetal aumenta, em uma gestação

normal, de 9g/dl nas 20 semanas para 16 g/dl no termo (PARNET-MATHIEU,

2004). O autor considerou a presença de anemia fetal quando a Hb Enc estava

abaixo de 7 g/dl no decorrer do segundo trimestre, de 9 g/dl no terceiro

e de 10

g/dl ao nascimento.

Para Harrington, Fayad e Nicolaides (2004), a presença de anemia

significativa deve ser diagnosticada quando a Hb Enc está dois ou mais desvios-

padrão abaixo da média da Hb Esp para a idade gestacional, de acordo com

curva de Nicolaides et al., 1988b.

Bartha et al. (2005) adotaram dois critérios de consideração da

existência de anemia moderada e grave. O primeiro critério considerado foi

quando a concentração de hemoglobina estava quatro desvios-padrão abaixo do

2 REVISÃO DA LITERATURA

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valor esperado para a idade gestacional de acordo com curva de Nicolaides et al.,

1988b. O segundo critério adotado foi de acordo com a classificação de Mari

(2000), que considerou a presença de anemia moderada e grave quando a Hb

Enc estava 0,65 MoM abaixo do valor da Hb Esp.

2.2.2 Fisiopatologia

A anemia fetal pode ocorrer por diferentes causas, entre elas a

destruição de hemácias, a hemorragia e os distúrbios adquiridos ou hereditários

da produção de eritrócitos. A primeira condição está presente na ISO, constituindo

a hemólise fetal sua fisiopatologia básica. Quando os anticorpos maternos anti-Rh

se ligam às hemácias fetais Rh positivo, estas sofrem um processo de

opsonização, isto é, ficam recobertas por anticorpos, o que causa a sua

destruição pelos macrófagos esplênicos do sistema retículo-endotelial. O feto é

submetido a graus variáveis de anemia, com conseqüente hipóxia, e compensa

essas alterações com adaptações hematológicas, hemodinâmicas e metabólicas

(NICOLAIDES, 1989).

2.2.2.1 Respostas hematológicas

A eritropoiese no embrião e no feto pode ser dividida em três períodos:

mesoblástico, hepato-esplênico e mielóide, cada um correspondendo ao órgão

hematopoiético preponderante do período, isto é, vesícula vitelina, fígado e baço

e medula óssea, respectivamente. A vesícula vitelina inicia sua função

2 REVISÃO DA LITERATURA

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hematopoiética na terceira semana de vida intra-uterina. A etapa hepato-

esplênica estende-se, predominantemente, da 10

à 24

semana de gestação,

porém o fígado continua a produzir hemácias até a primeira semana de vida pós-

natal (NICOLAIDES et al., 1988b; 1988c).

A partir da 16

semana, há rápida diminuição na hematopoiese

extramedular e rápido aumento na medular. A diminuição da contribuição do

fígado é observada pelo decréscimo da contagem de eritroblastos no sangue fetal

com o avançar da gravidez. Como ocorre em outros sítios de eritropoiese

extramedular, o fígado não possui mecanismos para evitar a liberação de células

precursoras nucleadas, como os eritroblastos e reticulócitos, na circulação

periférica. Por outro lado, na medula óssea, órgão primariamente hematopoiético,

a presença de estreitos sinusóides só permite a liberação de reticulócitos como

precursores eritrocitários nucleados na circulação; e em menor proporção que o

fígado (NICOLAIDES et al., 1988b; 1988c).

Sendo assim, no feto humano de gestações sem intercorrências:

• A contagem de eritrócitos e a concentração de hemoglobina aumentam

com o avançar da gestação, possivelmente para compensar a queda da

pressão de oxigênio na veia umbilical (SOOTHILL et al., 1987).

• A concentração de hemoglobina e a contagem de eritrócitos aumentam

linearmente ao longo da gestação, variando, respectivamente, de 11 g/dl e

2,5 x 10

/l nas 17 semanas para 15,5 g/dl e 4,5 x 10

nas 40 semanas.

• Os eritroblastos são liberados somente dos sítios extramedulares, portanto,

sua contagem pode ser considerada um indicador indireto da eritropoiese

extramedular. A contagem de eritroblastos diminui exponencialmente de

83/100 leucócitos com 17 semanas para 4/100 leucócitos nas 40 semanas.

2 REVISÃO DA LITERATURA

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• Os reticulócitos são o produto da eritropoiese extramedular e medular e o

decréscimo de sua contagem com o decorrer da gestação, reflete a

maturação progressiva desta última. A contagem de reticulócitos decresce

linearmente de uma média de 27,5 x 10

/l ou 10/100 hemácias com 17

semanas para 17,5 x 10

/l ou 4/100 hemácias com 40 semanas

(NICOLAIDES et al., 1988b; 1988c).

A hemólise fetal produz anemia e estimulação da produção de

eritropoetina. Finne (1968) colheu amostras de sangue do cordão umbilical e do

líquido amniótico após o parto a termo de mulheres com ISO e verificou que

quando a concentração de hemoglobina estava entre 10 e 11 g/dl

(correspondente a um déficit de 6 a 7 g/dl), havia associação com aumento

importante dos níveis de eritropoetina no plasma e no líquido amniótico. Nos

graus mais leves de anemia, a eritropoetina estava menos aumentada.

É possível que o recrutamento da eritropoiese extramedular ocorra em

altas concentrações de eritropoetina, enquanto a medula é sensível a elevações

menores dessa substância (NICOLAIDES, 1989). Quando a capacidade da

medula óssea de produzir células sangüíneas é ultrapassada, há estimulação de

sítios extramedulares primários de eritropoiese, como o fígado e o baço; mas

também de outros, como os rins, as adrenais e as mucosas intestinais.

Nicolaides et al. (1988c), analisando amostras de sangue de 126 fetos

entre 17 e 36 semanas com anemia devido à ISO materna, constataram que a

contagem de reticulócitos aumenta linearmente com a anemia fetal. A contagem

de eritroblastos aumenta exponencialmente e eritroblastose significativa é

observada apenas quando o Déf Hb é maior que 7g/dl.

2 REVISÃO DA LITERATURA

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Quando o Déf Hb situa-se entre 2 e 7 g/dl com reticulocitose sem

eritroblastose, o feto está respondendo à anemia leve ou moderada, estimulando

a eritropoiese intramedular. Na anemia grave (Déf Hb ≥ 7 g/dl), há recrutamento

da eritropoiese extramedular resultando em eritroblastose e hidropisia. Quando a

hipóxia atinge graus mais intensos, ocorre a falência de todo o sistema

hematopoiético (NICOLAIDES et al, 1985).

2.2.2.2 Respostas hemodinâmicas

Duke e Abelmann (1969) demonstraram que o adulto humano

compensa a anemia por hipóxia aumentando o débito cardíaco e o fluxo

sangüíneo. Essa elevação do débito cardíaco tem como finalidade primordial

manter a oxigenação e o equilíbrio metabólico nos vários órgãos.

Embora possam não refletir completamente o que ocorre em nossa

espécie, muitos estudos foram feitos em fetos de animais para tentar reproduzir

as respostas hemodinâmicas do feto humano à anemia e tentar esclarecer os

mecanismos responsáveis por essas alterações (FAN et al., 1980; FINN et al.,

1961; FUMIA; EDELSTONE; HOLZMAN, 1984; KIRSCHBAUM; BRINKMAN;

ASSALI, 1971; PEETERS et al., 1979).

Peeters et al. (1979), em estudo em fetos de ovelhas, constataram que

a redução da concentração de oxigênio no sangue leva ao aumento do fluxo

sangüíneo para órgãos vitais como o cérebro, o coração e as adrenais.

Fan et al. (1980) e Fumia, Edelstone e Holzman (1984), em estudos

semelhantes realizados em cachorros e em fetos de ovelhas, respectivamente,

2 REVISÃO DA LITERATURA

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também observaram que a redução do hematócrito conduz à elevação do fluxo

nesses órgãos. Por outro lado, o fluxo se manteve constante no trato intestinal,

baço, rins, placenta e pele, com conseqüente hipoxigenação desses tecidos.

Esses autores concluíram que na anemia de fetos de animais ocorre a

centralização, fenômeno semelhante àquele presente na hipoxemia, e que como

a pressão de perfusão não se altera, a resistência vascular periférica diminui

nessa situação.

Buscando demonstrar que a anemia fetal em humanos conduz ao

aumento do débito cardíaco, foram realizados estudos após TIU. No entanto,

Copel et al. (1988) não encontraram alteração no débito cardíaco 24 horas após a

correção da anemia por TIU intravascular. Mas, Moise Jr. et al. (1990) verificaram

diminuições dos débitos cardíacos após correção aguda da anemia com TIU,

sendo que as avaliações foram realizadas, diferentemente dos autores anteriores,

uma hora após as TIUs intravasculares, o que pode ter influenciado os resultados

encontrados.

Em avaliações de DP, a literatura referencia que os débitos cardíacos

biventriculares de fetos anêmicos são mais elevados que os dos controles

pareados pela idade gestacional (COPEL et al., 1989; RIZZO et al., 1990;

VISSER; DESMEDT; MEIJBOOM, 1988).

Os determinantes do débito cardíaco são a freqüência cardíaca, a pré-

carga, a pós-carga e a contratilidade miocárdica (MOISE JR. et al., 1990).

Duas causas principais têm sido sugeridas para explicar o aumento do

débito cardíaco na anemia fetal (COPEL et al., 1989; KIRKINEN; JOUPPILA; EIK-

NES, 1981; 1983; RIGHTMIRE et al., 1986; RIZZO et al., 1990; e RIZZO;

ARDUINI; ROMANINI, 1995):

2 REVISÃO DA LITERATURA

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• A diminuição da viscosidade sangüínea levando à elevação do retorno

venoso e da pré-carga.

• A vasodilatação periférica resultante da hipóxia e da diminuição da pós-

carga.

Para Nicolaides (1989), há ainda um outro mecanismo: a estimulação

hipóxica dos quimiorreceptores conduzindo ao aumento da contratilidade

miocárdica.

Uma das conseqüências mais importantes da diminuição do

hematócrito é a redução da viscosidade do sangue. Essa alteração conduz ao

aumento do retorno venoso, o que causa a elevação da pré-carga (FUMIA;

EDELSTONE; HOLZMAN, 1984). Às mesmas conclusões conduzem os estudos

de Copel et al. (1989) e Rizzo et al. (1990). Copel et al. (1989), em avaliações de

DP, observaram que os débitos cardíacos biventriculares de fetos anêmicos são

mais elevados que os dos controles pareados pela idade gestacional. Rizzo et al.

(1990) afirmaram que o aumento do débito cardíaco na anemia fetal é secundário

ao aumento do volume de ejeção, pois, apesar dos fetos anêmicos terem débitos

cardíacos aumentados, não há diferenças entre as freqüências cardíacas de fetos

com ou sem anemia. Mari et al. (1990) constataram diminuições dos débitos

cardíacos após correção aguda da anemia com TIUs combinadas. Concluíram

que, como não há alteração da freqüência cardíaca nem aumento da pós-carga, o

aumento do débito cardíaco observado nos fetos anêmicos resulta principalmente

do aumento do retorno venoso (pré-carga) e da contratilidade miocárdica.

Em fetos humanos, os índices de DP relacionados à impedância do

fluxo, como o índice de pulsatilidade (IP) ou a razão sístole/diástole (S/D),

medidos nas artérias umbilicais, aorta descendente, carótida interna, cerebral

2 REVISÃO DA LITERATURA

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média e em outros vasos periféricos, não se modificam na anemia, isto é, as

áreas das seções transversas dos vasos não se alteram (BILARDO;

NICOLAIDES; CAMPBELL, 1989; VYAS; NICOLAIDES; CAMPBELL, 1990).

Esses resultados apóiam a hipótese de que a resistência vascular periférica não

se altera em fetos anêmicos, não confirmando a premissa de que a vasodilatação

periférica seletiva da centralização seja a responsável pelo aumento do débito

cardíaco.

Também para Rizzo et al. (1990) não há evidências, em fetos humanos

anêmicos, de redistribuição do débito cardíaco, como ocorre em modelos animais

e em fetos humanos com crescimento intra-uterino restrito (fenômeno da

centralização), pois a razão entre o débito cardíaco direito e esquerdo dos fetos

anêmicos é semelhante à dos não anêmicos em nossa espécie. Esses achados

sugerem que em fetos anêmicos humanos, a principal resposta hemodinâmica à

anemia é a elevação do débito cardíaco, secundária ao aumento da fração de

ejeção, devido principalmente à redução da viscosidade do sangue. No entanto,

para Whitecar e Moise Jr. (2000), o aumento do fluxo sangüíneo para os órgãos

nobres também ocorreria e seria mediado por alterações na resistência vascular e

pela redução da viscosidade do sangue.

Como reflexo do alto débito cardíaco, ocorre aumento de velocidade de

fluxo em vários segmentos arteriais, proporcional à diminuição do hematócrito

fetal e que conduz o feto ao estado de circulação hiperdinâmica (BAHADO-

SINGH et al., 1999; BILARDO; CAMPBELL; NICOLAIDES, 1988; MARI et al.,

1990; RIGHTMIRE et al, 1986; VYAS; NICOLAIDES; CAMPBELL, 1990).

Quanto aos fluxos venosos sangüíneos, os valores estão aumentados à

altura da veia umbilical (KIRKINEN; JOUPPILA; EIK-NES, 1981; 1983), do duto

2 REVISÃO DA LITERATURA

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venoso (OEPKES et al., 1993b) e da veia cava inferior (RIGHTMIRE et al., 1986),

reforçando o conceito de aumento do retorno venoso e da pré-carga.

Lysikiewicz, Bracero e Telani (1993) avaliaram a pré-carga através da

DP da veia cava inferior, encontrando correlação inversa com os valores do

hematócrito. Observaram, ainda, redução da porcentagem de fluxo reverso

durante a contração atrial, o que sugere aumento da pressão no átrio, secundário

ao aumento da contratilidade miocárdica ou à redução da viscosidade sangüínea.

Com o auxílio desses mecanismos de ajustes hematológicos e

hemodinâmicos e com a concentração de hemoglobina ainda situada acima de

4g/dl ou em 1/3 do valor normal, o feto consegue manter a oxigenação dos

tecidos (NICOLAIDES et al., 1985).

2.2.2.3 Respostas metabólicas

Com o agravamento da anemia fetal, há redução da oxigenação

tecidual e os órgãos periféricos começam a utilizar o metabolismo anaeróbio,

ocorrendo elevação da concentração de ácido láctico na circulação. Além disso,

como na anemia há redução na oferta de oxigênio, ocorre aumento na

concentração de 2,3-difosfoglicerato no sangue fetal. Conseqüentemente, há

diminuição da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, o que favorece sua

liberação para os tecidos. Soothill et al. (1987) constataram a existência de

correlação inversa entre a concentração de lactato e a de hemoglobina na veia e

nas artérias umbilicais por meio de 54 fetoscopias em 32 fetos de gestantes com

ISO. As concentrações de lactato foram normais nos dois vasos quando a

2 REVISÃO DA LITERATURA

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concentração de hemoglobina estava acima de 8g/dl e anormalmente elevadas

nas amostras de sangue da artéria umbilical quando a concentração de

hemoglobina estava abaixo de 8g/dl. No entanto, as concentrações de lactato só

se elevaram na veia umbilical quando a concentração de hemoglobina estava

abaixo de 4g/dl e foram, nessa situação, muito mais elevadas nas artérias que na

veia umbilical. A concentração de oxigênio no momento da ascensão das

concentrações de lactato nos dois vasos foi de 2 mmol/l.

Nicolaides (1989) também considerou que esse valor de concentração

de oxigênio - de 2 mmol/l - é crítico e que quando diminui mais ainda as

alterações cardiovasculares compensatórias não conseguem mais evitar a

acidose metabólica. Nessa situação, o Déf Hb é maior que 8g/dl e o pH se reduz.

À medida que o processo anêmico evolui, os mecanismos de compensação fetal

esgotam-se ou tornam-se ineficazes. Ocorre insuficiência cardíaca de alto débito

com aumento secundário da pressão hidrostática capilar. Seguem-se o

comprometimento da oxigenação tissular e a dilatação hipóxica arteriolar com

aumento da permeabilidade capilar. O volume intravascular reduz-se à medida

que se acentua a perda de líquido para o compartimento extravascular nas

cavidades peritoneal, pleural, pericárdica e intersticial, resultando em declínio

efetivo do débito cardíaco. No estágio terminal da doença, o feto apresentará

dilatação das câmaras cardíacas e ineficiência do mecanismo contrátil do

miocárdio, em magnitude e em rapidez (LINGMAN et al., 1991). Instala-se quadro

de franca insuficiência cardíaca descompessada, caracterizando o estágio

terminal da doença (MANNING, 2000).

A teoria da falência miocárdica decorrente da anemia grave é reforçada

pelo fato de observar-se melhora perinatal nos casos tratados com digoxina e/ou

2 REVISÃO DA LITERATURA

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furosemida (HARMAN et al., 1983). Notam-se, ainda, queda dos níveis de

vasopressina nos fetos anêmicos e aumento do fator atrial natriurético

(ROBILLARD; WEINER, 1988; WEINER; SMITH; ROBILLARD, 1989). O

mecanismo de morte no feto com anemia crônica grave é, em geral, resultado de

todas essas respostas compensatórias e não decorre da própria anemia.

2.2.2.4 Hidropisia fetal

A hidropisia é caracterizada pelo acúmulo de líquido no abdome fetal

(ascite), nas cavidades pericárdica e pleural (derrames) e na pele (DE GROOT et

al., 2000; WEINER; BOLOGNESE; LIBRIZZI, 1981). O diagnóstico ultra-

sonográfico de hidropisia fetal é firmado quando há visibilização de acúmulo

anormal de líquido em mais de um espaço ou cavidade potencial (HUHTA; WEIL-

CHALTER; PAGOTTO, 2000; PLATT; DE VORE, 1982).

Para Holzgreve et al. (1984), a anasarca - o estágio final da hidropisia

fetal - é caracterizada pela presença de líquido em várias cavidades corporais e

edema de pele, definida pela espessura dérmica maior que 5 mm à US.

Hutchinson et al. (1982). , em exames realizados pós-morte,

consideraram a hidropisia como qualquer presença anormal de líquido em espaço

ou cavidade fetal. Propuseram uma classificação com base no número de

espaços e/ou cavidades do feto preenchidas por líquido, conforme se segue:

• Grau 0: sinais indiretos de hidropisia (polidrâmnio, placentomegalia).

• Grau I: apenas uma cavidade ocupada por líquido (por exemplo, ascite).

• Grau II: presença de líquido em duas cavidades corporais.

2 REVISÃO DA LITERATURA

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• Grau III: presença de líquido em três ou mais cavidades fetais.

A hidropisia constitui o sinal máximo da descompensação cardíaca. O

feto compensa os graus moderados de anemia através de ajustes

hemodinâmicos. No entanto, quando o déficit da concentração de hemoglobina

excede 7 g/dl, a reserva cardiovascular se esgota, ocorre hipóxia tecidual -

evidenciada por eritroblastose e lactoacidose sistêmica - e a hidropisia fetal se

desenvolve (NICOLAIDES et al., 1988b; NICOLAIDES, 1989).

Nicolaides, Warenski e Rodeck (1985) relatam a ocorrência de

hidropisia quando a concentração de hemoglobina está abaixo de 4g/dl e Moise

Jr. (2002) considera que nessa situação a hemoglobina fetal encontra-se em

valores correspondentes a um terço ou abaixo dos valores normais.

Nicolaides et al. (1988a), analisando vários parâmetros à US em casos

de anemia fetal, concluíram que na ausência de hidropisia, nenhum deles pode

distinguir com confiança a anemia fetal leve da grave.

Mari (2000) também descreveu que a hidropisia é rara quando a

concentração de hemoglobina é maior que 5g/dl (como já haviam demonstrado

NICOLAIDES et al, 1988b), o que corresponde, em seu gráfico, a 0,47 MoM da

Hb Esp para 18 semanas de gestação e 0,36 MoM da Hb Esp para 37 semanas

de gestação.

Van Kamp et al. (2001) constataram que quando existe hidropisia

grave, os resultados perinatais, com a correção da anemia através da TIU, são

piores, indicando a presença de alto comprometimento fetal nesses casos. Cabral

et al. (2001) observaram sobrevida fetal após TIU de 84% e de 46%, sem e com

hidropisia, respectivamente.

2 REVISÃO DA LITERATURA

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Para Nicolaides, Warenski e Rodeck (1985), as teorias existentes para

explicar a fisiopatologia da hidropisia na anemia fetal incluem:

• hipóxia tissular crônica levando à lesão endotelial, com aumento da

permeabilidade capilar e extravasamento de líquido para o espaço

extravascular;

• aumento da eritropoiese hepática levando à distorção do parênquima do

fígado, com conseqüente hipertensão venosa portal e umbilical. Essa

situação conduz à disfunção hepática e/ou diminuição da transferência

placentária de precursores das proteínas com hipoproteinemia e

diminuição da pressão coloidosmótica plasmática;

• insuficiência cardíaca secundária ao déficit de oxigênio.

Esses autores, estudando a fisiopatologia da hidropisia na anemia fetal,

encontraram valores consistentemente mais baixos nas concentrações de

albumina e de proteínas totais nos fetos hidrópicos. Verificaram, ainda, níveis

mais altos de proteínas no líquido ascítico dos fetos hidrópicos avaliados. Esses

achados são consistentes com o papel desempenhado pela perda extravascular

de proteínas através da alteração endotelial por hipóxia, com conseqüente

hipoproteinemia na fisiopatologia da hidropisia fetal na ISO. A presença de

hipoproteinemia em seis dos 10 fetos não hidrópicos apóia a hipótese de que,

além da perda, há também diminuição da síntese de proteínas. O achado

uniforme desse sinal em todos os fetos avaliados com níveis de hemoglobina

abaixo de 4 g/dl é consistente com a teoria do dano endotelial pela hipóxia na

etiologia da hidropisia (NICOLAIDES; WARENSKI; RODECK, 1985).

2 REVISÃO DA LITERATURA

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De Groot et al. (2000), estudando marcadores bioquímicos da função

endotelial em gestantes com ISO, encontraram concentrações mais baixas de

monofosfato de guanosina cíclica no plasma de fetos hidrópicos na comparação

com as dos não hidrópicos. Esse achado concorda com a hipótese de diminuição

da produção de óxido nítrico devido à lesão das células endoteliais nos fetos

gravemente comprometidos e sugere que a hidropisia fetal é uma síndrome

sistêmica com ativação generalizada das células endoteliais vasculares fetais.

Para Pasman et al. (2006), como a hipoalbuminemia torna-se mais

freqüente à medida que aumenta o grau de hidropisia, esta seria uma

conseqüência do agravamento da anemia e não a sua causa.

2.2.3 Diagnóstico não invasivo

2.2.3.1 Detecção sérica de anticorpos

Após a avaliação da história obstétrica, o passo inicial para o

diagnóstico da DHPN é a detecção e a titulação de anticorpos séricos maternos

realizada pelo teste de Coombs. Esse teste utiliza hemácias do grupo O

marcadas com os antígenos mais relevantes (COOMBS; MOURANT; RACE,

1945). Se o resultado é positivo, para reconhecer-se o antígeno específico que

causou a sensibilização deve ser realizado o Painel de Hemácias, utilizando-se

eritrócitos marcados com cada antígeno específico (BOWMAN, 1999).

2 REVISÃO DA LITERATURA

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Os títulos de anticorpos maternos foram, durante muito tempo,

utilizados para o acompanhamento às gestantes isoimunizadas e para a predição

da anemia fetal (JACOBS, 1962; QUEENAN, 1982).

Para Moise Jr. (2002), se existe história de perda fetal anterior devida a

ISO, TIU ou exsangüíneotranfusões prévias, os títulos de anticorpos maternos

não são preditores do grau de anemia fetal. Mas, cada laboratório considera

críticos determinados valores de títulos de anticorpos, abaixo dos quais está

associado um risco considerável de desenvolvimento de hidropisia. A maioria dos

centros relata esses títulos entre 1/8 e 1/32. Yankowitz e Weiner (1996) levam em

conta o título de 1/8 como sendo o crítico. Quando esse valor é ultrapassado, o

título encontrado não é confiável para a predição do grau de anemia fetal,

devendo-se realizar testes invasivos.

No entanto, como a hidropisia fetal pode ocorrer na primeira gravidez e

com títulos de anticorpos tão baixos quanto 1/8 e 1/16, a concentração de

anticorpos maternos não se correlaciona bem com a concentração de

hemoglobina avaliada pela cordocentese. A análise conjunta da história obstétrica

e dos títulos de anticorpos, isolada de outros métodos, deixará de diagnosticar 1/3

dos fetos com doença hemolítica grave (HARRINGTON; FAYYAD, 2002).

Os títulos de anticorpos não são bons preditores da anemia, pois, entre

fetos com títulos semelhantes, alguns desenvolvem precocemente doença grave,

enquanto outros são apenas levemente acometidos. O valor dos títulos de

anticorpos na predição da DHPN tem mais importância durante a primeira

gestação com ISO, tornando-se pior preditor de anemia fetal nas gestações

subseqüentes. A gravidade da doença fetal aumenta nas gestações

2 REVISÃO DA LITERATURA

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subseqüentes, comumente sem aumento detectável dos títulos de anticorpos

(OEPKES, 2000).

2.2.3.2 Cardiotocografia

Manseau et al. (1972) e Rochard et al. (1976) identificaram na

cardiotocografia de gestantes com ISO grave o padrão sinusóide. Esse padrão se

deve à ausência de controle do sistema nervoso autônomo sobre o coração,

falência cardíaca de alto débito e/ou hipóxia do coração e do sistema nervoso

central do concepto (CABRAL, 2005). É associado à mortalidade perinatal em 50

a 75% das vezes (MIYADAHIRA; ZUGAIB, 1999).

Visser (1982) correlacionou a cardiotocografia e a hemoglobina do

cordão umbilical de fetos de gestantes com ISO e concluiu que o padrão reativo

corresponde a fetos pouco comprometidos e que o padrão sinusoidal associava-

se a fetos com anemia grave.

Lima (1986) acompanhou 38 gestantes sensibilizadas pelo fator Rh,

realizando cardiotocografia antes do parto e comparando-a à concentração de

hemoglobina de cordão umbilical. O valor preditivo negativo (VPN) foi de 78% e a

sensibilidade de 64,28%.

Nicolaides, Sadowsky e Cetin (1989) demonstraram, entre 20 e 26

semanas de gestação, 45 e 33% de sensibilidade para a predição da hipoxemia e

da anemia, respectivamente, com a cardiotocografia. Entre 32 e 36 semanas, a

sensibilidade e especificidade em predizer anemia fetal foram de 68 e 18%,

respectivamente.

2 REVISÃO DA LITERATURA

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Ouzounian, Alsulymen e Monteiro (1996) citam a cardiotocografia como

bom método para indicar a TIU. Corrêa, Cabral e Lima (1987) preconizam que o

método é útil para verificar a reversão do padrão não reativo na pós-transfusão.

Melo (2000) acompanhou 45 gestantes sensibilizadas pelo fator Rh.

Selecionou 86 traçados cardiotocográficos e comparou com a concentração de

hemoglobina em amostra de sangue fetal obtida por cordocentese e/ou por

punção direta do cordão umbilical ao nascimento. Observou que o padrão reativo

(duas ou mais acelerações de pelo menos 15 segundos em 20 minutos) mostrou

melhor sensibilidade (100%) e especificidade (92,4%) em relação à hemoglobina

no ponto de corte de 10,0 g%, sugerindo que a cardiotocografia pode servir como

orientação para o acompanhamento de gestantes com ISO.

2.2.3.3 Ultra-sonografia

A avaliação ultra-sonográfica desempenha papel importante no

acompanhamento às gestantes com ISO. Consiste na identificação das alterações

morfológicas que a anemia causa no feto, no cordão e na placenta e no volume

do líquido amniótico.

Um dos primeiros sinais ultra-sonográficos de descompensação fetal

relatado na anemia é o aumento do diâmetro da veia umbilical. De Vore et al.

(1981) observaram esse aumento e levantaram a hipótese de que a

hematopoiese extramedular levaria à congestão hepática e à compressão das

veias hepáticas, com conseqüente dilatação da veia umbilical. Dois estudos

2 REVISÃO DA LITERATURA

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posteriores não confirmaram esses achados nem mesmo na avaliação de fetos

hidrópicos com anemia grave (REECE et al., 1988; WITTER; GRAHAM, 1983).

Um outro sinal precoce de descompensação da anemia fetal, há muito

observado à US, é a presença de polidrâmnio (CHITKARA et al., 1988). De

acordo com Weismann e Robillard (1988), decorre do aumento de perfusão renal

devido ao aumento do fluxo sangüíneo em todos os órgãos em resposta à queda

na oferta de oxigênio. Mas, de acordo com Manning (2000), a compressão

exercida pela hepatoesplenomegalia seria a responsável por uma obstrução

intestinal parcial com conseqüente polidrâmnio. A seguir, aparece o edema

placentário e depois a hepatoesplenomegalia, ambos antecedendo o edema fetal

(WHITECAR; MOISE, 2000).

Chitkara et al. (1988) e Saltzman et al. (1989) estudaram placentas de

fetos com anemia e sugeriram que a placentomegalia poderia ser um sinal

precoce de hidropisia fetal. Tongsong, Wanapirak e Sirichotiyakul (1999)

comentaram que a medida da espessura placentária realizada entre 18 e 21

semanas poderia auxiliar na predição da anemia fetal causada pela alfa-

talassemia. Utilizando um valor de ponto de corte acima de 30 mm, encontraram

88,5% de sensibilidade e 90% de especificidade para o diagnóstico da doença.

No entanto, Harrington e Fayyad (2002) relataram que quando o feto anêmico

desenvolve hidropisia, a instalação de polidramnia pode levar à compressão da

placenta, conduzindo a resultados falso-negativos e limitando a sensibilidade

desse achado.

Alterações na arquitetura e no aspecto placentários também foram

descritos, como o desaparecimento da placa coriônica, a perda de definição dos

2 REVISÃO DA LITERATURA

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cotilédones e a aparência de vidro fosco adquirida pela placenta na anemia fetal

(HARMAN et al., 1983; WEINER; BOLOGNESE; LIBRIZZI, 1981).

A eritropoiese extramedular, que ocorre no fígado e no baço nos casos

de anemia fetal, pode levar ao aumento desses órgãos. Confirmando essa

impressão, foram encontradas boas associações entre as medidas aumentadas

do fígado e do baço à US e o grau de anemia fetal.

Roberts, Mitchell e Pattison (1989) e Vintizileos et al. (1986)

encontraram correlação inversa significativa entre o tamanho do fígado e a

concentração de hemoglobina fetal em todos os fetos avaliados com hemoglobina

abaixo de 10 g/dl. No entanto, Iskaros et al. (1998) encontraram o fígado

significativamente aumentado em apenas um dos 13 fetos anêmicos avaliados

em sua série.

Roberts, Mitchell e Pattison (2001) verificaram aumento do

comprimento hepático acima do percentil 95 em 64 de 69 fetos diagnosticados

com anemia através da amostra de sangue (93% de sensibilidade). Relataram

que a medida do comprimento do fígado parece ter menos sensibilidade para

detectar a anemia no final do terceiro trimestre que nas fases mais precoces da

gestação. A explicação para esse fato seria a mudança do local de eritropoiese do

fígado e do baço para a medula óssea nas fases mais tardias da gestação.

Schmidt et al. (1985) observaram aumento do perímetro esplênico na

anemia fetal grave. Oepkes et al. (1993a) registraram aumento acelerado e

progressivo do perímetro esplênico com a piora da anemia e tendência à

desaceleração do crescimento desse órgão após a TIU. O valor preditivo positivo

(VPP) para a anemia grave foi de 94%, quando o aumento foi acima de dois

desvios-padrão. Bahado-Singh et al. (1998) obtiveram 100% de sensibilidade e

2 REVISÃO DA LITERATURA

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94,7% de especificidade no tamanho do baço na predição da anemia fetal grave

em casos avaliados antes da TIU.

Haugen et al. (2002) registraram 45% de sensibilidade e 100% de

especificidade na avaliação do perímetro esplênico na predição da anemia fetal

leve e moderada.

Oepkes et al. (1994) estudaram o tamanho do fígado e do baço, a

espessura placentária, o diâmetro da veia umbilical e a velocidade de fluxo da

aorta descendente e da porção intra-abdominal da veia umbilical. Utilizando um

modelo de regressão logística, concluíram que apenas os achados de DP

apresentavam significância estatística para a predição da anemia e que os

parâmetros de US avaliados não melhoraram o modelo proposto.

Após o aparecimento da hepatoesplenomegalia e com o agravamento

do processo anêmico, surge o edema fetal. Em primeiro lugar, aparece a ascite e,

a seguir, e nesta ordem, as efusões pericárdicas e pleurais e o edema do

subcutâneo. A primeira manifestação do edema do subcutâneo é, em geral, no

couro cabeludo, ocorrendo a formação de um halo periencefálico; depois, o

edema atinge a face, a parede abdominal, as mãos e os pés (HARMAN, 1989).

O marco sonográfico da ascite inicial é o aparecimento de “dupla

imagem” das estruturas viscerais no abdome, facilmente observável na bexiga

fetal (efeito de imagem de dupla parede). À medida que o volume de líquido livre

aumenta, torna-se possível identificar dupla imagem do intestino e da vesícula

biliar e observar bolsões de líquido em toda a cavidade peritoneal. Nos casos

mais avançados, o derrame pericárdico é um sinal constante. Weiner, Bolognese

e Librizzi (1981) encontraram 86% de sensibilidade com a US na predição do

grau de anemia. Os achados mais importantes encontrados por meio desse

2 REVISÃO DA LITERATURA

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método foram o crescimento desproporcional da circunferência abdominal fetal

em relação à medida do DBP e ao aumento do fígado.

De Vore et al. (1982b), utilizando o modo de movimento (modo-M) na

ecocardiografia, relataram o achado de efusões pericárdicas fetais como sinal

importante e de aparecimento precoce na anemia fetal. Os derrames pleurais

apareceram depois e ainda mais tarde ocorreu a generalização do edema fetal, o

que caracteriza a anasarca ou hidropisia fetal, sinal de descompensação

cardíaca.

Benacerraf e Frigoletto (1985) consideraram que a visibilização dos dois

lados da parede intestinal fetal na US seria o sinal mais precoce de ascite.

Frigoletto et al. (1986) acompanharam à US 11 fetos na zona 3 de Liley,

com imaturidade pulmonar, conseguindo o prolongamento das gestações de oito

a 48 dias, com recém-nascidos em boas condições e sem sinais de hidropisia.

Relacionando achados à US com valores de hematócrito obtidos pela

cordocentese, Chitkara et al. (1988) constataram que o primeiro sinal de

comprometimento fetal é o polidrâmnio, seguido do aumento de espessura

placentária, da hepatoesplenomegalia e, finalmente, da hidropisia fetal. Além

disso, concluíram que na presença de hidropisia havia anemia fetal grave. No

entanto, a ausência de hidropisia não excluiu a anemia grave em dois dos oito

fetos avaliados.

Nicolaides et al. (1988a) avaliaram à US a espessura placentária, o

diâmetro da veia umbilical, a circunferência abdominal (CA), a circunferência

craniana, a relação entre a CA e a craniana e o volume intraperitoneal em 50

fetos anêmicos e 410 não anêmicos antes da cordocentese. Concluíram que na

ausência de ascite, nenhum dos outros parâmetros ultra-sonográficos avaliados

2 REVISÃO DA LITERATURA

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mostrou acuidade suficiente para distinguir a doença leve da moderada e da

grave. Declararam, ainda, que a ausência de alterações ultra-sonográficas

morfológicas fetais específicas da descompensação na anemia não afasta a

existência de anemia fetal significativa.

Alguns autores pesquisaram alterações à US, em gestações com ISO,

como placentomegalia, hepatoesplenocardiomegalia, edema de couro cabeludo,

da pele e dos membros, da pleura, do pericárdio e da cavidade peritoneal e

verificaram que essa técnica pode ser comparada à medida da concentração da

bilirrubina no líquido amniótico na avaliação dessas gestações. No entanto, os

dois métodos, isolada ou associadamente, possuem baixos valores preditivos

positivos para o grau de anemia fetal e de complicações neonatais (REECE et al.

(1989).

2.2.3.4 Dopplerfluxometria

A combinação de diminuição da viscosidade sangüínea com o aumento

do débito cardíaco nos fetos anêmicos causa elevação da velocidade do fluxo

sangüíneo, estado denominado circulação hiperdinâmica (RIGHTMIRE et al.,

1986). Compreendendo-se que na anemia fetal a secção transversa dos vasos

não se altera, o aumento de velocidade reflete o aumento do fluxo com o objetivo

de manter a oxigenação adequada dos tecidos.

Os estudos da dinâmica da velocidade do fluxo sangüíneo nos vasos do

cordão e do feto anêmico realizados com a DP têm como finalidade a detecção

dessas alterações hemodinâmicas. A resposta hemodinâmica fetal inicial à

2 REVISÃO DA LITERATURA

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diminuição da tensão de oxigênio gerada pela anemia é manifestada no

componente arterial. Em seguida, com o início da descompensação cardíaca

aparecem alterações no compartimento venoso da circulação fetal. No início dos

anos 80, o aumento da velocidade de fluxo na veia umbilical foi relacionado à

anemia fetal. Kirkinen, Jouppila e Eik-Nes (1983) encontraram correlação inversa

entre o fluxo sangüíneo venoso umbilical por quilograma de peso ao nascimento e

a concentração de hemoglobina no momento do parto.

Warren, Gill e Fisher (1987) detectaram correlação direta significativa

entre o aumento da velocidade de fluxo na veia umbilical e o desenvolvimento de

hidropisia e a necessidade de TIU após uma semana. Iskaros et al. (1998)

também notaram aumento da velocidade de pico nesse vaso, predizendo a

necessidade de TIU em seis de sete fetos acometidos por doença hemolítica

grave. Gudmundsson et al. (1991) descreveram que em fetos com hidropisia, o

preditor de morte perinatal de maior utilidade é a presença de pulsações da veia

umbilical, inexistentes no padrão de fluxo de sangue de fetos normais; revela a

presença de insuficiência cardíaca.

Apesar de não terem conseguido correlacionar a velocidade de fluxo na

veia umbilical e o hematócrito fetal, Rightmire et al. (1986) encontraram

correlação inversa entre a velocidade média de fluxo sangüíneo da aorta torácica

descendente obtida pela DP e o grau de anemia fetal avaliado por fetoscopia.

Copel et al. (1988) estudaram retrospectivamente a artéria umbilical e

aorta descendente e propuseram modelos matemáticos para a detecção da

anemia fetal antes da primeira TIU. No entanto, outros estudos prospectivos não

confirmaram essas correlações (COPEL et al. 1989; GUNGOR et al., 1996;

2 REVISÃO DA LITERATURA

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LEGARTH et al., 1994; NICOLAIDES; BILARDO; CAMPBELL, 1990; STEINER et

al., 1995; WARREN; GIL; FISHER, 1987).

Nicolaides, Bilardo e Campbell (1990) relataram correlação linear

inversa significativa entre a velocidade média de fluxo sangüíneo da aorta torácica

descendente e a concentração de hemoglobina. No entanto, analisando

separadamente os fetos não hidrópicos dos hidrópicos, constataram que essa

correlação só existiu para os primeiros. No caso dos fetos hidrópicos, com déficit

da concentração de hemoglobina ≥ 7g/dl, houve redução dessa velocidade à

medida que aumentou a anemia, sugerindo um estágio de descompensação

cardíaca causado pela hipóxia e pela lactoacidemia.

Ao avaliarem 33 fetos em risco de anemia antes da cordocentese,

Steiner et al. (1995) afirmaram que a medida do pico da velocidade da aorta

isoladamente não deve ser recomendada para uso clínico no rastreamento da

anemia devido aos valores preditivos limitados. Encontraram sensibilidade de

64%, especificidade de 74%, valor preditivo positivo (VPP) de 73% e VPN de

66%.

Investigando múltiplos vasos pela DP, Hecher et al. (1995) registraram

aumento nas velocidades de fluxo da aorta torácica, da artéria cerebral média

(ACM) e do duto venoso em 38 fetos com risco de anemia devido à ISO. No

entanto, somente na aorta torácica os valores foram correlacionados, de maneira

significativa, com o grau de anemia.

Lage (2004), analisando achados encontrados à US e à DP, verificou

que a velocidade na aorta é o primeiro parâmetro a apresentar alterações,

seguida da ACM, pelo aumento do DBVE e pelas mudanças na DP do ducto

venoso e veia cava inferior.

2 REVISÃO DA LITERATURA

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Bahado-Singh et al. (1999) correlacionaram o ângulo de desaceleração

da onda de DP da artéria esplênica e o Déf Hb fetal. Em 2000a, Bahado-Singh et

al., medindo a velocidade de pico da artéria esplênica e considerando valores ≥

1,4 MoM, obtiveram 100% de sensibilidade com 20,8% de falso-positivos para a

predição de anemia grave.

Foi encontrado aumento na velocidade de fluxo no duto venoso em

fetos com anemia grave (HECHER; CAMPBELL, 1996; OEPKES et al., 1993b;

TAVEIRA, 2001).

A pré-carga foi analisada por meio da DP da veia cava inferior por

Lysikiewicz, Bracero e Telani (1993), que encontraram correlação inversa entre

esse parâmetro e os valores do hematócrito. A sensibilidade, especificidade, VPP

e VPN para a predição da anemia foram de 61, 95, 87 e 79%, respectivamente.

As medidas da DP da velocidade máxima sistólica das artérias

cerebrais têm sido descritas como um método não invasivo para predizer a

anemia fetal. As artérias cerebrais respondem rapidamente à hipoxemia devido à

grande dependência do tecido cerebral do oxigênio. Além disso, são facilmente

visibilizadas pela US, com pequenas variações de avaliações entre os

observadores.

Bilardo, Nicolaides e Campbell (1989) acharam correlação direta

significativa entre o Déf Hb de 12 fetos candidatos à TIU e o aumento da

velocidade de fluxo sangüíneo da artéria carótida comum.

No estudo de Vyas, Nicolaides e Campbell (1990), diferenças nas

velocidades médias de fluxo sangüíneo na ACM estavam associadas a diferenças

nas concentrações de hemoglobina do cordão, mas a predição da anemia foi

correta em apenas 12 dos 24 fetos acometidos.

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

Mari et al. (1995) estabeleceram um nomograma para o pico da

velocidade sistólica da artéria cerebral média (PVS-ACM). Observaram que essa

medida aumentou com o avançar da idade gestacional e que se correlacionou

linear e inversamente com o hematócrito fetal. Os autores propuseram uma

fórmula matemática para esse cálculo. Em uma série de 16 fetos com formas

graves de DHPN, a sensibilidade e a especificidade dessa medida na predição da

anemia fetal grave foram de 100 e 50%, respectivamente. Em 1997, Mari et al.

(1997) relataram diminuição significativa no PVS-ACM cinco minutos após a TIU,

em 17 gravidezes complicadas por ISO-Rh.

Correlação inversa entre a desaceleração do ângulo da ACM e a

concentração de hemoglobina fetal obtida por cordocentese foi registrada por

Bahado-Singh et al. (2000b). A sensibilidade encontrada para a predição de

anemia fetal grave foi de 100%.

Em estudo multicêntrico e prospectivo realizado em sete centros

médicos diferentes, Mari (2000) mediu a concentração de hemoglobina e o PVS-

ACM em 112 fetos candidatos à primeira TIU e em 256 fetos normais. Propôs

fórmulas matemáticas para o cálculo da concentração de hemoglobina de acordo

com a idade gestacional e com o PVS-ACM. A sensibilidade da elevação do PVS-

ACM para a predição da anemia fetal moderada e grave foi de 100%,

independentemente da presença ou não de hidropisia, com taxa de falso-positivo

e falso-negativo de 12 e 15%, respectivamente. A conclusão foi que fetos não

hidrópicos com risco de anemia moderada ou grave podem ser diagnosticados

pela DP da ACM.

Roberts, Mitchell e Pattison (2001) encontraram PVS-ACM acima do

percentil 95 em 15 dos 19 fetos (79%) com anemia, diagnosticados pela amostra

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

de sangue. No entanto, todos os fetos com anemia foram diagnosticados pelo

aumento do fígado e em 93% destes as medidas estavam acima do percentil 95.

O trabalho de Mari et al. (2002) analisou 18 fetos de gestantes

portadoras de ISO, antes e depois da cordocentese, e concluiu que a correlação

inversa entre a hemoglobina e o PVS-ACM medido pela DP demonstrou mais

acurácia para a predição da anemia fetal à medida que o quadro era mais grave.

Em estudo prospectivo do mesmo grupo, Zimmermann et al. (2002) obtiveram

88% de sensibilidade e 87% de especificidade na detecção da anemia moderada

e grave em 125 fetos antes da 35

semana. Relataram que o acompanhamento

em intervalos menores de tempo é necessário e que o número de falso-positivos

aumenta após a 35

semana de gestação.

Detti et al. (2002), em estudo longitudinal, preconizaram que a

avaliação do PVS-ACM é excelente instrumento para a identificação de fetos que

se tornarão gravemente anêmicos e que, portanto, necessitam de

acompanhamento mais intensivo durante a gestação. Detti e Mari (2003)

sugeriram um protocolo de acompanhamento para gestações com fetos em risco

de anemia com a utilização desse recurso.

Nishie et al. (2003) e Pereira, Jenkins e Berghella (2003) referenciaram

que o PVS-ACM e a análise espectrofotométrica do líquido amniótico são bons

preditores da anemia fetal moderada e grave. Além disso, para os primeiros

autores, a DP tem a vantagem de ser mais barata e menos invasiva que a

amniocentese.

Avaliando prospectivamente 16 fetos não hidrópicos, Dukler et al.

(2003) estabeleceram como melhor preditor de anemia o PVS-ACM (sensibilidade

de 100%), seguido da velocidade de pico da veia umbilical (sensibilidade de

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

83%), do perímetro esplênico (sensibilidade de 66%) e do comprimento hepático

(sensibilidade de 33%).

MC Lean et al. (2004), em estudo retrospectivo, também constataram o

valor da avaliação do PVS-ACM na predição da anemia grave.

Para Mari (2005), a avaliação do PVS-ACM é atualmente o melhor

parâmetro não invasivo para o acompanhamento de fetos com risco de anemia,

sendo superior à amniocentese nos casos de ISO. No entanto, só deve ser

utilizado por operadores experientes.

As velocidades de fluxo na ACM e da porção intra-hepática da veia

umbilical foram os melhores preditores da anemia (sensibilidade de 89%) entre os

parâmetros avaliados por Dongen et al. (2005) em 27 fetos com risco de anemia

por ISO antiKell. A sensibilidade foi de 14% para a circunferência hepática e 15%

para o perímetro esplênico. Excluindo os fetos com sinais de hidropisia, a

sensibilidade foi de 89% para a ACM, 78% para a veia umbilical, 0% para o

comprimento hepático e 29% para a circunferência do baço. As especificidades

calculadas foram de 89, 56, 75 e 89% para a ACM, veia umbilical, fígado e baço,

respectivamente.

O estudo multicêntrico prospectivo de Oepkes et al. (2006) com 165

fetos de gestantes com ISO sugeriu valores de predição para a anemia grave da

PVS-ACM mais altos que os da avaliação espectrofotométrica da concentração

de bilirrubina no líquido amniótico (sensibilidade de 88% e de 76%, especificidade

de 82% e de 77% para o primeiro e segundo caso, respectivamente). Concluiu-se

que a avaliação da ACM pela DP pode seguramente substituir os testes invasivos

no acompanhamento às gestantes com ISO.

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

2.2.3.5 Medidas ultra-sonográficas de avaliação do tamanho do coração fetal

Na vida pós-natal, quando ocorre insuficiência cardíaca, há aumento

das câmaras cardíacas e elevação da pressão venosa central. Essas alterações

também acontecem na falência miocárdica fetal, como demonstrado por Johnson

et al. (1992). Esses autores observaram cardiomegalia fetal associada ao

aumento da pressão venosa umbilical em fetos hidrópicos. Com a evidência da

dilatação das câmaras cardíacas e hipertrofia do músculo cardíaco no feto

anêmico, marcadores sonográficos de medidas cardíacas nessa situação têm

sido avaliados e descritos.

A anatomia do coração fetal normal foi observada utilizando-se a US de

modo bidimensional (modo-B) em tempo real a partir da 16

semana de gestação

(ALLAN et al., 1980; KLEINMAN et al., 1980; SAHN et al., 1980; WLADIMIROFF;

MCGHIE, 1981a). Durante seus estudos ecocardiográficos, Allan et al. (1982)

relataram que a gravação das imagens no ecocardiograma de modo de

movimento (modo-M) permite documentação têmporo-espacial, com observação

do padrão de movimento das válvulas e das paredes cardíacas e a definição mais

clara das superfícies endocárdicas e do momento mais exato da sístole e da

diástole. Proporciona, assim, as medidas mais precisas das estruturas cardíacas.

É essencial que a identificação no modo-B das estruturas preceda o exame com o

modo-M. Apesar de muito útil nessas determinações, a ecografia de modo-M

requer que o coração fetal esteja em orientação específica para que o cursor

possa ser colocado perpendicularmente ao septo interventricular (DE VORE,

2005). Essa técnica foi também utilizada em vários outros estudos (DE VORE et

al, 1982a; DE VORE; SIASSI; PLATT, 1984; 1985; KLEINMAN et al., 1980; ST

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

JOHN SUTTON et al., 1984; WLADIMIROFF; MCGHIE, 1981b), todos

confirmando o fato de que o tamanho do coração aumenta no decorrer da

gestação.

Wladimiroff e Mcghie (1981b) e Allan et al. (1982), em estudos

transversais, correlacionaram as medidas ventriculares cardíacas fetais no modo-

M com a idade gestacional determinada pelo DBP, estabelecendo nomogramas.

Também utilizando o modo-M, ST John Sutton et al. (1984), porém em estudo

longitudinal, demonstraram crescimento linear do coração de 16 fetos no decorrer

da gestação.

Com a evolução dos equipamentos de US, dois grupos de

investigadores - Sharland e Allan (1992) e Tan et al. (1992) - relataram medidas

estruturais cardíacas em fetos normais a partir de 18 e de 16 semanas,

respectivamente, até o termo, com o uso de imagens ecográficas no modo-B.

Shapiro et al. (1998) incluíram fetos a partir de 14 semanas em sua análise.

Firpo, Hoffman e Silverman (2001) avaliaram fetos a partir de 12

semanas, expandindo seu estudo anterior (TAN et al., 1992).

De Vore (2005), analisando os nomogramas derivados dos trabalhos

anteriores, selecionou para sua utilização algumas medidas cardíacas do estudo

de Shapiro et al. (1998), por representarem avaliações de maior confiabilidade.

Fez severas críticas aos nomogramas, equações de regressão e intervalos de

confiança calculados nos outros estudos. Acrescentou que as vantagens do uso

do modo-B de ecografia são: a disponibilidade dessa tecnologia na prática

médica, as possibilidades de medir várias estruturas cardíacas

independentemente da orientação do cursor do aparelho e de poder comparar as

medidas realizadas com esse método.

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

2.2.3.5.1 Diâmetro biventricular externo

Levando em consideração os achados anteriores de crescimento do

coração fetal e o fato de que a maior dimensão dos ventrículos cardíacos situa-se

na altura das válvulas tricúspide e mitral, De Vore, Siassi e Platt (1984)

propuseram a utilização de US por modo-M com a medida do DBVE no final da

diástole para a avaliação do tamanho das câmaras cardíacas. Compararam essa

medida de 82 fetos normais entre 18 e 41 semanas com parâmetros de

crescimento fetal, como o diâmetro biparietal (DBP), o comprimento do fêmur (CF)

e as circunferências abdominal e cefálica. A regressão polinomial demonstrou que

a melhor correlação das dimensões cardíacas ocorreu com o DBP. Os autores

criaram um nomograma de medidas do DBVE correlacionando essa medida ao

DBP, o que permitiu a avaliação estrutural e funcional do coração fetal.

No entanto, considerando-se que as anomalias cranianas poderiam

prejudicar a avaliação das medidas cardíacas através da comparação com o

DBP, De Vore, Siassi e Platt (1985) realizaram novo estudo correlacionando

também essas medidas com o CF. Acompanharam 82 fetos normais entre 18 e

41 semanas, e mediram o DBP, a circunferência cefálica e abdominal, o CF, os

diâmetros biventriculares externo e interno, as dimensões interna e externa dos

ventrículos direito e esquerdo, a espessura das paredes dos ventrículos direito e

esquerdo, a espessura da parede do septo interventricular e as excursões das

válvulas tricúspide e mitral. Compararam, por meio da análise de regressão, as

medidas cardíacas com os parâmetros de crescimento somático (DBP e CF) e

observaram que as curvas de crescimento eram quase idênticas. Concluíram que

a medida do CF é um parâmetro útil para avaliar as medidas cardíacas, sendo

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

extremamente importante quando existem anomalias do sistema nervoso central

e o exame do sistema cardiovascular é indicado.

Para encontrar determinantes de prognóstico em fetos com hidropisia,

porém de causa não imunitária, Carlson et al. (1990) determinaram que, entre os

parâmetros por eles analisados, o indicador de maior sensibilidade para a

sobrevivência dos fetos hidrópicos foi a medida ecográfica do DBVE realizada

com o modo-M durante a diástole. O VPP foi de 100% e o VPN de 86%.

Em estudo retrospectivo, Ouzounian et al. (1997) analisaram 63 fetos

de gestantes com ISO e concluíram que aqueles com valor da razão entre o

DBVE e o DBP igual ou superior à do percentil 95 (de acordo com o nomograma

de DE VORE; SIASSI; PLATT, 1984) tinham hematócrito mais baixo ao

nascimento, incidência mais alta de transfusão neonatal (risco relativo - RR=2,7) e

de permanência na unidade neonatal. A sensibilidade, especificidade, o VPP e o

VPN dessa variável para a predição de transfusão neonatal foram de 50, 84, 59 e

78%, respectivamente.

Rodrigues (2002) encontrou correlação inversa entre a concentração de

hemoglobina fetal e a medida do DBVE em fetos de gestantes com ISO. Essa

correlação foi independente da idade gestacional. A autora propôs que o DBVE

poderia tornar-se um marcador ultra-sonográfico para a predição da concentração

de hemoglobina em fetos anêmicos.

A acuidade do índice cardiofemoral (DBVE/CF) foi avaliada por

Barcelos (2003) na predição da anemia fetal por antígenos eritrocitários. Esse

índice foi obtido pela razão entre a medida do DBVE e a medida do CF. Verificou

correlação inversa e significativa entre esse índice e a hemoglobina fetal e sugeriu

o valor de corte de 0,6. Esse valor apresentou equilíbrio entre a sensibilidade

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

(80,85%) e a especificidade (83,13%). Concluiu que o índice cardiofemoral

apresenta boa acuidade para predizer a anemia fetal por antígenos eritrocitários.

A pesquisa de Apocalypse (2003) incluiu o índice cardiofemoral em seu

escore de métodos não invasivos para o diagnóstico de fetos anêmicos,

considerando alterados os valores da razão entre o DBVE e o CF ≥ 0,60. Esse

método proporcionou o diagnóstico de todos os casos de anemia fetal com

concentração de hemoglobina inferior a 10,0 g%.

Lage (2004) concluiu que existe correlação significativa entre o índice

cardiofemoral e o Déf Hb fetal nas gestações complicadas pela ISO por antígenos

eritrocitários.

Segundo Cabral et al. (2005), o índice cardiofemoral pode se tornar um

marcador reconhecido e não invasivo de anemia fetal.

2.2.3.5.2 Índice cardiotorácico

O tamanho do coração pode também ser avaliado pela razão entre a

área do coração (AC) e a área do tórax (AT) - (RACT) ou entre a circunferência do

coração (CC) e a circunferência do tórax (CT) - (RCCT).

RACT = AC / AT ou RCCT = CC / CT

Essas razões são chamadas de índices cardiotorácicos. Para o cálculo

da RACT, obtém-se a imagem das quatro câmaras do coração fetal e esta é

derivada como se segue:

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

RACT = Diâmetro longitudinal coração x Diâmetro tranverso coração x 100

Diâmetro antero-posterior tórax x Diâmetro tranverso tórax

Valores anormais para a RACT situam-se entre 20 e 30% (MATTOS,

2001). Chiba e Kanzaki (1995) mostraram significante aumento da

morbimortalidade quando essa relação se aproximou de 50%.

Para o cálculo da RCCT, deve-se medir o diâmetro ou a circunferência

do coração e compará-los com o diâmetro ou a circunferência do tórax,

respectivamente. Ao se calcular essa razão, ambas as medidas devem ser

realizadas a partir da mesma imagem, com a visão das quatro câmaras e na

diástole. O valor da RCCT é comparado com os valores normais de acordo com a

idade gestacional. O valor considerado normal da RCCT é de 0,5. O seguimento

longitudinal dos fetos mostra que essas razões se mantêm constantes durante

toda a gestação, com tendência a aumentar discretamente com o passar da

gestação (SHAW, 2001).

Para Paladini, Chita e Allan (1990), a visão do tórax é considerada

adequada para ser medida quando todo o órgão é visibilizado, quando existe uma

boa visão das quatro câmaras e de uma costela e não aparecem imagens de

conteúdos abdominais na tela. Além disso, as medidas devem ser realizadas na

diástole. Encontraram valores de 0,45 na 17

semana e de 0,50 no termo para a

RCCT. Todos os fetos hidrópicos desse estudo tiveram aumento desse índice.

Johnson et al. (1992) revelaram correlação linear direta significativa

entre a RCCT e a pressão da veia umbilical (r=0,75, p=0,003) em fetos com

hidropisia não imunitária associada a insuficiência cardíaca, anemia e/ou

hipoproteinemia.

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

Estudando fetos entre 18 e 21 semanas com anemia causada pela alfa-

talassemia, Tonsong et al. (1999) encontraram razão cardiotorácica

significativamente mais alta nos fetos acometidos pela doença em relação aos

não acometidos (0,55 x 0,45, p< 0,001). O valor considerado normal para essa

razão foi de até 0,50, a sensibilidade encontrada de 98,6 e a especificidade de

98,9% para a predição da doença. Lam et al. (1999) acrescentaram que a medida

dessa razão poderia ser utilizada com mais antecedência, entre 12 e 13 semanas,

para auxiliar no diagnóstico mais precoce dessa condição.

Tonsong et al. (2004) verificaram, em exames de US de 488 fetos com

risco desse tipo de anemia, que a razão cárdiotorácica foi o marcador ultra-

sonográfico mais sensível (sensibilidade de 95,0% e especificidade de 96,1%)

para a predição dessa doença. Foi seguida pela espessura placentária e

comparada a outros sinais, como a presença de efusões pericárdicas e pleurais,

ascite, edema subcutâneo e do cordão e dilatação da veia umbilical.

O prognóstico da mortalidade fetal por insuficiência cardíaca foi

investigado por Huhta (2005), que recomendou a avaliação do tamanho do

coração fetal por meio do índice cardiotorácico, considerando a RACT (normal:

0,25-0,35) e a RCCT (normal<0,5). Estabeleceu como cardiomegalia leve a RACT

maior que 0,35 e grave maior que 0,50. Utilizou um escore de perfil cardiovascular

composto de cinco marcadores, atribuindo dois pontos para cada um deles. Os

marcadores observados nesse perfil foram: a presença de hidropisia, as

alterações de fluxo venoso, da função cardíaca, do fluxo da artéria umbilical e o

aumento do coração.

2 REVISÃO DA LITERATURA

__________________________________________________________________________________

2.2.3.5.3 Circunferência cardíaca

Jordaan (1987) avaliou o tamanho do coração em 138 fetos entre 18 e

42 semanas, sem anomalias do desenvolvimento e adequados para a idade

gestacional. Utilizou a US com o modo-M e o cálculo da circunferência cardíaca

(CC), independentemente do tamanho do tórax. Considerou a forma do coração

semelhante à de uma elipse, com diâmetros longitudinal e transversal com

medidas bastante semelhantes e correspondentes ao diâmetro atrioventricular

(DAV) e ao DBVE, respectivamente. Constatou que a CC correlaciona-se de

maneira direta e significativa com o DBP (R

= 0,8453), o CF (R

= 0,9017) e a CA

= 0,8721) e, ainda, com a idade gestacional (R

= 0,8631) e com o peso fetal

estimado (R

= 0,9084). Estabeleceu, então, equações de regressão para o

cálculo da CC e recomendou a sua utilização em função de qualquer uma dessas

variáveis na determinação do tamanho do coração de fetos normais.

3 OBJETIVOS

_________________________________________________________________________________

3.1 Objetivo principal

• Verificar as correlações entre as medidas do diâmetro biventricular externo

(DBVE), do diâmetro atrioventricular (DAV) e da circunferência cardíaca

(CC) e o déficit de hemoglobina em fetos de gestantes isoimunizadas.

3.2 Objetivos secundários

•

Verificar as repercussões no coração fetal da sobrecarga funcional

representada pelo estado anêmico.

• Verificar se as medidas ultra-sonográficas do diâmetro biventricular externo

(DBVE), do diâmetro atrioventricular (DAV) e da circunferência cardíaca

(CC) podem ser utilizados como métodos diagnósticos não invasivos de

anemia em fetos de gestantes isoimunizadas.

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

4.1 Pacientes

Realizou-se estudo transversal no qual foram acompanhadas, de

fevereiro de 2000 a abril de 2005, 56 mulheres com diagnóstico de ISO por

antígenos eritrocitários em 60 gestações únicas com 60 fetos nos quais foram

realizados 139 procedimentos. Cada procedimento foi considerado um caso. As

gestantes vieram do Ambulatório Carlos Chagas do HC-UFMG e foram

acompanhadas no CEMEFE do HC-UFMG de acordo com o protocolo desse

serviço (APÊNDICE A).

4.1.1 Critérios de inclusão

• Gestantes isoimunizadas por antígenos eritrocitários com fetos entre 20 e

35 semanas, com risco de anemia e indicação para cordocentese.

4.1.2 Critérios de exclusão

• Amostras de sangue obtidas por cordocentese, com hemácias com

volume corpuscular médio (VCM) menor que 108 fl.

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

4.1.3 Caracterizações e distribuições das gestantes e dos casos

As gestantes foram caracterizadas de acordo com a idade e com a

paridade no momento da inclusão no estudo (TAB. 1). Como detalhado nas TAB.

2 e GRÁF. 1 e na TAB. 3 e GRÁF. 2, observa-se predomínio de gestantes jovens

(25 a 29 anos) e multíparas (mais de três gestações).

TABELA 1

Caracterização das gestantes isoimunizadas de acordo com a idade (em anos)

e com a paridade no momento da inclusão no estudo

Características

N Média

Desvio-

Padrão Mínimo Mediana Máximo

Idade 60 28,43 5,03 19 28 41

Paridade 60 3,60 1,54 1 3 8

TABELA 2

Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com a

idade (em anos) no momento da inclusão no estudo

Idade Materna Freqüência Percentual

≤19 anos 2 3,3

20 a 24 anos 10 16,7

25 a 29 anos 24 40,0

30 a 34 anos 16 26,7

≥ 35 anos 8 13,3

Total 60 100,0

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

GRÁFICO 1 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com

a idade (em anos) no momento da inclusão no estudo.

TABELA 3

Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com a paridade

no momento da inclusão no estudo

Paridade Freqüência Percentual

1 2 3,3

2 13 21,7

3 17 28,3

>3 28 46,7

Total 60 100,0

≤ 19 anos

3,3%

≥ 35 anos

13,3%

25 a 29 anos

40,0%

30 a 34 anos

26,7%

20 a 24 anos

16,7%

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

GRÁFICO 2 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com

a paridade no momento da inclusão no estudo.

As gestantes com ISO foram também distribuídas de acordo com o

grupo sangüíneo, o tipo de anticorpo identificado no painel de hemácias e a causa

da ISO (TAB. 4, 5, 6; GRÁF. 3, 4, 5). Pode-se constatar predomínio dos grupos

sangüíneos A e O. O anticorpo antiD foi identificado em todos os casos;

aparecendo de forma isolada em 63% das gestantes e associado a outros em

37% dos casos, em consonância com os relatos da literatura. Destaca-se, ainda,

a presença de antiD e antiC em 23% das grávidas e, nas demais (14%), a

presença de outros tipos de anticorpos associados ao antiD.

> 3 gestações

46,7%

1 gestação

3,3%

2 gestações

21,7%

3 gestações

28,3%

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

TABELA 4

Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com o grupo sangüíneo

Grupo sangüíneo Freqüência Percentual

A 25 44,6

O 20 35,7

B 9 16,1

AB 2 3,6

Total 56 100,0

GRÁFICO 3 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com

o grupo sangüíneo.

44,6%

3,6%

16,1%

35,7%

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

TABELA 5

Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com o tipo de

anticorpo detectado no painel de hemácias

Tipo de Anticorpo Freqüência Percentual

AntiD 35 62,5

AntiD / C 13 23,2

AntiD / C / FyA 1 1,8

AntiD / C / Leª / Kell 1 1,8

AntiD / c 1 1,8

AntiD / c / E 1 1,8

AntiD / C / E 1 1,8

AntiD / E 1 1,8

AntiD / Kell 1 1,8

AntiD / Leª / Kell 1 1,8

Total 56 100,0

GRÁFICO 4 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com

o tipo de anticorpo detectado no painel de hemácias.

Anti D

62,5%

Anti D/C

23,2%

Anti D/Outros

tipos de anticorpos

14,4%

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

Na TAB. 6, as gestantes foram distribuídas de acordo com as causas

prováveis da isoimunização. Verifica-se que em quase 80% delas, as causas são

atribuídas à falta de uso da imunoglobulina.

TABELA 6

Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com a causa

provável da isoimunização

Causa provável da isoimunização Freqüência Percentual

Falta de imunoglobulina 43 76,8

Falha da imunoglobulina 6 10,7

Transfusão 5 8,9

Falta de imunoglobulina e/ou transfusão 1 1,8

Gestação em curso 1 1,8

Total 56 100,0

GRÁFICO 5 - Distribuição das gestantes isoimunizadas de acordo com

a causa provável da isoimunização.

1,8%

Falta de imunoglobulina

Falha de imunoglobulina

Transfusão

Falta de imunoglobulina e/ou transfusão

Gestação em curso

1,8%

8,9%

10,7%

76,8%

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

A idade gestacional de cada feto no momento da inclusão no estudo foi

determinada pela data do último período menstrual relatada na anamnese e

conferida pela biometria fetal realizada em exame ultra-sonográfico na primeira

metade gestacional. A seguir, os casos foram caracterizados e distribuídos de

acordo com a idade gestacional (em semanas) no momento da inclusão no

estudo. Observa-se que na maioria dos casos (72%), a idade gestacional esteve

compreendida entre 25 e 32 semanas (TAB. 7, 8 e GRÁF. 6).

TABELA 7

Caracterização dos casos de acordo com a idade gestacional (em semanas)

no momento da inclusão no estudo

Característica

N Média

Desvio-

Padrão Mínimo Mediana Máximo

Idade gestacional 139 28,68 3,31 21 29 35

TABELA 8

Distribuição dos casos de acordo com a idade gestacional

(em semanas) no momento da inclusão no estudo

Idade Gestacional Freqüência Percentual

21 a 24 semanas 19 13,7

25 a 28 semanas 43 30,9

29 a 32 semanas 57 41,0

33 a 35 semanas 20 14,4

Total 139 100,0

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

GRÁFICO 6 - Distribuição dos casos de acordo com a idade gestacional

(em semanas) no momento da inclusão no estudo.

4.2 Métodos

As gestantes incluídas no estudo foram submetidas a exames de US

para as medidas do DBVE, DAV e CF e foram realizadas cordocenteses para a

coleta de sangue fetal e determinação da concentração de hemoglobina. O

intervalo de tempo máximo entre a realização da US e da cordocentese foi de seis

horas. Os dados colhidos foram ordenados e armazenados em um banco de

dados (APÊNDICE B).

Cada avaliação de US seguida de cordocentese e de análise do sangue

foi considerada um procedimento ou um caso.

29 a 32

semanas

41,0%

33 a 36

semanas

14,4%

21 a 24

semanas

13,7%

25 a 28

semanas

30,9%

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

4.2.1 Avaliação ultra-sonográfica

Os exames de US foram realizados pelo mesmo examinador do

CEMEFE, na Maternidade Otto Cirne do HC-UFMG, utilizando-se os aparelhos de

US SONOACE 8800 e 8000 (MEDSOM

) com sonda setorial de 3,5 Mhz e filtro

acústico de 100 Hz.

Além das medidas cardíacas do DBVE e do DAV e da medida do CF, o

exame de US teve como finalidade a confirmação da idade gestacional pela

biometria fetal (medida do CCN ou do DBP como descrito, respectivamente, por

ROBINSON; FLEMING, 1975 e HADLOCK et al., 1982), a avaliação da morfologia

e do peso fetais e do volume de líquido amniótico e da placenta e a verificação da

presença ou não de hidropisia. Considerou-se a presença de hidropisia fetal

quando se visibilizou, à US, o acúmulo anormal de líquido em mais de um espaço

ou cavidade potencial (HUHTA; WEIL-CHALTER; PAGOTTO, 2000; PLATT; DE

VORE, 1982).

Utilizou-se a seguinte técnica para a realização dos exames de US para

as medidas cardíacas:

• A gestante foi colocada em decúbito dorsal, com a cabeceira elevada em

30 graus e com discreta inclinação lateral para a descompressão aorto-

cava.

• Inicialmente, o transdutor do modo-B foi direcionado para o plano sagital,

no qual foram visibilizadas a coluna fetal ou a aorta. A seguir, o transdutor

foi rodado em 90 graus para obter uma imagem do plano transversal entre

o abdome e o tórax fetais. Nesse plano, a imagem das quatro câmaras do

coração fetal foi visibilizada em tempo real. O cursor do modo-M foi a

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

seguir posicionado perpendicularmente ao septo interventricular, no plano

das válvulas atrioventriculares (FIG. 1).

• Obteve-se o traçado de ondas e congelou-se a imagem no momento do

fechamento das válvulas atrioventriculares, isto é, no final da diástole

cardíaca. Procedeu-se, então, à medida do DBVE, que corresponde ao

diâmetro transverso (DT) do coração ou ao menor diâmetro de uma elipse.

É determinado pela distância entre a parte externa dos epicárdios dos

ventrículos direito e esquerdo (DE VORE; SIASSI; PLATT, 1984;

WLADIMIROFF; MCGHIE, 1981b). Essa medida inclui as paredes dos

ventrículos direito e esquerdo, o septo interventricular e as dimensões

internas das câmaras ventriculares (DE VORE, 2005) - (FIG. 2).

• Em seguida, determinou-se o diâmetro longitudinal (DL) do coração que

corresponde ao maior diâmetro de uma elipse, ao longo do septo

interventricular (FIG. 3).

• Após o posicionamento do cursor do modo-M ao longo do septo

interventricular, procedeu-se à medida do DAV, distância esta

compreendida entre a base e o ápice do coração, na parte externa do

epicárdio (JORDAAN, 1987) - (FIG. 4).

• Posteriormente, realizou-se a medida do CF, que é determinada ao longo

do eixo longitudinal da diáfise, excluindo-se a epífise distal (HADLOCK,

1996) - (FIG. 5).

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

FIGURA 1 - Imagem ultra-sonográfica do coração fetal, em modo-B, com

a visão de quatro câmaras e o plano das válvulas atrioventriculares

para o posicionamento do cursor do modo-M.

VD (ventrículo D), VE (ventrículo E), AD (átrio direito) e AE (átrio esquerdo).

FIGURA 2 - Imagem ultra-sonográfica em modo-M e medida

do diâmetro biventricular externo (DBVE).

VD (ventrículo D), VE (ventrículo E), EP (espessura da parede), S (sístole), DIVD (dimensão

interna do ventrículo D), DIVE (dimensão interna do ventrículo esquerdo), D (diástole), VT (válvula

tricúspide) e VM (válvula mitral).

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

FIGURA 3 - Imagem ultra-sonográfica do coração fetal, em modo-B,

com a visão de quatro câmaras e o plano do septo interventricular

para o posicionamento do cursor do modo-M.

VD (ventrículo direito), VE (ventrículo esquerdo), AD (átrio direito),

AE (átrio esquerdo), AO (aorta) e C (coluna).

FIGURA 4 - Imagem ultra-sonográfica em modo-M e medida do diâmetro

atrioventricular (DAV).

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

FIGURA 5 - Imagem ultra-sonográfica em modo-B e medida

do comprimento do fêmur (CF).

4.2.2 Cálculo da circunferência cardíaca

O perímetro ou a circunferência cardíaca (CC) foi calculado

considerando-se o cálculo da circunferência da elipse (CE), sendo:

CE = π DL/2 + DT/2 [ 3 (1-k) + 1/ (1-k) ] ≈ CE= (DL+DT) π

4 2

Onde : DL= diâmetro longitudinal

DT= diâmetro transversal

k= [ (DL-DT) / 2 (DL+DT) ]

E, por analogia, chegou-se à fórmula que se segue, mais simples e

bastante aproximada, que foi utilizada para o cálculo da CC.

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

CC = (DAV+DBVE) π

A seguir, foram calculadas as relações ou razões entre as medidas

cardíacas e o CF, com a finalidade de adequá-las à idade gestacional:

• DBVE/CF (Diâmetro Biventricular Externo/Comprimento do Fêmur)

(índice cardiofemoral) - (BARCELOS, 2003).

• DAV/CF (Diâmetro Atrioventricular/Comprimento do Fêmur).

• CC/CF (Circunferência Cardíaca/Comprimento do Fêmur).

4.2.3 Coleta de sangue fetal e determinação da concentração de hemoglobina

Foram obtidas amostras de sangue dos fetos através de cordocenteses,

para a determinação da concentração da hemoglobina.

Após anti-sepsia e anestesia local (com lidocaína a 2%) da parede

abdominal da gestante, realizou-se a punção do abdome materno e do cordão

umbilical com agulha marca BD

20/15 sob visão de US. A punção foi realizada

por um segundo profissional, também membro efetivo do CEMEFE-HC/UFMG.

Puncionou-se preferencialmente a veia umbilical na inserção do cordão junto à

placenta ou, quando não era possível, em alça livre.

Obteve-se uma amostra de 1,0 ml de sangue fetal. Colocou-se uma

gota do volume de sangue coletado em uma microcuvita para análise no sistema

HEMOCUE

(B-Hemoglobin Photometer HEMOCUE AB; ANGELHOLM

SWEDEN). O aparelho de HEMOCUE® foi utilizado para a rápida determinação

quantitativa da concentração da hemoglobina no sangue através de fotômetro. O

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

restante da amostra de sangue coletada foi enviado ao Laboratório Central do

HC/UFMG para confirmação da presença de sangue fetal, através da avaliação

do VCM e da concentração de hemoglobina dosada no HEMOCUE

. Quando a

diferença entre o valor da hemoglobina medido pelo HEMOCUE

e o determinado

pelo laboratório era maior que 15%, foi considerado o valor deste último. No caso

contrário, o valor considerado foi o determinado pelo HEMOCUE

4.2.4 Cálculo do déficit de hemoglobina e classificação dos fetos quanto à anemia

Utilizou-se como referência para valores de concentração da

hemoglobina em relação à idade gestacional a curva de normalidade de

Nicolaides et al. (1988b). Calculou-se o Déf Hb de acordo com o proposto pelos

mesmos autores.

Foi considerada a existência de anemia quando o Déf Hb foi maior que

2g/dl, porque apenas fetos com valores de déficit acima deste iniciam a resposta

eritropoiética e podem vir a necessitar de TIU (NICOLAIDES et al., 1986a;

1988c). Esse critério é adotado por vários autores (BAHADO-SINGH et al., 1998;

1999; HARRINGTON; FAYYAD; NICOLAIDES, 2004; NICOLAIDES; BILARDO;

CAMPBELL, 1990).

A existência de anemia, de grau pelo menos moderado, foi considerada

quando o Déf Hb foi maior ou igual a 5 g/dl. De acordo com Bahado-Singh et al.

(1998,1999, 2000a), o Déf Hb igual ou acima de 5g/dl seria o valor limite para se

realizar a TIU, antes do aparecimento da hidropisia. Segundo esses autores,

quando o Déf Hb é menor que 6g/dl, é improvável que esse sinal esteja presente.

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

Foi considerado que o feto estava gravemente anêmico quando o Déf Hb

foi maior que 7g/dl (NICOLAIDES et al., 1988b).

Dessa forma, no momento dos procedimentos os casos foram divididos

em quatro grupos:

• Fetos sem anemia: ausência de Déf Hb ou Déf Hb ≤ 2g/dl.

• Fetos com anemia leve: 2 g/dl < Déf Hb < 5 g/dl.

• Fetos com anemia moderada: 5 g/dl ≤ Déf Hb ≤ 7 g/dl.

• Fetos com anemia grave: Déf Hb > 7g/dl .

4.2.5 Análise estatística

4.2.5.1 Cálculo amostral

Para a estimativa amostral, utilizou-se a função Statcalc do programa

EPI-INFO

versão 6.0d 2001, para estudos transversais. Considerou-se poder do

estudo de 80% (erro beta de 20%) e erro alfa (duas caudas) de 5%. Com base

nos dados de Barcelos (2003) - que encontrou percentual de doença (anemia ou

Déf Hb >

5g/dl) entre não expostos (razão DBVE e CF não alterada ou < 0,59) em

5,47 % (7/68) e razão de chances de 5,81 (intervaIo de confiança - IC 2,11 a

16,61) - verificou-se que um número de 122 casos seria o necessário para a

inclusão neste estudo.

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

4.2.5.2 Tratamento estatístico

As variáveis qualitativas em estudo foram analisadas utilizando-se

ferramentas simples de descrição de dados, como tabelas de freqüência e

gráficos.

As variáveis quantitativas foram descritas pelas medidas de tendência

central (média, mediana), medidas de dispersão (desvio-padrão, mínimo,

máximo), histogramas e box-plots.

A comparação entre as médias dos valores das razões das medidas

cardíacas e o comprimento do fêmur nos grupos de fetos transfundidos e não

transfundidos foi realizada utilizando-se o teste t-Student.

As relações entre as razões das medidas cardíacas e o CF e o déficit

da hemoglobina foram avaliadas por meio do coeficiente de correlação de

Pearson e da análise de regressão linear.

As determinações dos melhores pontos de corte das razões das

medidas cardíacas e o CF para o diagnóstico da anemia foram realizadas a partir

da elaboração das curvas ROC (receiver operating characteristic), sendo

posteriormente calculadas a sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e a acurácia

do teste.

A análise estatística e a construção dos gráficos foram feitas utilizando-

se os softwares SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 12.0 for Windows,

MINITAB 14 e Microsoft Excel. O intervalo de confiança utilizado foi 95% e o nível

de significância aceito para os testes foi p<0,05.

4 PACIENTES E MÉTODOS

________________________________________________________________________

4.3 Aspectos éticos

Este estudo foi aprovado pela Câmara do Departamento de Ginecologia

e Obstetrícia (DGO) da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas

Gerais e pela Comissão de Ética em Pesquisa (COEP) da UFMG (Parecer n

ETIC 344/04) (ANEXO A).

Todas as gestantes participaram voluntariamente, tendo sido

respeitados os princípios de ética para pesquisa em seres humanos. Além disso,

foram informadas quanto ao objetivo, à segurança e ao tipo de procedimento

proposto para a realização deste estudo e assinaram o Termo de Consentimento

Pós-Informado (APÊNDICE C).

5 RESULTADOS

___________________________________________________________________________

Na TAB. 9, os 60 fetos incluídos no estudo foram distribuídos conforme

o número de procedimentos a que foram submetidos. Observa-se que 40% deles

passaram por apenas um procedimento, enquanto os demais por dois ou mais.

Foram realizados, em média, 2,3 procedimentos por feto, do total de

139 procedimentos, sendo que a mediana situou-se em torno de 2 (TAB. 10).

TABELA 9

Distribuição dos casos de acordo com o número de procedimentos por feto

Fetos Procedimentos Número de

procedimentos/feto

Freqüência Percentual Freqüência Percentual

1 24 40,00 24 17,27

2 14 23,33 28 10,07

3 8 13,33 24 17,27

4 9 15,00 36 6,47

5 3 8,33 15 10,79

6 2 3,33 12 8,63

Total 60 100,00 139 100,00

TABELA 10

Caracterização dos casos de acordo com o número de procedimentos por feto

Característica N Mínimo Máximo Média Mediana Desvio-padrão

Número de

procedimentos/feto

139

2,32

2,00

1,43

Nos 139 casos, a concentração de hemoglobina fetal, em amostra

colhida do cordão umbilical, variou de 2,30 g/dl a 18,90 g/dl. A média foi de 10,31

g/dl e a mediana de 10,80 g/dl (TAB. 11).

5 RESULTADOS

___________________________________________________________________________

TABELA 11

Caracterização dos casos de acordo com a concentração de hemoglobina

Característica N Mínimo Máximo Média Mediana

Desvio-

Padrão

Concentração de

hemoglobina (g/dl)

139

2,30

18,90

10,31

10,80

3,17

Observou-se que no momento dos procedimentos não havia anemia

fetal (ausência de Déf Hb) em 43,2% ou a anemia foi classificada como leve (2

g/dl < Déf Hb < 5 g/dl) em 29,5 %, totalizando praticamente 73% dos casos.

Em 13,7% a anemia foi classificada como moderada (5 g/dl ≤ Déf Hb ≤

7 g/dl) e também em 13,7% ela foi como grave (Déf Hb > 7g/dl), totalizando 27%

dos casos com anemia importante presente. A TAB. 12 e o GRÁF. 7 mostram a

distribuição dos casos em quatro grupos, de acordo com essa classificação.

TABELA 12

Distribuição dos casos de acordo com a classificação da anemia

Classificação da

anemia

Freqüência

Percentual

Ausente 60 43,2

Leve 41 29,5

Moderada 19 13,7

Grave 19 13,7

Total 139 100,0

5 RESULTADOS

___________________________________________________________________________

GRÁFICO 7 - Distribuição dos casos de acordo com a classificação

da anemia.

Na TAB. 13 e no GRÁF. 8, observa-se a distribuição dos casos de

acordo com a classificação da anemia e o valor da hemoglobina. A TAB. 14 e o

GRÁF. 9 mostram a distribuição dos casos de acordo com a classificação da

anemia e o déficit de hemoglobina.

TABELA 13

Distribuição dos casos de acordo com a classificação da anemia e o

valor da hemoglobina

Valor da hemoglobina(g/dl) Classificaçã

o da anemia

Mínimo Máximo Média Mediana Desvio-padrão

Ausente 10,90 18,90 13,12 12,90 1,51

Leve 7,80 12,00 9,93 10,20 1,11

Moderada 6,40 8,80 7,44 7,00 0,85

Grave 2,30 6,50 5,10 5,40 1,37

Total 2,30 18,90 10,31 10,80 3,17

N=139

Anemia

ausente

43,2%

Anemia leve

29,5%

Anemia

moderada

13,7%

Anemia grave

13,7%

5 RESULTADOS

___________________________________________________________________________

GRÁFICO 8 - Distribuição dos casos de acordo com a classificação

da anemia e o valor da hemoglobina.

TABELA 14

Distribuição dos casos de acordo com a classificação da anemia

e o déficit de hemoglobina

Déficit de Hemoglobina (g/dl)

Classificaçã

o da anemia

MínimoMáximo Média Mediana

Desvio-

padrão

Ausente -5,11 1,99 0,26 0,64 1,46

Leve 2,03 4,99 3,32 3,29 0,74

Moderada 5,01 6,86 5,97 6,14 0,64

Grave 7,10 9,78 8,30 8,07 0,91

Total -5,11 9,78 3,04 2,65 3,10

N=139

Classifica

ão da anemia

Ausente

Leve

Moderada

Grave

Valor da hemoglobina (g/dl)

5 RESULTADOS

___________________________________________________________________________

GRÁFICO 9 - Distribuição dos casos de acordo com a classificação

da anemia e o déficit de hemoglobina.

Pôde-se perceber que no momento de realização do procedimento,

72,66% dos fetos não apresentavam sinais de hidropisia e 27,34% tinham esses

sinais, conforme verificado na TAB. 15 e no GRÁF. 10.

TABELA 15

Distribuição dos casos de acordo com a presença de hidropisia no momento

da inclusão no estudo

Hidropisia Freqüência Percentual

Ausente 101 72,66

Presente 38 27,34

Total 139

100,00

10,0

7,5

5,0

2,5

0,0

-2,5

-5,0

Classificação da anemia

Ausente

Leve

Moderada

Grave

Déficit de Hemoglobina (g/dl)

5 RESULTADOS

___________________________________________________________________________

GRÁFICO 10 - Distribuição dos casos de acordo com a presença de

hidropisia no momento da inclusão no estudo.

A TAB. 16 mostra os valores das razões das medidas cardíacas e o CF

nos 139 casos.

TABELA 16

Valores das razões das medidas cardíacas avaliadas e o comprimento do fêmur

Medida

Cardíaca/CF

N Média Desvio-padrão Mínimo Mediana Máximo

DBVE/CF 139 0,593 0,083 0,428 0,581 1,000

DAV/CF 139 0,662 0,103 0,431 0,647 1,035

CC/CF 139 1,969 0,256 1,452 1,925 3,194

Hidropisia

ausente

72,66%

Hidropisia

presente

27,34%

5 RESULTADOS

___________________________________________________________________________

Para relacionar as razões entre as medidas cardíacas avaliadas e o CF

e o Déf Hb, utilizou-se a análise de regressão linear (TAB. 17 e GRÁF. 11, 12 e

13).

As correlações foram positivas e significativas entre esses parâmetros

(r=0,344 para a DBVE/CF, r=0,237 para a DAV/CF e r=0,325 para a CC/CF) -

(valores de p<0,05). As equações de regressão foram também diretas e

significativas para a DBVE/CF (p < 0,001), para a DAV/CF (p=0,005) e para a

CC/CF (p < 0,001) - (valores de p<0,05). Quanto maiores os déficits de

hemoglobina, maiores as razões das medidas cardíacas e o comprimento do

fêmur.

TABELA 17

Relações entre as razões das medidas cardíacas avaliadas e o comprimento do

fêmur e o déficit de hemoglobina

Variável Correlação Regressão

MC/CF Déf Hb r* Equação R

Valor-p

DBVE/CF Déf Hb 0,344

Déf Hb = - 4,556 +

12,82 DBVE/CF

0,112 < 0,001

DAV/CF Déf Hb 0,237

Déf Hb = - 1,666 +

7,116 DAV/CF

0,049 = 0,005

CC/CF Déf Hb 0,325

Déf Hb = - 4,692 +

3,927 CC/CF

0,099 < 0,001

N=139 * Todas as correlações são significativas (valor p < 0,05)

5 RESULTADOS

___________________________________________________________________________

N=139

GRÁFICO 11 - Razão diâmetro biventricular externo e comprimento

do fêmur (DBVE/CF) versus déficit de hemoglobina.

N=139

GRÁFICO 12 - Razão diâmetro atrioventricular e comprimento

do fêmur (DAV/CF) versus déficit de hemoglobina.

5 RESULTADOS

100

___________________________________________________________________________

N=139

GRÁFICO 13 - Razão circunferência cardíaca e comprimento

do fêmur (CC/CF) versus déficit de hemoglobina.

Levando-se em consideração que em muitos casos os fetos eram

submetidos a mais de uma TIU e que a presença de sangue transfundido de

adulto na circulação fetal poderia alterar suas propriedades e os resultados,

separaram-se os casos em dois grupos. O primeiro, de 49 casos, foi composto de

fetos que não tinham sido submetidos anteriormente à TIU; e o segundo, de 90

casos, de fetos já transfundidos anteriormente.

As razões entre as medidas cardíacas avaliadas e o CF foram, em

média, estatisticamente semelhantes nos fetos transfundidos e nos não

transfundidos (p > 0,05) - (TAB. 18).

5 RESULTADOS

101

___________________________________________________________________________

TABELA 18

Valores das razões das medidas cardíacas avaliadas e o comprimento do fêmur

de acordo com o estado transfusional

Estado transfusional DBVE/CF MínimoMáximoMédia Mediana DP Valor p

Transfundido (N=90) 0,429 0,913 0,594 0,586 0,074 0,742

Não transfundido (N=49) 0,428 1,000 0,590 0,580 0,099 -

Estado transfusional DAV/CF MínimoMáximoMédia Mediana DP Valor p

Transfundido (N=90) 0,431 0,814 0,658 0,648 0,086 0,607

Não transfundido (N=49) 0,434 1,035 0,669 0,645 0,130 -

Estado transfusional CC/CF MínimoMáximoMédia Mediana DP Valor p

Transfundido (N=90) 1,516 2,394 1,966 1,933 0,213 0,861

Não transfundido (N=49) 1,452 3,194 1,975 1,913 0,325 -

Foram construídas curvas ROC e, a partir delas, escolheram-se os

melhores pontos de corte e calcularam-se as medidas de validação, como

sensibilidade, especificidade, VPP e VPN para as razões das medidas cardíacas

avaliadas e o CF no diagnóstico da anemia moderada e grave (GRÁF. 14, 15 e 16

e TAB. 19). Em todos os casos, os valores de p foram menores que 0,05,

portanto, significativos.

5 RESULTADOS

102

___________________________________________________________________________

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Especificidade

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Sensibilidade

GRÁFICO 14 - Curva ROC da razão diâmetro biventricular externo e

comprimento do fêmur (DBVE/CF) para o diagnóstico de anemia

moderada e grave (Área= 0,705 e valor p < 0,001).

5 RESULTADOS

103

___________________________________________________________________________

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Especificidade

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Sensibilidade

GRÁFICO 15 - Curva ROC da razão diâmetro atrioventricular e comprimento do

fêmur (DAV/CF) para o diagnóstico de anemia moderada e grave

(Área= 0,647 e valor p=0,008).

5 RESULTADOS

104

___________________________________________________________________________

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Especificidade

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Sensibilidade

GRÁFICO 16 - Curva ROC da razão circunferência cardíaca e comprimento do

fêmur (CC/CF) para o diagnóstico de anemia moderada e grave

(Área= 0,690 e valor p=0,001).

5 RESULTADOS

105

___________________________________________________________________________

TABELA 19

Acuidade diagnóstica das razões das medidas cardíacas avaliadas e o

comprimento do fêmur (MC/CF) para a detecção da anemia moderada e grave

MC / CF

Ponto

Corte

Sensi-

bilidade

Espe-

cificidade

Valor

Preditivo

Positivo

Valor

Preditivo

Negativo

Acurácia

DBVE/CF

0,593

71,1%

(IC 95%=

56,6 -

85,5%)

66,3%

(IC 95%=

57,1 -

75,6%)

44,3%

(IC 95%=

31,8 -

56,7%)

85,9%

(IC 95%=

78,2 -

93,6%)

67,6%

DAV/CF

0,653

65,8%

(IC 95%=

50,7 -

80,9%)

62,4%

(IC 95%=

52,9 -

71,8%)

39,7%

(IC 95%=

27,6 -

51,8%)

82,9%

(IC 95%=

74,4 -

91,4%)

63,3%

CC/CF

1,927

73,7%

(IC 95%=

59,7 -

87,7%)

60,4%

(IC 95%=

50,9 -

69,9%)

41,2%

(IC 95%=

29,5 -

52,9%)

85,9%

(IC 95%=

77,8 -

94,0%)

64,0%

6 COMENTÁRIOS

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107

6.1 Por que estudar as gestações com ISO?

Apesar do advento da imunoglobulina antiD para a prevenção da ISO

causada pelo antígeno D, a DHPN continua a ocorrer, de forma ainda expressiva,

no nosso e em vários outros países, devido à falta ou à falha da profilaxia ou à

sensibilização materna por outros antígenos cuja prevenção não está ainda

disponível. No acompanhamento às gestantes com ISO, é imperioso determinar o

grau de anemia fetal com o objetivo de intervir - com o tratamento intra-útero ou

com a antecipação do parto. Essa conduta permitirá não só maior sobrevida

perinatal, como também melhoria nas condições de nascimento do feto

comprometido.

6.2 Por que buscar métodos diagnósticos não invasivos de anemia fetal?

Tradicionalmente, o diagnóstico da anemia fetal inicia-se com métodos

clínicos e laboratoriais indiretos, menos sensíveis e também menos

intervencionistas, como a história obstétrica detalhada e avaliações do tipo e do

nível dos anticorpos hemolíticos na circulação materna (SAADE, 2000).

Na década de 60, inicia-se a era dos procedimentos invasivos; a partir

da amniocentese, a dosagem de bilirrubina no líquido amniótico tem como

objetivo fornecer a estimativa do grau de anemia fetal (BANG; NORTHEVED,

1972; LILEY, 1960; 1961; ROBERTSON, 1966).

Nos anos 80, a cordocentese se consagra como método invasivo de

acesso direto aos vasos umbilicais do feto, para fins propedêuticos e terapêuticos,

6 COMENTÁRIOS

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108

destacando-se, em relação à ISO, a determinação exata da concentração da

hemoglobina e do grau de anemia fetal, estabelecendo-se parâmetros objetivos

para a TIU (BANG; BOCK; TROLLE, 1982; BARSS et al., 1988; BERKOWITZ et

al., 1987; DAFFOS; CAPELLA-PAVLOVSKY; FORESTIER, 1983; 1985;

VALENTI, 1972; 1973).

No entanto, como é amplamente reconhecido, a morbimortalidade da

DHPN está relacionada não apenas à própria doença, mas também às limitações

e complicações associadas à realização desses procedimentos invasivos.

A amniocentese para a determinação da concentração da bilirrubina no

líquido amniótico tem sido, ao longo dos anos, o teste mais utilizado para a

predição da gravidade da DHPN. Entretanto, já há algum tempo sua

confiabilidade tem sido questionada. A presença de substâncias no líquido

amniótico, como sangue, líquido ascítico fetal ou materno e mecônio, pode

conduzir a erros de interpretação dos resultados. Ainda, a exposição do líquido

amniótico à luz e a existência de determinadas malformações (defeitos do tubo

neural e lesões do trato gastrointestinal) que produzem polidrâmnio invalidam o

método (BOWMAN, 1999; SPINNATO et al., 1991).

Além disso, a ISO pelo antígeno Kell não pode ser acompanhada com

segurança pela amniocentese, uma vez que o mecanismo da anemia não é a lise

das hemácias, mas a inibição da hematopoiese pela destruição de precursores

dos eritrócitos sem hemoglobina ou incompletamente hemoglobinados

(VAUGHAN et al., 1994; WEINER; WIDNESS, 1996).

As evidências sugerem que as medidas de bilirrubina têm valor limitado

no segundo trimestre de gestação (NICOLAIDES et al., 1986b).

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109

Quanto às complicações do procedimento, as taxas de perda fetais

associadas à amniocentese situam-se entre 0,25 e 1% por procedimento e as de

hemorragias feto-maternas que podem exacerbar o grau da doença podem

ocorrer entre 2,3 e 17% dos casos (OEPKES, 2000) ou entre 6 e 15%

(HARKNESS; SPINNATO, 2004).

No nosso meio, Corrêa (1982) relatou taxa de complicações de 7,78%

em 1424 amniocenteses em gestantes com ISO. Ocorreram punções

hemorrágicas (5,62%), partos prematuros (0,84%), ruptura prematura de

membranas (0,56%), punções sem sucesso (0,42%), descolamento prematuro de

placenta (0,14%) e perda fetal (0,28%). A ocorrência de hemorragia feto-materna

foi de 17%.

A cordocentese permite o acesso direto à circulação fetal e a obtenção

de importantes parâmetros laboratoriais, como o hematócrito e a concentração de

hemoglobina, o teste de Coombs direto, o tipo sangüíneo fetal, a contagem de

reticulócitos e a dosagem de bilirrubina (MOISE JR., 2002). No entanto, mesmo

em mãos experientes, a cordocentese tem risco estimado de morte intra-útero de

1,1%, de aborto espontâneo de 0,8%; de parto pré-termo de 5% e de incidência

de hemorragia feto-materna de 40% (DAFFOS; CAPELLA-PAVLOVSKY;

FORESTIER, 1985; HARKNESS; SPINNATO, 2004).

A punção inadvertida das artérias funiculares pode ocorrer, provocando

bradicardia e sofrimento fetal (BERNASCHEK et al., 1995; VAN KAMP et al.,

2005; WEINER; OKAMURA, 1996).

De acordo com Oepkes (2000), o risco de perda fetal na cordocentese

varia de 0,2 a 7% por procedimento. Para Tongsong et al. (2001) é em torno de

6 COMENTÁRIOS

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110

1,4% no segundo trimestre e para Ghidini et al. (1993) é de 2,7%, considerando

uma estimativa conservadora de risco na execução do procedimento.

Nos casos de placenta com inserção anterior, a cordocentese

transplacentária está definitivamente associada à hemorragia feto-materna e ao

aumento da sensibilização. De acordo com Oepkes (2000) e Moise Jr. (2002), a

cordocentese só deve ser indicada quando os outros testes demonstrarem que é

alta a probabilidade de anemia de grau pelo menos moderado, com o objetivo de

ser seguida de TIU. Oepkes (2000) ainda acrescenta que há relatos de hidropisia

e óbito fetais devidos à anemia grave precoce a partir de 17 semanas de

gestação, sendo necessários testes não invasivos mais confiáveis para predizer a

concentração de hemoglobina nessas gestações antes do procedimento invasivo.

Mari (2000) e Mari et al., 2002 constataram que 70% dos fetos que são

encaminhados para a cordocentese não estão anêmicos ou apresentam anemia

leve e, conseqüentemente, o procedimento poderia e deveria ter sido evitado ou

adiado. No primeiro estudo, o autor relata que nos EUA ocorrem 4 milhões de

nascimentos ao ano, com 4.000 gestações complicadas por ISO por antígenos

anti-Rh e 10.000 com ISO por outros antígenos. Desse total apenas 10% (1.400)

dos fetos têm necessidade de TIU antes da 34

semana. Os 90% restantes não

estão acometidos ou são portadores apenas de anemia leve. Se cada feto com

risco de anemia for submetido a apenas uma cordocentese (o que em geral não

ocorre, sendo necessários vários desses procedimentos), é estimada perda de

140 fetos por ano se, numa previsão otimista, as intervenções forem realizadas

por profissionais experientes.

Dessa forma, atualmente, duas condutas têm sido propostas pelos

investigadores para o acompanhamento dos fetos com risco de anemia. Alguns

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111

propõem o uso primário e liberal da coleta de amostra de sangue do cordão para

ter a certeza do grau de comprometimento fetal; outros sugerem o uso de

recursos não invasivos, como a US e a DP, a fim de melhorar-se a seleção dos

casos para o procedimento invasivo, tanto diagnóstico quanto terapêutico

(OEPKES, 2000). A determinação do fator Rh dos fetos, em sangue periférico das

gestantes com ISO, permitirá, ainda - excluir das condutas anteriores - os fetos

Rh negativo, sem necessidades especiais de propedêutica (LO et al ., 1993).

É evidente que o desenvolvimento e o aprimoramento dos métodos não

invasivos de detecção da anemia levarão à prevenção de complicações e a

melhorias no acompanhamento aos fetos de risco. Teoricamente, as técnicas de

US e de DP que detectam alterações biofísicas e hemodinâmicas associadas à

anemia fetal têm o potencial de desenvolver testes não invasivos eficazes.

No entanto, Divakaran et al. (2001), em revisão de estudos com a

utilização dessas técnicas não invasivas de detecção da anemia fetal por ISO,

encontraram na literatura especializada 1.248 trabalhos, dos quais 98 foram

considerados inicialmente relevantes. Destes, 48 foram selecionados e apenas

oito eleitos para inclusão na revisão. Mas, nenhum parâmetro avaliado à US ou à

DP obteve acuidade suficiente para uso clínico. Apenas o estudo de Mari (2000),

com a utilização da DP da ACM, foi classificado como de nível 1, tendo sido o de

melhor qualidade entre os avaliados, apesar de não ter atingido resultados

considerados satisfatórios para sua utilização na clínica (razão de probabilidade

positiva=8,45, IC=95%, portanto, < 10).

Descrições de acompanhamentos não invasivos de US de fetos com

anemia têm sido amplamente publicadas na literatura, pois esse método é de fácil

realização em serviços de atenção primária. Existe, porém, até hoje, uma

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112

deficiência dessa técnica para reconhecer a anemia fetal considerável, sem a

evidência de sinais de hidropisia, como já há muito haviam relatado Nicolaides et

al. (1988a; 1988c). No entanto, sabe-se que a presença de hidropisia reduz a

sobrevida perinatal, mesmo após o tratamento com a TIU, de até 90% para até

25% (MOISE JR., 2002). A mortalidade dos fetos hidrópicos foi relatada por Van

Kamp et al. (2001) em uma revisão de 18 estudos, como sendo, em média, de

31% , variando entre 9 e 50%.

O ideal seria o desenvolvimento e a incorporação de métodos não

invasivos que permitissem o diagnóstico da anemia fetal de moderada a grave

antes do aparecimento da hidropisia. A monitorização não invasiva de fetos

comprometidos pela anemia conduziria à diminuição dos riscos associados aos

procedimentos invasivos e à sua repetição. Assim, o tratamento intra-útero

adequado poderia ser realizado de maneira oportuna e com riscos compensados

pelo benefício proporcionado, com melhora do prognóstico.

6.3 Por que avaliar o tamanho do coração fetal?

A anemia fetal está associada à diminuição da viscosidade sangüínea e

à presença de hipóxia, que produzem aumento da velocidade do sangue.

O coração fetal tem capacidade limitada de aumentar o volume de

ejeção pelo aumento das pressões de enchimento diastólicas, pois os ventrículos

operam no ápice de suas curvas de funcionamento. A explicação provável para

esse fato, isto é, a atuação reduzida dos mecanismos de Frank-Starling no

miocárdio fetal, é a própria imaturidade e a maior rigidez desse órgão. Além disso,

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113

o coração fetal apresenta habilidade reduzida de contrair-se e complacência

diminuída.

Isto ocorre provavelmente porque existem diferenças estruturais entre o

miocárdio fetal e o do adulto. No feto, o sistema de túbulos-T e de miofibrilas é

menos organizado e apresenta diferenças na entrada de cálcio no retículo

sarcoplasmático. Há, ainda, uma inervação simpática reduzida no miocárdio mais

imaturo; os miócitos são menores, têm uma quantidade menor de mitocôndrias,

retículos sarcoplasmáticos, miofilamentos, adrenoreceptores e túbulos-T e altas

concentrações de ácido desoxirribonucléico (DNA), refletindo o grande número de

núcleos. Ao contrário da vida pós-natal, o crescimento do miocárdio e a elevação

da carga de trabalho no feto resultam mais do aumento do número de células

(hiperplasia) que do crescimento das células (hipertrofia). A fonte de energia do

miocárdio fetal deriva quase que exclusivamente da glicose e do adulto de ácidos

graxos (HUHTA, 2005).

No feto, a hiperplasia e a hipertrofia cardíacas parecem se desenvolver

numa tentativa de normalizar o estresse imposto às paredes do miocárdio. Na

situação em questão, em que ocorre sobrecarga de volume ou da tensão

diastólica (aumento da pré-carga), predominam padrões de hipertrofia excêntrica

(síntese de sarcômeros em série, ao invés de em paralelo) - (DAVIS et al., 1996).

Contudo, a existência de três shunts (duto venoso, forame oval e duto

arterioso) - o que permite o funcionamento de duas circulações em paralelo (ao

invés de uma circulação em série, como no adulto) - e, ainda, a capacidade do

metabolismo fetal de extrair oxigênio em baixos níveis de saturação parecem

surpreendentemente fazer do coração fetal uma estrutura flexível, que se adapta

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114

a várias situações adversas, inclusive ao estado anêmico intra-uterino (KISERUD,

2005).

Dessa forma, os fetos de animais e de humanos respondem à anemia

significativa, aumentando o débito cardíaco de 30% a até 50%, a partir da

elevação do volume de ejeção, pois a freqüência cardíaca apresenta pequenos

aumentos, de no máximo 15% (COPEL et al., 1989; DAVIS et al., 1996). O estado

de circulação hiperdinâmica é produzido com a finalidade de manter a oxigenação

tissular. Com o esgotamento dos mecanismos de adaptação, começa a ocorrer

perfusão inadequada dos tecidos, com conseqüente acidose, estado que

desencadeia a insuficiência cardíaca, tanto no pré quanto no pós-natal (HUTHA;

WEIL-CHALTER; PAGOTTO, 2000). E, como a reserva cardíaca fetal é limitada

ou até reduzida, o feto apresenta suscetibilidade para a descompensação da

função miocárdica. A persistência do quadro de alto débito conduz à elevação da

pressão intra-atrial direita e repercussão no compartimento venoso contíguo

(NICOLINI et al., 1989).

A hidropisia constitui o sinal máximo da descompensação cardíaca e a

sua detecção foi a pedra angular da avaliação da anemia fetal com a US. No

entanto, considera-se hoje que o desenvolvimento da hidropisia seja uma falha do

acompanhamento a essas gestações e que esse estágio grave da doença fetal

deve ser prevenido com o objetivo de se alcançar melhores resultados perinatais.

A presença de hidropisia não tem sido considerada um parâmetro útil na predição

da gravidade da doença. A detecção de sinais precoces de insuficiência cardíaca,

ainda com certo grau de compensação, é necessária.

Mas, a ausência de hidropisia em fetos com anemia grave tem sido

relatada, geralmente em casos submetidos anteriormente à TIU. Além da baixa

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115

concentração de hemoglobina, a duração da anemia grave pode também ser um

determinante da ocorrência de hidropisia (NICOLAIDES; WARENSKI; RODECK,

1985). E, ao lado disso, nesses fetos já transfundidos, a concentração de

hemoglobina de adulto, cujo comportamento difere da hemoglobina fetal, é

significativa, o que também influencia a geração da hidropisia.

O marcador de mais utilidade na predição da morte perinatal na

hidropisia fetal é a presença de pulsações da veia umbilical (GUDMUNDSON et

al., 1991), assim como o caminho mais comum para a perda perinatal é o

comprometimento do débito cardíaco, ou seja, a insuficiência cardíaca

descompensada (HUHTA, 2005).

O diagnóstico de insuficiência cardíaca nos neonatos e nas crianças, é

realizado, observando-se a tétrade clínica clássica, composta de cardiomegalia,

taquicardia, taquipnéia e hepatomegalia. No feto, o diagnóstico é definido por pelo

menos quatro tipos de achados, que podem ser encontrados antes do

aparecimento da hidropisia, podem ser rastreados por meio da US e da DP e

estão correlacionados com o prognóstico na literatura. São os que se seguem:

• Cardiomegalia.

• Alterações da DP arterial (redistribuição do débito cardíaco).

• Alterações da DP venosa.

• Alterações da função miocárdica.

A cardiomegalia é sinal universal da insuficiência cardíaca tanto na vida

pós-natal quanto na pré-natal. No feto, já foi demonstrado que o aumento das

câmaras cardíacas está associado à elevação da pressão venosa umbilical, que

reflete o aumento da pressão venosa central (JOHNSON et al., 1992).

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No entanto, Hutha, Weil-Chalter e Pagotto (2000) referenciam que os

mecanismos que causam a cardiomegalia são ainda pouco compreendidos. É

provável que, com a diminuição da oxigenação tissular, os reflexos neuro-

humorais sejam desencadeados, resultando a retenção do volume extracelular, o

que leva ao aumento do volume diastólico final dos ventrículos. O aumento das

câmaras ventriculares indica elevação das pressões diastólicas finais.

Diferentemente da insuficiência cardíaca pós-natal, na fase pré-natal não existe

taquicardia persistente com sinais de excesso de catecolaminas. É provável que

as concentrações desses agentes humorais sejam alteradas pelos mecanismos

de troca materno-fetais existentes quando a placenta funciona normalmente.

6.4 Por que avaliar o DBVE, o DAV e a CC fetal?

O feto anêmico responde à anemia com elevação do débito cardíaco

secundária ao aumento da pré-carga e do volume de ejeção. Os ventrículos são

as câmaras que mais contribuem para o débito de trabalho do miocárdio fetal

devido ao grande volume e pressão que performam e o ventrículo direito é a

câmara que mais freqüentemente demonstra alterações em situações clínicas

associadas ao aumento da carga de trabalho. As câmaras atriais (principalmente

a direita) são o receptáculo final de todo o fluxo sangüíneo que retorna ao coração

e também manifestarão aumento de tamanho em situações de aumento da

pressão ventricular diastólica final.

Tendo em vista essas constatações e a presença no feto de duas

circulações em paralelo, lógico seria, então, considerar o aumento dos

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117

ventrículos, dos átrios e de todo o coração na resposta cardíaca provocada pelo

estado anêmico fetal. Foi esta a proposta e o realizado neste trabalho.

Os trabalhos de De Vore, Siassi e Platt (1984; 1985) proporcionaram a

Ouzounian et al. (1997) a realização de um estudo que correlacionou, de forma

significativa, a razão entre o DBVE e o CF e determinadas características no

período neonatal (hematócrito, necessidade de transfusão e permanência em

unidades de tratamento intensivo).

O único trabalho encontrado na literatura científica mundial que

correlacionou a concentração de hemoglobina fetal de gestantes com ISO e o

então já denominado índice cardiofemoral foi realizado no CEMEFE do HC da

UFMG. Além disso, constatou-se a aplicabilidade clínica para esse achado

(BARCELOS, 2003; CABRAL et al., 2005).

Considerando-se o aumento global do coração na anemia fetal, alguns

estudos já correlacionaram, de forma direta, o aumento do índice cardiotorácico e

a anemia fetal, principalmente a causada pela alfa-talassemia, uma alteração

autossômica recessiva responsável por 60 a 90% dos casos de hidropisia no

sudeste asiático (LAM et al, 1999; TONGSONG et al., 1999; 2004). No entanto,

esses trabalhos foram direcionados para a predição da presença da doença e não

para a intensidade da anemia. Não foi encontrado estudo correlacionando o

índice cardiotorácico e o grau de anemia fetal de qualquer etiologia.

Tendo em vista ainda, e principalmente, o estudo de Jordaan (1987),

que apresentou correlações diretas entre a CC e vários parâmetros da US de

crescimento fetal, inclusive peso e idade gestacional e as várias curvas de

normalidade de medidas cardíacas publicadas e anteriormente citadas,

obtiveram-se o incentivo e o respaldo científico necessário para a avaliação

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isolada do aumento global do coração, independentemente de sua relação com o

tórax, como era prática comum até então.

O DBVE, o DAV, a CC e o CF compõem parâmetros independentes da

idade gestacional. É possível a utilização desses índices, pois são variáveis de

crescimento constante e proporcional no decorrer de toda a gestação. As

limitações do uso dessas medidas encontram-se nos casos de malformações

cardíacas, nas alterações de crescimento dos ossos longos e no crescimento

intra-uterino restrito.

Percebeu-se ainda, que as medidas utilizadas neste estudo - do

coração e do fêmur fetais - são de fácil obtenção, considerando-se que o exame

rotineiro de US obstétrica já inclui a visão das câmaras cardíacas e a avaliação do

tamanho desse osso.

6.5 Modelo de resposta fisiopatológica do coração fetal à anemia

Um modelo de resposta hemodinâmica fisiológica do feto à anemia

poderia ser proposto com os resultados encontrados neste estudo.

O processo hemolítico da anemia crônica leva à diminuição do

hematócrito, com redução simultânea da viscosidade sangüínea. Paralelamente,

há redução do suprimento de oxigênio às células e tecidos, com sofrimento

metabólico por hipóxia e acidemia.

O débito cardíaco tende a se adequar a essas alterações

hematológicas e metabólicas que ocorrem em todos os seres, tanto animais

quanto humanos, e em todas as fases, tanto na adulta quanto na fetal.

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Nessas situações, ocorre um pronto e contínuo aumento desse

parâmetro, à custa, principalmente, do aumento do volume sistólico ou de ejeção

(débito cardíaco= volume sistólico x freqüência cardíaca) e em decorrência,

principalmente, da elevação do retorno venoso. Simultaneamente, o aumento do

débito cardíaco conduz rapidamente ao aumento no volume de sangue que

retorna ao coração direito na diástole ventricular (pré-carga).

O estado de hipóxia assocido à elevação do retorno venoso provoca no

coração maior estiramento das fibras miocárdicas. Seguem-se contrações

cardíacas mais vigorosas com a finalidade de melhorar o esvaziamento

ventricular (princípio de Frank-Starling) e aumento do débito cardíaco.

A diminuição da viscosidade sangüínea associada ao estado de

circulação hiperdinâmica produz alterações - demonstradas e amplamente

apontadas na literatura - na DP arterial.

A sobrecarga de volume conduz a dilatação ventricular, principalmente

do ventrículo direito, que se traduz pelo aumento do DBVE.

Em todo esse contexto, onde predomina a dilatação cardíaca, acontece

também a instalação de hiperplasia e hipertrofia ventriculares, como outros

mecanismos de importância para a compensação cardíaca.

A partir de determinado momento e dentro desse estado de circulação

de alto débito, a pressão diastólica final atinge valores elevados e é, então,

transmitida retrogradamente aos átrios, principalmente o direito, sendo traduzida e

demonstrada essa situação pelo aumento do DAV.

O aumento das câmaras ventriculares e atriais determina, mais uma

vez, elevação compensatória do débito cardíaco.

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120

Todavia, o aumento dessas câmaras como mecanismo compensatório

tem limitações. O aumento dos ventrículos eleva a tensão nas paredes (lei de

Laplace), resultando em mais necessidade de oxigênio pelo miocárdio e

diminuindo, a seguir, a eficiência da contração. Mais tarde, na evolução do estado

de sobrecarga de volume, em especial quando a dilatação ventricular atinge sua

capacidade máxima, a fração de ejeção usualmente diminui. Pode ser que o

aumento excessivo da pré-carga leve ao estiramento dos sarcômeros, além,

talvez, de sua capacidade máxima, o que pode ser deletério para o coração.

Com o agravamento da anemia, o processo de compensação cardíaca

de alto débito é esgotado, ocorre a falência ventricular e há aumento progressivo

dos volumes residuais sistólico e diastólico, com elevação progressiva na pressão

diastólica final.

A seguir, vencida a capacidade de receptação dos átrios direito (por

meio da veia umbilical, duto venoso e veia cava inferior) e esquerdo (por meio do

forame oval) de todo o volume de sangue venoso que retorna ao coração, ocorre

aumento da pressão intra-atrial direita e repercussão no compartimento vascular

venoso contíguo. Essas alterações são, então, detectáveis pela DP venosa (FIG.

6).

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FIGURA 6 - Modelo de resposta fisiopatológica do coração fetal à anemia.

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6.6 Comentários finais

O objetivo principal deste estudo foi verificar e correlacionar medidas de

avaliação do tamanho do coração com a anemia em fetos de gestantes com ISO.

Para alcançá-lo, foram selecionadas, de acordo com os critérios de inclusão e

exclusão, 56 mulheres com ISO em 60 gestações únicas nas quais foram

realizadas 139 avaliações ultra-sonográficas das medidas cardíacas e do CF,

seguidas de cordocentese para a coleta de amostra de sangue fetal para

determinação da concentração de hemoglobina. Foram realizados, em média, 2,3

procedimentos por feto.

O grupo de gestantes selecionadas foi composto predominantemente

de mulheres multíparas, sendo que a mediana do número de gestações situou-se

em três e que 75% das grávidas estavam no mínimo na terceira gestação.

A mediana de idade foi de 28 anos e a maioria das gestantes (67%)

tinha entre 25 e 34 anos. A maioria (80%) era do grupo sangüíneo A ou O e 86%

eram portadoras do anticorpo D ou D/C.

Esses dados confirmam que em nossa população há preponderância

de multíparas, com ISO predominantemente pelos antígenos do grupo Rh,

especialmente do antígeno D, em relação aos outros antígenos.

Também grande parte (77%) apresentava ISO devido provavelmente à

falta de uso da imunoglobulina, refletindo as falhas de profilaxia da doença ainda

presentes na realidade de nosso país. A principal causa de ISO materna

relacionou-se às de origem obstétrica, principalmente à falta de imunoprofilaxia no

pós-parto ou no pós-aborto. Esse quadro poderia ser facilmente revertido com o

uso adequado da imunoglobulina antiD nas indicações obstétricas adequadas.

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123

A mediana de idade gestacional no momento do procedimento foi de 29

semanas, sendo que 72% dos fetos submetidos aos procedimentos tinham entre

25 e 32 semanas; 45% dos procedimentos foram realizados no último trimestre da

gestação, podendo-se constatar o referenciamento tardio das pacientes.

Constatou-se que a metodologia utilizada pelos vários autores não é

uniforme em relação às curvas de normalidade e aos critérios adotados para

classificar ou graduar a anemia fetal. Esse fato dificultou a comparação dos

diversos estudos que tratam dos vários aspectos da doença, não apenas os

propedêuticos, como também os terapêuticos. O mesmo foi observado e

amplamente analisado por Divakaran et al. (2001).

Cabral et al. (2005) encontraram correlações inversas e significativas

entre a razão DBVE e CF e os valores absolutos da concentração da

hemoglobina. Consideraram a presença de anemia fetal quando a concentração

de hemoglobina encontrada foi menor que 10g/dl. No presente estudo, utilizou-se

o conceito de déficit de hemoglobina conforme a curva de normalidade de

Nicolaides et al. (1988 b). Essa definição se refere à diferença entre a

hemoglobina encontrada e a esperada em determinada idade gestacional.

Portanto, o conceito de anemia fetal é depurado de influências, como peso e

idade gestacional, conforme a curva de normalidade de Nicolaides et al. (1988b).

No presente trabalho, constatou-se que no momento dos

procedimentos não havia anemia ou a anemia fetal era leve em 73% dos casos.

Em 27,4% a anemia existente era moderada ou grave.

Cabral et al. (2005) encontraram 36,2% (47 casos em 130) de anemia

fetal (concentração de hemoglobina abaixo de 10g/dl).

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124

De maneira semelhante, na série de Mari (2000), de avaliação da

velocidade da ACM na predição da anemia fetal na ISO, 69% dos fetos foram

considerados sem anemia ou portadores de anemia leve. Em 31% dos casos, a

anemia presente foi considerada moderada ou grave.

Apesar das semelhanças na distribuição dos casos de acordo com a

presença ou não de anemia significativa, é importante lembrar que a metodologia

utilizada nesses três estudos foi diversa em relação aos critérios para classificar a

anemia e as curvas de normalidade de referência adotadas. Mas, Mari (2005)

descreveu, de maneira bastante enfática, que de uma maneira geral, 70% dos

procedimentos invasivos realizados são na prática, desnecessários. A distribuição

dos casos, de acordo com a presença ou não de anemia significativa, tanto neste

estudo quanto na série de Mari (2000), reforça a necessidade de uma seleção

mais adequada dos fetos para o procedimento invasivo, baseada em um método

não invasivo.

A distribuição dos casos quanto à ausência ou à presença de hidropisia,

no momento da realização dos procedimentos foi, respectivamente, de 73 e 27%.

No entanto, como a amostra foi composta em sua maioria de fetos já

transfundidos e com períodos de tempo diferentes de exposição à anemia, esse

procedimento terapêutico e essa situação podem ter influenciado os resultados

encontrados.

Encontraram-se, no presente trabalho, correlações diretas e

significativas (valores de p menores que 0,05) entre as razões das medidas ultra-

sonográficas cardíacas avaliadas e o CF e o Déf Hb (r=0,344 para o DBVE/CF,

r=0,237 para o DAV/CF e r=0,325 para a CC/CF). Quanto maiores os déficits de

hemoglobina, maiores as razões das medidas cardíacas avaliadas e o

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125

comprimento do fêmur. Foram construídas equações de regressão para as três

razões avaliadas em relação ao Déf Hb, sendo que os valores de p foram também

significativos (p < 0,001 para o DBVE/CF, p=0,005 para a DAV/CF e p < 0,001

para a CC/CF) - (valores de p<0,05).

As correlações estatisticamente significativas entre os parâmetros

analisados indicaram a possibilidade dessas avaliações se constituírem em um

método de rastreamento inicial da anemia fetal e de monitorização do tratamento.

A melhor correlação encontrada foi da razão entre o DBVE e o CF com

o Déf Hb (r=0,344), provavelmente porque os ventrículos são as câmaras que

demonstram mais alterações quando ocorre aumento da carga de trabalho. O

ventrículo direito é o que mais contribui para o débito de trabalho do miocárdio

fetal devido ao grande volume e pressão que performa.

Cabral et al. (2005) também constataram correlação significativa e

inversa entre o índice cardiofemoral e a anemia fetal.

Os aumentos das três razões das medidas cardíacas avaliadas e do

comprimento do fêmur com a elevação dos déficits de hemoglobina encontrados

neste estudo denotam o aumento do coração como um todo, dos átrios e dos

ventrículos, no processo de agravamento da anemia fetal. Confirmam a

participação de todas as câmaras cardíacas e refletem suas modificações e

adaptações frente ao processo anêmico. O átrio direito é o centro da circulação

fetal, portanto, qualquer aumento de fluxo para o coração, como na anemia, se

traduzirá em aumento dos dois átrios, posto que se comunicam. Huhta (2005)

preconizou que, no início da resposta hemodinânmica, o aumento da pressão

atrial sem ainda a ocorrência da elevação do trabalho ventricular pode se

constituir em um marcador precoce de descompensação cardíaca. A secreção do

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peptídeo natriurético seria um marcador desse achado e, nessa situação, o feto

ainda não apresenta alterações clínicas. Huhta, Weil-Chalter e Pagotto (2000)

relataram que, em fase subseqüente, vencida a capacidade ventricular de

aumento do débito cardíaco, a câmara que mais comumente expressa aumento

como sinal de descompensação iminente é o átrio direito, fato este também já

antes observado por Lysikiewicz, Bracero e Telani (1993). O aumento da razão

entre o DAV e o CF talvez possa ser utilizado, em outro estudo, para a detecção

precoce da descompensação cardíaca, antes da instalação das alterações no

compartimento venoso, detectáveis à DP.

Após a TIU, as características físicas do sangue fetal alteram-se, uma

vez que o mesmo é substituído por sangue com células de adulto. Quando

comparadas com as hemácias fetais, as células de adulto têm menor volume e

mais rigidez, capacidade diminuída de oxigenação e mais propensão à agregação

quando presentes na circulação fetal (EL BOUHMADI et al., 2000; WELCH et al,

1994). Não é conhecido em que grau essas alterações na composição do sangue

são responsáveis por alterações na hemodinâmica circulatória fetal. No entanto,

neste estudo, a análise comparativa entre as médias dos valores das razões das

medidas cardíacas avaliadas dos dois grupos de fetos (sem TIU anteriores e

aqueles já transfundidos) evidenciou que foram estatisticamente semelhantes.

Conclusões semelhantes foram apresentadas por Detti et al. (2001) e

Mari et al. (2005) em estudos de correlação do PVS-ACM e o Déf Hb em fetos

após duas TIUs. De acordo com Welch et al. (1994), a alteração do hematócrito

seria o fator mais importante na mudança da viscosidade do sangue, o que

influenciaria diretamente a hemodinâmica circulatória fetal.

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127

Apesar de não se constituir em objetivo principal deste trabalho,

avaliou-se a acuidade das razões das medidas cardíacas avaliadas e o CF na

predição de anemia moderada e grave. Levando-se em consideração o balanço

entre sensibilidade e especificidade, as sensibilidades encontradas para a

DBVE/CF, DAV/CF e CC/CF foram, respectivamente, 71,1, 65,8 e 73,3%. As

especificidades correspondentes e respectivas foram de 66,3, 62,4 e de 60,4%.

Nas curvas ROC construídas, os valores de p encontrados foram p< 0,001 para a

DBVE/CF; p=0,008 para a DAV/CF e p=0,001 para a CC/CF, mostrando

significância.

O melhor teste diagnóstico para predizer a anemia fetal deve ter boa

sensibilidade, baixa taxa de falso-positivo e risco mínimo para o feto. A

porcentagem de falso-positivos encontrada para as razões das medidas cardíacas

avaliadas foi de 33,7, 37,6 e 39,6%. Isto implica que, se a cordocentese fosse

realizada baseada nessas avaliações, aproximadamente 37% dos fetos se

submeteriam ao procedimento desnecessariamente. Embora possa ser atingida

sensibilidade mais alta com pontos de corte mais baixos, mais fetos identificados

dessa maneira seriam falso-positivos, aumentando o número de procedimentos

invasivos. Por outro lado, a porcentagem de fetos sem anemia moderada ou

grave encaminhados para a cordocentese através desse método (falso-negativos)

seria, respectivamente, de 28,9, 34,2 e 26,7%, média de 30%.

Comparando a acurácia obtida pelas três razões (68, 63 e 64%), a

melhor foi a da DBVE/CF (ou do índice cardiofemoral), provavelmente por serem

as câmaras ventriculares as primeiras a se hipertrofiarem e dilatarem e pela maior

participação dos ventrículos no aumento global do coração. Os valores de

predição negativa (85,9, 82,9 e 85,9%) foram muito mais altos que os de predição

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128

positiva (44,3, 39,7 e 41,2%). A tradução desses achados é que o método tem

melhor capacidade de detecção dos fetos não anêmicos que dos anêmicos, o que

pode apresentar vantagens e desvantagens. Uma das vantagens é a relativa

segurança frente ao teste negativo. Porém, o teste positivo careceria de

confirmação ou associação com outros testes.

Cabral et al. (2005) verificaram sensibilidade e especificidade de 80,9 e

83,1% , respectivamente para o índice cardiofemoral na predição da anemia fetal.

Comparando-se os resultados obtidos neste estudo com o teste

considerado padrão-ouro (dosagem de hemoglobina em amostra de sangue do

cordão umbilical), o valor clínico dessas medidas pode consistir em melhor

selecionar os fetos em risco de anemia moderada e grave e, conseqüentemente,

reduzir o número de pacientes que necessitem ser encaminhadas para teste

invasivo que envolve risco fetal. A determinação não invasiva relativamente

simples e repetida dessas medidas poderá, isolada ou conjuntamente a outros

métodos não invasivos (especialmente a DP), possibilitar a intervenção

terapêutica mais precoce - possivelmente antes do aparecimento da

descompensação cardíaca e da hidropisia e da ocorrência do óbito fetal antes do

próximo atendimento.

A acurácia dos testes não invasivos para a predição da anemia deve

ser melhorada o suficiente para que possam ser incorporados aos protocolos de

acompanhamento de ISO, possivelmente substituindo completamente a

amniocentese. Estudos prospectivos com o objetivo de provar essa hipótese

estão atualmente sendo conduzidos (OEPKES, 2000; WHITECAR; MOISE, 2000).

Os resultados deste trabalho permitem dizer que as medidas ultra-

sonográficas cardíacas avaliadas têm valor para estimar o risco de anemia

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moderada e grave em fetos de gestantes com ISO. Podem ser marcadores

promissores na contribuição da redução do número de intervenções invasivas e

na determinação do momento da TIU e, conseqüentemente, diminuir a

morbimortalidade. Essa técnica poderia ser também utilizada em combinação com

outras não invasivas. Mas a aplicação clínica dessas avaliações deve aguardar a

validação de sua acuidade e precisão por outros estudos prospectivos, em um

número muito maior de gestações e talvez também com investigações dos

resultados pós-natais. Esse método poderia, ainda, ser utilizado na análise da

anemia da ISO antiKell, que se torna cada vez mais freqüente; e também em

outros tipos de anemia fetal.

7 CONCLUSÕES

_________________________________________________________________________

131

• Existem correlações diretas e significativas entre as medidas ultra-

sonográficas cardíacas avaliadas e o déficit de hemoglobina em fetos de

gestantes isoimunizadas.

O coração fetal responde à anemia com adaptações circulatórias que incluem

o aumento câmaras específicos (DBVE e DAV) desse órgão que, por sua vez,

conduz ao aumento cardíaco global (CC). Os resultados encontrados

confirmam a participação dos ventrículos e também dos átrios nesse processo

hemodinâmico de resposta fetal à redução do hematócrito e à instalação da

hipóxia. Demonstram, sobretudo, relação direta entre os parâmetros

estudados, isto é, quanto maiores as medidas cardíacas avaliadas, maior a

intensidade da anemia.

• Os testes de acurácia realizados com as medidas de tamanho do coração

avaliadas e o déficit de hemoglobina em fetos de gestantes com ISO

apresentam boa acuidade na predição da anemia moderada e grave.

Sendo assim, as avaliações dessas medidas podem auxiliar - de forma isolada

ou associada a outros métodos - a selecionar fetos com risco de anemia para

o procedimento invasivo confirmatório, bem como para a realização da TIU em

tempo hábil e com melhores resultados.

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APÊNDICES E ANEXO

_________________________________________________________________________

151

APÊNDICE A

CEMEFE-HC/UFMG

Protocolo de acompanhamento das gestantes isoimunizadas

1) Anamnese para avaliação do passado obstétrico, forma de sensibilização, uso

da imunoglobulina antiD, grupo sangüíneo ABO e Rh materno e paterno.

2) Exame físico habitual.

3) Coombs indireto quantitativo.

4) Painel de hemácias para determinação do tipo de anticorpo responsável pelo

estado de isoimunização materna.

5) Na presença de história pregressa sugestiva de comprometimento fetal e

neonatal leve/ausente e/ou título de Coombs indireto menor ou igual a 1:8,

realizou-se seguimento periódico (quinzenal ou mensal) com a dosagem dos

anticorpos e realização de ultra-sonografia, cardiotocografia e

dopplerfluxometria até o termo (na ausência de intercorrências materno-fetais).

6) Nas gestações entre 20 e 35 semanas, na presença de passado obstétrico

desfavorável (fetos hidrópicos ou natimortos e recém-nascidos com

exsangüíneotransfusão) e/ou título de Coombs indireto maior que 1:8 e/ou

alterações no ultra-sonografia, cardiotocografia e dopplerfluxometria, indicou-

se a cordocentese para avaliação da hemoglobina fetal e da necessidade de

transfusão intra-útero.

7) Acima de 35 semanas, se fosse constatado risco importante de anemia fetal,

indicava-se a interrupção da gravidez.

APÊNDICES E ANEXO

_________________________________________________________________________

152

APÊNDICE B

BANCO DE DADOS

139 CASOS

GESTANTE

IDADE

GESTAÇÃO

(semanas)

HEMOGLOBINA

FETAL

(g/dL)

DBVE

(cm)

DAV

(cm)

A.M.L.C. 30 10,60 3,80 3,90 6,00

A.P. 23 9,00 2,40 2,60 4,10

A.F.B.S 26 3,60 3,70 4,40 4,50

A.B.S. 24 12,90 2,00 2,50 4,40

A.B.S. 26 12,00 2,60 2,95 4,90

A.B.S. 28 15,70 3,00 3,50 5,30

A.B.S. 30 15,70 3,10 2,50 5,80

A.C.E.R. 23 13,50 1,90 2,14 3,84

A.C.E.R. 25 14,20 1,90 2,57 4,43

A.C.E.R. 29 14,90 2,76 3,20 5,40

A.C.E.R. 32 14,40 3,27 4,24 6,03

A.F.N.S. 27 11,00 2,80 3,10 5,10

A.F.N.S. 29 11,00 2,80 3,10 5,10

A.F.N.S. 31 10,50 3,57 3,27 5,70

A.M.C.R. 24 13,80 2,12 2,99 3,90

A.M.C.R. 26 12,10 2,50 3,31 4,40

C.C.P.A. 26 10,70 2,63 3,34 4,90

C.C.P.A. 28 12,00 3,05 3,43 5,30

C.C.P.A. 31 13,20 3,11 3,45 5,80

C.C.P.A. 33 10,00 3,24 3,24 6,40

C.C.P.A. 25 8,70 2,70 2,82 4,49

C.C.P.A. 27 7,10 2,59 3,08 4,56

C.C.P.A. 29 10,10 2,90 2,90 5,50

C.C.P.A. 33 6,10 4,40 4,90 6,10

C.H.R.K. 32 8,70 3,10 3,40 6,20

C.A.S. 30 10,70 2,67 3,22 5,40

D.W.C. 25 10,00 2,35 3,60 4,19

D.W.C. 26 11,20 2,70 2,80 5,00

D.W.C. 28 8,90 3,01 3,55 5,07

D.W.C. 33 8,80 4,00 4,10 5,80

D.T.J. 28 5,40 2,60 2,30 5,30

D.T.J. 30 6,00 2,80 3,00 5,80

D.T.J. 33 6,50 4,00 4,61 6,50

D.T.J. 21 2,50 2,90 3,00 2,90

D.T.J. 22 8,60 2,20 2,60 3,20

D.B. 28 11,70 3,00 3,20 5,40

D.B. 31 11,60 3,40 3,20 6,00

D.G.F. 30 10,00 2,48 3,13 5,80

E.A. 29 10,60 2,80 2,96 5,60

APÊNDICES E ANEXO

_________________________________________________________________________

153

E.A. 29 10,80 3,31 3,40 6,20

E.O. 27 11,90 2,20 2,98 4,71

E.O. 29 15,70 3,09 3,65 5,60

E.C.S.S. 27 12,50 2,90 3,20 5,00

E.C.S.S. 30 10,20 3,00 3,30 6,20

F.P.M. 28 6,40 3,03 4,30 5,10

G.M.O. 28 15,50 2,76 3,00 5,40

G.M.O. 31 11,10 3,00 3,70 5,70

G.M.O. 33 11,00 2,80 3,70 6,00

I.M.G.M. 26 12,0 2,54 3,00 4,60

I.L.T. 25 11,0 3,30 3,00 4,60

I.L.T. 27 11,2 3,47 2,97 5,10

I.L.T. 29 11,6 3,30 3,80 5,50

I.L.T. 34 12,0 3,40 4,30 6,00

I 30 12,2 2,60 2,70 5,40

J.B.S. 35 5,3 4,23 5,00 6,80

J.C. 22 8,3 2,90 2,00 4,20

J.C. 23 11,2 2,40 3,00 4,20

J.C. 25 7,3 2,85 3,40 4,60

J.C. 28 7,0 3,70 3,40 5,60

J.C. 30 10,2 3,80 4,50 5,90

J.C. 33 8,7 4,26 4,68 6,40

J.J.M. 24 7,8 2,89 2,44 4,40

J.J.M. 27 12,5 2,90 3,20 5,00

J.J.M. 29 12,5 3,50 3,40 5,70

J.J.M. 31 8,4 3,26 3,86 6,00

J.S.N. 29 12,8 3,50 2,70 5,70

J.S.N. 31 14,0 3,30 3,90 5,90

L.A.R.S. 22 2,3 2,37 2,86 3,89

L.A.R.S. 23 6,9 2,59 2,69 4,30

L.M.G.S, 31 11,8 3,08 4,46 5,17

L.M.G.S, 32 13,1 3,39 4,27 5,40

L. 29 11,5 3,11 3,45 5,80

L. 31 14,1 3,30 3,40 6,00

L 33 14,2 3,40 3,60 6,40

L.S.S.S. 29 11,6 3,17 4,00 6,20

L.S.S.S. 31 11,8 3,60 4,00 6,20

L.S. 32 14,0 3,20 3,40 6,20

L.M.P. 27 12,9 2,67 3,34 4,80

L.M.P. 29 15,0 2,73 3,64 5,00

L.M.P. 32 12,0 3,70 3,89 6,20

L.A.D. 31 10,6 3,50 3,10 5,40

L.A.D. 33 10,5 3,20 3,80 6,00

L.A.D. 24 8,3 2,70 3,05 4,30

L.A.D. 26 6,7 3,00 3,75 4,80

L.A.D. 29 7,0 3,10 3,80 5,20

L.G.P.M. 33 13,5 3,44 4,00 6,50

APÊNDICES E ANEXO

_________________________________________________________________________

154

M.M.O.L. 26 11,8 2,63 3,82 4,70

M.M.O.L. 27 8,8 2,60 2,70 5,00

M.M.O.L. 29 8,4 2,86 3,21 5,12

M.M.O.L. 31 8,6 3,40 4,10 5,30

M.M.O.L. 33 6,3 3,60 4,40 6,00

M.A.O. 32 11,5 3,50 4,00 6,10

M.A.B. 35 12,9 4,00 4,20 6,70

M.A.D.M. 32 12,6 3,87 4,45 5,98

M.C.R.C. 34 13,9 3,60 4,10 6,30

M.C. 28 6,6 2,80 3,00 5,30

M.L.A.S. 24 9,3 2,43 3,25 4,16

M.L.A.S. 26 10,9 2,64 3,42 4,37

M.L.A.S. 30 6,5 3,84 4,38 5,58

M.L.A.S. 31 6,3 4,63 4,33 5,88

M.L.A.S. 33 5,3 3,90 4,50 5,90

M.L.C. 32 13,3 3,58 3,54 6,10

M.L.C. 35 13,0 3,90 4,60 6,60

M.C.J. 28 3,7 2,64 2,94 4,68

M.C.J. 29 4,1 2,80 2,90 4,90

M.C.J. 31 18,9 3,87 3,34 4,90

M.L.S. 29 9,6 4,00 3,80 5,30

M.M.C.S. 26 5,7 2,40 2,20 4,00

M.M.C.S. 23 8,3 2,92 1,96 3,20

M.M.C.S. 26 5,7 2,90 2,2 4,00

M.M.C.S. 28 11,5 2,90 2,20 4,90

M.M.C.S. 30 6,9 3,40 4,20 5,20

N.M.G.F. 30 5,4 3,30 4,20 5,00

N.M.G.F. 31 8,8 3,30 4,00 5,40

N.M.G.F. 34 7,5 3,70 4,10 5,20

P.C.T. 31 13,6 3,25 4,20 5,50

R.C.S.A. 24 12,4 2,10 2,38 4,14

R.C.S.A. 27 10,8 2,68 3,22 4,06

R.F.S. 33 11,0 3,20 4,00 6,20

R. 26 9,6 2,98 3,10 4,90

S.A. 31 12,0 3,50 4,40 5,80

S.B.L. 25 14,1 2,80 3,42 4,20

S.B.L. 27 12,0 2,66 3,43 4,80

S.B.L. 30 11,0 3,20 3,40 5,40

S.B.L. 33 14,0 3,60 3,80 6,00

S.B.F. 27 14,1 3,10 4,35 5,20

S.B.F. 30 15,0 3,40 3,20 5,40

S.S.R. 34 13,7 3,41 4,00 6.10

V.L.C. 23 3,6 2,80 3,00 4,10

V.L.C. 24 8,0 3,04 3,50 4,30

V.L.C. 26 13,6 2,80 3,30 4,50

V.L.C. 29 14,7 3,29 3,73 5,30

V.L.C. 32 10,2 3,50 4,00 6,20

APÊNDICES E ANEXO

_________________________________________________________________________

155

W.F.M. 23 8,3 2,30 2,80 4,20

W.F.M. 24 9,0 2,60 2,90 4,50

W.F.M. 26 6,7 3,50 3,40 5,20

W.F.M. 28 6,9 3,06 3,60 5,70

W.F.M. 30 6,8 3,60 4,20 6,20

W.F.M. 32 6,5 4,10 4,70 6,40

CF= Comprimento do fêmur

DBVE = Diâmetro biventricular externo

DAV = Diâmetro atrioventricular

APÊNDICES E ANEXO

_________________________________________________________________________

156

APÊNDICE C

CEMEFE-HC/UFMG

Termo de Consentimento Pós-informado

1) Durante a gestação de pacientes Rh negativo que possuam exame de Coombs

indireto positivo e cujo feto seja portador de Rh positivo, pode ocorrer

desenvolvimento de anemia fetal que, caso não seja diagnosticada e tratada a tempo,

pode causar graus variados de acometimento fetal culminando na sua morte.

2) O acompanhamento pré-natal dessas gestantes tem como objetivo principal

diagnosticar a anemia fetal antes que ela se agrave. Para tanto, são realizados vários

exames, como avaliação do líquido amniótico (amniocentese) ou do sangue fetal

(cordocentese).

3) Esses exames possuem complicações maternas e fetais, como infecção, trabalho de

parto prematuro, rotura de membranas amnióticas, entre outras (0,5 a 1% e 1 a 2%,

respectivamente, à amniocentese e à cordocentese).

4) Diversos estudos vêm sendo feitos com o objetivo de se entender o comportamento

do feto anêmico e a possibilidade de se diagnosticar a anemia de maneira não

invasiva (sem necessidade de obtenção de material como líquido ou sangue).

5) O exame ultra-sonográfico não é invasivo e permite estudar o feto sem causar danos

maternos ou fetais.

6) Com esse objetivo, o CEMEFE-HC-UFMG está realizando vários estudos utilizando

exames ultra-sonográficos, cardiotocografia fetal e doppler para tentar conhecer a

circulação fetal e se ocorre alguma alteração na mesma em fetos com anemia.

7) Eu,______________________________________________, portadora do

documento de identidade n° ____________________ expedido pela _________,

estou ciente do que foi aqui exposto e autorizo a realização do exame ultra-

sonográfico durante o acompanhamento da minha gestação. Participo de forma

voluntária deste estudo e estou ciente de que a realização do exame não trará

qualquer prejuízo à minha saúde ou à de meu filho.

_______________________________________________________

Assinatura da paciente

Belo Horizonte, ______ de ___________________ de ___________

Responsáveis pela pesquisa:

Dra. Alamanda Kfoury Pereira - Tel.: 031 32961906 / 031 88551906

Dra. Marilia Zicker Hanan – Tel.: 031 32273920 / 031 99821777

Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG – Tel.: 031 32489364

Maternidade do Hospital das Clínicas da UFMG - Tel.: 031 2489422

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