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UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO
CENTRO BIOMÉDICO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM DOENÇAS INFECCIOSAS
VALDÉRIO DO VALLE DETTONI
ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO MOLECULAR DE CASOS DE
RECIDIVA DE TUBERCULOSE NA REGIÃO METROPOLITANA
DE VITÓRIA – ESPÍRITO SANTO
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em Doenças
Infecciosas do Centro Biomédico da Universidade
Federal do Espírito Santo, como requisito parcial
para obtenção do título de Mestre em Medicina-
Doenças Infecciosas
.
Orientador : Prof. Dr. Moisés Palaci
Vitória(ES)
Novembro de 2005
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2
Dados Internacionais de Catalogação-na-publicação (CIP)
(Biblioteca Central da Universidade Federal do Espírito Santo, ES, Brasil)
Dettoni, Valdério do Valle, 1949-
D483e Estudo epidemiológico molecular de casos de recidiva de tuberculose
na Região Metropolitana de Vitória-Espírito Santo / Valdério do Valle
Dettoni. – 2005.
135 f. : il.
Orientador: Moisés Palaci.
Dissertação (mestrado) – Universidade Federal do Espírito Santo,
Centro Biomédico.
1. Tuberculose - Epidemiologia - Vitória, Região Metropolitana de
(ES). 2. Epidemias - Vitória, Região Metropolitana de (ES). 3. Biologia
molecular. 4. Doenças transmissíveis - Vitória, Região Metropolitana de
(ES). I. Palaci, Moisés. II. Universidade Federal do Espírito Santo. Centro
Biomédico. III. Título.
CDU: 61
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Dedico este trabalho
Aos pacientes tuberculosos, com os quais compartilhamos
diariamente a dor da perda
“...da vida que podia ter sido e não foi...”
À Anetista, minha querida mãe,
e à memória de meu pai, João Dettoni, a personificação da bondade.
4
À minha mulher, Fátima
Aprendi contigo, amada. Aprendi com a tua beleza...
Tua sabedoria fabulária brilhando distraída no teu rosto.
.........................................................................................
.........................................................................................
contigo aprendi que o amor reparte
mas sobretudo acrescenta,
e a cada instante mais aprendo.
(Thiago de Mello)
Para: Juliano,
João Pedro,
Luísa,
Bons filhos que Deus me deu, amigos que me conquistaram.
Sem a pretensão de ser modelo,
que eu possa ser pelo menos um bom exemplo.
5
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Moisés Palaci, pela demonstração de amizade, compreensão e extrema
paciência com as minhas limitações, e pela competência nas suas orientações.
Ao Prof. Dr. Reynaldo Dietze pela oportunidade de participar do Núcleo de Doenças
Infecciosas, de me iniciar no campo da pesquisa científica e realizar este trabalho.
Ao Prof. Dr. Fausto Edmundo Lima Pereira, meu respeito e profunda admiração, e
agradecimento pela tolerância com minhas falhas e pelas orientações fornecidas.
Ao Dr. Jayme Santos Neves (in memoriam), mestre inspirador e incentivador da
minha opção pela Pneumologia, pelo apoio inestimável no início da minha carreira
médica.
Ao Dr. Carlos Salla Pissinalli, meu professor e orientador dos primeiros passos no
mundo da Pneumologia, por ter acreditado que eu poderia trabalhar com tuberculose
quando eu ainda era estudante de medicina.
À Solange Vinhas, pesquisadora do NDI, pela inestimável ajuda e competência na
realização dos estudos bacteriológicos e com RFLP, parte mais importante deste
trabalho, minha mais profunda gratidão, respeito e apreço.
À Dra. Deborah Witonski e ao Dr. William Starret do laboratório de pesquisas em
Micobacteriologia do Central Arkansas Veterans Healthcare System, University of
Arkansas for Medical Sciences, pela valiosa colaboração na realização dos estudos
de biologia molecular.
Á Dra Márcia Silva, e à Dra. Patrícia Cafrune, do laboratório do CDCT/FEPPES, de
Porto Alegre, RS, pela colaboração na realização dos exames de biologia molecular.
À Geisa Fregona, enfermeira do ambulatório de Tisiologia do HUCAM, pela valiosa
ajuda no levantamento dos casos para este trabalho e por tolerar as minhas
ausências no ambulatório.
À equipe do laboratório de Micobacteriologia do NDI, João, Leduc, Renata, Tatiana,
pela realização dos exames bacteriológicos que dão base a este trabalho, em
especial à Fabíola pela complementação do estudo de biologia molecular.
À Rita Lecco e equipe do laboratório de micobacteriologia do LACEN, pelos testes
de sensibilidade e pelas informações sobre resistência bacteriana no ES.
À Dra. Maria de Fátima Cassaro Gurgel, médica da SESA/ES, idealizadora do
ambulatório de Tisiologia do HUCAM, pela ajuda prestimosa na obtenção de dados
do SINANW sobre tuberculose no Brasil e no ES.
Ao Rafael da Cruz Araújo Vieira, estagiário do NDI, pelo excelente trabalho na
montagem das figuras utilizadas neste trabalho.
6
Aos meus colegas Melissa, Lucília e José Américo, médicos do ambulatório de
Tisiologia do HUCAM, pela demonstração de amizade e por suprirem com
competência e dedicação a minha ausência no atendimento aos nossos pacientes.
À Marília Cordeiro, enfermeira e ex-funcionária do ambulatório de Tisiologia do
HUCAM, pela ajuda na localização de prontuários e seleção dos casos para este
trabalho.
À Luiza Heringer Werner Vieira, estagiária de enfermagem do CPC, pelo auxílio
valioso no levantamento de dados sobre radiografias e infecção pelo HIV.
Aos funcionários e ex-funcionários do ambulatório de Tisiologia do HUCAM, Maria
Eugênia, Dorotéa, Alberta, Fabiano, Maria do Carmo, Simone, Kelly e Schirley pela
ajuda na procura do melhor atendimento aos nosso pacientes.
Ao Dr. Ricardo Tristão Sá, Dra Luciléia Teixeira e Dr. Crispim Cerutti, pelos anos de
convivência e trabalho conjunto no ambulatório de Tisiologia do HUCAM, que
permitiram a construção de parte do acervo que originou as informações coletadas
para este trabalho.
Ao Dr. David Haddad pela amizade e valiosa colaboração na obtenção de material
bibliográfico e na revisão do abstract.
À Zilma Rios, funcionária do Centro de Estudos do HUCAM, pela competência e
paciência na organização e revisão do trabalho de digitação.
À Fátima, secretária da Pós-graduação, pela disponibilidade em ajudar e resolver
nossas dificuldades com a burocracia.
A todos os colegas do NDI, que, de certa forma, direta ou indiretamente contribuíram
para a realização deste trabalho.
Aos colegas do Serviço de Pneumologia do HUCAM, Dr. Alípio César, Dra. Ana
Maria, Dra. Silvana e Dr Ronald, por tolerarem minha ausência nas reuniões, nas
visitas à enfermaria e no setor de broncoscopia.
À minha família, por suportar com galhardia os tempos de restrição a fim de me
permitir a realização deste trabalho.
7
Meus estudos foram feitos tendo em vista
o interesse da saúde pública, e espero
que deles derivem os maiores proveitos...
...Mas,no futuro, a luta contra esta terrível
praga da humanidade não se dirigirá mais
contra alguma coisa vaga, indeterminada,
mas contra um parasito tangível, cujas
condições de vida são, em sua maior
parte, conhecidas, e podem ser melhor
investigadas mais tarde.
Robert Koch
8
RESUMO
A tuberculose (TB) é doença infecto-contagiosa de distribuição mundial com
taxas de incidência e mortalidade variáveis, mais elevadas nos países em
desenvolvimento e nas populações menos favorecidas do ponto de vista sócio-
econômico. Embora o tratamento seja eficaz, a recidiva da doença após cura ou
abandono de tratamento anterior pode acontecer em decorrência de reativação de
focos de bacilos latentes no organismo ou por uma nova infecção, e constitui fator
de agravamento das condições epidemiológicas pelo aumento da morbidade e do
risco de infecção na população. No Brasil há poucos estudos sobre recidiva, e
nenhum deles avaliou a importância da re-infecção pelo M. tuberculosis como
agente de incremento na recorrência da TB. Com o objetivo de identificar fatores
relacionados com a recidiva, e avaliar a ocorrência de re-infecção, utilizou-se de
estudo descritivo dos dados encontrados em prontuário de 29 pacientes com
recidiva tratados em um serviço Universitário de Referência Estadual, em região de
incidência intermediária de tuberculose. Os pacientes foram divididos em 2 grupos
de acordo com critérios clínicos e bacteriológicos. Mediante procedimento de
biologia molecular (RFLP) e testes de sensibilidade foi realizado estudo comparativo
de 85 cepas de M. tuberculosis, referentes a dois episódios sucessivos de
tuberculose em cada paciente. Devido ao reduzido tamanho da amostra não foi
realizada avaliação de significado estatístico, porém os resultados obtidos mostram
frequência de recidiva mais elevada no nosso meio do que a citada como aceitável
na literatura médica, e sugere sua relação com fatores diversos, ressaltando-se a co-
infecção com HIV e outras co-morbidades. Foi identificada a ocorrência de re-
infecção em 4 casos, três dos quais co-infectados com HIV, dois deles com
multirresistência às drogas anti-tuberculose adquirida por re-infecção. Conclui-se
que a recidiva da tuberculose ocorre no nosso meio segundo frequência elevada,
estando relacionada com diversos fatores, entre eles a re-infecção, e que pode ser
responsável pela transmissão de cepas de M. tuberculosis multirresistente,
principalmente nos pacientes co-infectados com HIV. Para a definição do significado
desses achados há necessidade de estudos mais detalhados com a finalidade de se
estabelecer medidas mais efetivas de controle.
Palavras-chave: tuberculose, epidemiologia, recidiva, re-infecção, biologia molecular.
9
ABSTRACT
Tuberculosis is an infectious disease distributed throughout the world, transmitted
by the respiratory route, with variable incidence and mortality rates related to socio-
economic status of the countries, being higher in low income countries. In spite o
f
the effective therapy, recurrence of the disease can occur after cure or default, due
to relapse or reinfection, worsening the disease load and increasing the annual risk
of infection and the mortality and morbidity rates. In Brazil, there are few studies
about tuberculosis recurrence. In relation to the role of reinfection as a facto
r
contributing to recurrence, there are no studies in our country. In order to identify
factors related to tuberculosis recurrence and evaluate the frequency of reinfection,
we present a description of the epidemiological characteristics of 29 patients with
TB recurrence treated in an outpatient reference clinic located in an intermediate
incidence rate region. Patients were divided in 2 groups according to clinical and
bacteriological criteria. A total of 85 M. tuberculosis strains, isolated of clinical
specimens collected from these patients in two successive episodes of disease,
were compared by the RFLP methodology and drug susceptibility tests. Due to the
small number of patients included in this study, it was not possible to evaluate the
statistical significance of the results. However, the results suggest a recurrence
rate higher than the rate considered acceptable in the medical literature. Several
factors are supposed to be related to tuberculosis recurrence, particularly HIV co-
infection and other co-morbidities. Reinfection was detected in four patients.
Among these, three were HIV co-infected of whom two had reinfection acquired
multidrug resistance. Therefore, it is concluded that tuberculosis recurrence has a
high frequency in this brazilian region. This is related to several factors, including
the reinfection mechanism, which may be responsible for the transmission o
f
multidrug resistance particularly in HIV co-infected patients. This fact requires more
comprehensive studies in order to find more effective control measures of this
disease.
Key Words: tuberculosis, epidemiology, relapse, re-infection, molecular biology.
10
SIGLAS E ABREVIATURAS
AIDS Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Acquired
Immunodefficiency Syndrome)
BK Bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis)
CRPHF/MS Centro de Referência Professor Hélio Fraga/Ministério da Saúde
DNA Ácido Desoxirribonucleico
DOTS Direct Observed Treatment Short-course (tratamento
supervisionado ou diretamente observado de curta duração)
DRE-PCR Double Repetitive Element - Polimerase Chain Reaction
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
HUCAM Hospital Universitário Cassiano Antônio Moraes
LACEN/SESA Laboratório Central de Saúde Pública da SESA/ES
MS Ministério da Saúde
NDI/UFES Núcleo de Doenças Infecciosas do Centro Biomédico da UFES
OMS Organização Mundial da Saúde
PCT/HUCAM Programa de Controle de Tuberculose do HUCAM
PCT/SESA Programa de Controle de Tuberculose da SESA/ES
RFLP Polimorfismo dos fragmentos de DNA obtidos após tratamento
com enzimas de restrição tendo com alvo o elemento de
inserção IS6110 (Restriction Fragment Length Polymorphism)
RHZ Esquema de tratamento com Rifampicina + Isoniazida +
Pirazinamida
SESA/ES Secretaria de Estado da Saúde do Espírito Santo
SIDA Síndrome da Imunodeficiência adquirida
SINANW Sistema Nacional de Agravos e Notificação/Windows
SZEEt Esquema de tratamento com Estreptomicina + Pirazinamida +
Etambutol + etionamida
TB Tuberculose
UDI Usuário de drogas injetáveis
UFES Universidade Federal do Espírito Santo
WHO World Health Organization (Organização Mundial da Saúde)
11
LISTA DE TABELAS
Tabela 1.
Número de casos de tuberculose por tipo de entrada no serviço
de saúde e incidência por 100.000 habitantes por ano de
diagnóstico no Espírito Santo de 1994 a 2005............................ 60
Tabela 2.
Notificação de casos de tuberculose na região metropolitana de
Vitória por tipo de ingresso no sistema, no período de 1994 a
2005............................................................................................. 60
Tabela 3.
Demonstrativo de pacientes inscritos para tratamento de
janeiro de 1994 a junho de 2005 no ambulatório de tisiologia do
HUCAM........................................................................................ 61
Tabela 4.
Características clínicas e epidemiológicas dos pacientes do
grupo I.......................................................................................... 63
Tabela 5.
Características clínicas e epidemiológicas dos pacientes do
grupo II.........................................................................................
64
Tabela 6.
Co-morbidades identificadas nos dois grupos............................. 65
Tabela 7.
Achados radiográficos do tórax nos dois episódios de
tuberculose...................................................................................
67
Tabela 8.
Exames bacteriológicos e de biologia molecular nos pacientes
do grupo I.....................................................................................
68
Tabela 9.
Exames bacteriológicos e de biologia molecular nos pacientes
do grupo II....................................................................................
69
Tabela 10.
Resultados dos testes de sensibilidade das cepas obtidas nos
dois episódios de tuberculose nos dois grupos...........................
70
Tabela 11.
Variação no perfil de sensibilidade às drogas nos mesmos
pacientes, nos dois episódios de tuberculose.............................
71
12
SUMÁRIO
1. Introdução................................................................................................ 14
1.1. Histórico................................................................................................... 14
1.2. Epidemiologia........................................................................................... 16
1.3. Patogenia................................................................................................. 18
1.4. Diagnóstico e tratamento......................................................................... 22
1.5 Cura e recidiva......................................................................................... 24
2. Justificativa............................................................................................... 28
3. Objetivos................................................................................................... 31
3.1. Objetivo geral........................................................................................... 31
3.2. Objetivos específicos............................................................................... 31
4. Revisão da literatura................................................................................ 32
4.1. Sobre a definição, a frequência e as causas de recidiva......................... 33
4.2. Sobre a utilização de métodos de biologia molecular nos estudos de
recidiva de tuberculose............................................................................ 40
4.3. Sobre o papel da re-infecção e da reativação endógena na ocorrência
de recidiva da tuberculose....................................................................... 42
4.3.1. Evidências de reativação endógena........................................................ 43
4.3.2. Evidências da re-infecção........................................................................ 45
4.3.3. Ocorrência de infecção simultânea por cepas diferentes de M.
tuberculosis..............................................................................................
47
4.4. Sobre HIV e recidiva................................................................................ 48
4.5. Sobre a ocorrência de resistência bacteriana nas recidivas.................... 50
5. Material e métodos................................................................................... 52
5.1. Seleção de pacientes............................................................................... 52
5.2. Coleta de dados dos prontuários............................................................. 54
5.3. Análises microbiológicas.......................................................................... 54
5.3.1. Processamento das amostras.................................................................. 55
5.3.2. Baciloscopia.............................................................................................. 55
5.3.3. Cultura...................................................................................................... 55
5.3.4. Identificação.............................................................................................. 55
5.3.5. Armazenamento da cepas........................................................................ 56
13
5.3.6.
Testes de sensibilidade........................................................................... 56
5.4.
Estudos de biologia molecular................................................................ 56
5.4.1.
Clivagem do DNA.................................................................................... 57
5.4.2.
Southern blotting…………………………………………………………….. 57
5.4.3.
Análise do RFLP..................................................................................... 57
6.
Resultados.............................................................................................. 59
6.1.
Seleção dos pacientes e formação dos grupos...................................... 61
6.2.
Dados clínicos e epidemiológicos dos casos selecionados.................... 63
6.3.
Dados obtidos da análise radiológica...................................................... 65
6.4.
Resultados das análises bacteriológicas................................................ 67
6.5.
Resultados dos estudos de biologia molecular....................................... 71
7.
Discussão................................................................................................ 76
8.
Conclusões.............................................................................................. 107
9.
Referências.............................................................................................. 109
Anexo I..................................................................................................... 128
Anexo II.................................................................................................... 132
14
1. INTRODUÇÃO
1.1. Histórico
A ilha de Kos, pertencente à Grécia, fica no mar Egeu, próximo à fronteira com a
Turquia. Nela Hipócrates nasceu e desenvolveu grande parte dos seus
conhecimentos médicos. Seus escritos registram a ocorrência, naquela região e em
locais vizinhos, de casos de tuberculose, a que os gregos denominaram “phtysis”,
adaptada ao idioma português como tísica, e sendo descrita como uma doença que
cursava com emagrecimento acentuado, febre, sudorese profusa e tosse com
expectoração, geralmente levando ao óbito por definhamento progressivo do
organismo. ( DANIEL TM, 1997).
Acredita-se que “phtysis” tenha origem em outra palavra grega que significa
escarro ou o ato de expectorar, o que se explicaria pelo fato de ser a produção de
escarro em grande volume uma das principais características da evolução da tísica
pulmonar. Já o definhamento progressivo, ou comsumpção, conduziu à
denominação de “consumption” no idioma inglês, havendo registros bíblicos com
esse significado no antigo testamento, fazendo crer que a tísica acompanha a
humanidade há milênios. Embora possa haver controvérsias quanto à exatidão da
versão inglesa da bíblia com relação ao significado de consumption, o encontro de
lesões características da tuberculose em múmias egípcias comprova a ocorrência
milenar da doença na espécie humana (DANIEL, 1997; HAAS e HAAS, 1996),
havendo mesmo algumas evidências arqueológicas da sua ocorrência desde o
período neolítico, cerca de 5.000 anos antes da Era Cristã (MURRAY, 2004).
A urbanização ocorrida na Europa após a idade média foi um fator importante na
disseminação de doenças, entre elas, e de forma muito acentuada, a tuberculose.
Nessa época “comsumption” e “tísica” eram termos ainda mal definidos, e aplicados
indistintamente a várias doenças que cursavam de forma comsumptiva.
No século XVIII René Laënnec propôs que todas as manifestações de tísica
caracterizadas por lesões na forma de tubérculos, acometendo qualquer órgão,
constituíam uma só doença; as demais deveriam ser classificadas como outras
15
formas de tísica. Coube a um de seus seguidores, Johann Lucas Schonlein, em
1839, a proposta de “denominar por ‘tuberculose’ todas as manifestações de tísica
que tivessem o tubérculo como base anatômica” (MOLLOY e KAPLAN, 1996; HAAS
F e HAAS SS, 1996. Grifo nosso)
Laënnec, que morreu de tuberculose aos 45 anos de idade, estudou o idioma grego
para ler Hipocrates no original, e ambos não acreditavam no caráter transmissível da
tuberculose. Entretanto, vários estudiosos do século XVI ao século XIX defenderam
teorias sobre a transmissão e diferentes causas dessa doença, com base em
evidências epidemiológicas. Apesar da discordância de Virchow, seu antigo
professor e maior autoridade científica germânica da época, em 24 de março de
1882 Robert Koch comunicava à Academia Germânica de Ciências a descoberta do
microrganismo causador da tuberculose, que foi denominado Mycobacterium
tuberculosis (M. tuberculosis), também conhecido como Bacilo de Koch (BK).
Estavam definitivamente comprovados o caráter infeccioso da doença e a
possibilidade de sua transmissão, fatos já defendidos por Villemin em 1865
(SANTOS NEVES J, 1984; MURRAY JF, 2004).
Durante muitos anos acreditou-se que a tuberculose teria chegado ao continente
americano trazida por europeus doentes que aqui aportaram após o descobrimento
da América por Colombo em 1492. Estudos recentes de biologia molecular
demonstraram fragmentos de DNA do M. tuberculosis em múmia peruana de um
menino falecido por volta do ano de 1300, comprovando que a tuberculose já estava
presente nesse continente antes do descobrimento (MACKOWIAK et al, 2005; HAAS
F e HAAS SS, 1996), No Brasil, as primeiras epidemias entre os indígenas
aconteceram no século XVI, relacionadas com as incursões de Jesuítas e
colonizadores portugueses, portadores da doença, no território brasileiro (SANTOS
NEVES, 1984).
Foi também por essa via que a doença chegou à Capitania do Espírito Santo. Dentre
os portadores de tuberculose que aqui aportaram destaca-se a pessoa do Beato
José de Anchieta, padre jesuíta portador de uma espondilite tuberculosa que lhe
conferiu a corcunda característica, e sobre a qual, segundo relatos históricos, ele se
manifestava dizendo que “Deus lhe dera a coluna curva para carregar os fardos
16
pesados” (SANTOS NEVES, 1984). Desde então a tuberculose é endêmica no
nosso meio, e a tentativa de se obter um sistema de controle efetivo teve início em
meados do século XX, e cujo principal marco foi a construção do Sanatório Getúlio
Vargas, inaugurado em 1942, hoje Hospital Universitário Cassiano Antonio Moraes,
onde realizamos o presente trabalho.
A descoberta de medicamentos com ação bactericida sobre o M. tuberculosis, no
final da década de 1940, permitiu a redução da incidência de casos novos e da
mortalidade por tuberculose a partir de 1950, observada com maior impacto
epidemiológico nos países que dispunham de melhores condições econômicas e
sanitárias, como os da Europa e da América do Norte; todavia, a migração de
pessoas de regiões menos desenvolvidas para esses países, e a epidemia pelo
vírus da imunodeficiência humana (HIV), ocorrida a partir do início da década de
1980, provocaram aumento da incidência e da mortalidade em todo o mundo,
inclusive nas regiões onde a tuberculose parecia estar sob controle (FITZGERALD et
al, 1991; BARNES et al 1991).
1.2. Epidemiologia
A tuberculose hoje é doença de distribuição mundial, com predomínio nas
populações mais pobres e nos países de menor desenvolvimento sócio-econômico.
A maior prevalência encontra-se na África, América Latina, Sudeste Asiático e em
alguns países do antigo bloco soviético (WHO Global Report, 2003; CORBETT et al,
2003; FRIEDEN et al, 2003).
Em 1993 a OMS declarou a tuberculose uma doença re-emergente e considerou a
situação mundial como estado de emergência, com base na estimativa de que cerca
de 2 bilhões de pessoas estejam infectadas pelo bacilo da tuberculose,
representando algo em torno de 30% da população mundial, com ocorrência de 8 a
9 milhões de casos novos e três milhões de óbitos por ano . Dados mais recentes
dão conta de cerca de dois milhões de óbitos anualmente (FROTHINGHAM et al,
2005). A incidência da doença é maior entre os homens na faixa etária dos 15 aos
49 anos, comprometendo, assim, grande parcela da população produtiva de vários
países; muitos pacientes se tornam incapazes em decorrência de seqüelas graves;
17
há uma significativa redução na expectativa de vida e aumento no número de dias
perdidos de vida. Esses indicadores revelam o alto custo social e econômico da
doença e o elevado grau de sofrimento humano por ela ocasionado, colocando a
tuberculose em primeiro lugar como causa de morte por um único agente infeccioso
em todo o mundo.(STYBLO, 1991; FRIEDEN et al, 2003; WHO Global Report 2003).
Segundo dados da Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde
(BRASIL, MS, 2005), estima-se que no Brasil haja atualmente 40 milhões de
pessoas infectadas pelo bacilo da tuberculose; são diagnosticados cerca de 85.000
a 90.000 casos novos por ano, o que resulta em um coeficiente de incidência anual
média de 48 casos/100.000 habitantes, sendo cerca de 86% dos casos portadores
de lesões pulmonares e 70% deles bacilíferos. Sessenta e cinco por cento dos
pacientes são do sexo masculino. A taxa anual de óbitos é da ordem de 3,0 a
3,6/100.000 habitantes, perfazendo um total de cerca de 6.000 óbitos/ano. A
mesma fonte registra que a ocorrência de tuberculose em pacientes com AIDS no
Brasil é de 18% representando cerca de 8% do total anual de casos de tuberculose.
(MS, 2005)
No Estado do Espírito Santo a incidência anual em 2004, foi de 39,74 casos/100.000
habitantes, para todas as formas de tuberculose, e de aproximadamente 25
bacilíferos/100.000 habitantes, estando, portanto, abaixo da média nacional e da
incidência média da Região Sudeste, que é de 53 casos/100.000 habitantes/ano. O
número de pacientes de reingresso para tratamento (reinício de tratamento após
cura + reinício após abandono) tem sido da ordem de 12% do total de casos. Dos
casos novos inscritos anualmente são curados 70%, a taxa de abandono de
tratamento é, em média, de 10% (SESA-ES, 2005).
O contágio na tuberculose se dá mediante a inalação de ar contaminado por bacilos
vivos em pequenas partículas, envoltos em camada líquida (núcleos de Wells),
eliminados a partir das lesões pulmonares de um doente através da tosse, espirros,
riso ou fala. Estima-se que apenas 30% das pessoas expostas ao contágio adquiram
a infecção; desse total apenas 10% evoluem com alguma forma clínica da doença
ao longo da vida, e os 90% restantes desenvolvem resposta imune suficiente para
eliminar a infecção ou estabilizá-la (NORTH e JUNG, 2004).
18
O risco de infecção tuberculosa em uma população é diretamente proporcional à
incidência anual de pacientes bacilíferos, e sua medida constitui um dos principais
indicadores epidemiológicos da magnitude do problema em uma região. Segundo
Styblo (1985), o risco médio de infecção tuberculosa seria de aproximadamente 1%
para uma incidência de 50 a 60 bacilíferos/100.000 habitantes/ano.
Na população em geral o risco de infecção e de adoecimento é maior entre os
contatos diretos de pacientes portadores de tuberculose pulmonar, principalmente
co-habitantes domiciliares ou em instituições como prisões, albergues, asilos, e
similares. Isto se explica pelo fato de que a proximidade com o foco bacilífero enseja
maior chance de contágio com carga bacilar mais numerosa e virulenta. Os
profissionais de saúde expostos ao contato com pacientes tuberculosos também
constituem população de alto risco de infecção (AMERICAN THORACIC SOCIETY
and the CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, USA, 2000;
SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA, 2004).
1.3. Patogenia
A resistência natural e a suscetibilidade do homem à tuberculose são determinadas
geneticamente, estando envolvidos provavelmente vários genes que definem um
”espectro de suscetibilidades” ao bacilo de Koch (NORTH e JUNG, 2004).
A evolução da infecção após o contágio não tem tempo de incubação definido
(VYNNYCKY e FINE, 2000). Nos alvéolos pulmonares a multiplicação bacilar
provoca uma resposta inicialmente mediada por elementos do sistema fagocitário da
imunidade natural, principalmente os macrófagos alveolares. A atividade dessas
células pode neutralizar os bacilos e, nesse caso, a infecção não se instala.
Contudo, os bacilos podem resistir à fagocitose ou à destruição no interior dos
macrófagos, permanecendo em multiplicação dentro ou fora deles. A atividade
metabólica bacteriana e a morte bacilar produzem substâncias com propriedades
antigênicas, o processamento dessas substâncias e a sua exposição na superfície
celular dos macrófagos, acopladas a moléculas do complexo de histocompatibilidade
(MHC / major histocompatibility complex ), bem como a produção, pelos macrófagos,
de interleucinas 12 e 18, produzem estimulação de linfócitos T, principalmente dos
tipos CD4+ e CD8+, resultando na formação de clones celulares com resposta
19
imune específica, capazes de produzir outras citocinas, como a interleucina 2 e
interferon gama, potentes ativadores da atividade macrofágica. Assim, a produção
de linfócitos da linhagem Th1 parece ser o mecanismo fundamental na imunidade
protetora contra a tuberculose (HOWARD e ZWILLING, 1999). Há também formação
de clones de linfócitos B e produção de anticorpos, mas, ao que parece, esses não
desempenham papel relevante na imunidade anti-tuberculose (NORTH e JUNG,
2004; ELLNER, 1997; SCHLUGER e ROM, 1998).
A multiplicação bacilar no interior dos macrófagos ocasiona apoptose dos mesmos,
possivelmente mediada por linfócitos citotóxicos (WALLIS e JOHNSON, 2001;
SCHLUGER e ROM, 1998); a morte celular resulta na liberação de enzimas líticas
que produzem necrose tecidual.
A introdução de clones de linfócitos T na resposta imune ao bacilo da tuberculose, e
sua interação com os macrófagos, origina os granulomas, estruturas microscópicas
caracterizadas pela presença de células gigantes multinucleadas, resultantes da
fusão de macrófagos, em meio a áreas de necrose caseosa, circundadas por halos
de linfócitos que parecem circunscrever a lesão, limitando, assim, a disseminação
dos bacilos; histiócitos também estão presentes, há produção de colágeno e graus
variáveis de reação fibrogênica podem ocorrer nos granulomas (NORTH e JUNG,
2004; FENTON e VERMEULLEN, 1996; SCHLUGER e ROM, 1998). Evidências
experimentais sugerem que a produção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α)
pelos macrófagos desempenha papel importante na formação dos granulomas, mas
que também poderia favorecer a progressão da doença devido à indução de necrose
caseosa (SCHLUGER e ROM, 1998; FENTON e VERMEULLEN, 1996). A formação
de conglomerados de granulomas dá origem a estruturas nodulares, visíveis
macroscopicamente, denominadas de tubérculos pelos antigos patologistas, em
alusão à sua semelhança com estruturas vegetais assim denominadas. Esta
característica conferiu à doença o nome de tuberculose, conforme já assinalado. A
drenagem de material caseoso liquefeito através da luz brônquica origina lesões
cavitárias pulmonares, em cujas paredes os bacilos se multiplicam intensamente no
meio extra-celular favorecidos pelo pH alcalino e pela grande oferta de oxigênio
(FENTON e VERMEULLEN, 1996).
20
O estabelecimento completo da resposta imune celular na tuberculose pode demorar
de 2 a 8 semanas. Ao seu final os indivíduos infectados possuem clones de linfócitos
capazes de reconhecer antígenos bacilares e ativarem a sua fagocitose pelos
macrófagos. A formação de clones de células de memória permite ao organismo
deflagrar uma resposta precoce caso ocorra novo contágio no futuro, talvez por esse
motivo o risco de adoecimento é menor nas pessoas previamente infectadas por
bacilos virulentos (CANETTI, 1972; STYBLO,1991).
O desenvolvimento da hipersensibilidade do tipo retardada, permite avaliar a
presença da infecção tuberculosa pela verificação de reação cutânea à injeção
intradérmica de antígenos bacilares (teste tuberculínico). Ao que parece, essa
reação é mediada por linfócitos Th1, sendo útil para identificar as pessoas infectadas
pelo M. tuberculosis, estejam elas doentes ou não, e não há relação direta entre a
intensidade da reação ao teste tuberculínico e a eficácia da resposta imune
protetora. (FENTON e VERMEULLEN, 1996; FRIEDEN et al, 2003; NORTH e JUNG,
2004).
O processo infeccioso que se instala após o contágio pelo M. tuberculosis pode
permanecer restrito a um segmento do pulmão, mas durante o desenvolvimento da
resposta orgânica é comum acontecer a disseminação de bacilos por via linfática,
hematogênica ou brônquica, dando origem à formação de focos secundários da
infecção no próprio pulmão ou em outros órgãos, principalmente em linfonodos
hilares e mediastinais. Na maioria dos casos a resposta imune consegue conter a
multiplicação bacilar e os focos granulomatosos se curam, sem manifestações
clínicas da doença. Assim se caracteriza a primo-infecção tuberculosa.( FENTON e
VERMEULLEN, 1996).
A ocorrência de contágio por carga bacilar muito grande, ou por bacilos muito
virulentos, ou, ainda, a existência, nos indivíduos infectados, de condições
relacionadas com depressão da imunidade celular, podem levar a falhas na
resposta, favorecendo a progressão das lesões e o adoecimento por tuberculose. O
predomínio de uma resposta linfocitária do tipo Th2, em lugar da resposta Th1,
parece ser um fator fundamental na passagem do estado de infecção para a doença
tuberculosa, e envolve a participação de linfócitos CD4+ e CD8+ (SCHLUGER e
21
ROM, 1998; HOWARD e ZWILLING, 1999). A produção de IL-10 e fator de
crescimento tumoral beta (TGF-β) pelos linfócitos Th2 inibe a produção de interferon
e deprime a atividade macrofágica, favorecendo a multiplicação bacilar (ELLNER,
1997).
O risco de adoecimento é maior nos indivíduos recém-infectados e nas faixas etárias
extremas, recém-nascidos ou idosos, que possuem reduzida capacidade de defesa
celular (NORTH e JUNG, 2004). Pelo mesmo motivo, o risco de adoecimento e de
morte pela tuberculose é acentuado pela co-infecção com o HIV e, em menor grau,
por outras co-morbidades, entre elas o alcoolismo, desnutrição, droga adição,
doenças crônicas, tais como diabetes, neoplasias, doenças auto-imunes, ou uso de
drogas imunossupressoras, como corticosteróides, ciclosporina, citostáticos e drogas
anti-TNF, conforme diversos relatos existentes (AMERICAN THORACIC SOCIETY
and the CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, USA, 2000;
WALLIS e JOHNSON, 2001; ELLNER, 1997; FRIEDEN et al, 2003; FROTHINGHAM
et al, 2005).
As pessoas infectadas podem adoecer durante o curso da primo-infecção, com
formação de lesões pulmonares associadas ou não a formas de disseminação
linfática ou hematogênica, de gravidade e extensão variáveis: é a tuberculose
primária ou de primo-infecção evolutiva, que costuma ocorrer nos primeiros 6 meses
até 2 anos após o contágio. O aparecimento mais tardio de sintomas da doença,
com comprometimento mais freqüente pulmonar isolado, mas podendo ocorrer de
forma isolada ou associada em outros órgãos, caracteriza a tuberculose secundária
ou pós-primária, que pode se instalar a partir da reativação de bacilos em focos
latentes resultantes de infecção prévia (reativação endógena) ou pela ocorrência de
um novo contágio (re-infecção exógena), conforme assinalado por Stead (1967) e
por Styblo (1991).
Os pacientes portadores de lesões pulmonares que eliminam bacilos na
expectoração (bacilíferos) são os principais transmissores da infecção, e constituem
o alvo preferencial para o diagnóstico e tratamento precoces da doença, pois
somente a sua cura é capaz de interromper a cadeia de transmissão da infecção
tuberculosa (STYBLO, 1991).
22
1.4. Diagnóstico e tratamento
O diagnóstico da tuberculose se faz mediante a pesquisa de bacilos em exame
microscópico (baciloscopia) ou pelo isolamento dos mesmos em cultura de
espécimes clínicos. Apesar da baciloscopia ainda ser a forma mais rápida, simples e
de baixo custo para se diagnosticar a doença, apenas 50-60% dos casos são
detectados por este método. A cultura convencional em meio sólido de Lowenstein-
Jensen é um método que apresenta sensibilidade e especificidade superiores às da
baciloscopia, mas que requer de 3 a 6 semanas para a completa detecção dos
casos positivos. Utilizando-se o meio de cultura líquido Middlebrook 7H9 modificado
(BACTEC, Becton Dickinson) pode-se obter resultados de detecção e identificação
da micobactéria num período significativamente menor, de até 2 semanas (12). Além
destes fatos a cultura é ainda o único recurso bacteriológico disponível para análise
fenotípica de resistência a drogas anti-tuberculose e estudos de epidemiologia
molecular.
A presença de lesões cavitárias pulmonares aumenta a chance de positividade do
exame bacteriológico, assim como o exame de mais de uma amostra de escarro,
podendo chegar a cerca de 70% de resultados positivos com o exame de até 3
espécimes (STYBLO,1991; RIBEIRO et al, 1995). Segundo Styblo (1991) 85% dos
casos positivos são verificados no primeiro exame, o segundo e o terceiro exames
acrescentam cerca de 10% de positividade cada um deles. Uma limitação importante
desse método reside no fato de que a pesquisa de bacilos pelo exame direto não
permite distinguir o M. tuberculosis das demais micobactérias (RIBEIRO et al, 1995;
BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE: GUIA DE VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA DA
TUBERCULOSE, 2002).
A cultura tem ainda a vantagem de permitir a identificação do M. tuberculosis em
materiais recolhidos de lesões pulmonares ou extra-pulmonares paucibacilares,
aumentando o grau de certeza do diagnóstico. As cepas isoladas em cultura podem
servir para a realização de estudos diversos, através da extração do DNA e
genotipagem, bem como para a identificação de componentes celulares com
propriedades antigênicas ou relacionadas à atividade metabólica do bacilo e
envolvidas nos mecanismos de defesa bacilar ou de suscetibilidade aos fármacos.
23
Nos casos suspeitos da doença em que não se consegue a identificação dos
bacilos, o diagnóstico se faz pelo encontro de granulomas caseosos em exame
histopatológico de biópsias. Existe, ainda, a possibilidade, já fartamente
comprovada, de obtenção do diagnóstico da tuberculose mediante a identificação
laboratorial de fragmentos de ácidos nucléicos e outros resíduos bacilares em
espécimes clínicos por métodos de biologia molecular (QUEROL et al,1995;
PIERSIMONI et al,1998; PALACIOS et al, 1998; DROBNIEWSKI, 2003; CHENG et
al, 2004; RIBEIRO, 2004) entretanto nenhum desses métodos se mostrou, até
agora, mais sensível e fidedigno do que a cultura para o diagnóstico da tuberculose
pulmonar.
O tratamento atual da tuberculose é feito com medicamentos altamente eficazes,
com taxas de cura de mais de 95% dos casos nos esquemas testados em ensaios
clínicos envolvendo grandes populações de doentes (FOX e MITCHISON, 1975;
TRIPATHY, 1981; MEHTA et al, 2001), sendo relativamente baixo o número de
casos em que há necessidade de substituição de medicamentos devido a
manifestações de toxicidade dos mesmos. Os esquemas de tratamento
preconizados no Brasil atualmente (BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE, FUNASA,
CENTRO DE REFERÊNCIA PROFESSOR HÉLIO FRAGA, 2000) encontram-se no
anexo II.
A prescrição de esquemas de tratamento inadequados ou em doses insuficientes, a
ingestão irregular ou suspensão precoce dos medicamentos, bem como a existência
de fatores relacionados com falhas na sua absorção ou à toxicidade, podem resultar
não somente na falência operacional do tratamento, como também no aumento da
resistência bacteriana e na ocorrência de recidivas da doença. (FOX e MITCHISON,
1975; CAMPOS et al, 2000; ESPINAL et al, 2001; MAHMOUDI, 1993; YOSHIYAMA,
et al 2004) Esses fatores dificultam o controle da endemia, contribuem para o
aumento da mortalidade e para o agravamento das seqüelas nos pacientes que se
curam, além de produzirem significativo aumento nos custos do tratamento.
A resistência do M. tuberculosis às drogas surge por mutação espontânea, sendo
observada desde o início do uso da estreptomicina em 1946 (HOWARD et al, 1949;
HOWLETT et al, 1949). Sua ocorrência obrigou à composição de esquemas
24
contendo associações de medicamentos, a fim de se evitar a seleção dos mutantes
resistentes a um determinado quimioterápico (TOMAN, 1980). A seleção de
mutantes resistentes em decorrência dos tratamentos conduzidos de forma
inadequada dá origem a formas da doença resistentes à quimioterapia usual,
ocasionando graves conseqüências no seu controle epidemiológico ao promover a
transmissão dessas cepas, com conseqüente aumento na taxa global de resistência,
além de gerar aumento nos custos e na toxicidade do tratamento.
1.5. Cura e recidiva
A cura da tuberculose é difícil de se assegurar, tendo em vista que a utilização dos
métodos de estudo não invasivos disponíveis não permite confirmar a erradicação
total dos bacilos e a esterilização completa das lesões. Antes da introdução da
quimioterapia no tratamento da tuberculose utilizava-se como critério o
desaparecimento dos sintomas clínicos, acompanhado da conversão do resultado
da baciloscopia e de remissão ou estabilização das lesões pulmonares avaliadas
pelo exame radiográfico do tórax, adquirindo o aspecto de “lesões inativas ou
residuais” ou com redução do número e do diâmetro das lesões cavitárias. (RIBEIRO
et al, 1995).
Atualmente, dentro dos parâmetros estabelecidos para o controle dos casos de
tuberculose pulmonar submetidos à quimioterapia de curta duração, como é o caso
do Brasil, parece ser consenso considerar como cura a permanência de
negatividade bacteriológica durante um período mínimo de três meses do tratamento
em curso de seis meses, após um ou mais exames positivos no início do mesmo.
Para a Organização Mundial da Saúde, considera-se curado da tuberculose
pulmonar o paciente com baciloscopia de escarro positiva na ocasião do diagnóstico
e que apresente baciloscopia negativa no último mês do tratamento e em pelo
menos mais uma ocasião previamente (WHO Report 2004: Global Tuberculosis
Control). Essa conversão do resultado do exame do escarro geralmente se
acompanha de remissão dos sintomas e de melhora das lesões detectadas pela
radiografia do tórax, porém esses critérios são secundários, prevalecendo o critério
bacteriológico na definição da cura, e variando o período de negatividade exigido de
acordo com o tempo de duração prevista para o esquema de tratamento em uso.
25
Assim, para os tratamentos de 12 meses de duração, exige-se no mínimo seis
meses de baciloscopias negativas, e para o tratamento das formas multirresistentes,
com duração de 18 meses, aceita-se como critério de cura a permanência de cultura
negativa por no mínimo 12 meses. (BRASIL/MINISTÉRIO DA SAÚDE/FUNASA,
2002).
A cura da tuberculose extra-pulmonar é definida pela melhora dos sintomas clínicos
e remissão parcial ou total das lesões, dependendo da localização das mesmas e do
acesso a exames específicos para cada caso. Sempre que possível devem ser
realizados exames bacteriológicos que possam conferir melhores critérios para
definição da cura.
Recidiva
O Mycobacterium tuberculosis, pertencente à família Mycobacteriaceae, é o principal
agente etiológico da tuberculose no homem, uma bactéria considerada fracamente
Gram-positiva, em forma de bastão que não possui flagelos, não forma esporos, não
produz toxinas e não possui cápsula. Apresenta variação na largura de 0,3 a 0,6 µm,
e altura de 1 a 4 µm, e caracteriza-se por apresentar um envelope celular complexo,
crescimento muito lento, e homogeneidade genética. O tempo de geração
normalmente tem duração aproximada em torno de 24 horas, tanto em meio sintético
laboratorial como em animais infectados, podendo variar de 17 a 28 horas, sendo
que as cepas menos virulentas têm crescimento mais lento, podendo ir além desse
tempo (NOVICK , 1996). É um patógeno intracelular de macrófagos, que estabelece
sua infecção preferencialmente nos pulmões, tendo sua ação regulada pelo sistema
imune do hospedeiro e sendo, na maioria das vezes, condicionado a um estado
quiescente. Essa propriedade do bacilo favorece a permanência de microrganismos
vivos latentes nas lesões residuais de um paciente já tratado, e a ela se atribui a
ocorrência da maioria das recidivas.
Esse estado de latência do bacilo da tuberculose é denominado “persistência
bacteriana” (TOMAN, 1980), definida por Oliveira e Moreira Filho (2000) como:
26
“a capacidade dos bacilos tuberculosos de sobreviverem na
presença de concentrações bactericidas de quimioterápicos durante
tratamentos conduzidos corretamente”.
A persistência bacilar nas lesões é um fenômeno biológico aparentemente complexo
que vem aos poucos sendo desvendado. Há estudos que demonstram a
sobrevivência de bacilos no interior de macrófagos e de outras células, ou mesmo
fora delas. McKinney e colaboradores (2000) demonstraram que a persistência
bacilar em camundongos infectados com M. tuberculosis é facilitada por uma enzima
relacionada com o metabolismo de ácidos graxos, a isocitrato liase.; segundo
Gangadharam (1995) outros pesquisadores tentaram identificar genes que possam
estar relacionados com a permanência da bactéria em estado latente, mas não
lograram êxito. Alguns autores, no entanto, identificaram genes do M. tuberculosis
que estão relacionados com a manutenção do estado de latência; dentre eles já são
conhecidos genes reguladores da RNA-polimerase, que parecem atuar por uma via
metabólica que mantém semelhança com fatores ligados à esporulação em
microrganismos anaeróbios e outros relacionados com a síntese de ácidos micólicos
(MANABE e BISHAI, 2000). A confirmação de que os bacilos da tuberculose
poderiam permanecer vivos em anaerobiose deu origem a pesquisas com o intuito
de avaliar o resultado do uso de metronidazol na eliminação desses bacilos (WAYNE
e SRAMEK, 1994) o que poderia ter efeito preventivo de recidivas decorrentes da
persistência bacteriana.
Atuando em outra linha de pesquisa na busca de explicações para a persistência
bacilar, Howard e Zwilling (1999) concluíram que a reativação de focos de M.
tuberculosis latentes em camundongos estava relacionada com a inversão da
atividade linfocitária Th1 para Th2. Esses autores observaram que o estado de
latência era mantido enquanto a atividade de populações de linfócitos CD4 e CD8
favorecia a resposta do tipo Th1, caracterizada pela produção de interleucina 2 (IL-2)
e interferon gama (IFN-ﻻ), e se mantinha uma proporção Th1/Th2 de 3:1. Após a
estimulação da córtex adrenal e aumento na produção de cortisona ocorria
predomínio da atividade do tipo Th2, com produção de IL-10 e IL-4, e queda na
atividade Th1, coincidindo com o aumento da multiplicação bacilar. Botha e Ryffell
(2002) de certa forma corroboram esses achados ao demonstrar a reativação de
27
bacilos latentes após a inibição da produção de agentes oxidantes bactericidas pelos
macrófagos mediante a exposição dos mesmos a aminoguanidina.
A reincidência da doença na mesma pessoa, após sua cura ou abandono precoce
do tratamento, é um evento que preocupa os pesquisadores desde os primórdios da
quimioterapia da tuberculose. A ocorrência de recidivas de sintomas e de exames
bacteriológicos positivos após a suspensão dos medicamentos foi inicialmente
atribuída à reativação de focos endógenos, devido à persistência de bacilos vivos
nas lesões tratadas (TOMAN, 1980; STEAD, 1973; GRZIBOWSKI et al, 1966;
RIBEIRO et al, 1995). Esse fato levou à necessidade de se prolongar o tratamento,
com o objetivo de aumentar a chance de eliminação dos bacilos, que só ocorre
quando os mesmos se encontram em atividade metabólica, não sendo atingidos
pelas drogas quando se encontram em latência (TOMAN, 1980). Todavia, estudos
recentes têm demonstrado que a re-infecção exógena pode ser uma importante, ou
mesmo a principal, fonte de recidiva da tuberculose em algumas áreas, ao que
parece em proporção variável dependendo da prevalência de bacilíferos, fato que
poderia demandar modificações nas estratégias de controle epidemiológico nessas
áreas (VAN RIE et al, 1999; FINE e SMALL, 1999; GARCIA de VIEDMA et al, 2002;
de BOER et al, 2003). A partir da década de 1990, o desenvolvimento de métodos
laboratoriais que utilizam técnicas de biologia molecular tem contribuído para melhor
esclarecimento dos mecanismos envolvidos na transmissão do bacilo da
tuberculose, no consequente adoecimento e na recidiva após tratamento.
28
2. JUSTIFICATIVA
A avaliação do resultado do uso de esquemas terapêuticos na tuberculose
tradicionalmente se baseia no número de pacientes que conclui o tratamento e na
freqüência de recidivas após o mesmo, na suposição de que a recorrência da
doença é determinada pela reativação de focos bacilares persistentes que não
tenham sido eliminados pelo tratamento realizado (FOX e MITCHISON, 1975,
TRIPATHY, 1981), sendo consideradas aceitáveis taxas de recidiva abaixo de 5%
(EL-SADR et al, 2001). Essa avaliação, no entanto, pode apresentar um viés
importante caso não seja identificada a freqüência de recidiva por re-infecção
exógena, que não teria relação com o fracasso do tratamento anterior.
Com relação à re-infecção em tuberculose, Sonnenberg e colaboradores (2001)
consideram que
“A contribuição da re-infecção para a epidemiologia e patogênese
tem importantes implicações para o controle da tuberculose,
desenvolvimento de vacina, quimioprofilaxia e definição de regimes
de tratamento”.
Segundo de BOER e colaboradores (2003), o conhecimento da contribuição da re-
infecção exógena e da reativação de focos endógenos na gênese da recidiva na
tuberculose pode ter importantes repercussões nas estratégias dos programas de
controle, pois permite determinar o impacto do controle da transmissão na incidência
de casos e orientar a seleção de esquemas adequados de medicamentos para o re-
tratamento, além de sua relevância para a definição de condutas preventivas e para
o desenvolvimento de vacinas, pois demonstra o quanto uma infecção prévia
protege contra uma re-infecção. Por sua vez, STYBLO (1991) considera que a
controvérsia entre as teorias sobre o adoecimento a partir de fontes endógenas e
exógenas não apresenta interesse apenas do ponto de vista acadêmico, revestindo-
se de importância para o planejamento dos programas de controle nos países de
alta prevalência de tuberculose. Daley (1993), referindo-se à ocorrência de recidiva
de tuberculose em pacientes portadores do HIV na África, ressalta a importância de
se determinar a freqüência de re-infecção exógena para melhor definir o tempo de
duração do tratamento da tuberculose nesses pacientes.
29
No Brasil não temos, até o momento, estudos que demonstrem qual é o papel
desempenhado pela re-infecção exógena na ocorrência das recidivas. Dados do MS
indicam que o número de pacientes que ingressam no sistema de atendimento para
novo tratamento após cura ou após abandono de tratamento prévio chega a mais de
10% do total de pacientes notificados (PCT/SESA, 2005). No Estado do Espírito
Santo nos últimos 10 anos a taxa média de ingresso de pacientes para re-tratamento
após cura ou após abandono variou entre 7% e 16% do total de casos notificados
(PCT/SESA, 2005).
Em estudo realizado em Campinas/SP verificou-se que 18% dos casos de
tuberculose inscritos nos anos de 1993/1994 eram pacientes em re-tratamento
(OLIVEIRA e MOREIRA FILHO, 2000). Já num estudo realizado em Recife/PE,
verificou-se que em um total de 1477 pacientes inscritos no ano de 1997, cerca de
16% eram casos de re-tratamento (CAMPOS et al, 2000). Em Brasília, um estudo
de coorte, com acompanhamento por cinco anos, de pacientes tratados com
esquema intermitente supervisionado, registrou média de recidiva de 2,8% dos
casos tratados no período de 1987 a 1991 (AMARANTE e colaboradores, 1993 ).
Nesses trabalhos não são discutidos aspectos relacionados ao adoecimento a partir
de fonte endógena ou exógena.
Mantidas essas proporções, o número de pacientes de reingresso para tratamento
por recidiva de tuberculose, no Brasil, em um ano, seria maior do que a média de
casos novos nos Estados (número total de casos novos do país em 1 ano dividido
pelo número de estados da federação), representando, portanto, uma taxa de
morbidade considerável, além de um custo significativo, principalmente se
considerarmos que o segundo tratamento implica na adição de mais um
medicamento ao esquema padrão por seis meses, mesmo assim com maior chance
de fracasso devido ao risco de resistência bacteriana aos fármacos mais elevado
nesse grupo de pacientes.
A necessidade de se estabelecer critérios melhores para a abordagem dos
pacientes com recidiva, e de melhor conhecimento epidemiológico desse evento no
nosso meio, nos motivou a realizar o presente trabalho, mediante o estudo
retrospectivo de casos inscritos no nosso serviço como sendo de re-tratamento, e
30
que tivessem disponíveis as culturas das cepas bacterianas isoladas nos dois
momentos de adoecimento, permitindo, assim, a análise epidemiológica molecular
dos casos de re-adoecimento pós-cura de tuberculose na Região Metropolitana de
Vitória-ES.
31
3. OBJETIVOS
3.1. Objetivo Geral:
Descrever as características epidemiológicas de pacientes com recidiva pós-
cura e pós-abandono de tratamento de tuberculose na Região Metropolitana
de Vitória.
3.2. Objetivos específicos:
Verificar a freqüência de re-infecção e da reativação endógena como causa de
recidiva de tuberculose no nosso meio.
Analisar o perfil de sensibilidade às drogas anti-tuberculose das cepas de
Mycobacterium tuberculosis isoladas de pacientes com recidiva de tuberculose.
Verificar a freqüência de re-tratamento de tuberculose no Espírito Santo e na
Região Metropolitana de Vitória.
Descrever as características clínicas, epidemiológicas e radiográficas dos
pacientes com recidiva de tuberculose admitidos em um serviço de referência
estadual.
32
4. REVISÃO DA LITERATURA
4.1. Sobre a definição, a freqüência, e as causas de recidiva
No período anterior à descoberta da quimioterapia da tuberculose, não havendo
critério seguro para definir a cura dos pacientes, após a estabilização das lesões
pulmonares na radiografia do tórax e a obtenção de negatividade baciloscópica do
escarro, os pacientes que recebiam alta dos sanatórios eram acompanhados em
regime ambulatorial por longos períodos de tempo, e as recidivas eram descobertas
muitas vezes antes do reaparecimento dos sintomas, mediante exames radiográficos
e bacteriológicos. O conceito de recidiva de tuberculose era então estabelecido com
base no retorno dos sintomas clínicos, na presença de modificações das lesões
detectadas ao exame radiográfico, ou no reaparecimento de positividade na
baciloscopia do escarro (STEAD, 1973; TOMAN, 1980, pág 249).
Segarra e Sherman (1967) afirmam que na década de 1960 a Associação Nacional
de Tuberculose dos Estados Unidos considerava um paciente como tendo
tuberculose inativa quando apresentava lesões estáveis na radiografia de tórax por
seis meses seguidos, e baciloscopia de escarro negativa pelo mesmo período.
Segundo a mesma publicação, na Escandinávia, a maioria dos autores aceitava
como recidiva a recorrência da doença depois de pelo menos três anos de
inatividade das lesões pulmonares.
Dados de 1941, citados por Stead (1973), registram taxa de recidiva de 36,5% em 5
anos de seguimento dos pacientes que recebiam alta hospitalar com diagnóstico de
doença “inativa” ou “estabilizada”. A partir da introdução da quimioterapia no
tratamento da tuberculose, ocorrida no final da década de 1940, houve queda
progressiva nas taxas de recidiva, entretanto ainda permanecendo em níveis
significativos (PAMRA et al, 1976), registrando percentual de 28% em 1966,
segundo citação de Stead (1973). Nesse mesmo ano, Grzybowski e colaboradores
observaram que um terço dos casos de tuberculose ativa diagnosticados
anualmente na província de Ontário/Canadá decorriam de reativação da doença em
pacientes com anormalidades previamente detectadas em radiografias, e dois terços
deles já tinham sido internados para tratamento. Esses autores compararam as
33
taxas de recidiva em pacientes que não receberam quimioterapia (27%) com
pacientes tratados de forma incompleta (15%) e de forma completa [que naquela
época estendia-se por 18 meses de tratamento], encontrando taxa de 0,8% nesses
últimos.
Já na década de 1970, segundo Toman (1980), as taxas de recidiva se encontravam
entre 15% e 20% dos casos diagnosticados anualmente com baciloscopia positiva.
Ensaios clínicos realizados na Índia com a utilização de diversos esquemas de
tratamento, e seguimento até cinco anos após cura, apresentaram taxas de recidiva
que variaram de 4% a 29% em grupos de pacientes com freqüência elevada de
lesões pulmonares extensas e cavidades em quase 100% deles; nos esquemas
encurtados contendo rifampicina testados em Madras, na Índia, as recidivas
oscilaram entre zero e 12% em dezoito meses de seguimento, enquanto os
esquemas testados na África apresentaram taxas maiores de recidiva (TRIPATHY
SP, 1981).
Os informes publicados nessa época concordavam em que o risco de recidiva nos
pacientes diagnosticados com confirmação bacteriológica era determinado
principalmente por três fatores: a) que o paciente tivesse recebido quimioterapia; b)
que o regime de tratamento indicado tivesse sido adequado e seguido com
regularidade, e c) o tempo transcorrido desde a negativação bacteriológica,
observando-se que ao final de três a cinco anos após conclusão do tratamento o
risco de recidiva caía para 1%. Além dos fatores relacionados diretamente com a
quimioterapia, descobriu-se que o risco de recidiva de tuberculose era aumentado
pela presença de alcoolismo, associação com outras doenças, desajuste social e
situações de carência (TOMAN, 1980, págs 249-50); a presença e a extensão das
lesões cavitárias também se correlacionou com maior risco de recidiva (TRIPATHY ,
1981).
Embora até hoje alguns pacientes previamente curados sejam novamente tratados
com base apenas no reaparecimento de sintomas, ou seja, sem comprovação
bacteriológica, considera-se como recidiva de tuberculose pulmonar o
reaparecimento de positividade na baciloscopia em pelo menos duas amostras de
escarro, após a conclusão de um tratamento, segundo alguns autores (TOMAN,
34
1980, pág 249; Ribeiro e cols, 1995; MARTINEZ e HERNANDEZ, 1996). Esse é o
critério adotado no Brasil pelo Ministério da Saúde, segundo a publicação “Controle
da Tuberculose, uma integração ensino-serviço” (5ª edição, 2002), em concordância
com as recomendações do Manual de Vigilância Epidemiológica, edição de 2002, do
mesmo ministério. Nessas publicações, a realização de cultura e testes de
sensibilidade é recomendada apenas para os casos de recidiva após abandono de
tratamento prévio e para os casos de falência do tratamento, e não se inclui o tempo
decorrido entre o término do tratamento anterior e a recorrência da doença como
critério para distinguir a verdadeira recidiva de uma eventual falha no tratamento
prévio. Todavia, as diretrizes mais recentes da Sociedade Brasileira de Pneumologia
e Tisiologia (SBPT, 2004), embora não determinem limite mínimo de tempo entre os
episódios para caracterizar a recidiva, limitam o tempo máximo em cinco anos, e
definem como recidiva:
...o doente de tuberculose que já se tratou anteriormente e recebeu
alta por cura, desde que o intervalo entre a data da cura e a data
do diagnóstico da recidiva não ultrapassem cinco anos. Se esse
intervalo exceder cinco anos o caso é considerado como caso
novo...
Na definição da American Thoracic Society (ATS) recidiva de tuberculose refere-se à
situação em que um paciente com escarro positivo se torna negativo e assim se
mantém ao longo do tratamento, mas desenvolve tuberculose ativa novamente após
o término do mesmo, seja por apresentar cultura novamente positiva ou por
experimentar deterioração clínica ou radiográfica consistente com tuberculose ativa
(AMERICAN THORACIC SOCIETY/CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND
PREVENTION/INFECTIOUS DISEASES SOCIETY OF AMERICA, 2003; CHANG et
al, 2004). Nesse caso, embora a cura se caracterize pela negatividade da cultura do
escarro, também não se define intervalo de tempo após o término do tratamento
para caracterizar a recidiva, e os autores chamam a atenção para o fato de que:
As verdadeiras recidivas são devidas ao fracasso da quimioterapia
em esterilizar os tecidos do hospedeiro, e desse modo permitir o
recrudescimento da infecção original. Em alguns ambientes
hiperendêmicos, entretanto, a re-infecção exógena por uma nova
35
cepa de M. tuberculosis pode ser responsável pela aparente
recidiva.
Os termos: “verdadeiras” e “aparente”, utilizados nessa definição, revelam uma
distinção presente nos trabalhos em idioma inglês, em que se utiliza o termo
“relapse” para significar a reincidência da tuberculose com a mesma cepa bacteriana
do primeiro episódio, e o termo “reinfection” para se referir ao adoecimento
decorrente de uma nova infecção. No Brasil a palavra utilizada para caracterizar um
novo adoecimento é “recidiva”, sem distinção do mecanismo gerador da doença,
assim se fala em reinício de tratamento após cura ou após abandono, mas não se
usa correntemente o termo “re-infecção” como distinção de uma forma de recidiva,
ficando, portanto, entendido que recidiva se refere ao reaparecimento da doença
após um tratamento prévio em qualquer circunstância.
Com relação ao intervalo de tempo entre os episódios de doença, Kopanoff e
colaboradores (1988), assim como Kimerling e colaboradores(1998), consideram
que a recorrência da tuberculose em período menor do que 12 meses após
suspensão de um tratamento pode ser atribuída à permanência de doença ativa no
episódio original o que, portanto, não caracterizaria verdadeira recidiva. Na
definição de Martinez e Hernandez (1996) não se encontra o critério de tempo para
caracterizar recidiva, entretanto todos os pacientes incluídos em seu estudo
apresentaram recidiva após 12 ou mais meses do tratamento anterior. Por sua vez,
Garcia de Viedma e colaboradores (2002) consideram que um intervalo de cem dias
entre os episódios é suficiente para caracterizar o segundo episódio como
verdadeira recidiva.
Ainda com relação ao aspecto temporal na definição, Narita e colaboradores (2001)
consideram recidiva (“TB recurrence”) como sendo:
recorrência de doença tuberculosa em pessoas que tenham
permanecido livres de doença, segundo critérios bacteriológicos,
por pelo menos três meses
, após receberem tratamento
diretamente observado durante seis meses .(Grifo nosso)
Na definição de Oliveira e Moreira Filho (2000), considera-se recidiva de
tuberculose:
36
(1) o aparecimento de positividade na baciloscopia ou na cultura de
escarro ou lavado broncoalveolar, após cura, e/ou piora radiográfica
acompanhada de queixas respiratórias, em indivíduos que tiveram
tuberculose pulmonar confirmada no passado e foram tratados com
sucesso; ou (2) aparecimento de baciloscopia ou cultura positiva,
ou, ainda, alterações radiográficas ou histopatológicas
acompanhadas de queixas em localizações extra-pulmonares,
naqueles que tiveram tuberculose pulmonar anteriormente e foram
tratados com sucesso.
Nesse último caso, os autores não fazem menção ao intervalo de tempo entre os
episódios de doença para caracterizar a recidiva, e registram que o ingresso de
pacientes para re-tratamento de tuberculose representou 18% do total de casos
tratados nos anos de 1993 e 1994 em Campinas /SP/Brasil.
Para a OMS ocorre recidiva de tuberculose quando um paciente previamente
declarado curado apresenta um novo episódio de tuberculose positiva em exame
bacteriológico, seja baciloscopia ou cultura (WHO Report 2004, Global Tuberculosis
Control). Nesse caso igualmente se omite o critério temporal na definição, bem como
no trabalho de Jasmer e colaboradores (2004), embora esses autores tenham
considerado a necessidade de cultura positiva para definir a recidiva.
Os registros sobre recidiva de tuberculose demonstram a sua ocorrência com
freqüência muito diversa nos ensaios controlados e na prática dos serviços de
saúde. Grzybowski e colaboradores (1966) estudaram pacientes que tinham lesões
pulmonares interpretadas como tuberculose inativa, sem que tivessem sido tratados
com quimioterapia, e outros pacientes que haviam sido tratados. Nos primeiros, a
reativação da doença ocorria segundo uma frequência de 4 a 5% por ano, nos
primeiros cinco anos, e decrescia para 0,5 a 1% por anos no terceiro ou quarto
qüinqüênio; nos pacientes que receberam quimioterapia adequada a taxa de
reativação era até 90% menor que a do grupo anterior, e nos pacientes com
tratamentos irregulares era semelhante à dos pacientes não tratados.
Em ensaios clínicos controlados observou-se, após quimioterapia de curta-duração
de pacientes com tuberculose pulmonar, com cepas sensíveis a todas as drogas,
uma freqüência de recidiva de aproximadamente 1 a 2% em 24 meses de
seguimento, e de 3,4% em cinco anos (HONG KONG CHEST SERVICE/BRITISH
MEDICAL RESEARCH COUNCIL, 1987). Por outro lado, um estudo operacional de
37
coorte conduzido em cinco centros de tratamento de tuberculose na Tailândia entre
janeiro de 1987 e setembro de 1988 demonstrou diferentes índices de recidiva
dependendo da duração e da composição de fármacos no esquema de tratamento
(KAMOLRATANAKUL e cols, 1993). Já o resultado observado por Combs, O’Brien e
Geiter (1990) registra diferença não significativa na freqüência de recidiva em
pacientes tratados com esquema de seis ou de nove meses de duração utilizando,
associação de rifampicina, isoniazida e pirazinamida, e adicionando etambutol para
aqueles pacientes que tinham história de tratamento prévio ou de terem migrado de
países com alta prevalência de resistência a essas drogas. Nesse estudo não se
observou relação entre a presença de lesões cavitárias ou o uso de drogas ilícitas
com o aparecimento de recidiva. Esses e outros estudos demonstraram que vários
fatores poderiam estar interagindo para ocasionar as recidivas, entre eles alguns
relacionados ao hospedeiro, como a idade e o sexo, outros relacionados à doença,
como a extensão de lesões pulmonares e a presença de cavidades, e outros ainda
relacionados ao tratamento, incluindo, entre eles, o esquema de fármacos utilizados,
a duração do tratamento e a regularidade na tomada da medicação (SEGARRA e
SHERMAN, 1967; ABER e NUNN, 1978; SCHAAF et al, 2000; CHANG et al, 2004).
Esse último autor, em estudo caso-controle de coorte com 12.183 pacientes tratados
em Hong Kong no período de janeiro de 1998 a dezembro de 2000, encontrou 113
casos de recidiva após 30 meses de seguimento, e observou, mediante análise por
regressão logística univariada, que o risco de recidiva se correlacionava com história
de uso de opiáceos, presença de tuberculose pulmonar e extra-pulmonar
concomitantes, maior extensão das lesões pulmonares e presença de cavitações na
radiografia inicial, peso corporal abaixo de 50 Kg, tratamento intermitente e
persistência de positividade na cultura de escarro após o segundo ou terceiro mês
de tratamento. Nesse estudo foram incluídos, como casos de tuberculose e como
recidivas, pacientes com confirmação bacteriológica de tuberculose e também
pacientes sem confirmação, mas que apresentavam sintomas clínicos, alterações
radiográficas ou achados histopatológicos consistentes com o diagnóstico de
tuberculose, tendo obtido resposta satisfatória ao tratamento realizado. O mesmo
autor conclui que a medicação supervisionada (DOTS) e o prolongamento do
tratamento têm efeito protetor contra recidiva de tuberculose.
38
Pesquisa realizada pelo Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos, nos casos
tratados de tuberculose nos anos de 1981 e 1982 no Distrito de Columbia, sugere
que a falta de observação rigorosa das normas técnicas e das recomendações para
tratamento da tuberculose, pelos médicos responsáveis diretamente pela prescrição,
pode estar relacionada com o favorecimento de recidiva da doença (KOPANOFF,
SNIDER e JOHNSON, 1988).
Sem desconsiderar a importância da composição farmacológica do esquema
terapêutico, alguns autores levam a crer que a não-adesão ao tratamento,
representada por falhas na tomada dos medicamentos e pelo abandono precoce,
seja a principal causa de recorrência da doença, (KOPANOFF, SNIDER E
JOHNSON, 1988; ORMEROD e PRESCOTT, 1991; WEIS et al, 1994; NARITA e
colaboradores, 2001; LAMBERT et al, 2003). Tal observação encontra amparo no
fato de que o tratamento diretamente observado contribui para reduzir as taxas de
recidiva (WEIS et al, 1994; CONNOLLY et al, 1999; CHANG et al, 2004), e reforça o
pressuposto de que a recidiva se deve à reativação de focos endógenos da doença,
que permaneceram com bacilos vivos em estado inativo, não sendo atingidos pelas
drogas utilizadas durante o tratamento realizado (TOMAN, 1980, p. 228; RIBEIRO e
colaboradores, 1995; AMERICAN THORACIC SOCIETY, 2003).
No estudo de Jasmer e colaboradores, com seguimento de 12 meses após a alta,
comparando resultados de tratamentos realizados sob DOTS com tratamentos auto-
administrados, observou-se diferença não significativa na ocorrência de recidivas
nos dois grupos, embora tenha havido diferença no número de óbitos e na taxa de
cura ao final do tratamento; entretanto Burman e colaboradores (2005) chamam a
atenção para os efeitos danosos produzidos pela falta de aderência ao tratamento
supervisionado, registrando maior taxa de óbitos nos pacientes não aderentes.
Segundo Weis e colaboradores (1994) mesmo nos pacientes que recebem
tratamento diretamente observado as taxas de recidiva variam de 2,4% a 5,5%, no
entanto é aceito que tratamentos conduzidos de forma irregular, incompleta ou com
esquemas terapêuticos inapropriados, têm maior probabilidade de resultar em
persistência bacteriana e aumentar a taxa de resistência às drogas anti-tuberculose
(MAHMOUDI e ISEMAN, 1993; TOMAN,1980; HARRIES et al, 2000).
39
Alguns estudos sugerem também que o retardo na conversão bacteriológica do
escarro na fase inicial do tratamento, tal como pode acontecer nos casos com muitas
lesões cavitárias e grandes populações bacterianas, contribuiria para a formação de
focos de bacilos persistentes, aumentando o risco de recidiva após a conclusão do
mesmo (ABBER e NUNN, 1978; CHANG et al, 2004). Com relação a esse fato vale
destacar as observações feitas durante os ensaios clínicos efetuados com
esquemas de curta duração contendo rifampicina, demonstrando que a inclusão
dessa droga melhora a eficiência e a eficácia dos esquemas terapêuticos, e reduz as
recidivas devido à sua ação sobre populações bacterianas em lesões não
alcançadas pelos demais fármacos (ABBER e NUNN, 1978; LAMBERT et al, 2003).
A influência do nível sérico dos medicamentos durante o tratamento como causa de
recidiva é de significado incerto, segundo Kimerling e colaboradores (1998). Com
relação a esse tema, Narita e colaboradores (2001), estudando 188 casos de
tuberculose internados em um hospital da Flórida em 1996 e 1997, 37% dos quais
eram co-infectados com HIV, não encontraram diferença significativa na
concentração sanguínea das drogas entre os casos controle e os 25 casos que
tiveram recidiva.
Mehta e colaboradores (2001) detectaram redução no nível sérico da rifampicina em
seis pacientes que evoluíram com retardo na resposta ao esquema terapêutico com
doses supervisionadas, permanecendo com baciloscopia positiva além da 12ª
semana de tratamento; a dose diária de rifampicina foi aumentada até atingir nível
sérico terapêutico, e todos os pacientes se curaram, não houve desenvolvimento de
resistência nem ocorreram recidivas, entretanto os autores não fazem menção ao
tempo de seguimento após a conclusão do tratamento.
Na observação de vários autores, o tempo decorrido entre o desfecho de um
tratamento de tuberculose e a recidiva da doença pode variar desde alguns meses
até vários anos, observando-se, de modo geral, uma queda progressiva na
incidência de recidiva ao longo dos anos no seguimento após cura ou abandono do
tratamento anterior, e menor freqüência de recidiva nos pacientes tratados
adequadamente (FOX e MITCHISON, 1975; GRZYBOWSKI et al, 1966).
40
Durante acompanhamento ambulatorial, por período de um a oito anos, de 828
pacientes egressos de um sanatório de Boston, com tuberculose inativa segundo os
critérios da época, Segarra e Sherman (1967) registraram ocorrência decrescente de
recidiva, sendo mais freqüente nos pacientes com formas mais graves e no primeiro
ano após a alta hospitalar e menos freqüente nos pacientes com lesões mínimas e
nos últimos anos do acompanhamento. Os autores ressaltam que a distribuição das
recidivas ao longo do tempo nesse estudo foi semelhante à observada na era pré-
quimioterapia da tuberculose. Já na observação de Pamra e colaboradores (1976)
no seguimento ambulatorial, por período de cinco anos, de 543 pacientes curados
de tuberculose na Índia entre 1965 e 1967, a ocorrência de recidiva foi maior nos
três últimos anos de acompanhamento do que nos dois primeiros anos, com
incidência média de 2,32% por ano e incidência cumulativa de 11,60% no final dos
cinco anos de acompanhamento. Nesse estudo as recidivas não foram influenciadas
pela extensão das lesões pulmonares na radiografia do tórax nem pela presença de
resistência inicial às drogas.
Na observação de Kopanoff e colaboradores (1988), em 601 casos registrados como
recidiva de tuberculose, nos Estados Unidos em 1982-1983, 30% dos pacientes
tiveram a recorrência da doença até cinco anos após o primeiro tratamento, 22%
tiveram recidiva entre seis e 10 anos, e 48% tiveram o segundo episódio variando de
11 a 62 anos do tratamento inicial. Por sua vez, Salaniponi e colaboradores (2003)
registram a ocorrência de 58% das recidivas nos dois primeiros anos após
tratamento de tuberculose no Malawi, 18% nos dois anos seguintes, 17 % entre o
quinto e o décimo ano, e 7% entre 11 e 33 anos de intervalo.
4.2. Sobre a utilização de métodos de biologia molecular nos estudos de
recidiva de tuberculose
Em 1993 van Embden e colaboradores descreveram a técnica de diferenciação de
cepas de M. tuberculosis mediante a identificação do perfil genético produzido com a
impregnação de uma membrana de celulose com os fragmentos obtidos após
digestão da molécula de DNA bacilar com enzimas de restrição tendo como alvo um
fragmento que se repetia diversas vezes na mesma molécula, denominado elemento
de inserção 6110 (IS6110). Desde então essa técnica, denominada de “Restriction
Fragment Length Polymorphism” (RFLP ou DNA fingerprinting) passou a ser
41
aplicada em diversos estudos experimentais e epidemiológicos com diferentes
objetivos.
Em estudo realizado em Hong Kong por Das e colaboradores(1993), um total de 266
culturas de M. tuberculosis provenientes de 84 pacientes com seguimento de 2 anos
( 42 com recidiva de tuberculose e outros 42 com apenas uma cultura positiva ao
final do tratamento ) foram submetidas a análise de polimorfismo de DNA pelo RFLP
utilizando o elemento de inserção IS986. Os autores avaliaram as alterações
evolutivas do padrão de polimorfismo das cepas bacterianas ao longo do tratamento,
e observaram que houve perda ou ganho de uma ou duas bandas de DNA durante o
mesmo em amostras provenientes de 8% dos pacientes, sugerindo que há
modificações evolutivas do DNA no curso do tratamento. Dos 42 pacientes
identificados como recidiva nesse estudo, cinco (12%) tiveram cepas isoladas no
episódio da recidiva com padrão de polimorfismo muito diferente da cepa inicial,
sugerindo re-infecção exógena. Entretanto, na avaliação do polimorfismo das cepas
bacterianas isoladas em uma única cultura positiva ao final do primeiro tratamento,
em 40 pacientes não classificados como recidiva, foram encontradas diferenças
marcantes em 90% delas, sugerindo infecção concomitante por cepas diferentes.
Os autores comentam que a possibilidade de contaminação laboratorial não pôde
ser descartada em 12% dos casos, e consideram que o estudo do DNA bacilar pelo
RFLP é superior à fago-tipagem como método de distinção de cepas.
Lemaitre e colaboradores (1996) estudando na França quatro pacientes com recidiva
de tuberculose, encontraram padrão estável de polimorfismo do DNA bacilar nos
exames de culturas sucessivas de M. tuberculosis, permanecendo imutável mesmo
após a emergência de resistência à rifampicina, demonstrando que em todos esses
casos a recidiva se deveu a uma reativação de focos endógenos de tuberculose. Os
autores concluem que a análise de polimorfismo do DNA detectado pelo uso do
IS6110 é um método eficaz, do ponto de vista epidemiológico, para a distinção entre
a re-infecção exógena e a reativação endógena.
Em 1997 Kamerbeek e colaboradores aplicaram novo método de estudo com técnica
de biologia molecular baseado na presença de locus repetidos na molécula do DNA
bacilar separados por espaços variáveis, técnica denominada de “spoligotyping”
42
(spacer oligotyping) utilizando esses elementos repetidos na molécula como alvo
para a amplificação do DNA pela técnica da reação em cadeia da polimerase. Essa
técnica se revelou menos eficaz na distinção de cepas do que a utilização do
IS6110, exceto nos casos em que havia ausência ou menos de cinco cópias desse
último na molécula de DNA examinada (SOLA et al, 1998), e parece ser bastante útil
na diferenciação entre M. tuberculosis e M. bovis, que algumas vezes é difícil de se
obter com o uso das técnicas bacteriológicas convencionais (KAMERBEEK et al,
1997). Outros métodos têm sido descritos porém com menor aplicação até o
momento (PAVLIC et al, 1999, YATES et al, 2001).
A utilidade e a segurança da aplicação de técnicas de biologia molecular no estudo
epidemiológico da tuberculose ficou bem demonstrada em 1999, quando um grupo
de pesquisadores de diversos países publicou extenso estudo em que foram
testados diferentes métodos de tipagem molecular de cepas de M. tuberculosis
aplicados em pesquisas epidemiológicas (KREMER et al, 1999). Por sua vez, Murray
e Nardell (2002) apresentam uma breve revisão das aplicações das diversas
técnicas laboratoriais de genotipagem nos estudos de epidemiologia molecular da
tuberculose.
4.3. Sobre o papel da re-infecção e da reativação endógena na ocorrência de
recidiva da tuberculose
Desde a publicação dos trabalhos de Robert Koch, no final do século XIX, ficou
demonstrado que indivíduos previamente infectados pelo M. tuberculosis tinham
melhor capacidade de resistir a uma nova infecção, e, portanto, menor risco de
adoecimento quando re-infectados. Segundo Vynnycky(1997), as observações de
Koch foram posteriormente confirmadas em outros estudos. De fato, vários autores
defenderam a hipótese de que o adoecimento de indivíduos previamente infectados
pelo bacilo da tuberculose se devia, na maioria dos casos, a uma reativação de
focos bacilares endógenos latentes resultantes da primo-infecção (GRZYBOWSKI et
al, 1966; STEAD, 1967; CANETTI, 1972). Todavia, referindo-se ao adoecimento por
tuberculose pós-primária, Styblo (1991) considera que a re-infecção exógena
43
desempenha papel predominante na patogênese da tuberculose pulmonar do adulto
nos países desenvolvidos.
Da mesma forma, acreditou-se por muitos anos que a recidiva da doença em
pacientes previamente tratados seria decorrente da reativação de focos bacilares
persistentes não eliminados pelo tratamento realizado (FINE e SMALL, 1999). Há
relatos que sugerem a possibilidade de persistência bacilar por longos períodos de
tempo, ocasionando recidiva da tuberculose com muitos anos de intervalo do
episódio anterior (O’REGAN e JOYCE-BRADY, 2001; LILLEBAECK et al, 2002).
Atualmente, a possibilidade de ocorrer doença inicial ou recidiva por uma re-infecção
pelo M. tuberculosis está fartamente demonstrada, parecendo haver maior
freqüência de um ou outro mecanismo dependendo das condições epidemiológicas
em diferentes populações (NARDELL et al, 1986; FINE e SMALL, 1999; KATO-
MAEDA e SMALL, 2000; de BOER et al, 2003; VERVER et al, 2005). Murray e
Nardell (2002) consideram mesmo que o desenvolvimento da tipagem molecular
tenha silenciado o debate sobre a existência da re-infecção exógena.
4.3.1. Evidências da reativação endógena
Em elegante exposição publicada em 1967, Stead concluiu, com base em análise
dos dados epidemiológicos disponíveis na época, que a principal causa de
tuberculose nos Estados Unidos era a reativação endógena de focos bacilares
latentes, e não a re-infecção exógena. Embora existam evidências bastante
convincentes da propriedade que possui o M. tuberculosis de permanecer em estado
de latência no interior de lesões no organismo humano, a maneira como isso se
concretiza ainda é objeto de debate e vários estudos vêm acrescentando
conhecimentos a respeito dos mecanismos envolvidos na persistência bacilar,
conforme já citamos anteriormente (MANABE e BISHAI, 2000; GANGADHARAM,
1995; WAYNE e SRAMEK, 1994; LILLEBAEK et al, 2002; McKINNEY et al, 2000;
TOYOHARA, 1991).
Segundo Gangadharam (1995), a persistência bacilar por longos períodos após
conclusão de um tratamento foi demonstrada experimentalmente, em um modelo de
tuberculose murina, por McCune e colaboradores em 1956, após a introdução da
isoniazida no tratamento da tuberculose. Mais recentemente, De Wit e
44
colaboradores (1995), aplicando técnicas de biologia molecular ao modelo de
experimento desenvolvido por McCune, demonstraram que animais que adoeciam
depois de inoculados com suspensões de culturas de M. tuberculosis ainda
continham DNA bacilar nos pulmões e no baço após receberem tratamento, e que,
embora as culturas de espécimes obtidos após tratamento pudessem ser negativas,
a reinoculação de suspensões, obtidas de homogeneizados desses órgãos, em
outras populações de ratos, provocava o aparecimento de doença em alguns deles,
demonstrando a persistência de bacilos vivos nos primeiros animais após o
tratamento com isoniazida e pirazinamida.
Em outro estudo experimental comparando a resposta à infecção por M. tuberculosis
em camundongos imunocompetentes e imunossuprimidos, Toyohara (1991)
demonstrou que a persistência bacteriana após tratamento com estreptomicina e
isoniazida era maior do que nos animais tratados com pirazinamida e rifampicina, e
que animais imunocompetentes submetidos a tratamento com corticosteróide
adoeciam mais facilmente, concluindo que a imunidade celular, que teria sido inibida
pelo corticosteróide, tem um papel importante na integridade da resposta à infecção
tuberculosa e que a pirazinamida teria melhor eficácia na eliminação de bacilos
persistentes intracelulares.
Evidências no campo da imunologia sugerem que a reativação de focos
tuberculosos latentes pode ser decorrente de desvio no padrão predominante de
resposta imune dependente dos linfócitos TCD4+. Enquanto há predomínio da
resposta do tipo Th1 não há progressão das lesões; quando algum fator interfere
com essa resposta passando a prevalecer o padrão Th2, a atividade macrofágica
diminui a sua eficácia na limitação do crescimento bacilar, a atividade bacteriana
aumenta e as lesões progridem (HOWARD e ZWILLING 1999). Esse tipo de desvio
pode ser desencadeado por diversos fatores conhecidos, entre eles o uso de
imunossupressores, como é o caso dos corticosteróides. Uma das evidências
importantes do papel dos macrófagos na manutenção do estado de latência, já
citada anteriormente, foi demonstrada por Botha e Ryffell (2002) ao observarem a
reativação de bacilos latentes após inibirem a produção de reativos de óxidos de
nitrogênio pelos macrófagos pela exposição a aminoguanidina.
45
Saindo do campo experimental, Lemaitre e colaboradores (1996) estudaram as
cepas isoladas em 4 pacientes, em episódios sucessivos de tuberculose com
intervalo variando entre 5 meses e 7 anos, e demonstraram a reincidência da
doença com a mesma cepa de M. tuberculosis em todos eles, atribuindo à
persistência bacilar a ocorrência da recidiva. Das e colaboradores, aplicando a
técnica do RFLP em cepas isoladas de 42 pacientes com recidiva de tuberculose,
verificaram que 88% deles sofriam recorrência da doença com cepa idêntica nos
dois episódios, sugerindo a reativação endógena como o principal mecanismo
envolvido na recidiva; nos demais casos, em que encontraram cepas distintas, os
autores discutem a possibilidade de contaminação intra-laboratorial, infecção mista
ou re-infecção exógena.
Apesar de Canetti (1972) considerar pouco provável a ocorrência de reativação de
focos bacilares endógenos após cinco anos da primo-infecção, Lillebaek e
colaboradores demonstraram o adoecimento por reativação endógena em um
paciente 33 anos após a infecção primária, mediante análise comparativa dos perfis
moleculares do DNA de cepas de M. tuberculosis cultivadas em espécimes clínicos
obtidos de pacientes tratados na Dinamarca. Por sua vez, O’Regan e Joyce-Brady
relatam um caso de recidiva de espondilite tuberculosa no qual advogam a
ocorrência de reativação endógena mais de 40 anos após a infecção inicial.
4.3.2. Evidências da re-infecção
Em contraposição à hipótese da recidiva devido à persistência bacteriana nas lesões
de pacientes previamente tratados, o desenvolvimento de métodos laboratoriais
mais sofisticados tem contribuído para demonstrar recidiva decorrente de nova
infecção tuberculosa por cepa de M. tuberculosis genotipicamente diferente da
anterior. Após a padronização da técnica do RFLP por Van Embden e colaboradores
em 1993, vários trabalhos foram realizados com utilização desse método em estudos
epidemiológicos de tuberculose, muitos deles voltados para casos de recidivas, e
alguns deles demonstraram a ocorrência da re-infecção exógena como causa da
recorrência da TB em percentual variável de pacientes (VAN RIE et al, 1999;
WARREN et al, 2002; DE BOER et al, 2003). Ainda em 1993, Small e colaboradores
publicaram estudo de 17 pacientes portadores de SIDA e tuberculose e
46
demonstraram a ocorrência de re-infecção exógena com cepa de M. tuberculosis
multirresistente em cinco deles.
Em trabalho publicado em 1999, van Rie e colaboradores, estudando a recidiva de
tuberculose em 16 pacientes (15 pacientes não co-infectados com HIV e um
paciente não testado) em uma área de grande incidência de tuberculose e de
infecção pelo HIV na África do Sul, demonstraram, mediante uso da técnica do
RFLP, a ocorrência de re-infecção como causa da recidiva em 12 casos. Estudo
semelhante publicado por Bandera e colaboradores (2001), realizado em 32 casos,
em região de baixa incidência de tuberculose, e utilizando duas técnicas distintas de
biologia molecular, revelou a ocorrência de recidiva por re-infecção com frequência
bem menor (apenas 5 casos de re-infecção, um deles HIV positivo e os demais HIV
negativos). Caminero e colaboradores (2001) também demonstraram a ocorrência
de recidiva por re-infecção em região de média incidência de tuberculose nas Ilhas
Canárias (28 a 32 casos/100.000 habitantes); nesse estudo a re-infecção foi
identificada pelo RFLP em 2 pacientes dentre 10 casos de recidiva após abandono
de tratamento prévio, e em 6 pacientes dentre 8 casos de recidiva após cura. A
freqüência de infecção pelo HIV nesses casos foi igual à dos casos com recidiva por
reativação endógena.
Outros estudos, utilizando diversas técnicas de biologia molecular, também
demonstraram resultados semelhantes aos já descritos, como o trabalho de Garcia
de Viedma e colaboradores (2002), em que foi utilizada a técnica de spoligotyping
(tipagem espacial de oligonucleotídeos), Estudos recentes, baseados em métodos
de biologia molecular, têm registrado a re-infecção tuberculosa com freqüência
variável em diferentes populações (GODFREY-FAUSSET et al, 1994; VAN RIE et al,
1999; WARREN et al, 2002; de BOER et al, 2003; LAMBERT et al, 2003),
Em 1973 Raleigh e Wichelhausen, utilizando fagotipagem, demonstraram a
ocorrência de re-infecção tuberculosa em um paciente tratado previamente por duas
vezes. No episódio relatado houve identificação de exposição a novo contágio no
ambiente de trabalho, onde foi identificado um paciente com tuberculose pulmonar
no qual foi isolada cepa de M. tuberculosis com fagotipagem idêntica à do caso
estudado. Em 1986 Nardell e colaboradores, utilizando o mesmo método,
47
identificaram recidiva de tuberculose por re-infecção em moradores de um abrigo
para pessoas sem-teto em Boston/USA. Utilizando fagotipagem das cepas
bacterianas recolhidas em 22 casos de tuberculose esses autores demonstraram a
ocorrência de re-infecção exógena, em quatro pacientes previamente tratados, a
partir de um caso índice co-habitante naquela época.
Ziegler e colaboradores (1985), em interessante trabalho experimental realizado em
cobaios infectados com M. tuberculosis por via inalatória, discutem quatro hipóteses
relacionadas com a evolução das lesões após re-infecção tuberculosa:
(1) a infecção subseqüente estimula a multiplicação dos bacilos da
primeira cepa infectante (hipótese de Wingfield); (2) a resposta do
hospedeiro à primeira cepa infectante aumenta a suscetibilidade à
cepa infectante subsequente (hipótese de Myers); (3) a resposta do
hospedeiro à primeira cepa infectante protege contra a infecção
subseqüente, e (4) indiferença, isto é, os microrganismos da
infecção subseqüente se multiplicam como se estivessem em um
animal virgem de infecção.
Os autores concluem que as hipóteses (1) e (2) não se confirmam, e que seu estudo
dá suporte às outras duas possibilidades, e observam que a primeira infecção
suprime a disseminação hematogênica decorrente de uma re-infecção, de forma
semelhante ao que acontece após vacinação com BCG ou após infecção com
micobactéria não-tuberculosa; dessa forma, as lesões decorrentes da re-infecção
tenderiam a ser mais localizadas, pois os bacilos atingiriam os pulmões apenas por
via inalatória.
4.3.3. Ocorrência de infecção simultânea por cepas diferentes de M. tuberculosis
Os conceitos tradicionais sobre a patogenia da tuberculose consideram que a
infecção e o conseqüente adoecimento sejam ocasionados por uma única cepa de
M. tuberculosis; assim, as unidades formadoras de colônias presentes nas lesões de
um paciente em dado momento da evolução da infecção seriam da mesma linhagem
genética, ou isogênicas, significando que deveriam ter o mesmo perfil de DNA.
Entretanto pesquisas realizadas com aplicação de métodos de biologia molecular
têm demonstrado a presença simultânea de cepas geneticamente distintas no
48
mesmo paciente (KEMERBEEK et al, 1997; PAVLIC et al, 1999; WARREN et al,
2002; WARREN et al 2004; VAN RIE et al, 2005; YEH et al 1999; BEHR, 2004;
BEHR, 2005), consolidando uma evidência já sugerida em décadas passadas por
estudos de fagotipagem, segundo citação de van Rie e colaboradores (2005).
Na áfrica do Sul, Du Plessis e colaboradores (2001) identificaram, pela técnica do
RFLP, dois casos de infecção simultânea por cepas distintas de M. tuberculosis em
estudo de materiais obtidos de lesões pulmonares em autópsia. No mesmo local,
membros desse grupo de pesquisadores, associados a outros colaboradores,
realizaram estudo epidemiológico molecular em pacientes que adoeciam pela
primeira vez, e registraram a ocorrência de infecção mista em 2,3% dos casos
avaliados (RICHARDSON et al, 2003). Por sua vez, Garcia de Viedma e
colaboradores (2003) identificaram cepas distintas em materiais clínicos oriundos de
lesões de diferentes localizações, sugerindo a ocorrência simultânea de doença
pulmonar e extra-pulmonar ocasionada por cepas diferentes no mesmo paciente.
A existência de infecções denominadas mistas (van RIE et al, 2005) ou policlonais
(BEHR,2005) pode produzir um viés nos estudos que tentam identificar a ocorrência
de doença por re-infecção exógena (YEH et al, 1999). Outro tipo de viés pode estar
relacionado com a detecção de resistência bacteriana aos medicamentos no curso
de um tratamento (BRADEN et al, 2001; BEHR MA, 2005; van RIE et al, 2005).
Niemann e colaboradores (2000) relatam um caso de falência terapêutica decorrente
de infecção dupla com cepas de diferentes padrões de sensibilidade aos fármacos
utilizados no tratamento. Publicações recentes apontam para a possibilidade da co-
existência de unidades formadoras de colônias com perfil de sensibilidade diverso
em um mesmo paciente, originando cepas com padrão de resistência diferente nos
testes de sensibilidade às drogas, apesar de manterem o mesmo perfil genotípico na
avaliação pelo RFLP (VAN RIE et al, 2005; BEHR, 2004).
49
4.4. Sobre HIV & recidiva
O surgimento da epidemia do HIV no início da década de 1980 trouxe para esse
cenário o maior fator de risco até hoje conhecido para o adoecimento por
tuberculose, e que também pode estar relacionado com maior incidência de recidiva
após tratamento (HAWKEN et al, 1993; JOHNSON et al, 1997; EL-SADR et al, 2000;
DRIVER et al, 2001; SONNENBERG et al, 2001; CHANG et al, 2004; NETTLES et
al, 2004), principalmente nos casos com imunodeficiência instalada, com baixos
níveis hematológicos de hemoglobina e linfócitos (ELLIOTT et al,1995). Alguns
estudos, entretanto, demonstraram ocorrência semelhante de recidivas em pacientes
portadores ou não-portadores do HIV (SMALL et al, 1991; STERLING et al, 1999;
CONNOLLY et al, 1999; NARITA et al, 2001).
A co-infecção TB/HIV é reconhecidamente danosa para as duas doenças. A
tuberculose pode acelerar progressão da infecção pelo HIV ao favorecer a
replicação viral, ocasionando aumento na morbidade e mortalidade; em
contrapartida, a redução dos níveis de linfócitos CD4+, promovida pela replicação
viral, compromete a eficácia da resposta imune à infecção pelo M. tuberculosis,
favorecendo o adoecimento por tuberculose, muitas vezes com o desenvolvimento
de formas graves dessa doença ( FITZGERALD et al, 1991; BARNES et al, 1991).
Desta forma, os pacientes infectados pelo HIV têm maior risco de desenvolver
doença ativa e de sofrerem recidiva pela tuberculose, quando comparados com os
pacientes não portadores da co-infecção (BARNES et al, 1991); esse risco estaria na
dependência direta do risco de infecção tuberculosa na população (CORBETT et al,
2001), e parece sofrer redução com a utilização de esquemas de tratamento
contendo rifampicina e com a introdução de esquemas eficazes de tratamento anti-
retroviral (LI et al, 2005). Entretanto, HUNG e HSIAO (2003) sugerem que, apesar
de reduzir a mortalidade nesses pacientes, o tratamento com rifampicina em
conjunto com o tratamento anti-retroviral não reduziria significativamente o risco de
recidiva da tuberculose em regiões de média incidência de tuberculose. No mesmo
sentido, Corbett e colaboradores (2001) assinalam que, se a suscetibilidade à
infecção tuberculosa é o fator predominante nos pacientes portadores do HIV, a
recidiva de tuberculose nesses pacientes deveria variar em função do risco de
transmissão da tuberculose na população.
50
Em estudo sobre a eficácia do tratamento da tuberculose em pacientes portadores
do HIV, El-Sadr e colaboradores (2000) encontraram uma variação de zero a 10%
na frequência de recidiva relatada em diferentes publicações. Por sua vez, Godfrey-
Fausset e colaboradores (1994) demonstraram que a recidiva da tuberculose em
pacientes co-infectados pode ser decorrente de re-infecção, fato também registrado
por El-Sadr (2000) e corroborado por Bandera e colaboradores em 2001.
É sabido que a queda da imunidade celular decorrente da diminuição da atividade
dos linfócitos T CD4+ nos pacientes infectados pelo HIV constitui o principal fator de
risco para o adoecimento quando co-infectados pelo M. tuberculosis. Antes da
descoberta de esquemas de tratamento eficazes contra o HIV havia dúvida quanto
ao tempo necessário para o tratamento de tuberculose nos pacientes co-infectados,
devido à baixa resposta à terapêutica e ao alto risco de recidiva (SMALL et al, 1993;
SCHAAF et al, 2000; EL-SADR et al, 2000); essa incerteza fez com que se
utilizassem esquemas de tratamento de longa duração devido ao alto risco de
recidiva e óbito por tuberculose nesses pacientes (FITZGERALD et al, 2000).
Em estudo realizado no Zaire, sobre o tratamento da tuberculose em pacientes
infectados e não infectados pelo HIV, observou-se diferença significativa no
desfecho do tratamento, atribuída à variação na composição do esquema
terapêutico mas não relacionada com o status da infecção pelo HIV (PERRIENS et
al, 1991). Em outro estudo de avaliação de resultados do tratamento de tuberculose
com esquemas contendo rifampicina, em pacientes co-infectados com HIV, Pulido e
colaboradores (1997) observaram maior eficácia no esquema de nove meses de
tratamento em comparação com esquema de seis meses de duração, com
ocorrência de recidiva em 3,4% dos pacientes que concluíram tratamento de nove
meses e de 24,4% nos que foram tratados por tempo menor.
Por sua vez, Sterling e colaboradores(1999), utilizando a técnica do RFLP,
demonstraram que a ocorrência de recidiva de tuberculose nos pacientes infectados
pelo HIV era semelhante à dos não co-infectados e resultava de persistência
bacilar, e, ainda, que os esquemas de tratamento contendo rifampicina eram
eficazes e capazes de curar a tuberculose nesses pacientes, permitindo então o uso
de esquemas de curta duração também nesses casos. Em contrapartida, a utilização
51
da mesma técnica em outros estudos levou à conclusão de que as recidivas de
tuberculose em pacientes co-infectados com o HIV estavam relacionadas com re-
infecção exógena, sendo atribuídas à suscetibilidade dos pacientes HIV positivos ao
adoecimento rápido quando re-infectados pelo M. tuberculosis em áreas de alta
prevalência de tuberculose (CONNOLY et al, 1999; CORBETT et al, 2001).
Ao que parece, a recidiva da tuberculose decorrente do declínio da imunidade
celular nos pacientes co-infectados pelo HIV pode estar relacionada com ambos
mecanismos, ou seja, com a re-infecção ou com a reativação de focos endógenos
de bacilos persistentes ( MAHMOUDI e ISEMAN, 1993), podendo ser mais freqüente
a re-infecção, dependendo do contexto epidemiológico em diferentes populações
(SONNENBERG et al, 2001; SALANIPONI et al, 2003).
4.5. Sobre a ocorrência de resistência bacteriana nas recidivas
A detecção de resistência bacteriana em pacientes com recidiva de tuberculose após
tratamento foi observada desde os primeiros estudos com a utilização da
estreptomicina (HOWLETT Jr et al, 1949; HOWARD et al, 1949). Embora os
pacientes tratados previamente, mesmo com o uso dos esquemas atuais, tenham
maior risco de albergarem cepas de M. tuberculosis resistentes às drogas (KRITSKI
et al, 1997; ESPINAL et al, 2001) os bacilos persistentes nas lesões podem
apresentar perfil de sensibilidade aos quimioterápicos igual ao da cepa inicial
(RIBEIRO et al, 1995); isso poderia justificar o re-tratamento com o mesmo esquema
de fármacos utilizados no primeiro episódio.
No Malawi, país da região central da África, Salaniponi e colaboradores (2003)
estudando 747 casos de recidiva de tuberculose, encontraram 164 pacientes com
cultura positiva para M. tuberculosis, 81% dos quais tinham cepas sensíveis às
drogas testadas, entretanto considerando que pouco mais de 20% dos pacientes
tinham cultura de escarro disponível para o teste de sensibilidade, o estudo não
permite conclusão segura sobre esse fato, segundo o próprio autor.
Em estudo realizado por Martinez e Hernandez (1996) na Nicarágua, com esquemas
de tratamento de 8 meses de duração e composição de drogas diferente dos
52
esquemas em uso no Brasil, a avaliação de 247 pacientes inscritos para tratamento
no período de 1986 a 1988, dos quais 189 tiveram seguimento por mais de 12
meses após cura, registrou um número baixo de recidivas, da ordem de 1,6%, e
todos os pacientes se curaram com o re-tratamento, não havendo registro sobre
resistência às drogas utilizadas nesses pacientes. Nesse trabalho a recidiva é
definida como ocorrência de duas amostras de escarro positivas para BAAR em
paciente que tenha concluído um tratamento prévio e tenha sido declarado curado,
e, como já referido anteriormente, não há referência ao intervalo de tempo para ser
considerada recidiva, no entanto todos os casos ocorreram após 12 meses ou mais
da conclusão do tratamento anterior.
Já no estudo de Kopanoff (1988) foi observada taxa de resistência do M.
tuberculosis aos quimioterápicos mais elevada nos pacientes com recidiva após
tratamento prévio do que naqueles que não tinham recebido quimioterapia no
episódio inicial (pacientes que foram tratados por outros métodos antes da
descoberta da quimioterapia da tuberculose e que apresentaram recidiva clínica e
bacteriológica muitos anos depois do primeiro episódio, sendo então submetidos à
quimioterapia).
53
5. MATERIAL E MÉTODOS
Nosso trabalho foi realizado a partir do levantamento de casos de recidiva de
tuberculose atendidos no ambulatório de Tisiologia do Hospital Universitário
Cassiano Antônio Moraes (PCT/HUCAM), da Universidade Federal do Espírito Santo
(UFES). Trata-se de um estudo descritivo baseado em análise retrospectiva dos
registros em prontuário médico de casos de tuberculose identificados como recidiva,
e comparação de cepas de M. tuberculosis, obtidas em cultura de diversos
espécimes clínicos por ocasião do diagnóstico em dois episódios sucessivos da
doença, mediante análise do polimorfismo do DNA pela técnica de RFLP (Restriction
Fragment Length Polymorphism ).
Para a verificação da freqüência de recidiva no Espírito Santo e na Região
Metropolitana de Vitória foram levantados os dados de registro junto à Coordenação
Estadual do Programa de Controle da Tuberculose, Secretaria de Estado da saúde
do ES (PCT/SESA).
5.1. Seleção dos pacientes
A identificação dos casos de recidiva registrados no nosso serviço foi feita mediante
o cruzamento de informações de dois sistemas de registro. Primeiramente
obtivemos a relação dos pacientes com culturas positivas com seis ou mais meses
de intervalo entre elas, a partir do banco de dados (TB Notes e Paradox) do
Laboratório de Micobacteriologia do Núcleo de Doenças infecciosas do Centro
Biomédico da UFES (NDI/UFES); em seguida selecionamos os pacientes com
registro de mais de um ingresso para tratamento no ambulatório de Tisiologia do
HUCAM (PCT/HUCAM). Os casos identificados nos dois sistemas foram objeto de
uma pré-seleção por análise dos prontuários, chegando-se à seleção final pela
aplicação de critérios de recidiva de tuberculose contemplados na literatura. Foram
excluídos os casos com recidiva em período menor do que três meses devido tratar-
se com alta probabilidade de casos de falência do tratamento anterior ou alta sem
critério de cura adequado (baseado em Garcia de Viedma e colaboradores, 2002).
Os casos para estudo foram selecionados obedecendo aos seguintes critérios:
54
a) casos de tuberculose diagnosticados com cultura positiva, que tiveram
tratamento completo e receberam alta por cura com pelo menos duas
culturas negativas e tiveram recidiva de cultura positiva com intervalo igual ou
maior do que 6 meses após a alta do primeiro tratamento;
b) casos de tuberculose diagnosticados com cultura positiva, que tiveram
tratamento completo, obtiveram alta por cura com pelo menos duas culturas
negativas, e tiveram recidiva de cultura positiva com intervalo menor do que
seis meses após a alta do tratamento anterior;
c) casos de tuberculose diagnosticados com cultura positiva, que foram tratados
por pelo menos 4 meses, obtendo pelo menos duas culturas negativas nesse
período, e que retornaram mais de 3 meses após a alta por abandono tendo
nova cultura positiva.
Os pacientes identificados nas categorias acima foram separados em dois grupos:
GRUPO I, formado pelos pacientes da categoria a, e GRUPO II, incluindo os
pacientes das categorias b e c.
5.2. Coleta de dados dos prontuários
Na análise dos prontuários foram recolhidos dados referentes a identificação,
procedência, idade, sexo, etnia, presença de co-morbidades, relato de contato
prévio com portadores de tuberculose antes do primeiro episódio ou entre este e a
recidiva, sintomas clínicos, características das lesões pulmonares no exame
radiográfico do tórax, quando descrito no prontuário, esquema de tratamento, dados
sobre intolerância a medicamentos que tenha obrigado a modificações no esquema
inicial, regularidade no tratamento e se o mesmo foi auto-administrado ou com doses
supervisionadas, tipo de alta recebida, se houve abandono do tratamento ou cura no
primeiro episódio, tempo decorrido entre o episódio inicial e a recidiva, e a evolução
bacteriológica nos dois episódios. O instrumento de coleta de dados encontra-se no
Anexo I.
5.3. Análises microbiológicas
Os exames bacteriológicos que fazem parte deste estudo foram realizados no
NDI/UFES e no Laboratório Central de Saúde Pública da Secretaria de Estado da
55
Saúde do Espírito Santo (LACEN), e incluem baciloscopia e cultura dos diferentes
espécimes clínicos obtidos dos pacientes na época do diagnóstico dos dois
episódios de tuberculose, identificação do M. tuberculosis, e realização de testes de
sensibilidade às drogas padronizadas para tratamento atualmente no Brasil.
5.3.1. Processamento das Amostras
As amostras de escarro e de outros espécimes clínicos foram, descontaminadas
com NALC-NaOH (2%) e concentradas por centrifugação a 3000g de acordo com
as recomendações técnicas do manual do Center for Disease Control – EUA (KENT
e KUBICA, 1985) para serem utilizados nos métodos de baciloscopia e cultura.
5.3.2. Baciloscopia
Esfregaços com cerca de 1 cm de diâmetro foram confeccionados em lâminas de
microscópio, fixados ao calor e corados pela técnica de Auramina. O exame
microscópico (fluorescência) foi realizado de acordo com as recomendações do
Manual de Bacteriologia da Tuberculose do Ministério da Saúde (1994).
5.3.3. Cultura
A cultura em meio sólido foi realizada inoculando-se um volume de 0,1ml da amostra
processada em um frasco contendo meio de cultura de Ogawa ou Lowenstein-Jensen.
Nos exames em meio líquido (BACTEC 12B) foi inoculado um volume de 0,5 ml da
amostra processada. Os tubos de LJ e os frascos de 12B foram incubados a 37 ºC por
até 6 semanas. As culturas em meio sólido foram examinadas semanalmente para
detecção de micobactérias ou de organismos contaminantes e a leitura dos frascos foi
feita 3 vezes por semana no BACTEC 460 (Becton-Dickinson Diagnostic System,
Maryland-EUA) - segundo recomendações do fabricante - para detecção das culturas
positivas. Os espécimes supostamente não contaminados (aspirado de medula óssea,
liquido cefalorraquidiano, aspirado de linfonodos e biópsias) foram inoculados
diretamente nos meios de cultura descritos acima sem prévio processamento.
56
5.3.4. Identificação
As cepas isoladas em cultura foram identificadas como M. tuberculosis, segundo as
características macroscópicas das colônias (rugosas, cremes e opacas), e com base
em testes bioquímicos, incluindo a capacidade de produzir niacina e nitrato redutase, e
a sensibilidade ao ácido ρ-nitrobenzóico (500μg/ml) e resistência a hidrazida do ácido
tiofeno-2-carboxílico (2μg/ml) (KENT e KUBICA, 1995; COLLINS et al., 1997).
5.3.5. Armazenamento das cepas
Com o objetivo de manter a viabilidade e suas características biológicas originais, todas
as cepas de M. tuberculosis isoladas em cultura no laboratório do NDI/UFES são
armazenadas mediante a retirada de várias alíquotas da mesma cultura e
congelamento em freezer a -70°C. As alíquotas são preparadas retirando-se uma
porção da cultura (aproximadamente 40 mg, peso úmido) e transferindo-a, com o
auxílio de uma alça descartável para um microtubo contendo meio de Middlebrook 7H9
com 10% de glicerol. Para a realização dos procedimentos envolvidos neste estudo,
uma alíquota de cada cultura foi descongelada em banho maria a 37°C e subcultivada
em Middlebrook 7H9, sendo posteriormente inoculada nos meios indicados para
realização dos testes de sensibilidade após separação de uma amostra para realização
do RFLP.
5.3.6. Testes de sensibilidade
As cepas de M. tuberculosis selecionadas para o estudo foram submetidas a testes
de sensibilidade a drogas (isoniazida, rifampicina, estreptomicina, etambutol,
pirazinamida) pelo método de BACTEC 460 de acordo com recomendações do
fabricante ou pelo método das proporções indireto segundo o Manual de
Bacteriologia da Tuberculose do Ministério da Saúde (1994).
5.4. Estudos de biologia molecular
As cepas de M. tuberculosis recuperadas por reativação das culturas após
congelação foram comparadas mediante a análise do polimorfismo de fragmentos de
57
DNA bacilar, obtidos pela técnica do RFLP conforme protocolo elaborado por van
Embden e colaboradores em 1993 e descrito resumidamente a seguir. Parte dos
exames foi realizada no Mycobacteriology Research Laboratory, Central Arkansas
Veterans Healthcare System, University of Arkansas for Medical Sciences (USA) e o
restante foi processado no laboratório do Centro de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico da Fundação Estadual de Produção e Pesquisa em Saúde em Porto
Alegre, Rio Grande do Sul (CDCT/FEPPES).
5.4.1. Clivagem do DNA
O DNA cromossomal foi isolado de cada amostra sendo que 4,5 μg de DNA foram
digeridos com 10U da enzima de restrição PvuII, em banho-maria a 37ºC por 1 hora.
Os fragmentos obtidos foram separados por eletroforese em gel de agarose 0,8% e
submetidos a uma corrente elétrica de 35V durante um período de 16 a 18 horas,
para melhor separação dos fragmentos de DNA.
5.4.2. Southern Blotting
Os fragmentos de DNA, contidos no gel de agarose, foram transferidos para uma
membrana de náilon (Hybond N, Amersham), pelo sistema de transferência a vácuo
VacuGene
TM
XL (Pharmacia Biotech), conforme instruções do fabricante. Após a
transferência, os fragmentos de DNA foram fixados à membrana em forno a 80ºC
durante 2 horas. A membrana foi pré-hibridizada por 1h em forno giratório (Hybaid
Instruments, Holbrook, NY) a 42ºC para posterior hibridização. A seguir, a
membrana foi hibridizada a 42ºC por um período de 16-18 horas usando como
sonda um fragmento de 245 pb presente no IS6110. Esta foi obtida pela
amplificação por PCR utilizando os primers INS-1 (5’-
CGTGAGGGCATCGAGGTGGC -3’) e INS-2 (5’- GCGTAGGCGTCGGTG ACAAA -
3’). A PCR foi realizada nas seguintes condições: 30 ciclos de 2 min. a 94ºC, 2 min.
a 68ºC e 2 min. a 72ºC. O fragmento foi purificado em coluna QIAquick
TM
PCR
purification Kit (QIAGEN, EUA) e marcado enzimaticamente utilizando o kit
ECL
TM
Direct System (“enhanced chemiluminescence
”
) (Amersham).
Esta metodologia foi realizada para determinar o número e o tamanho dos
fragmentos de DNA cromossomal que hibridizam com uma porção do elemento de
inserção IS6110.
58
5.4.3. Análise do RFLP
Os padrões obtidos pelo RFLP foram analisados e comparados visualmente entre si.
O número de cópias do elemento de inserção IS6110 foi determinado de acordo com
o número de fragmentos de DNA hibridizados com a respectiva sonda e visualizados
em forma de banda compacta na membrana de náilon. Para cada banda visualizada,
considerou-se uma cópia do IS6110. Foram comparados entre si os filmes obtidos a
partir do processamento das cepas isoladas em um mesmo paciente no primeiro e
no segundo episódio de tuberculose, sendo identificadas como iguais as cepas que
apresentassem o mesmo número de bandas ou diferença por inserção ou deleção
de no máximo uma banda, e com distribuição semelhante das mesmas.
59
6. RESULTADOS
A população do Estado do Espírito Santo em 1994 era da ordem de 2.743.241
habitantes, tendo chegado a 3.298.541 habitantes em 2004. A distribuição dos casos
de tuberculose pulmonar nessa população, segundo o diagnóstico bacteriológico,
nos últimos 15 anos, é mostrada na figura 1. A freqüência de casos com re-
tratamento após cura e após abandono encontra-se na tabela 1, e o demonstrativo
de casos ocorridos nos municípios da Grande Vitória nesse mesmo período
encontra-se na tabela 2.
Casos de Tuberculose Pulmonar, segundo resultado da
Baciloscopia, período de 1990 a 2004 Espírito Santo
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Positivo Negativo N^Realizado Pulm Neg c/ Cult pos
FIGURA 1: Casos de Tuberculose Pulmonar, segundo resultado da Baciloscopia, período de 1990 a 2004 Espírito Santo
FONTE: PROGRAMA DE CONTROLE DE TUBERCULOSE, SESA-ES, SINAMW.
A freqüência de reingresso pós-cura e reingresso pós-abandono de tratamento de
TB na Região Metropolitana de Vitória no período abrangido pelo estudo foi, em
média, de 11,23% dos casos registrados por ano, variando de 7,00% a 16,26%
(tabela 2). A freqüência de co-infecção com o HIV nos casos de tuberculose
registrados no Espírito Santo, nesse mesmo período, variou de 2,5% a 8,5%, com
taxa média de 6,4%, segundo as informações do PCT/SESA/ES.
60
TABELA 1
NÚMERO DE CASOS DE TUBERCULOSE POR TIPO DE ENTRADA NO SERVIÇO DE SAÚDE E
INCIDÊNCIA POR 100.000 HABITANTES
a
, POR ANO DE DIAGNÓSTICO, NO ESPÍRITO SANTO,
DE 1994 A 2005
b
ANO DE
DIAGNÓSTICO
CASOS NOVOS REINÍCIO APÓS
CURA
REINÍCIO APÓS
ABANDONO
TOTAL DE CASOS
1994
1414 (51,54) 67 (2,44) 45 (1,64) 1526 (55,66)
1995
1459 (52,36) 107 (3,84) 112 (4,02) 1678 (60,25)
1996
1496 (53,38) 146 (5,21) 143 (5,10) 1785 (63,58)
1997
1520 (53,27) 132 (4,63) 159 (5,57) 1811 (64,74)
1998
1497 (51,70) 138 (4,77) 139 (4,80) 1774 (63,82)
1999
1368 (46,56) 117 (3,98) 107 (3,64) 1592 (57,93)
2000
1342 (43,33) 119 (3,84) 88 (2,84) 1549 (52,30)
2001
1437 (45,55) 103 (3,26) 90 (2,85) 1630 (53,95)
2002
1397 (43,63) 63 (1,97) 48 (1,50) 1508 (50,50)
2003
1577 (45,10) 54 (1,66) 57 (1,75) 1688 (48,52)
2004
1424 (43,17) 69 (2,09) 43 (1,30) 1536 (46,57)
2005**
600 - 25 - 16 - 641 -
TOTAL
16531 (48,14) 1140 (3,42) 1047 (3,18) 18718 (56,16)
FONTE: PCT/SESA/SINAMW
a
Incidência por 100.000 habitantes entre parêntesis.
b
2005 até 30 de junho.
TABELA 2
NOTIFICAÇÃO DE CASOS DE TUBERCULOSE NA REGIÃO METROPOLITANA DE VITÓRIA,
POR TIPO DE INGRESSO NO SISTEMA, NO PERÍODO DE 1994 A 2005
a
a
Até 30 de junho de 2005.
FONTE: PCT/SESA/SINAMW
ANO DE NOTIFICAÇÃO CASOS NOVOS
REINGRESSO APÓS
CURA
REINGRESSO APÓS
ABANDONOO
TOTAL
1994
775 38 26 839
1995
787 44 40 871
1996
899 82 77 1058
1997
907 78 94 1079
1998
865 82 86 1033
1999
798 61 60 919
2000
797 72 48 917
2001
848 53 48 949
2002
785 41 25 851
2003
837 33 30 900
2004
820 36 29 885
2005*
327 14 7 348
TOTAL
9445 634 570 10649
61
6.1. Seleção dos pacientes e formação dos grupos
No período de janeiro de 1994 a junho de 2005 foram inscritos no nosso serviço
2.956 pacientes para tratamento de tuberculose nas suas diversas formas clínicas
(tabela 3). Esse número representa 15,79% do total de casos do Estado do espírito
Santo e 27,75% dos casos da Grande Vitória no mesmo período (figura 2). A
distribuição dos pacientes registrados no Ambulatório de Tisiologia do HUCAM por
diferentes formas clínicas é mostrada na tabela 3. A freqüência de co-infecção com o
HIV, nesse grupo de pacientes, foi de 17,67% em média, com uma variação de
13,57% a 22,88% dos pacientes inscritos por ano.
TABELA 3
DEMONSTRATIVO DE PACIENTES INSCRITOS PARA TRATAMENTO DE
JANEIRO/1994 A JUNHO DE 2005 NO AMBULATÓRIO DE TISIOLOGIA DO
HUCAM
P+ = pacientes com tuberculose pulmonar com baciloscopia positiva
P- = pacientes com tuberculose pulmonar e baciloscopia negativa
EP = pacientes com tuberculose extra-pulmonar
P+EP = pacientes com forma pulmonar, com baciloscopia positiva ou negativa, associada a alguma outra localização
*Janeiro a junho
Dentre os pacientes inscritos para tratamento de tuberculose no nosso serviço no
período de janeiro de 1994 a junho de 2005 identificamos 296 casos com mais de
um registro, ou seja, que iniciaram tratamento mais de uma vez. Após análise dos
prontuários desses casos foram excluídos 248 pacientes devido a motivos diversos,
tais como: dados de prontuário insuficientes (29 pacientes); casos que não tinham
cultura positiva (49 pacientes) ou com cultura positiva em apenas um momento (92
pacientes); casos com sucessivos abandonos (21 pacientes) ou recidivas em
períodos menores que três meses (11 pacientes); casos que tinham apenas culturas
positivas sem culturas negativas entre dois episódios sucessivos de tuberculose (29
pacientes) e pacientes com isolamento de micobactérias não tuberculosas (11
pacientes). Em seis casos havia baciloscopia positiva para BAAR porém com
ANO 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005* TOTAL
P+ 129 159 206 226 209 153 165 167 125 136 108 41 1824
P- 25 50 62 30 21 17 24 31 25 28 16 3 332
EP 38 52 55 57 55 57 70 62 61 55 60 25 647
P+EP 1 7 3 4 0 10 27 24 29 20 15 13 153
TOTAL 193 268 326 317 285 237 286 284 240 239 199 82 2956
62
culturas contaminadas. Selecionamos assim 48 pacientes que preenchiam
adequadamente os critérios para inclusão no estudo, entretanto, em 19 desses
casos não foi possível recuperar as culturas arquivadas em pelo menos dois
episódios de tuberculose, restando apenas 29 pacientes que compõem o material
analisado neste trabalho, sendo 13 pacientes no grupo I e 16 pacientes no grupo II.
Esses dados são mostrados no fluxograma abaixo:
TOTAL DE PACIENTES INSCRITOS NO AMBULATÓRIO
2.956
↓
TOTAL DE PACIENTES COM MAIS DE 1 TRATAMENTO
296
↓
N° DE PACIENTES COM CRITÉRIOS ACEITÁVEIS PARA O PROTOCOLO
48
↓
N° DE PACIENTES C/CULTURAS VIÁVEIS
29
↓ ↓
GRUPO I GRUPO II
13 16
O número de pacientes com re-tratamento no nosso serviço corresponde a 10% dos
casos registrados para tratamento entre janeiro de 1994 e junho de 2005. Os casos
selecionados para o estudo representam 1,33% do total de reingresso para
tratamento no Espírito Santo, e 2,41% dos casos de re-tratamento da Região
Metropolitana de Vitória no período abrangido pelo estudo, correspondendo a 9,8%
dos pacientes com re-tratamento do nosso serviço nesse período (figura 3).
63
Distribuição de Casos de Tuberculose no Espírito Santo de
1994 a 2005
41%
16%
43%
Grande Vitória
HUCAM
Interior do ES
FIGURA 2 : Distribuição de casos de tuberculose no Espírito Santo de 1994-2005 (até junho)
FONTE : SESA/PCT, 2005
Distribuição de Casos de Re-tratamento no Espírito Santo
de 1994 a 2005
42%
12%
1%
45%
Grande Vitória
HUCAM
Pacientes do Estudo
Interior do ES
FIGURA 3 : Distribuição de casos de re-tratamento no Espírito Santo de 1994-2005 (até junho)
FONTE : SESA/PCT, 2005
64
6.2. Dados clínicos e epidemiológicos dos casos selecionados
Os dados clínicos e epidemiológicos obtidos mediante análise dos registros em
prontuário médico são mostrados nas tabelas 4 e 5, respectivamente para o grupo I
e grupo II.
Como se pode observar, quatro pacientes do grupo I e dez pacientes do grupo II
tiveram outros episódios de tuberculose antes dos dois episódios selecionados para
o presente estudo. Esses episódios não foram incluídos nesta avaliação pelas
mesmas razões que motivaram a exclusão de outros pacientes, conforme já
descrito. Nas mesmas tabelas pode ser ainda observado que 4 pacientes do grupo I
e um paciente do grupo II informaram contato com portadores de tuberculose entre
os dois episódios computados, 3 pacientes do grupo I e 6 do grupo II negaram a
ocorrência de contato; em 19 prontuários não havia registro dessa informação (6 no
grupo I e 13 no grupo II).
TABELA 4
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E EPIDEMIOLÓGICAS DOS PACIENTES DO GRUPO I
PACIENTE
IDADE/
SEXO
CO-MORBIDADE
CONTATO
COM TB*
TB PRÉVIA**
FORMA CLÍNICA
1° EPISÓDIO 2º EPISÓDIO
INTERVALO
(MESES)***
1 36/M HIV+/SIDA¹ SIM NÃO GANGLIONAR MILIAR 10
2 31/F NÃO NÃO SIM PULMONAR PULMONAR 52
3 16/F NÃO SIM NÃO PULMONAR PULMONAR 56
4 19/M NÃO SIM NÃO PULMONAR PULMONAR 39
5 29/F ASMA NÃO SIM PULMONAR PULMONAR 36
6 39/M ETILISMO
PANCREATITE
CRÔNICA
SR SIM PULMONAR PULMONAR 7
7 18/F TABAGISMO
ETILISMO
SR NÃO PULMONAR PULMONAR 37
8 43/F HIV+/SIDA
NEURO-
TOXOPLASMOSE
SR
NÃO
MILIAR PULMONAR
6
9 17/M NÃO SR NÃO PULMONAR PULMONAR 16
10 36/M NÃO NÃO SIM PULMONAR PULMONAR 10
11 64/M TABAGISMO
ETILISMO
SIM NÃO PULMONAR PULMONAR 87
12 34/M ETILISMO
HIV+/SIDA
SR NÃO MILIAR MILIAR 29
13 20/F DIABETES SR NÃO PULMONAR PULMONAR 35
*Pacientes que relataram contato com portadores de tuberculose entre os dois episódios de TB (SR = sem registro no
prontuário).
**Pacientes que tinham feito algum tratamento de tuberculose antes dos dois episódios de TB do estudo.
***Intervalo em meses entre os dois episódios de TB, contado a partir do mês seguinte ao da alta do
tratamento do primeiro episódio até à data da cultura positiva no segundo episódio.
1. Paciente co-infectado com HIV e portador da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida.
65
TABELA 5
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E EPIDEMIOLÓGICAS DOS PACIENTES DO
GRUPO II
PACIENTE
IDADE/
SEXO
CO-MORBIDADE
CONTATO
COM TB
a
TB PRÉVIA
b
1° EPISÓDIO
FORMA DESFECHO
2°EPISÓDIO
FORMA CLÍN
INTERVALO
c
(MESES)
14 43/M ETILISMO SR NÃO PULM+MENING/ ABAND PULMONAR 23
15 44/M ETILISMO
TABAGISMO
SR SIM PULMONAR / CURA PULMONAR 5
16 23/F ETILISMO
TABAGISMO
SR SIM PULMONAR / CURA PULMONAR 5
17 51/M DIABETES NÃO SIM PULMONAR / ABAND PULMONAR 29
18 34/M ILISMO HEPATITE
CRÔNICA
SR NÃO PULMONAR / ABAND PULMONAR 7
19 20/M NÃO SR SIM PULMONAR/ CURA PULMONAR 5
20 42/M ETILISMO
TABAGISMO
SR SIM PULMONAR / ABAND PULMONAR 8
21 30/F HIV+¹
ETILISMO
TABAGISMO
SR NÃO PULMONAR/ ABAND PULMONAR
+
MENINGE
5
22 18/F NÃO SIM SIM PULMONAR / ABAND PULMOMAR 7
23 35/M NÃO SR NÃO PULMONAR / CURA PULMONAR 3
24 31/M HIV+ SR SIM GANGLIONAR / ABAND PULMONAR 15
25 46/F NÃO SR SIM PULMONAR / CURA PULMONAR 3
26 24/M HIV+ SR SIM PULM+GANGL/ ABAND PULM+GANGL 8
27 32/M HIV+
UDI²
HEPATITE C
SR SIM MILIAR / ABAND PULMONAR 3
28 53/M ETILISMO
UDI
SR NÃO PLEURO-PULM/ CURA PULMONAR 3
29 45/M TABAGISMO NÃO NÃO PULMONAR / ABAND PULMONAR 14
a
Pacientes que relataram contato com portadores de tuberculose entre os dois episódios de TB (SR = sem registro no
prontuário).
b
Pacientes que tinham feito algum tratamento de tuberculose antes dos dois episódios de TB do estudo.
c
Intervalo em meses entre os dois episódios de TB, contado a partir do mês seguinte ao da alta do
tratamento do primeiro episódio até à data da cultura positiva no segundo episódio.
Pacientes co-infectados com HIV
2. Usuário de drogas injetáveis.
De acordo com os critérios de inclusão no estudo, todos os pacientes do grupo I
tiveram cura confirmada no primeiro episódio de tuberculose, e a recidiva ocorreu
com mais de seis meses de intervalo; o tempo decorrido entre os dois episódios
variou de 6 a 87 meses, com média de 32,3 e mediana de 35,5 meses. No grupo II
apenas seis pacientes tiveram alta por cura confirmada no primeiro episódio, os
demais casos são pacientes que abandonaram o tratamento após quatro meses do
seu início e tinham cultura de escarro negativa por ocasião do abandono. Nesse
grupo, o intervalo de tempo entre o desfecho do primeiro tratamento e a recidiva
variou de 3 a 29 meses, com média de 8,9 e mediana de 11 meses.
O percentual de pacientes portadores de co-morbidades foi de 69% (20 pacientes),
sendo, respectivamente, de 61,5% no grupo I (8 pacientes ) e de 75%(12 pacientes)
66
no grupo II. A associação com HIV foi registrada em sete pacientes (24,14%), sendo
três no grupo I (23,08%), e quatro no grupo II (25%). Alcoolismo foi registrado em 11
pacientes (37,93% do total), sendo quatro (30,77%) no grupo I e sete (43,75%) no
grupo II. Entre os alcoolistas, um paciente do grupo II tinha pancreatite crônica, e
outro tinha hepatite crônica alcoólica. Apenas um paciente do grupo I e outro do
grupo II eram diabéticos. Tabagismo foi registrado no total de 7 casos (24,14%)
sendo 2 pacientes do grupo I e 5 pacientes do grupo II (tabela 6). Cinco pacientes do
grupo I e quatro pacientes do grupo II não tinham qualquer co-morbidade relatada e
onze pacientes tinham duas ou mais co-morbidades, quatro deles no grupo I e sete
no grupo II.
Sete pacientes tinham tuberculose extra-pulmonar no primeiro episódio de
tuberculose, sendo 3 (23,08%) no grupo I e 4 (25%) no grupo II. As formas extra-
pulmonares diagnosticadas foram 2 casos de TB ganglionar, um em cada grupo; um
caso de TB pleural e outro de meningoencefalite tuberculosa , ambos no grupo II.
Três pacientes tinham TB miliar, sendo dois deles do grupo I, e todos eram co-
infectados com HIV. Um paciente do grupo II ( paciente n°19) teve tuberculose
pericárdica em episódio anterior aos dois incluídos no estudo.
TABELA 6
CO-MORBIDADES IDENTIFICADAS NOS DOIS GRUPOS
a
CO-MORBIDADE GRUPO I
Nº %
GRUPO II
Nº %
TOTAL
Nº %
HIV /SIDA¹ 3 23,08 4 25,00 7 24,14
ALCOOLISMO 4 30,76 7 43,75 11 37,93
TABAGISMO 2 15,38 5 31,25 8 27,59
UDI² - 2 12,50 2 6,90
DIABETES 1 7,69 1 6,25 2 6,90
HEPATOPATIA - 2 12,50 2 6,90
PANCREATITE 1 7,69 - 1 3,45
TOXOPLASMOSE 1 7,69 - 1 3,45
ASMA 1 7,69 - 1 3,45
a
13 pacientes com mais de uma co-morbidade.
1. Portadores do HIV com Síndrome da Imunodeficiência Adquirida.
2. Usuário de drogas injetáveis.
6.3. Dados obtidos da análise radiográfica
Por se tratar de estudo retrospectivo, e não sendo previamente padronizada uma
leitura sistematizada de radiografias do tórax no nosso serviço, não foi possível obter
dados seguros referentes à localização, tipo e extensão das lesões pulmonares em
todos os pacientes estudados, mesmo assim, na maior parte dos casos havia
67
informações disponíveis que permitem uma análise satisfatória em pelo menos um
dos episódios de adoecimento.
Dentre os 13 pacientes do grupo I, apenas sete dispunham de informação sobre as
lesões radiográficas pulmonares nos dois episódios, seis tinham cavitações
pulmonares nas duas ocasiões, e somente um deles tinha lesões em locais
diferentes no primeiro e no segundo adoecimento (paciente nº3). Em dois pacientes
desse mesmo grupo havia descrição da radiografia apenas no primeiro episódio, um
deles cavitário; em outros dois havia registro apenas no segundo episódio e ambos
eram cavitários. Nesse grupo, cavitações estavam presentes em sete dos nove
pacientes que tinham descrição das imagens no primeiro episódio, e em oito dos
nove pacientes que tinham descrição no segundo episódio; em um caso havia
tuberculose miliar na radiografia nos dois episódio (paciente nº12) . Os dois
pacientes em que não encontramos descrição das lesões pulmonares em nenhum
dos episódios tinham co-infecção com HIV; um deles tinha tuberculose ganglionar
cervical no primeiro episódio e forma disseminada no segundo, (paciente nº1); o
outro tinha forma disseminada no primeiro e no segundo episódios, havendo
referência apenas à presença de linfonodomegalias hilares na radiografia de tórax
no segundo episódio (paciente nº8); ambos morreram no primeiro mês do início do
segundo tratamento devido à tuberculose associada a AIDS.
No grupo II, onze pacientes tinham prontuário com as informações dos achados
radiográficos pulmonares suficientes para permitir avaliação das lesões no início dos
dois tratamentos. Em oito deles a localização das lesões na recidiva da doença era
semelhante ao primeiro episódio; todos esses tinham doença avançada, seis com
lesões bilaterais nos dois episódios, um dos quais tinha cavitação apenas no
primeiro adoecimento, outro apenas no segundo, e quatro eram cavitários em ambas
ocasiões; um paciente tinha lesões unilaterais e não cavitárias à esquerda, outro
tinha lesões cavitárias unilaterais à direita nas duas ocasiões. Dois pacientes desse
grupo tiveram recidiva de tuberculose com lesões pulmonares em localização
radiográfica diversa do primeiro episódio. Um deles (paciente nº19) tinha
radiograma torácico normal no primeiro episódio de tuberculose analisado, com
sintomas respiratórios e cultura de escarro positiva, e recidivou com lesões bilaterais
e não cavitárias cinco meses após a alta do tratamento anterior; o outro paciente era
68
soro-positivo para HIV, teve lesões pulmonares bilaterais com cavitação no primeiro
episódio, e cultura de escarro positiva com radiograma torácico normal no segundo
episódio, associado a neuro-tuberculose (paciente nº21). O último paciente com
informação nos dois episódios, também soro-positivo para HIV, tinha radiograma
torácico normal no primeiro, quando teve tuberculose ganglionar cervical, e tinha
lesões não cavitárias à direita no segundo adoecimento (paciente nº24).
Dentre os cinco pacientes restantes do grupo II, havia informação sobre achados
radiográficos apenas no primeiro episódio de tuberculose em dois pacientes, e
ambos eram cavitários. Nos três casos restantes não encontramos descrição das
lesões pulmonares; dois deles eram co-infectados com HIV e tiveram TB pulmonar e
ganglionar concomitante, um no primeiro episódio (paciente nº28) e o outro nos dois
episódios (paciente nº27). O último caso era um paciente alcoolista internado em
estado grave com tuberculose pulmonar e meningoencefálica que abandonou o
tratamento no sexto mês e teve recidiva de TB pulmonar 2 anos depois.
TABELA 7
ACHADOS RADIOGRÁFICOS DO TÓRAX NOS DOIS EPISÓDIOS DE TB
a
ACHADOS
RADIOGRÁFICOS
GRUPO I
1ºEPISÓDIO 2ºEPISÓDIO
(9) (10)
GRUPO II
1ºEPISÓDIO 2ºEPISÓDIO
(13) (11)
CAVITAÇÕES 7 8 9 6
INFILTRADO NÃO
CAVITÁRIO
1 2 4
MILIAR 1 1
DERRAME PLEURAL 2
b
LINFONODOMEGALIA
HILAR
1
NORMAL 2 1
SEM INFORMAÇÃO
c
1 3
a
Entre parêntesis número de pacientes com informação acessível em cada episódio.
b
Ambos com lesões pulmonares concomitantes .
c
Pacientes sem qualquer informação sobre a radiografia de tórax nos dois episódios.
6.4. Resultados das análises bacteriológicas
Foram obtidas em cultura 110 cepas de M. tuberculosis (49 cepas dos pacientes do
grupo I e 61 cepas dos pacientes do grupo II), das quais apenas 67 foram
selecionadas para testes de sensibilidade (29 cepas do grupo I e 38 do grupo II),
sendo excluídas dessa análise cepas obtidas em datas muito próximas, com alta
probabilidade de apresentarem o mesmo perfil de sensibilidade às drogas testadas.
69
O perfil de sensibilidade às drogas anti-tuberculose, das cepas de M. tuberculosis
obtidas nos dois episódios de adoecimento, em cada paciente, é mostrado nas
tabelas 8 e 9. Nas mesmas tabelas correlacionamos o perfil de sensibilidade das
cepas obtidas nos dois grupos à ocorrência ou não de tratamento prévio; a evolução
dos resultados dos testes de sensibilidade do primeiro para o segundo episódio e a
sua relação com tratamento prévio é apresentada nas tabelas 10 e 11.
TABELA 8
EXAMES BACTERIOLÓGICOS E DE BIOLOGIA MOLECULAR NOS PACIENTES DO GRUPO 1
PACIENTE
EPISÓDIO
DE TB
ESPÉCIME
CLÍNICO
TB PRÉVIA/TB
CONTATO¹
TESTE DE SENSIBILIDADE*
R I Z E S
RFLP
1 1
2
Líq pleural²
Linfonodo
NÃO/SIM
S S S S S
R R R S S
DIFERENTE
2 1
2
Escarro
Escarro
SIM/NÃO S R R S R
S S S S S
MESMO
3 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SIM S S S S S
S S S S S
MESMO
4 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SIM S S S S S
S S S S S
MESMO
5 1
2
Escarro
Escarro
SIM/NÃO S S S S S
S S S S S
MESMO
6 1
2
Escarro
Escarro
SIM/SR³ S S S S S
S R S R S
MESMO
7 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SR S S S S S
S S S S S
MESMO
8 1
2
Linfonodo
Escarro
NÃO/SR S S S S S
R S S S S
MESMO
9 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SR S S S S S
S S S S S
MESMO
10 1
2
Escarro
Escarro
SIM/NÃO R R S S S
R R R S S
MESMO
11 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SIM S S S S S
S S S S S
MESMO
12 1
2
M. O²
Bx Hepática²
NÃO/SR S S S S S
S S S S S
DIFERENTE
13 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SR S S S S S
S S S S S
DIFERENTE
¹ Pacientes previamente tratados de tuberculose / pacientes que tiveram contato com TB após o primeiro episódio.
² Líq pleural = líquido pleural; M.O = medula óssea; Bx hepática = biópsia hepática;
³ SR = sem registro no prontuário.
* Drogas testadas: R=rifampicina; I=isoniazida; Z=pirazinamida; E=etambutol; S-estreptomicina
70
TABELA 9
EXAMES BACTERIOLÓGICOS E DE BIOLOGIA MOLECULAR NOS PACIENTES DO GRUPO 2
PACIENTE
EPISÓDIO
DE TB
ESPÉCIME
CLÍNICO
TB PRÉVIA/
TB CONTATO
a
TESTE DE SENSIBILIDADE
R I Z E S
RFLP
14 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SR S S S S S
S S S S S
MESMO
15 1
2
Escarro
Escarro
SIM/SR S S S S S
S S S S S
MESMO
16 1
2
Escarro
Escarro
SIM/SIM S S S S S
S S S S S
MESMO
17 1
2
Escarro
Escarro
SIM/SR R R R S S
R R R S R
MESMO
18 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SR S S S S S
S S S S S
MESMO
19 1
2
Escarro
Escarro
SIM/SR R S S S S
R S S S S
MESMO
20 1
2
Escarro
Escarro
SIM/SR R R S S S
R R S S S
MESMO
21 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SR S S S S S
S S S S S
MESMO
22 1
2
Escarro
Escarro
SIM/SIM S S S S S
S S S S S
MESMO
23 1
2
Escarro
Linfonodo
Escarro
NÃO/SR S S S S S
S S S S S
S S S S S
c
24 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SR S S S S S
S S S S S
MESMO
25 1
2
Escarro
Escarro
SIM/SR S R S S S
S R S R S
MESMO
26 1
2
Escarro
Escarro
SIM/SR S S S S S
S S S S S
MESMO
27 1
2
Escarro
Escarro
SIM/SR S S S S S
S S R R R
DIFERENTE
28 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/SR S S S S S
S S S S S
MESMO
29 1
2
Escarro
Escarro
NÃO/NÃO S S S S S
S S S S S
MESMO
b
a
TB prévia: pacientes com tratamento prévio aos dois episódios de TB incluídos no estudo;
TB contato: pacientes que relataram contato com portadores de tuberculose entre os dois episódios do estudo;
SR = sem registro no prontuário.
b
No segundo episódio com uma banda a mais.
C
ausência de bandas no RFLP do 2º episódio (vide p. )
Os testes de sensibilidade às drogas efetuados nas cepas obtidas no primeiro episódio
de tuberculose, nos nove pacientes do grupo I que não tinham tratamento prévio,
resultaram na observação de cepas sensíveis em todos os casos. Dentre esses nove
pacientes, apenas um desenvolveu resistência a uma droga do primeiro para o
segundo episódio de TB (paciente nº8) e outro adoeceu com cepa multirresistente no
segundo episódio (paciente nº1).
Dentre os quatro pacientes do grupo I que tinham tratamento prévio. no nosso ou em
outros serviços, dois adoeceram com cepa resistente no primeiro episódio de TB
estudado; um deles, com resistência a duas drogas, adquiriu resistência a mais uma
71
droga no segundo episódio (paciente nº10); o outro, resistente a três drogas (paciente
nº2) teve cepa sensível a todas as drogas no segundo episódio. Os outros dois casos
que tinham tratamento prévio tiveram cepas sensíveis a todas as drogas nos dois
episódios de doença aqui computados.
No grupo II, apenas seis pacientes não tinham tratamento prévio à inclusão no estudo.
Nesses os testes de sensibilidade efetuados mostraram cepas sensíveis nos dois
episódios de TB. Dentre os dez pacientes desse grupo tratados previamente no nosso
ou em outros serviços, cinco adoeceram com cepas sensíveis nos dois episódios de TB
computados no estudo; dois pacientes que já tinham resistência no primeiro episódio
mantiveram o mesmo padrão no segundo episódio (pacientes nº 20 e 21); um paciente
com resistência a três drogas, e outro com resistência a uma droga, no primeiro
episódio, adquiriram resistência a mais uma droga no segundo episódio (pacientes nº
18 e 26); o último paciente (caso nº28) adoeceu com cepa sensível no primeiro
episódio e com cepa resistente a três drogas (pirazinamida, etambutol e
estreptomicina) no segundo episódio. Neste último caso, o estudo pelo RFLP
demonstrou tratar-se de cepas de BK diferentes nos dois episódios
TABELA 10
RESULTADOS DOS TESTES DE SENSIBILIDADE DAS CEPAS OBTIDAS
NOS DOIS EPISÓDIOS DE TUBERCULOSE NOS DOIS GRUPOS
PERFIL DE
SENSIBILIDADE
GRUPO I
1ºEPIS 2ºEPIS
GRUPO II
1ºEPIS 2ºEPIS
TOTAL
1ºEPIS 2ºEPIS
SENSÍVEL
11 9
12 11
23 20
RESISTENCIA A 1
DROGA
0 1
2 1
2 2
RESISTENCIA A 2
DROGAS
1 1
1 2
2 3
RESISTENCIA A 3
OU + DROGAS
1 2
1 2
2 4
TOTAL
13
16
29
1º EPIS E 2ºEPIS = primeiro e segundo episódios de tuberculose
72
TABELA 11
VARIAÇÃO NO PERFIL DE SENSIBILIDADE ÀS DROGAS NOS MESMOS PACIENTES
NOS 2 EPISÓDIOS DE TB
PADRÃO DE SENSIBILIDADE
GRUPO I
C/TRAT S/TRAT
GRUPO II
C/TRAT S/TRAT
TOTAL
SENSÍVEL NOS 2 EPISÓDIOS
1 7
5 6
19
SENS NO 1º E RESIST NO 2º
1 2
1 -
4
RESIST IGUAL NOS 2 EPIS
2 -
2
RESIST MAIOR NO 2º EPIS
1 -
2 -
3
RESIST NO 1º E SENS NO 2º
1 -
1
TOTAL
4 9
10 6
29
NOTA: c/trat = pacientes submetidos a tratamento de tuberculose antes dos episódios estudados;
s/trat = pacientes não tratados previamente.
Sens = sensível
Resist = resistente
6.5. Resultados dos estudos de biologia molecular
Ao todo foram examinadas 91 amostras de DNA, sendo 39 amostras obtidas de
cepas de pacientes do grupo I e 52 amostras obtidas de cepas de pacientes do
grupo II. A comparação dos perfis de DNA obtidos em cada paciente, nos dois
episódios de tuberculose, mostra que três pacientes do grupo I (pacientes nº1, nº12
e nº13) e um paciente do grupo II (paciente nº27) adoeceram com cepas
genotipicamente diferentes nos dois episódios. Em um paciente do grupo II o perfil
genotípico se manteve, contudo houve acréscimo de uma banda de DNA do primeiro
para o segundo episódio (paciente nº29).Nos demais pacientes não houve mudança
no perfil genotípico obtido pela técnica de RFLP embora alguns tenham apresentado
mudança no padrão de sensibilidade às drogas anti-tuberculose entre o primeiro e o
segundo episódio.
As imagens resultantes da análise de DNA bacilar pela técnica do RFLP com o uso
do elemento de inserção IS6110 são mostradas nas figuras 4, 5, 6 e 7. Não foram
observadas cepas com número reduzido de bandas (menos do que cinco bandas)
que obrigasse à exclusão da análise por esse motivo. Entretanto observa-se que no
paciente nº23 obtivemos o perfil de RFLP apenas da cepa de M. tuberculosis
73
correspondente ao primeiro episódio; o perfil genotípico da cepa obtida no segundo
episódio não foi detectável por esse método, embora tenha sido extraído das
culturas DNA em quantidade suficiente para a análise em duas repetições do
procedimento laboratorial. Nesse caso, a pesquisa feita pelo DRE-PCR e pelo
método RAPET (Rapid PCR-Based Epidemiological Typing Method,
YATES, 2001) mostrou-se igualmente negativa mesmo após novo cultivo da cepa.
Figura 4: Resultados do RFLP pacientes do Grupo I
Pt = paciente; REF = padrão de referência do RFLP
E1 = primeiro episódio de tuberculose
E2 = segundo episódio de tuberculose
74
Figura 5: Resultados do RFLP pacientes do Grupo I
Pt = paciente; REF = padrão de referência do RFLP
E1 = primeiro episódio de tuberculose
E2 = segundo episódio de tuberculose
75
Figura 6: Resultados do RFLP pacientes do Grupo II
Pt = paciente; REF = padrão de referência do RFLP
E1 = primeiro episódio de tuberculose
E2 = segundo episódio de tuberculose
76
Figura 7: Resultados do RFLP paciente nº 29
Pt = paciente; REF = padrão de referência do RFLP
E1 = primeiro episódio de tuberculose
E2 = segundo episódio de tuberculose
77
7. DISCUSSÃO
Com o objetivo de verificar os fatores relacionados com a recidiva de tuberculose em
nosso meio, e, principalmente, estudar a ocorrência da re-infecção exógena como
causa de recidiva de tuberculose na Região Metropolitana de Vitória, procedemos ao
levantamento dos casos registrados para re-tratamento no ambulatório do
PCT/HUCAM desde janeiro de 1994. O funcionamento do nosso serviço teve início
em dezembro de 1993, desde então atendemos como referência estadual para os
casos de tuberculose com co-morbidades graves, casos suspeitos ou confirmados
de resistência às drogas, casos de falência do tratamento, suspeitas de
micobacterioses não tuberculosas, casos suspeitos de tuberculose extra-pulmonar
ou pulmonar sem confirmação bacteriológica, e, ainda, à demanda de sintomáticos
respiratórios e outros suspeitos de tuberculose na rotina dos ambulatórios do
HUCAM.
Segundo os registros do DATASUS, a população Estado do Espírito Santo em 1994
era de 2.743.241 habitantes, chegando a 3.298.541 habitantes em 2004. A
incidência anual média de tuberculose nessa população no período de janeiro de
1994 a dezembro de 2004, para todas as formas da doença, foi de 56,16
casos/100.000 habitantes, variando de 46,57 a 64,74 casos/100.000 habitantes/ano,
com o valor mais baixo ocorrendo no ano de 2004, quando a incidência de
bacilíferos foi de cerca de 25 casos/100.000 habitantes, segundo dados fornecidos
pela SESA/ES. Na região metropolitana de Vitória, no ano de 2004, a incidência foi
de 53,49 casos/100.000 habitantes com 34,9 bacilíferos /100.000 habitantes. Esses
dados situam a região do estudo como sendo de média incidência de tuberculose,
de acordo com a definição da OMS (BROEKMANS et al, 2002)
Na população de pacientes inscritos para tratamento de tuberculose na Região
Metropolitana de Vitória observa-se uma taxa elevada de re-tratamentos, se
compararmos com os resultados observados nos ensaios clínicos controlados,
conforme relatado nos estudos sobre a quimioterapia de curta-duração (HONG
KONG CHEST SERVICE/BRITISH MEDICAL RESEARCH COUNCIL, 1987). Isto se
78
deve, naturalmente, a vários fatores que diferenciam a rotina de tratamento nas
unidades sanitárias públicas daquelas rotinas adotadas durante os ensaios clínicos.
A quase inexistência de tratamento supervisionado (DOTS) nas unidades sanitárias
durante grande parte do período abrangido pelo nosso estudo, a inadequação das
condições para operacionalização dos programas de saúde em algumas unidades e
a precariedade das condições sócio-econômicas e culturais da nossa população,
principalmente no que se refere à periferia das grandes cidades brasileiras, como é o
caso da região em estudo, são fatores sabidamente relacionados aos resultados
insatisfatórios obtidos pelo programa de controle da tuberculose, entre eles a alta
taxa de abandono e a baixa eficiência do tratamento, com índices de cura abaixo do
previsto e elevado número de recidivas, bem como a emergência de cepas
resistentes, geralmente atribuída à não-aderência ao tratamento, conforme
assinalado por Mitchison (1998) e por Burman e colaboradores (1997).
Sabe-se, entretanto, que mesmo os pacientes tratados adequadamente, com doses
supervisionadas dos medicamentos e que recebem alta por cura com base em
critérios microbiológicos seguros, podem apresentar recidiva da tuberculose,
atribuída à reativação de focos endógenos ou à re-infecção a partir de outra fonte
bacilar (WEIS et al, 1994; GODFREY-FAUSSET et al, 1994). Nos últimos anos,
mediante a aplicação de técnicas de biologia molecular nas pesquisas
epidemiológicas, várias publicações têm destacado a recorrência de tuberculose
pulmonar a partir de fontes bacilares exógenas tanto em regiões de alta incidência
de bacilíferos, como a África do Sul (VAN RIE et al, 1999; WARREN et al, 2002),
como em regiões de baixa incidência da Europa e América do Norte (BANDERA et
al, 2001; CAMINERO et al, 2001; De BOER, 2003), mas não encontramos referência
a estudos sobre recidivas realizados na América Latina com utilização dessa
metodologia. Assim sendo, em se tratando de país de média a elevada incidência de
tuberculose, cabe discutir o papel da re-infecção e outros fatores como causa das
recidivas da doença na nossa região.
Nosso estudo foi elaborado mediante o levantamento de dados dos casos de re-
tratamento de tuberculose após cura ou após abandono de tratamento anterior, com
base nos registros de rotina em prontuário médico e do banco de dados e de cepas
do Laboratório de Micobacteriologia do NDI/UFES, que dá suporte ao ambulatório do
79
PCT/HUCAM. Por se tratar de estudo retrospectivo as informações sobre o perfil
epidemiológico dos pacientes e seus respectivos hábitos ficaram restritas aos
registros efetuados rotineiramente durante o atendimento médico e de enfermagem
no nosso serviço. Assim, informações sobre co-morbidades, história de exposição a
contágio intradomiciliar por tuberculose, tratamento prévio para TB, status HIV,
estado gestacional, e outros, geralmente são registradas, mas as informações
detalhadas sobre dados de natureza sócio-econômica não fazem parte da rotina,
bem como a descrição pormenorizada das lesões pulmonares encontradas na
radiografia do tórax. A inexistência, portanto, de um protocolo prévio para o registro
de todos os dados de forma prospectiva, é um fator que empobrece as informações
e dificulta a seleção de amostra que permita a obtenção de resultados com
representatividade estatística.
Da mesma forma, a ausência de padronização da conduta para o atendimento dos
casos de recidiva nas unidades sanitárias dificultou a identificação de todos os casos
disponíveis e dos dados clínicos e bacteriológicos a eles relacionados. Por muitos
anos não foi feita de rotina a cultura do escarro dos pacientes atendidos nas
unidades sanitárias públicas, ou, quando realizada, vários casos tiveram resultado
negativo, sendo tratados como recidiva com base em critérios clínicos, radiográficos
ou apenas com baciloscopia positiva, o que nos levou a excluir muitos casos do
estudo. Há, ainda, a considerar o fato de que algumas culturas positivas resultaram
em identificação de micobactérias não tuberculosas e outras culturas, previamente
identificadas como M. tuberculosis, estavam inviáveis em decorrência de problemas
técnicos no processo de congelação, impedindo a obtenção de amostras de dois
episódios seqüenciais de tuberculose para inclusão no trabalho.
A partir de 1998 foram feitas correções no processo de congelação das amostras
cultivadas no laboratório do NDI/UFES, de forma a se conseguir manter a viabilidade
das culturas por mais tempo, e a partir de 2002 foi implementado o processamento
de culturas, com utilização de método simplificado, no laboratório central do
município de Vitória e em algumas unidades sanitárias de nível três (US3) de outros
municípios da Região Metropolitana, sendo efetivada a interligação dessas unidades
e do LACEN/SESA com o laboratório do NDI/UFES mediante a informatização dessa
rede de laboratórios. Essas medidas melhoraram a obtenção e a conservação das
80
cepas de M. tuberculosis, permitindo a identificação dos casos de TB diagnosticados
na região metropolitana e facilitando a realização de estudos como este.
Para um estudo dessa natureza é necessário definir critérios apropriados para
caracterizar os casos como recidiva após cura anterior e após abandono de
tratamento, estabelecendo tempo mínimo de tratamento anterior, intervalos mínimos
de tempo entre os dois episódios de tuberculose, e caracterização do status
bacteriológico por ocasião do desfecho do tratamento prévio, sendo obviamente
indispensável o diagnóstico por cultura de espécimes clínicos nos dois episódios de
tuberculose, o que não era recomendado como procedimento de rotina pelo
Ministério da Saúde. Por esse motivo, vários casos foram perdidos por terem sido
encaminhados ao nosso serviço após terem iniciado o re-tratamento em unidades
sanitárias sem preencher esses critérios.
Além disso, cabe observar criteriosamente a definição de cura da tuberculose, sobre
a qual há controvérsias na literatura [ When is pulmonary tuberculosis cured? THE
LANCET, May 22,1982, vol 1(8282) pág 1163-64,sem citação do autor]. A OMS
considera curado o paciente que, tendo baciloscopia de escarro positiva no início do
tratamento, apresente baciloscopia negativa no último mês do mesmo e pelo menos
em uma outra ocasião previamente (WHO REPORT 2004, Global Tuberculosis
Control). Em estudos semelhantes ao nosso, Bandera e colaboradores (2001) e Van
Rie e colaboradores (1999) consideraram como critério de cura a existência de pelo
menos uma cultura negativa, associada com melhora clínica. No nosso caso
utilizamos critério mais rigoroso, também adotado por Jasmer e colaboradores
(2004), considerando como curado da tuberculose pulmonar, para fins de inclusão
no estudo, o paciente que, tendo cultura de escarro positiva com identificação do M.
tuberculosis no início do tratamento, tivesse pelo menos duas culturas de escarro
negativas ao final do mesmo, após período mínimo de seis meses de tratamento.
Para os casos de lesões extra-pulmonares, embora exigindo cultura inicial positiva
para sua inclusão no estudo, tendo em vista as dificuldades ou mesmo a
impossibilidade de obtenção de materiais para culturas de controle, como
historicamente reconhecido na literatura, consideramos a cura com base em critérios
de melhora clínica coincidindo com remissão das lesões ao exame clínico ou
radiográfico conforme o caso.
81
Esses critérios de definição de caso e de cura, bem como a definição de abandono
de tratamento discutida adiante, contemplam o que está definido pelo MS e o que é
utilizado na literatura de modo geral, inclusive nos trabalhos nacionais (KRITSKI et
al, 1997; OLIVEIRA e MOREIRA FILHO, 2000).
No nosso material os pacientes foram selecionados de acordo com o desfecho como
cura ou abandono de tratamento no primeiro episódio de TB, e conforme o tempo
decorrido, desse desfecho ao reaparecimento de sintomas clínicos e de cultura
positiva para M. tuberculosis, em dois episódios sucessivos de doença, sendo
separados em dois grupos de acordo com esses critérios; entretanto a análise
estatística dos dados referentes aos grupos fica prejudicada, face ao número muito
pequeno de casos e à ausência de representatividade dos mesmos em relação ao
universo de pacientes considerado (figura 3). Para os objetivos a que se propõe
nosso estudo, entendemos não haver necessidade de avaliar o desfecho do
tratamento do segundo episódio de doença, que foi o objeto de avaliação em estudo
de Kritski e colaboradores no Rio de Janeiro em 1997.
A maioria dos estudos de casos de recidiva de tuberculose inclui apenas pacientes
previamente curados, entretanto há autores que incluíram casos de abandono
prévio, como Oliveira e Moreira Filho (2000) e Espinal e colaboradores (2001).
Garcia de Viedma e colaboradores (2002) também incluíram em seu estudo
pacientes não aderentes ao primeiro tratamento.
Com o objetivo de estudar retrospectivamente o desenvolvimento de resistência em
cepas de M. tuberculosis de pacientes submetidos a vários tratamentos, Yoshiyama
e colaboradores (2004) também incluíram casos que haviam abandonado o
tratamento anterior. No nosso trabalho incluímos casos de pacientes que
abandonaram o tratamento após terem sido tratados regularmente pelo menos por
quatro meses, tendo culturas de escarro negativas realizadas previamente ao
abandono, ou no intervalo livre de doença, até à ocasião do último comparecimento,
nos casos de tuberculose pulmonar, ou, ainda, tendo melhora clínica e das lesões
no caso de tuberculose extra-pulmonar. Assim, apesar de não terem concluído o
primeiro tratamento, trata-se de pacientes em que já havia ocorrido a conversão
bacteriológica e melhora clínica por ocasião do abandono, e que, portanto se
82
prestavam a uma comparação de cepas de M. tuberculosis, pois poderiam ter
reincidência da doença em decorrência de uma re-infecção, como parece ter
ocorrido com o paciente nº27.
Além disso, foram incluídos, nos dois grupos, catorze pacientes que tinham história
de tratamentos de tuberculose anteriores aos episódios incluídos no estudo (4
pacientes do grupo I e 10 pacientes do grupo II). Esses episódios não foram
incluídos na nossa análise devido à impossibilidade de obtenção de informações
seguras sobre os mesmos, impossibilidade de obter amostras de material para
cultivo e identificação, ou devido ao limite mínimo de tempo decorrido entre os
episódios que adotamos neste trabalho. A inclusão desses pacientes, entretanto,
tem sua validade assegurada com base nas observações de Connolly e
colaboradores (1999). Em estudo de coorte na África do Sul, com seguimento por
dezoito meses de pacientes tratados em regime supervisionado, esse autor não
encontrou diferença significativa no risco de recidiva em pacientes previamente
tratados comparados com os casos novos. Na verdade, no nosso serviço, os casos
novos recém-diagnosticados representam apenas cerca de 50% do total inscrito
para tratamento no nosso serviço; na outra metade dos casos estão incluídos
pacientes com recidiva (cerca de 10% dos casos), pacientes com falência de
tratamento, casos suspeitos de multirresistência, e aqueles encaminhados de outras
unidades com co-morbidades ou manifestações graves de toxicidade
medicamentosa.
Sendo um serviço de referência para casos especiais, é de se esperar que a
amostra de que dispomos para estudo não seja representativa dos casos de rotina
que ocorrem na população regional. Em decorrência dessa falta de
representatividade, e também por não ser uma amostra homogênea quanto aos
critérios de inclusão, as conclusões do estudo não podem ser generalizadas para a
população do Estado do Espírito Santo nem para a Região Metropolitana de Vitória,
por isso nos limitamos ao estudo descritivo dos dados levantados sem avaliar seu
significado estatístico.
Apesar de todos esses obstáculos para a identificação dos casos de recidiva, para a
obtenção das informações acerca dos dados clínicos e epidemiológicos, obtenção
83
das cepas de M. tuberculosis em episódios sucessivos de tuberculose, e
impossibilidade de validação estatística dos resultados, é nosso entender que a
amostra de casos construída permite uma análise satisfatória, bem como permite
atingir o objetivo principal do nosso trabalho, que é verificar a ocorrência da re-
infecção exógena e da reativação endógena na recidiva de tuberculose no nosso
meio, além de algumas observações que podem contribuir para o melhor
conhecimento das características da recidiva da doença em região distinta, do ponto
de vista epidemiológico, de outras previamente estudadas,
Embora alguns autores, como Kritski e colaboradores (1997), Kopanoff e
colaboradores (1988) e Kimerling e colaboradores (1998), tenham adotado o
intervalo de 12 meses como necessário para distinguir um novo episódio de
tuberculose da falência do tratamento anterior, não há consenso sobre este critério
temporal. A OMS em sua definição de recidiva omite o fator tempo, e diversos
autores igualmente o fazem, como é o caso de Kamolratanakul e colaboradores
(1993), Martinez e Hernandez (1996), Oliveira e Moreira Filho (2000), e Chang e
colaboradores (2004), entre outros. Por outro lado, a ocorrência de recidiva por re-
infecção com intervalo abaixo de 12 meses está registrada nos trabalhos de Van Rie
e colaboradores (1999), Bandera e colaboradores (2001), De Boer e colaboradores
(2003) e Garcia de Viedma e colaboradores (2002). Com base nos critérios adotados
por esses autores, estabelecemos o período de seis meses após cura de tratamento
anterior como o limite mínimo para a inclusão no grupo I, priorizando o critério
adotado por Bandera e colaboradores (2001), que consideraram os casos com
recorrência de tuberculose em intervalo menor do que seis meses, com maior
probabilidade de serem devidos a falência do tratamento do episódio anterior.
Desta forma, após levantamento dos casos, conforme já definido, separamos os
pacientes em dois grupos, deixando no grupo II, junto com os casos de reinício após
abandono, seis pacientes que, embora curados, tiveram recidiva com intervalo
menor do que seis meses; três deles tiveram reincidência da doença apenas três
meses após a alta por cura, os demais com cinco meses de intervalo. Excluímos os
casos com reaparecimento de doença em intervalo abaixo de três meses, porque,
durante o levantamento dos dados, verificamos tratar-se de pacientes com
tratamento anterior muito irregular, intercalando, ao longo do mesmo, culturas
84
positivas e negativas, e sem critério de cura apropriado, com indícios que sugeriam
grande possibilidade de ser, o segundo episódio, apenas uma continuação ou
falência operacional do primeiro. Nesse caso adotamos procedimento semelhante a
Garcia de Viedma e colaboradores (2002), que consideraram o período de cem dias
como intervalo mínimo aceitável para caracterizar recidiva.
Na realidade a literatura registra grande variação no intervalo de tempo entre os
episódios de tuberculose em um mesmo paciente, havendo relatos com evidências
indiretas de persistência bacilar por períodos de tempo acima de trinta anos
(LILLEBAEK et al, 2002; O’REGAN e JOYCE-BRADY, 2001). Segundo Fox e
colaboradores (1999), a maior parte das recidivas ocorre nos primeiros seis meses
após o término do tratamento, outros autores consideram que a maioria dos casos
ocorre nos primeiros 24 meses após a conclusão do tratamento (GRZYBOWSKI,
1966; OLIVEIRA e MOREIRA FILHO, 2000), essas diferenças parecem estar
relacionadas com o tempo de observação considerado em cada caso.
No estudo de Segarra e Sherman (1967), com seguimento variando de um a oito
anos, cerca de 70% das recidivas foram registradas nos primeiros 24 meses após
tratamento, com 41,7% ocorrendo nos primeiros 12 meses. Em estudo realizado na
Nicarágua, Martinez e Hernandez (1996) registraram apenas três casos com
recidiva, dois deles com 12 meses e o outro com 16 meses, no seguimento de 189
pacientes após tratamento de oito meses, porém esses autores não declaram qual
foi o tempo limite de acompanhamento dos casos. No estudo de Bandera e
colaboradores (2001), com critérios iguais ao nosso grupo I, o intervalo médio foi de
19 meses (variação de 7 a 60 meses); já no trabalho de Van Rie e colaboradores
(1999) observou-se intervalo médio de 25,5 meses entre os dois episódios e não
foram incluídos pacientes com intervalo menor do que seis meses. No estudo de
Oliveira e Moreira Filho em Campinas/Brasil (2000) os casos de recidiva ocorreram
até cinco anos após a alta por cura em 48,8% dos casos, mas houve variação de
zero até 41 anos na amplitude de tempo, e foram incluídos, como recidiva, pacientes
com recorrência de tuberculose apenas um mês após cura anterior (também
adotado por Driver e colaboradores em 2001); já os pacientes com abandono prévio
retornaram para tratamento com intervalo até 12 meses em 72,6% dos casos.
85
Tradicionalmente os estudos epidemiológicos e os ensaios clínicos desenhados para
avaliar resultados do tratamento da tuberculose com diferentes esquemas
terapêuticos estabelecem um tempo de mínimo de 12 meses a cinco anos de
acompanhamento, após a conclusão de um tratamento, para se detectar a maioria
das recidivas e, assim, avaliar a eficácia dos esquemas (COHN et al, 1990; COMBS
et al, 1990; AMARANTE et al,1993; MARTINEZ e HERNANDEZ, 1995; CHANG et
al, 2004, entre outros). No Brasil recomenda-se que os pacientes com recidiva em
período superior a cinco anos do tratamento anterior sejam notificados como casos
novos, para fins epidemiológicos (Tuberculose – guia de vigilância epidemiológica,
MS/FUNASA 2002: SBPT, II Diretrizes Brasileiras para Tuberculose, 2004).
No nosso trabalho, em se tratando de estudo retrospectivo com objetivos
específicos, o tempo de seguimento foi estendido aos onze anos cobertos pelo
estudo, porém sem acompanhamento sistemático dos casos segundo um protocolo
pré-estabelecido, sendo identificados os casos de recidiva diagnosticados por
demanda espontânea, ou encaminhados de outros serviços, daí não haver critérios
suficientes para confronto estatístico dos dados encontrados com aqueles citados na
literatura. Apesar dessas ressalvas, nosso estudo aponta para algumas evidências
que são objeto de discussão a seguir.
Os resultados encontrados em nosso material mostram que, entre os pacientes que
obtiveram cura no primeiro episódio, seis tiveram recidiva antes de completarem seis
meses após a alta; esses casos foram incluídos no grupo II devido ao critério
estabelecido para a separação dos grupos, mas representam 31,58% dos dezenove
casos de recidiva pós cura nos dois grupos. No grupo I, o intervalo médio entre os
episódios de TB foi de 32,3 meses; quatro pacientes (30,77%) sofreram recidiva
entre o 6º e o 12º mês após cura, e somente mais um caso (7,69%) reincidiu em 24
meses, os oito casos restantes (61,5% do grupo I) tiveram recidiva com intervalos
maiores, chegando, em um caso, a 87 meses. A maioria dos pacientes desse grupo,
portanto, teve recidiva após um longo intervalo livre de doença, fato que reduz a
chance de reativação endógena e aumenta a de re-infecção, segundo Canetti (1972)
e Styblo (1991). Mais recentemente, Sonnenberg e colaboradores (2001)
confirmaram, com estudo realizado em população de alto risco de infecção
tuberculosa e elevada incidência de infecção pelo HIV, que a reativação endógena
86
era a causa mais freqüente de recidiva nos primeiros seis meses após a conclusão
do tratamento anterior e nos pacientes não co-infectados, e que a frequência de re-
infecção era maior acima desse período de tempo e nos portadores do HIV.
No grupo II, que contém os casos sem critério de cura no primeiro episódio, ou com
recidiva menos de seis meses após a cura, a reincidência da doença ocorreu com
intervalo médio de 8,9 meses, variando de 3 a 29 meses, com valor mediano de 11
meses. Avaliando em conjunto todos os casos que tiveram alta por cura no primeiro
episódio, ou seja, treze pacientes do grupo I mais seis pacientes do grupo II com
recidiva em menos de seis meses, verifica-se que o intervalo médio entre os
episódios foi de 23,37 meses. Já para os dez casos de recidiva após abandono de
tratamento incluídos no grupo II, esse intervalo foi de 11,9 meses. Embora sem
avaliação de seu significado estatístico neste trabalho, a ocorrência de recidiva com
intervalo de tempo menor nos pacientes que abandonaram o primeiro tratamento do
que naqueles que se curaram no primeiro episódio pode significar que a taxa de
reativação endógena nesses casos seja maior do que nos casos previamente
curados, o que se explicaria pela não esterilização dos focos bacilares devido ao
tempo insuficiente de tratamento.
O percentual de re-tratamentos de tuberculose no Espírito Santo é um pouco menor
do que a média nacional, que é de cerca de 10% dos casos tratados anualmente,
segundo dados do MS. No ES a frequência de re-tratamentos situa-se, na média, em
torno de 6,6% do total de casos inscritos por ano, sendo 3,42% a média de casos de
reingresso após cura e 3,18% a de reingresso após abandono de tratamento
anterior. Na região metropolitana de Vitória, entretanto, essa frequência é mais alta,
correspondendo, em média, a 11,3% do total de casos, sendo que 5,95% são casos
de recidiva após cura e 5,35% são casos de re-tratamento após abandono. Esses
números situam-se acima das freqüências de recidiva, após cura, encontradas nos
ensaios clínicos controlados, que foi de 2% dos casos, após dois anos de
seguimento, e de 3,4% dos casos após cinco anos (HONG KONG CHEST
SERVICE/BRITISH MEDICAL RESEARCH COUNCIL, 1987).
87
Segundo Connolly e colaboradores(1999) e El-Sadr e colaboradores (2001), a
frequência de recidiva em torno de 5% seria “aceitável” nos tratamentos de rotina.
Em nosso estudo identificamos que cerca de 10% do total de casos inscritos para
tratamento de tuberculose no ambulatório do PCT/HUCAM são pacientes com
reincidência da doença após cura ou após abandono de tratamento anterior. No
Brasil, Oliveira e Moreira Filho (2000) encontraram 18% de re-tratamento entre os
casos inscritos anualmente em Campinas, São Paulo, e Amarante e colaboradores
registraram 2,8% de recidivas em cinco anos de tratamento intermitente auto-
administrado em Brasília, enquanto Campos e colaboradores (2000) referem o
percentual de 16,2% em Recife, Pernambuco, onde a maioria dos casos (55,8% dos
240 pacientes matriculados para re-tratamento em 1977) foi de reinício após
abandono. Verificamos, portanto, que as características específicas do grupo por
nós estudado não são representativas da população regional, e a frequência de
casos registrados para re-tratamento é um pouco maior do que a média dessa
região, sendo, entretanto, menor do que em algumas regiões do país, que também
apresentam grande variação.
Essa diferença entre a frequência de re-tratamentos no nosso serviço e a média
regional explica-se pelas características próprias do serviço, e não por fatores
operacionais ou falhas de desempenho, tendo em vista que os índices de cura e de
abandono de tratamento no PCT/HUCAM são comparáveis aos demais serviços da
região ou até melhores do que a sua média. Por ser um serviço de referência, é
possível que estejamos tratando pacientes reincidentes que poderiam ser tratados
em outras unidades de atendimento, e muitos deles nos foram encaminhados
exatamente por se tratar de pacientes com outros tratamentos prévios sem sucesso.
Nessa circunstância, seria reduzido o número de casos tratados por recidiva nas
demais unidades à medida que aumentaria a proporção dos mesmos na nossa
casuística. De qualquer forma, o total de pacientes inscritos para re-tratamento no
nosso serviço ao longo dos 11,5 anos cobertos pelo estudo corresponde
aproximadamente à média de pacientes inscritos por ano para todas as formas de
TB, o que provavelmente acarreta um custo operacional significativo para o
programa de controle de tuberculose no Estado do Espírito Santo, a julgar pelo que
já foi demonstrado em outros locais (BURMAN et al, 1997; SNYDER e CHIN, 1999).
88
Dados do MS indicam que no Brasil 8% dos casos de tuberculose registrados
anualmente são pacientes co-infectados com o HIV. Segundo a mesma fonte, 18%
dos portadores do HIV adoecem de tuberculose. Os registros da SESA/ES indicam
que a incidência da co-infecção TB/HIV no nosso Estado ocorreu, em média, em
6,4% dos pacientes inscritos para tratamento de tuberculose anualmente. Há um
provável erro para menor nesse dado, decorrente de falhas na notificação dos
casos: em 1994 só foram registrados 2,5% de portadores do HIV entre os pacientes
com tuberculose, ocorrendo aumento significativo dessa incidência a partir de 1996,
à medida que foram incentivadas a realização rotineira da pesquisa de HIV e a sua
notificação nos pacientes diagnosticados com tuberculose; desde então essa média
vem se mantendo em torno de 7%.
No ambulatório do PCT/HUCAM, no período abrangido pelo nosso estudo, 17,67%
dos pacientes inscritos anualmente tinham associação TB/HIV. A diferença entre os
números encontrados no nosso ambulatório e na demanda das unidades sanitárias
de modo geral explica-se pelo fato de que o nosso serviço se encontra inserido em
um hospital de referência para casos de SIDA, para o qual são encaminhados
pacientes com diversas co-morbidades, principalmente nos casos de maior
gravidade clínica ou com dúvidas no diagnóstico, sem condições para abordagem
adequada com os recursos propedêuticos ou terapêuticos disponíveis nos postos de
atendimento periféricos. Sendo assim, a chance de encontrarmos pacientes co-
infectados no ambulatório do PCT/HUCAM é, provavelmente, bem maior do que nas
outras unidades da Grande Vitória.
É preciso, ainda, considerar que nossas observações incluem um período que
antecede a introdução dos esquemas anti-retrovirais potentes atualmente
disponíveis, quando era maior a incidência anual de casos de imunodeficiência
grave e de associação com formas graves de TB; a região do estudo é de média
incidência de tuberculose e atualmente é de baixa prevalência de infecção pelo HIV,
com incidência de 10,4 casos de SIDA/100.000 habitantes segundo dados de 2003
(SESA/Programa de DST/AIDS, 2003); todos os casos novos de tuberculose são
tratados com esquema que contém rifampicina e ainda não se determinou a taxa de
adoecimento por re-infecção pelo M. tuberculosis nessa população.
89
No material selecionado para este estudo encontramos associação tuberculose/HIV
em três pacientes do grupo I e em quatro pacientes do grupo II, perfazendo um total
aproximado de 24,14% de co-infecção nos 29 casos analisados. Esse número
reflete, em parte, a já citada alta frequência de co-infecção presente nos pacientes
inscritos no nosso ambulatório, entretanto, sendo um pouco maior do que aquela
média pode significar que a co-infecção com HIV seja um fator de risco para recidiva
da tuberculose no nosso meio.
No estudo de meta análise que realizaram, Korenromp e colaboradores (2003)
concluíram que o risco de recidiva de tuberculose, em pacientes portadores e não-
portadores do HIV, tratados com esquemas contendo rifampicina, estava relacionado
com o tempo de tratamento e com a incidência de tuberculose na população, e que
era decrescente com o tempo decorrido desde o final do tratamento nos pacientes
não co-infectados, mas não nos portadores do HIV. Há estudos em que não se
identificou relação significativa entre a frequência de recidiva e a co-infecção com o
HIV (STERLING et al, 1999; PERRIENS et al, 1991; CONNOLLY et al,1999), há
outros nos quais essa correlação foi estabelecida (MALLORY et al, 2000;
FITZGERALD, 2000; DRIVER et al, 2001). Sonnenberg e colaboradores (2001)
encontraram risco elevado de re-infecção nos pacientes HIV positivos, mas não
encontraram diferença no risco de recidiva de tuberculose por reativação endógena
entre os pacientes portadores e não portadores do HIV.
Parece que ainda não está suficientemente demonstrado se tal discordância entre
os resultados encontrados por diferentes autores decorre da diversidade nos
métodos de estudo empregados, do tempo de observação das coortes, ou das
diferenças nos riscos de infecção tuberculosa e na prevalência da infecção pelo HIV
nas populações estudadas, de acordo com a observação de Lambert e
colaboradores (2003). Conforme deixam entrever Corbett e colaboradores (2001), é
possível que a realização de estudos de base populacional, com desenho adaptado
às diferenças epidemiológicas regionais e aos diversos esquemas de tratamento
para essas duas doenças, consiga esclarecer devidamente essa correlação.
Os métodos por nós utilizados permitiram identificar, por meio do RFLP, recidiva de
TB com cepa de M. tuberculosis resistente a várias drogas, e genotipicamente
90
diferente da original, com intervalo menor do que seis meses, em um paciente
portador do HIV (paciente nº27), o que sugere que a re-infecção pode ocorrer e
ocasionar doença em curto período de tempo, pelo menos em pacientes com essa
co-morbidade. Esta observação estaria em conformidade com o que afirmam
Marchall (1997) e com os resultados obtidos por Sonnenberg e colaboradores
(2001). Fato semelhante ocorreu com outro paciente (caso nº1), também portador de
infecção pelo HIV, que teve recidiva com cepa de BK multirresistente dez meses
após a cura do primeiro episódio. Um terceiro paciente co-infectado com HIV teve
recidiva com cepa de BK diferente da original 29 meses após a cura anterior.
No estudo de Van Rie e colaboradores (1999), não foram incluídos pacientes
sabidamente co-infectados com HIV; já na publicação de Bandera e colaboradores
(2000), foram incluídos 10 pacientes HIV positivos entre os 32 casos estudados, e
não se observou diferença significativa na ocorrência de recidiva de tuberculose por
re-infecção relacionada com o status da infecção pelo HIV ou com a presença de
cepa bacteriana resistente no primeiro episódio. Nesse estudo o menor intervalo
observado entre os episódios de tuberculose, nos pacientes co-infectados com HIV,
foi de sete meses, entretanto, ressalva-se que os autores excluíram do estudo com
RFLP os pacientes com recidiva em menos de seis meses. No estudo de Yoshiyama
e colaboradores (2004) em 22 pacientes testados com RFLP o único caso de re-
infecção detectado era HIV positivo, e não é referido o intervalo de tempo entre os
episódios de tuberculose nesse paciente.
No nosso estudo, entre quatro pacientes que tiveram recidiva de tuberculose com
cepa genotipicamente diferente do episódio original, três eram co-infectados com o
HIV e portadores de SIDA. No total de sete pacientes co-infectados, nos dois grupos,
três tiveram recidiva com cepa diversa da original. Esses resultados são
semelhantes ao relato de Glynn e colaboradores (2004) que encontraram diferença
significativa na ocorrência de re-infecção nos pacientes HIV-positivos em
comparação com os pacientes sem a co-infecção. Todavia nosso resultados
contrastam com os registros de Yoshiyama e colaboradores (2004) que encontraram
apenas um caso de re-infecção dentre sete pacientes HIV positivos que tiveram
cepas de M. tuberculosis examinadas pelo RFLP. Desta forma, os resultados que
encontramos podem sugerir que essa co-infecção seja um fator de aumento do risco
91
de doença por re-infecção recente no nosso meio, fato que deveria ser objeto de
investigação e que pode merecer medidas especiais de controle, tendo em vista
que, pelas características próprias da doença pelo HIV, esses pacientes freqüentam
mais amiúde os ambientes hospitalares e ambulatoriais, onde é maior o risco de
infecção cruzada no contato com outros pacientes igualmente portadores de
tuberculose.
A falta de aderência ao tratamento é comumente relatada como sendo a mais
importante causa de falência do tratamento ou recidiva (BURMAN et al, 1997).
Quatro pacientes do grupo I e dez do grupo II tinham história de tratamento prévio
para tuberculose. Dentre eles, apenas um paciente do grupo II teve recidiva com
cepa de M. tuberculosis diferente da original, sugerindo re-infecção; os demais
tiveram cepas genotipicamente idênticas nos dois episódios de tuberculose, dado
que poderia estar demonstrando falta de aderência ao tratamento anterior como
fator de favorecimento da persistência bacilar. Uma paciente do grupo I, portadora
de lesões pulmonares bilaterais e cavitárias, sabidamente não aderente ao
tratamento nos episódios anteriores aos do estudo, teve recidiva de tuberculose,
com a mesma cepa, mais de quatro anos após cura, configurando aparentemente
um caso de persistência bacilar prolongada nas lesões, entretanto, há outras
observações a serem feitas sobre esse caso, e que são objeto de discussão mais
adiante (paciente nº 2).
Outras co-morbidades podem estar associadas com a ocorrência de recidiva da
tuberculose. O alcoolismo, além de favorecer o adoecimento por comprometer a
integridade da resposta imune celular, está muito relacionado com a ingestão
irregular dos medicamentos ou mesmo com o abandono do tratamento. Burman e
colaboradores (1997) identificaram o alcoolismo como sendo a principal causa de
não-aderência ao tratamento supervisionado, e sugerem a realização de estudos no
sentido de renovar as estratégias de abordagem dessa co-morbidade nos pacientes
com tuberculose.
Em nosso material identificamos onze pacientes alcoolistas (37,93% dos 29
pacientes do estudo), quatro deles no grupo I e sete no grupo II, sendo que quatro
desses últimos tinham relato de abandono do tratamento no primeiro episódio do
92
estudo, e três tinham história de outros tratamentos irregulares prévios aos episódios
estudados. Dentre quatro pacientes alcoolistas do grupo I, apenas um tinha relato de
tratamento prévio para tuberculose.
Não temos registro seguro sobre a frequência de associação entre alcoolismo e
tuberculose na população da região metropolitana de Vitória, nem temos estudo
dessa associação nos pacientes da demanda ambulatorial do HUCAM, de modo que
não há como avaliar o significado dos números aqui registrados, todavia os dados
que obtivemos podem reforçar o que é hoje recomendado para o tratamento dos
pacientes em situações identificadas como de risco para não-aderência, que o
mesmo seja feito sob supervisão das doses (DOTS) de modo a se reduzir o risco de
falência do tratamento, recidiva, ou a emergência de cepas resistentes de M.
tuberculosis (MAHMOUDI e ISEMAN, 1993; WEIS et al, 1994; SBPT, II Diretrizes
Brasileiras Para Tuberculose, 2004). Essas situações de risco incluiriam, entre
outras, o alcoolismo e o uso de drogas.
O uso de drogas ilícitas injetáveis (UDI) também está citado entre as causas de
aumento do risco de adoecimento em pacientes infectados pelo M. tuberculosis
(KAYE e FRIEDEN, 1996), entretanto, no estudo de Narita e colaboradores (2001)
essa associação não se confirmou. Apenas dois dos nossos pacientes tinham
confirmação de UDI, ambos pertencentes ao grupo II. O primeiro deles, paciente nº
27, era também soro-positivo para HIV e hepatite C, teve recidiva da tuberculose três
meses após abandono do tratamento anterior, sendo identificada cepa de M.
tuberculosis genotipicamente diferente da original. O segundo caso, paciente nº 28,
também teve recidiva apenas três meses após cura do episódio anterior, relatava
alcoolismo e UDI e foi isolada a mesma cepa de M. tuberculosis nos dois episódios.
Como ambos tinham mais de uma co-morbidade não há como especificar o papel do
uso de drogas na gênese da recidiva nesses casos. Da mesma forma que
comentamos em relação ao alcoolismo, não dispomos de dados sobre a incidência
de UDI na demanda dos ambulatórios do HUCAM nem na população da região
metropolitana de Vitória, não sendo possível fazer correlação com o número
encontrado em nosso material.
93
O tabagismo representa outra co-morbidade que tem sido relacionada ao risco de
adoecimento por tuberculose (ALCAIDE et al, 1996; KOLLAPPAN e GOPI, 2002)
mas não encontramos relato identificando esse hábito com o risco de recidiva. Em
nosso material encontramos 2 pacientes tabagistas no grupo I, ambos também
etilistas, e cinco no grupo II, quatro dos quais eram etilistas. Diante das evidências
disponíveis poderíamos pensar se essa associação com tabagismo estaria
reforçando o risco de adoecimento ou de recidiva da tuberculose determinado pelo
álcool nos pacientes adeptos do alcoolismo ou álcool dependentes. Do nosso ponto
de vista a realização de estudo comparando essa associação com os hábitos em
separado e com a ausência dos mesmos poderia contribuir para esclarecer melhor a
influência do tabagismo na gênese da tuberculose ou da sua recidiva.
A presença de lesões cavitárias pulmonares nos pacientes com tuberculose reveste-
se de alguns aspectos importantes relacionados com a recidiva da doença. Em
primeiro lugar geralmente representam doença com longo tempo de evolução, tendo
em vista que, segundo os conhecimentos da patogenia da doença, a formação de
cavidades pulmonares é resultante de um processo inflamatório específico que
geralmente demanda período de várias semanas para se desenvolver. Em segundo
lugar, é reconhecida a sua relação com o risco de recidiva da doença, como também
com o desenvolvimento de resistência bacteriana (HOWARD et al 1949; ABBER e
NUNN, 1978).
No nosso material obtivemos informação sobre o resultado da radiografia do tórax,
no primeiro episódio de TB, em nove pacientes do grupo I, dos quais sete tinham
lesões cavitárias, o que corresponde a 53,8% do total do grupo e 77,8% dos casos
com informação. No grupo II, treze pacientes tinham essa informação, nove dos
quais tinham lesões cavitárias, representando 56% do total do grupo e 69% dos
casos com informação. Essa frequência de lesões cavitárias pode estar traduzindo,
pelo menos em parte, o que se observa na população em geral na região do estudo.
Uma pesquisa que está em desenvolvimento no nosso serviço, na qual a amostra
estudada representa a população de pacientes que demanda às Unidades
Sanitárias da Grande Vitória, evidencia que, de 346 pacientes virgens de tratamento
avaliados com radiograma torácico até junho de 2005, 226 pacientes, ou 65,32% ,
tinham lesões cavitárias com mais de 1cm de diâmetro na época do primeiro
94
diagnóstico de tuberculose (Protocolo de estudo de encurtamento do tratamento da
tuberculose em pacientes positivos à baciloscopia e sem lesões cavitárias, dados
não publicados).
A frequência de lesões cavitárias pulmonares nos pacientes com tuberculose varia
de 19% a 50% dos casos, segundo Garay (1996). Murray e colaboradores (1999),
estudando uma coorte de pacientes de uma região de alta incidência de tuberculose
e de infecção pelo HIV, encontraram lesões cavitárias em 34,6% dos pacientes
tuberculosos co-infectados com o HIV, e em 46,2% dos casos sem a co-infecção.
Em comparação com esses dados, o percentual de pacientes com lesões avançadas
na nossa casuística é muito elevado, fato que pode significar que estamos
diagnosticando muito tardiamente a tuberculose em grande parcela dos nossos
casos, e que provavelmente contribui não somente para aumentar o risco de
infecção na população, mas também para produzir incremento nas recidivas por re-
infecção exógena, conforme registrado por Verver e colaboradores na África do Sul.
Por outro lado, Segundo Abber e Nunn (1978), nos estudos sobre a quimioterapia de
curta duração da tuberculose, a presença de cavidades pulmonares por ocasião do
diagnóstico mostrou-se como importante fator de risco para a ocorrência de recidiva,
possivelmente porque, em se tratando de populações bacterianas mais numerosas,
a chance de persistência bacilar nas lesões após o tratamento é maior, favorecendo
a recidiva por reativação endógena no futuro. Sonnenberg e colaboradores (2001)
também identificaram a presença de cavidade residual após o primeiro tratamento
como fator de risco para novo adoecimento por reativação endógena. A julgar por
essas informações, entendemos que a frequência elevada de lesões cavitárias nos
pacientes com tuberculose na nossa população implica em risco elevado de recidiva,
no mesmo paciente, por persistência bacilar, e em outros pacientes, por meio de re-
infecção.
No nosso entender, a relação entre a presença de cavidades e a ocorrência de
recidiva deveria ser objeto de estudo específico, considerando que em relação às
mesmas há evidências de que concorrem como um fator de risco individual, que é a
presença de cavidade pulmonar por ocasião do primeiro diagnóstico, ou ao final do
tratamento, favorecendo a recidiva pela persistência bacilar, e há um fator de risco
95
populacional, que é o aumento da transmissão da infecção tuberculosa ocasionado
pela prevalência de pessoas doentes bacilíferas por longo tempo na comunidade.
No nosso caso, sete pacientes que tinham cavidades pulmonares no radiograma
torácico no primeiro episódio de TB do estudo se curaram com remissão das lesões
e quatro adoeceram novamente com lesões cavitárias, em três deles as lesões no
segundo episódio tinham a mesma localização do episódio anterior, mas em um as
lesões na recidiva, embora novamente cavitárias, tinham localização diferente do
episódio anterior; outro paciente teve uma lesão cavitária no primeiro episódio,
evoluiu para cura com remissão total, e teve recidiva clínica e bacteriológica com
radiograma torácico normal. Nesses dois últimos casos, mesmo que tenham
adoecido por reativação endógena, a recidiva poderia não ter relação com a
presença de cavidades detectada no primeiro episódio. A localização e os diferentes
aspectos das lesões pulmonares não têm sido objeto específico de discussão nas
diversas publicações sobre recidiva de tuberculose, de modo que não temos como
comparar essas observações com os resultados obtidos por outros autores.
Tradicionalmente aceita-se que a infecção tuberculosa tenha origem em uma única
cepa de M. tuberculosis, e que as recidivas sejam decorrentes da reativação de
focos persistentes da mesma cepa causadora do primeiro episódio da doença.
Ribeiro e colaboradores chegam a afirmar categoricamente, sem base em estudos
moleculares, que as recidivas sempre são decorrentes da persistência bacteriana
(In: BETHLEM N, Pneumologia, 4ª Ed, 1995, pág 429). Todavia, à luz das evidências
atuais, parece ser de consenso na literatura que a identificação de cepas de M.
tuberculosis de diferentes padrões genotípicos, em episódios sucessivos de
tuberculose em um mesmo paciente, seria o critério aceitável para se definir a
ocorrência de re-infecção exógena (GLYNN et al, 2004).
A maioria dos nossos pacientes adoeceu nos dois episódios de tuberculose com
cepas bacterianas de mesmo perfil genético, podendo indicar que a reativação de
focos bacilares, que persistiram latentes desde o tratamento anterior, teria sido a
causa da recidiva. Algumas observações, entretanto, sugerem que mesmo a
identificação seqüencial de cepas genotipicamente correlatas não constitui evidência
inquestionável da reativação endógena de bacilos persistentes. A despeito de que,
96
pelos métodos de distinção de cepas disponíveis na atualidade, não seja possível
confirmar a origem da recidiva nessa situação, se endógena ou exógena, um longo
intervalo entre os episódios, como aconteceu em 8 pacientes do grupo I e em 2
pacientes do grupo II, aponta para a possibilidade de que a mesma seja decorrente
de re-infecção exógena pela mesma cepa que originou o primeiro episódio, face ao
risco de contágio presente na comunidade. Essa hipótese encontra respaldo na
teoria formulada por Vynnycki e Fine (1997 e 2000), e que, de outro modo, está em
concordância com as conclusões de Styblo (1991) a esse respeito, e com a
proposição de Canetti em 1972, sendo também demonstrada por Ferrazoli e
colaboradores em estudo epidemiológico molecular de base populacional realizado
em São Paulo, de forma semelhante ao que concluíram Small e colaboradores
(1994) em S. Francisco/USA.
Apesar de estar de acordo com as evidências a respeito da persistência bacilar,
cujos mecanismos vêm sendo aos poucos desvendados, Canetti (1972) ressalta que
o bacilo da tuberculose não sobrevive indefinidamente nos focos de lesões
tuberculosas. Segundo ele, na era pré-quimioterapia 85% dos complexos primários
calcificados não continham mais bacilos vivos, e, mesmo reconhecendo que o risco
de adoecimento por re-infecção tuberculosa é menor do que na infecção primária,
em decorrência da proteção conferida pela resposta imune desencadeada por esta
última, há evidências experimentais de que a inoculação de bacilos, mesmo em
pequeno número, em
animais previamente infectados, sempre produz alguma lesão
no local inoculado; assim, na re-infecção haveria apenas maior dificuldade para a
produção de lesões extensas, mas não a impossibilidade de implantação bacilar e o
conseqüente adoecimento.
É indispensável lembrar também que os estudos que conduziram e essas
conclusões foram realizados antes do surgimento da epidemia do HIV. Por outro
lado, com a formulação de um complexo modelo epidemiológico, em que foi avaliado
o risco de infecção primária e de adoecimento por re-infecção tuberculosa
relacionado com a idade, ao longo da evolução da epidemia da tuberculose, no
Reino Unido, desde 1900, Vynnycky e Fine (1997) concluem que a infecção prévia
conferia proteção de 16% contra o risco de adoecimento por re-infecção entre
adolescentes e de 41% na população adulta, e que grande número de pessoas
97
adoecia em decorrência de re-infecção a partir de fonte exógena, numa época em
que a incidência de tuberculose naquela região era muito elevada, e, por
conseguinte, o risco de infecção era igualmente alto.
Em outra abordagem teórica, com utilização de modelo matemático probabilístico
voltado para o papel da re-infecção na transmissão de doenças infecciosas, Schinazi
(2003) sugere que a re-infecção exógena, embora não seja importante para o início
de uma epidemia, pode ser relevante para a sua manutenção.
Muito embora os indicadores epidemiológicos atuais da tuberculose no nosso meio
sejam diferentes da época considerada em alguns dos estudos citados, parece-nos
lícito supor, com base nos elementos apresentados, que um percentual, ainda não
definido, dos nossos pacientes, pode ter adoecido em decorrência de re-infecção
exógena, sem que a análise do DNA pelo método do RFLP possa ter detectado, em
virtude da re-infecção por cepas de mesma identidade genética. Caso isso se
confirme, a variação observada nos intervalos de tempo entre os episódios de
doença nos diversos trabalhos publicados, pode estar refletindo a diferença nas
taxas de re-infecção nas populações estudadas.
Em nosso estudo houve a identificação de cepas de M. tuberculosis com perfil
genético diferente nos dois episódios sucessivos de doença em três casos do grupo
I (paciente n°01, paciente nº12 e paciente nº13) e em um caso do grupo II (paciente
nº27). Esse encontro de cepas genotipicamente distintas aponta para a ocorrência
de re-infecção exógena como uma causa de recidiva em nosso meio. Embora a
confirmação indubitável desse fato só seja possível se pudermos descartar a
ocorrência simultânea de duas cepas diferentes, fato que não pudemos verificar em
um estudo retrospectivo, é aceitável considerar que houve a re-infecção, desde que
descartada a contaminação das amostras no laboratório, conforme registram outros
estudos (KRUUNER et al, 2002; VAN RIE et al, 1999; BANDERA et al, 2001;
GLYNN et al, 2004)). Em nosso material não encontramos indícios de contaminação
laboratorial no processamento das cepas de M. tuberculosis selecionadas para o
estudo, de forma que essa ocorrência de cepas de diferentes padrões genotípicos
parece ser real. Infelizmente não tivemos como avaliar o significado estatístico desse
achado, pelas razões já discutidas.
98
Um paciente do grupo I, soro-positivo para HIV, sem relato de tratamento prévio para
TB, e que tinha linfadenite tuberculosa cervical com cepa de M. tuberculosis sensível
no primeiro episódio, adoeceu, 10 meses após a cura do episódio anterior, com TB
miliar por cepa multirresistente, evoluindo para óbito no final da primeira quinzena do
re-tratamento (caso nº1). Nesse caso, entre os dois episódios de doença houve
contato intradomiciliar com outro paciente HIV positivo portador de TB pulmonar
multirresistente, não incluído neste estudo. A genotipagem pelo RFLP no segundo
episódio mostrou-se diferente do primeiro episódio e igual à do caso contato.
Fato semelhante ocorreu com o paciente nº27 do grupo II, também co-infectado com
HIV, e que teve TB miliar no primeiro episódio, com cepa sensível, e na recidiva, três
meses após abandono do primeiro tratamento, teve TB pulmonar com cepa
resistente a três drogas, com padrão de RFLP diferente do primeiro episódio. Nesse
caso havia registro de tratamento de tuberculose prévio aos episódios estudados, e
não havia relato de exposição a novo contágio no intervalo entre eles, porém o
paciente pode ter sido re-infectado no ambiente hospitalar ou no ambulatório onde
prosseguiu tratamento. Além disso, ele residiu por algum tempo em casa de apoio
para recuperação de portadores de AIDS, onde poderia ter sido re-infectado no
contato com outros pacientes com tuberculose. Embora não tenhamos como apurar
esse fato, há registro na literatura quanto à possibilidade de sua ocorrência
(MARCHALL, 1997), estando o mesmo em conformidade com o achado de Nardell e
colaboradores (1986), ressalvando-se que nesse caso os autores não registram
informações quanto ao status da co-infecção com HIV nos pacientes estudados.
Nesses dois casos o resultado do estudo do DNA sugere tratar-se de recidiva por re-
infecção exógena, e, sendo assim, a resistência bacteriana verificada no segundo
episódio seria primária, do ponto de vista epidemiológico, visto que não está
relacionada com falência nem com persistência bacilar resultante do tratamento
anterior. Seguindo esse raciocínio, a definição do caráter primário ou secundário da
resistência bacteriana identificada em cepas de M. tuberculosis, obtidas em cultivo
de espécimes clínicos fornecidos por pacientes com recidiva de tuberculose, após
cura ou abandono de tratamento da doença prévia por cepa sensível, dependeria da
identificação do perfil genotípico das cepas bacterianas, podendo estar equivocada,
99
nesses casos, a classificação de resistência adquirida quando baseada apenas em
critérios operacionais, como é feito atualmente.
Casos semelhantes aos nossos foram descritos por Small e colaboradores (1993)
em pacientes que foram expostos à re-infecção em ambiente hospitalar. Sobre esse
achado os autores comentam que além dos mecanismos tradicionalmente
reconhecidos como causas do aparecimento de resistência, quais sejam, a seleção
de mutantes resistentes, em um determinado indivíduo, em decorrência de má
aderência ao tratamento, e a transmissão dessas cepas resistentes causando
infecção primária resistente em outras pessoas sem infecção prévia, haveria um
terceiro mecanismo, que seria a resistência adquirida mediante re-infecção exógena
por cepa de M. tuberculosis multirresistente, durante ou após um tratamento dirigido
a cepas sensíveis desse microrganismo. No nosso estudo, pelos motivos já
expostos, não foi possível determinar o significado estatístico deste fato, entretanto,
embora não seja definitiva, esta observação aponta para a necessidade de estudos
por genotipagem nos casos de multirresistência em pacientes previamente tratados
e que tenham cepas sensíveis no primeiro tratamento. Por outro lado, reforça-se a
necessidade de cuidados de biossegurança no manejo de casos de tuberculose,
principalmente em se tratando de ambientes destinados ao atendimento de
pacientes infectados com HIV e portadores de tuberculose multirresistente.
Outro paciente do grupo I, também co-infectado com HIV e portador de SIDA
(paciente nº12) teve recidiva de tuberculose, 29 meses após cura, com cepa de M.
tuberculosis genotipicamente diversa do primeiro episódio. Em ambos episódios foi
diagnosticada TB miliar, e as cepas eram sensíveis às drogas testadas. Não
detectamos registro de nova exposição a contágio domiciliar ou na comunidade após
o primeiro episódio. Nesse caso deduz-se como provável que tenha havido re-
infecção com cepa diferente da inicial, porém igualmente sensível, e que esse
contágio pode ter ocorrido a partir de fonte bacilífera comunitária não identificada
pelo paciente, ou por nova exposição nos locais de atendimento médico hospitalar
ou ambulatorial.
O quarto paciente que sofreu recidiva com cepa de M. tuberculosis genotipicamente
diferente nos dois episódios (paciente nº12) era uma mulher de 20 anos, diabética,
100
com teste de ELISA negativo para HIV, sem relato de tratamento prévio para
tuberculose, e que teve reincidência da doença 35 meses após cura do episódio
anterior, sem contato conhecido com portadores de tuberculose nesse intervalo,
exceto no ambiente hospitalar. Nesse caso, a presença de diabetes pode ter
contribuído para facilitar a recidiva por re-infecção, já que sabidamente essa doença
tem correlação com maior risco de adoecimento por tuberculose.
Situação diversa dos casos acima descritos ocorreu com a paciente nº2 do grupo I,
que foi tratada de tuberculose com esquema I (RHZ) e com esquema III (SZEEt)
antes dos episódios incluídos neste trabalho; adoeceu, no primeiro episódio do
estudo, com cepa de M. tuberculosis resistente a três drogas, sendo instituído
tratamento com esquema especial para multirresistência. Durante o curso desse
tratamento houve isolamento de cepa sensível às mesmas drogas; na recidiva, mais
de quatro anos após alta por cura, a cepa isolada era igualmente sensível a todas as
drogas e a genotipagem nesse caso revelou tratar-se da mesma cepa nos dois
episódios, estando igual também a cepa antes identificada como multirresistente. A
observação desse fato sugere a presença de microrganismos de mesmo padrão
genotípico com perfil de sensibilidade diferente na mesma população bacteriana.
Ocorrência semelhante já foi observada em dois outros pacientes do nosso serviço,
não incluídos neste estudo, durante o tratamento com esquema de drogas para TB
multirresistente, e cuja genotipagem, feita pelo método de DRE-PCR, também
mostrou o mesmo padrão na comparação das cepas.
Em recente estudo retrospectivo realizado na Tailândia, Yoshiyama e colaboradores
(2004) encontraram três casos de tuberculose multirresistente que sofreram recidiva
com cepa sensível. Dois deles eram pacientes co-infectados com HIV, e todos três
abandonaram o tratamento no primeiro episódio. Infelizmente não foi realizado
estudo por método de biologia molecular nesses casos, ficando indeterminado se
houve re-infecção ou se foi por outro mecanismo que ocorreu esse fato. Os autores
também não puderam excluir totalmente a possibilidade de contaminação
intralaboratorial, e sugerem que esse fato merece novas investigações.
No nosso serviço, em todos os casos em que observamos essa conversão no teste
de sensibilidade, de resistente para sensível, foi descartada a contaminação
101
laboratorial durante o processamento das amostras, os pacientes foram tratados
com esquema de drogas para TB multirresistente e todos eles receberam alta por
cura. Os testes de sensibilidade foram repetidos e confirmaram o achado anterior.
Acreditamos que esta observação merece estudo mais detalhado com o objetivo de
esclarecer se houve reinfecção exógena por outra cepa de BK durante o curso de
um tratamento [fato relatado e denominado “superinfecção” por Kruuner e
colaboradores (2002)], se havia infecção concomitante por cepas diferentes desde o
início da doença, ou se tal ocorrência se deveria tão somente à presença de
heterogeneidade no perfil de resistência de uma mesma cepa presente em
determinado momento no mesmo.
Neste estudo não pudemos descartar a presença de infecção de caráter misto ou
policlonal no primeiro ou no segundo episódio de tuberculose, nem a ocorrência da
re-infecção durante o curso do tratamento, possibilidades já demonstradas em
diversos trabalhos (PAVLIC et al, 1999; YEH et al, 1999; GARCIA de VIEDMA et al,
2003; van RIE et al, 2005; du PLESSIS et al, 2001) e também discutida por Glynn e
colaboradores (2004). No paciente nº1, em se tratando de indivíduo co-infectado
com HIV, com elevado risco de adoecimento, e que teve, entre os dois episódios,
exposição a outra fonte de contágio com cepa de M. tuberculosis multirresistente,
cujo perfil genotípico se mostrou idêntico pelo RFLP, há fortes inícios de que tenha
ocorrido recidiva por re-infecção exógena no segundo episódio. Nos pacientes de
números 12, 13 e 27, não pudemos confirmar a exposição a novo contágio, porém
os dados disponíveis nos levam a crer que também se trate de re-infecção exógena
no segundo episódio de tuberculose. Já o caso nº2 sugere a ocorrência de recidiva
por reativação de focos endógenos de bacilos persistentes após o tratamento da
doença prévia, co-existindo na mesma população bacilar unidades formadoras de
colônias com diferentes perfis de sensibilidade às drogas, conforme demonstrado
por Braden e colaboradores (2001). Entretanto cabe ainda, nesse último caso a
possibilidade de nova infecção exógena pela mesma cepa anterior, Nesse caso não
houve relato de exposição conhecida a novo contágio, mas essa possibilidade não
pode ser totalmente excluída com as informações disponíveis.
Em um dos pacientes do grupo II, sem história de tratamento prévio para tuberculose
(paciente nº29), houve recidiva com a mesma cepa do episódio anterior, porém com
102
inserção de uma banda de DNA. Foram examinadas três cepas de M. tuberculosis
obtidas antes do início do primeiro tratamento e tinham todas o mesmo padrão de
RFLP; outra cepa intermediária obtida no segundo mês de tratamento também
apresentou o mesmo padrão anterior; culturas obtidas no terceiro e quarto meses de
tratamento foram negativas, bem como outras obtidas em meses subseqüentes;
duas cepas obtidas por ocasião da recidiva, catorze meses após o desfecho do
primeiro tratamento, apresentaram padrões de RFLP iguais entre si, porém com
inserção de mais uma banda de DNA quando comparadas com as cepas do primeiro
episódio. A modificação do padrão de DNA por nós registrada foi igualmente
observada em um dos casos estudados por Small e colaboradores (1993), estando
também estabelecida nos estudos de Yeh e colaboradores (1998), Sonnenberg e
colaboradores (2000) e De Boer e colaboradores (2000).
Em outro paciente incluído no grupo II não foi possível obter o perfil de DNA pelo
método do RFLP da cepa cultivada no segundo episódio de tuberculose (paciente nº
24). A tentativa de obtenção desse perfil genotípico por outros dois métodos com
base na presença do elemento de inserção IS6110 também se mostrou negativa
mesmo após novos cultivos da mesma cepa com obtenção de várias colônias
identificadas como sendo de M. tuberculosis. Não conseguimos explicação definitiva
para esse fato, entretanto a sua ocorrência pode ser devida à ausência desse
elemento de inserção na molécula do DNA dessa cepa de M. tuberculosis, fato que
pode ocorrer em alguns casos conforme registrado por Kremer et al (1999) e citado
por Sola e colaboradores (1998). Apesar dessa observação, mantivemos esse
paciente no estudo por entender que a ausência do elemento IS6110 na segunda
cepa poderia significar que se trata de uma re-infecção, já que no primeiro episódio
foram identificadas várias bandas de DNA no estudo por esse método, na cepa
então isolada. Naturalmente essa hipótese demanda melhores estudos para a sua
confirmação, devendo ser feita nova avaliação com o uso de outros métodos de
identificação de DNA bacilar. A manutenção desse caso no estudo pode ainda servir
como alerta para um tipo de obstáculo a ser considerado em trabalhos que utilizem
esse mesmo método de genotipagem. A possibilidade de se tratar de outra
micobactéria foi descartada pelos sucessivos cultivos com idênticos resultados nos
testes bioquímicos padronizados para a identificação do M. tuberculosis.
103
Nos demais casos de ambos grupos do estudo, não registramos diferenças no
padrão genotípico das cepas de M. tuberculosis pela análise do RFLP nos dois
episódios de tuberculose, e, sendo assim, não foi possível definir se houve re-
infecção ou recidiva devido à persistência bacteriana após o primeiro tratamento.
Nos casos de reincidência da doença por cepa bacteriana de mesmo padrão
genético, não temos como descartar ou comprovar a ocorrência de re-infecção pela
mesma cepa anterior, já que a circulação da mesma em uma determinada
população ou região pode ensejar tal evento (VYNNYCKY e FINE, 1997; VAN RIE et
al, 1999; SONNENBERG et al, 2000). Desta forma, a ocorrência real de re-infecção
em nossa população pode estar subestimada, hipótese que estaria de acordo com
os argumentos defendidos por Marchall (1997), com base em estudo apresentado
por Canetti em 1972, e com os resultados recentemente publicados por Verver e
colaboradores (2005).
No primeiro episódio de tuberculose onze pacientes do grupo I (84,5%) e doze
pacientes do grupo II (75%) adoeceram com cepas de M. tuberculosis sensíveis a
todas as drogas testadas. Portanto, dos 29 pacientes estudados, 79,3% tinham
cepas sensíveis a todas as drogas, embora cinco deles tivessem relato de
tratamento prévio para tuberculose (um paciente do grupo I e 4 pacientes do grupo
II).
Todos os seis casos que apresentaram resistência no primeiro episódio eram
pacientes com história de tratamento anterior, sendo então rotulados como
resistência secundária ou adquirida, de acordo com a definição programática em
vigência no Brasil (pacientes de nº 2 e 10 do grupo I, e pacientes de nº 17,19, 20, e
25 do grupo II). A relação entre a ocorrência de tratamentos prévios e o risco de
desenvolvimento de resistência às drogas foi objeto de estudo retrospectivo de 59
pacientes por Yoshiyama e colaboradores (2004). Esses autores observaram o
aparecimento de resistência a uma droga em três entre 31 pacientes que tinham
cepas sensíveis a todas as drogas no primeiro episódio de TB, e aparecimento de
multirresistência em um paciente apenas. Infelizmente nenhum desses casos foi
examinado por RFLP para se determinar se a resistência estaria relacionada com re-
infecção. Por sua vez, Espinal e colaboradores (2001), com realização de estudo
multicêntrico em 11 países detectaram que a emergência de resistência bacteriana
104
se correlacionava com a história de tratamento prévio, e não tinha relação com a co-
infecção com HIV.
Todos os pacientes sem história de tratamento prévio adoeceram no primeiro
episódio com cepas de M. tuberculosis sensíveis, portanto, não identificamos no
nosso material nenhum caso que possa ser caracterizado como de resistência
primária no primeiro episódio de doença. De acordo com os dados de inquérito
epidemiológico sobre resistência coordenado pelo CRPHF/MS no período de 1995 a
1997(BRAGA et al, 2003), a resistência primária do M. tuberculosis às drogas na
nossa região é de 9,3% quando considerada a soma das resistências a todas as
drogas em conjunto. Individualmente a resistência encontrada foi de 3,4% para a
isoniazida, e de 3,1% para a estreptomicina, com níveis menores do que esses para
as demais drogas.
Com relação à resistência primária, portanto, nossos achados estão, em desacordo
com os registros do MS, porém, em se tratando de número pequeno de pacientes,
esse fato pode ser explicado como decorrência casual das características
específicas do grupo estudado, não sendo representativo da população de pacientes
que demanda às nossas unidades de atendimento, conforme já discutido.
Nas cepas de M. tuberculosis obtidas no segundo episódio de tuberculose, nos
pacientes do grupo I, observamos que 8 casos permaneciam sensíveis a todas as
drogas, como no primeiro episódio; um paciente adquiriu resistência a uma droga
(paciente nº8, que não tinha tratamento prévio ao estudo), e, de cinco pacientes que
tinham tratamento prévio, um passou de resistente para sensível (paciente nº2),
outro, que era sensível no primeiro episódio, desenvolveu resistência a duas drogas
(paciente nº6), e outro que era resistente a duas drogas adquiriu resistência a uma
terceira droga no segundo episódio (paciente nº10). Em todos esses pacientes o
estudo pelo RFLP demonstrou tratar-se da mesma cepa de M. tuberculosis nos dois
episódios. Desta forma, podemos considerar que a mudança no perfil de
sensibilidade às drogas, com aparecimento de resistência no segundo episódio a
uma ou mais delas, nesses casos, é consistente com a definição de resistência
secundária ou adquirida. Conforme já discutido, um paciente do grupo I e outro do
grupo II adquiriram resistência a várias drogas no segundo episódio de TB, porém as
105
cepas de M. tuberculosis isoladas apresentaram padrão genotípico diferente nos
dois episódios.
Dentre os 4 pacientes do grupo II que tinham cepa resistente no primeiro episódio,
dois mantiveram, no segundo episódio da doença, o mesmo padrão de sensibilidade
(casos nº 19 e 20), e dois aumentaram o grau de resistência de uma para duas
drogas (caso nº25 ), e de três para quatro drogas (caso nº17).
Verificamos, então, que a maioria dos pacientes com cepas sensíveis no primeiro
episódio da doença assim permanecia no segundo episódio, mesmo nos casos com
tratamento irregular ou que abandonaram o primeiro tratamento, com poucas
exceções. É difícil avaliar o significado real desse fato, mas sua observação sugere
que, provavelmente, muitos pacientes tratados com esquema RHZ, talvez a maioria
deles, a julgar pelos dados por nós obtidos, poderiam ser tratados com o mesmo
esquema no episódio da recidiva, assegurando-se o máximo possível que não haja
erro na avaliação laboratorial desses casos. Exemplo disso é o resultado observado em
um estudo de re-tratamento de pacientes com recidiva com utilização do esquema
encurtado de primeira linha (HONG KONG TUBERCULOSIS TREATMENT SERVICES
AND EAST AFRICAN AND BRITISH MEDICAL RESEARCH COUNCIL, 1976). Por sua
vez, Connolly e colaboradores (1999) não observaram diferença no desfecho do
tratamento de casos novos e de recidivas com o mesmo esquema terapêutico, de seis
meses de duração, com a ressalva de que, nesse caso, o esquema prescrito continha
quatro drogas no seu início (RHZE).
O desenvolvimento de métodos de cultura ou outras técnicas de identificação do perfil
de sensibilidade do M. tuberculosis aos fármacos, mais rápidos do que os utilizados
atualmente na maioria dos serviços, poderá propiciar a realização de tratamentos com
mais segurança e menor custo, ao evitar a inclusão desnecessária de drogas
adicionais no re-tratamento. Com relação a essa observação, os métodos de estudo
com técnicas de biologia molecular podem ser promissores (KAMERBEEK et al, 1997).
Por outro lado, todos os pacientes em que houve isolamento de cepas de M.
tuberculosis resistentes no primeiro episódio tinham registro de tratamento prévio para
tuberculose, e alguns deles adquiriram resistência a novas drogas. Essas observações
106
corroboram os relatos de Yoshiyama (2004) e Espinal(2001), e estão de acordo com as
observações de Mitchison ( ano) que demonstram maior taxa de resistência bacteriana
nos pacientes com recidiva de tuberculose do que nos pacientes sem tratamentos
prévios.
Por se tratar de estudo retrospectivo, em que não houve seguimento sistematizado,
por longo tempo, de todos os casos inscritos no nosso serviço durante o período
abrangido, os números mostrados neste trabalho apresentam falhas. Podem ter
ocorrido recidivas ou reinícios de tratamentos após abandono em pacientes tratados
por nós e que tenham sido identificadas em outros serviços, até fora do nosso
Estado; pode, ainda, ter havido tratamentos baseados em sintomas clínicos, sem a
devida identificação do M. tuberculosis por cultura do escarro, em outros locais, ou
verdadeiras recidivas que não tenham sido identificadas como tal, tratadas como
caso novo de tuberculose ou como outra doença, Devido a essas possibilidades,
faz-se necessária a realização de estudos prospectivos, com o objetivo de se
determinar, com maior fidelidade, os fatores determinantes da recidiva de
tuberculose no nosso meio, e a real influência da re-infecção exógena na sua
ocorrência. Em um país de alta prevalência de tuberculose em que se observam
marcantes diferenças regionais que podem influir no comportamento epidemiológico
dessa endemia, pode haver necessidade de se definir estratégias regionalizadas de
controle da tuberculose conforme a situação verificada em cada área.
Apesar do pequeno número de pacientes estudado, e do significado estatístico
indeterminado, nosso trabalho demonstra a ocorrência de re-infecção exógena como
uma das possíveis causas de recidiva de tuberculose no nosso meio. Novos
trabalhos deveriam ser realizados, em outras regiões do país, contemplando áreas
de diferentes taxas de incidência de tuberculose e incluindo maior número de
pacientes, para se determinar qual é o real significado epidemiológico desse
mecanismo na ocorrência de tuberculose no Brasil.
De qualquer forma, os resultados observados demonstram que os casos de re-
tratamentos por recidiva de tuberculose podem merecer maior atenção do que a
recebida até hoje no nosso país. Fica evidente que há um considerável contingente
de pacientes que demandam às unidades para novo tratamento de tuberculose que
107
deveria ser objeto de estudos voltados para melhor avaliação das suas
características específicas, as causas dessa ocorrência e as medidas ou estratégias
que poderiam ser adotadas para seu controle, afinal a recidiva da doença representa
um alto grau de sofrimento humano e maior risco de seqüelas graves, além de
considerável acréscimo nos custos operacionais do Programa de Controle da
Tuberculose.
108
8. CONCLUSÕES
A utilização de método de biologia molecular demonstra que a re-infecção está
presente como causa de recidiva de tuberculose na região do estudo.
Os resultados deste trabalho sugerem que a co-infecção com o HIV pode ser um
fator importante de risco para a recidiva de tuberculose por re-infecção no nosso
meio.
Além da infecção pelo HIV, o alcoolismo parece ser fator de aumento no risco para a
recidiva da tuberculose, mas devido ao número reduzido de casos do estudo não
pudemos determinar estatisticamente o significado da influência dessas e de outras
co-morbidades na gênese da recidiva, ficando a sugestão para a realização de
estudos prospectivos e com maior número de casos.
A frequência de co-morbidades, aparentemente elevada, nos casos de recidiva de
tuberculose, sugere a existência de fatores de risco para a reincidência da TB, que
necessitam ser determinados, a fim de se estabelecer critérios para a sua
identificação, por ocasião do primeiro diagnóstico de tuberculose, e estratégias
específicas de tratamento e de seguimento pós-alta dos casos assim identificados.
A presença de lesões cavitárias pulmonares por ocasião do diagnóstico pode ser um
dos fatores de risco para recidiva da doença; caso se confirme essa correlação,
poderá haver necessidade de maior uso do controle radiográfico por ocasião da alta
do tratamento e re-definição de rotinas de acompanhamento pós-alta dos pacientes
com esse tipo de lesão, podendo mesmo haver necessidade de se prolongar o
tratamento nesses casos.
A realização de estudos pelo RFLP permitiu demonstrar a ocorrência de
multirresistência adquirida por re-infecção na recidiva de tuberculose, fato que pode
merecer maior atenção, necessitando de estudos com maior número de casos para
se determinar o real significado da sua frequência e para definir estratégias de
abordagem desses casos.
109
Fica também evidente que muitos casos de recidiva de TB ocorrem com cepas de M.
tuberculosis sensíveis, que provavelmente poderiam ser novamente tratados com
esquema RHZ, sugerindo a necessidade de realização de estudo prospectivo com
identificação rápida da sensibilidade às drogas e acompanhamento dos casos
tratados com diferentes esquemas para posterior comparação de resultados.
A utilização rotineira da cultura no diagnóstico e no acompanhamento dos casos de
tuberculose permite melhor avaliação epidemiológica da resistência bacteriana, além
de ensejar a realização de estudos com utilização de métodos de biologia molecular
que auxiliam na elucidação dos mecanismos envolvidos no adoecimento.
110
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129
ANEXO I
PROTOCOLO DE LEVANTAMENTO DE DADOS
130
I. IDENTIFICAÇÃO:
Nome:______________________________________________________________
Prontuário HUCAM : _____________ Foco/PCT:_________________
Sexo:_____ Idade:_______anos Etnia: ____________________
Residência: Município:_________________ Bairro: ____________________
Telefone:___________________
Escolaridade:____________Tipo de residência:__________Ocupação:___________
II. DADOS EPIDEMIOLÓGICOS:
Contato com TB: antes do 1º tratamento ( ) sim ( ) não ( ) s/informação
contato TBMR? ( ) sim ( ) não ( ) s/informação
após 1º tratamento ( ) sim ( ) não ( ) s/informação
contato TBMR? ( ) sim ( ) não ( ) s/informação
Co-morbidade:
1. HIV 2. UDI
3. DIABETES 4. ALCOOLISMO 5. TABAGISMO
6. CANCER 7. DROGAS IMUNOSSUPRESSORAS
8 DIST.PSIQUIÁTRICO 9. OUTRA _______________________________
III. EXAMES RADIOLÓGICOS:
Primeiro tratamento
Segundo tratamento 1º X 2º
Inicial Final Inicial Final Mesmo
local
Local
diferente
Legenda: Unilateral direito: D, unilateral esquerdo: E, bilateral: B.
Cavitário: C, não cavitário: Nc
Extensão: 1 = mínima; 2 = moderadamente avançada; 3 = muito avançada
* Outro: ( N ) Normal; (DP) Derrame pleural; (EP) Espessamento pleural;
(PX) Pneumotórax
( G ) Linfonodomegalia; ( A ) Atelectasia; ( F ) fibrose; (M) miliar;
( ND ) Não disponível;
** Extensão: (1) Doença mínima; (2) moderadamente avançada;
(3) muito avançada
;
131
PRIMEIRO EPISÓDIO DE TB
Internação:_____________ Peso inicial ______Kg Peso final _____Kg
Sinais e sintomas:
Tosse Expectoração Emagrecimento Febre Sudorese noturna
Dispnéia Dor torácica Linfonodomegalias Outros____________________
EXAMES BACTERIOLÓGICOS
BL M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M__ M__ M__
Material
BAAR
Cultura
TSA
RMP
INH
PZA
EMB
SM
TRATAMENTO:
Data do
início
R
H
Z
E
S
Et
Am
Ofx
Cfz
Tzn
Data da alta
Desfecho
132
SEGUNDO EPISÓDIO DE TB
Internação:_____________ Peso inicial ______Kg Peso final _____Kg
Sinais e sintomas:
Tosse Expectoração Emagrecimento Febre Sudorese noturna
Dispnéia Dor torácica Linfonodomegalias Outros____________________
EXAMES BACTERIOLÓGICOS
BL M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12 M__ M__ M__
Material
BAAR
Cultura
TSA
RMP
INH
PZA
EMB
SM
TRATAMENTO:
Data do
início
R
H
Z
E
S
Et
Am
Ofx
Cfz
Tzn
Data da alta Desfecho
133
ANEXO II
ESQUEMAS DE TRATAMENTO DE TUBERCULOSE PADRONIZADOS NO
BRASIL
134
135
Livros Grátis
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