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Fundação Oswaldo Cruz
Instituto Oswaldo Cruz
Curso de Pós-Graduação em Medicina Tropical
CONTRIBUIÇÃO AO ESTUDO DA
CO-INFECÇÃO HTLV – HCV:
ANÁLISE EPIDEMIOLÓGICA
T
ese de Doutorado
Doutorando: Gustavo Albino Pinto Magalhães
Orientador: Márcio Neves Bóia
Colaborador: Rivaldo Venâncio da Cunha
2006
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Fundação Oswaldo Cruz
Instituto Oswaldo Cruz
Curso em Pós-Graduação em Medicina Tropical
CONTRIBUIÇÃO AO ESTUDO DA CO-INFECÇÃO HTLV –
HCV: ANÁLISE EPIDEMIOLÓGICA
Trabalho realizado no Instituto de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti (HEMORIO); no
Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE); no Centro de Referência Nacional para Hepatites
Virais da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) e no Banco de Sangue Herbert de Souza (Betinho)
no município do Rio de Janeiro.
Defesa de Tese de Gustavo Albino Pinto Magalhães, sob a orientação do Dr. Marcio Neves
Bóia.
2006
2
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FICHA CATALOGRÁFICA
Magalhães, Gustavo Albino Pinto
CONTRIBUIÇÃO AO ESTUDO DA CO-INFECÇÃO HTLV – HCV: ANÁLISE
EPIDEMIOLÓGICA
Departamento de Medicina Tropical, Instituto Oswaldo Cruz – FIOCRUZ,
Rio de Janeiro, 2006.
Tese: Doutorado em Medicina Tropical
1. HTLV
2. HCV
3. Estrongiloidíase
4. Epidemiologia
5. Tese
3
À minha mãe, pelo exemplo
4
AGRADECIMENTOS
Ao colega Márcio Neves Bóia, por ter me orientado em várias etapas e fases
de minha carreira profissional. Agradeço por sua paciência, estímulo e amizade
durante todos esses anos.
À minha mãe, por ser carinhosa e compreensível. Por ter me dado muito mais
amor do que uma pessoa possa receber.
À minha irmã, Luisa Symone, pela companhia que tem feito à nossa família.
Ao Dr. Rivaldo Venâncio da Cunha e Dra. Dirce Bonfim de Lima, sempre
presentes com seus ensinamentos e experiência.
À Dra. Maria Esther Duarte Lopes - médica hemoterapeuta, Chefe do Serviço
de Hemoterapia do HEMORIO e ao Dr. Luiz Amorim Filho - médico hemoterapeuta,
Diretor Técnico da HEMOBRÁS, e toda a sua equipe do Instituto de Hematologia
Arthur de Siqueira Cavalcanti (HEMORIO), em especial para a Suely, pela
confiança, ajuda e orientação que depositaram nesse projeto.
À Dra. Clara Yoshida e toda a sua equipe maravilhosa: Elisângela Ferreira da
Silva, Sabrina Albert Nóbrega da Silva, Sheila Cheles Ferraz e a todos os que me
auxiliaram no desenvolvimento do estudo, pelo apoio inestimável.
À Dra. Selma Magalhães e sua equipe no Banco de Sangue Herbert de
Souza; à equipe de profissionais do Laboratório de Imunologia do Hospital
Universitário Pedro Ernesto, sem o qual este trabalho não teria sido possível.
À Dra. Ana Carolina Paulo Vicente, de quem tive o privilégio de aprender. À
Koko Otsuki (Rosa), pela sua competência e generosidade, uma amiga.
5
Aos colegas professores do Hospital Universitário Pedro Ernesto, Dra. Valéria
Ribeiro Gomes, Dr. Paulo Vieira Damasco, Dra. Andréa D’Avila Freitas, Dra. Érika
Ferraz de Gouvêa que me auxiliaram na obtenção dos dados e acompanhamento
ambulatorial dos pacientes.
Aos amigos Anna Caryna Cabral, Jadir Rodrigues Fagundes Neto, César
Marques Reis, Edneia Lara Rosa, Carla Gomes de Freitas, Silvia Luciana de F.
Sena, Isabel Cristina Povoa de Brito, Rodrigo Guimarães Cunha e Silvia Maria
Araújo de Oliveira pela paciência, compreensão e ajuda; antes de tudo, pela
amizade.
Às colegas Ingebourg Georg e Maria Helena O. de Mello, pela realização das
sorologias para hepatites e Western blot para HTLV no Laboratório de Imunologia
do Hospital Evandro Chagas.
Aos pacientes, que são o motivo fundamental de toda investigação clínica.
À Dra. Marcia Cristina Rachid de Lacerda, Dr. Walter Tavares, Dr. Estevão
Nunes Portela, Dr. Jorge Eurico Ribeiro, Dra. Cydia A. P. de Souza, Dr. José
Henrique Pilotto, Dra. Tânia Brum, Dr. Luiz Henrique C. Sangenis e Dra. Vera Lucia
B. Reis, pelo apoio, incentivo e amizade.
Ao eterno amigo Marcelo Almeida Alves, pelo seu incentivo e conselhos na
realização desse estudo.
6
I - GLOSSÁRIO
Ac – Anticorpo
ACTH – Hormônio Adreno Cortico Trófico
Ag – Antígeno
AL – Alagoas
AM – Amazonas
ATLL – Leucemias/Linfomas de células T do adulto
AZT - Zidovudina
CD4+ - Linfócitos com receptor para anticorpo monoclonal CD4
CD8+ - Linfócitos com receptor para anticorpo monoclonal CD8
DNA (ADN) – Ácido Desoxirribonucléico
ELISA – Ensaio imunoenzimático
Env – Gene codificador das proteínas do envelope
EUA – Estados Unidos da América
FIOCRUZ – Fundação Oswaldo Cruz
FTA-ABS – “Fluorescent Treponemal Antibody Absorption Test”
Gag – gene codificador das proteínas do capsídeo
7
Gp – Glicoproteína
HAU – Uveíte associada ao HTLV
HBV – Vírus da hepatite B
HCV – Vírus da hepatite C
HIV – Vírus da imunodeficiência humana
HLA – complexo maior de histocompatibilidade celular
HTLV – Vírus linfotrópico de células T humanas
HUPE – Hospital Universitário Pedro Ernesto
IFI - Imunofluorescência Indireta
IFN – Interferon
IgE – Imunoglobulina E
IgG – Imunoglobulina G
IgM – Imunoglobulina M
IL – Interleucina
IM – Intramuscular
IN – Integrase
IPEC – Instituto de Pesquisa Evandro Chagas
8
IOC – Instituto Oswaldo Cruz
LCR – líquido cefalorraquiano
LDH – Lactato desidrogenase
LLTA – leucemias / linfomas de células T do adulto
LTR – Região de Terminação Longa
MAH – Mielopatia associada ao Vírus linfotrópico de células T humanas
MT – Mato Grosso
PA – Pará
PB – Paraíba
PCR – Reação em cadeia de Polimerase
PE - Pernambuco
PET – Paraparesia espástica tropical
Pol – gene codificador da protease de TR e IN
Pro – gene codificador da protease viral
PTLV – Vírus da Leucemia/Linfoma de células T de Primatas
RBV - Ribavirina
RIPA/PAGE - Radioimunoprecipitação em gel de poliatrilamida
9
RNA (ARN) – Ácido Ribonucléico
RNM – Ressonância Nuclear Magnética
SIDA – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
STLV – Vírus da Leucemia/Linfoma de células T de Símios
Tax – Gene ativador da transcrição
TH 1 – Linfócitos T auxiliares da subpopulação 1
TNF – Fator de necrose tumoral
TR – Transcriptase Reversa
3TC - Lamivudina
UERJ – Universidade do Estado do Rio de Janeiro
VDRL – Teste do “Venereal Diseases Research Laboratory
WB – “Western blot”
10
SUMÁRIO
FICHA CATALOGRÁFICA __________________________________________ 03
AGRADECIMENTOS _______________________________________________ 05
I – GLOSSÁRIO ___________________________________________________ 07
SUMÁRIO ________________________________________________________ 11
II – RESUMO ____________________________________________________ 15
III – INTRODUÇÃO ________________________________________________ 16
III.1 – HCV _______________________________________________________ 16
Histórico _________________________________________________________16
O agente viral e a sua transmissão ____________________________________ 17
Epidemiologia _____________________________________________________19
História natural ____________________________________________________26
Patogênese _______________________________________________________27
Infecção aguda ___________________________________________________ 29
Infecção crônica ___________________________________________________ 30
Sintomatologia ____________________________________________________ 30
Fatores para a progressão para a cirrose _______________________________ 33
11
Hemocromatose ___________________________________________________ 33
Manifestações extra hepáticas do vírus da hepatite C ______________________34
Crioglobulinemia mista essencial ______________________________________ 34
Glomerulonefrites __________________________________________________ 35
Diagnóstico _______________________________________________________ 36
Tratamento _______________________________________________________ 40
Indicações terapêuticas _____________________________________________ 40
Contra-indicações e efeitos colaterais do Interferon e da Ribavirina ___________ 42
Prevenção ______________________________________________________ 45
III.2 – HTLV ______________________________________________________ 46
Histórico _________________________________________________________46
Etiologia _________________________________________________________ 47
Epidemiologia _____________________________________________________49
Formas de transmissão ______________________________________________54
Patogenia ________________________________________________________56
Diagnóstico _______________________________________________________56
Leucemias / Linfomas de células T _____________________________________58
12
Mielopatia pelo HTLV _______________________________________________62
Uveíte pelo HTLV _________________________________________________ 66
Dermatites _______________________________________________________ 68
Estrongiloidíase ___________________________________________________ 73
Prevenção _______________________________________________________ 78
Co-infecção HTLV-HIV ______________________________________________78
IV – OBJETIVOS __________________________________________________ 80
IV.1 – Geral ______________________________________________________ 80
IV.2 – Específicos __________________________________________________ 80
V – MATERIAL E MÉTODOS _______________________________________ 81
Estudo I _______________________________________________________ 81
Estudo II ________________________________________________________ 82
Estudo III _______________________________________________________ 83
Estudo IV ________________________________________________________ 84
Coleta de dados ___________________________________________________ 84
Coleta de sangue e caracterização viral ________________________________ 85
Análise dos dados _________________________________________________ 85
13
Tratamento e procedimentos éticos ____________________________________ 85
VI – RESULTADOS ________________________________________________ 86
VII – DISCUSSÃO ________________________________________________ 100
VIII – CONCLUSÕES_______________________________________________114
IX - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÄFICAS _______________________________ 115
X – ANEXOS ____________________________________________________ 140
14
II- RESUMO
.
O trabalho reúne quatro estudos (três tipo caso-controle e um seccional) que
investigam a associação da hepatite C e outras infecções em portadores de
infecção pelo HTLV. Dois estudos avaliaram doadores de dois bancos de sangue,
Instituto de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti e do Banco de Sangue
Herbert de Souza (Betinho) da UERJ, de janeiro de 2000 a dezembro de 2006. O
terceiro em pacientes acompanhados no Hospital Universitário Pedro Ernesto
(HUPE) – UERJ no mesmo período, e o quarto, em soros de pacientes
acompanhados no ambulatório do Centro de Referência Nacional para as hepatites
virais da Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ) de 2004 e 2005. Nos quatro estudos
variáveis clínicas, laboratoriais epidemiológicas foram comparadas em um grupo de
infectados pelo HTLV (grupo 1) com outro de não infectados (grupo 2)
Esses estudos demonstram a forte associação da infecção do HTLV com as
hepatites B e C, sífilis e HIV, sugerindo o padrão de doença sexualmente
transmissível. A infecção pelo HTLV predominou no sexo feminino, nas faixas
etárias mais elevadas e em pessoas com menor nível socioeconomico e baixa
escolaridade. No grupo de co-infectados com HTLV e HCV houve aumento de
proporção de pacientes do sexo masculino, aumento da faixa etária e associação
ainda maior com a hepatite B, sífilis e o HIV, evidenciando um padrão
epidemiológico de transmissão distinto daquele encontrado nos pacientes
infectados somente HTLV.
Ficou fortemente evidenciada a associação com a estrongiloidíase e com a
presença de eosinofilia no sangue periférico.
15
III – INTRODUÇÃO
III.1 – HCV
HISTÓRICO
A descoberta dos vírus responsáveis pelas hepatites A e B e o
desenvolvimento dos testes sorológicos para o diagnóstico dessas infecções virais
durante os anos 70, permitiu o reconhecimento de um terceiro tipo de hepatite
infecciosa, o qual era responsável pela maioria dos casos de hepatites pós-
transfusionais (Feinstone, Kapikian et al. 1975). Como já eram conhecidos outros
vírus que poderiam causar hepatite (como Epstein-Barr e o Citomegalovirus), este
novo vírus descoberto seria chamado de vírus não-A e não-B. Estudos em
chimpanzés confirmaram a transmissão natural deste agente responsável pela
hepatite não A - não B, (Alter, Purcell et al. 1978) (Tabor, Gerety et al. 1978) e
sugeriram tratar-se de um vírus envelopado muito pequeno (< 80 nm de diâmetro)
(Bradley, McCaustland et al. 1985).
Tentativas de identificar o vírus responsável pela hepatite pós-transfusional
não tiveram sucesso até no fim dos anos 80 quando o laboratório de Michael
Houghton na Chiron Corporation, trabalhando com o laboratório de Daniel Bradley
no Center for Disease Control and Prevention (CDC), identificaram um antígeno
específico (Choo, Kuo et al. 1989). Esta descoberta permitiu uma explosão rápida
na identificação do vírus da hepatite C (HCV), reconhecendo a sua associação com
a hepatite crônica, a cirrose e o carcinoma hepatocelular.
Logo após o reconhecimento da hepatite não-A não-B pós-transfusional, um
outro tipo de hepatite não-A não-B transmitido entericamente foi descrito na Índia
(Khuroo 1980) (Wong, Purcell et al. 1980). Este tipo de hepatite pareceu ser
diferente da hepatite pós-transfusional observada na Europa e na América do Norte,
porque era transmitida por água contaminada e não apresentava quadro clínico de
hepatite crônica. Este vírus, agora conhecido como o vírus da hepatite E (HEV), foi
molecularmente clonado e demonstrado ser diferente do HCV (Reyes, Purdy et al.
1990).
16
Sabe-se atualmente que o HEV está presente em muitas regiões do mundo,
embora não tenha sido reconhecido como causa de hepatites virais nos Estados
Unidos e no Canadá.
Em muitas maneiras, as diferenças na epidemiologia e na patogenicidade do
HEV e do HCV espelha as diferenças entre os vírus da hepatite A e B. Assim como
o vírus da hepatite A, o HEV tem transmissão predominante fecal-oral (Balayan,
Andjaparidze et al. 1983) e não é associado com hepatite crônica. Por outro lado, o
HCV é parecido com o vírus da hepatite B no quadro clínico em que pode causar
infecção persistente e está associado à hepatite crônica, à cirrose e ao carcinoma
hepatocelular. Em uma elevada proporção das infecções, o HCV deixa de ser
eliminada pelo sistema imune e se torna crônica.
O AGENTE VIRAL E SUA TRANSMISSÃO
A maioria do conhecimento sobre o HCV é devido às análises de cópias de
DNA clonadas de seu genoma. O HCV foi identificado em 1989 (Choo, Kuo et al.
1989). É um vírus pequeno (aproximadamente 50 nm), envelopado, que pertence à
família Flaviviridae, (Major and Feinstone 1997) gênero Hepacivírus (Purcell 1997)
com genoma em fita simples de RNA com polaridade positiva, contendo
aproximadamente 9.500 nucleotídeos e medindo 9,7 kilobases de comprimento.
Baseado nas similaridades da estrutura e organização dos genomas do HCV e dos
flavivirus, o HCV tem sido classificado como um terceiro e independente gênero da
família Flaviviridae (a qual também inclui os gêneros flavivírus e pestivírus).
O genoma é organizado de maneira similar aos flavivírus como os vírus do
dengue, da febre amarela e da encefalite japonesa. Na poliproteína, há uma longa
fase de leitura aberta (open reading frame) que codifica uma poliproteína com cerca
de 3000 aminoácidos, dependendo do genótipo do HCV. Após a open reading
frame, segue outra região de aproximadamente 342 bases, considerada “5´
nontranslated”. A região 5´ nontranslated do RNA aparenta ter um importante papel
no controle da translação viral e pode ser importante na patogênese da infecção do
HCV (Tsukiyama-Kohara, Iizuka et al. 1992) (Yoo, Spaete et al. 1992).
A poliproteína codificada pela fase de leitura aberta (open reading frame),
participa na clivagem mediada por ambas as proteases celulares e vírus-específicas
(Hijikata, Kato et al. 1991) (Grakoui, Wychowski et al. 1993) e é clivada no pólo N-
17
terminal em três proteínas estruturais: o nucleocapsídeo (core), envelope 1 (E1) e
envelope 2 (E2), envolvidas na organização arquitetural do HCV.
A poliproteína viral contém uma série de proteínas virais não estruturais
envolvendo a replicação do vírus. Este processo da região da poliproteína é
complexo e as informações das funções da maioria das proteínas são ainda muito
obscuras. Estas funções incluem, no entanto, no mínimo duas proteases virais (NS2
e NS3) (Hijikata, Mizushima et al. 1993), uma helicase (NS3), (Suzich, Tamura et al.
1993) e uma RNA polimerase (NS5). Atualmente, é sabido que no pólo carboxi-
terminal a poliproteína é clivada em seis proteínas não estruturais, NS2, NS3,
NS4a, NS4b, NS5a e NS5b responsáveis pela replicação, pelo ciclo biológico viral
(McGarvey 1998).
Analisando-se o genoma do HCV, verifica-se grande heterogeneidade de
apresentações. No mínimo seis distintos genótipos do HCV têm sido identificados
baseado na sequência genômica parcial ou completa (Okamoto, Kurai et al. 1992)
(Moriya, Fujie et al. 1998) (Cha, Beall et al. 1992) (Simmonds, Holmes et al. 1993)
(Simmonds, Rose et al. 1993), mas a classificação é confusa devido ao fato que
várias classificações diferentes foram propostas por diferentes autores (Okamoto,
Kurai et al. 1992) (Simmonds, Holmes et al. 1993).
A seleção e a adaptação ao hospedeiro deram origem aos distintos genótipos
do HCV, cuja classificação mais aceita foi proposta por Simmonds e cols.
(Simmonds, Alberti et al. 1994), baseando-se na similaridade da sequência de
nucleotídeos. Desta forma, a similaridade menor do que 72 % caracteriza um novo
tipo e entre 75 % e 86 % dá origem a um subtipo. Existem seis tipos de genótipos,
numerados de 1 a 6, com os subtipos 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a, 5a e 6a que
apresentam diferentes prevalências no mundo (Zein 2000).
No Japão, o genótipo mais prevalente é identificado como o vírus Chiron
(genótipo 2 de acordo com Okamoto; e genótipo 1b de acordo com Simmonds)
(Okamoto, Kurai et al. 1992) (Simmonds, Holmes et al. 1993).
Embora os dados sejam incompletos, essas diferenças podem ser
significantes no que diz respeito à resposta ao tratamento com Interferon e ao grau
de virulência, o que será relatado adiante.
Dentro de um mesmo genótipo e subtipo podemos ainda ter variações do
HCV, que são denominadas quasispecies. Isso ocorre devido à replicação
imperfeita do vírus, com o surgimento de pequenas e constantes mutações (Rosen
18
and Gretch 1999). Essas mutações, que não são distribuídas igualmente por todo o
genoma, a maioria delas ocorre dentro de uma região de hiper variação localizada
próxima à região terminal de E2. Diferenças significativas têm sido notadas em
sequências de moléculas dos nucleotídeos do RNA do HCV presentes no sangue
de um indivíduo infectado em qualquer ponto do tempo, dando a noção de que o
HCV persiste como uma coleção de vírus quasispecies (Martell, Esteban et al.
1992) (Weiner, Thaler et al. 1993).
Por esses estudos preliminares, parece que a possível heterogenicidade
antigênica e genética entre as diferentes cepas do HCV tornar-se-ão o maior
impedimento no desenvolvimento de estratégias efetivas para o controle do vírus.
Os hospedeiros do HCV são limitados aos humanos e chimpanzés, sugerindo
uma restrição importante entre espécies de hospedeiros. Pouco se sabe do ciclo de
replicação do HCV. A replicação limitada do vírus tem sido descrita em hepatócitos
obtidos dos chimpanzés (Jacob, Burk et al. 1990), como também em linhagens de
células de culturas humanas (Shimizu, Iwamoto et al. 1992). Em ambos os casos,
no entanto, a quantidade de vírus produzida é muito baixa.
EPIDEMIOLOGIA
Estima-se que 3 % de toda a população mundial (170 milhões) esteja
contaminada, sendo relevante o número de pessoas que desconhece o fato de
albergar o vírus. Um estudo na cidade de São Paulo mostrou a prevalência de 1 a
4% de anti-HCV positivo, variando com a faixa etária. (Focaccia, da Conceicao et al.
1998) Entre os doadores de sangue nos Estados Unidos da América, a prevalência
dos anticorpos anti-HCV positivos foi de aproximadamente 0.6 % (Alter 1991).
Baixa prevalência dos anticorpos para o HCV (0.3 %) tem sido relatada no
Canadá e no Nordeste Europeu, e uma alta prevalência (entre 1,2-1,5 %) no Japão
e no Sudeste Europeu (Alter 1991). Mesmo assim, a prevalência geral da infecção é
parecida em diferentes regiões do mundo. Alta prevalência dos anticorpos tem sido
encontrada entre residentes de vilas japonesas nas quais práticas tradicionais de
exposições percutâneas ao sangue são comuns. Dentro de grupos de alto risco (por
exemplo, pacientes hemofílicos que receberam múltiplas transfusões e usuários de
19
drogas intravenosas) nos Estados Unidos e em outros países, a prevalência dos
anticorpos para o HCV geralmente excede 60-70 % (Alter 1991).
A incidência da hepatite C aguda é também difícil estimar, devido ao
diagnóstico inadequado. Dos 106 pacientes com hepatite C aguda sintomática,
estudados no Sentinel Counties Study for Viral Hepatitis (Alter, Margolis et al. 1992),
76 % apresentavam entre 18 e 39 anos de idade, com homens e mulheres na
mesma proporção, 64 % raça branca, 15 % negros, e 21 % de origem hispânica.
Exposições parenterais (transfusão de sangue, uso abusivo de drogas ilícitas, ou
acidentes ocupacionais) foram identificadas em 59 % dos pacientes.
O HCV foi o primeiro a ser reconhecido no contexto de transmissão
parenteral de hepatite não A não B e muitos estudos indicaram que o HCV estava
em torno de 90 % dos casos de hepatite pós-transfusional, depois dos pacientes
passarem por um “screening” para hepatite B (Aach, Stevens et al. 1991). (Alter,
Purcell et al. 1989) (Esteban, Gonzalez et al. 1990). Os estudos realizados nos anos
70 sugerem que em mais de 7 % dos receptores de transfusão, desenvolveram
hepatite não A não B, e que mais de 1 % das unidades de sangue poderiam estar
contaminadas pelo vírus (Aach and Kahn 1980).
A introdução do “screening” de transaminases elevadas para o doador e a
dosagem de anticorpos para a proteína do core da hepatite B (também usado na
época como marcador para hepatite não A não B) reduziu o risco de adquirir a
infecção da hepatite não A não B por transfusões de sangue antes do “screening”
específico para a hepatite C no doador em aproximadamente 40-50 %. Quando
houve a introdução da pesquisa dos anticorpos anti-HCV, ocorreu uma redução em
torno de 80-90 % (Alter, Purcell et al. 1989) (Barrera, Bruguera et al. 1991). No
entanto, uma baixa frequência da infecção pelo HCV (não mais que 0.3% das
pessoas) continua a ocorrer nas transfusões de sangue devido à presença de
doadores infectados nos quais não se detecta os anticorpos (Aach, Stevens et al.
1991) (Alter, Purcell et al. 1989).
O HCV também tem sido transmitido pela administração de produtos do
sangue. A maioria dos pacientes hemofílicos multitransfundidos que receberam
concentrados de fatores do sangue se tornaram infectados pelo HCV (Rumi,
Colombo et al. 1990) (Tedder, Briggs et al. 1991). Transfusões de unidades de
criopreciptado ou plasma são de risco mais baixo, mas existe a possibilidade da
infecção pelo HCV. Em anos recentes, os procedimentos para a inativação do vírus
20
com calor, solventes ou detergentes para a produção de concentrados têm
substancialmente diminuído o risco da infecção pelo HCV.
Assim, as pessoas que receberam transfusão de sangue ou
hemocomponentes até o início dos anos 90, com ou sem história de hepatite pós-
transfusional, devem ser avaliadas para provável contaminação com o vírus da
hepatite C. No Brasil, a partir de 1993, há a obrigatoriedade dos testes sorológicos
(anti-HCV) em candidatos a doadores de sangue. Portanto, a hepatite pós-
transfusional tornou-se rara, mas outros meios, parenterais ou não, continuam a
disseminar a doença. Em torno de 12 % desses pacientes podem estar co-
infectados com o vírus da hepatite B, mas não há dados para a co-infecção com o
HTLV (Alter 1991).
Além dos produtos do sangue, agulhas de seringas contaminadas ou mesmo
a inalação de drogas — com o uso de canudos contaminados — são vias
importantes (Strauss 2001). A infecção pelo HCV é comum entre os usuários de
drogas que compartilham seringas.
Ocorre uma taxa menor de transmissão entre os profissionais de saúde que
se expõem a acidentes perfuro-cortantes contaminados com sangue (Alter 1991)
(Alter, Margolis et al. 1992). Em estudo feito no Japão, 03 dos 110 (2,7 %)
trabalhadores da saúde que tiveram exposição a agulhas com sangue de pacientes
com anti-HCV positivos, desenvolveram hepatite C aguda (Kiyosawa, Sodeyama et
al. 1991). Em outro estudo, também realizado no Japão, 07 de 68 (10 %) pessoas
que sofreram acidente pérfuro-cortante de pacientes que apresentavam tanto anti-
HCV e o RNA do HCV positivos, se tornaram infectados (Mitsui, Iwano et al. 1992).
Outras formas parenterais de contaminação são os procedimentos médicos,
odontológicos, de acupunturista ou de tatuagem. Portanto, qualquer material
cortante ou perfurante pode ser veículo transmissor do vírus de uma para outra
pessoa, como o alicate da manicure, a lâmina do barbeiro ou mesmo a escova de
dentes, compartilhada por cônjuges ou filhos (Strauss 2001). A disseminação
intrafamiliar também pode existir, possivelmente por compartilharem materiais
cortantes.
21
É importante ressaltar a possibilidade da transmissão sexual. Deve-se
examinar e alertar o parceiro sexual. Os índices de contaminação do parceiro
sexual variam de 6 a 10% (Alter, Margolis et al. 1992).
Dados do CDC indicam que 40-50 % dos pacientes com hepatite C aguda
adquirida na comunidade, não têm exposições parenterais (Alter, Margolis et al.
1992). O modo de transmissão do virus por vias não parenterais ainda se mantém
obscuro. Apenas 6 % dos casos de hepatite C aguda identificada no Sentinel
Counties Study for Viral Hepatitis tiveram possibilidade de contatos sexuais com
pessoas infectadas (Alter, Margolis et al. 1992).
Nenhum dos estudos que investigaram o risco de transmissão com a
atividade sexual tem encontrado evidência desta forma de transmissão da hepatite
C (Akahane, Aikawa et al. 1992) (Everhart, Di Bisceglie et al. 1990) (Pachucki,
Lentino et al. 1991) (Brettler, Mannucci et al. 1992). Em estudos que têm
encontrado alta prevalência nas pessoas com risco para as doenças sexualmente
transmissíveis, por exemplo, as prostitutas em Taiwan (3,5 contra 0,95 % dos
doadores de sangue) (Chen, Kuo et al. 1990), não pode excluir outros conhecidos
fatores de risco como o uso de drogas injetáveis.
Alguns trabalhos realizados na Ásia têm sugerido que os parceiros de
pessoas infectadas com o HCV são significativamente de maior risco para a
infecção do vírus do que outras pessoas que não vivem dentro da mesma casa
(Akahane, Aikawa et al. 1992) (Kao, Chen et al. 1992). A transmissão foi de 18-21
% nos parceiros com testes positivos para os seus anticorpos anti-HCV. As
comparações das sequências dos nucleotídeos sugerem que alguns dos casais
foram infectados por igual cepa do vírus (Akahane, Aikawa et al. 1992). Evidência
para a transmissão foi maior nos casais mais idosos (o que sugere a necessidade
de maior tempo de exposição), e naqueles com mais tempo de casados (Kao, Chen
et al. 1992).
Alter et al. 1989 apresentaram o primeiro trabalho onde a possibilidade de
transmissão sexual do HCV permanece controversa. As informações que circulam
variam muito e os números relatados estão entre 0 % a 27 %. Porém, a grande
maioria dos estudos menciona porcentagens de transmissão sexual entre 0 % a
3%. Os baixos índices relatados, associados com raros fatores de risco, sugerem
que a transmissão sexual apresenta riscos mínimos ou mesmo inexistentes. (Alter,
Coleman et al. 1989) (Memon and Memon 2002)
22
A comparação entre parceiros sexuais com outros familiares moradores do
mesmo domicílio, tendo um portador do HCV com referência, mostra que o contato
familiar é um fator importante na transmissão do HCV (Memon and Memon 2002).
Outra população que nos gera grande curiosidade seria a que não apresenta
fonte definida de aquisição do HCV, em média 30 % - 40 % dos pacientes (Flamm
2003).
Os trabalhos que discutem populações específicas, como clínicas de doenças
sexualmente transmissíveis, atendimento a usuários de drogas, co-infectados com
HIV, homossexuais e profissionais do sexo, mostram resultados que diferem da
população em geral e os riscos de transmissão sexual para o HCV aumentam
consideravelmente (Memon and Memon 2002).
A transmissão sexual veiculada pelas secreções sexuais nas doenças virais
sugere que existe um potencial maior de transmissão no sentido homem-mulher.
Certamente, traumas na mucosa durante o intercurso sexual aumentam os riscos
da transmissão, assim como altos níveis de viremia e a presença da partícula viral
no sêmen (Cassuto, Sifer et al. 2002).
No Brasil, existem poucos relatos sobre a transmissão sexual do HCV.
Tengan FM et al. 2001, avaliaram 154 doadores de sangue e seus parceiros
sexuais. Nesta população, 11,76 % dos parceiros foram considerados, atualmente
ou previamente, infectados pelo HCV, sugerindo que a prevalência da infecção
entre estes casais poderia ser atribuída, pelo menos em parte à transmissão sexual
(Tengan, Eluf-Neto et al. 2001). Cavalheiro NP, 2004, observou em 22 de 24 casais
infectados alta similaridade entre as cadeias genômicas virais com média de 98,3
%. Porém, os altos índices de compartilhamento de utensílios de higiene pessoal
(lâmina de barbear, escova de dentes, cortador de unhas e alicate de manicure)
relatados, dificultaram a interpretação dos dados em relação à transmissão sexual
do HCV (Cavalheiro 2004).
Segundo o CDC (Centro de Controle de Doenças americano), para parceiros
sexuais estáveis, heterossexuais monogâmicos, não seriam necessárias alterações
em seus hábitos e o uso de preservativos deveria ser discutido entre os parceiros
(CDC 1998).
Avaliando testes sorológicos de 762 profissionais do sexo em Madrid, na
Espanha, que eram imigrantes oriundos da África (75,3 %), América do Sul (18,2 %)
e leste Europeu (6,4 %), observou-se presença de anticorpos positivos para o HIV
23
(5,2 %), HbsAg (3,5 %), sífilis (3 %), Anti-HCV (0,8 %) e Anti-HTLV (0,2 %)
(Gutierrez, Tajada et al. 2004).
Estudo em Londrina, no Paraná, avaliou dados epidemiológicos de 784
pacientes com a infecção pelo HIV, no período de 1984 a 2002, e realizados testes
sorológicos em 754 amostras de sangue. A maioria dos pacientes era da raça
branca, com idade média de 36 anos, sendo 55,9% do sexo masculino. A doença
sexualmente transmissível relatada nas entrevistas, mais freqüente foi gonorréia
(28,5 %), seguida de sífilis (14,3 %) e condilomatose (12,2 %). Os maiores fatores
de risco associados com a aquisição do HIV foi o contato sexual (84,8 %) e o uso
de drogas intravenosas (11,9 %). O geral da soroprevalência da infecção foi de 6,4
% para o HTLV, 37,2 % para o HBV, 21% para o HCV e 24,4 % para a sífilis. As
infecções pelo HTLV 1 e HTLV 2 foram confirmadas em 0,8 e 4,9 % dos pacientes,
respectivamente. A co-infecção HIV/HTLV-1/2, foi mais freqüente nos usuários de
drogas intravenosas (59,2% dos casos) e foi fortemente associada com o HCV
(22,6 %), o que não ocorreu com a hepatite B e com a sífilis (Morimoto, Caterino-
De-Araujo et al. 2005).
Na Espanha, um estudo entrevistou 981 indivíduos usuários de heroína,
intravenosa ou não, de Madrid e Barcelona, no período de abril de 2001 a dezembro
de 2003, e depois foram realizados testes sorológicos para o anti-HTLV. Nenhuma
amostra foi positiva para o HTLV-1, e 27 amostras foram positivas para o HTLV-2,
todos nos usuários de drogas intravenosas (de la Fuente, Toro et al. 2006).
Na Argentina, foram avaliadas as prevalências das infecções virais (HIV,
HTLV I e II, HCV e HBV) entre 174 usuários de drogas intravenosas. 78,7 % desses
voluntários eram homens e tinham uma média de idade de 30 anos. Apenas 37 %
(64/174) não apresentavam nenhuma das infecções testadas. Os resultados
encontrados foram 44,3 % para o HIV, 54,6 % para o HCV, 42,5 % para o HBV, 2,3
% para o HTLV I e 14,5 % para o HTLV II. Dos 77 pacientes encontrados com a
infecção pelo HIV, 88,3 % (68/77) era co-infectado com o HCV e 68,8 % (53/77)
com o HBV. Observando-se uma alta prevalência dessas infecções e das co-
infecções entre usuários de drogas intravenosas (Weissenbacher, Rossi et al.
2003).
Na Austrália a prevalência em doadores foi de um por 3.636.000 para o HCV
e menor que um por 1.000.000 para o HTLV (Seed, Kiely et al. 2005).
24
Pelo fato de o virus possuir um envelope lipídico, a exposição do vírus à bile
pode resultar em uma rápida perda da infectividade viral. Portanto, é improvável que
o virus seja secretado pelo fígado, através das vias biliares ao intestino e
subsequentemente, eliminado nas fezes como os vírus das hepatites A e E.
Dados substanciais também relatam fortemente a eficiência na transmissão
perinatal do HCV. Está claro por inúmeros relatos de que o vírus pode ser
transmitido por mães infectadas às crianças durante o nascimento ou um pouco
depois (Thaler, Park et al. 1991) (Novati, Thiers et al. 1992) (Wejstal, Widell et al.
1992) (Reinus, Leikin et al. 1992).
O risco da transmissão perinatal pode ser muito maior se a mãe é co-
infectada com o HIV, mas não há dados em relação à co-infecção do HCV com o
HTLV, sugerindo que a resposta do anticorpo ao HCV nos neonatos infectados
pode ser fraca ou não existente, complicando o diagnóstico no neonato. A
transmissão intra-útero do vírus tem sido sugerida pela presença de níveis séricos
do neonato de cópias do RNA viral em alguns bebês nascidos de mães infectadas
com o HCV (Weiner, Thaler et al. 1993).
A transmissão materno-fetal revela-se pouco significativa na hepatite C. (Dois
por cento em gestantes HIV negativas, podendo ocorrer particularmente no
momento do parto). Não existe profilaxia para o recém-nascido que terá o anti-HCV
da mãe nos primeiros 6 a 12 meses de vida. O uso dos medicamentos, interferon e
ribavirina, são contra-indicados durante a gestação. A ribavirina é teratogênica
(Wasley and Alter 2000).
Em diversos estudos relatam positividade de anti-HCV em gestantes variando
entre 0,7 % a 4,4 % (Marcellin, Bernuau et al. 1993) (Resti, Azzari et al. 1998)
(Conte, Fraquelli et al. 2000).
Os dados até o momento indicam que a história natural da hepatite C
adquirida durante a gestação não é diferente daquela adquirida fora do período
gestacional. No entanto, existem indícios de que o curso clínico da doença pode ser
mais brando durante a gestação (Conte, Fraquelli et al. 2000).
A proporção de transmissão vertical do HCV apresenta percentuais que
variam entre 4 a 7 % (Resti, Azzari et al. 1998) (Conte, Fraquelli et al. 2000).
Diversos estudos não mostram evidências para a contra-indicação de parto vaginal
25
ou aleitamento materno em relação a gestantes portadoras de hepatite C (Roberts
and Yeung 2002), a menos que o mamilo apresente inflamação ou solução de
continuidade da pele.
A realização de triagem sorológica para a hepatite C no pré-natal de todas as
gestantes pode ser indicada no sentido de permitir o diagnóstico precoce de casos
e orientação adequada.
O tempo de incubação da hepatite C mostra-se bastante variável, de 1 a 13
meses, com média de 8 meses. Os anticorpos surgem apenas 4 a 20 semanas
após o contágio. As formas anictéricas correspondem cerca de 70% dos casos.
Nessa fase de janela imunológica, ou seja, de presença do RNA-HCV ainda sem
anticorpos pode ocorrer contaminação parenteral por transfusão sangüínea, pelo
uso de drogas ilícitas, tatuagens ou piercings. Outra situação freqüente é a do
acidente com agulha contaminada, em profissional de saúde. Vários estudos
demonstram que a possibilidade de adquirir hepatite C nesses casos mostra-se
inferior a 10%, sendo desejável determinar o RNA-HCV entre 15 e 30 dias após o
acidente profissional, pois não há vacina protetora até o momento.
HISTÓRIA NATURAL
A hepatite C tem curso lento e progressivo. Aproximadamente 15 % dos
indivíduos infectados pelo HCV eliminam o vírus espontaneamente, 25 % têm
doença assintomática com aminotransferases persistentemente normais e lesões
histológicas leves, enquanto 60 % evoluirão para hepatite C crônica progressiva
(Marcellin, Asselah et al. 2002). Além disso, cerca de 20 % dos pacientes com
hepatite C crônica evoluem para cirrose em 10 ou 20 anos e podem progredir para
óbito em decorrência das complicações da cirrose ou hepatocarcinoma (Marcellin,
Asselah et al. 2002). Podemos dizer que a história natural da hepatite C é
determinada fundamentalmente pelos seguintes fatores: cinética e lesão citopática
do HCV; fatores intrínsecos ao hospedeiro e a exposição do hospedeiro a fatores
externos e a interação entre o HCV e o hospedeiro. Surpreendentemente, alta
prevalência da infecção pelo HCV foi encontrada em pacientes com doença
hepática alcoólica crônica (Mendenhall, Seeff et al. 1991) (Nishiguchi, Kuroki et al.
1991) (Laurent-Puig, Dussaix et al. 1992) (Takase, Tsutsumi et al. 1993). Essa
26
observação tem permitido conceituar que a infecção crônica pelo HCV e o uso
abusivo de álcool podem atuar em um aditivo sinérgico na patogênese da doença.
Baseados em dados de vários estudos, estima-se em 150.000 infecções
anuais pelo HCV ocorrem nos Estados Unidos em cada ano. Dessas, apenas
37.500 infecções são sintomáticas, 93.000 podem progredir para doença hepática
crônica e 30.700 para a cirrose. Aproximadamente 8.000-10.000 pacientes morrem
como um resultado da infecção (Alter, Margolis et al. 1992).
PATOGÊNESE
O mecanismo através do qual o HCV causa lesão hepatocelular, doença
hepática crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular ainda não é bem conhecido
(Chisari 1997). A existência de quasispecies e a grande capacidade mutagênica do
vírus propiciam o constante escape à intensa resposta imunológica desenvolvida
pelo hospedeiro. Assim, cerca de 85% dos indivíduos infectados evoluem para a
cronicidade. A infecção crônica pelo HCV, além de evoluir lentamente, em anos ou
décadas, costuma apresentar um amplo espectro clínico, desde formas
assintomáticas com enzimas normais até a hepatite crônica com intensa atividade,
cirrose e hepatocarcinoma (Missale, Bertoni et al. 1996).
Têm evidenciado que as lesões hepáticas se relacionam a mecanismos
imunomediados, porém, não se conhecem os elementos que condicionam o
desenvolvimento de um ou outro tipo de resposta imunológica (Missale, Bertoni et
al. 1996).
Os indivíduos infectados geralmente desenvolvem anticorpos reativos contra
a proteína do core (C), uma proteína antigênica não estrutural do HCV. No entanto,
pouco se sabe sobre o reconhecimento dos anticorpos em relação às glicoproteínas
do envelope do HCV. Os anticorpos protetores (neutralizadores) ainda não foram
identificados.
Outra importante linha de pesquisa na busca de elucidação patogênica da
hepatite C é o estudo das interações entre proteínas virais e do hospedeiro. A
causa de lesão citopática pelo HCV ainda é controversa. Pensava-se que a hepatite
27
C só tinha efeito citopático direto, à semelhança de outros flavivírus (Chisari 1997).
Barone e cols. (Barone, de Paula Cavalheiro et al. 1999), demonstraram importante
participação da lesão citopática direta na doença causada pelo HCV. Alguns
estudos sugerem que o genótipo 1b poderia ser mais citopático (Dusheiko,
Schmilovitz-Weiss et al. 1994). A esteatose é um co-fator que influencia na
progressão da fibrose na hepatite C crônica e estudos a associam com o genótipo
do tipo 3 (Rubbia-Brandt, Fabris et al. 2004) (Walsh 2004). Algumas proteínas do
HCV teriam capacidade de iniciar processos celulares como proliferação,
diferenciação ou apoptose.
Além da presença do HCV em linfócitos e monócitos do sangue periférico,
foram detectadas RNA-HCV em células hematopoiéticas, sugeridas como local
extra-hepático de replicação do HCV, influindo em sua patogênese (Lerat, Berby et
al. 1996). Recentemente descreveu-se uma proteína — CD81 e, que se ligaria à
fração E2 (envelope do vírus), funcionando como um receptor ou co-receptor,
encontrado tanto em hepatócitos como em linfócitos periféricos (Pileri, Uematsu et
al. 1998). Assim, a neutralização do HCV se poderia fazer por intermédio desse
receptor (Pileri, Uematsu et al. 1998).
A lesão hepatocelular se faz pelo reconhecimento imunológico da célula
infectada e sua destruição. A dinâmica desse processo mostra-se extremamente
variável, fazendo com que a reação necroinflamatória do fígado tenha diferentes
intensidades. Admite-se que o processo inflamatório contínuo e ineficiente, em
termos de eliminação total dos vírus, constitui o principal responsável pela
fibrogênese. Entretanto, como não existe uma correlação direta entre processo
inflamatório e fibrogênese, outros fatores devem estar envolvidos no
desenvolvimento da fibrose hepática, principal fator de progressão da doença.
Em relação ao genótipo, o mais freqüente deles - 1b é reconhecidamente
aquele com pior resposta terapêutica, mas é discutível ser ele causador de lesões
hepáticas mais graves. Os estudos iniciais associavam o genótipo 1b com evolução
mais freqüente para cirrose e hepatocarcinoma não confirmados quando afastados
elementos de confusão como idade, duração da infecção ou forma de aquisição do
HCV. Ou seja, o genótipo 1b associava-se com pacientes mais idosos, com mais
tempo de infecção ou a pacientes com doença adquirida por via transfusional.
28
Estudos mais recentes demonstram que as distribuições dos diferentes genótipos
podem ser semelhantes nos pacientes com enzimas séricas normais comparados
àqueles com enzimas aumentadas.
A progressão da lesão hepática, da hepatite crônica para cirrose, pode ainda
relacionar-se a fatores do hospedeiro, ou seja, sexo, idade, uso de álcool ou
concomitância com outros vírus. O mais importante dos fatores do hospedeiro,
entretanto, parece ser o seu estado imunológico. Assim, a resposta imunológica
intensa pode eliminar o HCV em 15% dos indivíduos que entram em contato com
ele, enquanto em pacientes crônicos, ou imunossuprimidos a doença evolui mais
rapidamente para cirrose e hepatocarcinoma quando comparada aos
imunocompetentes. Portanto, após transplantes hepáticos por cirrose com HCV,
recomenda-se que a terapia imunossupressiva seja a menor possível (Feray,
Caccamo et al. 1999). Na co-infecção HCV-HIV, a progressão da doença revela-se
mais rápida, se comparada aos pacientes HIV negativos (Soriano, Garcia-
Samaniego et al. 1999), de forma semelhante ao que ocorre na co-infecção com o
vírus da hepatite B. Mas não há dados sobre a co-infecção com o HTLV, que é um
vírus que provoca importante desregulação imunológica.
Fatores hormonais e genéticos devem estar implicados na patogênese da
hepatite pelo HCV, sendo aceito que a doença costuma progredir mais rapidamente
no sexo masculino. A idade do paciente ao adquirir a infecção também mostra-se
relevante, havendo pior prognóstico naqueles com idade superior a 40 anos. Os
mecanismos, não bem elucidados, envolvem aumento de carga viral induzida pelo
álcool, assim como lesões imunomediadas e hepatotóxicas (Pessione, Degos et al.
1998).
INFECÇÃO AGUDA
Na infecção aguda, a minoria é sintomática e 80-90 % desenvolvem infecção
crônica.
Uma intensa resposta imunológica do linfócito T-helper HCV específico é
associada com a eliminação do vírus do organismo. Em indivíduos usuários de
drogas injetáveis que constavam eliminar o vírus, adquiriram imunidade protetora
29
para uma re-exposição do HCV, com exceção dos co-infectados com o HIV. Em
pacientes co-infectados pelo HBV com atividade de replicação e que são HbsAg
positivo, geralmente apresentam viremia transitória do HCV com uma pobre
resposta aos anticorpos anti-HCV. Relativamente pouca informação é disponível
sobre as alterações histológicas na fase aguda da infecção. Exames
histopatológicos de biópsias hepáticas de chimpanzés, infectados
experimentalmente, mostraram raros focos de necrose das células hepáticas após
uma semana da inoculação, quando elevações significativas das transaminases
ocorriam pela primeira vez (Negro, Pacchioni et al. 1992).
O número de células com RNA viral positivo declinam após várias semanas,
mas flutuam subsequentemente durante o acompanhamento. A presença do RNA
viral no citoplasma do hepatócito não está correlacionada com a detecção do RNA
viral no soro.
INFECÇÃO CRÔNICA
Estudo sobre a prevalência do HCV em uma comunidade demonstrou que
entre os infectados 17 % tiveram o desaparecimento espontâneo dos anticorpos
anti-HCV em um período de 10 anos. Destes, 66 % se tornaram HCV PCR
negativo, sugerindo uma verdadeira eliminação viral. A viremia é constante, mas
pode ser detectada apenas intermitentemente em alguns pacientes que são
acompanhados por longos períodos (Farci, Alter et al. 1991). Porém este estudo
não pode demonstrar em que ponto da história natural da doença ocorreu a
eliminação do vírus, nem quando os indivíduos foram infectados.
SINTOMATOLOGIA
A hepatite C aguda é clinicamente semelhante a outros tipos de hepatites
virais. Embora o período de incubação para a hepatite C aguda é em média, de 06
semanas, baseado nos estudos dos receptores de transfusão de sangue (Aach and
Kahn 1980). Os sintomas sejam progressivos e geralmente mais brandos que os
das hepatites A ou B. Os índices bioquímicos da disfunção hepatocelular, incluindo
as elevações séricas das transaminases e das bilirrubinas, são geralmente mais
baixos na hepatite C. Os estudos em receptores de sangue mostram que mais de
30
75 % das infecções agudas são anictéricas e sugerem que 50 % ou mais poderiam
ser não diagnosticadas sem uma cuidadosa avaliação das elevações das
transaminases (Aach and Kahn 1980).
Casos esporádicos da hepatite C aguda não apresentam um antecedente de
história de transfusão de sangue e são mais graves (em torno de 75 % dos casos
apresentam icterícia). (Alter, Margolis et al. 1992). Manifestações clínicas extra-
hepáticas da hepatite C não tem sido reconhecidas na fase aguda.
Hepatite fulminante
No passado, 20-30 % dos casos de hepatite fulminante eram classificados
como hepatites não A não B (Yanagi, Kaneko et al. 1991). Estudos nos Estados
Unidos da América e na Europa têm raramente documentado a presença da
infecção pelo HCV nos pacientes com hepatites fulminantes (Wright, Hsu et al.
1991).
Hepatite C crônica
A hepatite C crônica é comum, mas certamente não é sempre encontrada nos
indivíduos com um maior risco envolvendo exposição parenteral para sangue
(exemplos: transfusão de sangue, uso de drogas intravenosas ou acidentes perfuro-
cortantes ocupacionais).
Os sintomas relacionados com a infecção não são muito específicos. A fadiga
está presente em 53 % das ocasiões. Os outros sintomas que apresentam uma
prevalência um pouco acima de 10 % são em ordem decrescente: artralgia,
parestesia, mialgia e prurido. A presença da fadiga foi associada mais
freqüentemente em mulheres, com idade acima de 50 anos, com cirrose e
depressão.
Os sinais e sintomas específicos relatados para disfunção hepática, tais como
icterícia, ascite ou hemorragias digestivas são presentes apenas nas fases mais
avançadas da doença. Durante períodos quiescentes, mesmo com transaminases
normais ou próximas do normal não afasta a possibilidade de hepatite C crônica
(Rumi, Colombo et al. 1990).
Estudos em pacientes doadores de sangue sugerem que a ALT não serve
como marcador para as hepatites não A não B, porque mais da metade de todos os
indivíduos virêmicos tem níveis de ALT normais (Aach, Szmuness et al. 1981). Os
31
níveis séricos da ALT são também pobres indicadores para a gravidade de doença
hepática crônica associada à infecção pelo HCV, pois os níveis das transaminases
geralmente são normais ou próximas ao normal mesmo nos pacientes com biópsias
hepáticas demonstrando doença avançada (Hiramatsu, Hayashi et al. 1992).
As medidas séricas da concentração da albumina e/ou do tempo da
protrombina são medidas bem melhores para avaliar a gravidade da doença
hepática, mas elas se tornam anormais apenas em fases muito avançadas da
doença. As biópsias hepáticas demonstram a extensão e a atividade da doença nos
pacientes com infecção crônica pela hepatite C. Este procedimento invasivo é muito
importante nos pacientes com evidência sorológica da infecção pelo HCV com
níveis elevados de transaminases séricas por período superior de 6 meses, é útil na
seleção dos pacientes para o tratamento com interferon.
Carcinoma hepatocelular
O carcinoma hepatocelular é uma complicação tardia da hepatite C crônica (Saito,
Miyamura et al. 1990), (Jeng and Tsai 1991) (Simonetti, Camma et al. 1992) (Okuda
1992) ocorrendo geralmente em pacientes com cirrose. O câncer hepático
associado com a hepatite C crônica é evidente no Japão e após duas ou mais
décadas da infecção pelo HCV. Assim como no câncer hepático em geral, o
carcinoma hepatocelular relacionado à hepatite C parece desenvolver-se mais
freqüentemente em homens do que em mulheres. Os achados clínicos
normalmente incluem sinais e sintomas evidentes da cirrose (fadiga, ascite,
icterícia) e dor abdominal em hipocôndrio direito. Os níveis séricos da fosfatase
alcalina são geralmente altos. Ultra sonografias ou tomografias computadorizadas
revelam uma massa intra-hepática, mas para o diagnóstico específico, há
necessidade da biópsia hepática.
Várias doenças podem estar associadas à infecção do HCV: líquen plano,
vitiligo, crioglobulinemia, glomerulonefrite membranoproliferativa e linfoma não
Hodgkin. Crioglobulinas séricas podem ser detectadas em 40 % dos infectados,
embora a maioria sejam assintomáticas. São mais comuns nos cirróticos, mas a
causa é desconhecida.
32
FATORES PARA A PROGRESSÃO PARA A CIRROSE
Álcool – o álcool pode causar cirrose isoladamente e tem sido claro os seus
efeitos sinérgicos nos pacientes com HCV (Pessione, Degos et al. 1998).
Idade – aparentemente, os mais idosos têm apresentado mais rápidas
progressões às cirroses (Marcellin 1999).
HIV – a cirrose relacionada ao HCV é uma grande causa de morte nos
pacientes co-infectados. Um estudo comparativo demonstrou que o tempo médio da
infecção para cirrose foi de 6,9 anos nos co-infectados e 23,2 anos nos somente
HCV positivos (Marcellin 1999).
HBV – os pacientes co-infectados com HBV e HbsAg positivos têm maior
inflamação e fibrose hepática e maior risco de cirrose, se comparados aos
pacientes com HbsAg negativos. Existem mais baixos índices de carga viral, tanto
de HCV quanto de HBV nos co-infectados, do que nos infectados com um vírus
(Marcellin 1999).
HEMOCROMATOSE
O distúrbio de absorção de ferro leva ao aumento do risco de
desenvolvimento de doenças como cirrose, hepatocarcinoma, cardiopatias e
diabetes mellitus, devido ao acúmulo de ferro nos tecidos dos órgãos envolvidos. A
sobrecarga de ferro ocorre na idade adulta, associada a menor perda de ferro nesta
fase da vida (Ostapowicz, Watson et al. 1998).
É comum os pacientes com hepatite C crônica apresentarem discreta a
moderada sobrecarga de ferro. Acima de 30 a 40 % desses pacientes podem
apresentar elevação dos níveis séricos de saturação de transferrina e ferritina ou
aumento da concentração hepática de ferro, principalmente nos pacientes em
estágio avançado da hepatite (Pietrangelo 2003).
Muitos fatores estão associados ao aumento de ferro no tecido hepático.
Geralmente os eventos necroinflamatórios devido ao curso da infecção viral podem
contribuir para o acúmulo de ferro sérico e tecidual. Por outro lado, existe a
possibilidade da infecção viral, possa modificar o transporte e o metabolismo de
ferro nas células hepáticas, diretamente ou através da resposta imunológica do
hospedeiro (Pietrangelo 2003).
33
MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS DO VÍRUS DA HEPATITE C
CRIOGLOBULINEMIA MISTA ESSENCIAL
É uma doença multissistêmica caracterizada pela deposição de complexos
imunes circulantes criopreciptáveis em vasos de pequenos e médios calibres. Pode
ser categorizada de acordo com a composição clonal das imunoglobulinas em: tipo I
(exclusivamente monoclonal, sem atividade de fator reumatóide), tipo II (IgM
monoclonal e IgG policlonal) e tipo III (policlonal somente). Os tipos II e III
normalmente são chamados de crioglobulinemias mistas e frequentemente mostram
atividade do fator reumatóide. Podem estar associadas a outras patologias como
doenças auto-imunes, doença hepática crônica ou infecções virais como a do
Epstein-Barr. A do tipo I está associada com desordens linfoproliferativas.
A prevalência da crioglobulinemia mista em pacientes com infecção pelo vírus
da hepatite C varia de 36 a 54 % (Lunel and Cacoub 1999). Lunel e cols.
encontraram uma prevalência de 54 % em 127 pacientes com hepatite C e de
somente 4 % em pacientes sem infecção. Aproximadamente um terço dos
pacientes com hepatite C apresentava crioglobulinemia tipo II e dois terços
apresentavam tipo III (Lunel, Musset et al. 1994). É possível detectar-se o RNA do
HCV em 81 a 91 % dos pacientes com crioglobulinemia (Ferri, Marzo et al. 1993)
(Agnello, Chung et al. 1992) (Missiani 1992).
Os mecanismos através dos quais o HCV promove a formação de
crioglobulinas permanece desconhecido. A persistência do HCV em células do
sistema imunológico e/ou estimulação crônica da resposta imune podem fazer parte
deste mecanismo fisiopatológico. Fatores genéticos, como o HLA, podem também
estar envolvidos na patogênese da crioglobulinemia. Liakina e cols. relataram a
presença de crioglobulinemia em pacientes com infecção crônica pelo HCV, e esta
foi duas vezes mais frequente em pacientes com cirrose hepática (Liakina,
Speiciene et al. 2002).
A maioria dos pacientes com crioglobulinemia é assintomática. Em pacientes
sintomáticos (13 a 30 %), o quadro clínico pode variar de uma vasculite leve:
fenômeno de Raynoud (20 - 50 %), e a tríade clássica: artralgia, fraqueza e púrpura
a uma vasculite grave: neuropatia periférica (15 - 25 %), glomerulonefrite
membranoproliferativa (30 - 50 %) e vasculite sistêmica (8 %) (Agnello, Chung et al.
1992) (Liakina, Speiciene et al. 2002). O diagnóstico é baseado em quadro clínico
compatível e um teste sérico positivo para crioglobulinas.
34
A terapia antiviral com interferon alfa é efetiva no tratamento dessa patologia
quando associada à infecção pelo HCV. Em ensaio controlado, vinte pacientes que
receberam tratamento com interferon alfa evoluíram com melhora da púrpura e do
nível sérico de crioglobulina, porém ocorreu um rebote dos sintomas após término
do tratamento (Pawlotsk 1995). A terapia combinada de interferon alfa e ribavirina é
mais eficaz do que a monoterapia com interferon em pacientes crioglobulinêmicos
(Lunel and Cacoub 1999). Os anti-inflamatórios não esteroidais podem ser
utilizados com precaução para controle das manifestações clínicas mais leves,
como artralgias. Corticosteróides em baixa dosagem (0,1 – 0,3 mg/kg/dia) também
podem ser utilizados para controle da púrpura, fraqueza e artralgia. Dosagens mais
altas (0,5 a 1,5 mg/kg/dia) são utilizadas para quadros mais graves como neuropatia
periférica e envolvimento renal.
GLOMERULONEFRITES
Existem evidências epidemiológicas que associam a infecção pelo vírus da
hepatite C (HCV) e doença renal (Johnson, Gretch et al. 1993). A infecção pelo
HCV é uma causa de glomerulonefites membranoproliferativas (GNMP),
especialmente em países onde a infecção á altamente prevalente. O vírus está
presente em 60 % dos pacientes com GNMP no Japão e em 10 a 20 % nos EUA
(Yamabe 1993).
A patogênese não está completamente esclarecida. O principal mecanismo
envolvido parece ser a deposição de complexos imunes no espaço subendotelial e
mesângio do glomérulo. Yamabe e cols. demonstraram a presença do antígeno c22
do HCV tem sido encontrado em lesões glomerulares de pacientes com GNMP
(Yamabe 1993).
A forma mais comum de doença renal associada com infecção pelo HCV é a
glomerulonefrite membranoproliferativa crioglobulinêmica (Sabry, Sobh et al. 2002).
Outros tipos incluem: GNMP não-crioglobulinêmica e nefropatia membranosa
(Bandi 2003).
A prevalência da infecção pelo HCV em pacientes com glomerulonefrite e
crioglobulinemia varia de 60 a 81 % (Missiani 1992) (Yamabe 1993). Em 188
pacientes japoneses com infecção pelo HCV e hepatite crônica com predomínio de
35
cirrose, a prevalência de glomerulonefrite em exames de necrópsia foi de 54,4 % e
o tipo mais comum GNMP (Arase, Ikeda et al. 1998).
A GNMP crioglobulinêmica é comumente diagnosticada entre a quinta e a
sexta década de vida e é mais frequente em mulheres do que em homens (Bandi
2003). A manifestação clínica mais frequente é proteinúria isolada com hematúria
microscópica, associada com insuficiência renal moderada em 50 % dos casos
(Bandi 2003). Aproximadamente 25 % dos pacientes afetados apresentam
síndrome nefrótica. Estes pacientes não têm crioglobulinas circulantes. A nefrite
aguda caracterizada pela rápida deterioração da função renal, a proteinúria em nível
nefrótico (proteína > 3g / 24 h) e a hematúria, estão presentes no início em 20 a 25
% dos pacientes. A síndrome nefrótica aguda é frequentemente concomitante com
exacerbações dos sinais sistêmicos da crioglobulinemia mista essencial e cursa
com insuficiência renal oligúrica, a qual é reversível com o uso de corticosteróides e
ciclofosfamida.
DIAGNÓSTICO
O teste sorológico para diagnóstico de hepatite C, rotineiramente utilizado
desde o início dos anos 90, é o teste imunoenzimático (ELISA) para detecção de
anticorpos contra o vírus da hepatite C (anti-HCV), que adquiriu maior sensibilidade
e especificidade ao passar de testes de primeira para segunda e terceira gerações.
O ELISA de primeira geração para a detecção da infecção pelo HCV, mede
anticorpos diretamente contra uma proteína de fusão recombinante envolvendo
primariamente a seqüência NS4 (Kuo, Choo et al. 1989). O ELISA de segunda
geração inclui antígenos sintéticos adicionais e detecta anticorpos reativos com o
core da proteína (antígeno “c22-3”) e com a proteína não estrutural NS3 (antígenos
"c33-C" ou "c200") (Alter 1992). Embora a proteína C seja uma proteína estrutural,
esses ELISAs não medem anticorpos reativos com a superfície viral. Os anticorpos
revelam que houve a infecção, não necessariamente a imunidade. Os ELISAs de
terceira geração que incluem antígenos da região NS-5 da poliproteína ainda estão
em desenvolvimento.
Embora extremamente útil para o diagnóstico das hepatites crônicas, o teste
ELISA costuma apresentar resultado negativo nos primeiros meses após a infecção,
36
dificultando o diagnóstico etiológico nas fases iniciais da hepatite aguda pelo HCV
ou mesmo falseando o resultado em doadores de sangue. Na dúvida, porém, é
possível requisitar testes confirmatórios do ELISA, como o imunoblot (Nakatsuji,
Matsumoto et al. 1992).
A sensibilidade e a especificidade dos testes ELISA de segunda geração vem
melhorando cada vez mais. O exame tem-se mostrado positivo em 98 % dos
pacientes com hepatite crônica não A não B, comparado com 89 % do teste ELISA
de primeira geração (Nakatsuji, Matsumoto et al. 1992). Os exames de segunda
geração, também permitem o diagnóstico mais precoce da infecção aguda pelo
HCV, porque os anticorpos para os antígenos C e NS3 geralmente se tornam
detectáveis antes dos anticorpos para o antígeno c100-3 (Farci, London et al. 1992).
Mesmo com testes de segunda geração, apenas em torno de 70 % dos pacientes
desenvolveram anticorpos detectáveis para os antígenos da hepatite C dentro de 6
semanas do início dos sintomas (Alter, Margolis et al. 1992). Para o diagnóstico da
infecção aguda pelo HCV, é necessário o seguimento com testes sorológicos por 12
ou mais semanas depois do início dos sintomas. Os anticorpos transitórios da
classe IgM em resposta ao antígeno C são úteis como marcador de infecção aguda
(Chen, Wang et al. 1992), mas os testes baseados neste princípio ainda não são
disponíveis comercialmente.
As técnicas de biologia molecular, para detecção direta do RNA do HCV,
embora menos acessíveis, mais complexas e onerosas, ganharam espaço e se
firmaram como necessárias para confirmação diagnóstica. Elas são particularmente
úteis para comprovar a presença de viremia nas exposições recentes, fases iniciais
da hepatite aguda, nos imunossuprimidos assim como em pacientes de risco com
reatividade para o anti-HCV e ALT normal.
Os chamados testes confirmatórios são comumente usados para avaliar a
especificidade dos resultados positivos do teste ELISA. Isto inclui a técnica de
recombinant immunoblot assay (RIBA). O teste RIBA geralmente permite a
determinação dos antígenos específicos no qual estão reagindo ao teste ELISA, e
ainda pode ser útil na identificação de soros com resultados falsos-positivos devido
à reatividade dos anticorpos à proteína de fusão c100-3. No entanto, o teste RIBA e
outros testes confirmatórios disponíveis não são verdadeiramente confirmatórios
37
porque essas amostras contém os mesmos antígenos recombinantes e sintéticos
que estão presentes nos testes ELISA.
A alternativa da confirmação da infecção pelo HCV é provida pelo método de
PCR (nested reverse transcription/polymerase chain reaction, ou RT-PCR) para a
detecção do RNA viral circulante (Farci, Alter et al. 1991).(Garson, Tedder et al.
1990) (Cristiano, Di Bisceglie et al. 1991). Para obter corretos resultados, é
importante que o sangue seja processado rapidamente, e que o soro ou plasma
seja armazenado sob apropriadas condições antes de ser testado pelo RT-PCR.
Primers específicos do HCV são usados para a amplificação do cDNA viral durante
duas etapas do PCR. Após passar pelo gel em agarose na eletroforese, os produtos
da reação da amplificação do RT-PCR são visualizados com luz ultra-violeta. As
maiores dificuldades com o processo são o gasto de tempo, o custo elevado e
geralmente o exame é limitado a laboratórios específicos. A prevenção de
resultados falsos positivos pelo PCR por contaminação, requer uma delicada
atenção na técnica e controles cuidadosos.
A maioria dos pacientes com hepatite C crônica e anticorpos anti-HCV
persistentes, tem circulado o RNA do HCV circulante detectável por PCR (Farci,
Alter et al. 1991) (Nakatsuji, Matsumoto et al. 1992) (Widell, Mansson et al. 1991)
embora alguns tenham níveis de viremia flutuantes, sendo a positividade RT-PCR
intermitente.
Alguns pacientes agudamente infectados se tornam RT-PCR
persistentemente negativo depois de um período de viremia inicial, sugerindo que
eles tenham eliminado a infecção com sucesso. Fato observado também em uma
pequena proporção dos pacientes em tratamento com interferon-a recombinante,
mas em ambos os casos, um longo seguimento pode demonstrar viremia
recorrente.
A utilidade do RT-PCR na prática aparenta ser limitada. A persistência dos
anticorpos reativos com o antígeno c100-3 (quando confirmado) deveria ser
considerada indicativo de uma infecção persistente. Nos pacientes com a evidência
de hepatite crônica, um forte teste ELISA de segunda geração correlaciona bem
com a presença da viremia pelo RT-PCR.
As determinações quantitativas (carga viral), mostram-se relevantes antes do
início do tratamento, juntamente com a determinação do genótipo, para definir-se a
38
duração do tratamento. Elas também são utilizadas para monitorizar a resposta
terapêutica ou para acompanhamento de casos não tratados. Os níveis
quantitativos de HCV detectados pela PCR podem servir como um preditor de morte
em indivíduos usuários de drogas injetáveis com doença hepática de estágio
avançado pelo HCV (Hisada, Chatterjee et al. 2005).
O diagnóstico histológico é importante na decisão terapêutica e fornece
subsídios quanto à confirmação da etiologia pelo HCV. Assim, a biópsia hepática
está sempre indicada nos casos com marcadores virais positivos para o HCV e
aumentos de ALT. Já nos casos de ALT persistentemente normais, mesmo com
marcadores sorológicos confirmando a presença do HCV, aconselha-se apenas a
monitorização constante com determinações de ALT a cada 3 meses, mudando-se
a conduta quando de sua elevação. As enzimas podem manter-se em níveis
normais durante vários anos, havendo ainda a rara hipótese de soroconversão
espontânea, ou seja, negativação do RNA-HCV ao longo do tempo (Guz 1999).
A partir da biópsia hepática, indica-se o uso dos antivirais nos casos com
estadiamento mostrando fibrose em evolução e atividade inflamatória moderada ou
intensa. Oficialmente, não há indicação de tratamento antiviral para os indivíduos
com estrutura hepática normal, fibrose mínima ou ausente, e atividade inflamatória
leve.
Sabe-se que a progressão da fibrose define a história natural da hepatite C,
pois a fibrose leva à distorção da arquitetura hepática e a cirrose (Marcellin, Asselah
et al. 2002). Poynard e cols. (Poynard, Bedossa et al. 1997) identificaram fatores
relacionados com taxa de progressão da fibrose na hepatite C crônica como o
gênero masculino, a aquisição da infecção pelo HCV após os 40 anos de idade e o
consumo diário de 50 g de álcool ou mais e duração da infecção. Co-infecção com o
HIV também foi relacionado à progressão da fibrose na hepatite C crônica (de
Torres and Poynard 2003), mas com o HTLV ainda não é esclarecido. A aquisição
do vírus por drogas injetáveis e o tabagismo também foram relacionados com maior
grau de fibrose e de atividade inflamatória (Pessione, Ramond et al. 2001).
39
Trabalhos retrospectivos, (Kiyosawa, Sodeyama et al. 1990) (Tong, el-Farra
et al. 1995) utilizando grandes casuísticas de hepatites pós-transfusionais,
estipularam que o tempo médio para desenvolvimento de hepatite crônica variou de
10 a 13 anos, de cirrose 21 anos e de carcinoma hepatocelular de 29 anos.
TRATAMENTO
O tratamento da hepatite C objetiva deter a progressão da doença hepática
pela inibição da replicação viral. A redução da atividade inflamatória impede a
evolução para cirrose e carcinoma hepatocelular e também melhora na qualidade
de vida dos pacientes.
Além da baixa eficácia terapêutica, os medicamentos disponíveis, interferon e
ribavirina, provocam efeitos colaterais importantes e devem ser administrados por
período de tempo prolongado, exigindo monitorização médica especializada
constante.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
O consenso americano de 1997 (Health. 1997), ratificados no europeu em
1999 ((EASL). 1999), indica o tratamento apenas nos casos com atividade
inflamatória moderada ou intensa, associada a presença de septos de fibrose.
Assim, aos casos sem fibrose hepática (ou com fibrose restrita aos espaços porta) e
com atividade inflamatória leve não se indica tratamento antiviral. A monitorização
clínica inclui determinações seriadas — 2 a 4 vezes ao ano — das enzimas
hepáticas, determinações de carga viral (1 a 2 vezes ao ano) e biópsias a cada 1 a
5 anos (Health. 1997).
Como a evolução da hepatite crônica para cirrose mostra-se insidiosa, o
resultado da biópsia poderá surpreender tanto o paciente como o próprio médico.
Durante algum tempo houve certa resistência em indicar tratamento para pacientes
com cirrose estabelecida, já que um de seus objetivos seria impedir essa evolução.
A inclusão de pacientes cirróticos em diversos estudos demonstrou a eficácia
terapêutica era extremamente baixa, cerca de 5% (Valla 1999). Por outro lado, o
paciente com cirrose compensada pode estar totalmente assintomático e o objetivo
40
do tratamento seria impedir a continuidade da lesão hepática, que leva tanto à
descompensação clínica como ao carcinoma hepatocelular. Nesse sentido,
enquanto o consenso americano contra-indicava o tratamento em cirróticos o
consenso europeu, dois anos depois, indicavam o tratamento da cirrose
compensada.
Grande número de estudos mostra a eficácia de interferon convencional (alfa)
no tratamento da hepatite C crônica (Davis, Balart et al. 1989) (Di Bisceglie, Martin
et al. 1989) (Saez-Royuela, Porres et al. 1991) (Makris, Preston et al. 1991)
(Viladomiu, Genesca et al. 1992). O interferon em doses de aproximadamente 3
milhões unidades três vezes na semana por períodos de 6 ou 12 meses reduz as
anormalidades das transaminases em 40-70 % dos pacientes. Em adição, reduções
substanciais no nível de viremia do HCV são encontradas associadas a redução
das transaminases, sugerindo que os efeitos do interferon podem ser devido, em
parte, a ação antiviral direta (Brillanti, Garson et al. 1991) (Shindo, Di Bisceglie et al.
1991) (Shindo, Di Bisceglie et al. 1992) (Yoshioka, Kakumu et al. 1992). No entanto,
mais da metade dos pacientes não apresentaram uma resposta satisfatória nos
primeiros meses após terminar a terapia com interferon. Remissões mais tardias
(03-06 anos) de elevação das transaminases sem o retorno do RNA do HCV
circulando, tem sido documentado (Shindo, Di Bisceglie et al. 1992).
Embora o interferon convencional (alfa) tenha sido aprovado para o
tratamento da hepatite C crônica nos Estados Unidos da América, muitas questões
são levantadas em relação ao seu uso (Di Bisceglie and Hoofnagle 1991) (Rakela
and Douglas 1992). Não é conhecido o quanto a terapia com interferon reduz o
risco de desenvolvimento da cirrose hepática ou o hepatocarcinoma, e esta
informação não aparenta estar disponível pelos próximos anos. Os médicos e seus
pacientes são forçados a tomar uma decisão preocupando-se com o uso do
interferon, mesmo na ausência de dados críticos. Acredita-se que a terapia com o
uso do interferon pode ser benéfica nos casos com transaminases elevadas e
processo inflamatório ativo na biópsia hepática. O Interferon pode ser menos efetivo
nos casos com transaminases normais e estágios mais avançados de fibrose ou
cirrose hepática. Em adição, a terapia com interferon pode ser mais vantajosa em
jovens. A droga deveria ser evitada nos pacientes com história de infecções
recorrentes.
41
Há evidências de que as infecções com as cepas do genótipo tipo II do HCV
(classificação Okamoto) (Okamoto, Kurai et al. 1992) podem ser menos responsivo
ao interferon do que os outros genótipos. A determinação do genótipo infectante do
HCV é realizada pela análise da seqüência dos nucleotídeos pela amplificação dos
produtos pela técnica do RT-PCR. Nos Estados Unidos da America a maioria das
cepas do HCV é do tipo I. A observação dos resultados das biópsias hepáticas para
a presença de RNA viral e/ou antígenos virais também colaboram na seleção dos
pacientes para a terapia com interferon.
CONTRA-INDICAÇÕES E EFEITOS COLATERAIS DO INTERFERON (IFN) E DA
RIBAVIRINA.
O grupo de pacientes com indicação de tratamento para a hepatite C deve
ser avaliado quanto a eventuais contra-indicações específicas ao uso tanto do IFN
quanto da ribavirina.
As contra-indicações ao uso do IFN podem ser absolutas ou relativas, não
havendo consenso entre os autores. Estados depressivos, por exemplo, são
considerados por muitos como contra-indicação absoluta, pela tendência suicida.
Para outros, ela seria uma contra-indicação relativa, desde que monitorizada
adequadamente por psicoterapêutas. Já as psicoses graves ou convulsões
incontroláveis constituem contra-indicações absolutas. Neutropenia e/ou
plaquetopenia também representam contra-indicações, já que a medicação irá
acentuar essas alterações.
Nos casos leves, entretanto, é possível iniciar o IFN com avaliações seriadas
e redução de doses, sempre que necessário. Durante o tratamento, deve-se
procurar manter o número de neutrófilos acima de 1000/mm
3
e de plaquetas acima
de 40.000/mm
3
. A cirrose descompensada também constitui contra-indicação ao
uso de IFN, assim como o transplante de órgãos, particularmente de rins. No
transplante hepático, quando há recidiva da hepatite C, o uso de IFN tem sido
questionado pela possibilidade relatada de rejeição.
Outras contra-indicações revelam-se relativas como etilismo ou continuidade
do uso de drogas ilícitas. Na concomitância de doenças auto-imunes o uso de IFN
42
costuma ser deletério, devendo ser indicado com muito critério. O diabetes mellitus,
doença freqüente e muitas vezes associada à hepatite C, pode agravar-se durante
o uso de IFN ou até ser desencadeado pela droga. É recomendado não iniciar IFN
antes de conseguir um bom controle clínico da diabetes, que deve ser monitorado
durante todo o tempo de tratamento da hepatite C (Schiff 1999).
A idade acima de 65-70 anos pode ser um fator de dúvida e a conduta deve
ser tomada caso a caso. Para a população infantil, abaixo de 15 anos, também não
existe consenso. Estudos mostram eficácia do IFN semelhante àquela dos adultos,
porém com efeitos colaterais peculiares à faixa etária, não sendo conhecidos seus
efeitos sobre o crescimento. Pelo curso benigno e prolongado da doença, o
acompanhamento clínico constitui a conduta mais aceita. Nos casos mais
avançados o tratamento deve ser realizado em centros especializados, de
preferência como parte de ensaios clínicos controlados (Schiff 1999).
Nas primeiras doses pode ocorrer hipertermia, dores musculares e
articulares, astenia intensa, cefaléia e distúrbios digestivos como náuseas ou
vômitos. Esses sintomas, mais intensos na primeira dose, diminuem após a primeira
semana, mas só desaparecem totalmente com a suspensão da medicação. Nas
primeiras semanas já é possível controlar os efeitos sobre o hemograma,
verificando eventuais quedas de leucócitos e/ou plaquetas; a seguir, esse controle
deve ser mensal, durante todo o tratamento.
Com o uso da medicação os sintomas neurológicos e psicológicos podem se
acentuar: irritabilidade, desânimo, instabilidade emocional, depressão. Deve-se
ainda cuidar de eventuais alterações auto-imunes, tanto para o lado do diabetes,
como da função tireoidiana, podendo ocorrer tanto hipo como hipertireoidismo. A
queda de cabelos é dose dependente, não sendo muito intensa nas doses habituais
de 3 milhões de unidades, 3 vezes por semana.
Outros sistemas orgânicos podem ser alterados com o uso contínuo de IFN
produzindo, mais raramente, alterações dermatológicas, cardiovasculares,
pulmonares, renais, auditivas ou oftálmicas (Chutaputti 2000).
43
A ribavirina, atualmente usada em concomitância com o IFN para maior
eficácia terapêutica, também apresenta contra-indicações específicas. Quando
administrada por via oral, os estudos farmacocinéticos recentes demonstram que
ela é transportada para o interior de todos os tipos de células do corpo, inclusive
óvulos e espermatozóides. Seu metabolismo intracelular inclui etapas de
fosforilação para posterior eliminação, com meia-vida aproximada de 300 horas,
após múltiplas doses. Os conhecidos efeitos teratogênicos da droga só cessam 6
meses após sua descontinuidade. As pessoas em idade fértil devem usar métodos
anticoncepcionais seguros durante o tratamento até 6 meses após (Glue 1999). É
de responsabilidade de o médico averiguar se o paciente tem condições de seguir
essa importante orientação.
A anemia significante (hemoglobina < 10 g/dl) foi observada em 9 a 13 % dos
pacientes que fizeram uso da ribavirina. A anemia moderada (hemoglobina < 11
g/dl) em 30 %. A redução média máxima da concentração de hemoglobina pode ser
tão alta quanto 3,7 g/dl nas primeiras 2 a 4 semanas de terapia combinada. Certos
subgrupos de pacientes parecem ser mais suscetíveis à anemia: cirróticos, co-
infectados pelo HIV e receptores de transplante hepático (Fornes 2005).
A anemia relacionada à ribavirina, pode alterar a aderência ao tratamento,
aumentar a freqüência de eventos adversos e necessitar de redução da dose ou
descontinuação da droga, o que leva a uma diminuição significativa da chance de
alcançar uma resposta virológica sustentada (Fornes 2005).
O mecanismo da anemia induzida pela ribavirina foi descrito recentemente.
Após entrar nas hemácias, a ribavirina é fosforilada para a sua forma ativa, levando
à depleção do trifosfato de adenosina. O trifosfato de ribavirina não pode ser
metabolizado nas hemácias e nelas acumula-se em níveis 60 vezes maiores do que
a sua concentração plasmática. Isto leva a diminuição dos mecanismos
antioxidantes e, em conseqüência, dano oxidativo na membrana e hemólise
extravascular. A ribavirina também induz anemia através da supressão da
eritropoese, possivelmente como resultado da regulação do receptor da
eritropoetina. O interferon contribui para a anemia, principalmente pela supressão
dos precursores eritróides na medula óssea (Fornes 2005).
A presença da obesidade pode reduzir a chance de resposta ao interferon.
44
PREVENÇÃO
A imunização passiva tem sido bem sucedida na prevenção das hepatites A e
B, mas a eficácia de imunoglobulinas anti-HCV ainda não foi claramente
reconhecida.
As glicoproteínas do envelope do vírus (E1 e E2) são os principais
componentes antigênicos na superfície do HCV, principalmente a E2, alvo
promissor para indução de anticorpos neutralizantes. Mas até o momento uma
atenuação do HCV para a produção de uma vacina de vírus atenuado ainda não foi
obtida com sucesso (Focaccia 2004).
O HCV apresenta grande heterogenicidade, com seis genótipos e mais de 50
subtipos. Isso torna o desenvolvimento de uma vacina universal muito mais
complexo, acrescido ao fato de que um mesmo indivíduo infectado pode apresentar
diferentes seqüências genômicas em determinada região (quasiespécies), com
freqüentes mutações durante o curso da infecção (Lechmann and Liang 2000).
A produção de imunoglobulinas específicas contra o HCV poderia ter
relevância em situações de profilaxia pós-exposição ao vírus, prevenção de
reinfecção pós-transplante de fígado e na transmissão vertical.
Estudos com imunoglobulinas específicas contra o HCV em chimpanzés
sugerem que estes anticorpos podem prevenir a infecção aguda do HCV e talvez
tenham benefício quando administrados na fase crônica da doença (Krawczynski,
Alter et al. 1996). Embora ainda com dados preliminares, já existe estudo FASE I/II
em humanos avaliando segurança e farmacocinética de imunoglobulina contra o
HCV na prevenção de reinfecção do HCV em transplantes de fígado em pacientes
com hepatite C crônica (Davis, Edwards et al. 2003).
45
III.2 – HTLV
A infecção causada pelo vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV) é, na
maioria dos casos, assintomática. Porém, pode evoluir com grave acometimento
neurológico (paraparesia espástica tropical) ou doenças hematológicas fatais
(leucemias/linfomas de células T do adulto).
HISTÓRICO
A descoberta em 1911 por Rous, de um virus que causava sarcomas em
galinhas (Rous 1960), foi seguido da identificação de um grande número de vírus
oncogênicos de animais. A maioria deles pertence à família Retroviridae. No
entanto, não havia evidência conclusiva de retrovirus humano até 1980. Neste ano,
os investigadores no laboratório de Robert Gallo descreveram um retrovírus,
atualmente chamado de vírus linfotrópico de células T humanas tipo I (HTLV-I),
isolado de um paciente com neoplasia maligna de células T (Poiesz, Ruscetti et al.
1980). Desde o início da identificação do HTLV-I, outros retrovírus humanos têm
sido caracterizados, e um complexo de doenças humanas tem emergido.
Duas importantes descobertas ocorreram para o isolamento do HTLV-I e
outros retrovírus humanos. A primeira foi o achado da transcriptase reversa nos
virus com material genético RNA causadores de tumores, o qual foi descrito
independentemente por Temin and Mizutani (Temin and Mizutani 1970) e por
Baltimore (Baltimore 1970), em 1970.
E a segunda foi o desenvolvimento de técnicas para manter linfócitos T em
cultura pelo uso de fatores de crescimento, atualmente chamados de interleucina-2
(Morgan, Ruscetti et al. 1976). Usando essas técnicas, Poiesz et al. isolaram um
retrovírus, atualmente conhecido como HTLV-I, de um paciente do sexo masculino
de 28 anos de idade com linfoma cutâneo de células T (Poiesz, Ruscetti et al.
1980).
A significância clínica do HTLV-I foi estabelecida por investigadores
japoneses, os quais têm estudado a malignidade de células T em pessoas nascidas
nas ilhas do sudeste japonês (Uchiyama, Yodoi et al. 1977). Os estudos dos casos
daquela região sugeriram que a doença poderia ser devido a um agente infeccioso.
46
Em 1981, pesquisadores descreveram achados de partículas de um retrovirus
em linhas celulares de pacientes com leucemias de células T do adulto (ATL), e
eles nomearam o agente como vírus de leucemias de células T do adulto (ATLV)
(Hinuma, Nagata et al. 1981). Análises retrospectivas de casos americanos dos
quais foi isolado o vírus HTLV-I, indicaram que eles eram clinicamente
indistinguiveis dos casos de leucemia no Japão. Trabalho subsequente demonstrou
que o HTLV-I e o ATLV eram os mesmos vírus, que o HTLV-I é o agente etiológico
da ATL, e que a infecção do HTLV-I é endêmica em muitas populações pelo mundo
(Wong-Staal and Gallo 1985).
Em 1982, Gallo e colaboradores isolaram um outro retrovirus, designado
HTLV-II, de um paciente com uma leucemia de células T (Kalyanaraman,
Sarngadharan et al. 1982). Atualmente o HTLV-II é mais prevalente em algumas
populações do Novo Mundo e em usuários de drogas intravenosas.
Depois da descoberta do HTLV-I e o seu papel na Leucemia de células T no
adulto, associações com doenças neurológicas foram descobertas. Em 1985,
Gessain e col. descreveram que pacientes com paraparesia espástica tinham
elevados níveis de anticorpos para o HTLV-I (Gessain, Barin et al. 1985). Esta
doença, a qual é também chamada de mielopatia associada ao HTLV-I (MAH) ou
mielopatia crônica progressiva, tem sido reconhecida em muitas populações nas
quais o HTLV-I é endêmico.
ETIOLOGIA
O HTLV é um oncovírus do tipo C, envelopado, esférico, de 100 nm de
diâmetro, apresentando RNA de fita única, que utiliza a enzima DNA polimerase
RNA-dependente ou transcriptase reversa (TR) na transcrição do seu ácido
ribonucléico (RNA) em ácido desoxirribonucléico (DNA), o que lhe permite a
integração no genoma do hospedeiro, etapa essencial no ciclo de replicação viral.
No seu genoma, o HTLV I apresenta como característica particular, 1600
nucleotídeos situados na denominada região x, que dá origem a duas proteínas
reguladoras da expressão e replicação viral, chamadas respectivamente de tax – do
inglês transactivator e rex – regulator of expression, além de uma terceira proteína,
ainda de função desconhecida, denominada de p21x. A proteína tax ativa a
transcrição das regiões de terminação longa (LTR) do HTLV I, sendo, por
conseguinte, importante regulador da replicação viral. A fosfoproteína rex não
47
regula diretamente a transcrição do RNA, ela age na fase de pós-transcrição,
regulando a expressão genômica viral no sentido de determinar se haverá ou não,
produção de vírions infectantes.
Os genes funcionais e regulatórios localizados no provirus incluem: gag
(antígeno-grupo-específico); pol (polimerase/integrase); env (envelope); e região x,
que codificam peptídeos com pesos moleculares específicos. A região gag origina
as proteínas p19, p24 e p15. Na região pol, situam-se os sinais para a produção da
transcriptase reversa (TR) e da integrase (IN) viral. No gene env, encontram-se as
seqüências para produção das proteínas do envelope, gp21 e gp46 (glicoproteínas).
Nas extremidades, encontramos as long terminal repeat (LTR), seqüências que se
repetem e elementos reguladores que participam da integração do DNA no genoma
da célula hospedeira. É nessa região, que aparecem as variações genéticas. A
fração U3 da LTR controla a transcripção do provirus.
Comparando o genoma do HTLV I com o genoma do HTLV II, observa-se
uma homologia de cerca de 60 %, sendo maior na região x.
A estrutura genômica do HTLV é muito parecida com alguns virus animais,
incluindo o vírus linfotrópico de células T dos símios (STLV) e o vírus de leucemia
bovina (BLV). No entanto, os virus animais e humanos são claramente distintos e
não há evidências de que os animais sirvam como reservatórios para a infecção
humana.
O HTLV-I tem subtipos de a a f descritos. No Brasil, o HTLV-II foi detectado
em doadores de sangue, em usuários de drogas intravenosas de áreas urbanas e
em ameríndios vivendo na Amazônia. Dos três subtipos mais importantes do HTLV-
II (2a, 2b e 2d) apenas o subtipo 2a foi descrito no Brasil. No entanto, uma variante
molecular do subtipo 2a (também chamada de HTLV-2c) caracterizada pela
extensão da proteína Tax foi isolada de doadores de sangue brasileiros, usuários de
drogas intravenosas e em indígenas (Alcantara, Shindo et al. 2003).
O subtipo HTLV-IIb foi sequenciado e isolado em sete doadores de sangue
da cidade de Porto Alegre e o subtipo HTLV-IIc em outros cinco doadores (Renner,
Laurino et al. 2006).
Os virus HTLV I e II são similares aos virus linfotrópicos de células T dos
Símios (STLV-1 e STLV-2). O STLV-3 pertence a um terceiro grupo de virus
linfotrópicos que infectam várias espécies de macacos africanos. Dentre 240 soros
48
testados de indivíduos dos Camarões para a presença de anticorpos do HTLV-I
e/ou HTLV-II, 48 foram positivos pela técnica de imunofluorescência. Dentre eles,
27 apresentaram resultados indeterminados pela técnica de western-blot. A
amplificação pela PCR das regiões pol e tax, usando primers de HTLV-I, HTLV-II e
STLV-3, demonstrou a presença de um novo retrovirus humano com fita simples de
DNA, tendo forte relação com o vírus STLV-3 isolado nos Camarões, podendo ser
considerado como HLTV-III (Calattini, Chevalier et al. 2005).
EPIDEMIOLOGIA
Estima-se que 20 a 30 milhões de pessoas estejam infectadas no mundo
(Proietti 2002), sendo 2,5 milhões no Brasil. A maioria dos pacientes cronicamente
infectados permanece assintomática, enquanto cerca de 5-10% desenvolvem
manifestações clínicas graves, de natureza neoplásica ou inflamatório-degenerativa
(Martins-Filho O.A. 2005).
Os agrupamentos geográficos do HTLV I foram primeiramente documentados
no sul do Japão. Neste país, ocorrem entre os migrantes oriundos do sul para o
norte e é endêmica na região sudeste. No sul, a soroprevalência é em torno de 12 a
16 % da população (Yanagihara, Ajdukiewicz et al. 1991).
O vírus parece estar ausente na China continental, Taiwan, Coréia e Vietnã.
No entanto, a Malanésia apresenta uma soroprevalência elevada, em especial em
Papua Nova Guiné (Yanagihara, Ajdukiewicz et al. 1991).
Vários países da África (Costa do Marfim, Gana, Nigéria, Zaire, Quênia e
Tanzânia) têm elevadas taxas de soropositividade. Um problema é que vários
desses inquéritos foram realizados com testes de baixa especificidade o que tem
dificultado a interpretação dos dados.
Na Europa, a maior parte das infecções ocorre entre migrantes de áreas
endêmicas.
Inquéritos sorológicos têm sido documentados em diversos locais: Jamaica,
Haiti, Trinidad e Tobago, Cuba e na República Dominicana; na América do Sul:
Venezuela, Guianas, Suriname, Colômbia, Peru, Chile e Brasil (Reeves, Levine et
al. 1990).
Acredita-se que a infecção tenha chegado ao Brasil com o tráfico de escravos
ou com a imigração de japoneses no início do século XX, contudo não se pode
49
descartar a possibilidade de que a infecção já estivesse entre indígenas americanos
quando estes chegaram da Ásia (Cartier, Araya et al. 1993).
Para investigar as cepas de HTLV-I circulantes em Salvador, um estudo
isolou este vírus em 82 pacientes infectados pelo HTLV-I. A análise filogenética do
fragmento LTR mostrou que a maioria dos vírus isolados pertence ao subtipo
Cosmopolita do subgrupo Transcontinental (HTLV-Ia), incomum em outros Estados
do Brasil, porém comum às cepas africanas, reforçando a possibilidade do HTLV ter
chegado ao Brasil pelos africanos (Alcantara Jr, Van Dooren et al. 2003).
As maiores prevalências são observadas em terras com altos índices
pluviométricos, com baixo nível socioeconômico e em pessoas que já apresentaram
doenças sexualmente transmissíveis (Proietti 2002).
No Brasil, ele está presente em todos os Estados onde foi pesquisado, com
prevalências variadas (Cortes, Detels et al. 1989) (Gabbai, Bordin et al. 1993),
apontando para aproximadamente 2,5 milhões de pessoas infectadas pelo HTLV-I,
o que torna o Brasil o país com o maior número absoluto de casos. O HTLV-II está
também presente no Brasil, sendo significativa a sua prevalência entre populações
indígenas (Proietti 2000).
Um estudo transversal foi conduzido para determinar e quantificar a
distribuição geográfica das taxas de prevalência para HTLV-I/II resultantes da
triagem em candidatos a doadores de sangue, doando em 27 áreas urbanas
correspondendo às capitais de cada um dos Estados brasileiros, no período de
1995 a 2000 (Catalan-Soares, Carneiro-Proietti et al. 2005).
As taxas de prevalência médias apresentaram grande heterogeneidade
geográfica variando de 0,4/1.000 em Florianópolis, na Região Sul, até uma taxa 25
vezes maior: 10,0/1.000 em São Luís, na Região Nordeste, como mostra a Figura 1
abaixo. Em média, as taxas de soropositividade ao teste sorológico com enzima
imunoensaio são menores nas capitais do Sul do país, tendendo a aumentar em
direção ao Nordeste e Norte. Essas taxas estão representadas na Figura 1 abaixo.
As razões para esta heterogeneidade podem ser múltiplas e necessitam de mais
estudos (Catalan-Soares, Carneiro-Proietti et al. 2005).
50
Demonstrou-se a presença de anti-HTLV II em populações indígenas do
Brasil, principalmente na Amazônia. Estudos diversos mostram uma variada
prevalência entre os Ameríndios (em toda a extensão da América). Os resultados
variaram entre 0,6 % na Tribo Inga nos Andes da Colômbia (Arango, Maloney et al.
1999) até 35,7 % na Tribo Chorote em Gran Chaco, Argentina (Ferrer, Esteban et
al. 1996). A soroprevalência para o HTLV II varia de 1,4 % nos índios Wayampi,
(Ishak, Harrington et al. 1995) até 33,3 % nos índios Kayapós, ambos na Amazônia
(Maloney, Biggar et al. 1992). O primeiro estudo realizado com os Índios Guarani no
Sul do Brasil, mostrou a prevalência de 5,7 % (3/52) de sororeatividade para o
51
HTLV II (confirmados com a técnica de Western blot) (Menna-Barreto, Bender et al.
2005).
Outro estudo demonstra que a maior prevalência de HTLV-I em doadores de
sangue (1,35%) (Galvao-Castro, Loures et al. 1997) em nosso país é a da capital do
Estado da Bahia, Salvador, que tem cerca de 2,5 milhões de habitantes (muitos
descendentes de africanos e de portugueses). A prevalência de portadores de
HTLV-I avaliada através de estudo de campo na cidade de Salvador foi 1,8%
(23/1385), sendo um pouco mais prevalentes em mulheres (2 %) do que em
homens (1,2 %) (Dourado, Alcantara et al. 2003) (Dourado I. 2005).
Comparando aos outros estudos de prevalência entre doadores de sangue,
observamos que estes dados podem variar de acordo com a região. Estudo
realizado na Arabia Saudita observou a prevalência dos marcadores sorológicos
para o HBV, HCV, HIV e para o HTLV. Foram estudados 24173 doadores (23952
homens e 221 mulheres), no período de Janeiro de 2000 a dezembro de 2002. As
taxas de prevalência foram de 1,5 % para o HBsAg e 0,4 % para o HCV. Mas
nenhum doador com HIV ou HTLV foi encontrado (El-Hazmi 2004).
Em um outro estudo, para determinar a prevalência de doenças infecciosas,
foram analisadas 9.942 amostras de sangues de doadores em São Paulo, relativos
aos anos de 1991 a 2001, sendo as amostras reativas submetidas a testes
confirmatórios. Foi encontrada uma diminuição percentual significativa de descarte,
de 20% em 1991 para 9% em 2001. A prevalência de doenças infecciosas entre
doadores em 2001 foi de 0,04% para vírus da imunodeficiência humana (HIV);
0,21% para vírus da hepatite C (HCV); 0,06% para vírus T-linfotrópico humano
(HTLV); para vírus da hepatite B (HBV), as prevalências foram de 0,14% para anti-
HBc positivo HBsAg positivo, 1,68% para anti-HBc positivo anti-HBs positivo e
1,67% para anti-HBc isolado; 1,10% para sífilis; e 0,14% para doença de Chagas
(Salles, Sabino et al. 2003).
Com o objetivo de estudar a soroprevalência de vírus linfotrópico de células T
humanas I/II (HTLV-I/II) em gestantes atendidas em unidade básicas de saúde do
município de Botucatu - São Paulo, foram realizados inquéritos sorológicos de 913
gestantes. A soroprevalência de HTLV- I e de HTLV- II foi de 0,1%. A comparação
da proporção de gestantes infectadas e de doadores de sangue da região sudeste
do Brasil com testes reagentes para HTLV- I/II não mostrou diferença estatística
(Neto J.O. 2004). Enquanto que 2492 gestantes foram avaliadas em uma
52
Maternidade em Lima, Peru. A positividade sorológica para o HTLV-1 foi confirmada
em 42 mulheres (1.7%) e aumentou com a idade (Alarcon, Friedman et al. 2006).
O Projeto Brasil envolvendo 216 usuários de drogas intravenosas do
município de Salvador, desenvolvido na época de 1995/96, antes da implementação
do programa de trocas de agulhas e seringas, mostrou uma elevada prevalência de
HTLV II de 35.2% (76/216). A soroprevalência de HTLV-I, HTLV-II foi para os
homens 22% e 11.3% e para as mulheres 46.2%, 10.3% respectivamente. HTLV-I
foi identificado em 72.4% dos usuários de drogas injetáveis positivos (Dourado I.
2005).
A segunda parte do estudo, observada pelo WHO Multicenter Study, analisou
a prevalência do HTLV entre os usuários, ex-usuários e os que nunca usaram
drogas injetáveis, três anos mais tarde (após a implementação das agulhas e
seringas para esses usuários). A soroprevalência do HTLV-I/II foi 5.1%, 3% e 1%
respectivamente (mais baixos valores comparados ao estudo anterior). Dentre 300
usuários e ex-usuários, a média da idade foi de 26 anos (Dourado I. 2005).
Para determinar a prevalência do HTLV e do HIV em 226 pacientes
hemofílicos, um estudo foi conduzido na Fundação Hemominas em Belo Horizonte.
15.9% (36/226) dos pacientes apresentaram infecção confirmada pela sorologia
Western blot para o HIV-1, enquanto que 7,1 % (16/226) apresentou sorologia
positiva para HTLV-I/II. Desses 16, 68,7 % (11/16) apresentou W. blot positive, 18,8
% (3/16) indeterminado e os outros dois com W.blot negativos (Carneiro-Proietti,
Lima-Martins et al. 1998).
Na infância, a soropositividade para o HTLV-I é muito baixa e aumenta a
partir da adolescência e início da idade adulta. Esse aumento é mais acentuado em
mulheres do que em homens: naquelas o aumento continua após os 40 anos
enquanto que naqueles atinge um platô após esta idade. A explicação mais
provável para a diferença é a transmissão por via sexual mais eficiente do homem
para a mulher e as transfusões sangüíneas mais freqüentes em mulheres. A
inclinação da curva e a taxa máxima de prevalência alcançada dependerão da
região e da população estudada, mas o tipo de curva acima descrita parece
reproduzir-se em todos os locais (Proietti 2002).
53
FORMAS DE TRANSMISSÃO
A via parenteral, por transfusão de sangue e de componentes celulares é a
mais eficiente forma de transmissão do HTLV I. A transfusão de plasma ou
criopreciptado não está associada à transmissão. A probabilidade da soroconversão
no indivíduo que recebeu uma bolsa de sangue contaminado é de 40 a 60 % e o
tempo médio de soroconversão é estimado em 51 dias. Se o sangue total for
armazenado por longo período, haverá menor infectividade pela perda da
viabilidade leucocitária. Os títulos de anticorpos elevados não estão associados a
maior risco de transmissão (Manns, Wilks et al. 1992).
Pacientes com uso de drogas imunossupressoras, como corticóides, são
mais susceptíveis. A triagem de doadores de sangue previne eficazmente a
transmissão por transfusão (Okochi, Sato et al. 1984).
O uso de drogas endovenosas é associado à maior prevalência de infecção
pelo HTLV II (Cortes, Detels et al. 1989).
Apesar da eficiência na transmissão do vírus por via transfusional, a maioria
das infecções por HTLV I é atribuída ao aleitamento materno prolongado e pela
contínua exposição sexual. O HTLV I já foi detectado no sêmen e na secreção
cervical de pessoas infectadas (Achiron, Higuchi et al. 1997).
Estudos com casais discordantes, no Japão, mostram que a transmissão
sexual homem-mulher é quatro vezes maior que a mulher-homem. A probabilidade
de transmissão por ato sexual é baixa, sendo necessário que haja várias
exposições para produzir a soroconversão. A transmissão mulher/homem parece
estar associada à presença de úlceras ou feridas no pênis e diagnóstico de sífilis
nos homens (Cortes, Detels et al. 1989).
Estudos em Trinidad relacionam maior risco de transmissão entre
homossexuais masculinos à presença de lesões ulceradas em genitália. Existem
fortes evidências de maior risco de infecção em populações com maior exposição
sexual como os profissionais do sexo, comportamentos promíscuos e
homossexuais masculinos (Cortes, Detels et al. 1989).
Na transmissão materno-infantil, o HTLV I já foi detectado no leite materno e
a transmissão pelo aleitamento materno comprovada, principalmente se for por um
54
tempo maior que 6 meses. Os estudos prospectivos que analisaram os fatores de
risco associados à transmissão vertical, tanto na Jamaica como no Japão, foram
concordantes no que diz respeito à duração da amamentação em que o risco
aumentou de 3 a 4 vezes quando foi de 6 a 12 meses e, até 10 vezes maior se a
amamentação foi mantida por tempo superior a 12 meses.
Estudos de soroprevalência entre gestantes demonstram taxas variáveis: no
Japão, em áreas endêmicas situa-se entre 4 a 5%; na Europa, 0,6% e no Brasil
(Salvador) encontrou-se 0,84% (Bittencourt, Dourado et al. 2001). As taxas de
transmissão vertical têm sido de 4 a 14% nos grupos de crianças que recebem
alimentação artificial, alcançando níveis mais elevados, de 10 a 28%, entre as
crianças nascidas de mães portadoras de HTLV-I, amamentadas ao seio materno.
São considerados fatores de risco, a alta titulagem de anticorpos anti-HTLV na mãe,
a prolongada ruptura de membranas durante o parto e baixos níveis e fatores
socioeconômicos.
A transmissão intra-uterina foi documentada em crianças que receberam
exclusivamente fórmulas infantis industrializadas revelaram-se infectadas. As taxas
de identificação do DNA proviral em amostras de sangue de cordão variam na
literatura entre 0 a 7,5% porém, nem sempre a sua presença resultou em infecção
nas crianças. A placenta pode ser infectada, mas, em geral a infecção não alcança
o feto e o mecanismo provável deve ser a apoptose, induzida pelo próprio vírus, das
células da vilosidade placentária (Souza Marques 2005).
Amostras de sangue de índios nativos da vila Kararao (Kayapo) foram
analisadas usando métodos sorológicos e moleculares para caracterizar a
transmissão do HTLV-II-c. Houve uma alta similaridade genética (99.9%) entre as
mães e os filhos infectados, com a deleção de apenas dois nucleotídeos como
única diferença genética entre os vírus, demonstrando que a rota de transmissão
vertical é importante (Ishak, Vallinoto et al. 2001).
A prevenção da infecção vertical do HTLV consiste na suspensão do
aleitamento materno e sua substituição por fórmulas infantis ou em situações em
que essa conduta não for exeqüível, a recomendação deve ser o desmame
precoce, preferencialmente antes dos 6 meses de idade (Souza Marques 2005).
55
Um estudo de prevalência de algumas infecções de transmissão perinatal em
1.024 gestantes em Salvador, Bahia. Os resultados foram: HIV-1 (0.10%), HTLV-I/II
(0.88%), T.cruzi (2.34%). T.pallidum (3.91%), rubéola (77.44%). T.gondii IgM
(2.87%) and IgG (69.34%), HBs Ag (0.6%) and anti-HBs (7.62%). Analisado
portanto, que a prevalência da infecção pelo HTLV foi nove vezes maior do que a
encontrada para o HIV, deixando claro a importância em realizar o teste sorológico
anti-HTLV como rotina no Pré-Natal (dos Santos, Lopes et al. 1995).
E, finalmente apesar de o vírus estar presente na saliva, (até hoje) não há
evidência desse modo de transmissão (Souza Marques 2005).
PATOGENIA
As doenças associadas ao HTLV-1 estão relacionadas à resposta
imunológica exacerbada de células T, caracterizada por intensa proliferação
linfocitária, assim como níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias. Nos últimos
anos uma coorte de 500 indivíduos infectados pelo HTLV-1 vem sendo
acompanhada no ambulatório multidisciplinar de HTLV-1 na Universidade Federal
da Bahia. Nesta população cerca de 20% dos indivíduos portadores assintomáticos
de HTLV-1 apresentam anormalidades imunológicas semelhantes às observadas
em indivíduos com HAM/TSP: níveis elevados de IFN-g, predominância de células
CD8 expressamente IFN-g, inabilidade de ter a resposta imune modulada por IL-10,
anti IL-2 e anti IL-5 (Carvalho 2005). Estes mecanismos imunológicos ainda não são
bem esclarecidos e são discutidos mais adiante na estrongiloidíase.
DIAGNÓSTICO
Os exames de triagem sorológica para detecção de anticorpos anti-HTLV I/II
são a aglutinação de partículas de látex ou gelatina e ELISA (enzyme linked
immunosorbent assay). As reações confirmatórias ou diagnósticas são a IFI
(imunofluorescência indireta); RIPA/PAGE (radioimunoprecipitação em gel de
poliatrilamida) e western blot ou immunoblot. (Yamamoto 1996)
O teste imunoenzimático (ELISA) é o mais utilizado. Devido à alta homologia
entre o HTLV I e II, geralmente, os antígenos do HTLV I podem também detectar
anticorpos para o HTLV II. No entanto, resultados falsos negativos têm sido
56
descritos por esta técnica. A sensibilidade é alta para o HTLV I, porém para o HTLV
II gira em torno de 55 % a 91 %. Por isso, alguns fabricantes adicionam peptídeos
ou antígenos recombinantes do HTLV II na preparação de seus kits. Guidelines do
US Public Health Service, World Health Organization e outros grupos internacionais
recomendam, em resultados positivos, repetir a coleta de sangue para nova
testagem com o objetivo de eliminar possíveis erros técnicos.
Dos testes complementares, o mais utilizado é o Western blot. Tem maior
sensibilidade e permite, na maioria das vezes, diferenciar entre os tipos I e II do
HTLV, porém, ocorre um alto percentual de resultados inconclusivos. Em muitos
casos, doadores de sangue com sorologias indeterminadas não são informados e
seu sangue é descartado rotineiramente. O critério de confirmação requer a
reatividade do western blot para p19 ou p24 da região gag e gp21 ou gp 46 da
região env. São usados peptídeos específicos do envelope: rgp46 I e rgp46 II para
distinguir os tipos HTLV I e HTLV II. Esta distinção é importante, pois o HTLV II é
menos patogênico que o HTLV I.
É considerado resultado indeterminado, quando ocorre a presença de
qualquer outro padrão de banda, e resultado negativo, quando há ausência de
bandas. Para confirmar a positividade é necessária a presença de banda de dois ou
três genes (gag, env e tax).
Os resultados indeterminados ou falsos negativos podem ser devido ao
período de soroconversão ou à variação antigênica entre o vírus protótipo utilizado
nos outros kits e outras variantes virais (Busch, Laycock et al. 1994). Portanto, para
teste confirmatório, utiliza-se a técnica da PCR (polymerase chain reaction), que
detecta o genoma viral. A sensibilidade e a especificidade nesta reação são altas e
a técnica permite identificar com segurança o tipo de vírus HTLV I ou II. Por ser um
teste extremamente sensível, a PCR está sujeita a contaminações, especialmente
quando realizada em laboratórios que lidam rotineiramente com culturas infectadas
pelo HTLV I ou que avaliam grande número de amostras biológicas potencialmente
infectadas.
57
LEUCEMIAS / LINFOMAS DE CÉLULAS T
A leucemia/linfoma associada ao HTLV I é um linfoma não Hodgkin de células
T, com a fase leucêmica caracterizada pela circulação de células T CD4+/CD25+
ativadas, no sangue periférico. Esta doença foi primeiramente descrita no Japão em
1977 por Takatsuki et al. Mais tarde, ela foi associada ao HTLV I baseado nas
seguintes observações: áreas de alta incidência de leucemias/linfomas de células T
do adulto (ATLL) estão relacionadas à alta prevalência de infecção por HTLV I; os
vírus HTLV I infectam os linfócitos T CD4 humanos; e, principalmente, o DNA
proviral (provírus) do HTLV I foi demonstrado em células neoplásicas de ATLL
(Takasuki 1992).
Entre indivíduos infectados pelo HTLV-I, estima-se que entre 3 a 5% venham
a desenvolver a doença, predominantemente aqueles que foram infectados em fase
precoce da vida. A doença ocorre na idade adulta entre 20 e 80 anos, e muito
raramente na infância. No Brasil a idade média é de 40 anos enquanto no Japão a
idade média é de 58 anos (Takasuki 1992).
Embora a patogênese da ATLL ainda não seja clara, o gene tax e as
proteínas do envelope são implicados na indução da proliferação das células T
(Yamaguchi 1990).
Na região Px da estrutura genômica do vírus, a proteína p40 tax, vai agir na
seqüência de repetição longa (Long Terminal Repeat), ativando a transcrição dos
genes virais e a expressão de genes celulares específicos. Ele não se liga
diretamente ao DNA de intensificação, mas às proteínas de ligações
intensificadoras específicas do genoma da célula hospedeira. O HTLV I é, portanto,
capaz de ativar as células T para uma elevada proliferação.
Os indivíduos que adquiriram a infecção na infância são os que têm maior
chance de desenvolver a doença, já que o período de incubação é longo, por isso, a
transmissão materno-infantil é a principal via para a infecção e a causa da ATLL
(Yamaguchi 1990).
A incidência de ATLL entre os portadores de HTLV I é de 2/1000 para os
homens e de 0,5/1000 para as mulheres. A taxa de incidência é de 2 a 4 por
100.000 pessoas/ano. O risco de desenvolvimento de ATLL entre os portadores de
HTLV durante um período de vida de 70 anos, é de 2,5 %, após um longo período
de incubação (Yamaguchi 1990).
58
Um estudo realizado com 28 pacientes infectados pelo HTLV apresentando
neoplasias no Estado da Bahia demonstrou que a media da idade foi de 47 anos;
20% dos casos ocorreram em adultos jovens e houve predomínio do sexo
masculino (2:1), negros e pardos (96%). Histologicamente, 20 casos apresentavam
leucemias/linfomas de células T, 5 eram linfomas cutâneos micose fungóide-like e 3
de linfoma anaplásico com células CD30+ e 4 de linfomas de CD8+ (Barbosa,
Bittencourt et al. 1999).
Outro estudo descreveu 195 casos de leucemias/linfomas de células T do
adulto relacionados ao HTLV descritos em vários estudos brasileiros no período
entre 1994 e 1998. O predomínio foi da forma aguda (60%), seguida da forma
linfomatosa (22%), crônica (10%) e lenta (8%). Não houve diferença estatística
entre essas formas e as regiões brasileiras. Os sintomas clínicos mais importantes
foram linfadenopatias, lesões cutâneas, hipercalcemia e hepatomegalia. Quatorze
pacientes (9%) apresentavam a mielopatia associada ao HTLV. Todos os casos
apresentavam anticorpos para o HTLV-I (Pombo De Oliveira, Loureiro et al. 1999).
A leucometria pode variar do normal até 5.000.000/mm3. As células
leucêmicas apresentam núcleos denteados ou lobulados, conhecidas como flower
cells. A aberração cromossômica pode ter várias formas, no entanto, não se
conhece nenhuma forma ATLL específica. Os critérios de diagnóstico incluem a
soropositividade para o HTLV I, as flower cells, histologia ou citologia de células T
malignas e elevação da desidrogenase lática (LDH).
No início da doença, ocorrem: adenomegalia (60%); hepatomegalia (26%);
esplenomegalia (22%); lesões cutâneas (39%); hipercalcemia (32%) e, com menor
freqüência, dor abdominal, diarréia, derrame pleural, ascite, tosse e expectoração
(Yamaguchi 1990).
As células ATLL ativadas secretam diversas citocinas, e podem determinar
alterações patológicas. A citocina PTHr P, estimulante de osteoclastos, está
associada com hipercalcemia. A imunossupressão é bem documentada,
manifestando-se com infecções oportunísticas como a pneumonia por
Pneumocystis carinii, infecções fúngicas e estrongiloidíase.
A doença pode ser classificada em quatro formas:
- Lenta – é também conhecida como a forma pré-leucêmica. Apresenta 5 % ou
mais de linfócitos T anormais no sangue periférico, contagem de linfócitos
normal, ausência de hipercalcemia, LDH até uma vez e meio o valor máximo
59
normal, ausência de adenomegalia e de acometimento de outros órgãos.
Lesões cutâneas e pulmonares podem estar presentes. Se o paciente
apresentar menos de 5% de linfócitos T anormais em sangue periférico, deve,
então, haver, pelo menos, uma lesão pulmonar ou cutânea confirmada por
estudo histopatológico.
- Crônica – caracteriza-se por linfocitose absoluta à custa de células T, maior
que 3500/mm3, LDH até duas vezes o valor máximo normal, ausência de
hipercalcemia, ausência de acometimento ósseo, do sistema nervoso central
e do trato gastrintestinal. Ausência de ascite ou de derrame pleural.
Linfadenomegalia e envolvimento de fígado, baço, pele e pulmão podem estar
presentes e 5 % ou mais de linfócitos T anormais são vistos na maioria dos
casos.
- Linfomatosa – representa 25 a 30 % do total, tem mau prognóstico com
evolução fatal. Não apresenta linfocitose. Cerca de 1 % ou menos de
linfócitos T são anormais.
- Aguda - o restante dos pacientes que apresentam manifestações tumorais e
leucêmicas habituais, que não pertencem a nenhuma das outras
classificações. É a mais freqüentemente encontrada e altamente agressiva. O
paciente, geralmente, apresenta leucometria elevada, hipercalcemia e lesões
de pele.
As causas de morte na forma aguda são hipercalcemia, coagulação
intravascular disseminada, herpes zoster disseminado, meningite criptocócica e
pneumocistose.
As alterações laboratoriais mais freqüentes são: leucocitose com linfocitose,
elevação de α-2 microglobulina, DHL e cálcio sérico e alteração de perfil
imunofenotípico de linfócitos T circulantes (aumento de células CD4+/CD25+ e
diminuição de CD8+/CD56+) (Loureiro 2005).
As formas clínicas mais reconhecidas são as formas agudas e linfomatosas
(85%), seguida das formas menos diagnosticadas LLTA crônica e smoldering (lenta)
(15%). O diagnóstico diferencial das patologias neoplásicas, especialmente os
linfomas, deve incluir uma triagem sorológica para o anticorpo anti-HTLV-I/II, no
sentido de identificar o agente etiológico (Loureiro 2005).
O tratamento das formas agudas e linfomatosa apresentam de um modo
geral resultados desfavoráveis. As causas de óbito mais freqüentes são
60
hipercalcemia e infecções respiratórias. As formas crônicas e smoldering (lenta) são
mais difíceis de diagnosticar, sendo os pacientes com muita freqüência
acompanhados em clínicas gerais ou dermatológicas, por causa das lesões de pele,
e somente muito tardiamente são diagnosticados para a leucemia. Estes
apresentam evolução mais longa e muitas vezes independem do tratamento
(Loureiro 2005).
Os pacientes com ATLL em formas agudas e linfomatosas devem ser
tratados com quimioterapia combinada (CHOP- Ciclofosfamida, Doxorrubicina,
Vincristina, Prednisona). Os pacientes que apresentam hipercalcemia, altos níveis
de LDH e leucocitose anormal têm sobrevida menor que seis meses, em 50 % dos
casos, e a quimioterapia combinada convencional tem sido pouco efetiva. O tempo
de sobrevida de pacientes com ATLL, em formas agudas e linfomatosas pode variar
de duas semanas a pouco mais de um ano. As formas lentas e crônicas podem
durar um pouco mais (Tajima 1990).
Uma combinação de interferon alfa e zidovudina tem sido efetiva para a forma
linfomatosa, que tem o melhor prognóstico. Não existe nenhum estudo comparando
este regime com uma quimioterapia para linfoma não Hodgkin (Manns, Hisada et al.
1999).
O uso da lamivudina (agente anti-retroviral) pode aumentar a resposta de
paciente com ATLL à combinação com zidovudina e interferon, diminuindo a
ocorrência de resistência que contribui para a alta taxa de recidiva (Bazarbachi and
Hermine 2001). A adição de moduladores biológicos como os retinóides, como
terapia inicial tem sido promissora.
Estudo realizado por Garcia-Lerna et al. (Garcia-Lerma, Nidtha et al. 2001)
mostrou que, das três classes de drogas anti-retrovirais, os inibidores da protease e
os não análogos de nucleosídeos são específicos ao HIV, por causa de sua
estrutura ligação-dependente, não sendo, portanto, aceitáveis para o tratamento do
HTLV-I. Em contraste, acredita-se que os análogos de nucleosídeos (AZT, DDC,
DDI, D4T) são igualmente sensíveis, apesar de que, em relação ao 3TC, foi
observada resistência do HTLV-I.
A fotoquimioterapia extracorpórea tem sido usada com alguns benefícios para
a regressão de lesões de pele, porém não evita a transformação em forma aguda
posteriormente (Futami 1990).
61
MIELOPATIA PELO HTLV
O primeiro caso de paraparesia espástica foi descrito no Caribe, em 1956
(Araújo 1992) e, por muitos anos, os neurologistas descreveram casos de
paraparesia espástica de causa desconhecida. Na década de 80, os anticorpos anti-
HTLV foram encontrados no líquor e no soro de pacientes com doenças
neurológicas progressivas, indicando o neurotropismo do HTLV.
A paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV-I (PET/MAH)
costuma acometer mais mulheres e adultos jovens, entretanto, nenhuma faixa etária
encontra-se livre de adoecer. É de surgimento insidioso e progressivo com fraqueza
muscular nos membros inferiores e espasticidade, associada em graus variados a
distúrbios esfincterianos e sensitivos (Castro-Costa, Araujo et al. 2005).
Histopatologicamente observa-se processo inflamatório crônico à custa de
infiltração linfocitária. No caso específico da PET/MAH, os elementos inflamatórios
celulares são, ao longo do tempo, substituídos por degeneração da substância
branca e reação gliomesenquimal. Nesses casos, o sítio de maior acometimento é a
medula torácica baixa, embora todo o neuroeixo possa estar envolvido (Castro-
Costa, Araujo et al. 2005).
Estima-se em menos de 5% a proporção de infectados que irão desenvolver
PET/MAH. Ainda não se conhecem com exatidão os mecanismos pelos quais um
portador assintomático do vírus evolui para doença (Castro-Costa, Araujo et al.
2005).
Os pacientes infectados pelo HTLV podem apresentar as seguintes
sintomatologias:
a) fraqueza muscular predominando nos membros inferiores, com reflexos
profundos aumentados e sinal de Babinski; fraqueza muscular generalizada,
com ou sem mialgias, associada, ou não, à diminuição de reflexos
profundos;
b) dormências ou formigamentos de predomínio distal nos membros superiores
e/ou inferiores;
c) disfunção autonômica caracterizada por distúrbio miccional (aumento da
freqüência urinária, urgência, incontinência, disúria, jato fraco ou intermitente
62
e sensação de esvaziamento incompleto da bexiga), distúrbio intestinal
(constipação ou incontinência) e disfunção erétil.
Para investigar um caso suspeito de acometimento neurológico pelo HTLV,
deve-se procurar na história epidemiológica e no exame neurológico uma ou mais,
das seguintes síndromes completas ou incompletas:
a) síndrome medular (diminuição de força, reflexos profundos e tono muscular
aumentados, sinal de Babinski e disfunção esfincteriana, diminuição de
sensibilidade profunda)
b) síndrome neuropática periférica (diminuição de força distal das extremidades,
reflexos profundos e tono muscular diminuídos e distúrbio de sensibilidade nas
porções distais das extremidades);
c) síndrome muscular (diminuição de força proximal dos membros, tono muscular
diminuído, sensibilidade normal e reflexos profundos usualmente normais);
d) síndrome autonômica (disfunção esfincteriana e erétil, hipotensão postural e
distúrbios da sudorese).
Os exames complementares que deverão ser solicitados de acordo com o
quadro clínico apresentado pelo paciente, são:
a) síndrome medular: 1. ressonância magnética ou mielografia de todo o canal
medular; 2. exame do líquido cefalorraquidiano (LCR) com, no mínimo,
testagem para a presença de anticorpos anti-HTLV, celularidade global e
específica, dosagem de proteínas totais.
b) síndrome neuropática periférica: 1. eletroneuromiografia dos membros
superiores e inferiores.
c) síndrome muscular: 1. eletroneuromiografia dos membros superiores e
inferiores; 2. dosagem de creatinofosfoquinase sérica - CPK.
d) síndrome autonômica: 1. pesquisa de hipotensão postural com manobras
desarmadas ou teste da mesa de inclinação (tilt-table test)*; [Manobras
desarmadas envolvem a mensuração da pressão arterial (PA) com o
paciente deitado, sentado e de pé, anotando-se quedas significativas da PA,
63
associadas a sintomas de síncope; o mesmo se aplica ao teste da mesa de
inclinação, em que se monitoriza continuamente a PA e o ECG enquanto o
paciente permanece deitado em uma maca especial com mecanismo de
angulação motorizado da sua cabeceira; 2. ultra-sonografia de vias urinárias;
3. estudo urodinâmico.
Os Critérios para o diagnóstico de doenças neurológicas associadas ao HTLV
são:
a. Infecção pelo HTLV, comprovada por métodos sorológicos e/ou moleculares no
sangue periférico;
b. Indivíduos que apresentem uma ou mais das síndromes mencionadas no item
anterior (comprovadas clínica e laboratorialmente), tendo-se o cuidado de descartar
outras doenças com quadro clínico similar: mielopatias traumáticas ou
compressivas; tumores medulares; esclerose múltipla; doenças do neurônio motor;
deficiência de vitamina B12 ou folato; neurossífilis; mielopatia em pacientes co-
infectados pelo HIV-1; neuroesquistossomose; colagenoses; doenças neurológicas
geneticamente determinadas (e.g.: adrenomieloneuropatias, paraparesia espástica
familiar, doença de Charcot-Marie-Tooth, etc); etilismo crônico, uremia, diabetes
mellitus, disfunções tireoidianas, intoxicações exógenas, paraneoplasias.
Os pacientes com manifestações neurológicas comprovadamente associadas
ao HTLV deverão ter acompanhamento neurológico.
O tratamento da paresia tem o objetivo de melhorar a força, manter a
musculatura ativa evitando a atrofia e contraturas, deve ser realizado da seguinte
forma:
Fisioterapia: fortalecimento dos membros superiores e do tronco; treinamento de
equilíbrio estático e dinâmico; manobras de relaxamento muscular (e.g.,
alongamento de ísquio-tibiais e adutores); melhora da amplitude articular;
treinamento de marcha; terapia ocupacional.
64
Quanto ao tratamento sintomático da espasticidade, com a finalidade de
melhorar a mobilidade, pode ser utilizado o Baclofeno VO 10-80 mg/dia e/ou
Tizanidina VO 4-16 mg/dia e/ou Diazepam VO 5-40 mg/dia e/ou toxina botulínica
intramuscular na musculatura dos membros inferiores (particularmente nos
músculos adutores) (Castro-Costa, Araujo et al. 2005).
O tratamento sintomático da bexiga neurogênica, inclui: Cateterização vesical
intermitente de 4/4 ou de 6/6 horas, objetivando um volume residual inferior a 500
ml; Oxibutinina 5-15 mg VO/dia ou Imipramina 10-75mg VO/dia; os pacientes
devem ser submetidos a estudo urodinâmico e avaliação urológica; Profilaxia de
infecções urinárias: Nitrofurantoína 100 mg VO/dia ou Norfloxacina 400 mg VO/dia,
dentre outros.
O tratamento para os sintomas decorrentes da constipação intestinal crônica
inclui: a avaliação nutricional objetivando uma dieta anticonstipante, rica em fibras e
com elevado teor hídrico; mucilóide psyllium ou óleo mineral VO 1-3 vezes ao dia,
dentre outros.
Dores neuropáticas de origem medular, radicular ou neural periférica:
Amitriptilina, Nortriptilina ou Imipramina 25-150 mg VO/dia; Gabapentina 900-1800
mg VO/dia; Carbamazepina VO 400-1200 mg/dia; Hidantoína VO 200-300 mg/dia
(Castro-Costa, Araujo et al. 2005).
Não há consenso na literatura acerca da existência de um tratamento
específico comprovadamente eficaz para as manifestações neurológicas do HTLV.
Quanto à qualidade de vida, é de fundamental importância abordar o paciente
de forma multidisciplinar, tanto no âmbito clínico quanto psicofamiliar e ambiental,
de modo a contornar as condições clínicas e vivenciais que tragam desconforto e
sofrimento mediante o tratamento da espasticidade, dor neuropática, transtornos
esfincterianos e sintomas depressivos.
Portanto, o acompanhamento clínico do paciente com PET/MAH deve
envolver o neurologista associado a equipe que possa minorar as alterações
65
advindas da doença e envolver instituições governamentais que criem condições
para o tratamento adequado, efetivo e oportuno dos pacientes com PET/MAH.
UVEÍTE PELO HTLV
Diversas manifestações oftalmológicas têm sido descritas em pessoas
infectadas pelo vírus HTLV-I, mas, estudos clínicos, soroepidemiológicos e
virológicos têm apontado uma uveíte endógena (HAU- HTLV-I associated uveitis),
como a terceira entidade clínica associada ao vírus HTLV-I (Mochizuki 1992),
(Hajjar, Sainte-Foie et al. 1995).
Yamamoto et al detectaram a frequência de uveíte em 2,8 % em 105
portadores assintomáticos doadores de sangue, em São Paulo. No entanto, neste
estudo, 9,52 % (2/21) apresentaram alterações no exame não associadas à
infecção pelo HTLV (Yamamoto 1996).
A HAU está relacionada com a presença de linfócitos T CD4-positivos
infectados com o HTLV-I que produzem grande variedade de linfocinas (IL-1, IL-2,
IL-3, IL-6, TNF-alfa e IFN-gama) desencadeando a resposta inflamatória. Em
particular, a IL-6 é uma linfocina multifuncional típica com diversas atividades
biológicas incluindo hemopoese e resposta de fase aguda (Sagawa, Mochizuki et al.
1995). O TNF-alfa parece ser a responsável pela patogênese da vasculite retiniana
além de outras atividades biológicas. O achado ocular típico da HAU é uma
infiltração dos tecidos oculares, particularmente no corpo vítreo e uma vasculite
retiniana moderada (57,4% dos casos), mas pode se apresentar também como uma
uveíte anterior (17,6%), uveíte posterior (17%) e panuveíte com lesões
retinocoroidianas (exsudatos e hemorragias) (5,1%) (Mochizuki 1992), (Sagawa,
Mochizuki et al. 1995).
A HAU pode estar associada a portadores de doença neurológica
(TSP/HAM), apresentar-se isolada em portadores assintomáticos do HTLV-I, ou,
como descrito por Gonçalves et al
(1999), simultaneamente com TSP/HAM e ATLL
smoldering" (Goncalves, Guedes et al. 1999). A associação de uveíte com a
66
sindrome de Sjögren também foi relatada no Brasil, em uma paciente portadora de
TSP/HAM e artrite reumatóide (Pinheiro, Lana-Peixoto et al. 1995).
Estudos japoneses mostram que, em áreas endêmicas no Sudoeste do
Japão, a prevalência da HAU varia de 35,4 a 44,8% dentre os infectados. Já nas
áreas não endêmicas (região central do Japão) encontrou-se apenas 9,5% de HAU
entre os pacientes HTLV-I soropositivos e 3,8% de soropositividade entre os
pacientes portadores de uveíte endógena. A doença no sexo masculino afeta
geralmente pacientes dos 20 aos 49 anos, e no sexo feminino ocorrem dois picos:
um dos 20 aos 29 anos e o outro dos 50 aos 59 anos. Embora a idade de
aparecimento da HAU seja geralmente após os 16 anos de idade, já foi relatada a
ocorrência de HAU em crianças de 3 a 14 anos, com quadro clínico similar ao dos
adultos (Proietti 2002).
A freqüência desta associação no Brasil ainda é pouco conhecida. Pinheiro
SR et al (1995) estudaram 55 pacientes portadores de uveíte de causa
indeterminada na cidade de Belo Horizonte, encontrando 3,7% de soropositividade
para o HTLV (Pinheiro, Lana-Peixoto et al. 1995). Em São Paulo foi encontrado
apenas um paciente (1,9%) com HAU dentre 55 pacientes com uveíte de etiologia
indeterminada e nenhum caso de uveíte em 105 doadores de sangue positivos para
o HTLV (Yamamoto, Segurado et al. 1999). Apesar de as amostras estudadas
serem pequenas, parece que nas cidades de Belo Horizonte e São Paulo, regiões
de média endemicidade, onde foram realizados os estudos, há baixa prevalência de
uveíte associada ao HTLV-I, quando comparada com a literatura japonesa
(Yamamoto, Segurado et al. 1999).
A uveíte pode ser classificada em anterior, intermediária, posterior ou difusa,
conforme a sua localização (Yamamoto 1996). Ao fundo de olho, observa-se irite
(97%), opacidade vítrea (92%), vasculite retiniana (62%), exsudatos e hemorragias
na retina (20%). Geralmente, tem boa resposta aos corticóides (Nakao and Ohba
1993).
67
DERMATITES
No início da década de 90, La Grenade e cols (La Grenade 1995)
correlacionaram o HTLV-I a um eczema grave da infância, descrito na Jamaica em
1966 (Walshe 1967) e conhecido como dermatite infecciosa (DI). Ainda hoje, essa
constitui a única dermatopatia específica da infecção pelo HTLV-I.
1- Lesões diretamente causadas por células infectadas pelo HTLV-1:
acredita-se que a maior parte das lesões cutâneas vistas nos portadores do HTLV-I
seja associada à presença de células infectadas na pele. As lesões podem ser
determinadas de forma direta ou indireta. No primeiro caso ocorre, por exemplo,
infiltração cutânea de células neoplásicas, como se observa nos pacientes com
ATLL. O estudo histológico da pele desses pacientes revela densos infiltrados de
células pleomórficas (linfócitos atípicos) na derme que, com freqüência, se
estendem ao tecido subcutâneo. Além disso, o HTLV-I pode infectar e,
hipoteticamente, modificar a função de células constituintes do tecido cutâneo, tais
como, ceratinócitos, fibroblastos e células de glândulas sudoríparas (Nobre, Guedes
et al. 2005).
2 - Lesões indiretamente causadas por células infectadas pelo HTLV-I: há
evidências de que citocinas produzidas por linfócitos infectados pelo HTLV-I
determinem alterações funcionais de células constituintes da pele, como os
ceratinócitos (Nobre, Guedes et al. 2005).
Outro grupo de lesões indiretas associa-se à imunossupressão. Os pacientes
portadores de ATLL podem apresentar imunossupressão grave e, por conseguinte,
várias lesões oportunistas podem se desenvolver, citando-se a pneumocistose, a
criptococose e o sarcoma de Kaposi (Marsh 1996). Entretanto, mesmo pacientes
sem ATLL, apresentam imunossupressão, sobretudo do tipo celular. Nesse sentido,
Tachibana e cols (Tachibana, Okayama et al. 1988) demonstraram que, os
pacientes infectados pelo HTLV-I apresentam diminuição da resposta cutânea tardia
ao PPD. Popovic e cols (Popovic, Flomenberg et al. 1984) evidenciaram
significativas alterações na função de linfócitos T auxiliares e de linfócitos
citotóxicos promovidas pelo HTLV-I. No primeiro caso, quando infectadas, as
células T podem estimular os linfócitos B de forma anômala, promovendo produção
68
policlonal de imunoglobulinas, independente da estimulação antigênica. Com
relação aos linfócitos citotóxicos, observou-se que à medida que a proporção de
células infectadas pelo HTLV-I aumenta, a atividade citotóxica dessas células
diminui. Finalmente, estudando o índice de regressão do foco de células B
induzidas pelo vírus Epstein Barr, Katsuki e cols (Katsuki, Katsuki et al. 1987)
demonstraram que, os portadores assintomáticos do HTLV-I apresentam supressão
da imunidade celular. Outras evidências da presença de imunossupressão nos
pacientes infectados pelo HTLV-I, são: a) aumento da prevalência e da gravidade
da estrongiloidíase e da escabiose; b) desenvolvimento da dermatite infecciosa (DI),
cuja associação com o HTLV-I encontra-se estabelecida e, c) a apresentação
atípica de doenças cutâneas como ocorre na sífilis secundária (Nobre, Guedes et al.
2005).
1- Pacientes com ATLL: o processo neoplásico mais comumente se inicia nos
órgãos internos, atingindo a pele apenas numa segunda fase. Cerca de 40 a 50%
dos pacientes com ATLL apresentam lesões dermatológicas. Estas se mostram
variadas e inespecíficas, predominando nos pacientes com a forma subaguda da
doença. Podem ocorrer máculas, pápulas, nódulos, placas, eritrodermia e
tumorações, sendo as três primeiras mais comuns. As lesões podem ser difusas ou
localizadas. Dourado e colaboradores (Dourado, Alcantara et al. 2003) descreveram
as dermatoses encontradas em nove pacientes com ATLL em diferentes fases de
evolução. Dentre as lesões descritas cita-se a verruga vulgar, os tumores do
subcutâneo, o eritema nodoso, as pápulas, nódulos, eritema reticular, prurido, tinea
corporis e eritrodermia esfoliativa. As lesões também podem variar ao longo do
curso da ATLL.
Há, adicionalmente, a forma cutânea isolada da ATLL, caracterizada pela
integração monoclonal do DNA proviral ao genoma dos linfócitos que infiltram a
pele, e policlonal nos linfócitos do sangue periférico. A distinção dessa forma com
os linfomas não associados à ATLL (micose fungóide e síndrome de Sézary) é
difícil. Quanto à micose fungóide, há grande discussão na literatura acerca do papel
etiológico do HTLV-I na gênese desta neoplasia. Ainda que a pesquisa sorológica
do HTLV-I revele-se positiva em apenas 15% dos casos (Siegel, Pandolfino et al.
2000), alguns grupos relatam o encontro de material genético do vírus na pele de
69
praticamente todos os pacientes com micose fungóide (Khan 1996). Contudo, os
achados de outros pesquisadores, sobretudo europeus, negam tal associação
(Bazarbachi, Soriano et al. 1997).
Bittencourt e colaboradores (Bittencourt, Fernandes et al. 1994) relataram o
primeiro caso de linfoma cutâneo associado ao HTLV-I ocorrido na Bahia. O
paciente apresentava massas tumorais na região cervical e lesões maculopapulares
descamativas no tronco e membros.
A ATLL é dividida em cinco subtipos, quais sejam, as formas aguda,
subaguda ou smouldering, crônica, o tipo linfoma e a doença cutânea isolada. As
principais lesões dermatológicas observadas em cada subtipo são (Rueda 1996):
a) ATLL aguda: predominam lesões nodulares e papulares.
b) ATLL crônica: predominam placas eritematosas e edematosas. Eritrodermia
ocorre com menor freqüência.
c) ATLL subaguda ou smouldering: é a forma que mais se associa a lesões
cutâneas. Estas se assemelham às observadas nas outras formas de ATLL,
predominando nódulos e pápulas.
d) ATLL tipo linfoma: as lesões são extensas, evoluindo de placas para nódulos e
tumores.
e) ATLL cutânea isolada: representa o linfoma cutâneo associado ao HTLV-I. As
lesões mais comuns são tumores, pápulas, nódulos e eritrodermia.
2- Pacientes com PET/MAH: várias lesões cutâneas são observadas em
pacientes portadores de PET/MAH. Hashiguchi e colaboradores (Hashiguchi 1989)
descreveram a presença de xerodermia em 66% (12/18) de pacientes com
PET/MAH no Japão, a maior parte deles com sinais de hipoidrose. Numa outra série
de casos, os mesmos autores relataram o encontro de eritema palmar e malar em
22,9% (19/83) de pacientes com PET/MAH.
70
Mais recentemente, no Brasil, Guedes e colaboradores estudaram as
manifestações cutâneas apresentadas por 60 pacientes com PET/MAH,
comparando-os com 38 doadores de sangue sem infecção pelo HTLV-I, pareados
por idade. Xerodermia, candidíase cutânea e eritema palmar mostraram-se
frequente nos pacientes com mielopatia. Os autores observaram que a intensidade
da xerose se correlacionava diretamente com a gravidade da doença neurológica.
As alterações do tipo xerose observadas nos pacientes com PET/MAH, devem-se a
alterações do sistema nervoso autônomo que alteram a função de glândulas
sudoríparas responsáveis pela lubrificação da pele (Nobre, Guedes et al. 2005).
Outras lesões descritas nos pacientes com PET/MAH são eritrodermia,
foliculite decalvante, dermatofitose, dermatite seborréica, vitiligo, molusco
contagioso e erisipela bolhosa de repetição.
3- Dermatite infecciosa (DI): a DI foi descrita por Sweet em 1966 (Sweet
1966). A DI representa o terceiro tipo de eczema mais freqüentemente encontrado
em crianças. (Biggar, Saxinger et al. 1984).
O diagnóstico diferencial entre as dermatites infecciosas e a dermatite atópica
ou a dermatite seborréica é baseado em achados clínicos, mas o estudo
histopatológico é necessário em alguns casos para diferenciar de outras condições
que também podem causar lesões semelhantes, como a psoríase e a micose
fungóide (Bittencourt 2005).
As dermatites infecciosas são mais comuns entre as crianças, mas podem
aparecer nos adultos. Podem simular casos de micoses fungóides. (Bittencourt
2005).
A DI habitualmente se manifesta após os dois anos de idade. Inicia-se com
rinite, em geral interpretada pelos pais como resfriado. Segue-se aumento da
secreção nasal e descamação do couro cabeludo, pavilhão auricular, narinas,
pescoço, axilas, umbigo e períneo, às vezes associados com blefaroconjuntivite.
Febre alta mostra-se incomum. Ocorrem, em seguida, dermatite exsudativa grave,
formação de crostas nas narinas e outras regiões, coriza aquosa e intensificação
das lesões nas áreas citadas. Linfadenomegalia reacional é comum. A cultura da
71
secreção obtida nas narinas e pele demonstra S. aureus e/ou Streptococcus beta-
hemolítico. Os principais diagnósticos diferenciais são a dermatite seborréica e o
eczema atópico.
4- Lesões inespecíficas: grande parte das lesões dermatológicas observadas
nos pacientes infectados pelo HTLV-I tem patogenia esclarecida. Essas lesões são,
portanto, consideradas inespecíficas. Exemplos: ictiose adquirida, dermatite
seborréica, vitiligo e micoses cutâneas.
a) ictiose adquirida - representa a forma mais intensa e de difícil controle da xerose
cutânea. A sua etiologia e a patogênese não se encontram definidas. Há duas
formas principais de ictiose, a congênita e a adquirida. A ictiose adquirida
predomina na idade adulta e pode se associar a várias doenças, como linfoma,
hipotireoidismo, hanseníase e lupus eritematoso sistêmico. Vários medicamentos
também têm sido implicados na etiologia dessa dermatose. Em outro grupo de
casos ela é considerada idiopática.
Xerose cutânea e ictiose constituem achados comumente descritos em
pacientes infectados pelo HTLV-1, notadamente nos portadores de HAM/TSP
(Hashiguchi 1989). As lesões predominam na face lateral das pernas, nos flancos e
nos braços, mas podem acometer todo o corpo.
Kaplan e colaboradores demonstraram maior freqüência de ictiose adquirida
em pacientes infectados pelo HIV quando estes são co-infectados pelo HTLV-II
(Kaplan, Sadick et al. 1993).
b) dermatite seborréica - tem sido comumente demonstrada em pacientes
infectados pelo HTLV-I, na forma de relatos isolados (Carnaúba 1996) ou em
estudos controlados de candidatos a doadores de sangue (Goncalves, Guedes et
al. 2000). Especula-se que, à semelhança do que ocorre na infecção pelo HIV, a
imunodepressão celular possa predispor a maior freqüência de dermatite seborréica
observada nos pacientes infectados pelo HTLV-I. Em uma coorte de 308 crianças,
28 infectadas pelo HTLV-I e 280 sem a infecção, Maloney e colaboradores
(Maloney, Wiktor et al. 2003) demonstraram que as crianças infectadas apresentam
freqüência cinco vezes maior de dermatite seborréica e duas vezes maior de
72
eczema, que as não infectadas. Assim, pacientes com dermatite seborréica mais
extensa, sobretudo se for criança, deveriam submeter-se à sorologia para a
infecção pelo HTLV-I (Nobre, Guedes et al. 2005).
c) vitiligo - há várias citações de vitiligo ocorrendo em pacientes infectados pelo
HTLV-I, com e sem HAM/TSP ou ATLL (Goncalves, Guedes et al. 2003). Dentre
nove pacientes com sorologia positiva para o HTLV-I, identificados em um grupo de
1229 pacientes atendidos em clínica dermatológica, Nobre encontrou dois casos de
vitiligo (dados não publicados). Entretanto, Grimes e colaboradores (Grimes, Sevall
et al. 1996) encontraram apenas o citomegalovírus (38% dos casos), ao
pesquisarem diversos agentes virais, pela técnica de PCR, na pele de 29 pacientes
com vitiligo. A pesquisa do HTLV-I revelou-se negativa, na pele, em todos os casos
(Nobre, Guedes et al. 2005).
d) micoses cutâneas - à semelhança da escabiose, as micoses cutâneas,
notadamente as dermatofitoses, ocorrem com maior freqüência nos pacientes
infectados pelo HTLV-I (Nobre, Guedes et al. 2005). O mecanismo sugerido é o da
imunossupressão celular determinada pelo vírus. Casos de dermatofitose extensa
associada à escabiose norueguesa foram descritos (Cordoliani, Vasseur et al.
1996). Além disso, portadores assintomáticos do HTLV-1 apresentam maior
freqüência de dermatofitoses (Goncalves, Guedes et al. 2003).
ESTRONGILOIDÍASE
A estrongiloidíase é uma das mais importantes helmintíases intestinais em
países tropicais. Tem sido demonstrada a associação deste parasito com o vírus
linfotrópico para células T humanas tipo 1 (HTLV-1), com apresentação de formas
graves e recorrência após o tratamento (Porto, Neva et al. 2001).
A associação entre HTLV-1 e estrongiloidíase tem sido demonstrada em
regiões onde ambos os agentes são endêmicos. Em Okinawa, uma área endêmica
conhecida pela elevada freqüência de infecção pelo S. stercoralis e pelo HTLV-1, foi
demonstrado que 60% de portadores de S. stercoralis apresentavam sorologia
positiva para HTLV-1 (Nakada, Kohakura et al. 1984).
73
Subseqüentemente Takai A et cols, (Takai 1989) demonstraram índices de
positividade para HTLV-1 em 47,8% de pacientes com estrongiloidíase. Ainda em
Okinawa anticorpos anti HTLV-1 foram detectados em 73,6% dos pacientes com
estrongiloidíase, enquanto em controles negativos para a parasitose, a freqüência
da sorologia anti-HTLV foi de 18,4% (Sato and Shiroma 1989).
Não há, entretanto, unanimidade na demonstração de uma freqüência maior
de infecção pelo S. stercoralis em pacientes infectados com o HTLV-1. Em estudo
realizado em Okinawa não houve diferença entre a soropositividade para HTLV-1
(33,7%) em 86 portadores de estrongiloidíase comparado com 29% em 359
indivíduos controles negativos (Arakaki, Asato et al. 1992).
Embora um estudo realizado na Jamaica não tenha mostrado maior
freqüência de anticorpos contra o S. stercoralis em pacientes HTLV-1 positivos
comparados com HTLV-1 negativos (Neva, Filho et al. 1998), houve associação
significativa entre estas duas condições em um outro estudo nesta mesma região
(Robinson, Lindo et al. 1994).
Em São Paulo, enquanto a estrongiloidíase foi observada em 12% dos
portadores de HTLV-1, esta helmintíase só foi documentada em 1,6% dos
indivíduos negativos para este vírus (Chieffi, Chiattone et al. 2000). Desta forma,
existem fortes evidências da associação entre infecção pelo HTLV-1 e
estrongiloidíase e dados que indicam que a presença destes dois agentes
infecciosos em um mesmo indivíduo tem implicações clínicas e imunológicas.
Formas graves da doença com evidência de hiperinfecção têm sido documentadas
como também há relatos de estrongiloidíase recorrente em pacientes portadores de
HTLV-1 (Gotuzzo, Terashima et al. 1999).
Outro aspecto importante com relação a associação entre estas infecções é a
maior falha terapêutica no tratamento da estrongiloidíase em pacientes portadores
de HTLV-1. Enquanto em 31 (94%) de 33 pacientes com estrongiloidíase sem
HTLV-1 foi observada a cura da parasitose após tratamento com tiabendazol, nos
pacientes coinfectados, a cura foi documentada em somente 39 (70%) de 55
pacientes tratados com esta mesma droga (Sato, Shiroma et al. 1994).
74
O mecanismo de defesa contra o S. stercoralis pode se dar através de
respostas imunológicas que contribuam para expulsão das larvas juntamente com
as fezes e, através de mecanismos de destruição do verme adulto ou das larvas
durante a auto-infecção. Como em torno das larvas observa-se infiltração de
eosinófilos, (Poltera and Katsimbura 1974) e como foi demonstrado que os grânulos
liberados dos eosinófilos são tóxicos para as larvas infectantes (L3) de S. stercoralis
(Rotman, Schnyder-Candrian et al. 1997) foi aventada a possibilidade de que o
mecanismo de citotoxidade celular dependente de anticorpo, seja uma forma de
defesa contra este helminto. Não só a elevação quantitativa de eosinófilos têm sido
demonstrada nos pacientes infectados por helmintos, mas também um aumento da
sua capacidade helmintotóxica (David, Vadas et al. 1980).
Enquanto níveis elevados de IgE total e IgE específica contra antígenos do
parasita têm sido observados em pacientes assintomáticos e com forma leve da
estrongiloidíase (Pires and Dreyer 1993), níveis baixos são observados na forma
grave da doença (Genta 1986).
A descoberta de que a população de células T auxiliadoras (CD4+) é
heterogênea e constituída por subpopulações de células denominadas linfócitos T
auxiliadores do tipo 1 (Th1) e linfócitos T auxiliadores do tipo 2 (Th2), tem
contribuído para um melhor entendimento da resposta imune nas doenças
parasitárias. As células Th1 secretam interleucina-2 (IL-2), fator de necrose tumoral-
a (TNFa) e fator de necrose tumoral-b (TNF-b) e são responsáveis pela resposta
imune celular, enquanto as células Th2 secretam IL-4, IL-5 e IL-10 e cooperam,
predominantemente, com os linfócitos B na produção de anticorpos (Romagnani
1992).
Embora os mecanismos de defesa contra helmintos não sejam totalmente
conhecidos, existem evidências de que a resposta Th2, através da síntese de IL-4,
IL-5, e conseqüente produção de IgE, eosinofilia e mastocitose está envolvida na
destruição do parasito. Em modelos experimentais há uma associação entre a
resposta de células Th2 e a proteção contra diversos helmintos (Finkelman, Shea-
Donohue et al. 1997). Interleucina-12 (IL-12) e IFN inibem a imunidade protetora
contra estes parasitos (Rotman, Schnyder-Candrian et al. 1997). Sendo o HTLV-1
um vírus que tem predileção por infectar células T, são múltiplas as conseqüências
75
da interação do HTLV-1 com o sistema imune. Sabe-se que o HTLV-1 se beneficia
com a ativação de células T, favorecendo uma infecção permanente. Estas células,
quando infectadas, sofrem alterações importantes na expressão gênica e no
controle do crescimento celular, tendo como conseqüência uma alta expressão de
IL-2 e de IL-15 (Tendler, Greenberg et al. 1990).
Embora a IL-2 seja o principal fator de proliferação de células T, nestes
indivíduos infectados é a IL-15 que está relacionada com a imortalização de células
T por inibir o processo natural de apoptose (Azimi, Nagai et al. 2001). As células T
encontram-se sempre ativadas e são evidências desta constante ativação a
presença de marcadores como CD-25 e HLA, a capacidade destas células de
proliferar espontaneamente e de responder indiscriminadamente a estímulos sem
restrição do HLA (Popovic, Flomenberg et al. 1984).
Como a proliferação é predominantemente de células T CD4+, a relação
CD4/CD8 encontra-se aumentada. Tem sido também demonstrada uma expansão
clonal de células T CD8+ em pacientes com mielopatia pelo HTLV e em indivíduos
assintomáticos relacionada a uma resposta citotóxica contra o vírus (Hanon,
Stinchcombe et al. 2000).
Do ponto de vista imunológico, como a infecção pelo HTLV-1 se associa a
uma resposta predominante Th1, com grande produção de IFN é de se esperar a
existência de alteração da resposta humoral nestes pacientes, principalmente no
que diz respeito à síntese de IgE. Como as células Th1 e Th2 secretam citocinas
com funções antagônicas, existe uma modulação da ativação celular. De fato, níveis
de IgE total e específico para antígeno de S. stercoralis são significativamente mais
baixos em pacientes coinfectados com S. stercoralis e HTLV-1 do que em pacientes
com estrongiloidíase sem HTLV-1 (Newton, Limpuangthip et al. 1992).
Pacientes co-infectados apresentam níveis bastante elevados de IFN e níveis
de IL-5 e IL-13 significantemente menores que em pacientes infectados somente
pelo S. stercoralis. A grande produção de IFN diminue a secreção de IgE havendo
portanto uma correlação inversa entre a produção de IFN e IgE total e específica.
Estes dados indicam que na infecção pelo HTLV-1 existe uma derivação da
76
resposta imune para o tipo Th1 com aumento de IFN e diminuição de citocinas
como IL-5, IL-4 e IL-13 que estão diretamente relacionadas com uma resposta Th2.
Como a resposta imune contra helmintos é relacionada com a resposta Th2,
a dimnuição de IL-4, IL-13, IL-5 e de imunoglobulinas da classe IgE constituem a
base imunológica para a maior freqüência de estrongiloidíase em pacientes
infectados por este vírus como também na patogênese da estrongiloidíase
disseminada. Enquanto a redução de IL-4 e IL-13 favorece a transformação das
larvas rabditóides em filarióides e consequentemente ocorrência da auto-infecção, a
redução de IgE, de IL-5 e do número e da ativação de eosinófilos, diminuiria a
destruição do parasito permitindo a sua passagem pela mucosa intestinal e
penetração em vias sanguíneas.
A associação de formas graves da estrongiloidíase com o uso de
corticosteróides, drogas imunossupressoras e neoplasias é bem conhecida na
literatura (Porto, Neva et al. 2001). A realização do exame de Baermann antes e
durante o uso de imunossupressores tem reduzido consideravelmente o
aparecimento de formas disseminadas da estrongiloidíase no uso dessas
medicações.
Nos últimos 10 anos, 8 indivíduos com forma grave da estrongiloidíase e 57
com forma assintomática ou leve acompanhados no Hospital Universitário Professor
Edgard Santos e no Hospital Santo Antônio em Salvador-Bahia foram avaliados
com relação à produção de anticorpos IgG e IgE anti S. stercoralis, teste cutâneo e
sorologia para HTLV-1. Dos 8 pacientes com forma grave da estrongiloidíase, 6
eram infectados pelo HTLV-1 enquanto que no grupo assintomático ou com forma
leve, apenas 01 tinha sorologia positiva para este vírus. Nenhum dos pacientes com
forma grave apresentou positividade para o teste cutâneo e os níveis de IgE
específico foram indetectáveis. Estes dados mostram a forte associação entre a
infecção pelo HTLV-1 e disseminação do S. stercoralis, indicando que a infecção
pelo HTLV-1 é no momento o principal fator predisponente para o desenvolvimento
da estrongiloidíase grave em áreas de alta prevalência destas duas doenças (Porto,
Neva et al. 2001).
77
PREVENÇÃO
Medidas de prevenção devem focalizar prioritariamente a orientação de
doadores soropositivos, mães infectadas e usuários de drogas intravenosas. Como
o vírus infecta linfócitos e essas células se encontram no sangue, nas secreções
sexuais e no leite materno, o portador do HTLV-I/II deve ser orientado a:
• Não doar sangue, sêmen ou órgãos.
• Não compartilhar agulhas ou seringas.
• Não amamentar (ou inativar o vírus presente no leite materno através de
pasteurização ou fervura).
• Usar preservativos nas relações sexuais. Se o casal está planejando filhos,
só não usará o preservativo no período fértil.
É necessário esclarecer ao portador assintomático ou ao paciente que ele
poderá transmitir o HTLV-I/II, se não adotar medidas preventivas. É também
desejável que os indivíduos comuniquem o resultado do exame aos seus parceiros
sexuais. A estes deve ser oferecida a oportunidade de serem testados para o
HTLV-I/II. Finalmente, filhos de mulheres positivas, que tenham sido amamentados
com leite materno, também devem ser testados (Proietti, Lima-Martins et al. 1994).
CO-INFECÇÃO HTLV – HIV
Indivíduos que são infectados por ambas as retroviroses, HIV e HTLV I têm
maior risco de desenvolver a SIDA (Harrison and Schechter 1998).
Há estudos que relatam que a carga viral do HTLV é altamente variável nas
pessoas infectadas, sendo relativamente mais elevada em pacientes sintomáticos,
como os portadores da mielopatia. A carga viral do HTLV II parece estar aumentada
em pacientes co-infectados com o HIV que desenvolveram polineuropatia, quando
comparados àqueles sem doença neurológica (Machuca, Rodes et al. 2001)
(Zehender, Meroni et al. 1998).
Outros estudos são contraditórios demonstrando evidências que o HTLV-II
não tem efeito na progressão da doença pelo HIV. É descrito que a carga viral do
78
HIV não se eleva de maneira diferentes nesses co-infectados (Harrison and
Schechter 1998). Outros estudos no Brasil ao contrário, demonstram que pode
ocorrer uma elevação da contagem dos linfócitos CD4 e ainda apresentar maior
freqüência de mielopatia, quando comparados aos apenas infectados pelo HTLV
(Harrison and Schechter 1998).
No entanto, o efeito do HTLV I na evolução da infecção do HIV ainda é
desconhecido (Harrison and Schechter 1998).
79
IV- OBJETIVOS
IV.1 - Geral
Estimar a prevalência da infecção pelo HTLV em doadores de sangue, sua
possível associação com outras infecções e avaliar manifestações clínicas e fatores
de risco em infectados.
IV.2 – Específicos
Estimar a prevalência da infecção pelo HTLV em doadores de sangue do
Instituto de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti (HemoRio) e do Banco de
Sangue Herbert de Souza (Betinho) de janeiro de 2000 a dezembro de 2005.
Estimar as prevalências de sorologias positivas de hepatites B e C, HIV, sífilis
e doença de Chagas em doadores de sangue com diagnóstico da infecção pelo
HTLV.
Descrever os aspectos epidemiológicos dos doadores de sangue do Instituto
de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti (HemoRio) e do Banco de Sangue
Herbert de Souza (Betinho).
Descrever e comparar aspectos clínicos e epidemiológicos de pacientes
infectados e não infectados pelo HTLV acompanhados no Hospital Universitário
Pedro Ernesto - UERJ.
Estimar a prevalência de sorologia positiva para o HTLV em pacientes com
hepatite C do ambulatório do Centro de Referência Nacional para Hepatites Virais
da Fundação Oswaldo Cruz.
Estimar e comparar a prevalência de parasitoses intestinais dentre elas do
Strongyloides stercoralis em pacientes com e sem infecção pelo HTLV no Hospital
Universitário Pedro Ernesto - UERJ.
Identificar possíveis fatores de risco associados à infecção pelo HTLV.
80
V- MATERIAL E MÉTODOS
A investigação foi composta por quatro estudos independentes com
populações distintas atendidas em Instituições de Saúde do Município do Rio de
Janeiro de janeiro de 2000 a dezembro de 2005. Três do tipo caso-controle e um do
tipo seccional.
Estudo I – Foi realizado no Instituto Estadual de Hematologia Arthur de
Siqueira Cavalcanti (HemoRio) que teve como origem o primeiro Banco de Sangue
Público do país, criado em 1944, que distribuía sangue para os hospitais de
emergência do Rio de Janeiro. Em 1986, o Ministério da Saúde reconheceu o
Instituto como referência e teve a incumbência de coordenar tecnicamente a Rede
Pública de Hemoterapia do Estado.
Foram avaliados os resultados dos exames sorológicos da população total de
doadores de sangue do HemoRio no período de janeiro de 2000 a dezembro de
2005. Os doadores caracterizavam-se por serem voluntários, entre 18 e 65 anos,
com peso corporal superior a 50 kg, selecionados após entrevista clínica onde era
realizada anamnese procurando identificar possíveis fatores de risco para as
doenças infecciosas passíveis de transmissão pela transfusão de sangue. Aqueles
que fizeram tatuagem, piercing ou tratamento com acupuntura nos últimos 12
meses; que já viveram situações sexuais de risco acrescido; que possuiam histórico
de doença hematológica, cardíaca, renal, pulmonar, hepática, auto-imune, diabetes,
hipertireoidismo, hanseníase, tuberculose, câncer, convulsão após os dois anos de
idade ou epilepsia, sífilis, HIV, HTLV, hepatites B e C, doença de Chagas ou
malária; que usavam drogas injetáveis; gestantes e pessoas com anemia não eram
aceitos como doadores.
Todas as bolsas de sangue foram submetidas a exame sorológico pela
técnica de ELISA para a pesquisa de anticorpos anti-HTLV. Os pacientes com
resultado positivo tiveram o seu sangue rejeitado como doador e foram chamados
para repetir nova sorologia pela técnica de ELISA. Quando o segundo exame
mostrou-se positivo, foi realizado um terceiro teste para confirmar a infecção,
utilizando-se a técnica do Western blot. Em situações esporádicas ou quando este
81
último exame foi indeterminado realizou-se o exame da Polimerase Chain Reaction
(PCR).
Todos os doadores considerados positivos para o HTLV foram selecionados
para o estudo (grupo1). Concomitantemente foi composto um grupo de não
infectados pelo HTLV (grupo 2), selecionados entre doadores com a sorologia anti-
HTLV negativa no mesmo dia e com registros imediatamente seqüenciais aos
doadores positivos. Dados epidemiológicos e resultados de sorologias para
detecção de infecções pelos vírus das hepatites B e C, HIV, doença de Chagas e
sífilis foram comparados nos dois grupos. As informações foram obtidas através da
consulta ao Banco de Dados no Setor de Hemoterapia do Instituto.
Para avaliar a prevalência das infecções pelo HIV e pelo HCV nos doadores
com anti-HTLV positivos e negativos, foram consideradas as amostras positivas
anti-HIV e anti-HCV com as técnicas do ELISA e confirmadas pelo Western blot.
Para sífilis, a presença de VDRL em qualquer titulação, desde que com a presença
de uma sorologia treponêmica específica positiva (FTA-Abs ou TPHA). Para doença
de Chagas, pelo menos duas sorologias positivas realizadas na amostra de sangue
doado, pela técnica de ELISA e Imunofluorescência Indireta. Para a hepatite B, a
presença de pelo menos duas sorologias positivas para o AntiHBc ou HBsAg ou
HBeAg.
Estudo II - Foram avaliados os resultados das sorologias dos doadores de
sangue do Banco de Sangue Herbert de Souza (Betinho) durante o período de
janeiro de 2001 a dezembro de 2005. O banco de sangue, embora possua uma
estrutura física independente, é uma unidade do Hospital Universitário Pedro
Ernesto (HUPE) da UERJ. Descrita a prevalência das sorologias positivas anti-HCV
e anti-HTLV e avaliados alguns aspectos epidemiológicos nessas populações. Os
critérios de seleção de doadores eram semelhantes ao do primeiro estudo. Foram
considerados como infectados pelo HTLV (grupo 1) todos os doadores com duas
sorologias anti-HTLV positivas e como infectados pelo vírus da hepatite C (grupo 2)
duas sorologias positivas anti-HCV. Todos os sangues foram submetidos a exame
sorológico pela técnica de ELISA para a pesquisa de anticorpos anti-HTLV e anti-
HCV. Os pacientes com resultado positivo tiveram o seu sangue rejeitado como
doador e foram chamados para repetir nova sorologia pela técnica de ELISA. Os
positivos neste segundo exame foram convocados a realizarem um terceiro
82
confirmatório (pela técnica de Western blot), no Instituto Nacional do Câncer (o
sangue colhido no Banco de Sangue é encaminhado àquela Instituição).
Estudo III - Foi realizado no Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) da
UERJ, hospital geral possuidor de todas as especialidades médicas destinado ao
ensino e treinamento de alunos das Faculdades de Medicina, Enfermagem e
Nutrição. Foi realizado um estudo de caso-controle comparando variáveis clínicas,
epidemiológicas e resultados de exames laboratoriais em um grupo de infectados
pelo HTLV (grupo 1) e outro de não infectados (grupo 2). O grupo 1 foi composto
pelos pacientes comprovadamente infectados pelo HTLV atendidos nos
ambulatórios da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias do HUPE. Foram
incluídos 55 pacientes com a infecção confirmada por sorologias anti-HTLV pelos
métodos ELISA e Western blot no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2005.
Foram excluídos do estudo os pacientes que apresentavam sorologia positiva para
o HIV.
Os não infectados pelo HTLV (grupo 2) foram selecionados a partir dos
resultados de sorologia anti-HTLV negativa pelo método ELISA, realizada no
Laboratório de Imunologia do HUPE no mesmo período. Foram incluídos no estudo
110 pacientes (para uma comparação com os 55 pacientes infectados pelo HTLV)
em acompanhamento médico em ambulatórios do mesmo hospital. Foram excluídos
do estudo, os pacientes com infecção concomitante pelo HIV ou em
acompanhamento em um dos ambulatórios da Disciplina de Doenças Infecciosas e
Parasitárias.
Para avaliar a prevalência das sorologias para as outras infecções, foi
considerada positiva para a hepatite C a presença de pelo menos dois exames
sorológicos anti-HCV positivos pela técnica do ELISA com a confirmação pelo
Western blot e/ou PCR. Para a sífilis, a presença de VDRL em qualquer titulação,
desde que com a presença de uma sorologia treponêmica específica positiva (FTA-
Abs ou TPHA). E para a hepatite B, a presença de pelo menos uma sorologia
positiva para o AntiHBc ou HBsAg ou HBeAg.
83
Estudo IV - Foi realizado no Centro de Referência Nacional para as Hepatites
Virais do Instituto Oswaldo Cruz da Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ). Este
centro de referência tem como objetivos implementar o diagnóstico sorológico e
molecular das hepatites virais A, B, C – eventualmente D e E – e desenvolver
pesquisas aplicadas, de modo a subsidiar as ações do Ministério da Saúde e seus
respectivos pares nas esferas Estadual e Federal, voltadas à vigilância
epidemiológica, controle, prevenção e tratamento destas infecções.
O estudo estimou a prevalência de infecções pelo HTLV em soros de
portadores de Hepatite C e procurou identificar fatores de risco para associação das
duas infecções. Foram selecionadas ao acaso 450 amostras de soro com infecção
pelo HCV, confirmadas por técnicas de Western blot e/ou PCR entre janeiro de
2004 a dezembro de 2005, e submetidas à pesquisa de anticorpos para o HTLV
pela técnica de ELISA. Os que apresentaram os primeiros resultados anti-HTLV
positivos, tiveram as sorologias repetidas mais duas vezes pela mesma técnica.
Foram identificados 42 soros com três sorologias positivas que foram considerados
infectados pelo HTLV. Não foi possível a confirmação diagnóstica do HTLV com as
técnicas do Western blot e/ou PCR neste estudo. Para melhor investigar possíveis
fatores para a co-infecção foram coletados os dados epidemiológicos de 84
pacientes com sorologia negativo para comparação.
Coleta de Dados
Para a coleta de dados nos quatro estudos, foram utilizados formulários
próprios com as variáveis de interesse. No estudo III, as variáveis foram: idade,
profissão, grau de escolaridade, sexo, cor, procedência, manifestações clínicas,
comportamento de risco, resultados de exames laboratoriais como hemograma,
diagnósticos sorológicos e exames parasitológicos de fezes. Os dados clínicos,
epidemiológicos e laboratoriais foram obtidos através da consulta ambulatorial e aos
prontuários. Nos estudos I, II e IV as informações foram obtidas através da consulta
aos bancos de dados das Instituições.
O formulário com as definições das variáveis encontra-se nos anexos.
Coleta de sangue e caracterização viral
Quando necessário, para complementar os dados sorológicos do terceiro
estudo, foi colhida a vácuo, uma amostra de 10 ml de sangue total de cada paciente
84
em um tubo devidamente identificado e contendo anticoagulante, a partir de punção
venosa e, posteriormente, armazenados e congelados em tubos Eppendorf, e
enviados ao Laboratório de Imunologia de Hepatites Virais da Fundação Oswaldo
Cruz (FIOCRUZ) para a realização das sorologias para o HTLV e/ou HCV pelos
métodos ELISA e Western blot.
Análise dos dados
As informações obtidas dos quatro estudos foram armazenadas em bancos
de dados construídos com o programa Epi Info versão 6.0 (DEAN et al., 1994). Os
resultados foram analisados utilizando-se um nível de significância de 5 % com os
testes de qui-quadrado e studant para as variáveis proporcionais e contínuas,
respectivamente. O modelo final para o cálculo das associações foi realizado
utilizando-se a regressão logística multivariada com o mesmo nível de significância
e utilizando-se o programa SPSS (O'Connor 2004).
Tratamento e procedimentos éticos
Os pacientes que apresentaram alterações clínicas e laboratoriais do terceiro
estudo foram devidamente acompanhados e informados sobre os aspectos clínicos
e epidemiológicos das doenças e as limitações no tratamento e erradicação dos
vírus.
Quando houve necessidade, foram encaminhados para o ambulatório de
neurologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto (mielopatia associada ao HTLV),
de Oncologia (Leucemias e Linfomas de células T do adulto) ou gastroenterologia
(cirrose e/ou Carcinoma hepático). Após serem informados, os pacientes que
apresentaram a necessidade da coleta de sangue, foram convidados a participar do
projeto, voluntariamente, assinando um termo de consentimento (em anexo).
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital
Universitário Pedro Ernesto (HUPE) e do Instituto de Hematologia Arthur Siqueira
Cavalcanti (HemoRio).
85
VI - RESULTADOS
ESTUDO I – DOADORES DE SANGUE DO INSTITUTO DE HEMATOLOGIA
ARTHUR DE SIQUEIRA CAVALCANTI (HEMORIO)
Durante o período de estudo foram realizadas 597.028 doações de sangue
sendo detectadas 1657 (0,28%) com sorologias reagentes para o HTLV e 3418
(0,57%) para a hepatite C. A distribuição anual é apresentada na tabela 1. Como
podemos observar, as prevalências de sorologias positivas para o HTLV foram
significativamente menores que para a hepatite C em todos os anos e ocorreu um
decréscimo de 0,34% em 2000 para 0,22% em 2005.
TABELA 1 – DISTRIBUIÇÃO ANUAL DAS DOAÇÕES DE SANGUE E DOS RESULTADOS DAS
SOROLOGIAS ANTI-HTLV E ANTI-HCV (ELISA), NO HEMORIO
(janeiro de 2000 a dezembro de
2005).
Anti-HTLV + Anti-HCV +
ANO – TOTAL DE DOADORES
n % n %
p - OR–IC(bruta)
2000 - 104.526 360 0,34 928 0,88 0,001 0,39 (0,34-0,44)
2001 - 104.107 258 0,24 695 0,67 0,001 0,37 (0,32-0,43)
2002 - 99.345 312 0,31 511 0,51 0,001 0,61 (0,53-0,70)
2003 - 95.220 247 0,26 468 0,49 0,001 0,53 (0,45-0,62)
2004 - 98.103 266 0,27 437 0,45 0,001 0,61 (0,52-0,71)
2005 - 95.727 214 0,22 379 0,39 0,001 0,56 (0,47-0,67)
TOTAL - 597.028 1657 0,28 3418 0,57 0,001 0,48 (0,46-0,51)
Dos doadores com sorologia positiva para o HTLV, 755 não realizaram o
segundo exame, restando 902 pacientes. Destes, 400 tiveram segundo teste ELISA
negativo e foram considerados não infectados. Em 390, a segunda sorologia foi
positiva pelos testes ELISA e Western blot e os pacientes foram considerados como
infectados. Dos 112 restantes, 13 tiveram o segundo exame sorológico positivo,
porém a PCR foi negativa e eles foram considerados negativos; 99 tiveram o
segundo exame ELISA positivo e Western blot indeterminado. Destes, a pesquisa
do vírus pela PCR em 45 foi negativa e em 54 não foi possível realizar este exame,
todos para efeito da investigação foram considerados indefinidos.
86
Para efeito do prosseguimento do estudo foram considerados positivos para o
HTLV os 390 pacientes que tiveram as duas sorologias positivas e o Western blot
positivo. Posteriormente foram selecionados 390 pacientes com sorologias
negativas conforme os critérios definidos anteriormente.
As comparações das variáveis no grupo de pacientes HTLV positivos (grupo
1) com as do grupo de HTLV negativo (grupo 2) são apresentadas na tabela 2. O
sexo feminino predominou no grupo 1, 52,3 % (204/390), em relação ao grupo 2,
27,7% (108/390). P < 0,001; OR = 2,8 (2,1 – 3,8).
As prevalências de sorologias positivas para anti-HBc (P < 0,001), anti-HCV
(P < 0,001), sífilis (P < 0,001) e anti-HIV (P < 0,001) também foram
significativamente maiores no grupo 1.
A idade média no grupo 2 foi 44,2 anos (dp=11,69) e no grupo 1, 37,7 anos
(dp=10,79) P < 0,001, OR = 1,05 (1,03-1,06). Na modelação final pela regressão
logística mantiveram associação: o sexo, hepatite B, hepatite C e idade, sendo esta
última com o OR muito próximo a unidade.Tabela 2.
TABELA 2 – DISTRIBUIÇÃO DOS 780 DOADORES (390 DO GRUPO HTLV POSITIVO E 390 DO
GRUPO HTLV NEGATIVO) DE ACORDO COM A FAIXA ETÁRIA, SEXO E SOROLOGIAS PARA
OUTRAS INFECÇÕES
HTLV + HTLV -
N= 390 N= 390
VARIÁVEL
n % n %
p – OR-IC(bruta) p-OR –IC(modelada)
P < 0,001
p < 0,001
Sexo-Feminino 204 52,4 108 27,7
2,8(2,1 -3,8)
3,1( 2,3-4,4)
P < 0,001 Anti-HCV 48 12,3 1 0,25
54,5(7,4 – 397,6)
p < 0,001
38(5,1-291,4)
P < 0,001
p < 0,001
Anti-HBc 86 22,1 2 0,51
54,8(13,4 -224,7)
36(8,6-150,6)
HBSAg 4 1,02 0 0 P = 0,12 Não testado
P < 0,001
p = 0,02
VDRL 18 4,61 0 0
19,2(2,8-401,2)
Chagas 2 0,51 2 0,51 P = 1 Não testado
P < 0,01 Anti-HIV 11 2,82 0 0
12,3(1,6-255,5)
Não testado
IDADE Média 44,2 Média 37,7 p < 0,001
1,05(1,03-1,06)
p < 0,001
1,4(1,02-1,05)
87
I.1 – Co-infectados HCV-HTLV
Em 48 (12,3%) doadores co-infectados pelo HTLV e pelo HCV predominou o
sexo masculino com 68,7 % (33/48) e as idades variaram de 22 a 65 anos, sendo a
média de 48,6 anos (dp=9,6). A distribuição por faixa etária está na tabela 3.
TABELA 3 – DISTRIBUIÇÃO DOS 48 DOADORES CO-INFECTADOS COM HCV E HTLV DE
ACORDO COM A FAIXA ETÁRIA E SEXO
CO-INFECTADOS HTLV-HCV
IDADE (em anos) Masc Fem % %
acum
p - OR–IC(bruta)
18-30 3 2 10,4 10,4 0,65 0,65 (0,07-6,43)
31-40 0 3 6,3 16,7
0,01 0,09 (0,00-1,03)
41-50 12 4 33,3 50 0,50 1,57 (0,35-7,50)
51-65 18 6 50 100 0,35 1,80 (0,44-7,47)
TOTAL 33 15 100 100
O anti-HBc estava presente em 45,8 % dos casos, a sorologia para sífilis em
12,5% e o HIV em 8,4%, conforme a Tabela 4, tendo diferença estatística
significativa (P < 0,001) para o Anti-HBc em comparação ao grupo de 390 pessoas
infectadas pelo HTLV.
TABELA 4 – DISTRIBUIÇÃO DOS 48 DOADORES CO-INFECTADOS PELO HCV E HTLV DE
ACORDO COM OUTRAS SOROLOGIAS POSITIVAS
Co-infectados
HCV-HTLV (N=48)
HTLV+
(N = 390)
INFECÇÕES n % n % p - OR - IC (bruta)
Anti-HBc 22 45,8 86 22,1
p<0,001 2,99 (1,55-5,78)
HbsAg 2 4,2 4 1,02 p=0,077 4,20 (0,52-27,6)
Anti-HIV 4 8,4 11 2,82
p=0,047 3,13 (0,80-11,2)
VDRL 6 12,5 18 4,61 p=0,023 2,95 (0,99-8,47)
Chagas - _- 2 0,51 p=0,365
I.2 – Western blot HTLV indeterminado
Nos 99 doadores com W. blot indeterminado, 61,6 % (61/99) eram do sexo
masculino, as idades variaram de 18 a 65 anos, sendo a idade média 38,8 anos
(dp=9,1 anos). O anti-HBc estava presente em 9,09 % (9/99); a sorologia positiva
para sífilis em 4,04 % (4/99); a doença de Chagas em 1,01 % (1/99) e o antiHCV
em 4,04 % (4/99). Nenhuma sorologia positiva para HBsAg ou HIV foi encontrada
neste grupo.
88
ESTUDO II – DOADORES DO BANCO DE SANGUE HERBERT DE SOUZA
(BETINHO)
No período da investigação foram realizadas 30.760 doações de sangue com
0,3% (86/30.760) de reações sorológicas positivas para o HTLV (grupo 1) e 0,7%
(218/30.760) para a hepatite C (grupo 2). A freqüência de portadores de anti-HCV
nos doadores infectados pelo HTLV foi de 10,5% (9/86), significativamente maior
que nos não infectados P < 0,001; OR = 16,6 (7,7-34,8).
A freqüência do sexo feminino no grupo 1 foi de 47,7 % (31/65), no grupo 2,
42,4% (67/158), e nos doadores negativos para as duas sorologias, (grupo 3),
34,2% (10135/29.615). Estes dados mostram que houve maior freqüência do sexo
feminino nos grupos com sorologias positivas para HTLV e hepatite C em
comparação aos pacientes com sorologias negativas, sendo P = 0,02; OR = 1,75
(1,05-2,93) e P = 0,03; OR = 1,42 (1,02-1,96), respectivamente. A distribuição do
sexo por faixa etária nos grupos está na tabela 5.
TABELA 5 – DISTRIBUIÇÃO POR SEXO DOS 29.615 DOADORES COM SOROLOGIAS
NEGATIVAS, DOS 65 ANTI-HTLV POSITIVO E DOS 158 ANTI-HCV POSITIVOS.
Doadores negativos Grupo 2- Anti-HCV + Grupo 1 - Anti-HTLV + Em relação sexo fem
IDADE N Fem % N Fem % N Fem % p-OR-IC(bruta)*
18-30 14171 5412 38,2 53 17 32,1 23 15 65,2 p = 0,57 0,82 (0,38-1,74)
31-40 7373 2154 29,2 40 13 32,5 21 10 47,6 p = 0,13 1,76 (0,78-3,94)
41-50 5485 1732 31,6 50 26 52 13 4 31 p = 0,53 0,72 (0,21-2,16)
51-65 2586 837 32,4 15 11 73,3 8 2 25 p = 0,71 0,77 (0,13-3,30)
TOTAL 29615 10135 34,2 158 67 42,4 65 31 47,7 p = 0,02 1,75 (1,05-2,93)
* Resultados referentes à comparação entre doadores negativos e os com sorologia positiva para
HTLV e HCV. Não houve diferença entre o grupo HTLV positivo e os com sorologia positiva para
hepatite C
89
A comparação das idades através da estratificação das faixas etárias, tabela
6, mostra que houve predomínio da faixa de 18 a 30 anos nos doadores não
infectados (P < 0,04).
TABELA 6 – DISTRIBUIÇÃO DOS 29.615 DOADORES COM SOROLOGIAS NEGATIVAS, DOS 65
ANTI-HTLV POSITIVO E DOS 158 ANTI-HCV POSITIVOS POR FAIXA ETÁRIA.
Doadores negativos Anti-HCV + Anti-HTLV + Em relação idade
IDADE N % N % N % p-OR-IC (bruta) *
18-30 14171 47,8 53 33,5 23 35,4 p=0,044 0,60 (0,35-1,02)
31-40 7373 24,9 40 25,3 21 32,3 p=0,167 1,44 (0,83-2,49)
41-50 5485 18,5 50 31,6 13 20 p=0,759 1,10 (0,57-2,08)
51-65 2586 8,7 15 9,5 8 12,3 p=0,307 1,47 (0,65-3,19)
TOTAL 29615 100 158 100 65 100
* Resultados referentes à comparação entre doadores negativos e os com sorologia positiva para
HTLV e HCV. Não houve diferença entre o grupo HTLV positivo e os com sorologia positiva para
hepatite C.
II.1 – Co-infectados HCV-HTLV
Nos 9 pacientes com sorologias anti-HCV e anti-HTLV positivas, a freqüência
do sexo masculino foi de 66,7 % (06/09) e a estratificação pela faixa etária está
representada na Tabela 7.
TABELA 7 – DISTRIBUIÇÃO DOS 09 DOADORES CO-INFECTADOS COM HCV E HTLV DE
ACORDO COM A FAIXA ETÁRIA E SEXO
IDADE EM ANOS Masc Fem Total % % acum
18-30 1 1 2 22,2 22,2
31-40 1 - 1 11,1 33,3
41-50 2 - 2 22,2 55,5
51-65 2 2 4 44,5 100
TOTAL 6 3 9 100
90
ESTUDO III - ESTUDO COMPARATIVO ENTRE PACIENTES INFECTADOS E
NÃO INFECTADOS PELO HTLV NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEDRO
ERNESTO - UERJ.
Neste estudo, 55 pacientes infectados pelo HTLV (grupo 1) acompanhados
no Hospital Universitário Pedro Ernesto foram comparados com 110 pacientes com
sorologia negativa (grupo 2) atendidos na mesma Instituição. Os dados são
apresentados na tabela 8. No grupo 1, a freqüência do sexo masculino foi de 56,4
% (31/55) e no grupo 2 foi de 43,6 % (48/110), sendo P =.0,12.
As idades no grupo 1 variaram de 20 a 73 anos com média de 46,2 e dp =
13,51 anos. No segundo grupo a variação foi de 22 a 75; a média de 49,54 anos e o
dp=11,41 (P = 0,09). A tabela 8 mostra a distribuição por faixa etária.
TABELA 8 – DISTRIBUIÇÃO DOS 52 PACIENTES DO GRUPO HTLV POSITIVO E 105
PACIENTES DO GRUPO HTLV NEGATIVO DE ACORDO COM A FAIXA ETÁRIA E SEXO
Anti-HTLV negativo Anti-HTLV positivo Em relação sexo masc Em relação idade
IDADE N % Masc % N % Masc % p-OR-IC(bruta) p-OR-IC (bruta)
20–30 8 7,6 - - 9 17 4 44,4 p = 0,02 0,11 (0-1,08) p=0,06 2,54 (0,83-7,85)
31–40 14 13 4 28,5 5 9,6 3 60 p = 0,83 0,85 (0,14-,27) p=0,50 0,69 (0,20-2,23)
41–50 16 15 6 37,5 16 31 10 62,5
p = 0,03 0,29 (0,08-0,5) p=0,02 2,47 (1,04-5,89)
51–73 67 64 35 52,2 22 42 12 54,5
p < 0,001 4,96 (1,6-5,7) p=0,01 0,42 (0,20-0,87)
TOTAL 105 100 45 42,8 52 100 29 55,7 p = 0,12 0,59 (0,29-,23)
Sem dados – 03 Sem dados - 05
Profissão
A distribuição das profissões nos dois grupos está na Tabela 9. Quando
fazemos uma estratificação das profissões em dois grupos extremos, um que exige
escolaridade de nível superior (grupo 1) e outro de profissões que necessitam
menos qualificação, vimos que o primeiro predominou nos não infectados: p <
0,001; OR=0,08 (0,01-0,40) enquanto o segundo, embora sem significado
estatístico (p=0,09), nos infectados.
91
TABELA 9 – DISTRIBUIÇÃO DOS 55 PACIENTES DO GRUPO HTLV POSITIVO E DOS 110
PACIENTES DO GRUPO HTLV NEGATIVO DE ACORDO COM A PROFISSÃO
PROFISSÕES GRUPO HTLV POSITIVO GRUPO HTLV NEGATIVO
n % n n %
Agente Penitenciário 1 1,8 2 1,8
Aposentado 3 5,5 6 5,5
Arquiteto 1 - - 2 1,8
Artesão 2
11,8 - -
Autônomo 3 5,5 8 7,3
Auxiliar de enfermagem 1 1,8 10 9
Auxiliar de fisioterapia 1 1,8 - -
Auxiliar limpeza 2
1 1,8 6 5,5
Bancária 1 1,8 - -
Cabelereiro 1 1,8 2 1,8
Camelô 2
11,8
- -
Catadora de latas 2
- - 2 1,8
Comerciante 4 7,3 2 1,8
Contador 1 1,8 - -
Copeira
1 1,8 2 1,8
Costureira - - 6 5,5
Cozinheiro - - 6 5,5
Desempregado 2
11,8 - -
Desenhista - - 2 1,8
Diretora escola 1
- - 2 1,8
Do lar 2
13 23,8 12 10,9
Empregada 2
-- 4
3,7
Encanador 2
11,8 -
-
Engenheiro 1 1,8 - -
Escriturário 1 1,8 - -
Estudante 3 5,5 4 3,7
Fiscal de ônibus 1 1,8 - -
Fisioterapeuta 1 1,8 - -
Guardião Piscina 1 1,8 - -
Jornalista 1 - - 2 1,8
Lanterneiro 2
11,8 -
-
Mecânico 1 1,8 2 1,8
Militar 1 1,8 - -
Motorista 2 3,7 10 9
Operador de caldeira 1 1,8 - -
Operador de rede telefônica 1 1,8 - -
Pedreiro 2
1 1,8 4 3,7
Professor 1 - - 8 7,3
Recepcionista - - 2 1,8
Taxista 1 1,8 - -
Técnico Eletricidade - - 2 1,8
Vendedor 2 3,7 - -
Vigilante 2
11,8
- -
Vitrinista - - 2 1,8
TOTAL 55 100 110 100
Profissão 1 2 16
P<0,001;OR=0,08
(0,01-0,40)
Profissão 2 21 28 P=0,09
92
Não foram encontradas diferenças com significado estatístico em relação à
cor, escolaridade, estado civil e naturalidade, conforme Tabela 10.
TABELA 10 – DISTRIBUIÇÃO DAS VARIÁVEIS COR, ESTADO CIVIL, ESCOLARIDADE E
NATURALIDADE EM PACIENTES DOS GRUPOS HTLV POSITIVO E HTLV NEGATIVO .
HTLV -positivo HTLV- negativo
COR
n % n %
Branco 25 47,2 62 57,4 p=0,220 0,66 (0,32-1,35)
Negro 14 26,4 16 14,8 p=0,075 2,06 (0,85-4,99)
Pardo 13 24,5 30 27,8 p=0,661 0,85 (0,37-1,91)
Amarelo 1 1,9 - - p=0,209 4,20 (0,29-119,8)
TOTAL 53 100 108 100
ESTADO CIVIL
n % n %
Solteiro 24 43,6 38 34,5 p=0,255 1,47 (0,72-3,00)
Casado 24 43,6 60 54,5 p=0,186 0,65 (0,32-1,30)
Viúvo 5 9,1 2 1,9 p=0,028 5,40 (0,89-41,78)
Desquitado 2 3,7 10 9,1 p=0,203 0,38 (0,05-1,94)
TOTAL 55 100 110 100 p=0,255 1,47 (0,72-3,00)
ESCOLARIDADE
n % n %
Analfabeto 3 5,5 4 3,6 P=0,567 1,56 (0,26-8,66)
1°grau incompleto 28 51,8 48 43,6 P=0,321 1,39 (0,69-2,82)
1° grau completo 5 9,3 12 10,9 P=0,744 0,83 (0,24-2,75)
2° grau incompleto 6 11,1 14 12,8 P=0,766 0,86 (0,27-2,59)
2° grau completo 9 16,8 12 10,9 P=0,299 1,63 (0,58-4,54)
3° grau incompleto 1 1,8 8 7,3 P=0,151 0,24 (0,01-1,98)
3° grau completo 2 3,7 12 10,9 P=0,120 0,31 (0,05-1,57)
TOTAL 54 100 110 100
NATURALIDADE
n % n %
Rio de Janeiro 40 72,8 76 69,2 p=0,629 1,19 (0,55-2,61)
Minas Gerais 1 1,8 6 5,4 p=0,274 0,32 (0,01-2,80)
Ceará 2 3,6 - 0 p=0,073 6,29 (0,56-160,8)
Bahia 5 9,2 - 0
p=0,002 13,35 (1,52-302,19)
Pernambuco 1 1,8 8 7,3 p=0,145 0,24 (0,01-1,94)
Paraíba 2 3,6 8 7,3 p=0,356 0,48 (0,07-2,58)
Maranhão 1 1,8 - 0 p=0,216 4,11 (0,28-117,36)
Alagoas 1 1,8 2 1,8 p=1
Espírito Santo - - 6 5,4 p=0,200 0,27 (0,01-2,30)
Sergipe - - 2 1,8 p=0,720 0,66 (0,03-7,38)
Pará 1 1,8 2 1,8
Portugal
1 1,8 0 0 p=0,216 4,11 (0,28-117,36)
TOTAL 55 100 110 100
93
Sorologias
O grupo 1 teve significativamente maior associação com a sífilis, hepatites B
e C, conforme a Tabela 11.
TABELA 11 – DISTRIBUIÇÃO DOS RESULTADOS SOROLÓGICOS SEGUNDO O GRUPO DE
INFECTADOS E NÃO INFECTADOS PELO HTLV.
HTLV positivo HTLV negativo
SOROLOGIAS n/N % n/N % p -OR–IC(bruta)
Sífilis (4/54) 7,4 (1/110) 0,9
p=0,022 8,72 (0,88-210,29)
Hepatite B (20/50) 40 (6/110) 5,4
p<0,001 11,56 (3,92-35,70)
Hepatite C (15/55) 27,3 (1/110) 0,9 p<0,001 40,88 (5,36-856,31)
Dos 15 co-infectados com HCV e HTLV, 73,3% (11/15) eram do sexo
masculino.
Identificação de sorotipos do HTLV
A caracterização dos subtipos de HTLV pelo Western blot mostrou que a
maioria, 65,4 % (36/55) pertencia ao tipo I e apenas pequena porcentagem ao
sorotipo II, 3,6%(2/55) conforme a tabela 12.
TABELA 12 – DISTRIBUIÇÃO DOS 55 SOROTIPOS DO HTLV DE ACORDO COM O RESULTADO
DO EXAME DE WESTERN BLOT.
FREQUÊNCIA
Sorotipagem pelo WESTERN BLOT n%
HTLV I 36 65,4
HTLV II 2 3,6
HTLV I/II 16 29,2
HTLV I e II 1 1,8
TOTAL 55 100
Situação de risco
Não houve diferença estatisticamente significativa nos possíveis fatores de
risco investigados, conforme a Tabela 13.
TABELA 13 – DISTRIBUIÇÃO DOS 55 PACIENTES DO GRUPO HTLV POSITIVO E DOS 110
PACIENTES DO GRUPO HTLV NEGATIVO DE ACORDO COM A SITUAÇÃO DE RISCO.
HTLV positivo
HTLVnegativo
SITUAÇÃO DE RISCO N % N % p – OR -IC(bruta)
Heterossexual(sem preservativos) 53 96,3 106 96,4 p =1
Transfusão de sangue 4 7,3 1 0,9 p=0,07 8,55 (0,87-206,09)
Drogas intravenosas 3 5,4 1 0,9 p=0,073 6,29 (0,56-160,8)
Drogas inalatórias 3 5,4 1 0,9 p=0,073 6,29 (0,56-160,8)
Homossexual 2 3,7 4 3,6 p=0,982 1,02 (0,13-6,77)
94
Manifestações clínicas
A maioria dos pacientes infectados pelo HTLV, 72,7 % (40/55), era
assintomática. As alterações neurológicas estavam presentes em 21,8 % (12/55)
dos pacientes. Tabela 14.
TABELA 14 – DISTRIBUIÇÃO DOS 55 PACIENTES DO GRUPO HTLV POSITIVO DE ACORDO
COM AS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS.
HTLV POSITIVO HTLV NEGATIVO
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS n % n %
Assintomático 40 72,7 13 11,8
Dermatológicas 2 3,6 11 10
Neurológicas 12 21,8 17 15,4
Outras 3 5,4 69 62,8
As principais alterações neurológicas estão na tabela 15; 58,3 % (7/12)
tinham parestesia em membros inferiores, 33,3 % (4/12) paraparesia espástica
tropical (mielopatia pelo HTLV) confirmada e um hemiparesia por seqüela de
acidente vascular cerebral. Embora todos os casos de mielopatia tenham ocorrido
em mulheres não houve predomínio do sexo feminino no total das alterações.
TABELA 15 – DISTRIBUIÇÃO DOS 12 PACIENTES NEUROLOGICAMENTE SINTOMÁTICOS COM
INFECÇÃO PELO HTLV DE ACORDO COM O SEXO
SINTOMAS NEUROLÓGICOS Masc Fem Total %
Hipoestesia e parestesia 5 2 7 58,3
Hemiparesia por seqüela AVC 1 - 1 8,4
Paraparesia espástica tropical - 4 4 33,3
TOTAL 6 6 12 100
A idade média dos pacientes neurologicamente sintomáticos foi de 47 anos
(com variação de 20 a 73 anos) e nos infectados pelo HTLV assintomáticos foi de
46 anos.
Dos 12 pacientes com sintomas neurológicos, 58,4 % (7/12) tinham EPFs
positivos, sendo dois com presença de S.stercoralis, um T. Trichiura, dois com
E.nana e dois com giardíase e E. Histolytica.
Um paciente com parestesia nos membros inferiores apresentava W. Blot
positivo, porém sem determinar o tipo do HTLV (HTLV I/II), um paciente também
com parestesia apresentava W. Blot positivo para os dois tipos (HTLV I e II) e os
outros dez pacientes neurologicamente sintomáticos apresentavam W.blot positivo
para HTLV I.
95
Das lesões dermatológicas, um paciente apresentava líquen simples e o outro
dermatite seborréica. Dos outros sintomas, um paciente apresenta sialorréia e dois
com sintomas de cirrose hepática (eram co-infectados por hepatite C).
Dentre os sintomáticos do grupo com 110 pacientes não infectados pelo
HTLV, os sintomas neurológicos ocorreram em 17(15,5%) pacientes que
apresentavam parestesia, hipoestesia em membros superiores e inferiores, sendo
acompanhados no ambulatório da neurologia. Das lesões dermatológicas, um
paciente apresentava a Síndrome de Sweet, três dermatofitose e sete lesões a
esclarecer, mas não retornaram ao acompanhamento no ambulatório da
dermatologia. Oito pacientes foram acompanhados pelo ambulatório de hematologia
por apresentar mieloma múltiplo. O restante dos pacientes estava sendo
acompanhado no ambulatório de reumatologia por apresentar poliartralgias e
fibromialgias.
Alterações hematológicas
Das alterações hematológicas, a eosinofilia foi a mais encontrada no grupo
com HTLV positivo, enquanto a anemia foi mais detectada no grupo com HTLV
negativo, como mostra a Tabela 16.
TABELA 16 – FREQUÊNCIA DAS ALTERAÇÕES NO EXAME DE HEMOGRAMA DOS 55
PACIENTES DO GRUPO HTLV POSITIVO E DOS 110 PACIENTES DO GRUPO HTLV NEGATIVO.
GRUPO HTLV POS GRUPO HTLV NEG
HEMOGRAMA N % N % p – OR -IC(bruta)
Normal 44 80 85 77,3 p=0,689 1,18 (0,50-2,82)
Anemia 2 3,6 21 19,1
p=0,006 0,16 (0,02-0,75)
Eosinofilia 7 12,7 3 2,7
p=0,011 5,20 (1,14-26,69)
Plaquetopenia 2 3,6 10 9,1 p=0,203 0,38 (0,05-1,94)
Linfocitose 1 1,8 2 1,8 p=1
Leucopenia - - 10 0,9 p=0,203 0,38 (0,05-1,94)
As eosinofilias apareceram nos pacientes com parasitoses intestinais,
enquanto as anemias eram decorrentes de doenças de base dos pacientes do
grupo com HTLV negativo. As plaquetopenias no grupo com HTLV positivo
apareceram nos pacientes com cirrose pelo vírus da hepatite C, enquanto que no
grupo com HTLV negativo, as plaquetopenias e as leucopenias apareceram nos
96
pacientes com mieloma múltiplo. As linfocitoses observadas em ambos os grupos
não eram significativas.
Exames parasitológicos de fezes
Das 46 amostras de fezes para realização de exames parasitológicos no grupo
1, 47,8 % (22/46) apresentaram resultado positivo. O Strongyloides stercoralis foi o
parasito mais encontrado com freqüência de 15,2 % (7/46), conforme a Tabela 17.
TABELA 17 – FREQUÊNCIA DOS RESULTADOS DE EXAMES PARASITOLÓGICOS DE FEZES
EM 46 PACIENTES DO GRUPO HTLV POSITIVO E 59 PACIENTES DO GRUPO HTLV NEGATIVO.
GRUPO HTLV POS GRUPO HTLV NEG
PARASITOLÓGICO FEZES n % n % p – OR-IC(bruta)
Negativo 24 52,2 53 89,8
p<0,001 0,12 (0,04-0,3)
Ascaris lumbricoides
2 4,3 2 3,4 p=0,799 1,30 (0,12-13,5)
Trichuris trichiura
1 2,2 - - p=0,418 2,64 (0,18-76,0)
Ancylostoma
- - 1 1,7 p=0,710 0,63 (0,02-9,34)
Strongyloides stercoralis
7 15,2 1 1,7
P<0,001 10,41 (1,2-234)
Giardia lamblia
2 4,3 - - p=0,19 4,05 (0,36-104,6)
Entamoeba histolytica
5 10,8 1 1,7
p=0,044 7,07 (0,75-166)
Schistosoma mansoni
- - 1 1,7 p=0,710 0,63 (0,02-9,34)
Sem dados – 09 Sem dados – 51
Dos sete pacientes que apresentaram exames de fezes positivos para
Strongyloides stercoralis no grupo com HTLV positivo, seis eram do sexo
masculino, 1 era natural de Pernambuco e os demais do Rio de Janeiro. Em
relação às manifestações clínicas, 3 eram assintomáticos, 1 apresentava sialorréia,
1 cirrose por co-infecção com hepatite C e 2 hipoestesia. Todos tinham eosinofilia
no exame hematológico.
97
Estudo IV – 450 PACIENTES COM INFECÇÃO CONFIRMADA PELO VÍRUS DA
HEPATITE C DO AMBULATÓRIO DO CENTRO DE REFERÊNCIA NACIONAL
PARA AS HEPATITES VIRAIS DA FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
Neste estudo foi realizada sorologia para a detecção de anticorpos anti-HTLV
em 450 soros de pacientes infectados pelo vírus da hepatite C. Foram encontrados
9,3 % (42/450) com anti-HTLV positivo. As informações destes 42 pacientes (grupo
1) foram comparadas com as de 84 com sorologia anti-HTLV negativa (grupo 2).
No grupo 1, 66,7 % (28/42) eram do sexo masculino, contra 41,7% (35/84) do
grupo 2, p < 0,001; OR = 2,80 (1,21-6,55).
Idade
A idade média no grupo 1 foi de 39,4; _dp=14,1 anos_ e no grupo 2, 49,8 _
dp=12,4 anos. (P < 0,001). A estratificação por faixa etária está na tabela 18.
TABELA 18 – DISTRIBUIÇÃO DOS 107 PACIENTES COM HEPATITE C CONFIRMADA (28 DO
GRUPO COM HTLV POSITIVO E 79 DO GRUPO COM HTLV NEGATIVO) DE ACORDO COM A
FAIXA ETÁRIA E SEXO.
HTLV_positivo HTLVnegativo
IDADE EM ANOS N % N % p –IC OR- (bruta)
20-30 5 17,6 8 10,1 p=0,280 1,93 (0,49-7,43)
31-40 11 39,3 11 13,9
p<0,001 4,00 (1,34-12,11)
41-50 2 7,1 15 19 p=0,140 0,33 (0,05-1,67)
51-72 10 35,7 45 57 p=0,053 0,42 (0,16-1,11)
TOTAL 28 100 79 100 p=1
Sem dados – 14 Sem dados - 05
Situação de risco
A transfusão de sangue foi o fator de risco mais encontrado nos dois grupos,
com 34,8% (8/23) no grupo 1 e 71,1% (32/45) no grupo 2, sendo significativamente
maior no segundo grupo; P < 0,001; OR = 0,22 (dp = 0,06-0,71), conforme Tabela
19.
98
TABELA 19 – DISTRIBUIÇÃO DE 23 PACIENTES DO GRUPO ANTI-HTLV POSITIVO E DE 45
PACIENTES DO GRUPO ANTI-HTLV NEGATIVO DE ACORDO COM A SITUAÇÃO DE RISCO
HTLV POS HTLV NEG
SITUAÇÃO DE RISCO N % N % p –IC- OR- (bruta)
Transfusões de sangue >15 anos 8 34,8 32 71,1
p<0,001 0,22 (0,06-0,71)
Drogas intravenosas 3 13,1 3 6,7 p=0,380 2,10 (0,30-14,71)
Drogas inalatórias 1 4,3 2 4,4 p=0,985 0,98 (0,00-15,01)
Hemodiálise 1 4,3 1 2,2 p=0,263 2,00 (0,00-77,63)
Piercing, tatuagens - - 3 6,7 p=0,497 0,47 (0,02-4,95)
Homossexual - - 1 2,2 p=0,985 0,98 (0,00-15,01)
Parceiro(a) HCV + - - 1 2,2 p=0,985 0,98 (0,00-15,01)
Sem dados – 19 Sem dados - 39
99
VII - DISCUSSÃO
O presente trabalho utilizou quatro estudos independentes, três do tipo caso-
controle e um do tipo seccional, com o objetivo de identificar características
epidemiológicas, possíveis fatores de risco e associação do HTLV com outras
doenças infecciosas.
PREVALÊNCIA DAS INFECÇÕES
No primeiro estudo, pode-se estimar a prevalência das sorologias positivas
para as infecções pelo HTLV e pelo HCV em doadores do HemoRio durante um
período de seis anos; a prevalência de sorologia positiva na triagem do primeiro
exame para a infecção pelo HTLV foi de 0,28 % (1.657/597.028) e a do HCV de
0,57% (3.418/597.028). As prevalências corrigidas, em função da proporção dos
que repetiram o exame e portanto confirmaram a infecção pelo HTLV, deverá ser
43,2 % (390/902) da encontrada inicialmente. Estes resultados são semelhantes
com dados de prevalência dessas infecções em doadores de sangue já disponíveis
em estudos publicados (Alter 1991), (Gabbai, Bordin et al. 1993).
Foi observada a queda da prevalência do anti-HTLV durante o período de
estudo (de 0,34 % em 2000 para 0,22% em 2005). A freqüência de anti-HCV
positivo no ano de 2000 foi de 0,88 e a do ano de 2005, foi de 0,39.
Dos 1657 doadores que apresentaram sorologia anti-HTLV positiva pelo teste
ELISA, pode-se observar que 755 (45,6 %) doadores não retornaram para repetir o
exame, um número consideravelmente alto. Isso pode ter ocorrido pela presença de
alguns fatores: os doadores não informaram endereços de correspondência
corretamente; os doadores recebem os resultados, e mesmo sendo corretamente
orientados, não realizam o exame confirmatório e procuraram outra Instituição ou
laboratório para repetir o exame.
Observou-se que dos 902 que repetiram o exame anti-HTLV pela técnica do
ELISA, 44,4 % (400/902) apresentaram resultado negativo.
Houve um grupo de 99 doadores que apresentaram sorologia anti-HTLV
positiva em duas amostras diferentes pela técnica do ELISA e indeterminado pelo
Western blot. Esta técnica apesar de alta sensibilidade, não tem boa especificidade
100
para a caracterização viral, e por isso, necessita de um teste complementar, mais
específico, a PCR. Devido à homologia existente entre os genomas dos vírus
HTLV I e II, que chega a 65 %, as provas sorológicas baseadas em antígenos
naturais não permitem diferenciar a resposta dos anticorpos de um ou de outro. Por
este motivo, resultados de Western blot indeterminados são freqüentes.
A técnica do PCR detecta o genoma viral, mesmo em pequena quantidade. A
sensibilidade é em torno de 90 % e depende da quantidade do vírus e da região
amplificada. Tem a vantagem de diferenciar o HTLV tipo I do II. Como se trata de
um exame sensível, existe possibilidade de ocorrer contaminação por produtos pré-
amplificados.
Estudo Fortaleza analisando 41 resultados indeterminados pela técnica do
Western blot pela técnica da PCR, 9 (22%) confirmaram a infecção pelo HTLV.
(Santos Tde, Costa et al. 2003). Em nosso estudo, 45 realizaram a PCR e nenhum
confirmou a infecção.
No segundo estudo, pode-se descrever as prevalências das sorologias
positivas para as infecções pelo HTLV e pelo HCV na população de doadores do
Banco de Sangue Herbert de Souza durante um período de cinco anos. A
prevalência de sorologia positiva para o HTLV foi de 0,3 % (a do primeiro estudo foi
de 0,28 %) e para o HCV de 0,7 % (a do HemoRio foi de 0,57 %). Estes resultados
também estão de acordo com dados disponíveis em estudos já publicados e textos
de literatura.
SEXO
Estudos demonstram que há predomínio da infecção nas mulheres em faixa
etária mais elevada. Neste estudo não foi diferente. Encontramos no grupo anti-
HTLV negativo menor freqüência do sexo feminino, 27,7 %, que deve refletir a
proporção de doadores de sangue no HemoRio. No grupo dos doadores com a
infecção pelo HTLV, houve uma freqüência mais elevada no sexo feminino com
52,3 %_ p < 0,001; OR = 2,8 (2,1 – 3,8)_, confirmando estudos que demonstram o
predomínio da infecção em mulheres (Wiktor, Piot et al. 1990). Apesar da eficiência
na transmissão do vírus por via transfusional, a maioria das infecções por HTLV I é
atribuída ao aleitamento materno prolongado e pela contínua exposição sexual
(Achiron, Higuchi et al. 1997). Estudos com casais discordantes, no Japão,
101
mostraram que a transmissão sexual homem-mulher era quatro vezes maior que a
mulher-homem (Cortes, Detels et al. 1989).
Quando se analisa a freqüência do sexo entre os co-infectados (HTLV e
HCV) desse primeiro estudo, há uma queda na proporção do sexo feminino para
32,3% predominando então o sexo masculino, 68,7 % (33/48). Bassit et al
demonstraram maior prevalência da infecção no sexo masculino (62 %) na hepatite
C (Bassit, Da Silva et al. 1999). Outras publicações revelam taxas variando de 64 %
a 72 % (Merican, Sherlock et al. 1993) (Delladetsima, Rassidakis et al. 1996) (Van
Thiel, Friedlander et al. 1995) (Graf, Toriyama et al. 1996). Este resultado pode ser
decorrência da característica da população de doadores de sangue, constituída na
sua maioria por adultos do sexo masculino. Em adição, o uso de drogas
intravenosas também é maior entre os homens (Conry-Cantilena, VanRaden et al.
1996).
No segundo estudo, pode-se observar também no grupo de doadores com
anti-HTLV negativo menor freqüência maior do sexo feminino, 34,2 % (27,7 % no
primeiro estudo do HemoRio), refletindo que a maioria dos doadores de sangue no
Banco de Sangue Herbert de Souza, assim como no HemoRio, eram do sexo
masculino.
Nos pacientes infectados pelo HTLV, a freqüência de mulheres foi maior que
nos pacientes não infectados (p = 0,022; OR = 1,75 (1,05-2,93)). Nos co-infectados
com HCV também ocorreu queda da proporção de doadores do sexo feminino.
No terceiro estudo, embora o sexo masculino predominasse entre os
pacientes infectados pelo HTLV, 56,4 % contra 43,6%, não houve diferença com
sinificado estatístico. Este resultado é diferente do encontrado no primeiro e
segundo estudo, onde predominou o sexo feminino. Isso pode ser explicado pelo
maior número de co-infectados pela hepatite C neste grupo. A hepatite C pode ter
atuado como fator confundidor, já que há um predomínio do sexo masculino nos
infectados com a hepatite C, como discutido previamente. Dos 15 co-infectados
com HCV e HTLV, 73,3 % (11/15) eram do sexo masculino. E houve significância
estatística entre a prevalência da hepatite C nos infectados pelo HTLV do terceiro
estudo (27,3 % (15/55)), com o primeiro estudo (12,3 % (48/390)), sendo p < 0,001;
OR = 0,37 (0,18-0,77).
No quarto estudo, houve predomínio do sexo masculino no grupo de
pacientes com hepatite C com anti-HTLV positivo com 66,7 % (28/42). Porém,
102
diferentemente dos outros estudos, dos 84 pacientes com hepatite C do grupo anti-
HTLV negativo, 58,3 % (49/84) eram do sexo feminino, sendo estatisticamente
significativo com p<0,001; OR = 2,80 (1,21-6,55).
A maior frequência de pacientes do sexo feminino em infectados pelo HTLV
isoladamente foi detectada nos dois primeiros estudos. A diminuição da proporção
do sexo feminino nos co-infectados (HCV e HTLV) em relação aos infectados pelo
HTLV foi outro achado importante. Esperar-se-ia que os infectados pelo HCV
constituíssem, em relação aos co-infectados, um grupo com proporção ainda
menor de mulheres. A falta de informações sobre o perfil clínico e de muitos dados
epidemiológicos desde grupo avaliado no Centro de Referência não permite
inferências com sustentção científica sólida. Porque este grupo pode ser distinto do
grupo de doadores de sangue ou não representar uma amostra significativa dos
demais infectados pelo vírus da hepatite C. Contudo não se pode afastar a
possibilidade que os co-infectados representem um grupo com características
também distintas dos infectados somente com o HCV. No segundo estudo, apesar
do pequeno número de co-infectados (9 doadores) a proporção do sexo masculino
66,7% (6/9) foi maior que nos infectados com o HCV - 57,6% (91/158). Um outro
estudo analisando a população total dos pacientes que freqüentam o ambulatório do
Centro de Referência Nacional para Hepatites Virais da Fundação Oswaldo Cruz
deverá ser conduzido para poder analisar estes resultados.
IDADE
Nos doadores negativos do primeiro estudo, 36,7 % tinham idade acima de
40 anos, demonstrando que a população mais jovem é que procura o Banco de
Sangue para realizar a doação. Enquanto que nos positivos para o HTLV, era 62,6
% (244/390).
Uma possível razão para o aumento da prevalência da infecção pelo HTLV
com o aumento da idade estaria no fato de as pessoas acumularem o risco de
adquirirem a infecção da mãe e posteriormente, por meio de sucessivas exposições
ao agente, através de relacionamentos sexuais com parceiros infectados, do uso de
drogas ilícitas ou de transfusões de sangue, antes dos anos 90. Outra hipótese para
o aumento da prevalência da infecção com a idade seria existir um retardo na
produção de anticorpos – ou por longo período de latência viral, ou por deficiência
103
na produção de imunoglobulinas específicas, por imaturidade do sistema
imunológico (Proietti 2002).
Como os títulos de anticorpos aumentam com o tempo de infecção, se estes
títulos forem realmente proporcionais ao número de linfócitos infectados, aqui
poderia residir a explicação para o aumento progressivo das taxas de
soropositividade em faixas etárias mais elevadas (Proietti 2002).
Analisando a freqüência de idade nos 48 doadores com a co-infecção HTLV e
HCV do primeiro estudo, observa-se um aumento da co-infecção de nas idades
mais elevadas. 83,3 % (40/48) desses doadores têm a idade acima dos 40 anos,
sendo a média de 48,6 anos, desvio padrão de 9,6 (variância de 92,73). Portanto, a
hepatite C pode apresentar uma influência no aumento da média de idade e do
sexo sobre os infectados pelo HTLV.
A idade média de cerca de 47 anos, em portadores de hepatite C crônica é
relatada por Bassit et al (Bassit, Da Silva et al. 1999) e por Medeiros-Filho
(Medeiros-Filho J.E. 2001).
No segundo estudo, houve um predomínio de doadores mais jovens no grupo
com sorologia negativa para o HTLV com 72,7 % (21.544/29.615) (sendo 63,3 % no
HemoRio) com idade até os 40 anos, demonstrando que realmente é a população
mais jovem que procura o Banco de Sangue para realizar a doação.
Quando se analisa o grupo infectado pelo HTLV, observamos que não houve
aumento significativo da idade sendo 67,7 % dos doadores com anti-HTLV positivo,
também até os 40 anos, o que não ocorreu no primeiro estudo.
Analisando o grupo com anti-HCV positivo, 58,8 % dos doadores
apresentavam a idade até os 40 anos de idade. Comparando a faixa etária e sexo
dos doadores com anti-HCV positivo aos doadores com anti-HTLV positivo, não
houve diferenças estatisticamente significativas.
No terceiro estudo, observou-se um aumento da prevalência da infecção de
acordo com o avanço da idade; a idade média dos 55 pacientes deste estudo foi de
46 anos, sendo que a idade média dos pacientes neurologicamente sintomáticos foi
de 47 anos. Mas se for comparado com a média de idade do grupo de 110
pacientes em que apresentavam o teste anti-HTLV negativo (49 anos), observa-se
que a média de idade entre os infectados pelo HTLV era menor que a população
com anti-HTLV negativo. Isto pode demonstrar que a população que mais procura o
atendimento médico no Hospital Universitário Pedro Ernesto pode ser o adulto com
104
idade mais elevada. Porém, há a necessidade de se realizar mais estudos no
hospital para confirmar este dado.
No quarto estudo, a idade média do grupo de co-infectados com HCV e HTLV
foi de 39,4; dp=14,1 anos e no grupo de infectados pela hepatite C foi de 49,8
dp=12,4 anos. (P < 0,001). Comparando com os dois primeiros estudos,
observamos que ocorre aumento significativo e gradual das faixas etárias de não
infectados pelo HTLV, infectados pelo HTLV e co-infectados com hepatite C. Esse
achado associado à inversão da proporção do sexo entre infectados pelo HTLV e
co-infectados com hepatite C, nos faz supor a existência de dois padrões
epidemiológicos distintos da disseminação do HTLV.
CO-INFECÇÕES E FATORES DE RISCO
A análise sobre a prevalência de outras infecções associadas aos dois grupos
de doadores (HTLV positivo e HTLV negativo) do primeiro estudo mostrou
associação significativa das infecções pelo HCV, HIV, HBV e Treponema pallidum
aos doadores infectados pelo HTLV. É possível que as formas de transmissão
dessas infecções tenham aspectos semelhantes.
Não há dados e/ou estudos publicados sobre a elevada associação entre o
HTLV e as hepatites virais. Da mesma forma como ocorre na hepatite C (Neto
1997), ainda não se conhece todas as formas de transmissão desta retrovirose.
Formas de transmissão como acidentes com agulhas e outros mteriais perfurantes
em profissionais de saúde, compartilhamento de canudos entre usuários de drogas
inalatórias, uso em comum de lâminas de barbear e escovas de dentes, são
eventos investigados na transmissão da hepatite C que podem estar associados
também na disseminação do HTLV.
A transmissão parenteral parece ser eficiente, a exposição percutânea
representa risco ocupacional para os prestadores de serviço de saúde. Qualquer
procedimento que corte, perfure ou permita contatos com material contaminado
deve ser considerado um fator de risco. Nefropatas que se submetem à hemodiálise
formam um grupo especial. A manipulação médico-dentária, sobretudo quando
cruenta envolvendo tratamento de canal, sutura de gengiva com materiais
esterelizados incorretamente e ainda, cirurgias de médio e grande porte (como
transplantes de órgãos) são sempre fatores de risco (Monica, Lirussi et al. 1998).
105
Métodos terapêuticos alternativos, como acupuntura usando agulhas não
estéreis, tatuagens e o uso de piercing sem os devidos cuidados, também se
tornam uma possibilidade de transmissão.
Quanto à possibilidade de transmissão pelo uso de drogas inalatórias, a
causa se deve ao ato de compartilhar o mesmo material de inalação. Alter e
cols,(Alter, Conry-Cantilena et al. 1997), demonstraram que 84 % dos usuários de
cocaína compartilhavam o canudo de inalação, 44 % aspiravam a droga três ou
mais vezes por dia, 29 % tinham história de epistaxe e 27 % já tinham observado
algum companheiro sangrando pelo nariz.
Também houve uma alta prevalência da sífilis _4,61 % (18/390)_ e do _HIV
2,8% (11/390)_ nos doadores infectados pelo HTLV.
Estudo realizado com 1061 indivíduos infectados pelo vírus da
Imunodeficiência Humana (HIV) em Londrina, no sul do Brasil, observou elevada
associação da co-infecção com hepatite C (22,3%), sífilis (25,6 %), HTLV I/II (6,8 %)
(Reiche, Bonametti et al. 2005). Outro estudo realizado em 129 indivíduos
infectados pelo HIV na Jamaica não apresentou nenhum caso de co-infecção com o
vírus da hepatite C. Já a co-infecção com o HTLV foi observada em 5 % (6/129)
(Smikle, Heslop et al. 2003).
Dentre 2985 pacientes infectados pelo HIV, 2.4% apresentavam infecção pelo
HTLV em estudo conduzido em Porto Alegre. O HTLV I foi três vezes mais
freqüente que o HTLV II; e o fator de risco predominante foi o uso de drogas
intravenosas (Barcellos, Fuchs et al. 2006).
Estudo na Bahia com 198 pacientes infectados pelo HIV, demonstrou a
prevalência de 20 % de co-infectados com o HTLV. A co-infecção estava associada
à exposição parenteral (P = 0.0001) e ao sexo feminino (P = 0.02) (Brites, Alencar
et al. 2001). Na cidade de Santos as prevalências das infecções pelo HTLVI e
HTLVII, em 499 infectados pelo HIV foram de 6.0% e 7.4%, respectivamente. A
análise estatística multivariada pela regressão logística revelou que o fator de risco
mais importante foi o uso de drogas intravenosas (Etzel, Shibata et al. 2001).
Em relação à doença de Chagas, a prevalência foi igual nos dois grupos 0,51
% (2/390). Isso sugere que a forma de transmissão da doença seja distinta do
HTLV.
Analisando a frequência das sorologias positivas para as outras infecções
entre os 48 doadores de sangue co-infectados pelo HTLV e HCV do primeiro
106
estudo, observa-se que a prevalência das infecções pela hepatite B, sífilis e pelo
HIV são muito mais elevadas que nos infectados somente pelo HTLV e doadores
com anti-HTLV negativo. O HBsAg foi positivo em 4,2 % (2/48) dos co-infectados
com HCV-HTLV. Se considerarmos que 342 têm apenas infecção pelo HTLV
(excluindo a infecção pelo HCV), encontramos a prevalência de 0,58 % (2/342) de
HBsAg positivo e não encontraremos caso de HBsAg positivo nos doadores anti-
HTLV negativo.
O anti-HBc foi positivo em 45,8 % (22/48) dos co-infectados HCV-HTLV
(grupo 1), 18,7 % (62/342) dos doadores somente infectados pelo HTLV (grupo 2) e
0,51 % (2/390) dos doadores com anti-HTLV negativo (grupo 3). Quando se
compara os grupos 1 e 3, há diferença estatística significativa (p < 0,001; OR =
164,15 (34,38 – 1071,82)). Em relação aos grupos 2 e 3, p < 0,001; OR = 54,8 (13,4
– 224,7), demonstrando uma elevada associação da infecção pelo vírus da hepatite
B com o HTLV. A diferença entre os grupos 1 e 2 também foi significativa (p <
0,001; OR = 3,82; IC = 1,94 - 7,52) reforçando mais uma vez a diferença entre os
grupos dos infectados pelo HTLV e dos co-infectados (HCV e HTLV)
Esses dados demonstram que as doenças sexualmente transmissíveis (como
sífilis, HIV e principalmente a hepatite B) são um fator de elevado risco para a
infecção do HTLV.
No segundo estudo, ocorreu um número muito pequeno de casos (n=09) para
se avaliar os fatores epidemiológicos dos co-infectados. Porém, pode-se reforçar os
dados do primeiro estudo em que nos co-infectados HTLV-HCV, há predomínio do
sexo masculino (66,7%) e de uma faixa etária mais elevada (66,7%, acima dos 40
anos).
No terceiro estudo, observou-se uma elevada associação com as infecções
pelos vírus das hepatites B e C no grupo de pacientes com a infecção pelo HTLV,
sendo 27,3% (15/55) para o anti-HCV e 40 % (20/50) para o anti-HBc. Quando
comparado ao primeiro estudo dos doadores do HemoRio com a infecção pelo
HTLV, observa-se que essas prevalências foram mais elevadas que no primeiro
estudo, sendo 22,05 % (86/390) para o anti-HBc e 12,3 % (48/390) para o anti-HCV.
Por tratar-se de ambulatório de Doenças Infecciosas e Parasitárias em Hospital
Universitário, pode ter ocorrido maior demanda de indivíduos co-infectados pelas
hepatites virais.
107
Analisando o grupo de 110 pacientes com anti-HTLV negativo do mesmo
Hospital, as prevalências dessas infecções foram de 5,4 % (6/110) para o anti-HBc;
0,9 % (1/110) para o anti-HCV e 0,9 % (1/110) para sífilis. Comparadas a 0,51 %
(2/390) para o anti-HBc _p < 0,001; OR = 11,19 (2,01-81,40)); 0,25 % (1/390) para o
anti-HCV _p = 0,33; OR = 3,57 (0 – 131,56)) e ausência de sífilis da população de
390 doadores do HemoRio com anti-HTLV negativo _p = 0,061; OR = 7,20 (0,51 –
202,53)), pode ser observado que não há diferença estatística para a hepatite C e
sífilis, mas houve para o passado da infecção pelo HBV. Apesar dessa diferença
estatística, a prevalência do anti-HBc nos pacientes anti-HTLV negativo do HUPE é
comparável à prevalência de anti-HBc em regiões do sudeste do Brasil (Silva, Costi
et al. 2005).
No Brasil, a aquisição do vírus HTLV pela via sexual é importante fator de
risco (Santos 1994). Aparentemente existe maior possibilidade de transmissão do
HTLV I em relações heterossexuais, quando o parceiro positivo exibe altos títulos
de anticorpos anti-HTLV I e/ou presença de anticorpos anti-tax (Stuver, Tachibana
et al. 1992). É possível que haja maior facilidade de transmissão sexual do HTLV do
homem para mulher (proporção 4:1), (Murphy, Figueroa et al. 1989).
De acordo com Williams et al (Williams, Fang et al. 1988), os pacientes com
a infecção pelo HTLV apresentam alguma história prévia: ou de uso de drogas
injetáveis, ou contato sexual com usuários de drogas injetáveis, ou multiparceria. No
Japão, pacientes com a mielopatia pelo HTLV têm a transfusão sanguínea como
importante fator de risco em 20 % dos casos (Osame, Janssen et al. 1990).
Em nosso estudo a transfusão de sangue foi o fator de risco mais importante
com 7,3 % (4/55), seguido do uso de drogas intravenosas , 5,4 % (3/55) e drogas
inalatórias ,5,4 % (3/55).
No quarto estudo, apesar da não realização do Western blot, pode-se,
através da repetição de 3 testes de ELISA, detectar a alta prevalência da infecção
entre os portadores do vírus da hepatite C.
A transfusão de sangue foi o fator de risco mais encontrado. A falta de dados
expressiva se dá ou pela não presença de um fator de risco, ou pelo profissional
que atendeu o paciente não ter preenchido ou questionado.
108
ANÁLISE EPIDEMIOLÓGICA DOS PACIENTES DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
PEDRO ERNESTO
RAÇA
O conjunto de estudos sobre a epidemiologia do HTLV em diferentes
populações do mundo sugere a existência de dois grandes focos endêmicos: África
e Japão. Deste modo, os principais grupos raciais acometidos são os negros e os
amarelos de origem japonesa.
Descendentes afro-americanos têm pior evolução da hepatite C, com maior
propensão a cronicidade, resistência ao tratamento e desenvolvimento de
hepatocarcinoma do que os descendentes caucasiano-americanos (el-Serag 2001)
(Reddy, Hoofnagle et al. 1999). De acordo com o Censo 2000 nos Estados Unidos
da América, a prevalência do anticorpo anti-HCV é significativamente maior em
populações afro-americanas (3,2 %) do que nas populações hispânicas (2,1 %), que
foi maior do que nos caucasiano-americanos (1,5 %), sendo a prevalência mais alta
observada em afro-americanos do gênero masculino entre 40 e 49 anos.
Analisando ainda populações dos Estados Unidos, a taxa de infecção pelo genótipo
1 foi significativamente maior em afro-americanos que nos outros grupos.
Analisando 99 indivíduos cronicamente infectados e 31 que tiveram eliminação
espontânea do HCV. Foi observado que a etnia afro-americana estava associada a
uma resposta linfocitária CD4+ mais vigorosa que a etnia caucasiano-americano, ou
seja, predomínio da resposta Th2 e manutenção da infecção (Sugimoto, Stadanlick
et al. 2003).
Essas diferenças na evolução da hepatite C nas diferentes etnias podem ser
devidas a fatores genéticos, como HLA classe-II que atuariam na eliminação do
HCV (Azocar, Clavijo et al. 2003).
Neste estudo, observou-se predomínio na raça negra e nos pardos com 50,9
% (27/53), comparado à raça branca com 47,2 % (25/53). Foi encontrada uma única
paciente do sexo feminino de origem japonesa, representando 1,9 %. Mas não
houve diferença com significado estatístico.
Porém, deve-se levar em consideração, que o estudo foi realizado no Rio de
Janeiro, grande cidade urbana brasileira, e que o Hospital Universitário atende na
sua maioria, pessoas que moram em regiões menos favorecidas do município do
Rio de Janeiro e de municípios vizinhos, sobretudo na baixada fluminense.
109
O estudo faz uma comparação ao grupo de pacientes com anti-HTLV
negativo, onde se observou o predomínio da raça branca com 57,4 % (62/108).
Apesar de ocorrer um predomínio nos negros e pardos no grupo com HTLV positivo
do presente estudo, estudar a “cor” dos brasileiros é difícil, pois depende de critérios
subjetivos do entrevistador, devido ao sincretismo racial e cultural no país.
ESTADO CIVIL
Foi observado um maior número de pessoas casadas no grupo com anti-
HTLV negativo, num total de 54,5 % (60/110) em relação aos solteiros, viúvos e
desquitados, com 45,5 % (50/110). No grupo com a infecção pelo HTLV, o
predomínio ocorreu entre os solteiros, viúvos e desquitados com 56,4 % (31/55).
Porém, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.
PROFISSÃO E ESCOLARIDADE
As profissões relatadas pelos pacientes demonstram que o nível socio
econômico é baixo em ambos os grupos. As poucas profissões de nível superior
predominaram no grupo de não infectados (p<0,001) enquanto aquelas que exigiam
menor nível qualificação foram mais frequentes, embora sem significado
estatístico,nos infectados. Quando se analisa o grau de escolaridade, observa-se
que a maioria – 66,6 % (36/54) no grupo com HTLV positivo e 58,1 % (64/110) no
grupo com anti-HTLV negativo (p=0,09) – apresentavam apenas até o primeiro grau
completo. Isso pode ser reflexo da dificuldade desses pacientes em ter informações
sobre a prevenção de doenças infecciosas.
NATURALIDADE
Como o estudo foi realizado no Rio de Janeiro, é possível explicar o grande
predomínio de pacientes naturais do Estado do Rio de Janeiro com 72,8% (40/55)
no grupo dos infectados pelo HTLV e 69,2 % (76/110) no grupo com anti-HTLV
negativo. Em segundo estavam os nordestinos também em proporções
semelhantes nos dois grupos, ressaltando-se que os negativos tinham como origem
principalmente Pernambuco e Paraíba; enquanto os positivos eram mais dispersos,
mas com uma concentração maior na Bahia.
110
WESTERN BLOT
A técnica de Western blot realizada para o diagnóstico da caracterização viral
(tipo I ou II) demonstrou um predomínio do HTLV tipo I em 65,4 % (36/55) dos
exames, 3,6 % (2/55) do sorotipo 2, 29,2 % (16/55) indeterminados e 1,8 % (1/55)
com os dois tipos.
Tem sido observada maior prevalência do tipo II do vírus entre os usuários de
drogas nos Estados Unidos e Europa (Gessain and Mahieux 2000) e entre algumas
tribos indígenas brasileiras (Maloney, Biggar et al. 1992).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Este estudo permitiu observar que o perfil clínico dos pacientes com a
infecção pelo HTLV se assemelha, em linhas gerais, ao descrito em outros estudos.
A maioria dos pacientes com a infecção pelo HTLV era assintomática em 72,7 %
(40/55).
ALTERAÇÕES NEUROLÓGICAS
No grupo anti-HTLV positivo, 21,8 % (12/55) apresentavam algum tipo de
sintomatologia neurológica, Sendo 33,3 % (4/12) com paraparesia espástica tropical
com predomínio em mulheres, semelhante ao descrito na literatura. Existem
poucos relatos de casos de mielopatia pelo HTLV II (Silva, Otsuki et al. 2002).
O estudo não detectou caso de leucemia/linfoma de células T no grupo com a
infecção pelo HTLV.
ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS
A eosinofilia foi a alteração mais encontrada com freqüência de 12,7%. E
pode ser explicada pela alta prevalência da infecção intestinal pelo Strongyloides
stercoralis. As outras alterações hematológicas não foram expressivas e não
tiveram significado específico. A plaquetopenia encontrada em dois casos ocorreu
em pacientes que apresentavam cirrose secundária à infecção do vírus da hepatite
C.
111
PARASITOSES INTESTINAIS
Em relação aos exames parasitológicos de fezes, observou-se maior
prevalência nos pacientes com HTLV positivo, com 47,8% (22/46) apresentando
alguma parasitose intestinal, contra 10,2% (6/59) daqueles com HTLV negativo;
esta diferença é estatisticamente significativa.
Houve uma elevada prevalência de 15,2 % (7/46) de Strongyloides stercoralis
entre os pacientes com HTLV, comparados a 1,7 % (1/59) entre os pacientes com
anti-HTLV negativo. Em todos os casos, os pacientes apresentaram a forma
intestinal não complicada da estrongiloidíase e foram tratados com tiabendazol 1,5
g/dia, em três tomadas diárias por 5 dias com boa resposta terapêutica. A alta
prevalência encontrada no grupo com HTLV parece não ser relacionada com a
exposição dos pacientes em locais onde residem ou trabalham. Isto porque se fosse
um problema de maior exposição, deveria existir maior prevalência de outras
parasitoses. Mas a quantidade de exames de fezes que foram realizados e as
técnicas utilizadas são importantes, já que a de Baermann-Moraes é superior. No
Hospital Universitário Pedro Ernesto, todas as amostras de fezes são realizadas
pelas técnicas de Kato-Katz, Lutz e Baermann-Moraes.
Em um estudo realizado por Vinha, (Vinha 1971), observou-se uma média
nacional de prevalência para a estrongiloidíase de 2,5 %, porém, o próprio autor
atribui às limitações das técnicas utilizadas em vários municípios, que eram pouco
sensíveis à detecção do S.stercoralis. O Estado de Goiás foi o que apresentou
maior prevalência com 10,5 %. Alagoas teve a prevalência de 2,5 %; Maranhão,
1,2 %; Sergipe, 1,8 %; Rondônia, 8,8 %; Mato Grosso, 3,7 %; Minas Gerais, 3,8% e
o Espírito Santo, 0,9 %.
Associações da estrongiloidíase com outras infecções são relatadas. Bóia,
M.N. (Boia 1996) demonstrou uma elevada prevalência desta parasitose – 58,4 %
(59/101) com a paracoccidioidomicose na forma crônica do adulto.
A associação da forma disseminada da estrongiloidíase com o HTLV também
é descrita em vários estudos. Nakada et al. (Nakada, Yamaguchi et al. 1987)
verificaram uma prevalência de estrongiloidíase em pacientes com HTLV, em torno
de 40 %, no Japão.
Uma explicação provável para a associação entre as duas infecções seria
uma interação entre elas em decorrência da desregulação do sistema imune
determinada pelos dois agentes etiológicos acarretando a impossibilidade do
112
organismo manter as infecções controladas. (Sato and Shiroma 1989) Sato &
Shiroma (Sato and Shiroma 1989) encontraram, nos co-infectados, aumento da
atividade linfoproliferativa basal e diminuição desta atividade quando submetidos a
estímulos mitogênicos. Eles sugeriram que o S.stercoralis pudesse atuar como um
co-fator, predispondo à leucemia/linfoma de células T do adulto, já sugerido por
outros autores (Gill, Harrington et al. 1995) (Yamaguchi, Matutes et al. 1987).
O aparecimento de eosinofilia pode variar muito de intensidade, durante as
infecções crônicas e com a gravidade da infecção. Nas formas disseminadas graves
podem ocorrer eosinopenia, provavelmente devido às infecções bacterianas
concomitantes (Grove 1980). As imunoglobulinas estão aumentadas com
predomínio de frações IgG 4 e IgE (McRury, De Messias et al. 1986). A resposta do
tipo hipersensibilidade retardada (HTR) está diminuída, sendo ainda mais
comprometida nas formas graves, fato que não pode ser atribuído exclusivamente
ao parasito, pois na maioria das vezes existe associação com outras doenças ou
uso de medicação imunossupressora. A resposta linfoproliferativa está diminuída na
estrongiloidíase crônica, porém sem evidências de queda na relação CD4+/CD8+
(Sato and Shiroma 1989).
Das outras parasitoses, no grupo de pacientes com HTLV, a Entamoeba
histolytica foi a mais encontrada com 10,8 % (5/46), podendo refletir um perfil de
baixo nível socioeconômico e pouca higiene entre esses pacientes.
Comparando esses resultados com um estudo realizado no próprio Hospital
Universitário Pedro Ernesto, porém em 95 pacientes infectados pelo vírus HIV, no
período de 1986 a 1988, a maior prevalência foi de Cryptosporidium, Entamoeba
coli e Endolimax nana (18,2%), S. stercoralis e Giardia lamblia (15,2%). E.
histolytica e/ou E.hartmanni (13,1%), Ascaris lumbricoides (11,1%) e Isospora belli
(10,1%) (Moura, Fernandes et al. 1989).
Esses quatro estudos realizados demonstraram a forte associação da
infecção do HTLV com as hepatites B e C, sífilis e HIV, sugerindo o padrão de
doença sexualmente transmissível. No grupo de co-infectados com HTLV e HCV
houve aumento de proporção de pacientes do sexo masculino, aumento da faixa
etária e associação ainda maior com a hepatite B, sífilis e o HIV, evidenciando um
padrão epidemiológico de transmissão distinto daquele encontrado nos pacientes
infectados somente HTLV.
113
VIII – CONCLUSÕES
1- A forte associação da infecção do HTLV, em adultos, com as hepatites B e C,
sífilis e HIV, sugere um padrão de doença sexualmente transmissível.
2- A infecção pelo HTLV tem predomínio nas faixas etárias mais elevadas e em
mulheres.
3- As pessoas com menor nível de escolaridade e mais baixo nível
socioeconômico tendem a ser mais infectadas pelo HTLV.
4- A infecção da hepatite C predomina no sexo masculino e em faixa etárias
mais elevadas que a infecção pelo HTLV.
5- A co-infecção do HTLV e HCV apresenta um padrão distinto da infecção
exclusiva pelo HTLV: maior predominância no sexo masculino, faixa etária
mais elevada e maior frequência de associação com o vírus da hepatite B,
sífilis e HIV, o que faz supor um duplo perfil epidemiológico da disseminação
da doença.
6- A maioria dos pacientes é assintomática. Dentre os sintomáticos, há um
predomínio dos sintomas neurológicos.
7- É elevada a associação da estrongiloidíase com a infecção pelo HTLV. A
eosinofilia esteve presente significativamente nestes pacientes.
114
IX – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
(EASL) (1999). "International Consensus Conference on Hepatitis C." Jounal of
Hepatology 30: 956-961.
Aach, R. D. and R. A. Kahn (1980). "Post-transfusion hepatitis: current
perspectives." Ann Intern Med 92(4): 539-46.
Aach, R. D., C. E. Stevens, et al. (1991). "Hepatitis C virus infection in post-
transfusion hepatitis. An analysis with first- and second-generation assays." N
Engl J Med 325(19): 1325-9.
Aach, R. D., W. Szmuness, et al. (1981). "Serum alanine aminotransferase of
donors in relation to the risk of non-A,non-B hepatitis in recipients: the
transfusion-transmitted viruses study." N Engl J Med 304(17): 989-94.
Achiron, A., I. Higuchi, et al. (1997). "Detection of HTLV type I provirus by in situ
polymerase chain reaction in mouthwash mononuclear cells of HAM/TSP
patients and HTLV type I carriers." AIDS Res Hum Retroviruses 13(12): 1067-
70.
Agnello, V., R. T. Chung, et al. (1992). "A role for hepatitis C virus infection in type II
cryoglobulinemia." N Engl J Med 327(21): 1490-5.
Akahane, Y., T. Aikawa, et al. (1992). "Transmission of HCV between spouses."
Lancet 339(8800): 1059-60.
Alarcon, J. O., H. B. Friedman, et al. (2006). "High endemicity of human T-cell
lymphotropic virus type 1 among pregnant women in peru." J Acquir Immune
Defic Syndr 42(5): 604-9.
Alcantara Jr, L. C., S. Van Dooren, et al. (2003). "Globin haplotypes of human T-cell
lymphotropic virus type I-infected individuals in Salvador, Bahia, Brazil,
suggest a post-Columbian African origin of this virus." J Acquir Immune Defic
Syndr 33(4): 536-42.
Alcantara, L. C., N. Shindo, et al. (2003). "Brazilian HTLV type 2a strains from
intravenous drug users (IDUs) appear to have originated from two sources:
Brazilian Amerindians and European/North American IDUs." AIDS Res Hum
Retroviruses 19(6): 519-23.
Alter, H. J. (1991). "Descartes before the horse: I clone, therefore I am: the hepatitis
C virus in current perspective." Ann Intern Med
115(8): 644-9.
115
Alter, H. J. (1992). "New kit on the block: evaluation of second-generation assays for
detection of antibody to the hepatitis C virus." Hepatology 15(2): 350-3.
Alter, H. J., C. Conry-Cantilena, et al. (1997). "Hepatitis C in asymptomatic blood
donors." Hepatology 26(3 Suppl 1): 29S-33S.
Alter, H. J., R. H. Purcell, et al. (1978). "Transmissible agent in non-A, non-B
hepatitis." Lancet 1(8062): 459-63.
Alter, H. J., R. H. Purcell, et al. (1989). "Detection of antibody to hepatitis C virus in
prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A,
non-B hepatitis." N Engl J Med 321(22): 1494-500.
Alter, M. J., P. J. Coleman, et al. (1989). "Importance of heterosexual activity in the
transmission of hepatitis B and non-A, non-B hepatitis." Jama 262(9): 1201-5.
Alter, M. J., H. S. Margolis, et al. (1992). "The natural history of community-acquired
hepatitis C in the United States. The Sentinel Counties Chronic non-A, non-B
Hepatitis Study Team." N Engl J Med 327(27): 1899-905.
Arakaki, T., R. Asato, et al. (1992). "Is the prevalence of HTLV-1 infection higher in
Strongyloides carriers than in non-carriers?" Trop Med Parasitol 43(3): 199-
200.
Arango, C., E. Maloney, et al. (1999). "HTLV-I and HTLV-II coexist among the
Embera and Inga Amerindians of Colombia." J Acquir Immune Defic Syndr
Hum Retrovirol 20(1): 102-3.
Arase, Y., K. Ikeda, et al. (1998). "Glomerulonephritis in autopsy cases with hepatitis
C virus infection." Intern Med 37(10): 836-40.
Araújo, A. Q. C. (1992). "Neuropatias associadas ao protovírus T-linfotrópico
humano (HTLV I), aspectos históricos." REV BRAS NEUROL
28(2): 40-46.
Azimi, N., M. Nagai, et al. (2001). "IL-15 plays a major role in the persistence of Tax-
specific CD8 cells in HAM/TSP patients." Proc Natl Acad Sci U S A
98(25):
14559-64.
Azocar, J., O. P. Clavijo, et al. (2003). "MHC class II genes in HCV viral clearance of
hepatitis C infected Hispanic patients." Hum Immunol 64(1): 99-102.
Balayan, M. S., A. G. Andjaparidze, et al. (1983). "Evidence for a virus in non-A,
non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route." Intervirology 20(1): 23-31.
Baltimore, D. (1970). "RNA-dependent DNA polymerase in virions of RNA tumour
viruses." Nature 226(5252): 1209-11.
116
Bandi, L. (2003). "Renal manifestations of hepatitis C virus infection extrahepatic
complications often are silent and thus overlooked." Postgraduate Medicine
113: 73.
Barbosa, H. S., A. L. Bittencourt, et al. (1999). "Adult T-cell leukemia/lymphoma in
northeastern Brazil: a clinical, histopathologic, and molecular study." J Acquir
Immune Defic Syndr 21(1): 65-71.
Barcellos, N. T., S. C. Fuchs, et al. (2006). "Human T lymphotropic virus type I/II
infection: prevalence and risk factors in individuals testing for HIV in
counseling centers from Southern Brazil." Sex Transm Dis 33(5): 302-6.
Barone, A. A., N. de Paula Cavalheiro, et al. (1999). "Response in Patients with
Chronic HCV Hepatitis to Treatment with Interferon-alpha." Braz J Infect Dis
3(3): 118-128.
Barrera, J. M., M. Bruguera, et al. (1991). "Incidence of non-A, non-B hepatitis after
screening blood donors for antibodies to hepatitis C virus and surrogate
markers." Ann Intern Med 115(8): 596-600.
Bassit, L., L. C. Da Silva, et al. (1999). "Chronic hepatitis C virus infections in
brazilian patients: association with genotypes, clinical parameters and
response to long term alpha interferon therapy." Rev Inst Med Trop Sao
Paulo 41(3): 183-9.
Bazarbachi, A. and O. Hermine (2001). "Treatment of adult T-cell
leukaemia/lymphoma: current strategy and future perspectives." Virus Res
78(1-2): 79-92.
Bazarbachi, A., V. Soriano, et al. (1997). "Mycosis fungoides and Sezary syndrome
are not associated with HTLV-I infection: an international study." Br J
Haematol 98(4): 927-33.
Biggar, R. J., C. Saxinger, et al. (1984). "Type-I HTLV antibody in urban and rural
Ghana, West Africa." Int J Cancer 34(2): 215-9.
Bittencourt, A. L. (2005). "Histopathological and immunohistochemical aspects of
infective dermatitis associated with HTLV-I." Braz J Infect Dis 9: 1.
Bittencourt, A. L., I. Dourado, et al. (2001). "Human T-cell lymphotropic virus type 1
infection among pregnant women in northeastern Brazil." J Acquir Immune
Defic Syndr 26(5): 490-4.
117
Bittencourt, A. L., D. J. Fernandes, et al. (1994). "HTLV-I associated cutaneous T-
cell lymphoma--report of a case with atypical clinical presentation." Mem Inst
Oswaldo Cruz 89(1): 59-61.
Boia, M. N. (1996). "Estudo da associação da paracoccidioidomicose à
estrongiloidíase." Tese de Doutorado.
Bradley, D. W., K. A. McCaustland, et al. (1985). "Posttransfusion non-A, non-B
hepatitis in chimpanzees. Physicochemical evidence that the tubule-forming
agent is a small, enveloped virus." Gastroenterology 88(3): 773-9.
Brettler, D. B., P. M. Mannucci, et al. (1992). "The low risk of hepatitis C virus
transmission among sexual partners of hepatitis C-infected hemophilic males:
an international, multicenter study." Blood 80(2): 540-3.
Brillanti, S., J. A. Garson, et al. (1991). "Effect of alpha-interferon therapy on
hepatitis C viraemia in community-acquired chronic non-A, non-B hepatitis: a
quantitative polymerase chain reaction study." J Med Virol 34(2): 136-41.
Brites, C., R. Alencar, et al. (2001). "Co-infection with HTLV-1 is associated with a
shorter survival time for HIV-1-infected patients in Bahia, Brazil." Aids 15(15):
2053-5.
Busch, M. P., M. Laycock, et al. (1994). "Accuracy of supplementary serologic
testing for human T-lymphotropic virus types I and II in US blood donors.
Retrovirus Epidemiology Donor Study." Blood 83(4): 1143-8.
Calattini, S., S. A. Chevalier, et al. (2005). "Discovery of a new human T-cell
lymphotropic virus (HTLV-3) in Central Africa." Retrovirology 2(1): 30.
Carnaúba, J. D. B., et al. (1996). "Manifestações dermatológicas em pacientes com
mielopatia associada ao HTLV-I." Simpósio Internacional Sobre HTLV-I/II no
Brasil, 4: 49.
Carneiro-Proietti, A. B., M. V. Lima-Martins, et al. (1998). "Presence of human
immunodeficiency virus (HIV) and T-lymphotropic virus type I and II (HTLV-
I/II) in a haemophiliac population in Belo Horizonte, Brazil, and correlation
with additional serological results." Haemophilia 4(1): 47-50.
Cartier, L., F. Araya, et al. (1993). "Southernmost carriers of HTLV-I/II in the world."
Jpn J Cancer Res 84(1): 1-3.
Carvalho, E. M. (2005). "Resposta imune e expressão da doença na infecção pelo
HTLV-1." Braz J Infect Dis 9: 1.
118
Cassuto, N. G., C. Sifer, et al. (2002). "A modified RT-PCR technique to screen for
viral RNA in the semen of hepatitis C virus-positive men." Hum Reprod
17(12): 3153-6.
Castro-Costa, C. M., A. Q. Araujo, et al. (2005). "[Guide of clinical management of
HTLV patient: neurological aspects.]." Arq Neuropsiquiatr 63(2B): 548-51.
Catalan-Soares, B., A. B. Carneiro-Proietti, et al. (2005). "Heterogeneous
geographic distribution of human T-cell lymphotropic viruses I and II (HTLV-
I/II): serological screening prevalence rates in blood donors from large urban
areas in Brazil." Cad Saude Publica 21(3): 926-31.
Cavalheiro, N. P. (2004). "Hepatite C: transmissão entre casais." Tese de
Doutorado.
CDC (1998). "Recommendations for Prevention and Control of Hepatitis C Vírus
(HCV) Infection and HCV-Related Chronic Disease." 47: (RR19): 1-39.
Cha, T. A., E. Beall, et al. (1992). "At least five related, but distinct, hepatitis C viral
genotypes exist." Proc Natl Acad Sci U S A 89(15): 7144-8.
Chen, D. S., G. C. Kuo, et al. (1990). "Hepatitis C virus infection in an area
hyperendemic for hepatitis B and chronic liver disease: the Taiwan
experience." J Infect Dis 162(4): 817-22.
Chen, P. J., J. T. Wang, et al. (1992). "Transient immunoglobulin M antibody
response to hepatitis C virus capsid antigen in posttransfusion hepatitis C:
putative serological marker for acute viral infection." Proc Natl Acad Sci U S A
89(13): 5971-5.
Chieffi, P. P., C. S. Chiattone, et al. (2000). "Coinfection by Strongyloides stercoralis
in blood donors infected with human T-cell leukemia/lymphoma virus type 1 in
Sao Paulo City, Brazil." Mem Inst Oswaldo Cruz
95(5): 711-2.
Chisari, F. (1997). "Cytotoxic T cells and viral hepatitis." J CLIN INVEST 100: S19-
24.
Choo, Q. L., G. Kuo, et al. (1989). "Isolation of a cDNA clone derived from a blood-
borne non-A, non-B viral hepatitis genome." Science 244(4902): 359-62.
Chutaputti, A. (2000). "Adverse effects and other safety aspects of the hepatitis C
antivirals." J Gastroenterol Hepatol 15 Suppl: E156-63.
Conry-Cantilena, C., M. VanRaden, et al. (1996). "Routes of infection, viremia, and
liver disease in blood donors found to have hepatitis C virus infection." N Engl
J Med 334(26): 1691-6.
119
Conte, D., M. Fraquelli, et al. (2000). "Prevalence and clinical course of chronic
hepatitis C virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a
cohort of 15,250 pregnant women." Hepatology 31(3): 751-5.
Cordoliani, F., E. Vasseur, et al. (1996). "Ivermectin-responsive crusted scabies in
HTLV1 carrier." Dermatology 192(4): 351-2.
Cortes, E., R. Detels, et al. (1989). "HIV-1, HIV-2, and HTLV-I infection in high-risk
groups in Brazil." N Engl J Med 320(15): 953-8.
Cristiano, K., A. M. Di Bisceglie, et al. (1991). "Hepatitis C viral RNA in serum of
patients with chronic non-A, non-B hepatitis: detection by the polymerase
chain reaction using multiple primer sets." Hepatology 14(1): 51-5.
David, J. R., M. A. Vadas, et al. (1980). "Enhanced helminthotoxic capacity of
eosinophils from patients with eosinophilia." N Engl J Med 303(20): 1147-52.
Davis, G. L., L. A. Balart, et al. (1989). "Treatment of chronic hepatitis C with
recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial.
Hepatitis Interventional Therapy Group." N Engl J Med 321(22): 1501-6.
Davis, L., H. Edwards, et al. (2003). "Mother-infant interaction in premature infants at
three months after nursery discharge." Int J Nurs Pract 9(6): 374-81.
de la Fuente, L., C. Toro, et al. (2006). "HTLV infection among young injection and
non-injection heroin users in Spain: prevalence and correlates." J Clin Virol
35(3): 244-9.
de Torres, M. and T. Poynard (2003). "Risk factors for liver fibrosis progression in
patients with chronic hepatitis C." Ann Hepatol 2(1): 5-11.
Delladetsima, J. K., G. Rassidakis, et al. (1996). "Histopathology of chronic hepatitis
C in relation to epidemiological factors." J Hepatol
24(1): 27-32.
Di Bisceglie, A. M. and J. H. Hoofnagle (1991). "Therapy of chronic hepatitis C with
alpha-interferon: the answer? Or more questions?" Hepatology
13(3): 601-3.
Di Bisceglie, A. M., P. Martin, et al. (1989). "Recombinant interferon alfa therapy for
chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial." N
Engl J Med 321(22): 1506-10.
dos Santos, J. I., M. A. Lopes, et al. (1995). "Seroprevalence of HIV, HTLV-I/II and
other perinatally-transmitted pathogens in Salvador, Bahia." Rev Inst Med
Trop Sao Paulo 37(4): 343-8.
120
Dourado, I., L. C. Alcantara, et al. (2003). "HTLV-I in the general population of
Salvador, Brazil: a city with African ethnic and sociodemographic
characteristics." J Acquir Immune Defic Syndr 34(5): 527-31.
Dourado I., A. T., Galvão-Castro B. (2005). "Human T cell lymphotropic virus
infection among intra venous drug users (IDUs) in Northeast Brazil." Braz J
Infect Dis 9: 1.
Dusheiko, G., H. Schmilovitz-Weiss, et al. (1994). "Hepatitis C virus genotypes: an
investigation of type-specific differences in geographic origin and disease."
Hepatology 19(1): 13-8.
El-Hazmi, M. M. (2004). "Prevalence of HBV, HCV, HIV-1, 2 and HTLV-I/II infections
among blood donors in a teaching hospital in the Central region of Saudi
Arabia." Saudi Med J 25(1): 26-33.
el-Serag, H. B. (2001). "Epidemiology of hepatocellular carcinoma." Clin Liver Dis
5(1): 87-107, vi.
Esteban, J. I., A. Gonzalez, et al. (1990). "Evaluation of antibodies to hepatitis C
virus in a study of transfusion-associated hepatitis." N Engl J Med 323(16):
1107-12.
Etzel, A., G. Y. Shibata, et al. (2001). "HTLV-1 and HTLV-2 infections in HIV-infected
individuals from Santos, Brazil: seroprevalence and risk factors." J Acquir
Immune Defic Syndr 26(2): 185-90.
Everhart, J. E., A. M. Di Bisceglie, et al. (1990). "Risk for non-A, non-B (type C)
hepatitis through sexual or household contact with chronic carriers." Ann
Intern Med 112(7): 544-5.
Farci, P., H. J. Alter, et al. (1991). "A long-term study of hepatitis C virus replication
in non-A, non-B hepatitis." N Engl J Med
325(2): 98-104.
Farci, P., W. T. London, et al. (1992). "The natural history of infection with hepatitis
C virus (HCV) in chimpanzees: comparison of serologic responses measured
with first- and second-generation assays and relationship to HCV viremia." J
Infect Dis 165(6): 1006-11.
Feinstone, S. M., A. Z. Kapikian, et al. (1975). "Transfusion-associated hepatitis not
due to viral hepatitis type A or B." N Engl J Med 292(15): 767-70.
Feray, C., L. Caccamo, et al. (1999). "European collaborative study on factors
influencing outcome after liver transplantation for hepatitis C. European
121
Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP) Group." Gastroenterology
117(3): 619-25.
Ferrer, J. F., E. Esteban, et al. (1996). "Endemic infection with human T cell
leukemia/lymphoma virus type IIB in Argentinean and Paraguayan Indians:
epidemiology and molecular characterization." J Infect Dis 174(5): 944-53.
Ferri, C., E. Marzo, et al. (1993). "Interferon-alpha in mixed cryoglobulinemia
patients: a randomized, crossover-controlled trial." Blood 81(5): 1132-6.
Finkelman, F. D., T. Shea-Donohue, et al. (1997). "Cytokine regulation of host
defense against parasitic gastrointestinal nematodes: lessons from studies
with rodent models." Annu Rev Immunol 15: 505-33.
Flamm, S. L. (2003). "Chronic hepatitis C virus infection." Jama 289(18): 2413-7.
Focaccia, R., O. J. da Conceicao, et al. (1998). "Estimated Prevalence of Viral
Hepatitis in the General Population of the Municipality of Sao Paulo,
Measured by a Serologic Survey of a Stratified, Randomized and Residence-
Based Population." Braz J Infect Dis 2(6): 269-284.
Focaccia, R. F., R. (2004). "Estratégias de prevenção: vacinas e imunoglobulinas." II
Consenso da Sociedade Paulista de Infectologia para manuseio e terapia da
hepatite C: 12-13.
Fornes, X. (2005). "Tratamento de pacientes infectados pelo vírus da hepatite C
com grande risco de anemia." The European association for the study of the
liver.
Futami, G. K., T; Yamaguchi, K. (1990). "Treatment of adult T-cell leukemia by
extracorporeal photo chemotherapy." Leuk Lymphom 2: 195-200.
Gabbai, A. A., J. O. Bordin, et al. (1993). "Selectivity of human T lymphotropic virus
type-1 (HTLV-1) and HTLV-2 infection among different populations in Brazil."
Am J Trop Med Hyg
49(6): 664-71.
Galvao-Castro, B., L. Loures, et al. (1997). "Distribution of human T-lymphotropic
virus type I among blood donors: a nationwide Brazilian study." Transfusion
37(2): 242-3.
Garcia-Lerma, J. G., S. Nidtha, et al. (2001). "Susceptibility of human T cell leukemia
virus type 1 to reverse-transcriptase inhibitors: evidence for resistance to
lamivudine." J Infect Dis 184(4): 507-10.
122
Garson, J. A., R. S. Tedder, et al. (1990). "Detection of hepatitis C viral sequences in
blood donations by "nested" polymerase chain reaction and prediction of
infectivity." Lancet 335(8703): 1419-22.
Genta, R. M. (1986). "Strongyloides stercoralis: immunobiological considerations on
an unusual worm." Parasitol Today 2(9): 241-6.
Gessain, A., F. Barin, et al. (1985). "Antibodies to human T-lymphotropic virus type-I
in patients with tropical spastic paraparesis." Lancet 2(8452): 407-10.
Gessain, A. and R. Mahieux (2000). "[A virus called HTLV-1. Epidemiological
aspects]." Presse Med 29(40): 2233-9.
Gill, P. S., W. Harrington, Jr., et al. (1995). "Treatment of adult T-cell leukemia-
lymphoma with a combination of interferon alfa and zidovudine." N Engl J
Med 332(26): 1744-8.
Glue, P. (1999). "The clinical pharmacology of Ribavirin." SEMINARS IN LIVER
DISEASES 19(supl. 1): 17-24.
Goncalves, D. U., A. C. Guedes, et al. (2000). "HTLV-I associated infective
dermatitis may be an indolent HTLV-I associated lymphoma." Braz J Infect
Dis 4(2): 100-2.
Goncalves, D. U., A. C. Guedes, et al. (1999). "Simultaneous occurrence of HTLV-I
associated myelopathy, uveitis and smouldering adult T cell leukaemia. GIPH
(Interdisciplinary HTLV-I/II Research Group)." Int J STD AIDS 10(5): 336-7.
Goncalves, D. U., A. C. Guedes, et al. (2003). "Dermatologic lesions in
asymptomatic blood donors seropositive for human T cell lymphotropic virus
type-1." Am J Trop Med Hyg
68(5): 562-5.
Gotuzzo, E., A. Terashima, et al. (1999). "Strongyloides stercoralis hyperinfection
associated with human T cell lymphotropic virus type-1 infection in Peru." Am
J Trop Med Hyg 60(1): 146-9.
Graf, J., K. Toriyama, et al. (1996). "A clinico-pathological study of 163 untreated
cases of chronic hepatitis C." Rev Soc Bras Med Trop 29(1): 21-5.
Grakoui, A., C. Wychowski, et al. (1993). "Expression and identification of hepatitis C
virus polyprotein cleavage products." J Virol 67(3): 1385-95.
Grimes, P. E., J. S. Sevall, et al. (1996). "Cytomegalovirus DNA identified in skin
biopsy specimens of patients with vitiligo." J Am Acad Dermatol 35(1): 21-6.
Grove, D. I. (1980). "Strongyloidiasis in Allied ex-prisoners of war in south-east
Asia." Br Med J
280(6214): 598-601.
123
Gutierrez, M., P. Tajada, et al. (2004). "Prevalence of HIV-1 non-B subtypes,
syphilis, HTLV, and hepatitis B and C viruses among immigrant sex workers
in Madrid, Spain." J Med Virol 74(4): 521-7.
Guz, B. S., E.; et al. (1999). "Spontaneous disappearance of serum HCV-RNA in
chronic hepatitis." Hepatology 30: 203A.
Hajjar, C., S. Sainte-Foie, et al. (1995). "[HTLV1 infection and sicca syndrome]." J Fr
Ophtalmol 18(10): 597-602.
Hanon, E., J. C. Stinchcombe, et al. (2000). "Fratricide among CD8(+) T
lymphocytes naturally infected with human T cell lymphotropic virus type I."
Immunity 13(5): 657-64.
Harrison, L. H. and M. Schechter (1998). "Coinfection with HTLV-I and HIV: increase
in HTLV-I-related outcomes but not accelerated HIV disease progression?"
AIDS Patient Care STDS 12(8): 619-23.
Hashiguchi, T. O., M.; Arimura, K.; Fijiyama, J.; Furukawa, Y.; Kubota, R.; Koreeda,
Y.; Maruyama, I.; Matsumoto, M.; Tashiro, M.; Sato, E. (1989). "Skin
manifestations in HTLV-I associated myelopathy (HAM): xerosis and
erythema." LISS: 443-448.
Health., N. I. o. (1997). "Management of Hepatitis." NIH Consensus Statement
Online: 24-26.
Hijikata, M., N. Kato, et al. (1991). "Gene mapping of the putative structural region of
the hepatitis C virus genome by in vitro processing analysis." Proc Natl Acad
Sci U S A 88(13): 5547-51.
Hijikata, M., H. Mizushima, et al. (1993). "Two distinct proteinase activities required
for the processing of a putative nonstructural precursor protein of hepatitis C
virus." J Virol 67(8): 4665-75.
Hinuma, Y., K. Nagata, et al. (1981). "Adult T-cell leukemia: antigen in an ATL cell
line and detection of antibodies to the antigen in human sera." Proc Natl Acad
Sci U S A 78(10): 6476-80.
Hiramatsu, N., N. Hayashi, et al. (1992). "Immunohistochemical detection of hepatitis
C virus-infected hepatocytes in chronic liver disease with monoclonal
antibodies to core, envelope and NS3 regions of the hepatitis C virus
genome." Hepatology 16(2): 306-11.
Hisada, M., N. Chatterjee, et al. (2005). "Hepatitis C virus load and survival among
injection drug users in the United States." Hepatology
42(6): 1446-52.
124
Ishak, R., W. J. Harrington, Jr., et al. (1995). "Identification of human T cell
lymphotropic virus type IIa infection in the Kayapo, an indigenous population
of Brazil." AIDS Res Hum Retroviruses 11(7): 813-21.
Ishak, R., A. C. Vallinoto, et al. (2001). "Molecular evidence of mother-to-child
transmission of HTLV-IIc in the Kararao Village (Kayapo) in the Amazon
region of Brazil." Rev Soc Bras Med Trop 34(6): 519-25.
Jacob, J. R., K. H. Burk, et al. (1990). "Expression of infectious viral particles by
primary chimpanzee hepatocytes isolated during the acute phase of non-A,
non-B hepatitis." J Infect Dis 161(6): 1121-7.
Jeng, J. E. and J. F. Tsai (1991). "Hepatitis C virus antibody in hepatocellular
carcinoma in Taiwan." J Med Virol 34(1): 74-7.
Johnson, R. J., D. R. Gretch, et al. (1993). "Membranoproliferative
glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection." N Engl J Med
328(7): 465-70.
Kalyanaraman, V. S., M. G. Sarngadharan, et al. (1982). "A new subtype of human
T-cell leukemia virus (HTLV-II) associated with a T-cell variant of hairy cell
leukemia." Science 218(4572): 571-3.
Kao, J. H., P. J. Chen, et al. (1992). "Intrafamilial transmission of hepatitis C virus:
the important role of infections between spouses." J Infect Dis 166(4): 900-3.
Kaplan, M. H., N. S. Sadick, et al. (1993). "Acquired ichthyosis in concomitant HIV-1
and HTLV-II infection: a new association with intravenous drug abuse." J Am
Acad Dermatol 29(5 Pt 1): 701-8.
Katsuki, T., K. Katsuki, et al. (1987). "Immune suppression in healthy carriers of
adult T-cell leukemia retrovirus (HTLV-I): impairment of T-cell control of
Epstein-Barr virus-infected B-cells." Jpn J Cancer Res 78(7): 639-42.
Khan, J. M. S., M.; Zucker-Franklin, D. (1996). "Localization of human T-cell
lymphotropic vírus-1 tax proviral sequences in skin biopsies of patients with
mycosis fungoides by in situ polymerase chain reaction." Journal of
Investigate Dermatology106: 667-672.
Khuroo, M. S. (1980). "Study of an epidemic of non-A, non-B hepatitis. Possibility of
another human hepatitis virus distinct from post-transfusion non-A, non-B
type." Am J Med 68(6): 818-24.
125
Kiyosawa, K., T. Sodeyama, et al. (1990). "Interrelationship of blood transfusion,
non-A, non-B hepatitis and hepatocellular carcinoma: analysis by detection of
antibody to hepatitis C virus." Hepatology 12(4 Pt 1): 671-5.
Kiyosawa, K., T. Sodeyama, et al. (1991). "Hepatitis C in hospital employees with
needlestick injuries." Ann Intern Med 115(5): 367-9.
Krawczynski, K., M. J. Alter, et al. (1996). "Effect of immune globulin on the
prevention of experimental hepatitis C virus infection." J Infect Dis 173(4):
822-8.
Kuo, G., Q. L. Choo, et al. (1989). "An assay for circulating antibodies to a major
etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis." Science 244(4902): 362-4.
La Grenade, L. (1995). "Tropical spastic paraparesis occurring in HTLV-1-associated
infective dermatitis: report on two cases." West Indian Medical Journal 44: 34-
35.
Laurent-Puig, P., E. Dussaix, et al. (1992). "Prevalence of anti-hepatitis C virus
antibodies among patients with alcoholic liver disease, supplemented by 4-
RIBA." Dig Dis Sci 37(1): 156-7.
Lechmann, M. and T. J. Liang (2000). "Vaccine development for hepatitis C." Semin
Liver Dis 20(2): 211-26.
Lerat, H., F. Berby, et al. (1996). "Specific detection of hepatitis C virus minus strand
RNA in hematopoietic cells." J Clin Invest 97(3): 845-51.
Liakina, V., D. Speiciene, et al. (2002). "Prevalence of cryoglobulinemia in patients
with chronic HCV infection." Med Sci Monit 8(1): CR31-6.
Loureiro, P. (2005). "Manifestações hematológicas da LLTA: desafios para o
diagnóstico diferencial." Braz J Infect Dis
9: 1.
Lunel, F. and P. Cacoub (1999). "Treatment of autoimmune and extrahepatic
manifestations of hepatitis C virus infection." J Hepatol
31 Suppl 1: 210-6.
Lunel, F., L. Musset, et al. (1994). "Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role
of hepatitis C virus and liver damage." Gastroenterology 106(5): 1291-300.
Machuca, A., B. Rodes, et al. (2001). "The effect of antiretroviral therapy on HTLV
infection." Virus Res 78(1-2): 93-100.
Major, M. E. and S. M. Feinstone (1997). "The molecular virology of hepatitis C."
Hepatology 25(6): 1527-38.
Makris, M., F. E. Preston, et al. (1991). "A randomized controlled trial of recombinant
interferon-alpha in chronic hepatitis C in hemophiliacs." Blood
78(7): 1672-7.
126
Maloney, E. M., R. J. Biggar, et al. (1992). "Endemic human T cell lymphotropic virus
type II infection among isolated Brazilian Amerindians." J Infect Dis 166(1):
100-7.
Maloney, E. M., S. Z. Wiktor, et al. (2003). "A cohort study of health effects of human
T-cell lymphotropic virus type I infection in Jamaican children." Pediatrics
112(2): e136-42.
Manns, A., M. Hisada, et al. (1999). "Human T-lymphotropic virus type I infection."
Lancet 353(9168): 1951-8.
Manns, A., R. J. Wilks, et al. (1992). "A prospective study of transmission by
transfusion of HTLV-I and risk factors associated with seroconversion." Int J
Cancer 51(6): 886-91.
Marcellin, P. (1999). "Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease." J Hepatol 31
Suppl 1: 9-16.
Marcellin, P., T. Asselah, et al. (2002). "Fibrosis and disease progression in hepatitis
C." Hepatology 36(5 Suppl 1): S47-56.
Marcellin, P., J. Bernuau, et al. (1993). "Prevalence of hepatitis C virus infection in
asymptomatic anti-HIV1 negative pregnant women and their children." Dig Dis
Sci 38(12): 2151-5.
Marsh, B. J. (1996). "Infectious complications of human T cell leukemia/lymphoma
virus type I infection." Clin Infect Dis 23(1): 138-45.
Martell, M., J. I. Esteban, et al. (1992). "Hepatitis C virus (HCV) circulates as a
population of different but closely related genomes: quasispecies nature of
HCV genome distribution." J Virol
66(5): 3225-9.
Martins-Filho O.A., B.-M. G. E. A., Reis J.G.A.C., Souza
J.G., Rocha
R.D.R.,
Barbosa-Stancioli
E.F., Carneiro-Proietti
A.B.F.,Catalan-Soares B., Ribas
J.G., Thorum
G.W. et al. (2005). "Parâmentros da resposta imune anti-HTLV-I
como indicadores laboratoriais de estadiamento clínico." Braz J Infect Dis 9:
1.
McGarvey, M. J. H., M.; Weiner, A.J. (1998). "Structure and molecular virology."
Viral hepatitis 2: 253-70.
McRury, J., I. T. De Messias, et al. (1986). "Specific IgE responses in human
strongyloidiasis." Clin Exp Immunol 65(3): 631-8.
127
Medeiros-Filho J.E., G. B. D., Nita S.K., et al (2001). "Aspectos epidemiológicos da
infecção crônica pelo VHC no HCFMUSP - São Paulo: Experiência de 628
casos." GED - Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva 20 (1): S40.
Memon, M. I. and M. A. Memon (2002). "Hepatitis C: an epidemiological review." J
Viral Hepat 9(2): 84-100.
Mendenhall, C. L., L. Seeff, et al. (1991). "Antibodies to hepatitis B virus and
hepatitis C virus in alcoholic hepatitis and cirrhosis: their prevalence and
clinical relevance. The VA Cooperative Study Group (No. 119)." Hepatology
14(4 Pt 1): 581-9.
Menna-Barreto, M., A. L. Bender, et al. (2005). "Human T-cell lymphotropic virus
type II in Guarani Indians, Southern Brazil." Cad Saude Publica 21(6): 1947-
51.
Merican, I., S. Sherlock, et al. (1993). "Clinical, biochemical and histological features
in 102 patients with chronic hepatitis C virus infection." Q J Med 86(2): 119-
25.
Missale, G., R. Bertoni, et al. (1996). "Different clinical behaviors of acute hepatitis C
virus infection are associated with different vigor of the anti-viral cell-mediated
immune response." J Clin Invest 98(3): 706-14.
Missiani, R. e. a. (1992). "Hepatitis virus infection in patients with essencial mixed
cryoglobulinemia." Ann Intern Med 117: 573-7.
Mitsui, T., K. Iwano, et al. (1992). "Hepatitis C virus infection in medical personnel
after needlestick accident." Hepatology 16(5): 1109-14.
Mochizuki, M. W., T; Nakashima, S et al (1992). "Uveitis associated with human T-
cell lymphotropic virus type I." American Journal Ophthalmology
114: 123-
129.
Monica, F., F. Lirussi, et al. (1998). "Hepatitis C virus infection and related chronic
liver disease in a resident elderly population: the Silea Study." J Viral Hepat
5(5): 345-51.
Morgan, D. A., F. W. Ruscetti, et al. (1976). "Selective in vitro growth of T
lymphocytes from normal human bone marrows." Science 193(4257): 1007-8.
Morimoto, H. K., A. Caterino-De-Araujo, et al. (2005). "Seroprevalence and risk
factors for human T cell lymphotropic virus type 1 and 2 infection in human
immunodeficiency virus-infected patients attending AIDS referral center
128
health units in Londrina and other communities in Parana, Brazil." AIDS Res
Hum Retroviruses 21(4): 256-62.
Moriya, K., H. Fujie, et al. (1998). "The core protein of hepatitis C virus induces
hepatocellular carcinoma in transgenic mice." Nat Med 4(9): 1065-7.
Moura, H., O. Fernandes, et al. (1989). "Enteric parasites and HIV infection:
occurrence in AIDS patients in Rio de Janeiro, Brazil." Mem Inst Oswaldo
Cruz 84(4): 527-33.
Murphy, E. L., J. P. Figueroa, et al. (1989). "Sexual transmission of human T-
lymphotropic virus type I (HTLV-I)." Ann Intern Med 111(7): 555-60.
Nakada, K., M. Kohakura, et al. (1984). "High incidence of HTLV antibody in carriers
of Strongyloides stercoralis." Lancet 1(8377): 633.
Nakada, K., K. Yamaguchi, et al. (1987). "Monoclonal integration of HTLV-I proviral
DNA in patients with strongyloidiasis." Int J Cancer 40(2): 145-8.
Nakao, K. and N. Ohba (1993). "Clinical features of HTLV-I associated uveitis." Br J
Ophthalmol 77(5): 274-9.
Nakatsuji, Y., A. Matsumoto, et al. (1992). "Detection of chronic hepatitis C virus
infection by four diagnostic systems: first-generation and second-generation
enzyme-linked immunosorbent assay, second-generation recombinant
immunoblot assay and nested polymerase chain reaction analysis."
Hepatology 16(2): 300-5.
Negro, F., D. Pacchioni, et al. (1992). "Detection of intrahepatic replication of
hepatitis C virus RNA by in situ hybridization and comparison with
histopathology." Proc Natl Acad Sci U S A
89(6): 2247-51.
Neto, A. A. (1997). "Fatores de risco para Hepatite C. Estudo (tipo caso-controle)
em doadores de sangue não transfundidos e não usuários de drogas
injetáveis no Rio de Janeiro." Tese de Doutorado
.
Neto J.O., M. D. A. (2004). "Soroprevalência de vírus linfotrópico de células T
humanas, vírus da imunodeficiência humana, sífilis e toxoplasmose em
gestantes de Botucatu - São Paulo - Brasil. Fatores de risco para vírus
linfotrópico de células T humanas." Rev. Soc. Bras. Med. Trop 37: 1.
Neva, F. A., J. O. Filho, et al. (1998). "Interferon-gamma and interleukin-4 responses
in relation to serum IgE levels in persons infected with human T lymphotropic
virus type I and Strongyloides stercoralis." J Infect Dis 178(6): 1856-9.
129
Newton, R. C., P. Limpuangthip, et al. (1992). "Strongyloides stercoralis
hyperinfection in a carrier of HTLV-I virus with evidence of selective
immunosuppression." Am J Med 92(2): 202-8.
Nishiguchi, S., T. Kuroki, et al. (1991). "Detection of hepatitis C virus antibodies and
hepatitis C virus RNA in patients with alcoholic liver disease." Hepatology
14(6): 985-9.
Nobre, V., A. C. Guedes, et al. (2005). "[Dermatologic lesions in patients infected
with the human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1)]." Rev Soc Bras
Med Trop 38(1): 43-52.
Novati, R., V. Thiers, et al. (1992). "Mother-to-child transmission of hepatitis C virus
detected by nested polymerase chain reaction." J Infect Dis 165(4): 720-3.
O'Connor, B. P. (2004). "SPSS and SAS programs for addressing interdependence
and basic levels-of-analysis issues in psychological data." Behav Res
Methods Instrum Comput 36(1): 17-28.
Okamoto, H., K. Kurai, et al. (1992). "Full-length sequence of a hepatitis C virus
genome having poor homology to reported isolates: comparative study of four
distinct genotypes." Virology 188(1): 331-41.
Okochi, K., H. Sato, et al. (1984). "A retrospective study on transmission of adult T
cell leukemia virus by blood transfusion: seroconversion in recipients." Vox
Sang 46(5): 245-53.
Okuda, K. (1992). "Hepatocellular carcinoma: recent progress." Hepatology
15(5):
948-63.
Osame, M., R. Janssen, et al. (1990). "Nationwide survey of HTLV-I-associated
myelopathy in Japan: association with blood transfusion." Ann Neurol 28(1):
50-6.
Ostapowicz, G., K. J. Watson, et al. (1998). "Role of alcohol in the progression of
liver disease caused by hepatitis C virus infection." Hepatology
27(6): 1730-5.
Pachucki, C. T., J. R. Lentino, et al. (1991). "Low prevalence of sexual transmission
of hepatitis C virus in sex partners of seropositive intravenous drug users." J
Infect Dis 164(4): 820-1.
Pawlotsk, J. e. a. (1995). "Extrahepatic immunologic manifestations in chronic
hepatitis C and hepatitis C virus serotypes." Ann Intern Med 122: 169-73.
130
Pessione, F., F. Degos, et al. (1998). "Effect of alcohol consumption on serum
hepatitis C virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C."
Hepatology 27(6): 1717-22.
Pessione, F., M. J. Ramond, et al. (2001). "Cigarette smoking and hepatic lesions in
patients with chronic hepatitis C." Hepatology 34(1): 121-5.
Pietrangelo, A. (2003). "Hemochromatosis gene modifies course of hepatitis C viral
infection." Gastroenterology 124(5): 1509-23.
Pileri, P., Y. Uematsu, et al. (1998). "Binding of hepatitis C virus to CD81." Science
282(5390): 938-41.
Pinheiro, S. R., M. A. Lana-Peixoto, et al. (1995). "HTLV-I associated uveitis,
myelopathy, rheumatoid arthritis and Sjogren's syndrome." Arq
Neuropsiquiatr 53(4): 777-81.
Pires, M. L. and G. Dreyer (1993). "[The importance of Strongyloides stercoralis
revisited]." Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 48(4): 175-82.
Poiesz, B. J., F. W. Ruscetti, et al. (1980). "Detection and isolation of type C
retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patient with
cutaneous T-cell lymphoma." Proc Natl Acad Sci U S A 77(12): 7415-9.
Poltera, A. A. and N. Katsimbura (1974). "Granulomatous hepatitis due to
Strongyloides stercoralis." J Pathol 113(4): 241-6.
Pombo De Oliveira, M. S., P. Loureiro, et al. (1999). "Geographic diversity of adult t-
cell leukemia/lymphoma in Brazil. The Brazilian ATLL Study Group." Int J
Cancer 83(3): 291-8.
Popovic, M., N. Flomenberg, et al. (1984). "Alteration of T-cell functions by infection
with HTLV-I or HTLV-II." Science
226(4673): 459-62.
Porto, A. F., F. A. Neva, et al. (2001). "HTLV-1 decreases Th2 type of immune
response in patients with strongyloidiasis." Parasite Immunol
23(9): 503-7.
Poynard, T., P. Bedossa, et al. (1997). "Natural history of liver fibrosis progression in
patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and
DOSVIRC groups." Lancet 349(9055): 825-32.
Proietti, A. B. F. C. (2000). "HTLV I/II." Caderno do Hemominas XI.
Proietti, A. B. F. C. (2002). "Infecção pelo HTLV." Rev. Soc. Bras. Med. Trop 35: 5.
Proietti, F. A., M. V. Lima-Martins, et al. (1994). "HTLV-I/II seropositivity among
eligible blood donors from Minas Gerais State, Brasil." Vox Sang 67(1): 77.
131
Purcell, R. (1997). "The hepatitis C virus: overview." Hepatology 26(3 Suppl 1): 11S-
14S.
Rakela, J. and D. D. Douglas (1992). "Therapy of acute hepatitis C with interferon:
how good is it really?" Hepatology 16(2): 497-8.
Reddy, K. R., J. H. Hoofnagle, et al. (1999). "Racial differences in responses to
therapy with interferon in chronic hepatitis C. Consensus Interferon Study
Group." Hepatology 30(3): 787-93.
Reeves, W. C., P. H. Levine, et al. (1990). "Seroepidemiology of human T cell
lymphotropic virus in the Republic of Panama." Am J Trop Med Hyg 42(4):
374-9.
Reiche, E. M., A. M. Bonametti, et al. (2005). "Socio-demographic and
epidemiological characteristics associated with human immunodeficiency
virus type I (HIV-1) infection in HIV-1-exposed but uninfected individuals, and
in HIV-1-infected patients from a southern Brazilian population." Rev Inst Med
Trop Sao Paulo 47(5): 239-46.
Reinus, J. F., E. L. Leikin, et al. (1992). "Failure to detect vertical transmission of
hepatitis C virus." Ann Intern Med 117(11): 881-6.
Renner, J. D., J. P. Laurino, et al. (2006). "Molecular evidence of HTLV-II subtype B
among an urban population living in South Brazil." AIDS Res Hum
Retroviruses 22(4): 301-6.
Resti, M., C. Azzari, et al. (1998). "Mother to child transmission of hepatitis C virus:
prospective study of risk factors and timing of infection in children born to
women seronegative for HIV-1. Tuscany Study Group on Hepatitis C Virus
Infection." Bmj
317(7156): 437-41.
Reyes, G. R., M. A. Purdy, et al. (1990). "Isolation of a cDNA from the virus
responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis." Science
247(4948): 1335-9.
Roberts, E. A. and L. Yeung (2002). "Maternal-infant transmission of hepatitis C
virus infection." Hepatology 36(5 Suppl 1): S106-13.
Robinson, R. D., J. F. Lindo, et al. (1994). "Immunoepidemiologic studies of
Strongyloides stercoralis and human T lymphotropic virus type I infections in
Jamaica." J Infect Dis 169(3): 692-6.
132
Romagnani, S. (1992). "Human TH1 and TH2 subsets: regulation of differentiation
and role in protection and immunopathology." Int Arch Allergy Immunol 98(4):
279-85.
Rosen, H. R. and D. R. Gretch (1999). "Hepatitis C virus: current understanding and
prospects for future therapies." Mol Med Today 5(9): 393-9.
Rotman, H. L., S. Schnyder-Candrian, et al. (1997). "IL-12 eliminates the Th-2
dependent protective immune response of mice to larval Strongyloides
stercoralis." Parasite Immunol 19(1): 29-39.
Rous, P. (1960). "Leo Loeb (1869-1959)." Cancer 13: 437-8.
Rubbia-Brandt, L., P. Fabris, et al. (2004). "Steatosis affects chronic hepatitis C
progression in a genotype specific way." Gut 53(3): 406-12.
Rueda, R. B., A. (1996). "HTLV-I associated cutaneous manifestations." Cali: Feriva:
212-222.
Rumi, M. G., M. Colombo, et al. (1990). "High prevalence of antibody to hepatitis C
virus in multitransfused hemophiliacs with normal transaminase levels." Ann
Intern Med 112(5): 379-80.
Sabry, A. A., M. A. Sobh, et al. (2002). "A comprehensive study of the association
between hepatitis C virus and glomerulopathy." Nephrol Dial Transplant
17(2): 239-45.
Saez-Royuela, F., J. C. Porres, et al. (1991). "High doses of recombinant alpha-
interferon or gamma-interferon for chronic hepatitis C: a randomized,
controlled trial." Hepatology 13(2): 327-31.
Sagawa, K., M. Mochizuki, et al. (1995). "Immunopathological mechanisms of
human T cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-I) uveitis. Detection of HTLV-I-
infected T cells in the eye and their constitutive cytokine production." J Clin
Invest 95(2): 852-8.
Saito, I., T. Miyamura, et al. (1990). "Hepatitis C virus infection is associated with the
development of hepatocellular carcinoma." Proc Natl Acad Sci U S A 87(17):
6547-9.
Salles, N. A., E. C. Sabino, et al. (2003). "[The discarding of blood units and the
prevalence of infectious diseases in donors at the Pro-Blood
Foundation/Blood Center of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil]." Rev Panam
Salud Publica 13(2-3): 111-6.
133
Santos, C. S., E et al. (1994). "Evidence for sexual transmission of HTLV I/II in
Brazil." Abstracts of the 10
th
International Conference on Aids PC-0600: 303.
Santos Tde, J., C. M. Costa, et al. (2003). "Western blot seroindeterminate
individuals for human T-lymphotropic virus I/II (HTLV-I/II) in Fortaleza (Brazil):
a serological and molecular diagnostic and epidemiological approach." Braz J
Infect Dis 7(3): 202-9.
Sato, Y. and Y. Shiroma (1989). "Concurrent infections with Strongyloides and T-cell
leukemia virus and their possible effect on immune responses of host." Clin
Immunol Immunopathol 52(2): 214-24.
Sato, Y., Y. Shiroma, et al. (1994). "Reduced efficacy of chemotherapy might
accumulate concurrent HTLV-1 infection among strongyloidiasis patients in
Okinawa, Japan." Trans R Soc Trop Med Hyg 88(1): 59.
Schiff, E. R. M., M.; Kahn, R.S. (1999). "New perspectives in the diagnosis of
hepatitis C." Seminars in Liver Diseases 19(suppl. 1): 3-15.
Seed, C. R., P. Kiely, et al. (2005). "Residual risk of transfusion transmitted human
immunodeficiency virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus and human T
lymphotrophic virus." Intern Med J 35(10): 592-8.
Shimizu, Y. K., A. Iwamoto, et al. (1992). "Evidence for in vitro replication of hepatitis
C virus genome in a human T-cell line." Proc Natl Acad Sci U S A 89(12):
5477-81.
Shindo, M., A. M. Di Bisceglie, et al. (1991). "Decrease in serum hepatitis C viral
RNA during alpha-interferon therapy for chronic hepatitis C." Ann Intern Med
115(9): 700-4.
Shindo, M., A. M. Di Bisceglie, et al. (1992). "Long-term follow-up of patients with
chronic hepatitis C treated with alpha-interferon." Hepatology 15(6): 1013-6.
Siegel, R. S., T. Pandolfino, et al. (2000). "Primary cutaneous T-cell lymphoma:
review and current concepts." J Clin Oncol 18(15): 2908-25.
Silva, C. M., C. Costi, et al. (2005). "Low rate of occult hepatitis B virus infection
among anti-HBc positive blood donors living in a low prevalence region in
Brazil." J Infect 51(1): 24-9.
Silva, E. A., K. Otsuki, et al. (2002). "HTLV-II infection associated with a chronic
neurodegenerative disease: clinical and molecular analysis." J Med Virol
66(2): 253-7.
134
Simmonds, P., A. Alberti, et al. (1994). "A proposed system for the nomenclature of
hepatitis C viral genotypes." Hepatology 19(5): 1321-4.
Simmonds, P., E. C. Holmes, et al. (1993). "Classification of hepatitis C virus into six
major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-
5 region." J Gen Virol 74 (Pt 11): 2391-9.
Simmonds, P., K. A. Rose, et al. (1993). "Mapping of serotype-specific,
immunodominant epitopes in the NS-4 region of hepatitis C virus (HCV): use
of type-specific peptides to serologically differentiate infections with HCV
types 1, 2, and 3." J Clin Microbiol 31(6): 1493-503.
Simonetti, R. G., C. Camma, et al. (1992). "Hepatitis C virus infection as a risk factor
for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. A case-control study."
Ann Intern Med 116(2): 97-102.
Smikle, M. F., O. Heslop, et al. (2003). "A serosurvey of hepatitis B virus, hepatitis C
virus, human T lymphotropic virus type-1 and syphilis in HIV-1-infected
patients in Jamaica." West Indian Med J 52(1): 14-7.
Soriano, V., J. Garcia-Samaniego, et al. (1999). "Hepatitis C and HIV infection:
biological, clinical, and therapeutic implications." J Hepatol 31 Suppl 1: 119-
23.
Souza Marques, H. H. (2005). "Trasmissão materno-infantil do HTLV." Braz J Infect
Dis 9: 1.
Strauss, E. (2001). "[Hepatitis C]." Rev Soc Bras Med Trop
34(1): 69-82.
Stuver, S. O., N. Tachibana, et al. (1992). "Determinants of HTLV-1 seroprevalence
in Miyazaki Prefecture, Japan: a cross-sectional study." J Acquir Immune
Defic Syndr 5(1): 12-8.
Sugimoto, K., J. Stadanlick, et al. (2003). "Influence of ethnicity in the outcome of
hepatitis C virus infection and cellular immune response." Hepatology
37(3):
590-9.
Suzich, J. A., J. K. Tamura, et al. (1993). "Hepatitis C virus NS3 protein
polynucleotide-stimulated nucleoside triphosphatase and comparison with the
related pestivirus and flavivirus enzymes." J Virol 67(10): 6152-8.
Sweet, R. D. (1966). "A pattern of eczema in Jamaica." Br J Dermatol 78(2): 93-100.
Tabor, E., R. J. Gerety, et al. (1978). "Transmission of non-A, non-B hepatitis from
man to chimpanzee." Lancet 1(8062): 463-6.
135
Tachibana, N., A. Okayama, et al. (1988). "Suppression of tuberculin skin reaction in
healthy HTLV-I carriers from Japan." Int J Cancer 42(6): 829-31.
Tajima, K. (1990). "The 4th nation-wide study of adult T-cell leukemia/lymphoma
(ATL) in Japan: estimates of risk of ATL and its geographical and clinical
features. The T- and B-cell Malignancy Study Group." Int J Cancer 45(2):
237-43.
Takai, A. U., H; et al. (1989). "Concurrent Infections with Strongyloides and T-Cell
Leukemia Virus and Their Possible Effect on Immune Responses of Host."
Clinical Immunology and Immunopathology 52: 214-224.
Takase, S., M. Tsutsumi, et al. (1993). "The alcohol-altered liver membrane antibody
and hepatitis C virus infection in the progression of alcoholic liver disease."
Hepatology 17(1): 9-13.
Takasuki, R. H., Y.; Yoshida, M. (1992). "“Advances in Adult T-cell Leukemia and
HTLV-I. Research”." Gann Monograph on Cancer Res 39: 217-35.
Tedder, R. S., M. Briggs, et al. (1991). "Hepatitis C antibody profile and viraemia
prevalence in adults with severe haemophilia." Br J Haematol 79(3): 512-5.
Temin, H. M. and S. Mizutani (1970). "RNA-dependent DNA polymerase in virions of
Rous sarcoma virus." Nature 226(5252): 1211-3.
Tendler, C. L., S. J. Greenberg, et al. (1990). "Transactivation of interleukin 2 and its
receptor induces immune activation in human T-cell lymphotropic virus type I-
associated myelopathy: pathogenic implications and a rationale for
immunotherapy." Proc Natl Acad Sci U S A 87(13): 5218-22.
Tengan, F. M., J. Eluf-Neto, et al. (2001). "Sexual transmission of hepatitis C virus."
Rev Inst Med Trop Sao Paulo
43(3): 133-7.
Thaler, M. M., C. K. Park, et al. (1991). "Vertical transmission of hepatitis C virus."
Lancet
338(8758): 17-8.
Tong, M. J., N. S. el-Farra, et al. (1995). "Clinical outcomes after transfusion-
associated hepatitis C." N Engl J Med 332(22): 1463-6.
Tsukiyama-Kohara, K., N. Iizuka, et al. (1992). "Internal ribosome entry site within
hepatitis C virus RNA." J Virol 66(3): 1476-83.
Uchiyama, T., J. Yodoi, et al. (1977). "Adult T-cell leukemia: clinical and hematologic
features of 16 cases." Blood 50(3): 481-92.
136
Valla, D. C., M. et al. (1999). "Treatment of hepatitis C virus-related cirrhosis: a
randomized controlled trial of interferon alpha-2b versus non treatment."
Hepatology 31: 1870-1875.
Van Thiel, D. H., L. Friedlander, et al. (1995). "gamma-Glutamyl transpeptidase as a
response predictor when using alpha-interferon to treat hepatitis C."
Hepatogastroenterology 42(6): 888-92.
Viladomiu, L., J. Genesca, et al. (1992). "Interferon-alpha in acute posttransfusion
hepatitis C: a randomized, controlled trial." Hepatology 15(5): 767-9.
Vinha, C. (1971). "[Occurrence, in Brazil, of helminthiasis transmitted by the soil.
Croposcopic routine of the ex-Departmento Nacional de Endemias Rurais]."
Rev Bras Malariol Doencas Trop 23(1): 3-17.
Walsh, M. J. V., et al. (2004). "Steatosis and liver cell apoptosis in chronic hepatitis
C: a mechanism for increased liver injuri." Hepatology 39: 1230-38.
Walshe, M. M. (1967). "Infective dermatitis in Jamaican children." Br J Dermatol
79(4): 229-36.
Wasley, A. and M. J. Alter (2000). "Epidemiology of hepatitis C: geographic
differences and temporal trends." Semin Liver Dis 20(1): 1-16.
Weiner, A. J., M. M. Thaler, et al. (1993). "A unique, predominant hepatitis C virus
variant found in an infant born to a mother with multiple variants." J Virol
67(7): 4365-8.
Weissenbacher, M., D. Rossi, et al. (2003). "High seroprevalence of bloodborne
viruses among street-recruited injection drug users from Buenos Aires,
Argentina." Clin Infect Dis
37 Suppl 5: S348-52.
Wejstal, R., A. Widell, et al. (1992). "Mother-to-infant transmission of hepatitis C
virus." Ann Intern Med
117(11): 887-90.
Widell, A., A. S. Mansson, et al. (1991). "Hepatitis C virus RNA in blood donor sera
detected by the polymerase chain reaction: comparison with supplementary
hepatitis C antibody assays." J Med Virol 35(4): 253-8.
Wiktor, S. Z., P. Piot, et al. (1990). "Human T cell lymphotropic virus type I (HTLV-I)
among female prostitutes in Kinshasa, Zaire." J Infect Dis 161(6): 1073-7.
Williams, A. E., C. T. Fang, et al. (1988). "Seroprevalence and epidemiological
correlates of HTLV-I infection in U.S. blood donors." Science 240(4852): 643-
6.
137
Wong-Staal, F. and R. C. Gallo (1985). "Human T-lymphotropic retroviruses." Nature
317(6036): 395-403.
Wong, D. C., R. H. Purcell, et al. (1980). "Epidemic and endemic hepatitis in India:
evidence for a non-A, non-B hepatitis virus aetiology." Lancet 2(8200): 876-9.
Wright, T. L., H. Hsu, et al. (1991). "Hepatitis C virus not found in fulminant non-A,
non-B hepatitis." Ann Intern Med 115(2): 111-2.
Yamabe, H. et. al. (1993). "Hepatitis C virus infection may be an important cause of
membranoproliferative glomerulonephritis in Japan." J Am Soc Nephrol 4:
291.
Yamaguchi, K., E. Matutes, et al. (1987). "Strongyloides stercoralis as candidate co-
factor for HTLV-I-induced leukaemogenesis." Lancet 2(8550): 94-5.
Yamaguchi, K. K., T; Futami, G et al. (1990). "Pathogenesis of adult T-cell leukemia
from clinical pathologic features." Human retrovirology: 163-71.
Yamamoto, J. H., A. A. Segurado, et al. (1999). "Human T-cell lymphotropic virus
type 1 infection and ocular manifestations in Sao Paulo, Brazil." Arch
Ophthalmol 117(4): 513-7.
Yamamoto, J. H. H., C.E.; et al. (1996). "Alterações oculares em portadores
assintomáticos de HTLV-I." Arq Bras Oftal 59 (4): 379.
Yamamoto, J. H. H., C.E.; et al. (1996). "Alterações oculares em portadores
assintomáticos de HTLV-I." Arq Brás Oftal 59(4): 379.
Yanagi, M., S. Kaneko, et al. (1991). "Hepatitis C virus in fulminant hepatic failure."
N Engl J Med 324(26): 1895-6.
Yanagihara, R., A. B. Ajdukiewicz, et al. (1991). "Human T-lymphotropic virus type I
infection in the Solomon Islands." Am J Trop Med Hyg
44(2): 122-30.
Yoo, B. J., R. R. Spaete, et al. (1992). "5' end-dependent translation initiation of
hepatitis C viral RNA and the presence of putative positive and negative
translational control elements within the 5' untranslated region." Virology
191(2): 889-99.
Yoshioka, K., S. Kakumu, et al. (1992). "Detection of hepatitis C virus by polymerase
chain reaction and response to interferon-alpha therapy: relationship to
genotypes of hepatitis C virus." Hepatology 16(2): 293-9.
Zehender, G., L. Meroni, et al. (1998). "Human T-lymphotropic virus type 2 (HTLV-2)
provirus in circulating cells of the monocyte/macrophage lineage in patients
138
dually infected with human immunodeficiency virus type 1 and HTLV-2 and
having predominantly sensory polyneuropathy." J Virol 72(9): 7664-8.
Zein, N. N. (2000). "Clinical significance of hepatitis C virus genotypes." Clin
Microbiol Rev 13(2): 223-35.
139
X – ANEXOS
X.1 – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Eu, __________________________________________________________
concordo em participar do projeto “Contribuição ao estudo da co-infecção HTLV
- HCV: análise epidemiológica“, coordenado pelo professor Dr. Márcio Neves
Bóia , e realizado pelo Dr. Gustavo Albino Pinto Magalhães. O objetivo deste projeto
é descrever os aspectos clínicos e epidemiológicos dos pacientes infectados pelo
HCV (vírus da hepatite C), ou pelo HTLV (vírus linfotrópico de células T humanas),
não co-infectados pelo HIV (vírus da imunodeficiência humana) que são
acompanhados no Hospital Universitário Pedro Ernesto.
Serei acompanhado regularmente no ambulatório, fazendo exames de rotina e
sendo orientado sobre as possíveis formas de transmissão da infecção e possíveis
manifestações clínicas das doenças, para que possam ser detectadas
precocemente, caso venham ocorrer.
Estou ciente que, até o momento, será retirado cerca de 10 ml de sangue
(quantidade equivalente a um exame de rotina) para realizar um exame de sorologia
(anti-HTLV ou anti-HCV) na Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), já que até o
momento, alguns exames não são realizados no Hospital.
Estou informado, que este último procedimento, não acarretará de imediato,
nenhuma alteração no meu tratamento e que posso a qualquer momento, por
qualquer razão, retirar-me do projeto de pesquisa, sem que isto determine qualquer
impedimento ou constrangimento no acompanhamento do ambulatório de hepatites
virais da Fundação Oswaldo Cruz, ou do ambulatório de DIP ou de qualquer outro
serviço do Hospital Universitário Pedro Ernesto.
Pesquisador = Dr. Gustavo Albino Pinto Magalhães – Tel: 2587-6323 / Rua Vinte e Oito de
Setembro, 87 Vila Isabel – Hospital Universitário Pedro Ernesto - 2° andar
140
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PEDRO ERNESTO / DISCIPLINA DE DIP
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ / AMBULATÓRIO DE HEPATITES VIRAIS
PROTOCOLO DE CO-INFECÇÃO PELO HCV E HTLV I/II
1.1 - FICHA : __________
1.2 - DATA DO PREENCHIMENTO: ____/ ___/ ______
2.1 - PACIENTE : ___________________________________________________
2.2 - REGISTRO : _____________________
2.3 - ESTADO CIVIL : _____ ( 1- solteiro; 2- casado; 3- viúvo; 4- desquitado; 5-
outros; 9- ignorado )
2.4 - SEXO : _______ ( 1- masculino; 2- feminino )
2.5 - DATA DO NASCIMENTO : ____/_____/______
2.6 - IDADE : _________ anos
2.7 - ESCOLARIDADE : ______ (1- analfabeto; 2 - 1
o
. grau incomp.; 3 - 1
o
. grau comp.; 4 –
2
o
. grau incomp.; 5 - 2
o
. grau comp.; 6 - 3
o
. Grau incomp;
7 - 3° comp; 9 - ign )
2.8 - COR : _______ (1 - branco; 2 - negro; 3 - pardo; 4- amarelo; 5-outros; 9- ignorado )
2.9 – OCUPAÇÃO: _________________________________________________
2.10 – TELEFONE: _______________________
2.11 – ENDEREÇO: ________________________________________________
2.12 - NATURALIDADE : ______
3.1 – PESO _________ 3.2 – ALTURA ___________ 3.3 – IMC _______
3.4 – IMC AGRUPADO ______ (1- até 18,49; 2 – de 18,5 até 24,99; 3 – de 25 até 29,99;
4 – 30 até 34,99; 5 – 35 até 39,99; 6 – 40 até 80; 9 – ign)
4.1 – SITUAÇÃO DE RISCO _____ (1 – heterossexual; 2 – homossex; 3 – bissex; 4 – uso
de drogas inalatórias; 5 – drogas IV; 6 – transfusão;
7 – outras; 9 – ign)
4.2 – DST ___ (1 – Não; 2 – sífilis; 3 – gonorréia; 4 – herpes; 5 – uretrite não gonoc; 6 – outras;
9 – ign)
4.3 – VDRL _____ (1 – não reator; 2 – reator até 1/8; 3 – reator > 1/8; 9 – ign)
4.4 – Anti-HTLV _____ (1 – positivo; 2 – negativo ; 9 – ignorado)
4.5 – Hepatite B _____ (1 – neg; 2 – AntiHBs +; 3 – AntiHBc IgG +; 4 – IgM +; 5 – AntiHBe +;
6 – HbeAg +; 7 – HbsAg +; 9 – ign)
4.6 – PCR HTLV _____ (1 – I; 2 – II; 3 – I/II; 4 – I e II; 5 – Não tem; 9 – Ign)
5.1 – HEMOGRAMA ______ (1 – normal; 2 – anemia; 3 – leucopenia; 4 – leucocitose;
5 – eosinofilia; 6 – plaquetopenia; 7 – outros; 9 – ign)
5.2 – PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA _____ (1 – normais; 2 – transam. elevadas;
(3 – TAP < 70 %; 4 – hiperbilirrubinemia; 5 – outros; 9 – ign)
5.3 – EXAMES PARASITOLÓGICOS DE FEZES _____ (1 – Um; 2 – Dois ; 3 – Três;
(4 – Quatro; 5 – Cinco; 6 – Seis; 7- Mais que seis; 8 – Não fez)
5.4 – RESULTADOS EPF __ (1- Neg; 2 -Ascaris; 3 – Trichuris; 4 – Ancylostoma; 5 – Strongy;
(6 – Giárdia; 7 – E.histoly; 8 – outros; 9 – ign)
141
6.1- MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS : ____ ( 1 – Não; 2 – alteraçõe neurológicas; 3 - lesões
cutâneas; 4 - outras; 9 - ign)
6.2 - ALTERAÇÕES NEUROLÓGICAS : _______________________________
6.3 – LESÕES CUTÂNEAS _________________________________________
6.4 - OUTRAS MANIF. CLÍNICAS ___________________________________
7.1 – GENOTIPAGEM ____ (1- 1
a; 2 – 1 b; 3 – 2; 4 – 3; 5 –4 ; 6 – outro; 7 – Não fez; 9 – ign)
7.2 – BIÓPSIA ____________________________________________________
7.3 – HOUVE TRATAMENTO? _____ (1 – Não; 2 – Sim, em andamento; 3- Sim, terminou;
4 – Sim, foi interrompido; 9 – ign)
7.4 – HOUVE RESPOSTA? ______ (1 – Não; 2 – Sim, terminou tratamento há < 01 ano;
3 – Sim, terminou tratamento > 01 ano; 4 – Sim, mas
retornou; 9 – ign)
7.5 – OBSERVAÇÕES _______________________________________________
142
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