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SOMEI URA
Estudo terapêutico comparando a associação de rifampicina,
ofloxacina e minociclina com a associação rifampicina,
clofazimina e dapsona em pacientes com hanseníase
multibacilar
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Doenças Tropicais da
Faculdade de Medicina de Botucatu, da
Universidade Estadual Paulista – UNESP,
para obtenção do título de Mestre em
Doenças Tropicais.
Orientador: Prof. Dr. Benedito Barraviera
Botucatu
2007
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SUMÁRIO
1-Introdução
2-Objetivos
3-Pacientes e métodos
3.1-Pacientes
3.2-Métodos
3.2.1-Descrição dos grupos e critérios de inclusão
3.2.2-Avaliação do tratamento
3.2.2.1-Exame baciloscópico
3.2.2.2-Exame histológico
3.2.2.3-Avaliação clínica
3.2.3-Critérios de recidiva
3.2.4-Efeitos colaterais
3.2.5-Critérios de alta
3.2.6-Avaliação tardia e acompanhamento clínico
3.2.7-Análise estatística
3.2.8 -Comitê de ética
4-Resultados
4.1-Descrição geral dos pacientes
4.2- Comparação do Índice baciloscópico (IB)
4.3- Comparação da Baciloscopia no exame histológico (Hist)
4.4- Evolução clínica dos pacientes
4.5- Efeitos colaterais observados
4.6-Ocorrência de reação tipo 2 (eritema nodoso hansênico-
ENH)
5-Discussão
6-Considerações Finais
7-Resumo
8-Abstract
9-Referências
8
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17
17
17
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1- INTRODUÇÃO
A hanseníase, uma das mais antigas doenças que se conhecem, cujas
origens remontam há séculos, não tem sua origem muito precisa. Na Índia, era
conhecida desde 1.500 anos antes de Cristo (AC) e na China há referências
ainda mais antigas.
(1, 2, 3)
Num dos primeiros Vedas, que eram os livros
sagrados da Índia, a hanseníase é denominada de Kushta. Esta doença
apresentava dois tipos de manifestações: um tipo que desenvolvia anestesia
local e deformidades nas extremidades, e outro tipo que apresentava
ulcerações, perda de dedos e desabamento da pirâmide nasal
(1)
.
No entanto na China há relatos da doença muito mais antigos que o da
Índia. Um dos tratados médicos chineses mais antigos, o Nei Ching Su Wen,
atribuído ao imperador chinês, Huang Ti, que viveu entre 2.698 AC e 2.598 AC,
há referência ao termo “li feng” que caracteriza paralisia grave e “ta feng” que
caracteriza um estado mórbido que causa queda de sobrancelhas,
acompanhado de nódulos, ulcerações, dormência, alterações na cor da pele e
desabamento do nariz
(1,2,3)
.
Há diversas referências à doença nesses tempos antigos, em muitas
regiões, embora as informações não sejam muito precisas. Assim a palavra
que foi traduzida como lepra na Babilônia, significava na realidade “coberto de
pó” ou “escamoso”. A palavra acadiana “epqu”, cuja tradução no dicionário
Assírio era lepra, também significava escamoso
(1,4)
.
Há também suposições que a hanseníase existisse no Egito desde
1.800 AC. No Papiro de Ebers, já havia citações da hanseníase. No entanto, o
que foi traduzido como lepra, significava uma condição de caráter externo para
a qual era necessário tratamento com um ungüento
(1,4)
.
Na Bíblia também há relatos confusos quanto a existência da
hanseníase entre os judeus. A palavra hebraica ”tsaraath”, designava uma
condição anormal da pele, das roupas ou das casas, que necessitavam de
purificação. As pessoas que apresentassem essa condição deveriam ser
isoladas até que estes sinais desaparecessem. Este termo (tsaraath) na pele,
descrevia manchas brancas deprimidas e os pelos também se tornavam
brancos. Na tradução grega esse termo hebraico foi traduzido como lepra. No
entanto lepra em grego significa algo que descama. Nesse contexto, entre os
4
gregos poderia designar doenças escamosas como a psoríase. A hanseníase
de fato era denominada pelos gregos de elefantíase
(1,4,5,6)
.
Hipócrates, o “Pai da Medicina”, não faz menção a alguma doença que
se assemelhasse à hanseníase
(1,4,5)
.
Parece, entretanto que foi a partir do foco indiano que a doença se
disseminou para o Sudeste Asiático, Japão e Europa.
(5)
Há autores como Fliess
(7)
que admite esta hipótese.
A disseminação da hanseníase na Ásia Menor e
Grécia parece ter sido feitas pelo Império Persa, através de contatos com focos
na Índia. Segundo Heródoto, a doença já existia na Pérsia em 500 AC. Foi
introduzida na Grécia em 480 AC,
(1,4,5,6)
através das guerras e conquistas dos
imperadores persas Dario e Xerxes.
(1,4)
.
Nessa época ainda não havia relatos de hanseníase na Europa. A
introdução da hanseníase na Europa se deve provavelmente às tropas de
Alexandre o Grande, por meio dos soldados contaminados durante as
campanhas nas Índias (300AC). Após isso as conquistas do Império Romano
se encarregaram de disseminar a doença às outras regiões da Europa
(1,5)
.
Por volta do ano 150 DC já há referências sobre hanseníase de Areteo
de Capadocia e Galeno. Areteo denomina a hanseníase de elefantíase,
referindo que há muita coisa em comum entre a doença e o elefante como
forma, tamanho, cor e modo de vida; e também a hanseníase não se parece
com nenhuma outra doença, como o elefante não se parece com nenhum outro
animal. Depois relata também a semelhança do espessamento da pele devido
a infiltração hansênica com a pele do elefante. Ele foi quem usou pela primeira
vez o termo fácies leonina para designar a infiltração hansênica na face. Areteo
e Galeno não fazem referência às lesões neurológicas
(1.4,5,6)
. Já os chineses,
pareciam conhecer bem mais a doença. Hua to, descreve uma doença que
provoca perda da sensibilidade, manchas vermelhas que incham e depois
ulceram, depois há queda das sobrancelhas, cegueira, deformidades nos
lábios, rouquidão, ulcerações nas plantas dos pés e achatamento do nariz. Ko
Hung, refere que os primeiros sintomas da “lai ping” são dormência na pele e
sensações de vermes andando
(3)
. Na Europa os sinais neurológicos da
hanseníase são descritos muitos anos mais tarde, a partir de 1.290 DC
(1,4).
5
A disseminação da hanseníase pela Europa continuou após a queda do
Império Romano. Teve seu ápice entre 1.000 DC e 1.300 DC, que foi a época
das Cruzadas
(1,4,5)
.
Durante os anos 1.100 DC, houve surto de simpatia e piedade pelos
“leprosos”, encorajados pela Igreja, que os considerava os pobres de Cristo.
(1,4,5)
que culminaram com a construção de inúmeros lazaretos
(1,5,6)
. Começou a
declinar na Europa a partir do século XVI, provavelmente por melhoria das
condições sócio-econômicas. A única exceção foi a Noruega, onde após o
mesmo declínio ocorrido na Europa, houve um recrudescimento entre os
séculos XVII e XIX. Em 1855, havia, na Noruega cerca de 3.000 casos de
hanseníase, mas também neste país no século XX, mesmo antes da
introdução de um tratamento eficaz, a endemia havia sido eliminada.
(1,5,6)
A descoberta do agente etiológico da doença, o Mycobacterium leprae,
se deu em 1873, por Hansen, e foi a primeira bactéria relacionada a uma
doença humana. No entanto, ainda hoje não se conseguiu um meio de cultura
in vitro.
(2,8)
Em 1.950 havia na Noruega, somente 11 casos.
(1,4,5,6)
Nas Américas a hanseníase deve ter sido trazida pelos colonizadores,
durante os séculos XVI e XVII. Nos Estados Unidos foram provavelmente os
franceses e na América do Sul pelos espanhóis e portugueses.
(1,4,5,9)
No Brasil
é provável que o comércio de escravos tenha contribuído na introdução da
doença.
(1, 5, 9)
No Brasil os primeiros relatos da hanseníase datam de 1.696, onde o
Governador do Rio de Janeiro, Artur de Sá e Menezes procurava dar
assistência aos míseros leprosos. Em São Paulo há referências a hanseníase
em 1.765, pelo capitão general D. Luiz Antônio Botelho Mourão Morgado
Matheus, e outro de 1.768 através de um ato de despejo de uma cigana
“morfética”. O primeiro censo em São Paulo é de 1.820. O segundo em 1.851
que mostrava 849 doentes, 0,15% da população da época. Maurano admite
que a prevalência foi intensa no período colonial da metade do século XVIII e
inicio do século XIX. Na década de 30 do século XIX, devido a política de
isolamento compulsório, foram construídos os asilos-colônias
(4,10)
.
Até 1940, o isolamento era a medida de contenção da endemia,
associado à injeção ou administração oral do óleo de chaulmoogra. No Brasil
6
com a criação do Ministério da Saúde, o controle da endemia foi baseado num
“tripé”: o leprosário, onde eram tratados os doentes; o dispensário, onde eram
controlados os comunicantes e o preventório, onde eram internados os filhos
dos doentes
(11)
.
Já no fim dos anos 40, a eficácia do isolamento compulsório começava a
ser questionada, visto que essa prática não tinha ação sobre a doença, nem na
redução da incidência de novos casos. Em 1958 essa idéia foi reforçada no 7
o
Congresso Internacional de Hanseníase, em Tóquio, mas, o Brasil só aboliu o
isolamento compulsório quatro anos depois
(12)
.
O tratamento da hanseníase, antes do advento das sulfonas em 1.941,
era realizado com ésteres do óleo de chalmoogra e hidnocarpo cujos efeitos
terapêuticos vistos no passado se devem aos casos tuberculóides, que tem
regressão espontânea
(13, 14)
.
Faget, em 1941 foi o primeiro a demonstrar a eficácia do promin (glicose
sulfonato de sódio - diamino difenil sulfona). Fez os relatos preliminares em
1943. A uniformidade e a acentuada eficácia observada gerou expectativas de
que a doença estava perto de ser erradicada. Vários trabalhos foram realizados
utilizando derivados da sulfona, tanto por via oral como por via endovenosa,
todos confirmando bons resultados
(13, 14, 15)
.
No Brasil essa medicação foi introduzida em 1945, por Lauro de Souza
Lima
(13)
. Vários trabalhos utilizando a sulfona foram realizados, a maioria
demonstrando bons resultados.
(13,14)
No entanto após o entusiasmo inicial, a grande incidência de
manifestações reacionais tipo eritema nodoso, que em alguns casos poderia
levar à caquexia e morte; ação nula sobre o comprometimento neurológico; as
suspeitas em bases clínicas de resistência a sulfona, começaram a mudar as
perspectivas sobre a erradicação da doença.
(13, 16, 17)
Também começaram a observar casos que após a resposta clínica
inicial permaneciam inalterados e havia também casos que não demonstravam
nenhuma melhora. Passaram também a se preocupar com a lenta melhora
baciloscópica de alguns casos, que atingiam a negativação após vários anos
(13,16,17)
.
A recidiva após a cura clínica e baciloscópica também começou a ser
observada em pacientes com tratamento irregular ou nos que haviam
7
interrompido o tratamento. Problemas na absorção e no metabolismo da
sulfona foram notados surgindo as primeiras suspeitas da sulfono-resistência
(13,16)
.
À medida que evidências da limitação do uso da sulfona no tratamento
da doença foram se avolumando, novas drogas foram testadas, entre as que já
tinham mostrado alguma atividade na tuberculose, em decorrência da
semelhança entre os agentes.
(13)
Apesar de inúmeros fármacos serem testados, poucos foram
incorporados ao arsenal terapêutico anti-hansênico
(13)
.
Em 1962, Shepard
(18)
conseguiu o crescimento do Mycobacterium
leprae, por meio da inoculação no coxim plantar de camundongos. Esta técnica
tornou-se um instrumento para o estudo da biologia do bacilo e para testes de
novas drogas anti-hansênicas e determinação de resistência à sulfona, e de
outras drogas.
Rees e Valentine
(19)
em 1962 conseguiram demonstrar que bacilos não
uniformemente corados e com alterações na sua morfologia, o que
denominamos de granulosos, eram bacilos inviáveis, isto é sem capacidade de
multiplicação. Depois Ridley
(20)
, Waters e Rees
(21)
propuseram a realização
dos índices baciloscópicos e morfológicos para acompanhamento do
tratamento.
Em 1962, Browne e Hogerzeil
(22)
, apresentaram os primeiros resultados
com a clofazimina, na hanseníase. Esta droga, um corante rimino-fenazínico,
tem atividade bacteriostática. Concluíram que ela é eficaz na hanseníase
virchoviana e que essa eficácia pode ser aumentada se associada à sulfona,
mas, tem um inconveniente, pois pigmenta em cinza-azulada a pele do doente.
Este efeito colateral regride após cerca de um ano de sua suspensão.
Em 1962, reconhecendo-se a ineficácia dessa política isolacionista o
decreto federal do então Primeiro Ministro Tancredo Neves terminava o
isolamento compulsório
(4)
.
Apesar disso, na década de 1.980, o Estado de São Paulo teve 40.000
casos registrados
(4)
.
Por outro lado, o tratamento da hanseníase de maneira eficaz ou não
sempre foi tentada pelos médicos.
8
Opromolla
(23)
apresentou pela primeira vez os resultados com a
rifampicina na hanseníase em 1963. Este antibiótico, um derivado piperazínico
da rifamicina SV, com atividade bactericida, se constituiria na droga mais
potente do arsenal terapêutico contra a doença. No entanto, passou a ser
usada na hanseníase após 1970, quando outros autores também notaram sua
notável atividade contra o M. leprae
(24, 25, 26,27)
.
No final da década de 70, um estudo multicêntrico, comparando a
administração diária versus a administração mensal de rifampicina, sendo os
dois esquemas associados à administração diária de sulfona, verificou que os
dois esquemas terapêuticos tinham a mesma eficácia. Esse estudo serviu de
base para a utilização da rifampicina mensal, nos esquemas terapêuticos
preconizados pela Organização Mundial da Saúde desde 1981.
(28)
Em 1981, a Organização Mundial da Saúde, preocupada com a
crescente prevalência de sulfono-resistência, passou a preconizar a associação
de três drogas para hanseníase multibacilar: a rifampicina, a clofazimina e a
sulfona. Para os paucibacilares, tratamento com duas drogas: rifampicina e
sulfona. Nos dois esquemas a rifampicina é administrada uma vez por mês.
(29,
30)
A duração do tratamento para os multibacilares era de no mínimo dois anos,
mas poderia se manter o tratamento até a negativação baciloscópica.
(29,30)
Pouco tempo depois o tratamento passou a ter duração fixa de 24
doses, que poderiam ser completados em até 36 meses.
(31,32)
No Brasil, este esquema, denominado de poliquimioterapia (PQT), só foi
introduzido oficialmente a partir de 1991.
(33)
Com a introdução da PQT, houve uma redução acentuada na
prevalência da hanseníase, no entanto, o impacto na redução da incidência de
novos casos praticamente não ocorreu. Desde sua introdução cerca de
500.000 a 700.000 novos casos de hanseníase são diagnosticados
anualmente. No Brasil, que é o segundo país em prevalência de hanseníase,
em torno de 50.000 casos novos são diagnosticados anualmente.
(32)
A poliquimioterapia tem mostrado ser bastante eficaz, e as recidivas têm
sido raras. Menos de 1% dos pacientes multibacilares recidivam dentro de 5
anos.
(34,35)
Com base nesses resultados a Organização Mundial da Saúde,
instituiu como meta a eliminação da hanseníase como problema de saúde
pública até o ano 2.000; o que significa atingir prevalência de menos de um
9
paciente para cada 10.000 habitantes. Tal fato, entretanto, não aconteceu,
sendo a meta transferida para o período de 2.000 – 2.005. Neste período
também não se conseguiu atingir a meta; a hanseníase permanece como
problema de saúde pública em nove países, inclusive o Brasil.
(36)
Paralelamente à introdução da poliquimioterapia, novas drogas foram
testadas, isoladas ou em associação, na busca de tratamentos alternativos.
Três delas demonstraram ser eficazes na hanseníase. São elas: a ofloxacina,
uma fluorquinolona, a minociclina, uma tetraciclina e a claritromicina, um
macrolídeo. Destas, a ofloxacina e a minociclina já eram usadas em outras
doenças e demonstraram ser seguras e bem toleradas.
(32, 34, 37, 38,39)
A ofloxacina é uma quinolona derivada do ácido carboxílico piridônico e
do ácido nalidíxico, cuja adição de um átomo de flúor no anel quinolônico
aumenta sua atividade. A atividade bactericida é atribuída à inibição da
subunidade A da enzima DNA-girase.
(32, 34, 39,40,41,42,43,44)
Grosset
(40)
, em estudo experimental com camundongos, demonstrou que
a ofloxacina na dosagem de 150 mg/kg/dia, apresenta potente atividade
bactericida, similar apenas a observada com a rifampicina. A dose
correspondente no homem seria de 400 mg por dia e sugere que a ofloxacina
poderá ser valiosa no tratamento da hanseníase.
O primeiro estudo clínico com uma fluorquinolona na hanseníase foi
realizado em Adzope, utilizando a pefloxacina na dosagem de 400 mg duas
vezes por dia durante seis meses. A melhora clínica foi acentuada e os
resultados da inoculação dos bacilos na pata de camundongos indicaram que
99,9% desses agentes foram mortos no período.
(45)
Outros estudos realizados
em Adzope e Cebu, tiveram resultados semelhantes.
(41)
Outro estudo realizado por Ji et al
(46) ,
em 1996, demonstrou que dose
única da associação de claritromicina e minociclina com ou sem ofloxacina, tem
a mesma eficácia da administração diária da associação dapsona e
clofazimina. Portanto, a associação dessas drogas administradas mensalmente
poderia substituir a dapsona e a clofazimina, utilizadas no esquema
convencional.
A minociclina é uma tetraciclina semi-sintética que inibe a síntese
protéica pelos ribossomos. Por causa da sua atividade contra outras
micobactérias, Gelber
(47)
testou sua atividade contra o M. leprae, na pata de
10
camundongos demonstrando também sua atividade bactericida. Essa atividade
é devida a sua grande penetração em meios lipídicos.
(32, 39, 48,49)
.
Um ensaio clínico realizado em São Francisco, utilizando 100 mg/dia de
minociclina, por três meses, em oito pacientes virchovianos não tratados,
demonstrou melhora clínica a partir do primeiro mês de tratamento.
(50)
Em Bamako, outro estudo comparando a minociclina em 100 mg/dia; a
claritromicina em 500 mg/dia, isoladamente; e a minociclina em 100 mg/dia
associada à claritromicina, 500 mg/dia, por oito semanas, verificou melhora
clínica importante nos três grupos e, também, redução no índice baciloscópico.
Os resultados da inoculação na pata de camundongos demonstraram que 99%
dos bacilos viáveis foram mortos nesse período.
(46)
Ji et al.
(38)
, compararam a atividade bactericida de doses únicas ou
múltiplas de associações destas novas drogas anti-hansênicas (minociclina,
claritromicina, ofloxacina e sparfloxacina), com a rifampicina, em ratos
imunocompetentes. Verificaram que dose única da associação minociclina e
claritromicina é apenas levemente inferior à rifampicina. Dose única da
associação ofloxacina, ou sparfloxacina com minociclina e claritromicina tem
eficácia igual à da rifampicina. Estes dados sugerem que a associação
minociclina, claritromicina e ofloxacina ou minociclina, claritromicina e
sparfloxacina, pode ser utilizada juntamente com a dispensação de rifampicina
na Hanseníase multibacilar. Além disso, estas mesmas associações poderiam
ser usadas em casos resistentes à rifampicina.
Como se pôde observar pelos relatos acima, no mundo todo,
especialmente os pesquisadores que trabalham nas regiões endêmicas de
hanseníase, continuam procurando alternativas terapêuticas para esta doença
milenar.
11
2-OBJETIVOS
O objetivo principal deste projeto foi de estudar esquema terapêutico
alternativo que tenha a mesma eficácia e segurança da poliquimioterapia
tradicional.
Para tanto, foram comparados os efeitos da associação de rifampicina,
clofazimina e dapsona, denominada poliquimioterapia convencional (PQT), com
a associação rifampicina, ofloxacina e minociclina (ROM),em pacientes com
hanseníase forma multibacilar.
12
3-PACIENTES E MÉTODOS
3.1.Pacientes
Foram estudados 26 pacientes multibacilares, sendo 7 do sexo feminino
e 19 do masculino, com idades compreendidas entre 24 e 65 anos. Nenhum
deles havia sido tratado previamente para hanseníase e foram atendidos no
período de 1995 a 2000, no Instituto Lauro de Souza Lima. Todos eram
procedentes do município de Bauru e região e foram definidos como
virchovianos ou próximos ao pólo virchoviano. Todos os pacientes que
participaram deste estudo foram devidamente esclarecidos e assinaram o
termo de consentimento livre e informado.
3.2. Métodos
3.2.1.Descrição dos grupos e critérios de inclusão
Foram constituídos dois grupos de estudos, a saber:
Grupo controle. Neste, os pacientes receberam o tratamento
poliquimioterápico convencional, ou seja, a associação de rifampicina,
clofazimina e sulfona.
Grupo teste. Neste, os pacientes foram tratados com a associação de
rifampicina, ofloxacina e minociclina.
O Grupo controle recebeu o tratamento convencional proposto pela
Organização Mundial da Saúde e Ministério da Saúde.
(29, 30, 31,32)
Assim,
a
associação de 600 mg de rifampicina, 300 mg de clofazimina e 100 mg de
sulfona, foi aplicada pela via oral, uma vez por mês sob supervisão dos
funcionários de enfermagem do Instituto Lauro de Souza Lima. Além disso, os
pacientes recebiam 100 mg de sulfona e 50 mg de clofazimina diariamente,
pela via oral, auto-administrado e sem supervisão.
13
O Grupo teste recebeu apenas a associação de 600 mg de rifampicina,
400 mg de ofloxacina e 100 mg de minociclina, administrada pela via oral, sob
supervisão da enfermagem, uma vez por mês.
Os pacientes do Grupo teste, foram incluídos no estudo no período de
1995 a 1998, e os do Grupo controle no período de 1998 a 2000.
Ambos os grupos foram tratados durante dois anos.
Os critérios de inclusão foram os seguintes:
a- preencher os critérios clínicos, baciloscópicos e histológicos. Estes critérios
foram baseados na classificação proposta por Ridley e Jopling
(51)
. Desta
forma, eram pacientes que apresentavam comprometimento extenso do
tegumento cutâneo, além de baciloscopia positiva e abundante. No exame
histológico, apresentavam infiltrado inflamatório macrofágico extenso,
baciloscopia fortemente positiva e com presença de bacilos íntegros.
b- não ter realizado tratamento prévio para hanseníase
c- ter mais que 18 anos e menos que 65 anos
d- não ter diabetes, câncer ou alguma outra doença consumptiva, que possa
interferir na avaliação do tratamento
e- não estar em tratamento prolongado com corticosteróides ou em tratamento
com imunossupressores
f- consentir na participação do estudo
3.2.2.Avaliação do tratamento:
Antes do inicio do tratamento foram realizados exames clínico e
dermatológico. Foi também realizada coleta de material para exame
baciloscópico de seis locais, de preferência de áreas onde houvesse lesões
ativas ou de lóbulos auriculares, cotovelos e joelhos. Além disso, uma biópsia
cutânea foi realizada de um nódulo, ou placa ou pápula, ou na ausência dessas
lesões, de uma área infiltrada da superfície cutânea.
14
3.2.2.1.Exame baciloscópico:
O exame baciloscópico foi avaliado utilizando a coloração de Ziehel-
Neelsen. Para determinação do índice baciloscópico, foram colhidos seis
esfregaços cutâneos de lesões ativas (nódulos ou placas infiltradas), e quando
não se observavam essas lesões, os esfregaços foram obtidos dos lóbulos
auriculares, cotovelos e joelhos. A quantificação dos bacilos foi graduada de +1
a 6+ de acordo com os critérios preconizados pela Organização Mundial da
Saúde e Ministério da Saúde.
(8, 20, 31,52)
Portanto, examinaram-se pelo menos
100 campos microscópicos com aumento de 800X ou mais. A graduação
seguiu os critérios descritos no Quadro 1.
Quadro 1 - Quantificação dos bacilos segundo critérios preconizados pela
Organização Mundial da Saúde e Ministério da Saúde.
Número de bacilos observados Graduação
nenhum bacilo em toda lâmina
de 1 a 10 bacilos em 100 campos
de 1 a 10 bacilos em 10 campos
de 1 a 10 bacilos por campo
de 10 a 100 bacilos por campo
de 100 a 1.000 bacilos por campo
mais de 1.000 bacilos por campo
0 = negativo
+ = 1
++ = 2
+++ = 3
++++ = 4
+++++ = 5
++++++ = 6
A baciloscopia foi realizada antes do início do tratamento, e foram
repetidas no final do primeiro ano e no final do segundo. A quantificação dos
bacilos, de acordo com os critérios do Quadro 1, foi realizada pela equipe
técnica de microbiologia liderada pela biologista Suzana Madeira Diório.
3.2.2.2.Exame histológico:
O exame histológico foi realizado a partir de fragmento cutâneo de lesão
ou área infiltrada, obtida por meio de biópsia com punch de 5 ou 6 mm de
diâmetro. Para análise geral o material foi corado com Hematoxilina-Eosina;
para análise baciloscópica foi corado pelo método de Faraco-Fite
(53)
. A
avaliação histológica foi feita pelo Dr. Raul Negrão Fleury.
15
Foi realizada antes do início do tratamento, ao final do primeiro ano, e ao
final do segundo ano.
3.2.2.3.Avaliação clínica:
As avaliações clínicas foram realizadas antes do início do tratamento e
sempre na ocasião da administração do medicamento, sob supervisão, ou seja,
uma vez por mês. Nas avaliações mensais observava-se a regressão das
lesões cutâneas, ou da infiltração, aparecimento ou não de novas lesões,
ocorrência de reações adversas às drogas utilizadas.
3.2.3 Critérios de recidiva
O aparecimento de lesões novas, com alto índice baciloscópico e
detecção de bacilos íntegros, associado a um quadro histopatológico de
infiltrado macrofágico recente, com grande quantidade de bacilos e com
presença de bacilos íntegros, caracterizavam recidiva.
3.2.4.Efeitos colaterais
Os seguintes efeitos colaterais são descritos na literatura e foram
investigados nos pacientes durante as avaliações clínicas.
Sulfona: os efeitos colaterais mais freqüentes são as gastrites, anemia e
meta-hemoglobinemia, rashes cutâneos principalmente as fotodermites e mais
raramente a síndrome da sulfona e a agranulocitose.
(29, 30,31)
Rifampicina: pode ocorrer a síndrome pseudo-gripal, trombocitopenia e
hepatotoxicidade .
(29,30,31,54,55)
Clofazimina: o efeito colateral sempre observado é o da pigmentação
cutânea, que não requer interrupção do tratamento. Além disso, pode ocorrer
ressecamento da pele deixando áreas com aspecto ictiosiforme e também
diminuição da secreção lacrimal levando ao ressecamento da córnea.
(27, 28,29)
Minociclina: podem ocorrer tonturas, vertigens, ataxia, síndrome de
Sweeet, reações cutâneas de hipersensibilidade, falência hepática aguda e
pneumonites. Estes efeitos colaterais são observados raramente.
(32,56)
Ofloxacina: podem-se observar manifestações gastrintestinais como
vômitos, diarréia; dermatites exfoliativas, fotodermatites, reações cutâneas de
16
hipersensibilidade; alterações no sistema nervoso central como tonturas,
vertigens, alterações do comportamento e psicose e hepatite medicamentosa.
(32, 43,44)
Todos estes efeitos colaterais foram investigados nos pacientes, uma
vez por mês, por ocasião do retorno à consulta médica, momento no qual
ocorria a administração do medicamento supervisionado. Esta avaliação foi
feita do princípio ao final do tratamento.
3.2.5. Critérios de alta
Após dois anos de tratamento ininterrupto os pacientes receberam alta
do tratamento específico.
3.2.6.Avaliação tardia e acompanhamento clínico
Após a alta do tratamento medicamentoso os pacientes foram avaliados
clinicamente a cada três meses, verificando-se o estado das lesões cutâneas e
a ocorrência de lesões reacionais. Alguns que tiveram tempo de seguimento
maior ou igual a um ano, a cada ano de seguimento foram também submetidos
a coleta da baciloscopia além de realizar nova biópsia.
3.2.7.Análise estatística
Os resultados do Índice Baciloscópico (IB), foram descritos por meio da
média e desvio padrão por se tratar de medida quantitativa.
Os resultados do Exame Histológico (Hist) foram descritos por meio de
mediana, 1°. quartil e 3º.quartil por se tratar de uma medida qualitativa em
escala ordinal.
Para a comparação dos grupos entre as três fases (inicial, final do
primeiro ano e final do segundo ano) e avaliar-se a medida do IB, foi utilizada
Análise de Variância a dois critérios (Fase e Grupo), sendo o critério grupo
independente e o critério fase repetido. Para as comparações múltiplas foi
utilizado o teste de Tukey.
Para comparação entre as três fases de cada grupo, do exame
histológico, foi utilizado o teste não paramétrico de Friedman. Para as
comparações múltiplas foi utilizado o teste de Student-Newman-Keuls.
17
Para comparação entre os dois grupos, nas três fases, utilizou-se o teste
não paramétrico de Mann-Whitney.
Em todos os testes estatísticos adotou-se o nível de significância de 5%.
(57)
3.2.8. Comitê de ética
Todos os indivíduos que participaram deste estudo assinaram o termo
de consentimento livre e informado. Além disso, o estudo foi aprovado pelo
Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Lauro de Souza Lima.
18
4-RESULTADOS
4.1-Descrição geral dos pacientes
A descrição dos pacientes (nome, idade, sexo), índice baciloscópico,
análise histológica, quadro clínico encontram-se descritos nas Tabelas 1 e 2.
Tabela 1 – Distribuição dos pacientes do Grupo Controle de acordo idade,
sexo, índice baciloscópico, análise histológica e quadro clínico. O índice
baciloscópico (IB), a análise histológica (Hist) e o quadro clínico (Clin) foram
descritos antes do tratamento (0), ao final do primeiro (1) e segundo anos de
tratamento (2).
MHV-hanseníase virchoviana, T- bacilos Típicos, G- bacilos Granulosos
Nome idade
sexo
IB-0 Hist-0 clin-0 IB-1 Hist-1 clin-1 IB-2 Hist-2 Clin-2
1 RV 56a F 3,1 MHV ativa Infiltr. Difusa 2,3 MHVem regressão Infiltr. regressiva 2,1 MHV em regressão lesões regres.
bac. 6+ T hansenomas bac. 5+ G Pigmentação bac. 4+ G Pigmentação
2 ABM 65a F 3 MHV ativa Infiltr. Difusa 0,8 MHV em regressão lesões regres.
bac. 5+ T bac. 4+ G Pigmentação
3 TFO 44a F 3 MHV ativa Infiltr. Difusa 3,3 MHVem regressão Infiltr. regressiva 2,6 MHV em regressão lesões regres.
bac. 5+ T hansenomas bac. 3+ G Pigmentação bac. 1+ G Pigmentação
4 NP 37a F 3 MHV ativa Infiltr. Difusa 2,5 MHVem regressão Infiltr. regressiva 1,1 MHV em regressão lesões regres.
bac. 6+ T bac. 3+ G Pigmentação bac. 2+ G Pigmentação
5 SMF 53a M 2 MHV ativa Infiltr. Difusa 2,1 MHVem regressão Infiltr. regressiva 1,8 MHV em regressão lesões regres.
bac. 5+ T hansenomas bac. 6+ G Pigmentação bac. 3+ G Pigmentação
6 JAP 56a M 2,3 MHV ativa Infiltr. Difusa 2,3 MHVem regressão Infiltr. regressiva 1,8 MHV em regressão lesões regres.
bac. 5+ T hansenomas bac. 3+ G Pigmentação bac. 2+ G Pigmentação
7 CRS 53a M 4 MHV ativa Infiltr. Difusa 3,1 MHVem regressão Infiltr. regressiva 2,6 MHV em regressão lesões regres.
bac. 6+ T
hansenomas
bac. 5+ G
Pigmentação
bac. 6+ G
Pigmentação
8 MZP 62a F 4 MHV ativa Infiltr. Difusa 1,5 MHVem regressão Infiltr. regressiva 2,3 MHV em regressão lesões regres.
bac. 6+ T hansenomas bac. 6+ G Pigmentação bac. 1+ G Pigmentação
9 JRS 65a M 2,8 MHV ativa Infiltr. Difusa 3,1 MHVem regressão Infiltr. regressiva 3,1 MHV em regressão lesões regres.
bac. 6+ T bac. 3+ G Pigmentação bac. 3+ G Pigmentação
10 MBP 53a F 3,1 MHV ativa Infiltr. Difusa 2,5 MHVem regressão Infiltr. regressiva 2,5 MHV em regressão lesões regres.
bac. 6+ T hansenomas bac. 4+ G Pigmentação bac. 2+ G Pigmentação
11 ICH 45a F 3,6 MHV ativa Infiltr. Difusa 4 MHVem regressão Infiltr. regressiva 3,3 MHV em regressão lesões regres.
bac. 6+ G hansenomas bac. 4+ G Pigmentação bac. 3+ G Pigmentação
12 VJC 37a M 4,8 MHV ativa Infiltr. Difusa 4,1 MHVem regressão Infiltr. regressiva 2,1 MHV em regressão lesões regres.
bac. 6+ T hansenomas bac. 6+ G Pigmentação bac. 4+ G Pigmentação
13 JN 65a M 3,3 MHV ativa Infiltr. Difusa 2,3 MHVem regressão Infiltr. regressiva 2,1 MHV em regressão lesões regres.
bac. 4+ T bac. 4+ G Pigmentação bac. 4+ G Pigmentação
14 JJG 53a M 4,6 MHV ativa Infiltr. Difusa 3,8 MHVem regressão Infiltr. regressiva 2,3 MHV em regressão lesões regres.
bac. 6+ T hansenomas bac. 4+ G Pigmentação bac. 4+ G Pigmentação
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19
A análise da Tabela 1 permite tecer os seguintes comentários: sete
pacientes eram do sexo masculino e sete do sexo feminino. As idades variaram
de 37 a 65 anos. O índice baciloscópico antes do tratamento variou de 2 a 4,8,
ao final do primeiro ano de 1,5 a 4,1 e ao final do segundo ano de 0,8 a 3,1.
Todos mostravam quadro histológico de hanseníase virchoviana ativa
com grande número de bacilos e com presença de bacilos viáveis (típicos),
antes do tratamento. Ao final do primeiro ano de tratamento o quadro
histológico era regressivo e apenas com presença de bacilos granulosos. Ao
final do segundo ano mantinha-se essa tendência com diminuição da
quantidade de bacilos.
Clinicamente apresentavam, lesões cutâneas ativas e uniformes com
infiltração difusa com ou sem presença de hansenomas que os caracterizavam
como pertencentes ao pólo virchoviano. Ao final do primeiro ano de tratamento,
já se observava regressão da infiltração, diminuição do tamanho dos
hansenomas e já se notava a pigmentação devido a clofazimina. Ao final do
segundo ano esta melhora clínica era mais acentuada assim como o aumento
da pigmentação. Nenhum paciente apresentou novas lesões sugestivas de
reativação. Todos pacientes apresentaram melhora baciloscópica, histológica e
clínica já ao final do primeiro ano de tratamento. Ao final do segundo a melhora
baciloscópica, histológica e clinica era mais evidente quando se comparava
com os resultados antes do tratamento.
Nenhum paciente apresentou piora clínica, histológica ou baciloscópica.
A ocorrência de efeitos colaterais no Grupo controle foi praticamente ausente.
A única manifestação esperada, que não requereu a interrupção do tratamento,
foi a pigmentação cutânea acarretada pela clofazimina.
20
Tabela 2 – Distribuição dos pacientes do Grupo teste de acordo idade, sexo,
índice baciloscópico, análise histológica e quadro clínico O índice baciloscópico
(IB), a análise histológica (Hist) e o quadro clínico (Clin) foram descritos antes
do tratamento (0), ao final do primeiro (1) e segundo anos de tratamento (2).
MHV-hanseníase virchoviana, T- bacilos Típicos, G- Bacilos Granulosos
A análise da Tabela 2 permite tecer os seguintes comentários: todos os
pacientes eram do sexo masculino, com idade variando entre 24 a 65 anos.
O índice baciloscópico variou de 1,6 a 4,8 antes do tratamento, de 1,5 a
4,8 ao final do primeiro ano e de 1,1 a 4,5 ao final do segundo ano.
A maioria apresentava um quadro histológico de hanseníase virchoviana
ativa com predominância de bacilos íntegros. Apenas um paciente apresentava
um quadro histológico regressivo antes do tratamento. Ao final do primeiro ano,
em todos os pacientes o aspecto histológico era regressivo com predominância
de bacilos granulosos. Essa tendência se mantinha ao final do segundo ano de
tratamento.
Nome idade sexo IB-0 Hist-0 Clin-0 IB-1 Hist-1 Clin-1 IB-2 Hist-2 Clin-2
1 JS 31a M 4,5 MHV ativa Infiltr. Difusa 3,3 MHV regessiva Infiltr.regressiva 2,3 MHV regessiva lesões
bac.6+ T hansenomas bac 6+ G bac 4+ G regressivas
2 EMM 24a M 3,6 MHV ativa Infiltr. Difusa 2,1 MHV regessiva Infiltr.regressiva 3,1 MHV regessiva lesões
bac.6+ T hansenomas bac 5+ G bac 5+ G
r
egressivas
3 OOS 37a M 3,8 MHV ativa Infiltr. Difusa 3,6 MHV regessiva Infiltr.regressiva 2,3 MHV regessiva lesões
bac.5+ T hansenomas bac 4+ G bac 4+ G regressivas
4 FCS 33a M 1,8 MHV ativa Infiltr. Difusa 1,5 MHV regessiva Infiltr.regressiva 1,1 MHV regessiva lesões
bac.5+ T bac 5+ G bac 4+ G regressivas
5 NMB 65a M 3,2 MHV regessiva Infiltr. Difusa 3,3 MHV regessiva Infiltr.regressiva
2,1
MHV regessiva lesões
bac 5+ G bac 4+ G bac 3+ G regressivas
6 AN 48a M 3,3 MHV ativa Infiltr. Difusa 3 MHV regessiva Infiltr.regressiva
2,1
MHV regessiva lesões
bac.6+ T hansenomas bac 4+ G bac 5+ G regressivas
7 AFS 65a M 4,5 MHV ativa Infiltr. Difusa 3,5 MHV regessiva Infiltr.regressiva 4,5 MHV regessiva lesões
bac.5+ T hansenomas bac 6+ G bac 4+ G regressivas
8 SF 48a M 2,8 MHV ativa Infiltr. Difusa 1,6 MHV regessiva Infiltr.regressiva 2,1 MHV regessiva lesões
bac.4+ T bac 3+ G bac 4+ G regressivas
9 RJC 51a M 4,8 MHV ativa Infiltr. Difusa 4,8 MHV regessiva Infiltr.regressiva 3,6 MHV regessiva lesões
bac.6+ T hansenomas bac 6+ G bac 6+ G regressivas
10 LF 49a M 4,6 MHV ativa Infiltr. Difusa 4,6 MHV regessiva Infiltr.regressiva 2,6 MHV regessiva lesões
bac.6+ T bac 2+ G bac 5+ G regressivas
11 JRF 52a M 4,3 MHV ativa Infiltr. Difusa 2,3 MHV regessiva Infiltr.regressiva 3,3 MHV regessiva lesões
bac.6+ T bac 4+ G bac 6+ G regressivas
12 GF 42a M 1,6 MHV ativa Infiltr. Difusa 2,5 MHV regessiva Infiltr.regressiva 1,6 MHV regessiva lesões
bac.5+ T bac 5+ G bac 3+ G regressivas
)*+
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21
Clinicamente todos apresentavam lesões cutâneas que os
caracterizavam dentro do polo virchoviano, com infiltração difusa com ou sem
hansenomas. Ao final do primeiro ano de tratamento já se observava regressão
da infiltração e diminuição do tamanho dos hansenomas. Estes pacientes não
apresentavam alteração da pigmentação cutânea.
Ao final do segundo ano em todos, a regressão da infiltração era mais
acentuada e os que apresentavam hansenomas, estes estavam ainda mais
diminuidos que ao final do primeiro ano. Não houve alteração da pigmentação
em nenhum paciente e também não se observou lesões cutâneas sugestivas
de reativação.
A ocorrência de eritema nodoso hansênico foi igual nos dois grupos.
22
4.2-Comparação do Índice baciloscópico (IB) entre os dois grupos de
estudo
As Tabelas 3, 4 e 5 e as Figuras 1 e 2 mostram os resultados da análise
de variância do Índice baciloscópico (IB) observado nos dois grupos.
Tabela 3– Comparação da Média e desvio padrão da medida do Índice
baciloscópico (IB) para os dois grupos, nas três fases (inicial, 1 ano, 2 anos) e
da variação entre 2 anos, menos a inicial.
Inicial 1ano 2 anos 2 anos- Inicial Fase
Média dp Média dp Média dp Média dp
Controle 3,33 0,80 2,84 0,80 2,18 0,68 -1,15 0,91
Teste 3,57 1,07 3,01 1,06 2,56 0,93 -1,01 0,69
Para a comparação entre os Grupos e as Fases, da medida do IB, foi
feita a Análise de Variância a dois critérios(Fase e Grupo) cujo resultado está
mostrado na Tabela 4.
Tabela 4- Análise de Variância a dois critérios (Grupo e Fase) para
comparação da medida do IB.
GL QM GL QM
Fator
efeito Efeito erro erro
F P
Grupo 1 0,8962
23 1,6616
0,539 0,470 ns
Fase 2 6,7359
46 0,3497
19,259 0,000 (*)
Interação 2 0,0170
46 0,3497
0,049 0,953 ns
ns – diferença estatisticamente não significante
(*) - diferença estatisticamente significante (p<0,05)
GL- grau de liberdade
QM- quadrado médio
Conclusão: A Análise de Variância mostrou diferença estatisticamente
significante entre as Fases, mas não entre os Grupos.
23
Tabela 5 – Teste de Tukey para as comparações múltiplas entre as três Fases.
Comparação P
Inicial x 1 ano 0,007 (*)
Inicial x 2 anos 0,000 (*)
1 ano x 2 anos 0,012 (*)
(*) - diferença estatisticamente significante (p<0,05)
Conclusão: houve diferença entre todas as três fases
Figura 1: Distribuição dos valores individuais da medida do Índice baciloscópico
(IB) nos pacientes dos Grupos Controle e Teste, antes do tratamento, ao final
do primeiro ano e ao final do segundo ano.
0
1
2
3
4
5
Inicial 1 ano 2 anos
Controle
IB
0
1
2
3
4
5
Inicial 1 ano 2 anos
Teste
IB
(+)
(+)
24
Figura 2 - Média da medida do Índice baciloscópico (IB), nos dois grupos antes
do tratamento, ao final do primeiro e ao final do segundo ano.
0
1
2
3
4
5
Inicial 1 ano 2 anos
IB
Controle
Teste
Conclusão: A análise das Figuras 1 e 2, e das Tabelas 3, 4 e 5, mostra
que a diminuição da baciloscopia foi igual nos dois Grupos, não havendo
diferença estatisticamente significante entre os mesmos. Por outro lado, houve
diferença estatisticamente significante entre as Fases, ou seja, a fase inicial foi
maior que a fase de um ano após o tratamento, que por sua vez foi maior após
dois anos de tratamento.
(+)
25
4.3-Comparação da Baciloscopia no exame histológico (Hist)
As Tabelas 6, 7 e 8 e as Figuras 3 e 4 mostram os resultados da
variação da baciloscopia do exame histológico (Hist) nos dois grupos.
Tabela 6 – Mediana, 1º. Quartil e 3o. Quartil da baciloscopia do exame
histológico (número de cruzes) para os dois grupos, nas três fases (inicial, 1
ano e 2 anos) e da variação entre 2 anos menos inicial.
Controle
Teste
Fase
Mediana
1o. Quartil
3o. Quartil
Mediana
1o. Quartil
3o. Quartil
Inicial 6 5 6
6 5 6
1 ano 4 3 5
4,5 4 5,5
2 anos 3 2 4
4 4 5
2 anos - Inicial
-2,5 -4 0
-1 -2 0
Para comparação entre as três fases dentro de cada grupo foi feito o
teste de Friedman e este mostrou haver diferença estatisticamente significante
tanto para o grupo Controle (
2
=16,79 p=0,0002) como para o grupo teste
(
2
=10,32; p=0,006). Como o teste de Friedman indicou diferença significante
foi feito o Teste de Student-Newman-Keuls para as comparações múltiplas
(Tabela 7).
26
Tabela 7-Comparações múltiplas entre as fases, pelo teste de Student-
Newman-Keuls, para os dois grupos.
Controle Teste
Comparação
p P
Inicial x 1 ano <0,05* <0,05(*)
Inicial x 2 anos <0,05* <0,05
1 ano x 2 anos <0,05* >0,05 ns
ns – diferença estatisticamente não significante
(*) - diferença estatisticamente significante (p<0,05)
Conclusão: no grupo controle houve diferença significante entre todas as fases,
e no grupo teste, entre a fase inicial e 1 ano e inicial e 2 anos, mas não entre 1
ano e 2 anos.
Para a comparação entre os dois grupos foi feito o Teste de Mann-
Whitney (Tabela 8).
Tabela 8 - Teste de Mann-Whitney para comparação, da baciloscopia do
exame histológico, entre os dois grupos, nas três fases e na variação de 2 anos
de tratamento, menos o momento inicial.
Fase U P
Inicial 82,5 0,927 ns
1 ano 68,5 0,594 ns
2 anos 36,5 0,011 (*)
2 anos – Inicial 38,0 0,015 (*)
ns – diferença estatisticamente não significante
(*) - diferença estatisticamente significante (p<0,05)
Conclusão: não houve diferença significante nas fases inicial e 1 ano, mas
houve diferença nas fases 2 anos e na variação 2 anos menos o inicial,
27
Figura 3. Distribuição dos valores individuais da baciloscopia do exame
histológico nos pacientes dos grupos Controle e Teste, antes do tratamento, ao
final do primeiro ano e ao final do segundo ano.
Figura 4 - Média da baciloscopia no exame histológico, para os dois grupos,
antes do tratamento, ao final do primeiro ano, e ao final do segundo ano.
0
1
2
3
4
5
6
Inicial 1 ano 2 anos
Cruzes
Controle
Teste
0
1
2
3
4
5
6
Inicial 1 ano 2 anos
Controle
Cruzes
0
1
2
3
4
5
6
Inicial 1 ano 2 anos
Teste
Cruzes
28
A análise das Tabelas 6, 7 e 8 e das Figuras 3 e 4 demonstram que não
houve diferença estatisticamente significante entre os Grupos, porém a
redução da baciloscopia no exame histológico foi maior no Grupo controle. Por
isso houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos (Tabela
8), tanto na avaliação dos dois anos, quanto da diferença entre a fase inicial,
antes do tratamento, menos 2 anos.
4.4-Evolução clínica dos pacientes (EC)
Todos os pacientes continuaram apresentando melhora clínica no
seguimento pós-tratamento. No grupo teste temos pacientes já com 8 anos de
seguimento, que se encontram sem lesões cutâneas e com a baciloscopia
negativa. No grupo controle também temos pacientes nestas condições.
A seguir mostramos imagens evolutivas tanto de pacientes do Grupo
controle (Figuras 5 a 14), quanto do Grupo teste (Figuras 15 a 34).
29
Grupo controle –Imagens de pacientes tratados com a poliquimioterapia
convencional (PQT)
Figura 5 – Imagem do paciente antes
do tratamento convencional
Figura 6 – Imagem do paciente 2 anos
após o tratamento convencional –
nota-se a pigmentação cutânea
Figura 7 – Imagem do paciente antes
do tratamento convencional – nódulo
no pavilhão auricular e infiltração.
Figura 8 – Imagem do paciente 2anos
após o tratamento convencional-
discreta diminuição do nódulo e
pigmentação cutânea
30
Grupo controle – Imagens de pacientes tratados com a poliquimioterapia
convencional (PQT)
Figura 9 – Imagem do paciente antes
do tratamento convencional –
infiltração e hansenomas
Figura 10 – Imagem do paciente 2
anos após o tratamento convencional –
regressão dos hansenomas e
pimentação cutânea
Figura 11 – Imagem do paciente
antes do tratamento convencional –
infiltração e hansenomas
Figura 12 – Imagem do paciente 2
anos após o tratamento convencional –
regressão dos hansenomas e
pigmentação cutânea
31
Grupo controle – Imagens de pacientes tratados com a poliquimioterapia
convencional (PQT)
Figura 13 – Imagem do paciente antes
do tratamento convencional –
infiltração discreta e hansenomas.
Figura 14 – Imagem do paciente 2
anos após o tratamento convencional
– regressão dos hansenomas e
pigmentação cutânea.
32
Grupo teste – Imagens de pacientes tratados com a associação
rifampicina, ofloxacina e minociclina (ROM)
Figura 15 – Imagem do paciente antes do
tratamento proposto – infiltração e hansenomas
Figura 16 – Imagem do paciente 1 ano
após o tratamento proposto – regressão
da infiltração e dos hansenomas
Figura 17 – Imagem do paciente 2 anos após o
tratamento proposto – regressão quase total da
infiltração e hansenomas
Figura 18 – Imagem do paciente 4 anos
após o tratamento proposto – sem lesões
ativas
33
Grupo teste – Imagens de pacientes tratados com a associação
rifampicina, ofloxacina e minociclina (ROM)
Figura 19 – Imagem do paciente antes
do tratamento proposto – infiltração e
hansenomas
Figura 20 – Imagem do paciente 1 ano
após o tratamento proposto –
regressão da infiltração e
hansenomas.
Figura 21 – Imagem do paciente 2
anos após o tratamento proposto –
regressão mais acentuada da
infiltração e hansenomas
Figura 22 – Imagem do paciente 4
anos após o tratamento proposto –
sem hansenomas, lóbulo auricular
ainda discretamente infiltrado.
34
Grupo 2 – Imagens de pacientes tratados com a associação rifampicina,
ofloxacina e minociclina (ROM)
Figura 23 – Imagem do
paciente antes do
tratamento proposto –
infiltração e hansenomas
Figura 24 – Imagem do
paciente 1 ano após o
tratamento proposto –
regressão acentuada da
infiltração e hansenomas
Figura 25 – Imagem do
paciente 5 anos após o
tratamento proposto –
praticamente sem
lesões ativas
Figura 26 – Imagem do
paciente antes do
tratamento proposto –
infiltração e hansenomas
Figura 27 – Imagem do
paciente 1 ano após o
tratamento proposto –
regressão da infiltração e
hansenomas.
Figura 28 – Imagem do
paciente 5 anos após o
tratamento proposto –
sem infiltração, nódulo
anetodermico no
abdômen.
35
Grupo teste – Imagens de pacientes tratados com a associação
rifampicina, ofloxacina e minociclina (ROM)
Figura 29 – Imagem do
paciente antes do
tratamento proposto –
infiltração e hansenomas
Figura 30 – Imagem do
paciente 2 anos após o
tratamento proposto –
regressão da infiltração e
dos hansenomas
Figura 31 – Imagem do
paciente 5 anos após o
tratamento proposto –
praticamente sem
lesões ativas
Figura 32 – Imagem do
paciente antes do
tratamento proposto –
infiltração e hansenomas
Figura 33 – Imagem do
paciente 2 anos após o
tratamento proposto –
regressão da infiltração e
dos hansenomas
Figura 34 – Imagem do
paciente 5 anos após o
tratamento proposto –
lesões aplanadas
residuais
36
4.5-Efeitos colaterais observados
O único efeito colateral observado nos pacientes que completaram o
tratamento, foi a pigmentação cutânea que ocorreu no Grupo controle Essa
pigmentação ocasionada pela clofazimina, e não há necessidade de
interrupção do tratamento. É mais acentuada em áreas de exposição ao sol e
inicia a regressão seis a oito meses após interrupção do tratamento. (Grupo
controle- Figuras 35 a 38)
Grupo controle – Imagens de pigmentação cutânea em pacientes
tratados com a poliquimioterapia convencional. Efeito colateral
da clofazimina.
Figura 35 – Imagem de paciente
com pigmentação cutânea 1 ano
após o tratamento convencional
Figura 36 – Imagem de paciente com
pigmentação cutânea 1 ano após o
tratamento convencional
Figura 37 – Imagem do paciente
antes do tratamento convencional
Figura 38 – Imagem do paciente com
pigmentação cutânea 2 anos após o
tratamento convencional
37
4.6-Ocorrência de reação tipo 2 (Eritema Nodoso Hansênico- ENH)
Esta manifestação é na maioria das vezes decorrente do tratamento,
embora alguns pacientes possam apresentá-la antes do início do tratamento;
teve ocorrência igual nos dois grupos. A seguir mostramos as imagens dos
pacientes do Grupo controle (Figuras – 39 e 40), e do Grupo teste (Figuras 41
a 44).
Grupo controle – Imagens de pacientes com reação do Tipo 2 (Lesões
do tipo eritema polimorfo)
Figura 39 – Imagens de paciente com
reação do Tipo 2 (Lesões do tipo
eritema polimorfo)
Figura 40 – Imagens de paciente com
reação do Tipo 2 (Lesões do tipo
eritema polimorfo)
38
Grupo teste – Imagens de pacientes com reação do Tipo 2 (Lesões do
tipo eritema polimorfo)
Figura 41 – Imagem de paciente
com reação do Tipo 2 (Lesões do
tipo eritema polimorfo)
Figura 42 – Imagem de paciente com
reação do Tipo 2 (Lesões do tipo eritema
polimorfo)
Figura 43 – Imagem de paciente
com reação do Tipo 2 (Lesões do
tipo eritema nodoso)
Figura 44 – Imagem de paciente com
reação do Tipo 2 (Lesões do tipo eritema
nodoso)
Em resumo: a baciloscopia, a regressão do infiltrado no exame
histológico e a regressão das lesões cutâneas na avaliação clínica foram
equiparáveis, nos dois grupos. A ocorrência de eritema nodoso hansênico
(reação tipo 2) também foi igual nos grupos. No grupo teste, não houve
alteração da pigmentação cutânea que se observou no grupo controle em
decorrência do uso da clofazimina.
39
5-DISCUSSÃO
Em 1963, Opromolla
(23)
e colaboradores, demonstraram pela primeira
vez a ação da rifampicina na hanseníase virchoviana. Essa droga, que é a mais
potente do arsenal terapêutico atual, só recebeu a devida atenção, cerca de 10
anos depois, quando outros autores, também notaram sua notável eficácia
(22,24,25)
.
Em 1971, Jacobson e Trautman
(14)
reavaliando os casos tratados com o
Promin por Faget, há 30 anos, verificaram que 63% estavam reativados e 40%
eram portadores de bacilos resistentes à sulfona. Verificaram que a ação da
sulfona era lenta, necessitando de 6 a 7 anos para negativação baciloscópica;
não inativando a doença em todos os casos. Observaram, também, que,
quando ocorre resistência à sulfona, ela é precoce.
Inúmeros antibióticos, além da rifampicina, foram testados na
hanseníase, como a kanamicina e as tetraciclinas; algumas observações
demonstrando boa ação outras concluindo pela ineficácia da droga
(12)
.
Com o aumento da sulfono-resistência, ampliou-se a necessidade de
associação de medicamentos, seguindo os mesmos passos da terapêutica na
tuberculose
(12)
.
Em 1976, um estudo multicêntrico comparou a utilização de sulfona
junto com da rifampicina, administradas diariamente, com a mesma associação
de drogas, mas com a rifampicina administrada apenas uma vez por mês. Os
centros que testaram os dois esquemas, concluíram estes têm a mesma
eficácia, isto é a rifampicina pode ser administrada tanto diariamente, quanto
mensalmente que a eficácia é a mesma
(26)
.
Em 1981, a Organização Mundial da Saúde, preocupada com a
emergência da sulfono-resistência, instituiu a poliquimioterapia (PQT-OMS),
que consistia na associação de três drogas para pacientes multibacilares
(sulfona , rifampicina e clofazimina: PQT-MB) e duas drogas para pacientes
paucibacilares (sulfona e rifampicina: PQT-PB). O tratamento dos
multibacilares tem a duração de dois anos e o dos paucibacilares, 6 meses
(28,29,30)
. O Brasil adotou a poliquimioterapia cerca de 10 anos após
(31)
. Dessa
associação apenas a rifampicina tem atividade bactericida, sendo a clofazimina
e a sulfona bacteriostáticas, por isso o tempo de tratamento ainda é longo
(37)
.
40
Novas drogas com atividade bactericida têm sido testadas na
hanseníase. São elas: a) fluorquinolonas, como a ofloxacina, a pefloxacina e a
sparfloxacina. Destas, a mais amplamente testada foi a ofloxacina; b) um
macrolídeo, a claritromicina e c) uma tetraciclina, a minociclina. Estas drogas,
embora sejam bactericidas, ainda não têm a mesma atividade da rifampicina, e
estão sendo usadas em esquemas terapêuticos alternativos
(30, 32, 35, 36,37)
.
A PQT-OMS, introduzida a partir de 1981, é bastante eficaz e reduziu
acentuadamente a prevalência da hanseníase. O índice de recidiva é bastante
baixo, menos de 0,1% por ano para pacientes paucibacilares e menos de
0,06% por ano para pacientes multibacilares
(32,33)
. Por volta de 1994, cerca de
5.660.000 pacientes haviam sido liberados do tratamento. Atualmente mais de
10.000.000 de pacientes já foram tratados com a PQT-OMS. No entanto o
impacto na incidência de novos casos não ocorreu com a mesma intensidade.
Desde a introdução desse esquema, cerca de 500.000 a 600.000 novos casos
ocorrem anualmente
(32,33)
.
A procura por esquemas alternativos se justifica pela necessidade de se
encontrar um esquema com aplicabilidade facilitada e boa eficácia; que seja
totalmente supervisionada e que seja alternativo para pacientes que não
queiram tomar a clofazimina em virtude da pigmentação cutânea.
Um ensaio clínico demonstrou que dose única da associação
claritromicina e minociclina, administrada ou não, com a ofloxacina, tem a
mesma eficácia da associação de 100 mg de sulfona e 50 mg de clofazimina
administrada diariamente durante um mês. A associação dessas drogas
poderia ser usada, juntamente com a rifampicina, em pulsos mensais, como um
esquema alternativo com a mesma eficácia do esquema convencional
(46)
.
No presente estudo foram observados, melhora clínica, baciloscópica e
histológica, tanto no grupo controle, que recebeu PQT-OMS, quanto no grupo
teste, que recebeu ROM. Tanto os pacientes do grupo controle quanto os do
grupo teste, foram uniformes nos seus aspectos clínicos, tinham elevada carga
bacilar e histologicamente apresentavam quadro de hanseníase virchoviana
ativa com grande quantidade de bacilos viáveis.
Todos os pacientes do grupo teste aderiram ao esquema de dose
mensal supervisionada. A ocorrência do eritema nodoso hansênico (ENH), que
é esperado durante o tratamento
(58)
, foi igual nos dois grupos. Esta observação
41
contraria a idéia de que poderia haver uma maior ocorrência de ENH nos
pacientes com esquema de doses mensais de três drogas bactericidas, devida
a ausência do efeito anti-inflamátorio da clofazimina. No grupo controle em
decorrência da adminstração da clofazimina ocorreu a pigmentação cutânea;
no grupo teste não foi observada essa manifestação.
McNair et al.
(59)
em 1987 avaliaram do ponto de vista clínico,
histológico e baciloscópico 73 pacientes multibacilares, que fizeram esquema
PQT-OMS. Vinte e dois pacientes fizeram tratamento por um ano e os 51
restantes por 2 anos. Os resultados foram similares ao dos pacientes do grupo
controle deste estudo. Verificaram que no grupo que fez um ano de tratamento,
apenas dois estavam clinicamente inativos, quatro ainda mostravam lesões de
atividade da doença e 16 estavam com lesões regressivas. No grupo que fez
dois anos de quimioterapia, 14 estavam inativos, 29 com lesões regressivas e
oito ainda apresentavam lesões ativas.
Neste estudo, todos se apresentaram clinicamente regressivos, mas
nenhum dos pacientes estava completamente inativo ao final dos dois anos. A
regressão das lesões cutâneas foi similar nos dois grupos.
Mane et al.
(60)
, em 1997 trataram 220 pacientes, entre multibacilares
(118) e paucibacilares (102), com esquema (ROM), igual ao do grupo teste
deste trabalho. Observaram também adesão total ao tratamento e não
observaram nenhum efeito colateral. A ocorrência de ENH, foi similar aos
relatados para a poliquimiterapia convencional (OMS). Dos 118 multibacilares,
62 tinham características clínicas como os do presente estudo. Nem todos
eram virgens de tratamento, pois foram incluídos pacientes que reativaram
após monoterapia com a sulfona. A melhora clínica foi satisfatória, como
observada por nós e também não foi observada a pigmentação cutânea.
Villahermosa et al.
(61)
em 2004 fizeram um estudo comparativo
semelhante ao presente estudo, com 11 pacientes no grupo PQT-OMS e 10 no
grupo com administração de rifampicina, ofloxacina e minociclina (ROM) em
pulsos mensais. Os resultados daqueles autores, foram similares aos deste
estudo. A melhora clínica foi igual nos dois grupos não sendo relatada
ocorrência de efeitos colaterais que indicassem interrupção do tratamento. A
ocorrência de ENH foi igual nos dois grupos e ocorreu a pigmentação cutânea
em todos pacientes do grupo PQT-OMS. Concluíram que o esquema ROM tem
42
a mesma segurança e eficácia do PQT-OMS, e não há a inconveniência da
pigmentação cutânea ocasionada pela clofazimina.
Um relato isolado feito por Suneetha
(62)
. em 2001 a respeito de um
paciente borderline lepromatoso (BL), que tomou 22 doses supervisionadas do
esquema ROM, ao final dos 18 meses demonstrava significante melhora clínica
com regressão das lesões da face e membros.
Neste estudo, os achados foram similares aos dos estudos acima, tanto
no aspecto de regressão das lesões cutâneas, quanto na ocorrência das
manifestações reacionais. A redução no índice baciloscópico foi igual nos dois
grupos, não havendo diferença estatisticamente significante.
Kishore et al.
(63)
, em 1995 avaliando a redução da carga bacilar em 60
pacientes multibacilares, com IB em torno de 2,5 e tratados com a PQT-OMS,
verificaram que o tempo mínimo de negativação foi de 1 ano e o máximo foi de
6,75 anos. A média de redução do IB por ano foi de 0,67. A redução do IB é
diretamente proporcional ao IB inicial e variou de 0,46 por ano para IB menor
que 1, e até 0,81por ano para IB entre 4 e 6. Compararam a redução do IB com
pacientes que fizeram monoterapia com a sulfona, antes da introdução da PQT
e verificaram que a redução foi de 0,68 por ano, praticamente igual a dos que
fizeram a PQT.
Nenhum dos casos de Li Huang Ying et al.
(64)
e Katoch et al.
(65)
alcançaram a negativação em 2 anos. Ramesh et al.
(66)
, de 100 casos
avaliados, verificaram que 48% negativaram em 2 anos. Negativação dentro
dos dois anos foi também observada por Naik et al. (53%)
(67)
, Ganapati (67%)
(68)
e Sheela (76%)
(69)
.
Vijayakumaram et al.
(70)
, em 1996 avaliou 262 pacientes multibacilares,
que foram tratados com a PQT - OMS por 2 anos. Destes 60,7% tinham IB
menor ou igual a dois, e 39,3% tinham IB maior que 2. Dentre os com IB
menor ou igual a 2, 71,6% negativaram em 3 anos, e dentre os com IB maior
que 2, 26,2% negativaram nesse período. A diminuição da carga bacilar
continuou , mesmo após término do tratamento.
Amenu et al.
(71)
, avaliando 220 pacientes que fizeram PQT-OMS por 2
anos, verificaram que a redução do IB foi de 0,85 por ano. Dividiram os
pacientes em dois grupos: um grupo cuja redução no IB foi maior que 1 por
ano, com 62 pacientes, e outro grupo com redução menor que 1 por ano, com
43
158 pacientes. A demora no diagnóstico foi o fator mais importante associado a
redução do IB. Pacientes precocemente diagnosticados tiveram uma redução
da carga bacilar mais rápido. Um grupo de 172 pacientes foi seguido até a
negativação baciloscópica. Destes, 72 negativaram antes dos 3 anos, e 100
negativaram após 3 anos. Nestes casos o IB inicial e a forma clínica estiveram
correlacionados com o tempo de negativação. Quanto maior o IB e mais
próximo ao pólo virchoviano, maior a demora na negativação.
No caso isolado de Suneetha
(62)
tratado com ROM por 22 meses, o IB
inicial era 3, ao final do primeiro ano 1 e aos 18 meses 0,5.
Kumar et al.
(72)
, analisando o padrão de negativação baciloscópica em
pacientes multibacilares, tratados com a PQT-OMS, verificaram que pacientes
com IB maior que 2 no início do tratamento, levam mais tempo para negativar.
Pacientes com IB entre 2 e 3, levam em média 45,1 mêses; com IB 4, 61,5
meses e com IB entre 5 e 6, 69,1 meses. A negativação baciloscópica
depende também da forma clínica dos pacientes. Verificaram também que
pacientes do pólo virchoviano como os do nosso estudo, menos de 6,5%
negativam ao final de 24 meses.
No estudo de Villahermosa et al.
(61)
, todos tinham IB inicial maior que 2,
apenas um paciente negativou ao final dos dois anos de tratamento e este
pertencia ao grupo ROM .
No presente estudo, a redução do IB foi de 0,5 por ano no grupo controle
e 0,67 por ano no grupo teste, também similar ao dos autores citados
anteriormente. Verifica-se dos estudos relatados, que a redução da carga
bacilar não depende unicamente do tratamento realizado, mas também da
capacidade imunológica do paciente.
No presente estudo a melhora histológica foi mais evidente e precoce,
que a avaliação clínica e baciloscópica. Do aspecto inicial de um quadro de
hanseníase virchoviana ativa e em progressão, com predominância de bacilos
íntegros (típicos-T), verifica-se, já ao final do primeiro ano de tratamento um
quadro histológico regressivo. Embora ainda se encontre uma grande
quantidade de bacilos eles se apresentam morfologicamente alterados, todos
fragmentados (granulosos –G), sem capacidade de multiplicação.
Avaliações histológicas semelhantes ao deste estudo são escassas.
McNair et al.
(59)
estudando pacientes multibacilares que foram tratados por um
44
ou dois anos com a PQT-OMS, verificaram que, de 19 pacientes tratados por
um ano, apenas um caso estava histologicamente inativo, 13 apresentavam
quadro regressivo e 5 ainda apresentavam quadro ativo na histopatologia; em
41 pacientes no grupo que foram tratados por dois anos 18 estavam inativos,
21 regressivos e apenas 2 ainda estavam ativos. Do total de 60 pacientes, dois
casos histologicamente inativos, já não apresentavam baciloscopia positiva,
mas ainda não eram considerados clinicamente inativos. No grupo que fez 2
anos de tratamento, de 8 casos ainda clinicamente ativos, apenas 2 mostravam
também atividade na histopatologia, os restantes mostravam quadro
regressivo. De 37 casos com baciloscopia negativa, 5 (14%), ainda
demonstravam atividade na histopatologia.
A negativação baciloscópica nos esfregaços cutâneos (IB) é mais rápida
que nos cortes histológicos. Wabitsch e Meyers
(73)
, estudando 782 biópsias
coletadas de 195 pacientes multibacilares, que fizeram 3 anos de tratamento
com sulfona 100 mg/dia associado a rifampicina 600 mg/dia, ou com sulfona
100 mg/dia, mais isoniazida 350 mg/dia, mais protionamida 350 mg/dia, mais
rifampicina 100 mg/dia, verificaram a presença de bacilos ou de fragmentos de
bacilos até 66 meses após o inicio do tratamento. Usando a coloração de
Gomori methenamine-silver que é comumente usada para visualização de
fungos, obteve uma sensibilidade maior que Fite-Faraco.
Sharma et al.
(74)
, estudando 25 pacientes multibacilares, que
negativaram a baciloscopia cutânea (IB) após 24 a 39 meses de PQT-OMS,
verificaram que 16 casos (64%) apresentavam bacilos fragmentados nos cortes
histológicos.
Também nos cortes histológicos a regressão dos granulomas ocorreu
mais rapidamente que a negativação bacilar, segundo Cree et al.
(75)
.
No caso relatado por Suneetha (2001)
(62)
, a biopsia realizada antes do
início do tratamento, mostrava aspectos de hanseníase dimorfa-virchoviana
ativa, com granulomas atingindo 70% do fragmento cutâneo. A biópsia repetida
um ano após mostrava redução de 40% da extensão do granuloma com
aspecto histológico de reação tipo 1 sugerindo uma melhora imunológica.
No presente estudo, tanto os achados baciloscópico, quanto os
histológicos e clínicos são similares aos da literatura. O tratamento com a
poliquimioterapia preconizada pela Organização Mundial da Saúde já tem sua
45
eficácia comprovada, com sua utilização há 24 anos. O esquema alternativo
com associação de três drogas bactericidas (rifampicina, ofloxacina e
minociclina), utilizado neste estudo, nos pacientes do grupo teste, e também
avaliado recentemente por Mane et al. e por Villahermosa et al., demonstram a
mesma eficácia e segurança da poliquimioterapia preconizada pela
Organização Mundial da Saúde.
6-CONSIDERAÇÕES FINAIS
Por fim, podemos concluir que o esquema alternativo proposto no
presente estudo para pacientes com intolerância à sulfona e principalmente
para pacientes que se recusam a tomar a clofazimina devido a pigmentação
cutânea, trata-se de uma alternativa importante e segura.
Novos estudos devem ser realizados, com um número maior de
pacientes, para confirmação destas observações.
46
7-RESUMO
O presente trabalho comparou dois esquemas terapêuticos em
pacientes com hanseníase multibacilar. O grupo 1, que recebeu o tratamento
convencional (PQT-MB), foi denominado grupo controle. O grupo 2,
denominado de grupo teste, recebeu a associação de rifampicina 600 mg, mais
ofloxacina 400 mg, mais minociclina 100 mg (ROM), administrado sob
supervisão, uma vez por mês. A duração total do tratamento nos dois grupos
foi de dois anos. Na avaliação inicial foram realizados: exame clínico,
baciloscópico e histológico. A baciloscopia e a biópsia foram repetidas no final
do primeiro ano e novamente no final do segundo ano de tratamento. A
avaliação clínica foi realizada mensalmente por ocasião da administração da
dose supervisionada.
No grupo 1 foram avaliados 14 pacientes. O índice baciloscópico (IB)
antes do tratamento variou de 2 a 4,8. No grupo 2 foram estudados 12
pacientes. O IB antes do tratamento nesse grupo variou de 1,6 a 4,8. Ambos os
grupos apresentavam lesões cutâneas que os caracterizavam como
pertencentes ao pólo virchoviano. Histologicamente apresentavam quadro de
hanseníase virchoviana ativa, exceto um paciente do grupo 2.
Ao final do primeiro ano de tratamento estavam todos clinicamente
melhorados, o índice baciloscópico diminuído e com quadro histológico em
regressão. Essa tendência de melhora se mantinha e na avaliação do final do
segundo ano todos estavam clinicamente, baciloscopicamente e
histologicamente ainda melhores.
A análise estatística dos parâmetros, baciloscópico e histológico,
mostrou que não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos
estudados, sendo, portanto os dois esquemas equivalentes. A ocorrência de
reação tipo 2 (eritema nodoso hansênico - ENH) foi igual nos dois grupos. No
grupo 1, todos apresentaram pigmentação cutânea devido a clofazimina. Os
resultados, portanto, demonstraram que o esquema com administração mensal
de rifampicina, mais ofloxacina, mais minociclina tem eficácia e segurança
equivalente ao esquema convencional. Além disso, tem a vantagem de não
acarretar pigmentação cutânea, ser totalmente supervisionado, podendo ser
utilizado como esquema alternativo.
47
8-ABSTRACT
The present study compared two therapeutic schemes in multibacillary
leprosy patients. Group 1 was the control group that received the conventional
(MDT-MB) treatment. Group 2 was the test group that received the association
of rifampin 600 mg, ofloxacin 400 mg and minocyclin 100 mg (ROM),
administrated once a month under supervision. Both groups were treated for
two years. Initial evaluation of patients included: clinical examination,
bacilloscopy and histology. Bacilloscopy and skin biopsy were repeated at the
end of the first and second years of treatment. Clinical evaluation was
performed monthly concomitant to administration of drugs.
Fourteen patients were evaluated in group 1. Bacilloscopic index (BI)
before treatment varied from 2 to 4.8. Twelve patients were evaluated in group
2. The BI before treatment in this group varied from 1.6 to 4.8. Both groups
presented cutaneous lesions characteristic of the lepromatous type. The
histological picture resembled active lepromatous leprosy, except for one
patient of group 2.
At the end of the first year of treatment all patients showed clinical
improvement, the BI decreased and they presented regressive histological
picture. This tendency to improvement was maintained and at the final
evaluation in the second year all patient showed even better clinical,
bacilloscopic and histological improvement.
The statistical analysis of bacilloscopic and histological parameters
showed there weren’t significant differences between the groups studied,
therefore, treatments were equally efficacious. Occurrence of type 2 (erythema
leprosum nodosum –ENL) reactional episodes was similar in both groups. In
group 1 all patients presented skin pigmentation due to clofazimine. These
results demonstrate that monthly administration of rifampin, plus ofloxacin plus
minocyclin are as efficacious and secure as the conventional scheme. Besides,
it presents the advantage of not provoking skin pigmentation, it is given under
supervision and can be used as an alternative treatment scheme.
48
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