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RENATO TAMBELLINI ARNONI
Avaliação da arteriopatia distal
em pacientes com embolia pulmonar:
estudo anátomo-patológico
Tese apresentada à Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo para obtenção
do título de Doutor em Ciências
Área de concentração: Cirurgia Torácica e Cardiovascular
Orientador: Prof. Dr. Fábio Biscegli Jatene
São Paulo
2007
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DEDICATÓRIA
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Aos meus pais, Antoninho e Maria Alice,
Aos meus irmãos, Eduardo, Marina e Helena,
À minha esposa Mariana e ao meu filho Caio
Muito Obrigado.
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Fábio Biscegli Jatene pela dedicação e orientação na execução
desta tese.
Aos meus mestres, cirurgiões, do Instituto “Dante Pazzanese” de Cardiologia
pelos ensinamentos de todos estes anos.
Ao Dr. Wanderley Marques Bernardo pela ajuda e incentivo.
À Dra. Vera Demarchi Aiello pelo apoio e atenção.
À Rosângela Monteiro pela presença constante.
À Eliana, Ary e Gerson pela ajuda em todos os momentos.
Aos residentes de cirurgia cardiovascular do Instituto “Dante Pazzanese” de
Cardiologia pela paciência nos piores momentos.
Aos funcionários do Centro Cirúrgico do Instituto “Dante Pazzanese” de
Cardiologia pelo convívio e parceria destes anos.
À Valéria Trancoso Baltar por toda a sua competência e dedicação na análise
desta tese.
À Juliana, Eva e Neusa pela paciência e atenção.
Aos colegas do Hospital Professor Edmundo Vasconcelos pela cumplicidade
Ao quadro diretivo do Instituto “Dante Pazzanese” de Cardiologia que
acreditou por todos estes anos em mim.
Ao Instituto do Coração pela acolhida nesta etapa da minha vida.
Ao meu irmão, Eduardo, e a minha cunhada, Fernanda, pelo companheirismo
em todos os momentos deste trabalho.
Ao meu primo Prof. Dr. Antonio Arnoni Prado pela excelência do seu
auxílio.
SUMÁRIO
SUMÁRIO
Lista de Abreviaturas
Resumo
Summary
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................. 1
2. REVISÃO DE LITERATURA .......................................................................... 6
2.1 Histórico ........................................................................................................... 7
2.2 Fisiopatologia ................................................................................................... 8
2.3 Sinais e sintomas .............................................................................................. 10
2.4 Fatores de risco e diagnóstico .......................................................................... 11
2.5 Aspectos histopatológicos ................................................................................ 13
2.6 Evolução para cronificação e perspectivas futuras ........................................... 17
3. OBJETIVOS ....................................................................................................... 20
4. MATERIAL E MÉTODOS ............................................................................... 22
4.1 Métodos ............................................................................................................ 23
4.1.1 Análise qualitativa ......................................................................................... 26
4.1.2 Análise quantitativa ....................................................................................... 27
4.2 Detalhamento das análises ............................................................................... 29
4.2.1 Análise qualitativa ......................................................................................... 29
4.2.2 Análise quantitativa ....................................................................................... 31
4.3 Análise estatística ............................................................................................. 32
5. RESULTADOS .................................................................................................. 33
5.1 Análise qualitativa ............................................................................................ 34
5.1.1 Alterações vasculares .................................................................................... 34
5.1.1.1 Vasoconstrição ........................................................................................... 34
5.1.1.2 Proliferação intimal concêntrica ................................................................. 36
5.2 Análise quantitativa .......................................................................................... 38
5.2.1 Análise descritiva .......................................................................................... 38
5.2.1.1 Quanto à localização .................................................................................. 39
5.2.1.1.1 Artérias intra-acinares ............................................................................. 39
5.2.1.1.2 Artéria pré-acinares ................................................................................. 41
5.2.1.2 Quanto ao diâmetro .................................................................................... 43
5.2.2 Comparação do percentual de espassura entre grupos e artérias ................... 50
5.2.2.1 Quanto à localização .................................................................................. 50
5.2.2.2 Quanto ao diâmetro .................................................................................... 52
6. DISCUSSÃO ...................................................................................................... 55
6.1 Metodologia ..................................................................................................... 58
6.2 Análise qualitativa ............................................................................................ 60
6.3 Análise quantitativa .......................................................................................... 62
6.4 Aspectos terapêuticos ....................................................................................... 66
7. CONCLUSÃO ................................................................................................... 68
8. REFERÊNCIAS ................................................................................................. 70
Apêndice
LISTA DE ABREVIATURAS
LISTA DE ABREVIATURAS
adm. admissões
hosp. hospitalares
% percentual
et. al. e outros
P
PA
Pressão média de artéria pulmonar
mmHg Milímetro de mercúrio
a. C. antes de Cristo
Ç
Aumento
È
diminuição
ICOPER International Cooperative Pulmonary Embolism Registry
VD ventrículo direito
VE ventrículo esquerdo
ß
beta
x vezes
= igual
µm micrômetro
Dif diferença
E.P. Erro-padrão
< Menor que
D.P. Desvio-padrão
N número
% EP Percentual de espessura da camada média
Mín Valor mínimo
Máx Valor máximo
> Maior que
TVP Trombose venosa profunda
INR International normalized ratio
D diâmetro
RESUMO
RESUMO
Arnoni RT. Avaliação da arteriopatia distal em pacientes com embolia pulmonar:
estudo anátomo-patológico [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade
de São Paulo; 2007. 84p
O tromboembolismo pulmonar causado por obstrução de ramos arteriais pulmonares
por trombos originados de outras partes do corpo apresenta elevada incidência. Em
5% dos casos ocorre a cronificação do processo e manutenção ou agravamento da
hipertensão pulmonar Duas hipóteses explicam a cronificação nos casos de embolia
pulmonar: 1. manutenção do fator oclusivo como fundamental para o
desenvolvimento da resposta vascular pulmonar caracterizada por hipertrofia da
camada média; 2. hipertensão pulmonar secundária a uma arteriopatia inicial, nos
pacientes que evoluíram de maneira desfavorável. Este estudo tem por objetivo
avaliar sob critérios histopatológicos qualitativos e quantitativos o comportamento do
leito arterial pulmonar distal (pré e intra-acinar), comparativamente em pulmões de
pacientes sem tromboembolismo prévio e de pacientes portadores de
tromboembolismo agudo e crônico. Para tanto, estudou-se a resposta vascular através
de estudo histológico de 31 casos de embolia (aguda e crônica), comparando-os com
24 pacientes do grupo controle (Infarto agudo do miocárdio) (análise de autópsias).
As lâminas de tecido pulmonar foram preparadas e coradas em hematoxilina-eosina e
Miller. A análise realizada foi dividida em qualitativa (vasoconstrição e proliferação
intimal concêntrica) e quantitativa (hipertrofia da camada média). Foram observadas
alterações histopatológicas do leito arterial pulmonar distal nos pacientes portadores
de quadro tromboembólico agudo e crônico, em relação aos pacientes sem
tromboembolismo prévio. Estas alterações, entre os grupos agudo e crônico, foram:
diferentes quanto aos critérios qualitativos, caracterizadas por maior vasoconstrição
nos quadros tromboembólicos agudos e maior proliferação intimal concêntrica nos
crônicos; semelhantes quanto aos critérios quantitativos, caracterizadas por
hipertrofia da camada média. A isquemia decorrente da obstrução parece exercer um
importante papel nestas alterações, o que, entretanto, necessita de comprovação
futura.
Descritores: 1. embolia pulmonar, 2. hipertensão pulmonar, 3. doença crônica,
4. arteriopatias oclusivas
SUMMARY
SUMMARY
Arnoni RT. Distal arteriopathy in patients with pulmonary emboli: anatomy-
pathologic study. [thesis]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São
Paulo; 2007. 84p
The pulmonary embolism, caused by pulmonary artery branches obstruction from
thrombus originated on other parts of the body, has a high incidence. However, just
5% of the cases develop the cronification and pulmonary hypertension. Two
hypotheses can explain the cronification of tromboembolic pulmonary events: 1.
maintenance of occlusive factor with pulmonary vascular response characterized by
medial hypertrophy; 2. pulmonary hypertensive response as an initial arteriopathy in
patients with bad evolution. This study aims to evaluate histologic aspects of
pulmonary arterial bed (quantitative and qualitative), and to compare the results from
embolic cases with non embolic cases. The study evaluated 55 patients (31 with
pulmonary embolic disease and 24 in the control group – myocardium infarction).
From the selected cases, the blades with pulmonary tissue were colored by two
techniques (haematoxilin-eosin and Miller). The analysis encompassed qualitative
(vasoconstriction and intimal proliferation) and quantitative (mensuration of medial
thickness) observations. It has been observed histologic changes between the two
groups with pulmonary embolic disease (chronic or acute), and the control group.
The changes between the embolic groups were: 1. higher vasoconstriction in the
acute group, 2. more intimal proliferation in the chronic group, 3. no difference in the
quantitative response (medial thickness). The ischemic response to obstruction can
perform an important role in these changes, but further studies are necessary. There
was a similar response in chronic and acute cases.
Descriptors: 1. pulmonary emboli, 2. pulmonary hypertension, 3. chronic disease,
4. occlusive arteriopathies.
1. INTRODUÇÃO
Introdução - 2
Renato Arnoni
1. INTRODUÇÃO
O tromboembolismo pulmonar causado por obstrução de ramos arteriais
pulmonares por trombos originados de outras partes do corpo apresenta elevada
incidência. Estima-se a ocorrência de aproximadamente 600.000 casos / ano nos
Estados Unidos, com 60.000 óbitos, a maioria na primeira hora
1
. A embolia
pulmonar é responsável por 0,27 a 0,40% das internações hospitalares
2
. Em virtude
do aumento da coagulação sangüínea e outros efeitos da gestação e nascimento, a
embolia pulmonar é a principal causa de óbito materno em países desenvolvidos
3
. A
incidência de embolia pulmonar em pacientes internados em um hospital geral
apresenta uma relação linear entre a incidência e a idade do paciente, com
crescimento contínuo (Figura 1), além de um predomínio no sexo feminino, em
pacientes acima de 50 anos
4
.
FIGURA 1. Incidência de embolia pulmonar aguda por 100 admissões hospitalares
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Embolia pulmonar
(por 100 adm. hosp.)
0-9 '10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99
Idade
(anos)
Adaptado de: Stein PD, Huang H, Afzal A, Noor HÁ. Incidence of acute pulmonary embolism in a General Hospital.
Chest 1999; 116: 909 – 13
2
.
Introdução - 3
Renato Arnoni
Após um episódio tromboembólico de moderada a importante magnitude,
excetuando-se aqueles que faleceram em decorrência do processo, observa-se um
aumento na pressão arterial pulmonar
5
. Na grande maioria dos casos, ocorre
resolução do evento embólico, com recanalização do vaso e recuperação dos valores
pressóricos. Entretanto, em menos de 5% dos casos ocorre a cronificação do
processo e manutenção ou agravamento da hipertensão pulmonar. Alguns fatores
podem predispor a esta cronificação com hipertensão pulmonar: embolia prévia
maciça, múltiplos episódios embólicos, grande defeito de perfusão, idade jovem e
embolia sem causa definida
5,6
.
Estudo anterior de Riedel M et al.
7
determinou ser a hipertensão pulmonar
fator prognóstico importante, não havendo correlação entre o prognóstico e o número
de episódios embólicos, a extensão do evento, nem a localização do mesmo. A
mortalidade dos pacientes com embolia pulmonar aumenta de acordo com a
magnitude da pressão de artéria pulmonar (Figura 2).
FIGURA 2. Evolução dos pacientes com hipertensão pulmonar
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
024681012
Anos
Sobrevivência Acumulada
< 20 mmHg (64)
21-30 mmHg (19)
Total (147)
31-40 mmHg (10)
41-50 mmHg (19)
> 50 mmHg (35)
P
PA
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
024681012
Anos
Sobrevivência Acumulada
< 20 mmHg (64)
21-30 mmHg (19)
Total (147)
31-40 mmHg (10)
41-50 mmHg (19)
> 50 mmHg (35)
P
PA
Onde: PPA corresponde a pressão média de artéria pulmonar; em parenteses – número de casos
Adaptado de: Riedel M, Stanek V, Widimsky J, Prerovsky I. Long term follow-up of patients with pulmonary
thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81(2): 151-8
7
.
Introdução - 4
Renato Arnoni
A literatura define que as alterações secundárias à ocorrência do evento
embólico são observadas tanto no trombo quanto no leito vascular. Em relação ao
trombo, iniciam-se pela sua aderência à parede arterial, com a formação de células
endoteliais sobre a sua superfície, acompanhadas de desenvolvimento capilar no seu
interior. Os miofibroblastos penetram na camada elástica interna e se proliferam no
trombo, e sua retração produz uma placa fibrosa excêntrica intimal, que pode ocluir a
luz do vaso. A luz do vaso pode ser reestabelecida pela formação de plexo de canais
estreitos através das placas, que nem sempre são eficazes no que tange ao fluxo
sangüíneo através do vaso
8,9-12
. Em relação às alterações do leito vascular pulmonar
elas são características do remodelamento vascular. Consistem em alterações
decorrentes do aumento pressórico tanto no leito venoso como arterial ou em virtude
de fluxo sangüíneo elevado. É uma combinação da injúria com a resposta reparativa.
A análise microscópica possibilita a verificação de injúria endotelial, presença de
músculo em artérias não-musculares, proliferação intimal e hipertrofia da média
12
.
Tal hipertrofia é secundária à proliferação de células musculares lisas e à deposição
de matriz extracelular
13
.
Em resumo, a arteriopatia secundária à presença de trombo caracteriza–se,
portanto, pela presença do trombo, nem sempre identificável e recanalização do
mesmo, fibrose intimal, decorrente da migração de miofibroblastos para a camada
elástica interna, podendo com o tempo ocasionar a oclusão da artéria acometida, e
proliferação de canais capilares (resposta plexiforme), mais característica da
hipertensão pulmonar
9,10,14-16
.
O próprio diagnóstico histológico dos casos de embolia não é simples, pois
fatores como o desaparecimento do êmbolo pela trombólise endógena, variação no
Introdução - 5
Renato Arnoni
tamanho do êmbolo, e a impossibilidade de diferenciação histo-morfológica entre
trombos embolizados para os pulmões e formados “in situ” dificultam este
diagnóstico
6,15
.
Vários estudos estão sendo desenvolvidos, com o intuito de explicar a
cronificação dos casos de embolia. Duas hipóteses vêm sendo estudadas com maior
entusiasmo: a primeira considera a manutenção do fator oclusivo como fundamental
para o desenvolvimento de resposta vascular pulmonar, caracterizada por hipertrofia
da camada média; a segunda condiciona a hipertensão pulmonar a uma arteriopatia
inicial, prévia, nestes pacientes que evoluíram de maneira desfavorável
6,15,16
.
Mais recentemente alguns autores
17-19
tendem a considerar as alterações
vasculares, principalmente a hipertrofia da camada média, a proliferação intimal e a
disfunção endotelial como importantes na manutenção da hipertensão. Assim, além
do fator mecânico, representado pelo trombo organizado, outros fatores reacionais
ligados à vasculatura teriam papel preponderante. Infelizmente são estudos iniciais e
que carecem de maior comprovação. É justamente esta avaliação que este estudo
procura fazer, como contribuição ao entendimento da criação e manutenção da
hipertensão pulmonar nestes pacientes.
2. REVISÃO DE LITERATURA
Revisão da Literatura - 7
Renato Arnoni
2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1 HISTÓRICO
O primeiro relato da embolia pulmonar data do século II a.C. quando Galeno
se refere “... a dimensão da caixa torácica, um infarto da embolia pulmonar é muito
provável.” No entanto, o primeiro relato de caso se deu em 1837, por Hélie: uma
paciente de 65 anos, baixa estatura, sobrepeso, duas semanas após se recuperar de
torção do membro inferior, estava conversando com um vizinho, quando apresentou
subitamente quadro de cianose seguido de óbito. A autópsia revelou um coração
aumentado, com coágulo escuro no interior do ventrículo direito e da artéria
pulmonar
20
.
O reconhecimento desta patologia deu-se inicialmente por Virchow: “O
desprendimento de fragmentos grandes ou pequenos da porção distal de trombos
moles, os quais são carregados pela corrente sangüínea e dirigidos a vasos distais.
Isto leva a aumento de um processo muito freqüente, ao qual eu prefiro chamar de
Embolia”
21
. Com esta descrição inicial de Virchow pode-se analisar o que acontece
com a maior parte dos casos de tromboembolismo pulmonar, uma vez que a maioria
dos trombos causadores de embolia se originam em vasos dos membros inferiores
22
.
Picot, em 1884, descreveu a trombose venosa da seguinte forma: “É sempre uma
doença grave e algumas vezes fatal, porque fragmentos do trombo podem se
desprender e ocluir ramos da artéria pulmonar... a oclusão de ramos principais da
artéria pulmonar causa uma elevação súbita da pressão sangüínea nestes vasos. Esta
Revisão da Literatura - 8
Renato Arnoni
elevação à qual o ventrículo direito pode se adaptar, para assegurar a circulação,
pode levar algumas vezes à parada cardíaca”
20, 23
.
Em 1922, foi relatada a presença de alterações radiológicas secundárias a
quadro agudo de embolia pulmonar e infarto pulmonar, sendo a forma piramidal a
imagem característica do infarto. Alguns anos depois, na década de 30, estabeleceu-
se o conceito do “cor pulmonale” agudo, sendo a embolia responsável por alterações
hemodinâmicas e eletrocardiográficas
20
.
Leriche
24
, em 1947, relatou ser impossível de se enganar quanto ao
diagnóstico de embolia pulmonar. Mais tarde, na década de 70, Hume et al.
25
descreveram a embolia pulmonar como a ponta de um “iceberg” cuja maior parte dos
êmbolos permanece clinicamente ignorada. Estes dois últimos relatos mostram a
dificuldade, ainda hoje, de se definir com exatidão esta afecção.
2.2 FISIOPATOLOGIA
A resposta do organismo à presença do êmbolo inclui ações mecânicas e
neuro-humorais. A falência cardíaca resulta da combinação entre o aumento do
“stress” de parede e a isquemia cardíaca que compromete a função do ventrículo
direito e prejudica o rendimento do ventrículo esquerdo. A presença do material
embólico na vasculatura pulmonar causa uma obstrução mecânica na via de saída do
ventrículo direito, acarretando elevação na sua impedância; associado a fatores
neuro-humorais, tissulares e a hipóxia sistêmica. Inicialmente, o débito cardíaco é
mantido de forma compensatória pela combinação da taquicardia e aumento do
“stress” de parede do ventrículo direito ( pela lei de Frank-Starling – pressão x raio).
Revisão da Literatura - 9
Renato Arnoni
Com o tempo, esta elevação determina um maior consumo de oxigênio, predispondo
à isquemia ventricular, que acarretará a redução na função sistólica ventricular e,
conseqüentemente, no débito cardíaco. A dilatação da câmara ventricular, com
aumento do volume, ocorre na seqüência dos eventos mecânicos e humorais. O
ventrículo esquerdo sofre com a redução da pré-carga e a restrição pericárdica à
distensão cardíaca, decorrente do aumento de volume do coração (Figura 3). Estas
alterações se manifestam clinicamente por hipotensão arterial, estase jugular, pulsos
filiformes e extremidades frias
21,23,26,27
.
FIGURA 3. Fisiopatologia da embolia pulmonar
O acometimento pulmonar influencia a troca gasosa e a oxigenação. Alguns
fatores são determinantes para o grau de hipóxia que o paciente apresenta: tipo e
tamanho do material embólico, extensão da oclusão, estado cardiopulmonar e tempo
EPISÓDIO TROMBOEMBÓLICO
OBSTRUÇÃO
RESPOSTANEURO-HUMORAL
Ç CARGA PRESSÓRICA
DESCOMPENSAÇÃO
VENTRÍCULO DIREITO
AUMENTO VOLUME.
VENTRÍCULO DIREITO
PIORA FUNÇÃO
VENTRÍCULO DIREITO
ISQUEMIA
VENTRÍCULO
DIREITO
•
Deslocamento Septo
Interventricular
•
Restrição Pericárdio
•
Redução da Distensibilidade.
Ventrículo Esquerdo
È
PRÉ CARGA
PRESSÃO PRÉCAPILAR
VENTRÍCULO DIREITO
È DÉBITOCARDÍACO
È PRESSÃO ARTERIAL MÉDIA
È
Revisão da Literatura - 10
Renato Arnoni
desde a embolização. A hipoxemia é atribuída ao aumento do espaço morto, “shunt”
direita-esquerda e inadequada relação ventilação/perfusão, com redistribuição do
fluxo para áreas sem embolia e atelectasias distais para áreas de obstrução
21,23,26,27
.
2.3 SINAIS E SINTOMAS
A embolia aguda se apresenta, na maioria dos casos, ou de forma
assintomática, ou com manifestações clínicas inespecíficas, dificultando a
identificação desta grave afecção
28,29
. O estudo ICOPER (International Cooperative
Pulmonary Embolism Registry) identificou ser a dispnéia a manifestação mais
freqüente (82%), seguida de taquipnéia (60%) e dor torácica (49%)
30
. No entanto, a
embolia aguda pode se apresentar como três síndromes graves distintas, a saber:
infarto pulmonar, “cor pulmonale” agudo ou dispnéia aguda inexplicada
31
. Hampton
e Castleman
32
verificaram que o infarto pulmonar se inicia por um infarto
incompleto, com hemorragia, sem necrose. Nos pacientes com pulmão saudável este
infarto se mantém incompleto e o processo se resolve. Já aqueles com congestão
cardíaca evoluiram para infarto propriamente dito, e pior evolução. O “cor
pulmonale” agudo ocorre secundariamente à embolia maciça, caracterizando-se por
dilatação da artéria pulmonar e das câmaras cardíacas direitas, com elevação da
pressão venosa e falência ventricular direita. Os casos que se apresentam com
dispnéia aguda inexplicada são aqueles em que ocorre embolia submaciça,
insuficiente para provocar quadro de comprometimento cardíaco mais importante;
devem ser afastadas outras causas de dispnéia (pneumonia, insuficiência cardíaca,
síndromes de hiperventilação)
31
.
Revisão da Literatura - 11
Renato Arnoni
2.4 FATORES DE RISCO E DIAGNÓSTICO
Embora este estudo destine-se mais aos aspectos histo-patológicos da embolia
pulmonar, alguns outros aspectos serão abordados com o intuito de esclarecer melhor
a afecção em questão.
O desenvolvimento de trombos periféricos com subseqüente ocorrência de
embolia pulmonar pode acometer qualquer indivíduo. Observa-se que alguns têm
maior predisposição para o desenvolvimento destas alterações: pacientes acamados,
aqueles em recuperação pós-operatória, portadores de alguns tipos de câncer,
gestantes ou pós-parto recente, mulheres em uso de pílulas anticoncepcionais. Além
de pacientes com alteração no sistema de coagulação: história prévia de trombose
venosa, história familiar de tendência à formação de trombos, e pacientes portadores
de alterações genéticas que levam a um estado de hipercoagulabilidade (fator V
Leiden, deficiência de proteínas C, S e antitrombina III, desordens do plasminogênio
e fibrinólise, hiperhomocisteinemia). Devem ser incluídos os pacientes com
sobrepeso, tabagistas, hipertensos e portadores de doença cardiovascular
21,33,34
Devido à inespecificidade do quadro clínico, o diagnóstico torna-se difícil,
principalmente nos casos menos graves, e vários exames podem ser realizados para
auxílio; mesmo assim alguns casos não são diagnosticados adequadamente e sua
identificação ocorre em autópsias
35
. A angiografia pulmonar é o exame padrão ouro,
porém não está disponível em todos os serviços, além de ser muito invasivo e
dispendioso
36,37
. Em função destes aspectos alguns outros exames podem auxiliar nos
casos de tromboembolismo pulmonar. Os achados na radiografia de tórax não são
característicos (atelectasia, consolidação, elevação de cúpula diafragmática,
Revisão da Literatura - 12
Renato Arnoni
opacificação da base pleural) e este exame se presta a excluir outras patologias. O
dímero – D é um exame laboratorial que contribui como fator de exclusão, porém
quando positivo é inespecífico, ocorrendo entre 40 a 69% dos casos. Tal exame por
ser não invasivo, de baixo custo e apresentar elevada sensibilidade na exclusão dos
casos de embolia, tem o seu emprego cada vez mais disseminado
38-42
. Outro exame
de sangue que pode ser utilizado na pesquisa de casos de embolia pulmonar é a
mensuração da troponina cardíaca. A sua elevação é indicador de injúria miocárdica,
secundária a microinfartos do ventrículo direito, e preditor de eventos cardíacos em
pacientes com isquemia miocárdica aguda, que são pacientes com maior risco de
óbito na sua evolução
43-46
.
O ecocardiograma é um exame não invasivo, de fácil execução, à beira do
leito, apresentando valor na análise de pacientes com suspeita de embolia
21
. Este
exame traz indícios indiretos da presença de embolia: dilatação de câmaras cardíacas
direitas (ventrículo direito), regurgitação tricúspide moderada ou severa,
movimentação paradoxal do septo
47,48
. Nos casos de cronificação da embolia, ou
seja, com persistência do acometimento da vasculatura pulmonar, o ecocardiograma
possibilita a aferição da elevação da pressão de artéria pulmonar. Em alguns
pacientes, o ecocardiograma transesofágico visibiliza a presença do próprio trombo,
quando este acomete o tronco pulmonar
48
.
A tomografia helicoidal, avaliada no passado por duas meta-análises, que
indicavam a necessidade de maiores elementos para poder definir de maneira
adequada o diagnóstico de embolia, seria essencial numa fase inicial da investigação,
naqueles pacientes com alteração na radiografia de tórax, ou quando há suspeita de
outra patologia como causa dos sintomas
35,49
. Hoje, no entanto, com a melhoria das
Revisão da Literatura - 13
Renato Arnoni
técnicas tomográficas e desenvolvimento dos aparelhos de múltiplos detectores, este
passou a ser o exame de primeira linha no diagnóstico dos casos de embolia
pulmonar, substituindo a angiografia, possibilitando a visualização de estruturas do
mediastino e parênquima pulmonar, bem como a visualização direta do trombo.
Recente meta-análise sobre o diagnóstico de embolia pulmonar concluiu que a
tomografia isoladamente pode excluir, quando negativa para a embolia, a ocorrência
da mesma em pacientes com baixa probabilidade clínica. Nos casos com moderada
ou elevada probabilidade clínica o diagnóstico é corroborado em mais de 85% dos
casos
36, 49-51
.
Outras avaliações que podem auxiliar no diagnóstico são as avaliações
hemodinâmicas (cateter de Swan-Ganz, cateterismo cardíaco). Estas são basicamente
indicadas na tentativa de se determinar uma terapêutica mais adequada. A presença
de hipertensão pulmonar já fora previamente estabelecida por outros métodos
diagnósticos. A resistência vascular pulmonar, bem como a resposta da pressão
arterial pulmonar a drogas vasodilatoras pode ser de grande valia na indicação da
terapêutica adequada
17
.
2.5 ASPECTOS HISTO-PATOLÓGICOS
As características dos trombos podem facilitar no diagnóstico dos casos de
embolia, se agudos ou crônicos. Os primeiros são frescos, de conformação cilíndrica,
com superfície lisa, de cor vinhosa, algumas vezes mostrando a impressão das valvas
das veias de onde se originaram. Como o êmbolo é forçado no interior da artéria
pulmonar, normalmente a mesma apresenta-se dilatada nesta área, com a parede mais
Revisão da Literatura - 14
Renato Arnoni
fina que o normal
6
. Estes trombos sofrem alterações devido à atividade enzimática,
caracterizada pela trombólise endógena ou exógena: a fibrina do coágulo é digerida e
o mesmo pode se dissolver por completo, sendo mais comum nos de menor tamanho.
A fragmentação do mesmo também pode ocorrer devido à lise do esqueleto de
fibrina do coágulo. A cronificação dos trombos que ocorre em uma minoria dos
casos é caracterizada pela invasão de fibroblastos e desenvolvimento de árvore
capilar dentro do mesmo, que se adere à parede do vaso. Quando todo o êmbolo é
convertido em tecido conectivo vascular e este se encolhe, há restituição de parte do
lúmen original, com possibilidade de fluxo sangüíneo através do mesmo
6
. O trombo
é formado não por trombos de fibrina, mas por placas intimais, associadas a massas
de tecido organizado que histologicamente se assemelha a uma placa de ateroma
parcialmente recanalizada
15
.
A organização dos coágulos em tecido fibroso é associada ao
desaparecimento da íntima e infiltração da camada média dos vasos arteriais. Estas
lesões são parcialmente repermeabilizadas nos grandes troncos, porém os vasos
permanecem ocluídos nos óstios dos ramos colaterais
15
.
A redução do calibre das artérias em virtude do espessamento e hipertrofia da
camada média se inicia a nível do segmento intrapericárdico da artéria pulmonar e se
torna progressivamente maior à medida que evolui para as artérias segmentares,
eventualmente as ocluindo
6
(Figura 4).
Revisão da Literatura - 15
Renato Arnoni
FIGURA 4. Espessamento e hipertrofia das artérias pulmonares
VD
VE
VD
VE
VD
VE
VD
VE
Figura demonstrando a redução de calibre das artérias pulmonares, mais intensa nas porções distais.
Distensão do ventrículo direito (VD) e compressão do ventrículo esquerdo (VE).
Adaptado de: Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, Chapelier A, Herve P, de Perrot M, et. al. Chronic thromboembolic
pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23 (4): 637 – 48
6
.
A ocorrência de alterações nas artérias distais de pequeno calibre pode ser
dividida em três processos, os quais podem ocorrer separadamente ou em
combinação
6,52-54
:
1. obstrução de pequenas artérias subsegmentares;
2. arteriopatia pulmonar clássica em pequenas artérias musculares e
arteríolas distais a artérias pulmonares não obstruídas;
3. arteriopatia em pequenas artérias musculares e arteríolas distais a
artérias pulmonares obstruídas.
Revisão da Literatura - 16
Renato Arnoni
Estas alterações equivalem a achados histopatológicos caracterizados por
proliferação intimal e/ou espessamento da camada média, lesões plexiformes, além
de disfunção endotelial relacionada a aumento ou redução da pressão e fluxo
52
.
Estudo recente, realizado por Yi et al.
9
, sugere que em casos de embolia
crônica, a vasculopatia afeta, de maneira mais importante, áreas distais a vasos
obstruídos que áreas distais a porções não ocluídas.
A evolução para cronificação acarreta a ocorrência de espessamento intimal
fibrótico ou celular, acompanhado de obstrução da luz de pequenas artérias, podendo
coexistir com trombos recanalizados ou com a presença de lesão plexiforme. Esta é
característica dos casos de hipertensão pulmonar, sendo uma das formas mais
comuns de remodelamento vascular inicial
9,12
. A lesão plexiforme tem sua origem
ainda controversa, sendo as duas teorias mais aceitas as seguintes
9,55-57
:
1. estudo da ultraestrutura celular definiu que as células na lesão
plexiforme são compostas, predominantemente por miofibroblastos,
células musculares lisas e por um grupo de células com reserva
vasoformativa, ainda não totalmente esclarecida.
2. outros autores sugerem que as células endoteliais respondem a ação das
citocinas, fatores de crescimento, ou injúria vascular, dando início à
resposta fenotípica da doença.
Esta última hipótese se baseia em estudo de Yager ME et al.
58
que
demonstraram a presença de células endoteliais monoclonais em pacientes com
hipertensão pulmonar primária, diferentemente dos casos de hipertensão pulmonar
secundária, onde identificou-se a presença de população policlonal. Observou-se a
presença de enzima de reparo do DNA (proapoptoíca) e gene para a transformação
Revisão da Literatura - 17
Renato Arnoni
do fator de crescimento β - receptor II em células endoteliais plexiformes. Com isto
os autores acreditam ser a proliferação vascular pulmonar e o remodelamento a base
da patogênese da hipertensão pulmonar e não a vasoconstrição como previamente se
entendia
58
.
2.6 EVOLUÇÃO PARA CRONIFICAÇÃO E PERSPECTIVAS FUTURAS
Os casos de embolia aguda, como já previamente referido, podem evoluir de
duas formas: resolução do processo ou cronificação, o último podendo se associar a
quadro hipertensivo pulmonar.
A resolução ocorre em decorrência da ação fibrinolítica local, com reabsorção
dos coágulos e completa renovação do leito vascular arterial pulmonar.
Normalmente, a resolução do quadro embólico finaliza-se no transcorrer de
semanas
6,59-63
.
Ainda hoje, não se sabe com certeza quais os casos que evoluirão para a
cronificação. Sabe-se que aqueles com pressão de artéria pulmonar superior a 40
mmHg no momento do evento agudo têm maior probabilidade de desenvolver
cronificação do quadro pulmonar
6,63,64
. Remy-Jardin et al.
65
demonstraram a
presença de acometimento de maior área pulmonar nos pacientes que não
apresentaram resolução completa do episódio agudo. Os pacientes que
desenvolveram cronificação do quadro pulmonar tinham alterações características de
arteriopatia crônica, quando do início da apresentação do tromboembolismo.
Algumas evidências levam a crer em outras possibilidades envolvidas na
cronificação da embolia pulmonar e na piora da hipertensão pulmonar: recorrência
Revisão da Literatura - 18
Renato Arnoni
do tromboembolismo ou trombose “in situ”, remodelamento de artérias pulmonares
distais em áreas não ocluídas, semelhante àquilo que ocorre nos casos de hipertensão
pulmonar primária. Tais evidências têm suporte nas seguintes teorias
14,66-68
:
1. baixa correlação entre extensão da obstrução central e o grau de
hipertensão pulmonar;
2. progressão da hipertensão pulmonar em ausência de tromboembolismo
recorrente;
3. evidência de redistribuição do fluxo sangüíneo pulmonar pós
tromboendarterectomia de áreas não ocluídas para área
endarterectomizadas como resultado da elevada resistência no leito não
obstruído;
4. evidência histopatológica de vasculopatia pulmonar com hipertrofia da
camada média, espessamento da camada íntima e lesões plexiformes;
5. persistência da hipertensão pulmonar apesar da tromboendarterectomia
satisfatória.
A dificuldade em saber qual paciente evoluirá para a cronificação nos casos
de doença tromboembólica pulmonar não é o único problema. O diagóstico daqueles
que evoluem com quadro crônico e hipertensivo também não é fácil. Alguns fatores
contribuem para esta dificuldade: tempo entre o evento embólico e o aparecimento
de sintomas, período até a deterioração hemodinâmica, casos assintomáticos após
episódio embólico agudo
69
.
Em função da dificuldade de obtenção de um diagnóstico exato e dos novos
conhecimentos histopatológicos, alguns autores
6,70,71
sugerem a utilização da biópsia
Revisão da Literatura - 19
Renato Arnoni
pulmonar para instituição de uma terapêutica mais adequada. A terapêutica de
escolha para os casos de embolia crônica hipertensiva é a tromboendarterectomia
cirúrgica. A definição do tipo histológico de acometimento pode propiciar uma
terapêutica pré-operatória mais adequada, com mais condições para o procedimento
cirúrgico
69,70
.
3. OBJETIVOS
Objetivos - 21
Renato Arnoni
3. OBJETIVOS
Avaliar sob critérios histopatológicos qualitativos e quantitativos o
comportamento do leito arterial pulmonar distal (pré e intra-acinar),
comparativamente em pulmões de pacientes sem tromboembolismo prévio e de
pacientes portadores de tromboembolismo agudo e crônico.
4. MATERIAL E MÉTODOS
Material e Métodos - 23
Renato Arnoni
4. MATERIAL E MÉTODOS
Este trabalho foi realizado nos Laboratórios de Investigação Médica de
Pesquisa em Cirurgia Torácica e de Anatomia Patológica do Instituto do Coração da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
No estudo em questão, analisaram-se os casos com diagnóstico de embolia
pulmonar aguda e crônica que foram a óbito no Instituto do Coração. Estes foram
comparados a casos de óbito por infarto agudo do miocárdio, sem patologia
pulmonar prévia. Dois grupos foram formados pelos casos de embolia pulmonar e o
outro por pacientes que faleceram por infarto agudo do miocárdio.
- GRUPO 1: pacientes portadores de embolia pulmonar aguda (16 casos)
- GRUPO 2: pacientes portadores de embolia pulmonar crônica (15 casos)
- GRUPO 3: pacientes sem tromboembolismo pulmonar prévio, falecidos
pós-infarto agudo do miocárdio ( controle - 24 casos).
4.1 MÉTODOS
O estudo baseou-se na análise de autópsias realizadas no Instituto do Coração
pelo serviço de Anatomia Patológica. A seleção de casos foi feita através do banco
de dados do Serviço, identificando-se as autópsias em cujo laudo havia a presença de
embolia pulmonar para os casos dos grupos 1 e 2 e infarto do miocárdio para os
casos do grupo 3. Este levantamento foi realizado de forma retrospectiva.
Para a seleção dos casos de embolia foi necessária a avaliação dos laudos de
autópsia dos últimos dez anos. Desta maneira, obteve-se 16 casos de embolia aguda e
Material e Métodos - 24
Renato Arnoni
15 crônica. É importante frisar que para fazer parte do estudo o laudo da autópsia
precisava definir claramente se o caso era agudo ou crônico. A ausência desta
definição determinou a axclusão do caso do estudo. Não era necessário que a causa
do óbito fosse a embolia pulmonar, mas havia necessidade deste diagnóstico no
laudo da autópsia. A diferenciação dos casos embólicos não se deu apenas por
aspectos histológicos. Para realização dos laudos observou-se, também, a história
clínica do paciente.
A seleção dos pacientes do grupo controle obedeceu outros critérios que
determinaram a sua inclusão ou exclusão. Os casos de infarto necessitavam ter uma
evolução rapidamente desfavorável, após o evento . Assim, não haveria tempo de
desenvolvimento de resposta hipertrófica na vasculatura pulmonar. Outro fator
avaliado foi o acometimento pulmonar. O paciente não poderia ter quadro pulmonar
associado, que pudesse afetar a resposta vascular pulmonar. Os laudos foram
examinados e caso houvesse referência a doença pulmonar obstrutiva crônica, quadro
congestivo pulmonar, broncopneumonia, o caso era excluído.
Foram preparadas lâminas dos pulmões selecionados, tanto dos casos sem
tromboembolismo prévio, como daqueles com embolia.
As lâminas dos casos de embolia representam porções de pulmão que foram
submetidas ao efeito do êmbolo. Foram retirados fragmentos de pulmão distais ao
trombo ou adjacentes ao mesmo (Figura 5).
Material e Métodos - 25
Renato Arnoni
FIGURA 5. Representação esquemática da porção de pulmão avaliada
Onde: A – porção de pulmão representada nas lâminas dos casos de embolia
Com isso foram preparadas as lâminas de pulmão e coradas com
hematoxilina-eosina. Para que o caso fizesse parte do estudo, era necessário que o
mesmo tivesse pelo menos dois cortes de pulmão passíveis de serem avaliados. Os
casos que tivessem mais que dois cortes foram escolhidos os dois cortes com maior
quantidade de tecido pulmonar para avaliação.
Estava definida a amostra com 31 casos de embolia pulmonar (16 agudos e 15
crônicos) e 24 casos de infarto agudo do miocárdio.
Os cortes histológicos de pulmão foram, então, corados também com a
técnica de Miller, facilitando a observação das fibras elásticas. Portanto, cada caso
resultou em quatro cortes de pulmão (dois corados em hematoxilina-eosina e dois
com a técnica de Miller).
A
Material e Métodos - 26
Renato Arnoni
Todas as lâminas foram vendadas de tal forma que o observador não sabia se
o caso era de embolia ou não, e dentre os casos de embolia se era agudo ou crônico.
A análise das lâminas foi realizada em microscópio óptico (Q500YW – Leica
– UK), acoplado a analisador de imagem (Quantimet Q500YW – Leica – UK),
utilizando aumentos que variaram de 2,5 vezes a 40 vezes.
As lâminas adquiridas foram analisadas de forma qualitativa e quantitativa.
4.1.1 ANÁLISE QUALITATIVA
Os cortes histológicos corados pela técnica de hematoxilina-eosina foram
utilizados para a análise qualitativa, que se baseou na identificação da ocorrência de
alteração no tecido pulmonar. Analisou-se as alterações vasculares presentes naquele
corte de pulmão:
- vasoconstrição,
- proliferação intimal concêntrica.
A análise das alterações vasculares foi feita de forma individual, ou seja, cada
uma das artérias presentes no corte histológico foi considerada. Avaliada a presença
ou ausência da alteração em cada uma das artérias, e representada como percentual
de acometimento dos vasos naquele corte de pulmão analisado. As artérias foram
analisadas, também, quanto à porção do pulmão que a artéria representa (pré e intra-
acinar).
Material e Métodos - 27
Renato Arnoni
4.1.2 ANÁLISE QUANTITATIVA
A análise quantitativa foi realizada com o analisador de imagens
(QUANTIMET), que propiciou a realização de medidas nas paredes vasculares, com
o intuito de determinar a presença de arteriopatia distal no leito pulmonar. Foram
analisadas as artérias acinares e pré-acinares, sendo excluídas as artérias que não
apresentavam nitidez de contornos (lâminas elásticas interna e externa).
As seguintes estruturas vasculares foram avaliadas:
– diâmetro externo: menor diâmetro delimitado pela lâmina elástica
externa da arteríola pulmonar;
– espessura da camada média: distância entre as lâminas elásticas externa
e interna da arteríola pulmonar. Foram feitas duas medidas para cada
arteríola, e realizada a média aritmética.
– porcentagem de espessura da camada média (% de espessura da camada
média):
% de espessura da camada média é igual a
(2 x espessura da camada média / diâmetro externo) x 100
(Figura 6).
Material e Métodos - 28
Renato Arnoni
FIGURA 6: Método de mensuração das artérias
Espessura
da Parede
Espessura
da Parede
Diâmetro
Diâmetro
Espessura
da Parede
Espessura
da Parede
Diâmetro
Diâmetro
Todas as etapas anteriormente descritas estão representadas na Figura 7.
FIGURA 7: Metodologia empregada na seleção dos casos
Banco de
Dados
Metodologia
Laudo das
autópsias
Preparo das
lâminas
Análise das
lâminas
Avaliação
Qualitativa e
Quantitativa
Seleção de
casos
Material e Métodos - 29
Renato Arnoni
4.2 DETALHAMENTO DAS ANÁLISES
4.2.1 ANÁLISE QUALITATIVA
Em poder dos dados e das mensurações acima relatados pôde-se realizar a
análise dos mesmos. A seguir está exposto detalhadamente como estas se deram.
A avaliação qualitativa foi realizada através da observação global do corte de
pulmão, com identificação da alteração histológica. Foram avaliadas as alterações
vasculares para cada uma das artérias presentes no corte estudado. Cada caso teve,
portanto, o número total de artérias acometidas e o número total de artérias
analisadas. A relação entre estas duas medidas resultou no percentual de
acometimento de cada caso para as alterações vasculares, de acordo com a fórmula
abaixo:
N = (número de artérias com lesão/ número total de artérias) x 100
Onde N é o valor atribuído a cada caso para o acometimento arterial
pulmonar
No que diz respeito à vasoconstrição, os dados obtidos foram comparados da
seguinte maneira:
- casos dos grupos 1 e 2 entre si (agudo com crônico),
- tipos de artéria (pré-acinar – proximal, intra-acinar – distal) dentro do grupo 1.
Material e Métodos - 30
Renato Arnoni
FIGURA 8: Arteríola pulmonar com vasoconstrição
A proliferação intimal, caracterizada pela redução da luz do vaso em virtude do
espessamento da íntima (Figura 8), foi mensurada de forma semelhante à
vasoconstrição, porém a avaliação realizada com utilização de modelo de estimação
para comparação de múltiplos fatores. Inicialmente, tal modelo foi utilizado para
determinar quais fatores influenciaram em tal ocorrência. Após isto, analisou-se as
comparações entre os casos dos grupos 1 e 2 (embolia) e o grupo 3 (controle), que se
segue:
- grupos 1, 2 e 3 entre si
- proliferação intimal nos diferentes tipos de artéria dentro do mesmo grupo.
Material e Métodos - 31
Renato Arnoni
FIGURA 9: Arteríola pulmonar com proliferação intimal concêntrica
Findada a análise qualitativa procedeu-se a análise quantitativa.
4.2.2 ANÁLISE QUANTITATIVA
A avaliação quantitativa foi realizada nos 55 casos dos 3 grupos
anteriormente descritos.
As medidas foram feitas em 2262 artérias dos três grupos analisados.
As artérias foram caracterizadas de duas maneiras:
1. de acordo com a sua localização:
a. pré-acinar
b. intra-acinar
2. pelo diâmetro, divididas em faixas:
a. menor que 100μm
b. entre 100 e 200 μm
c. entre 200 e 400 μm
d. entre 400 e 600 μm
e. entre 600 e 800 μm
f. maior que 800 μm
arteríola
Material e Métodos - 32
Renato Arnoni
Inicialmente foi feita uma análise descritiva das mensurações obtidas, tanto
pela localização, quanto pelo diâmetro das artérias.
Posteriormente, realizou-se a comparação dos pacientes de cada grupo pela
localização e diâmetro da artéria, e, também das artérias dentro do mesmo grupo. E,
finalmente, a comparação dos percentuais de espessura mensurados. Para as
comparações utilizou-se a equação de estimação generalizada e comparações
múltiplas. As comparações foram estabelecidas entre os grupos e as artérias divididas
por localização, e, posteriormente, com as artérias divididas pelo diâmetro.
4.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Todas as variáveis, qualitativas e quantitativas, foram avaliadas de maneira
descritiva. As qualitativas foram calculadas e apresentadas em freqüências e
percentuais. Já para as variáveis quantitativas (diâmetro das artérias e percentuais de
espessura da camada média) foram analisados os valores mínimo e máximo, assim
como a mediana, média, quartis, desvios-padrão e erros-padrão.
A comparação das variáveis qualitativas entre os grupos foi feita pelo Teste
Exato de Fisher, enquanto as comparações de variáveis quantitativas foram
realizadas através de Equações de estimação generalizadas com utilização de
distribuição Gama, e comparações múltiplas. Utilizou-se como nível de significância
para todos os testes realizados o valor de 5%.
5. RESULTADOS
Resultados - 34
Renato Arnoni
5. RESULTADOS
A análise dos resultados foi dividida em qualitativa e quantitativa.
Como previamente exposto, a avaliação qualitativa foi realizada através da
observação global do corte de pulmão, com identificação da alteração histológica,
sem a preocupação com o grau de acometimento pulmonar . Apenas avaliou-se a
presença ou ausência das alterações vasculares, sem diferenciação do quão
acometido o vaso estava.
A análise quantitativa procedeu-se com a mensuração das artérias, conforme
previamente descrito.
5.1 ANÁLISE QUALITATIVA
Esta avaliação teve por objetivo caracterizar os pacientes dos três grupos,
procurando demonstrar a ocorrência de alterações histológicas nos diferentes grupos,
bem como a sua incidência.
5.1.1 ALTERAÇÕES VASCULARES
5.1.1.1 VASOCONSTRIÇÃO
Os percentuais de ocorrência de vasoconstrição nos dois grupos de pacientes
com embolia foi apresentado no gráfico 1, onde foram excluídos os pacientes do
grupo controle, já que não houve nenhum caso de vasoconstrição neste grupo.
Resultados - 35
Renato Arnoni
Realizando-se a comparação entre grupos e localização das artérias (intra-acinares e
pré-acinares), notou-se uma maior incidência de vasoconstrição nas artérias pré-
acinares (6,78 a mais nas pré-acinares–p=0,007); e no grupo dos pacientes com
embolia aguda, quando comparados aos com quadro crônico (11,26 vezes maior – p
= 0,011) (tabela 1).
GRÁFICO 1: Percentual de ocorrência de vasoconstrição nos casos de embolia
pulmonar.
TABELA 1: Comparação da vasoconstrição quanto à localização das artérias e
grupos agudo e crônico
Comparação Dif média E.P. dif média p-valor
Pré/Intra-acinar 6,7817 2,4969 0,007
agudo /crônico 11,261 4,4385 0,011
agudo crônico
GRUPO
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
VASO1
-
acina
r
VASO2
-
pr
é
acina
r
agudo crônico
GRUPO
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
Intra-acinar
Pré- acina
r
%
Resultados - 36
Renato Arnoni
5.1.1.2 PROLIFERAÇÃO INTIMAL CONCÊNTRICA
A proliferação intimal foi avaliada comparando-se a localização das artérias e
depois os grupos entre si, uma vez que o modelo de estimação utilizado demonstrou
que ambos os fatores tinham influência na incidência desta alteração histológica (p
igual a 0,006) (tabela 2).
TABELA 2: Modelo para comparação da proliferação intimal em função da
localização das artérias e grupos
Quando analisada a localização das artérias acometidas, nos pacientes com
embolia aguda e no grupo controle, houve maior freqüência de casos de proliferação
intimal nos vasos pré-acinares do que nos vasos intra-acinares (p<0,0001). A
incidência, apesar de mais elevada, nos casos de embolia crônica, não mostrou
diferença no que diz respeito à localização das artérias(tabela 3).
TABELA 3: Comparação das incidências de proliferação intimal nas diferentes
localizações das artérias, nos diversos grupos.
Comparação Dif média E.P. dif média p-valor
Pré-acinar/intra-acinar - agudo 12,46 3,12 <0,0001
Pré-acinar/intra-acinar - crônico 1,70 5,07 0,738
Pré-acinar/intra-acinar - controle 19,86 2,94 <0,0001
Modelo p-valor
Localização das artérias < 0,0001
Grupo < 0,0001
Localização das artérias e Grupo 0,006
Resultados - 37
Renato Arnoni
Já a comparação dos diferentes grupos para artérias intra-acinares demonstrou
diferença em todos os grupos, sendo mais importante nos casos crônicos, quando
comparados aos outros dois grupos (tabela 4):
– 36,69 vezes comparado ao grupo embolia aguda e 56,17 vezes
comparado ao controle.
TABELA 4: Comparação das incidências de proliferação intimal nos diversos
grupos para artérias intra-acinares.
Comparação Dif média E.P. dif média p-valor
agudo /crônico – intra-acinares -36,69 7,36 <0,0001
agudo /controle – intra-acinares 19,47 4,63 <0,0001
Crônico/controle – intra-acinares 56,17 5,78 <0,0001
O mesmo se observou nas artérias pré-acinares, no que diz respeito a
proliferação intimal: a incidência foi 25,93 vezes maior no grupo crônico quando
comparado ao agudo, e 38 vezes maior comparando-se o crônico e o controle. Não
houve diferença entre o grupo de embolia aguda e o controle (tabela 5).
TABELA 5: Comparação das incidências de proliferação intimal nos diversos
grupos para artérias pré-acinares.
Comparação Dif média E.P. dif média p-valor
agudo /crônico – pré-acinares -25,93 7,21 0,0003
agudo /controle – pré-acinares 12,07 6,31 0,056
Crônico/controle – pré-acinares 38,00 5,46 <0,0001
Observou-se maior diferença na incidência de proliferação intimal nas artérias
distais, quando comparado o grupo crônico com o agudo. A diferença do grupo
crônico e agudo nas artérias intra-acinares foi de 36,69, enquanto nas pré-acinares
25,93 (gráfico 2).
Resultados - 38
Renato Arnoni
GRÁFICO 2: Incidência de proliferação intimal nos diferentes grupos
5.2 ANÁLISE QUANTITATIVA
5.2.1 ANÁLISE DESCRITIVA
Como previamente descrito na seção 4.2.2 da Metodologia serão apresentados
os resultados descritivos das mensurações obtidas tanto pela localização quanto pelo
diâmetro das artérias.
agudo crônico controle
GRUPO
0
20
40
60
80
100
PROLIFERA Ç
Ã
O 1
PROLIFERA
Ç
Ã
O 2
agudo
crônico
controle
0
20
40
60
80
100
INTRA-ACINAR
PRÉ-ACINAR
%
GRUPO
Resultados - 39
Renato Arnoni
5.2.1.1 QUANTO À LOCALIZAÇÃO DAS ARTÉRIAS
5.2.1.1.1 ARTÉRIAS INTRA-ACINARES
Os resultados dos diâmetros destas artérias podem ser observados na tabela 6.
Não tendo sido verificada diferença, no que diz respeito ao diâmetro das artérias nos
três grupos (gráfico 3).
TABELA 6: Diâmetro médio das artérias intra-acinares (μm)
Grupo Mínimo Mediana Máximo Média D.P. E.P. n
Agudo
62,86 81,60 105,40 82,32 12,10 3,02 16
controle
67,50 77,69 108,40 80,13 9,18 1,87 24
crônico
60,49 85,05 98,36 82,08 11,69 3,02 15
GRÁFICO 3: Diâmetro médio das artérias intra-acinares (μm)
agudo crônico controle
GRUPO
60
70
80
90
100
110
Diam médio de artéria intra-acinar
Resultados - 40
Renato Arnoni
Quando observa-se o percentual de espessura (% de espessura da camada
média) da parede das artérias intra-acinares nos diferentes grupos (tabela 7), pode-se
observar que:
os valores nos grupos agudo e crônico são maiores que no grupo controle,
demonstrando uma hipertrofia da camada média nestes dois grupos (gráfico 4).
TABELA 7: Percentual de espessura médio das artérias intra-acinares
Grupo Mínimo Mediana Máximo Média D.P. E.P. n
Agudo
14,65 19,25 24,66 19,74 3,33 0,83 16
controle
10,56 13,55 17,88 13,75 1,77 0,36 24
crônico
16,54 20,07 25,83 20,04 2,45 0,63 15
GRÁFICO 4: Percentual de espessura médio das artérias intra-acinares
agudo crônico controle
GRUPO
10
15
20
25
% EP médio para artéria intra-acinar
Resultados - 41
Renato Arnoni
5.2.1.1.2 ARTÉRIAS PRÉ-ACINARES
Os diâmetros foram semelhantes nos três grupos (tabela 8 e gráfico 5).
TABELA 8: Diâmetro médio das artérias pré-acinares (μm)
Grupo Mínimo Mediana Máximo Média D.P. E.P. n
Agudo
167,62 270,42 707,43 336,65 171,69 42,92 16
controle
121,62 236,86 367,51 235,97 64,42 13,15 24
crônico
193,99 241,41 537,26 302,12 105,20 27,16 15
GRÁFICO 5: Diâmetro médio das artérias pré-acinares (μm)
agudo crônico controle
GRUPO
100
200
300
400
500
600
700
800
Diam médio de artéria pré-acinar
Resultados - 42
Renato Arnoni
Os grupos com embolia apresentaram maior espessura da parede, com % de
espessura da camada média mais elevados, conseqüentemente (tabela 9 e gráfico 6).
TABELA 9: Percentual de espessura médio das artérias pré-acinares
Grupo Mínimo Mediana Máximo Média D.P. E.P. n
Agudo
12,33 18,38 24,22 18,85 3,09 0,77 16
controle
9,32 12,52 17,68 12,68 2,28 0,47 24
crônico
13,29 18,55 24,65 18,68 3,45 0,89 15
GRÁFICO 6: Percentual de espessura médio das artérias pré-acinares
agudo crônico controle
GRUPO
10
15
20
25
% EP médio para artéria pré-acinar
Resultados - 43
Renato Arnoni
5.2.1.2 QUANTO AO DIÂMETRO
Observou-se uma redução na mediana do percentual de espessura das artérias
à medida que estas aumentam de diâmetro, nos três grupos. O grupo controle
mantendo em todas as faixas analisadas valores para o % de espessura da camada
média inferiores aos dos pacientes com embolia pulmonar.
Os pacientes com embolia tiveram uma evolução constante no que diz
respeito ao percentual de espessura da camada média, evidenciando a possibilidade
de ocorrência de eventos similares nos dois grupos. As tabelas e gráficos que se
seguem mostram as alterações acima descritas.
Resultados - 44
Renato Arnoni
TABELA 10: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro menor que
100 μm
Grupo Mínimo Mediana Máximo Média D.P. E.P. n
Agudo
14,36 19,65 25,83 20,13 3,70 0,93 0,93
controle
15,38 20,61 26,26 20,34 2,99 0,77 0,77
crônico
10,37 14,62 22,75 14,94 2,86 0,52 0,52
GRÁFICO 7: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro menor que
100 μm
agudo crônico controle
GRUPO
10
15
20
25
%EP médio nas artérias com D <=100
Resultados - 45
Renato Arnoni
TABELA 11: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro entre
100 e 200 μm
Grupo Mínimo Mediana Máximo Média D.P. E.P. n
Agudo
11,65 20,68 24,65 19,51 3,44 0,86 16
controle
8,77 11,97 15,47 12,14 2,06 0,42 24
crônico
14,31 19,46 25,29 19,68 3,08 0,80 15
GRÁFICO 8: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro entre
100 e 200 μm
agudo crônico controle
GRUPO
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
%EP médio nas artérias com D entre 100 e 200
Resultados - 46
Renato Arnoni
TABELA 12: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro entre
200 e 400 μm
Grupo Mínimo Mediana Máximo Média D.P. E.P. n
Agudo
11,26 19,46 32,04 19,49 5,33 1,33 16
controle
9,38 13,23 22,62 13,77 3,94 0,84 22
crônico
12,07 19,98 23,95 18,96 3,67 0,95 15
GRÁFICO 9: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro entre
200 e 400 μm
agudo crônico controle
GRUPO
10
15
20
25
30
%EP médio nas artérias com D entre 200 e 400
Resultados - 47
Renato Arnoni
TABELA 13: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro entre
400 e 600 μm
Grupo Mínimo Mediana Máximo Média D.P. E.P. n
Agudo
10,77 16,36 26,14 17,99 6,09 2,03 9
controle
7,42 11,26 17,69 11,50 3,42 0,83 17
crônico
9,52 14,28 27,22 14,95 4,87 1,41 12
GRÁFICO 10: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro entre
400 e 600 μm
agudo crônico controle
GRUPO
5
10
15
20
25
30
%EP médio nas artérias com D entre 400 e 600
Resultados - 48
Renato Arnoni
TABELA 14: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro entre
600 e 800 μm
Grupo Mínimo Mediana Máximo Média D.P. E.P. n
Agudo
12,82 17,89 20,94 17,98 2,69 1,02 7
controle
10,04 11,41 16,32 12,23 2,36 0,83 8
crônico
11,55 16,13 20,79 15,69 3,29 1,34 6
GRÁFICO 11: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro entre
600 e 800 μm
agudo crônico controle
GRUPO
10
12
14
16
18
20
22
%EP médio nas artérias com D entre 600 e 800
Resultados - 49
Renato Arnoni
TABELA 15: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro maior que
800 μm
Grupo Mínimo Mediana Máximo Média D.P. E.P. n
Agudo
12,63 16,95 31,83 19,27 6,33 2,39 7
controle
7,39 9,53 15,11 10,06 2,99 1,34 5
crônico
6,54 12,56 33,75 15,20 9,65 3,65 7
GRÁFICO 12: Percentual de espessura médio das artérias com diâmetro maior que
800 μm
agudo crônico controle
GRUPO
5
10
15
20
25
30
35
%EP médio nas artérias com D >800
Resultados - 50
Renato Arnoni
5.2.2 COMPARAÇÃO DO PERCENTUAL DE ESPESSURA ENTRE OS
GRUPOS E ARTÉRIAS
Realizou-se a comparação dos casos de cada grupo pela localização e
diâmetro das artérias e das artérias dentro de um mesmo grupo (equação de
estimação generalizada com utilização de distribuição Gama, e comparações
múltiplas).
5.2.2.1 QUANTO À LOCALIZAÇÃO
A tabela 16 descreve a comparação dos pacientes dos diferentes grupos e a
localização das artérias analisadas (pré e intra-acinar), em relação aos seus
percentuais de espessura. O modelo demonstrou que cada um dos parâmetros
avaliados apresenta significância estatística. A análise conjunta dos fatores
estabeleceu que a associação localização da artéria e grupo não apresentou
significância estatística (tabela 17).
TABELA 16: Percentual de espessura dos três grupos relacionados à localização da
artéria.
% de espessura da camada média médio
GRUPO Tipo artéria Mín Mediana Máx Média D.P. E.P.
Intra-acinar
14,65 19,25 24,66 19,74 3,33 0,83
agudo
Pré-acinar
12,33 18,38 24,22 18,85 3,09 0,77
Intra-acinar
16,54 20,07 25,83 20,04 2,45 0,63
crônico
Pré-acinar
13,29 18,55 24,65 18,68 3,45 0,89
Intra-acinar
10,56 13,55 17,88 13,75 1,77 0,36
controle
Pré-acinar
9,32 12,52 17,68 12,68 2,28 0,47
Resultados - 51
Renato Arnoni
TABELA 17: Comparação entre os grupos e localização das artérias
Comparação
Diferença
média
E.P. da
diferença
média
p-valor
Pré-acinar/intra-acinar -1,09 0,24 <0,0001
agudo /crônico -0,01 1,04 0,9941
agudo /controle 6,10 0,83 <0,0001
Crônico/controle 6,11 0,84 <0,0001
Variáveis consideradas nas equaçôes de estimação generalizadas: localização(p<0,0001) e
grupo (p<0,001)
A resposta arterial pulmonar foi mais intensa nas artérias intra-acinares, em
média 1,09 vezes maior que nas artérias pré-acinares, nos três grupos (p < 0,0001).
Na comparação entre os grupos (agudo, crônico e controle) observou-se
ausência de diferença entre os pacientes com embolia (agudo e crônico). Quando
estes dois grupos foram comparados individualmente com o grupo controle,
verificou-se que o percentual de espessura deles era aproximadamente 6 vezes maior,
com p < 0,0001 (tabela 17, gráfico 13).
Resultados - 52
Renato Arnoni
GRÁFICO 13: Percentual de espessura dos três grupos relacionados aos
tipos de artéria.
5.2.2.2 QUANTO AO DIÂMETRO
O % de espessura da camada média mostrou valores mais elevados nos
pacientes com embolia. O modelo de comparação evidenciou diferença significante
para os grupos e as faixas de espessura (p = 0,0023 – tabela 18).
agudo crônico controle
GRUPO
9
12
15
18
21
24
27
% EP médio para artérias intra-acinares
% EP médio para artérias pré-acinares
Resultados - 53
Renato Arnoni
TABELA 18. Modelo para comparação do percentual de espessura da camada média
em função do diâmetro das artérias e grupos
O gráfico 14 mostra os % de espessura da camada média, para os diferentes
diâmetros das artérias, divididos por faixas. Observou-se que:
– os pacientes do grupo embolia aguda e crônica se mostraram
semelhantes no que tange ao percentual de espessura da camada média
das artérias em todos os diâmetros analisados, com valores mais
elevados na periferia (tabela 21 – Apêndice).
Modelo p-valor
Diâmetro das artérias < 0,0001
Grupo < 0,0001
Diâmetro das artérias e Grupo 0,0023
Resultados - 54
Renato Arnoni
GRÁFICO 14: Percentual de espessura dos três grupos relacionados ao diâmetro das
artérias, divididos em faixas.
5
10
15
20
25
30
35
<=100 ENTRE
100 E 200
ENTRE
200 E 400
ENTRE
400 E 600
ENTRE
600 E 800
>800
Mediana do % EP [Mín; Máx]
agudo crônico controle
Valores de p equivalentes à comparação com a faixa anterior, do mesmo grupo.
p – 0,001
p – 0,0002 p – 0,008
p – 0,046 p – 0,006
6. DISCUSSÃO
Discussão - 56
Renato Arnoni
6. DISCUSSÃO
O tromboembolismo pulmonar é uma entidade clínica, cujo mecanismo de
ocorrência e história natural do acometimento da microvasculatura permanece
incerto. Algumas incertezas no que diz respeito a esta doença permanecem. Neste
estudo buscou-se não a solução destas incertezas, mas alguns subsídios que possam
auxiliar no esclarecimento desta grave afecção.
Dentre as controvérsias que persistem na literatura sobre o tromboembolismo
pulmonar, a resposta vascular é um dos aspectos principais.
A embolia pulmonar aguda é considerada como principal iniciador do evento
que acarretará a cronificação do quadro. Como previamente relatado, as alterações se
iniciam pela aderência do coágulo à parede da artéria. Mais recentemente, alguns
autores relacionaram a cronificação à presença de arteriopatia em artérias de pequeno
calibre e esta seria a responsável pela trombose
17,69,72
.
As duas teorias podem ser entendidas com maiores detalhes, a seguir:
1. a trombose venosa profunda é o fator iniciador do processo
tromboembólico. Uma vez ocorrida a embolização para o pulmão há um
período de “lua de mel” em que a sintomatologia ainda não apareceu.
Com o tempo, desenvolve-se arteriopatia em vasos de pequeno calibre
que implicará no aumento da resistência vascular pulmonar. Isto
determinará a progressão da hipertensão pulmonar (Figura 10).
2. a segunda teoria condiciona a resposta tromboembólica a uma arteriopatia
acompanhada de disfunção endotelial inicial, nas artérias de pequeno
calibre. Estas alterações predispõe a ocorrência de trombose “in situ” no
Discussão - 57
Renato Arnoni
pulmão e a falência na resolução da trombose determina piora da
arteriopatia, com progressão da hipertensão pulmonar (Figura 11).
O estudo em questão traz subsídios a esta segunda teoria, uma vez que não
houve diferença entre os grupos com embolia, e o percentual de espessura nas
artérias de menor calibre foram mais elevados. A resposta vascular é mais intensa
nestas artérias, podendo esta resposta não estar relacionada à obstrução do fluxo
sangüíneo, mas sim à isquemia resultante da obstrução, já que a resposta é
semelhante nos casos agudos e crônicos.
A relação entre embolia crônica e aguda não está totalmente
esclarecida
17,69,72
.
FIGURA 10: Modelo Tromboembólico tradicional
TVP
EMBOLIA PULMONA
R
PERIODO DE LUA DE MEL
ARTERIOPATIA EM ARTÉRIAS DE PEQUENO
CALIBRE NA CIRCULAÇÃO NÃO OCLUÍDA
TROMBOS ORGANIZADOS EM ARTÉRIAS
OCLUÍDAS
RESISTÊNCIA VASCULAR PULMONAR.
STRESS DE PAREDE EM ARTÉRIAS NÃO
OCLUIDAS
HIPERTENSÃO PULMONAR PROGRESSIVA FALÊNCIA VD
Discussão - 58
Renato Arnoni
FIGURA 11: Modelo em discussão
6.1 METODOLOGIA
O tromboembolismo pulmonar é uma afecção com incidência em torno de
600.000 casos/ano
1
, conforme previamente relatado, com intensa dificuldade
diagnóstica. Em função desta dificuldade, optou-se pela realização de um estudo
retrospectivo. Este estudo propiciou a análise de casos de óbito por embolia e a
estrutura da microvasculatura regional.
Alguns aspectos deste estudo podem ser criticados: os casos analisados eram
todos graves. Todos os pacientes faleceram. Como funcionariam as alterações
observadas em casos menos graves, naqueles pacientes que apesar do quadro
embólico não faleceram? A limitação do estudo, por ser a análise de casos de
ARTERIOPATIA E DISFUNÇÃO ENDOTELIAL
TROMBOSE “IN SITU” PULMÃO
FALÊNCIA NA RESOLUÇÃO DA TROMBOSE
PIORA DA ARTERIOPATIA
PROGRESSÃO DA HIPERTENSÃO PULMONAR
Discussão - 59
Renato Arnoni
autopsia em um hospital cardiológico, também pode ser citada. O que ocorre na
população não cardiopata?
O grupo controle poderia ser formado por pacientes que faleceram por causas
externas. No entanto, tal aspecto dificultaria a aquisição dos dados, bem como a
certeza da ausência de afecção pulmonar neste grupo. No estudo, em questão, tinha-
se certeza do não acometimento pulmonar crônico pela análise dos laudos de
autópsia prévia à seleção do caso para o grupo controle. Acreditou-se que a resposta
vascular pulmonar nos casos de infarto agudo do miocárdio, não seria diferente da
população normal. Não houve tempo para o desenvolvimento de resposta hipertrófica
regional.
Outro aspecto importante a ser caracterizado e definido é a porção de tecido
pulmonar avaliada: analisaram-se apenas porções de tecido pulmonar relacionadas à
presença do trombo, ou seja, tecido pulmonar distal ou adjacente a artérias ocluídas
totalmente ou parcialmente pelo trombo. O estudo, portanto, baseou-se em porções
mais acometidas do tecido pulmonar
9
. A avaliação do tecido pulmonar são também
deve ser feita. O que ocorre com o tecido pulmonar em região sem obstrução
proximal, com fluxo aumentado, compensatório (Figura 12).
Discussão - 60
Renato Arnoni
FIGURA 12. Esquema da análise do tecido pulmonar
A
B
A
B
Onde: A – porção estudada; B – porção com hiperfluxo, necessita de maiores estudos.
6.2 ANÁLISE QUALITATIVA
A literatura é pobre no que diz respeito à comparação dos casos de embolia
aguda e crônica, do ponto de vista histológico. Os achados individuais relatados
previamente nesta tese se assemelham à expectativa da literatura
15
.
A vasoconstrição, característica da resposta aguda, como relatado em outros
estudos
15,73
também se mostrou mais presente neste grupo. Já a proliferação intimal
foi mais comum nos casos crônicos. A primeira ocorreu mais freqüentemente nas
artérias pré-acinares, tanto nos casos agudos como nos crônicos. A resposta intimal
Discussão - 61
Renato Arnoni
foi também maior nas artérias pré-acinares, mas a diferença foi menor nos casos
crônicos.
O trombo (Figura 13), como descrito anteriormente, não deve ser o
fundamento único para o diagnóstico do caso de embolia. O desaparecimento do
mesmo pela trombólise endógena e a dificuldade de diferenciação do trombo “in
situ” do embolizado são fatores importantes no diagnóstico etiológico
8,15
. Tal
dificuldade foi verificada na análise dos casos em estudo, o trombo esteve presente
em menos de 25% dos casos estudados. A sua presença foi mais comum nas artérias
pré-acinares, o que corrobora os relatos da literatura onde os êmbolos são mais
comuns nestas
8
(tabelas 19 e 20). Outros fatores são importantes no diagnóstico:
quadro clínico, exames subsidiários, história do paciente.
FIGURA 13: Presença de trombo em arteríola pulmonar
TABELA 19: Incidência de trombos nas artérias intra-acinares
Grupo
Trombo no vaso
intra-acinar
recente (%)
Trombo no vaso
intra-acinar
organizado (%)
Ausência de
trombo no vaso
intra-acinar (%)
Total
(%)
Agudo
9,85 0 90,15 100,0
Crônico
1,46 12,69 85,85 100,0
controle
0 0 100,00 100,0
Discussão - 62
Renato Arnoni
TABELA 20: Incidência de trombos nas artérias pré-acinares
Grupo
Trombo no vaso
pré acinar
recente (%)
Trombo no vaso
pré acinar
organizado (%)
Ausência de
trombo no vaso
pré acinar (%)
Total
(%)
Agudo
21,65 0 78,35 100,0
Crônico
1,61 25,76 72,63 100,0
controle
0 0 100,00 100,0
6.3 ANÁLISE QUANTITATIVA
A análise do percentual de espessura da camada média possibilita uma
avaliação da hipertrofia da camada média das artérias e arteríolas. Tal aspecto pode
ser comparado ao estudo de Yi et al.
9
que não encontrou diferenças entre o grupo
controle e pacientes com embolia pulmonar, sendo estes na sua maioria portadores de
quadros embólicos crônicos.
O gráfico a seguir procura mostrar os valores encontrados no estudo em
questão comparados aos valores relatados no estudo acima descrito. Diferentemente
do estudo da Universidade da Califórnia
9
, neste estudo observou-se diferença no que
diz respeito ao percentual de espessura da camada média das artérias em todos os
diâmetros analisados. Os valores encontrados são maiores que no grupo controle e
que os casos relatados no estudo com o qual estes foram comparados. Há, sim, uma
hipertrofia da camada média das artérias dos casos de embolia pulmonar, não
diferindo nos casos agudos e crônicos. Estes valores são mais elevados nas artérias
intra-acinares. Os achados relatados sugerem que a resposta é mais intensa na
periferia (se inicia nesta região?)
Discussão - 63
Renato Arnoni
GRÁFICO 15: Comparação do Percentual de espessura das artérias pulmonares
0
5
10
15
20
25
% espessura
da camada
média
0-100 101-200 201-400 401-600 601-800 >800
diâmetro da artéria pulmonar (micra)
controle
agudo
crônico
Yi
Os achados da análise quantitativa, estão discutidos com maiores detalhes a
seguir, baseados nas tabelas 21 e 22 (Apêndice):
– não houve alteração no percentual de espessura da camada média do grupo
agudo nas diferentes faixas de espessura.
– no grupo dos pacientes com embolia crônica observou-se redução
significativa do percentual de espessura da camada média entre a faixa de
espessura 200 a 400 para a faixa seguinte. Após esta redução a espessura
se manteve constante. As artérias de menor calibre apresentaram
percentual de espessura da camada média mais elevados, em torno de 20.
– o grupo controle permaneceu em todas as faixas com valores inferiores ao
dos grupos de pacientes.
Discussão - 64
Renato Arnoni
– apesar de os valores de percentual de espessura da camada média para as
artérias de maior calibre terem sido inferiores no grupo crônico, esta
diferença não se mostrou significativa devido à grande variabilidade dos
valores do percentual de espessura da camada média para as artérias de
calibre superior a 800 e ao pequeno número de artérias em cada grupo,
apenas sete.
– a comparação dos dois grupos de embolia com o grupo controle mostrou
um valor significativamente maior dos percentuais de espessura da
camada média para os pacientes em relação ao grupo controle em todas as
faixas.
Como relatado previamente, a resposta hipertrófica ocorreu nos casos de
embolia, com maior intensidade nas artérias de menor calibre, apesar de não se ter
observado diferença estatística nos casos de embolia aguda nas diversas faixas.
No entanto, quando comparados os percentuais de espessura da camada
média das arteríolas pela localização (pré-acinar e intra-acinar), observou-se resposta
mais intensa nas artérias de menor calibre.
A partir destes dados alguns aspectos podem ser abordados:
1. É possível definir o valor de corte do percentual de espessura, que
corresponde a doença endotelial grave?
2. A hipertrofia está estabelecida em qual dos casos acima?
3. Os casos agudos e crônicos reagiram de maneira semelhante. Por quê?
A resposta é secundária à trombose ou à isquemia?
4. A abordagem terapêutica destes pacientes deve ser diferenciada?
Todos devem ser operados?
Discussão - 65
Renato Arnoni
Mais estudos devem ser desenvolvidos nesta área com o intuito de esclarecer
esta nova hipótese, bem como definir melhor os aspectos da hipertrofia como
participante da arteriopatia. Não existem estudos na literatura que possam nos
auxiliar em tal esclarecimento.
Como já discutido anteriormente, o fato de a resposta ter sido semelhante nos
casos agudos e crônicos pode ser em função da isquemia e não da obstrução. Caso a
obstrução fosse a responsável pela resposta vascular e remodelamento regional, os
pacientes com quadros crônicos deveriam ter uma resposta mais intensa. A resposta
provavelmente se inicia nas artérias mais distais, pois sua reação é mais intensa.
Outro aspecto a ser considerado é a evolução para cronificação. A embolia
crônica com hipertensão pode não ser uma evolução simples do quadro agudo mal
resolvido pelo organismo. Alguns fatores favorecem tal idéia: a embolia aguda é
mais comum em pacientes idosos, e o quadro hipertensivo(crônico) em jovens
74,75
.
Existem diferenças notáveis nos trombos removidos cirurgicamente nos dois tipos de
pacientes já discutidos previamente com maiores detalhes.
A evolução do conhecimento levou a considerar que para a ocorrência da
cronificação do quadro embólico e progressão da hipertensão pulmonar alguns
aspectos devem coexistir
6,52,74,76
:
1. trombo central como evento inicial.
2. arteriopatia de vasos de pequeno calibre progressiva.
Discussão - 66
Renato Arnoni
6.4 ASPECTOS TERAPÊUTICOS
A abordagem terapêutica destes pacientes deve ser individualizada. O
tratamento pode ser baseado nestes novos aspectos histopatológicos, tendo suporte
em biópsias pulmonares. O tratamento de escolha para os casos de embolia pulmonar
crônica com hipertensão pulmonar é a tromboendarterectomia. No entanto, este
procedimento apresenta resultados ruins nos casos de obstrução distal ou
acometimento de artérias subsegmentares. Em virtude disto, 10 a 30% dos casos são
considerados inoperáveis
6,53,54,77
.
A avaliação pré-operatória é fundamental para a decisão da melhor
terapêutica nos casos de embolia pulmonar. Os pacientes com defeito
tromboembólico nos troncos, porção lobar ou segmentar proximal são caracterizados
por ter doença proximal e representam os principais casos operáveis
17,78,79
. Já os
pacientes com hipertensão pulmonar significativa, mas com pouca ou não visível
evidência de doença tromboembólica são pobres candidatos a cirurgia. Há uma
disparidade entre o grau de obstrução proximal (exames subsidiários) e o nível de
acometimento hemodinâmico
17,79,80
.
O tratamento para os casos não elegíveis para a cirurgia convencional pode
ser o transplante, a angioplastia por balão (este ainda dependendo de maiores
estudos) e a terapia medicamentosa
6,78
.
A terapia com anticoagulante deve ser administrada por toda a vida para
evitar a recorrência do quadro embólico ou crescimento de obstrução pulmonar “in
situ”; o objetivo da terapia é manter o INR entre 2 e 3
18
.
Discussão - 67
Renato Arnoni
Algumas outras drogas aprovadas para uso em casos de hipertensão pulmonar
podem ser utilizadas nos casos de embolia crônica: prostanóides (epoprostenol,
iloprostenol), antagonistas do receptor de endotelina (bosentan), inibidores da
fosfodiesterase-5 (sildenafil)
81-85
.
O tratamento medicamentoso pode ser empregado de diversas maneiras nos
pacientes com quadro tromboembólico crônico:
1. como terapia adjuvante: casos no pós-operatório de
tromboendarterectomia que evoluem com hipertensão
86
;
2. casos considerados inoperáveis
81,85
;
3. pacientes com alto risco cirúrgico por déficit hemodinâmico grave, a
terapia medicamentosa é utilizada como “ponte” para a cirurgia
87,88
;
4. pacientes inoperáveis por comorbidades graves
17
.
O futuro pode estar na terapêutica baseada em aspectos histopatológicos, e
em estudos que busquem a determinação do papel da isquemia nos casos
hipertensivos pulmonares.
7. CONCLUSÃO
Conclusão - 69
Renato Arnoni
7. CONCLUSÃO
Foram observadas alterações histopatológicas do leito arterial pulmonar distal
nos pacientes portadores de quadro tromboembólico agudo e crônico, em relação aos
pacientes sem tromboembolismo prévio.
Estas alterações, entre os grupos agudo e crônico, foram:
– diferentes quanto aos critérios qualitativos, caracterizadas por maior
vasoconstrição nos quadros tromboembólicos agudos e maior proliferação
intimal concêntrica nos crônicos,
– semelhantes quanto aos critérios quantitativos, caracterizadas por
hipertrofia da camada média.
As alterações qualitativas ocorreram, nos grupos agudo e crônico, com maior
freqüência nas porções proximais (pré-acinares), enquanto as quantitativas foram
maiores nas porções mais distais (intra-acinares).
A isquemia decorrente da obstrução parece exercer um importante papel
nestas alterações, o que, entretanto, necessita de comprovação futura.
8. REFERÊNCIAS
Bibliografia - 71
Renato Arnoni
8. REFERÊNCIAS
1. PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute
pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary
embolism diagnosis (PIOPED).JAMA 1990;263 (20): 2753-9.
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APÊNDICE
Apêndice
Renato Arnoni
APÊNDICE
TABELA 21: Comparação entre os grupos e diâmetros das artérias, divididos em
faixas.
Comparação Dif. média E.P.(dif média) p-valor
D <=100 - agudo/crônico -0,20 1,17 0,862
D <=100 - agudo/controle 5,76 1,04
<0,0001
D <=100 - crônico/controle 5,97 0,91
<0,0001
D ENTRE 100 E 200 - agudo/crônico -0,17 1,13 0,878
D ENTRE 100 E 200 - agudo/controle 7,37 0,93
<0,0001
D ENTRE 100 E 200 - crônico/controle 7,55 0,87
<0,0001
D ENTRE 200 E 400 - agudo/crônico 0,53 1,58 0,738
D ENTRE 200 E 400 - agudo/controle 5,73 1,53
0,0002
D ENTRE 200 E 400 - crônico/controle 5,20 1,23
<0,0001
D ENTRE 400 E 600 - agudo/crônico 2,76 2,19 0,208
D ENTRE 400 E 600 - agudo/controle 6,31 1,91
0,001
D ENTRE 400 E 600 - crônico/controle 3,55 1,53
0,021
D ENTRE 600 E 800 - agudo/crônico 2,32 1,77 0,190
D ENTRE 600 E 800 - agudo/controle 5,19 1,46
0,0004
D ENTRE 600 E 800 - crônico/controle 2,88 1,35
0,032
D > 800 - agudo/crônico 4,56 3,97 0,251
D > 800 - agudo/controle 10,14 2,64
0,0001
D > 800 - crônico/controle 5,58 3,47 0,108
Apêndice
Renato Arnoni
TABELA 22: Comparação das artérias de diâmetros diferentes dentro do mesmo
grupo
Comparação Dif. média
E.P.
(dif média)
p-valor
D ENTRE 100 E 200 / D <=100 – agudo -0,62 0,64 0,331
D ENTRE 200 E 400 / D <=100 – agudo -0,64 1,36 0,637
D ENTRE 400 E 600 / D <=100 – agudo -2,25 1,36 0,098
D ENTRE 600 E 800 / D <=100 – agudo -2,10 1,84 0,253
D > 800 / D <=100 – agudo -0,68 2,60 0,794
D ENTRE 100 E 200 / D <=100 – crônico -0,65 0,62 0,292
D ENTRE 200 E 400 / D <=100 – crônico -1,37 0,74 0,062
D ENTRE 400 E 600 / D <=100 – crônico -5,22 1,45
0,000
D ENTRE 600 E 800 / D <=100 – crônico -4,62 1,13
<0,0001
D > 800 / D <=100 – crônico -5,45 2,91 0,062
D ENTRE 100 E 200 / D <=100 – controle -2,24 0,59
0,0002
D ENTRE 200 E 400 / D <=100 – controle -0,61 0,59 0,304
D ENTRE 400 E 600 / D <=100 – controle -2,80 0,68
<0,0001
D ENTRE 600 E 800 / D <=100 – controle -1,53 0,64
0,017
D > 800 / D <=100 – controle -5,06 1,33
0,0001
D ENTRE 200 E 400 / D ENTRE 100 E 200 – agudo -0,02 1,28 0,990
D ENTRE 400 E 600 / D ENTRE 100 E 200 – agudo -1,63 1,19 0,172
D ENTRE 600 E 800 / D ENTRE 100 E 200 – agudo -1,48 1,97 0,454
D > 800 / D ENTRE 100 E 200 – agudo -0,06 2,65 0,983
D ENTRE 200 E 400 / D ENTRE 100 E 200 - crônico -0,72 0,82 0,379
D ENTRE 400 E 600 / D ENTRE 100 E 200 - crônico -4,56 1,48
0,002
D ENTRE 600 E 800 / D ENTRE 100 E 200 - crônico -3,97 1,12
0,0004
D > 800 / D ENTRE 100 E 200 – crônico -4,79 2,95 0,105
D ENTRE 200 E 400 / D ENTRE 100 E 200 - controle 1,63 0,90 0,069
D ENTRE 400 E 600 / D ENTRE 100 E 200 - controle -0,57 0,65 0,386
D ENTRE 600 E 800 / D ENTRE 100 E 200 - controle 0,70 0,67 0,295
D > 800 / D ENTRE 100 E 200 – controle -2,82 1,38
0,041
D ENTRE 400 E 600 / D ENTRE 200 E 400 – agudo -1,61 1,65 0,327
D ENTRE 600 E 800 / D ENTRE 200 E 400 – agudo -1,46 1,84 0,427
D > 800 / D ENTRE 200 E 400 – agudo -0,04 2,29 0,986
D ENTRE 400 E 600 / D ENTRE 200 E 400 - crônico -3,85 1,17
0,001
D ENTRE 600 E 800 / D ENTRE 200 E 400 - crônico -3,25 1,26
0,010
D > 800 / D ENTRE 200 E 400 – crônico -4,07 3,04 0,181
D ENTRE 400 E 600 / D ENTRE 200 E 400 - controle -2,20 0,83
0,008
D ENTRE 600 E 800 / D ENTRE 200 E 400 - controle -0,93 0,73 0,204
D > 800 / D ENTRE 200 E 400 – controle -4,45 1,47
0,003
D ENTRE 600 E 800 / D ENTRE 400 E 600 – agudo 0,15 2,69 0,955
D > 800 / D ENTRE 400 E 600 – agudo 1,57 3,34 0,638
D ENTRE 600 E 800 / D ENTRE 400 E 600 - crônico 0,60 2,03 0,768
D > 800 / D ENTRE 400 E 600 – crônico -0,23 3,39 0,946
D ENTRE 600 E 800 / D ENTRE 400 E 600 - controle 1,27 0,64
0,046
D > 800 / D ENTRE 400 E 600 – controle -2,25 1,51 0,135
D > 800 / D ENTRE 600 E 800 – agudo 1,42 2,23 0,525
D > 800 / D ENTRE 600 E 800 – crônico -0,83 2,85 0,772
D > 800 / D ENTRE 600 E 800 – controle -3,52 1,27
0,006
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