( PDF ) Estudos de metodologias sintéticas para a construção de piperidinas e pirrolidinas quirais, unidades formadoras de moléculas bioativas

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO –UFRJ

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE –CCS

NÚCLEO DE PESQUISAS DE PRODUTOS NATURAIS –NPPN

“ESTUDOS DE METODOLOGIAS SINTÉTICAS PARA A

CONSTRUÇÃO DE PIPERIDINAS E PIRROLIDINAS QUIRAIS,

UNIDADES FORMADORAS DE MOLÉCULAS BIOATIVAS”

SAMIR FRONTINO DE ALMEIDA CAVALCANTE

Dissertação de Mestrado apresentada ao programa

de Pós-graduação em Química de Produtos

Naturais do núcleo de Pesquisas de Produtos

Naturais da Universidade Federal do Rio de

Janeiro, como parte dos requisitos necessários

para a obtenção do grau de Mestre em Ciências –

Química de produtos Naturais.

Orientador: Prof°. Dr. Alessandro Bolis Costa

Simas

Rio de Janeiro, Brasil

Abril de 2006

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Cavalcante, Samir Frontino de Almeida.

Estudos de Metodologias Sintéticas para a Construção de Piperidinas e

Pirrolidinas Quirais, Unidades Formadoras de Moléculas Bioativas/ Samir

Frontino de Almeida Cavalcante.

Rio de Janeiro: UFRJ/ NPPN, 2006, 184.

Orientador: Alessandro Bolis Costa Simas

Dissertação (Mestrado) –UFRJ / NPPN/ Programa de Pós-graduação em

Química de Produtos Naturais.

1. Alcalóides . 2 . Piperidinas . 3 . Pirrolidinas . 4 . Acoplamento

Cruzado catalisado por Paládio . 5 . Enecarbamatos . 6 . Reação

de Stille. 7 . Reação de Tsuji-Trost

I . Universidade Federal do Rio de Janeiro

II . Título

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iii

AGRADECIMENTOS

Em primeiro lugar, quero agradecer ao meu SENHOR JESUS

CRISTO por permitir chegar até aqui, por guiar me pelos caminhos corretos e

por ter me sustentado em seus braços quando minhas pernas não podiam mais

suportar. Obrigado, SENHOR!

Desejo agradecer a todo apoio, amor, carinho, incentivo e

confiança que minha mãe, Marilene, e meu, pai, Cláudio (in memoriam),

depositaram em mim. Muito obrigado, meus Heróis. Sem vocês jamais eu teria

conseguido. Eu os amo por todo sempre.

Aos meus irmãos, Suellen e Sued, por toda a amizade, carinho e

implicâncias de praxe que sempre demonstraram, não deixando nada ser uma

rotina.

À minha namorada Bruna Tavares que esteve comigo durante

todo este tempo, sendo uma ótima companheira.

Ao meu Orientador, Professor Alessandro Bolis Costa Simas, meu

Grande Mestre, pela confiança, dedicação, amizade e exigência em tirar o meu

melhor. Obrigado, Mestre! Se eu cursei o Mestrado, é por que tive um

professor na graduação de Farmácia que me mostrou uma área maravilhosa

com competência. Obrigado por ter me feito ver meu caminho.

Aos membros da Banca Examinadora, por terem aceitado o meu

convite.

A CAPES por ter custeado este meu trabalho com a Bolsa de

Mestrado.

A toda minha família, em especial meu tio e padrinho Waldemar

Frontino de Almeida e minha tia Elisabeth Pedrosa de Melo Almeida que

sempre me incentivaram e acreditaram quando eu disse que queria ser

cientista, aos 4 anos.

Aos meus amigos do Laboratório Roderick A. Barnes, Daniel Lins

de Sales (Baiano), Tarcízio José dos Santos Filho (Arroto), André Aureliano

Moreira Damasceno, Lúcio André Monteiro de Barros, Renata Galdino Alves da

Silva, Lidiane de Castro Cavalcante, Juliana Alonso Perez Corrêa e Joana

Angélica Silva pela amizade e companheirismo.

Aos meus amigos do LASESB, Leandro Lara de Carvalho

(Barbicha), Bruno Amaral Meireles, Daniel Pais Pires Vieira (Fofs), Leandro

Soter de Mariz e Miranda, Cléber Bomfim Júnior, Rodrigo Octávio Mendonça e

Jerônimo da Silva Costa pelos ótimos momentos de discussões sobre Química

e outros assuntos tão importantes quanto.

Aos meus amigos do NPPN pelos grandes churrascos e outros

momentos de descontração, além de muita camaradagem: Ângelo Amaro,

Karla Ceodaro, Tatiana Baratelli, Camilla Buarque, Evanoel Crizanto, Daniela

de Luna, Tatiana Paz, Graziela Medeiros, Sidnei Bessa, Deborah Falcão,

Hildegardo Seibert, Fábio Paranhos, Adriana Passos, Alyne Thompson, Ana

Paula Trindade, Ivana Leal, Eliana Teixeira, Elza Lustosa, Anne Caroline

Cândido, Kassia Waldhelm, Ivaldo Itabaiana Júnior, Patrícia Vieira, Luzia

Sampaio, Alberto Japp, Maria Christina dos Santos, Lívia Tenório Crespo,

Rafael Salles, Chaquip Daher, Guilherme Vilela, Lisandra Abreu, Osman

Feitosa, Halliny Ruela, Elisângela Costa, Cristiane Silveira, Ricardo Borges,

Maria Fernanda Paresqui, Douglas Chaves, Luiza Camargo, Danilo Sant’anna,

Vagner Dantas, Joaquim Souza, Celso Fernandes, Arílson Miranda, Vanderlei

Lima Verde, Elias Teixeira, Marinéia Silva, Sr. Onésio, Orbino Cosme, Sr.

Natalino, João Gabriel, André Moura, André Mesquita, Daniela Pinto, Daniela

Barros, Zenildo Buarque, Silvana Castricini, Juan Sabino entre outros amigos

que vieram e se foram, mas estão sempre comigo em pensamento.

Aos meus amigos da Central Analítica do NPPN, Maria Cristina

Pereira e Francisco de Assis pelos espectros de RMN e CG-EM que obtiveram

para mim e por serem sempre grandes companheiros.

Ao Laboratório de Infravermelho do Departamento de Química

Inorgânica do Instituto de Química da UFRJ por gentilmente ter realizado meus

espectros de IV.

Aos meus brilhantes professores do NPPN –UFRJ, em especial

Vera Lúcia Patrocínio Pereira, Mauro Barbosa de Amorim e Ricardo Machado

Kuster pela competência, companheirismo e aos momentos de descontração

em conversas bastante agradáveis.

À professora Anny Jutand, (Département de Chimie – École

Normale Supérieure –França), ao Dr. Vittorio Farina (Boehringer-Ingelheim

Pharmaceuticals – Estados Unidos), ao professor Ernesto Occhiato

(Dipartamento de Chjmica Orgânica U. Schiff –Università de Firenze –Itália) e

ao professor Jacques Lebreton (Laboratoire de Synthése Organique –Faculté

des Sciences et dês Techiniques –França) por me enviarem artigos seus que

eu não tive acesso pelo portal CAPES e que me ajudaram bastante na

confecção deste trabalho.

Aos meus amigos da Faculdade de Farmácia da UFRJ - Turma

“Óleo de Lorenzo”, em especial para Camila Falcão e Eider Fernando, Fabiane

Barbosa, Tatiana Costa, Daniel Serra (Campão), Camila Braga e Rafael Berçot,

Simone Souza, Fabíola Mello, Débora Malta, Fernanda Souza e Leonardo

SWAT, Elaine Silva e Alexandre, Maria Luiza Costa, Manoela Molenda,

Eunápio Lages, Flávia Vieira, Allan Guimarães, Ana Paula Carqueja, Cristiane

Alcântara, Michelle Guedes, Priscila Nobre e para os membros da Diretoria (da

qual também faço parte) e Campeões Universais de Sueca, Daniel Cardoso

(Lorenzo), Guilherme Ji (The Bruce) e Fernando Seixas (Millhouse). Em anexo,

um abraço para todos os meus amigos da Faculdade de Farmácia da UFRJ,

sobretudo Juliana Magalhães, Savana Foss, Aline Campos, Tatiana Britto,

Fernanda Brum, Fernanda Kienen, Mariana de Farias, Carolina Avolio,

Fernanda Cruz, Thaís Oliveira, Caroline Jóia, Renata Bottany, Gisele Azevedo,

Camila Nobre, Jaqueline Almeida, Paula Moneró, Natalie Razuck, Alessandra

Henriques, Márcia Pereira, Ana Barbosa, Juliana Milhomem, Flávia Barros,

Bianca Sampaio, Edimar Nobre, entre outros e para todos os meus

professores.

Às minhas amigas do Instituto de Nutrição da UFRJ, Christiane

Almeida, Viviam Neves e Taisa Cortes.

Aos meus amigos do Pólo de Xistoquímica do Instituto de

Química da UFRJ, em especial para os meus primeiros Orientadores

Acadêmicos, Professores João Francisco Cajaíba da Silva e Joaquim Fernando

Mendes da Silva e meus amigos Altivo Pitaluga Júnior, Marcus Henrique

Campino de La Cruz, Paulo Rangel, Carlos Fernando (Tigrão) e Edmundo

Azevedo.

Aos meus alunos e amigos do curso GPI e do Colégio Carioca, de

Cabo Frio e Macaé, pelas mensagens de apoio mesmo quando não

mantínhamos mais contato visual.

Aos amigos Will Soares, Erich Walder e Carmen Araújo por

tornarem meu computador um aparelho realmente funcional.

Aos meus alunos e amigos do Projeto Pré-Vestibular Alternativo

Pheonix, onde sou voluntário há 4 anos e onde temos visto sementes

germinarem no meio da seca que é a falta de apoio público ao ensino da

maioria da população que não tem condições de pagar por um de qualidade

em alguns casos discutível mas geralmente “menos piores”. Em especial segue

um agradecimento para minha grande amiga, a professora voluntária e Bióloga

Viviane Ianez Ramos.

Aos meus grandes amigos do curso de idiomas Wise Up –

Madureira, Tatiana Martins, Priscila Brum, Sharon Emerick, Fernanda Modesto,

Aldir Raposo, Max Cruz, Jorge Eyzaguirre, Márcia Pereira, Alexandre Soares

(Tsunami), Ana Paula Athayde, Bruno Monteiro, Salomão de Oliveira, Samara

Ferreira, Maurílio Lima, Evandro Souza, Lígia Seixas, Marcos Figueiredo, Sônia

Silva, Luis Carlos Rocha, Daniele Ribeiro, Maria Natividade, Priscila Marqueis,

Cátia Oliveira e Danielle Macchi.

Aos meus amigos da Escola Técnica Federal de Química –

Unidade Nilópolis, em especial Victor Hugo Cipriano (Chinchila), Rondinelli

Rocha (Sub Zero), Marcelo Santos (Bôp), Patrícia Candreva, Vitor Machado

(Sungão), Michelle Gomes, Ana Paula Borges, César Janotti, Juarez Abdalla

(Caniggia), André Coelho (Conde), Luis Gustavo Rodrigues (Baby Verde), e

aos professores Rosângela Bezerra da Silva, que me apresentou a Química

Orgânica, Augusto Flores (in memoriam), Luiz Edmundo Vargas Aguiar, Ângela

Maria Coutinho e Alexandre Torres, mestres importantes no sentido de

fundamentar meu gosto pela Química.

Aos membros da Igreja Evangélica Assembléia de Deus

Ministério da Vitória, a qual visito, pelo carinho e pelas orações a meu favor.

Aos meus amigos de Nilópolis - RJ, em especial Rodrigo Tavolaro

dos Santos e Família, Valnei Roberto dos Santos, Alex Lemos Tavolaro, Paulo

Cezar Oliveira, Marcelo Mousinho e toda a turma do futebol de domingo.

Um agradecimento especial me remete à graduação em

Farmácia, que são dirigidos às partidas de sueca, que me fizeram ver que

arriscar nem sempre é algo muito ruim.

vii

Eu gostaria de agradecer ao Flamengo, mas eu não posso...

Quem sabe na Tese de Doutorado eu possa fazer isto...

Agradeço, enfim, a todos que direta ou indiretamente contribuíram

(excetuando-se novamente o time do Flamengo) para a realização deste

trabalho e não foram citados por que não lembrei de seus nomes. Porém os

guardo com carinho em memória. Obrigado.

“Mil cairão ao teu lado e dez mil à tua direita, mas tu não serás atingido”.

Livro dos Salmos 91.7.

viii

ABREVIATURAS

AcOEt  Acetato de Etila

Ad Adamantila

Ak Substituinte Alquila

Ar  Substituinte Aromático (Arila)

Bn  Grupo Benzila

Boc  Grupo terc-Butoxicarbonila

CBz  Carboxibenzila

CCF  Cromatografia em Camada Fina

CG-EM  Cromatografia em Fase Gasosa acoplada à Espectrometria de

Massas

d  Dupleto

dba  Dibenzilidenoacetona

DCC  Dicicloexilcarbodimida

DCE  1,2-Dicloroetano

dd  Duplo Dupleto

ddq  Duplo Duplo Quarteto

dq  Duplo Quarteto

DIBAL-H  Hidreto de Diisobutilalumínio

DIPEA  diisopropiletilamina –Base de Hünig

dppe  Difenilfosfanil etano

dippp  1,3 - bis Diisopropilfosfanil propano

dq  Duplo Quarteto

dt  Duplo Tripleto

DMAP  4- N,N’-Dimetilamino piridina

DMF  Dimetilformamida

DMSO  Dimetilsulfóxido

EI  Impacto de Elétrons

Et  Etila

ET  Estado de Transição

GDE  Grupo Doador de Elétrons

GRE  Grupo Retirante de Elétrons

GS  Grupo de Saída

HMPA  Hexametilfosforamida

i- Bu  iso-Butila

i- Pr  iso-Propila

IV  Espectroscopia no Infravermelho

L  Ligante

LDA  Diisopropilamideto de lítio

m  Sinal Múltiplo

Me  Metila

MOM  Metoximetila

MsO  Metanossulfonato

n-Bu  n-Butila

NMP  N -Metil-pirrolidona

P  Pressão

p. ex.  por exemplo

PG  Grupo de Proteção

Ph  Fenila

PPTS  para-Toluenossulfonato de Piridínio

psi  Libras por Polegada Quadrada (pounds per square inches)

q  Quarteto

qt  Tripleto quádruplo

R  Substituinte Orgânico

RMN-

H  Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio

RMN-

C  Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Carbono-

RMN-

P  Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Fósforo-31

RMN-

119

Sn  Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Estanho-

119

s  Simpleto

s-Bu  sec-Butila

BuLi  sec-Butil-lítio

t  Tripleto

t.a.  Temperatura Ambiente

TBDPS  terc-butildifenilsilila

TBS  terc-butildimetilsilila

td  Triplo Dupleto

TEA  Trietilamina

Tf Trifluorometanossulfonila

TfO  Grupo Trifluorometanossulfonato (ou Triflato)

O  Anidrido Tríflico

TFP  Trifurilfosfina

THF  Tetraidrofurano

TMEDA  N,N’,N’’,N’’’-Tetrametil-etilenodiamina

ÍNDICE DE ESPECTROS

1. Espectro 1, RMN-

H de 100 (200 MHz, CDCl

124

2. Espectro 2, IV de 100 (Filme)

125

3. Espectro 3, RMN-

H de 113 (200 MHz, CDCl

126

4. Espectro 4, IV de 113 (Filme)

127

5. Espectro 5, EM de 113 (EI, 70 eV)

128

6. Espectro 6, RMN-

H de 104 (200 MHz, CDCl

129

7. Espectro 7, IV de 104 (Filme)

130

8. Espectro 8, EM de 104 (EI, 70 eV)

131

9. Espectro 9, RMN-

H de 89 (200 MHz, CDCl

132

10. Espectro 10, IV de 89 (Filme)

133

11. Espectro 11, EM de 89 (EI, 70 eV)

134

12. Espectro 12, RMN-

H de 119 (200 MHz, CDCl

135

13. Espectro 13, RMN-

H de 121(200 MHz, CDCl

136

14. Espectro 14, RMN-

H de 123 (200 MHz, CDCl

137

15. Espectro 15, RMN-

H de 125 (200 MHz, CDCl

138

16. Espectro 16, RMN-

H de 127 (200 MHz, CDCl

139

17. Espectro 17, RMN-

H de 129 (200 MHz, (CD

)

CO)

140

18. Espectro 18, RMN-

H de 131 (200 MHz, CDCl

141

19. Espectro 19, RMN -

H de 133 (200 MHz, CDCl

142

20. Espectro 20, RMN-

H de 135 (200 MHz, CDCl

143

21. Espectro 21, RMN-

H de 140(200 MHz, CDCl

144

22. Espectro 22, EM de 140 (EI, 70 eV)

145

23. Espectro 23, RMN-

H de 144 (200 MHz, CDCl

146

24. Espectro 24, EM de 144 (EI, 70 eV)

147

25. Espectro 25, RMN-

H de 145 (200 MHz, CDCl

148

26. Espectro 26, EM de 145 (EI, 70 eV)

149

27. Espectro 27, RMN-

H de 159 (200 MHz, CDCl

150

28. Espectro 28, EM de 159 (EI, 70 eV)

151

29. Espectro 29, RMN-

H de 147 (200 MHz, CDCl

152

30. Espectro 30, RMN-

H de 146 (200 MHz, CDCl

153

31. Espectro 31, IV de 146 (Filme)

154

32. Espectro 32, EM de 146 (EI, 70 eV)

155

33. Espectro 33, RMN-

H de 106 (200 MHz, CDCl

156

34. Espectro 34, RMN-

H de 115 (200 MHz, CDCl

157

xii

35. Espectro 35, IV de 115 (Filme)

158

36. Espectro 36, EM de 115 (EI, 70 eV)

159

37. Espectro 37, RMN-

H de 104 (200 MHz, CDCl

160

38. Espectro 38, IV de 104 (Filme)

161

39. Espectro 39, EM de 104 (EI, 70 eV)

162

40. Espectro 40, RMN-

H de 105 (200 MHz, CDCl

163

41. Espectro 41, RMN-

H de 114 (200 MHz, CDCl

164

42. Espectro 42, RMN-

H de 103 (200 MHz, CDCl

165

43. Espectro 43, RMN-

H de 102 (200 MHz, CDCl

166

44. Espectro 44, RMN-

C de 102 (APT, 50 MHz, CDCl

167

45. Espectro 45, IV de 102 (Filme)

168

46. Espectro 46, EM de 102 (EI, 70 eV)

169

47. Espectro 47, RMN-

H de 157 (200 MHz, CDCl

170

48. Espectro 48, IV de 157 (Filme)

171

49. Espectro 49, EM de 157 (EI, 70 eV)

172

50. Espectro 50, RMN-

H de 93 (200 MHz, CDCl

173

51. Espectro 51, EM de 93 (EI, 70 eV)

174

52. Espectro 52, RMN-

H de 101 (200 MHz, CDCl

175

53. Espectro 53, RMN-

H de 161 (200 MHz, CDCl

176

54. Espectro 54, RMN-

H de 162 (200 MHz, CDCl

177

55. Espectro 55, RMN-

H de 158(200 MHz, CDCl

178

56. Espectro 56, EM de 158 (EI, 70 eV)

179

xiii

ÍNDICE DE ESQUEMAS

Esquema 1: Síntese da (±)- 9 5

Esquema 2: Síntese de (-)- 11 6

Esquema 3: Síntese de 14 6

Esquema 4: Aplicação da litiação para geração de organoestananos 7

Esquema 5: Organoboronatos a partir de lactamas 7

Esquema 6: Enolfosfatos a partir de lactamas e sua aplicação em

reações de acoplamento

Esquema 7: Enotriflatos a partir de lactamas e sua aplicação em reações

de acoplamento

Esquema 8: Síntese de 31: lactamas como precursores 9

Esquema 9: Preparação de 33 - Reação de Heck 11

Esquema 10: Ciclização intramolecular do tipo “zipper” aplicada à

síntese de 35

Esquema 11: Ciclo catalítico da Reação de Heck 12

Esquema 12: Síntese de 39 - Acoplamento de Stille 14

Esquema 13: Síntese de 42 – “stitching cyclization” 15

Esquema 14: Síntese de 45 – “stitching cyclization” 16

Esquema 15: Ciclo catalítico proposto por Stille 17

Esquema 16: Mecanismo da reação de Stille na presença de Cu(I) 19

Esquema 17: Equilíbrio e Adição Oxidativa em solventes polares

apróticos

Esquema 18: Possibilidades mecanísticas da reação de Stille 21

Esquema 19: Nova proposta de ciclo catalítico para a reação de Stille 24

Esquema 20: Reação de Stephens-Castro (a) e Sonogashira (b) 26

Esquema 21: Síntese de 55 - Reação de Sonogashira 27

Esquema 22: Síntese de 57 - Reação de Sonogashira 28

Esquema 23: Ciclo catalítico da reação de Sonogashira 28

Esquema 24: Reação geral de acoplamento cruzado de Suzuki 29

Esquema 25: Síntese de 60 –Reação de Suzuki 30

Esquema 26: Síntese de um intermediário para 64 –Reação de Suzuki 30

Esquema 27: Ciclo catalítico da reação de Suzuki 32

xiv

Esquema 28: Reação geral de Negishi 33

Esquema 29: Síntese de 68 –Reação de Negishi 33

Esquema 30: Síntese de 72 –Reação de Negishi 34

Esquema 31: Ciclo catalítico da reação de Negishi 35

Esquema 32: Síntese direcionada a macrolídios –Reação de Tsuji-Trost 36

Esquema 33: Síntese de 81 e 82 através da reação de Tsuji-Trost 37

Esquema 34: Síntese de 87 –Reação de Tsuji-Trost 38

Esquema 35: Mecanismo proposto para a reação de Tsuji-Trost 39

Esquema 36: Mecanismo da reação de Tsuji-Trost na presença de Cl

Esquema 37: Precursores e alvos –reação de Stille 42

Esquema 38: Precursores e alvos –Reação de Tsuji - Trost 43

Esquema 39: Análise Retrossintética (Metodologia de Stille) 45

Esquema 40: Rota Sintética ( Metodologia de Tsuji-Trost) 46

Esquema 41: Estratégias Alternativas envidando a Síntese de 95 e 96. 47

Esquema 42: Proteção de 111. 49

Esquema 43: Catálise nucleofílica realizada pelo DMAP 49

Esquema 44: Preparação de 113 50

Esquema 45: Conversão 113  98 51

Esquema 46: Conversão 98 88 52

Esquema 47: Conversão 117 116 53

Esquema 48: Síntese dos triflatos para a reação de Stille 55

Esquema 49: Preparação do fosfato para a reação de Stille 56

Esquema 50: Preparação do sal de diazônio para a reação de Stille 56

Esquema 51: Preparação do iodeto para a reação de Stille 57

Esquema 52: Preparação do acetato para a reação de Stille 57

Esquema 53: Preparação do carbonato para a reação de Stille 57

Esquema 54: Reação geral de organoestananos e eletrófilos –Reação

de Stille

Esquema 55: Reação geral de Stille 60

Esquema 56: Acoplamento de Stille entre o organoestanano 89 e os

triflatos arílicos 119, 121, 123 e 125

Esquema 57: Equilíbrio e Adição Oxidativa em Solventes Polares

Apróticos

Esquema 58: Acoplamento entre 89 e 127 63

Esquema 59: Acoplamento entre 89 e 129 64

Esquema 60: Acoplamento entre 89 e 131 65

Esquema 61: Mecanismo proposto para a hidrólise ácida do produto de

acoplamento 145

Esquema 62: Acoplamento entre 89 e 133 67

Esquema 63: Acoplamento entre 89 e 135 67

Esquema 64: Destruição do complexo alil-paládio 68

Esquema 65: Acoplamento entre 89 e 136 69

Esquema 66: Proteção das lactamas 111 e 112 com o grupo CBz 70

Esquema 67: Redução e eliminação nas lactamas CBz. 71

Esquema 68: Tentativa de geração de derivados alílicos via alquilação

de Friedel-Crafts

Esquema 69: Proposta mecanística para a geração dos produtos de

dimerização

Esquema 70: Tentativa de geração de adutos aldólicos a partir de N-

Boc-lactamas

Esquema 71: Reação aldólica em piroglutamatos 74

Esquema 72: Geração de hidróxilactamas 75

Esquema 73: Preparação dos produtos de Vilsmeyer-Haack 101 e 102 76

Esquema 74: Mecanismo resumido proposto para a reação de

Vilsmeyer-Haack

Esquema 75: Redução dos aldeídos 101 e 102 77

Esquema 76: Geração do acetato derivado do álcool alílico 157 77

Esquema 77: Geração do carbonato alílico derivado do álcool alílicos

156

Esquema 78: Preparação do alilmalonato 158 79

Esquema 79: Tentativa de reação de Tsuji-Trost 80

Esquema 80: Efeito espacial em cicloexenos na reação de Tsuji-Trost 81

xvi

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1: Mecanismo de sinalização envolvendo glicoproteínas 1

Figura 2: Estrutura da acarbose 1 2

Figura 3: Alcalóides poliidroxilados swainsonina, 2, e

castanospermina, 3

Figura 4: Pirrolidinas e piperidinas quirais bioativas 3

Figura 5: Ligantes nucleofílicos impedidos 25

xvii

ÍNDICE DE TABELAS

Tabela 5.1.3.1 - Triflatos Fenólicos 56

Tabela 5.1.4.1 - Resultados prévios do grupo sobre a reação de Stille 58

Tabela 5.1.5.1- Resultados dos acoplamentos de Stille realizados

com triflatos

Tabela 8.2.2.1 - Condições de reação para a geração de

hidróxilactamas

xviii

APÊNDICE 1: MOLÉCULAS SINTETIZADAS NESTE TRABALHO

100

O O

113

O O

104

O O

SnBu

119

121

123

125

OPh

127

129

xix

131

133

O O

135

O O

140

O O

144

O O

145

O O

159

O O

147

146

O O

106

O O

115

O O

104

O O

105

O O

114

O O

102

O O

157

O O

156

xxi

N O

161

N O

162

O O

158

xxii

RESUMO

Este trabalho visou o estudo metodologias que permitissem o

desenvolvimento de novas metodologias para a construção de piperidinas e

pirrolidinas quirais, unidades formadoras de moléculas bioativas. Para isto,

duas estratégias conceitualmente bastante diferentes foram exploradas. Na

primeira, pretendeu-se formar ligações C-C em C-2 de enecarbamatos cíclicos

empregando reações de Stille. Assim, o enecarbamato estanilado cíclico de

seis membros 89 foi preparado a partir da lactama 100 numa seqüência de três

reações, que envolveu a litiação do enecarbamato 98 com

BuLi seguida por

transmetalação (Li-Sn) do intermediário vinil lítio. O organometálico 89 e os

eletrófilos 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135 e 136 foram submetidos

às condições de acoplamento cruzado sob catálise de paládio. Os triflatos

arílicos 121, 123, o iodeto arílico 131, o acetato alílico 133 e o fosfato arílico

127 reagiram para fornecer os produtos de acoplamento cruzado

correspondentes em rendimentos baixos (16-23%). Por outro lado, o uso dos

triflatos arílicos 119, 125, o carbonato alílico 135 e o sal de diazônio 129 nas

mesmas condições de catálise não ocasionou os produtos desejados. Por

último, o acoplamento catalisado envolvendo o organometálico 89 e

iodobenzeno, 136, produziu o enecarbamato fenílico 140 em 39% de

rendimento. O desempenho desta reação particular é inferior ao obtido

anteriormente pelo grupo, o que pode indicar que as poucas alterações do

procedimento introduzidas nesta etapa do trabalho influenciaram

negativamente as reações sob estudo.

A dificuldade de acesso ao

BuLi, principalmente, nos impeliu a

explorar a segunda estratégia. Esta se baseou na formação regiosseletiva de

ligação C-C a partir da reação entre os derivados alílicos 92 e 93 e nucleófilos

moles como 149 sob catálise de paládio (reação de Tsuji-Trost). As

substâncias 92 e 93 foram obtidas através de reação de Vilsmeier-Haack sobre

os N-CBz enecarbamatos 103 e 104, respectivamente, seguida de redução dos

aldeídos intermediários e acilação ou alcoxicarbonilação dos álcoois

correspondentes. Um primeiro ensaio da reação de Tsuji-Trost entre 92 e a

base conjugada de 149 não levou ao produto de acoplamento.

xxiii

ABSTRACT

In the present work we studied the development of new

methodologies for construction of chiral piperidines and pyrrolidines, structural

backbones of bioactive molecules. In order to accomplish this task, two

conceptually very different strategies were explored. Firstly, we intended to

establish C-C bonds at C-2 position of cyclic enecarbamates through Stille

reactions. Thus, organostannane 89 was synthesized from lactam 100 by a

three-step procedure. Organometallic 89 and electrophiles 119, 121, 123, 125,

127, 129, 131, 133, 135 e 136 underwent cross-couplings under palladium

catalysis. Aryl triflates 119, 125, aryl iodide 131, allylic acetate 133 and aryl

phosphate 127 reacted to form the corresponding cross-coupling products in

low yields (16-23%). On the other hand, aryl triflates 119, 125, allylic carbonate

135 and aryl diazonium salt 129 did not afford desired products under the same

catalytic conditions. Finally, catalyzed coupling of 89 and iodobenzene, 136,

produced phenyl substituted enecarbamate 140 in 39%. Such performance is

lower than that achieved previously by our group for this particular

transformation, which may suggest that few modifications on the experimental

procedure at this stage of the work had a deleterious effect on the reactions

under investigation.

Unavailability of commercial

BuLi and instability of home-made solutions

of this base, mainly, propelled us to explore a new synthetic strategy. This

approach relied on regioselective C-C bond formation at C-2 of properly

functionalized pirrolydine and piperidine backbones through reaction between

allylic derivatives 92 and 93 and soft nucleophiles such as 149 under palladium

catalysis (Tsuji-Trost reaction). Substrates 92 and 93 were obtained by

Vilsmeier-Haack reaction on N-CBz enecarbamates 103 and 104, respectively,

reduction of intermediate aldehydes and acylation or alkoxycarbonylation of the

corresponding alcohols. A preliminary essay of reaction of 92 and conjugate

base of 149 did not afford the cross-coupling product.

xxiv

SUMÁRIO

Abreviaturas viii

Índice de Esquemas xi

Índice de Espectros xiii

Índice de Figuras xvi

Índice de Tabelas xvii

Apêndice 1: Moléculas Sintetizadas neste Trabalho xviii

Resumo xxii

Abstract xxiii

1. Introdução 1

1.1. A Relevância Biológica das Piperidinas E Pirrolidinas Quirais 1

1.2. Metodologias Aplicadas às Piperidinas E Pirrolidinas 5

1.3. Reações de Acoplamento Cruzado Catalisados Por Paládio 10

2. Objetivos 42

3. Justificativa do Trabalho 44

4. Estratégia e Metodologia Fundamental 45

5. Resultados e Discussão 48

5.1. Estudos dos Acoplamentos Cruzados de 2-Estanil

Enecarbamatos (Reação De Stille)

5.1.1. Preparação do N-Boc Enecarbamato 98 48

5.1.2. Preparação do Organoestanano 89 52

5.1.3. Síntese dos Eletrófilos para o Acoplamento De Stille 55

5.1.4 Antecedentes da Reação de Stille No Grupo 58

5.1.5 Estudo da Reação de Stille entre o Organoestanano 89 e

Eletrófilos Variados

5.2. Aplicação da Reação de Tsuji-Trost em Derivados de

Enecarbamatos Cíclicos

5.2.1. Preparação do Enecarbamatos 99 E 100 70

5.2.2. Preparação dos Substratos Para A Reação De Tsuji-Trost 72

5.2.3. Reação de Alquilação Alílica (Tsuji-Trost) de Derivados

Malônicos com o Derivado Alílico 93

6. Perspectivas do Trabalho 82

xxv

7. Conclusão 83

8. Seção Experimental 84

8.1. Materiais E Métodos Gerais 84

8.2. Procedimentos Experimentais 86

8.2.1. Lactama 100 86

8.2.2. Lactamol 113 87

8.2.3. Enecarbamato 104 (Uso de PPTS) 88

8.2.4. Enecarbamato 104 (Uso de HMPA) 89

8.2.5. Organoestanano 89 90

8.2.6. Sec-Butil-Lítio 116

8.2.7. Fenil Triflato 119 92

8.2.8. Triflato 121 93

8.2.9. Triflato 123 94

8.2.10. Triflato 125 95

8.2.11. Fosfato 127 96

8.2.12. Sal de Diazônio 129 97

8.2.13. Iodeto 131 98

8.2.14. Acetato De Cinamoíla 133 99

8.2.15. Carbonato Misto 135 100

8.2.16. Procediemnto Geral para a Reação de Acoplamento do

Organoestanano 89 e Eletrófilos Variados

101

8.2.16.1. Enecarbamato 140 102

8.2.16.2. Enecarbamato 144 103

8.2.16.3. Enecarbamato 145 104

8.2.16.4. Enecarbamato 159 105

8.2.16.5. Enecarbamato 147 106

8.2.16.6. Cetona 146 107

8.2.17. Lactama 106 108

8.2.18. Lactamol 115 109

8.2.19. Enecarbamato 104 110

8.2.20. Lactama 101 111

8.2.21. Lactamol 114 112

8.2.22. Enecarbamato 103 113

xxvi

8.2.23. Aldeído 102 114

8.2.24. Álcool Alílico 157 115

8.2.25. Acetato Alílico 93 116

8.2.26. Aldeído 101 117

8.2.27. Álcool Alílico 156 118

8.2.28. Álcool 161 119

8.2.29. Álcool 162 120

8.2.30. Alilmalonato de Dimetila 158 121

Caderno de Espectros 122

Referências Bibliográficas 180

1. INTRODUÇÃO

1.1. A RELEVÂNCIA BIOLÓGICA DAS PIRROLIDINAS E PIPERIDINAS

QUIRAIS

Sabe-se que os oligossacarídeos desempenham papéis biológicos

diversos daqueles triviais, tais quais como fonte energética e componente da

membrana plasmática celulares. Quando ligados a proteínas, formando as

glicoproteínas, eles passam a figurar em mecanismos de transdução de sinais

(BERTOZZI & KIESSLING, 2001; ASANO, 2003), mediando processos tais

como sinalização celular, respostas imunológicas, adesão e migração

celulares, maturação protéica (SPIRO, 2000; LEHRMAN, 2001), dentre

inúmeras outras atividades (Figura 1).

Figura 1: Mecanismo de sinalização envolvendo glicoproteínas (Bertozzi & Kiessling,

2001).

No que concerne à regulação das atividades da parte

oligossacarídea, as glicosidases são as enzimas responsáveis, o que as torna

um alvo farmacológico de suma importância. Sabe-se que têm papel ativo em

processos importantes e na etiologia de várias doenças, como o diabetes. A

introdução de um inibidor de -amilase (uma -glucosidase), a acarbose (1)

(Figura 2), previne o surgimento de distúrbios ao nível do sistema nervoso

central dos portadores desta doença por reduzir os níveis de polióis

provenientes da degradação das aldoses, demonstrando a relevância das

glicosidades como alvo biológico (ASANO, 2003). Outro uso importante dos

inibidores de -glicosidases é a aplicação dos mesmos em testes bioquímicos.

Desde então, a busca por substâncias que podem modular a atividade desta

classe de enzimas foi intensificada, principalmente a partir da década de 1990

(LOOK et al, 1993; GANEM, 1996; BOLS, 1998).

Figura 2: Estrutura da acarbose 1.

Dentre as classes de produtos naturais relatadas, os alcalóides são

bastante importantes por apresentarem diversidade funcional e de atividade

biológica. A principal característica estrutural dos alcalóides é a existência de

pelo menos um átomo de nitrogênio em cadeias cíclicas complexas. Alcalóides

poliidroxilados de diferentes classes apresentam atividades biológicas bastante

interessantes e vêm sendo objeto de estudos imunobioquímicos para

determinação de suas reais aplicabilidades. Os alcalóides indolizidínicos

(MITCHELL, 2000; BAHAR & AFARINKIA, 2005), tais como swainsonina (2)

(COLGATE et al, 1979), isolado das sementes secas de uma planta nativa da

Austrália, Swainsona procumbens, castanospermina (3) (HOHENSCHUTZ et

al, 1981), isolado da “árvore da Austrália", Castanospermun australe (Figura 3)

possuem grande importância dadas as suas relevantes atividades inibitórias

sobre as -glicosidases. O alcalóide 2 exibe atividade inibitória sobre -

manosidases enquanto 3 bloqueia processos biológicos envolvidos na etiologia

do câncer (PILLI et al, 1995) e infecções virais, inclusive anti-HIV, dentre outros

fins (OUZOUNOV et al, 2002).

Figura 3: Alcalóides poliidroxilados swainsonina, 2, e castanospermina, 3.

Uma classe mais simples estruturalmente se comparada a dos

alcalóides indolizidínicos (porém, não menos importantes) é a das piperidinas e

pirrolidinas poliidroxiladas. Como exemplos relevantes de piperidinas

poliidroxiladas citamos a desoxinojirinomicina (4) (Figura 4), que apresenta

importante atividade contra -glicosidases envolvidas na maturação de

capsídio viral (ASANO et al., 2000) e o miglitol (N-hidróxietil-desojirinomicina)

(5), que tem larga aplicação clínica (BAHAR E AFARINKIA, 2005), por atuar

como redutor dos níveis de glucose sanguínea pós-prandial. O ácido caínico

(6), uma pirrolidina quiral, é uma importante ferramenta bioquímica identificada

como modulador efetivo de canais ionotrópicos presentes em receptores

glutamatérgicos, os quais estão envolvidos em processos excitatórios, dentre

os quais o nociceptivo (LIMBIRD E HARDMAN, 1996; COLLINGRIDGE E

LESTER, 1990; WATKINS et al., 1990).

Figura 4: Pirrolidinas e piperidinas quirais bioativas.

N CO

HO OH

OHHO

Como sugerem os estudos biológicos feitos pelos grupos de

pesquisa de vários países (MELLET, FERNANDES et al, 2005), é importante

desenvolver metodologias sintéticas que disponibilizem quantidades

apreciáveis destes alcalóides poliidroxilados. Em virtude do seu padrão

funcional e sua natureza assimétrica e heterocíclica, tais substâncias se

mostram uma excepcional oportunidade para a aplicação de novas

metodologias sintéticas modernas e o desvendar de seus limites e horizontes.

Várias técnicas foram relatadas na literatura visando a síntese de

piperidinas e pirrolidinas quirais e seus congêneres mais complexos. Cumins e

Fulp desenvolveram um método para a síntese de 4 e seu epímero

desoximanonojirinomicina (configuração 2R, 3R, 4R, 5S para 4 e 2S, 3R, 4R,

5S para o epímero) (CUMINS & FULP, 2001). Ding e colaboradores

prepararam diastereoisômeros da castanospermina (DING et al, 2003),

enquanto Katsuki e colaboradores foram responsáveis por uma das últimas

sínteses da (-)-swainsonina (KATSUKI et al, 2000). Le Merrer e colaboradores

(LE MERRER et al, 2003) sintetizaram e avaliaram derivados da

castanospermina e outros alcalóides indolizidínicos foram sintetizados por

Davis e Yang (DAVIS & YANG, 2005). Isto é importante no sentido de evitar o

grande problema da dizimação de espécies vegetais para obtenção de

minúsculas quantidades de fármaco, conforme aconteceu com o Taxol.

1.2. METODOLOGIAS SINTÉTICAS APLICADAS ÀS PIRROLIDINAS E

PIPERIDINAS

O desenvolvimento de protocolos envolvendo o uso de reagentes

organometálicos derivados de substâncias nitrogenadas possibilitou a

preparação de aminas complexas, incluindo-se obviamente os alcalóides.

Grupos diversos (BEAK & LEE, 1993; MEYERS et al, 1985; MEYERS et al,

1984) alcançaram êxito na construção de algumas aminas complexas, como na

síntese da solenopsina racêmica (9) (BEAK & LEE, 1993) empregando

organolítios (Esquema 1).

Esquema 1: Síntese da (±)- 9

O O

7 8

BuLi / TMEDA

ii) Me

TFA

56%

(4 etapas)

Metodologias como estas (BEAK & LEE, 1993; MEYERS et al,

1985; MEYERS et al, 1984) são importantes por realizar com sucesso uma

operação crítica para a síntese orgânica, o estabelecimento de ligações entre

átomos de carbono. Isto possibilitou e encorajou outros grupos a buscarem, a

partir de lactamas, métodos sintéticos para construção de estruturas mais

complexas. O emprego das metalações, entretanto, incorre em restrições ao

uso de grupos funcionais sensíveis em virtude da alta reatividade e baixa

seletividade dos reagentes de litiação. O uso da transmetalação Li-Cu

minimizou este problema e estendeu a aplicabilidade da reação, tendo inclusive

já sido desenvolvida a versão assimétrica desta metodologia

(WEISENBURGER & BEAK, 1996; SERINO et al, 1999 e referências citadas).

Um recente estudo computacional foi relatado por Beak e colaboradores

(BEAK et al., 2002). O grupo de Beak fez ainda importante uso das reações de

litiação de enecarbamatos derivados de lactamas Boc e de piperidinas 3-alcóxi

substituídas na síntese dos alcalóides (-)- solenopsina A (9) (Esquema 1) e (-)-

diidropinidina (11) (a partir da (-)- coniína (10)) (BEAK, et al., 2000) (Esquema

2).

Esquema 2: Síntese de (-)- 11

O O

BuLi / TMEDA

ii) DMF,74%

iii) MeOH-HCl, 90%

17%

(5 etapas)

Em outro estudo, foram avaliados os efeitos regio e

estereoquímico na geração de espécies vinil-lítio através da -litiação de

enecarbamatos derivados de aminas alílicas N-Boc na presença de (-)-

esparteína (WEISENBURGER E BEAK, 1996), o que pode ser aplicado à

geração de ligantes nitrogenados para sínteses assimétricas (BEAK et al.,

2000). Dieter e colaboradores também fizeram uso de carbamatos -litiados na

geração de aminas alílicas na reação de vinil-triflatos (14) na presença de

CuCN (DIETER, R. K. et al. ; 1996) (Esquema 3).

Esquema 3: Síntese de 14

O O

i) TMEDA

ii) CuCN (1:2 Li)

iii) TMSCl, 13

82 %

TfO

A -litiação de porções do tipo enecarbamato foi aplicada por

Hudkins e colaboradores (HUDKINS et al., 1995) na síntese de derivados

organoestanilados de indóis (16) para acoplamento de Stille (Esquema 4).

Esquema 4: Aplicação da litiação para geração de organoestananos

SnBu

BuLi

ii) Bu

SnCl

iii)NH

quant.

Occhiato e colaboradores utilizaram lactamas na síntese de

enoltriflatos precursores de várias classes de moléculas (OCCHIATO et al.,

2002; 2004), dentre as quais organoboronatos, que foram utilizados como

nucleófilos para reações de Suzuki (Esquema 5).

Esquema 5: Organoboronatos a partir de lactamas.

Cbz

OTf

Cbz

B B

85% (2 etapas)

KHMDS / PhNTf

THF / -78°C

(Ph

PdCl

PPh

/ K

dioxana / 90°C

Nicolaou e colaboradores utilizaram lactamas de 5, 6 e 7

membros para a geração de espécies enolfosfato, as quais foram precursores

de uma gama de substratos para diferentes tipos de reação, como

acoplamento cruzado catalisado por paládio (NICOLAOU et al., 1998)

(Esquema 6).

Esquema 6: Enolfosfatos a partir de lactamas e sua aplicação em reações de

acoplamento.

CBz

OPO(OPh)

KHMDS / ClPO(OPh)

THF / -78°C

91%

CBz

76%

SnBu

Pd(PPh

)

/ LiCl

THF

Lactamas de 7 membros ofereceram os melhores resultados, não

somente na geração das espécies enolfosfato mas como também nas reações

de acoplamento, indicando que o tamanho do anel influi na reatividade da

molécula. Observação semelhante foi realizada pelo grupo de Occhiato, que

alcançou rendimentos moderados empregando triflatos derivados δ-

valerolactamas (OCCHIATO et al., 2002) (Esquema 7).

Esquema 7: Enotriflatos a partir de lactamas e sua aplicação em reações de

acoplamento.

CBz

OTf

KHMDS / PhNTf

THF / -78°C

CBz

45% (2 etapas)

Pd(PPh

)

/ K

PhCH

/ EtOH

OEt

Outro exemplo importante da aplicação de lactamas na síntese de

moléculas de importância biológica foi dada por Dake e Fenster (DAKE &

FENSTER, 2003), que a partir de uma δ-valerolactama derivada do ácido L-

glutâmico elaborou uma síntese formal para a fascilcularina (31), uma potente

citotoxina extraída do invertebrado marinho Nephteis fascicularis (Esquema 8).

Esquema 8: Síntese de 31: lactamas como precursores

TBSO

KHMDS, Reagente de Cumins

THF, -78°C t.a.

TBSO

OTf

76%

dba

(10% mol)

AsPh

(40% mol)

THF, t.a. 7h

TBSO

SnMe

71%

i) MeLi, -78°C 0°C, 10 min

ii) MgBr

-78°C, 30 min

iii) , -100°C  t.a.

89%

SCN

TBSO

8 etapas

1.3. REAÇÕES DE ACOPLAMENTO CRUZADO CATALISADOS POR

PALÁDIO

Entretanto, como pôde ser visto na discussão acima, a grande

dificuldade na construção de arcabouços moleculares complexos reside na

formação de ligação C-C. Várias metodologias foram desenvolvidas a fim de

alcançar este objetivo, como os métodos de Grignard (que emprega reagentes

do tipo organomagnésio), de Wittig (empregando ilídeos de fósforo) e suas

variantes (como a reação de Emmons-Horner-Wadsworth), reações com

enolatos, substituição nucleofílicas com ânions de carbono (acetiletos e

cianetos), organolítios, dentre outros métodos. Diversas metodologias recentes

empregam metais de transição como catalisadores. Seu uso ampliou

sobremaneira o arsenal de metodologias sintéticas disponíveis. Hoje, tais

metodologias são ferramentas-chave para a construção de moléculas cada vez

mais complexas. Desde o fim do século XIX, já se conhecia a habilidade dos

metais de transição em mediar processos de formação de ligações entre

átomos de carbono. Estes foram inicialmente aplicados à síntese de biarilas,

como as reações de Gomberg-Bachmann-Hey, Pschorr e Ullmann

(SAINSBURY, 1980). No início da década de 1940, foram introduzidos à

síntese original de Grignard, catalisadores à base de cobalto, o que aumentou

o escopo desta reação (KHARASCH & FIELDS, 1941). Passadas três décadas

desta descoberta, Kochi aplicou à mesma reação catalisadores à base de prata

(I), obtendo resultados excelentes (KOCHI, 1971). A seguir, o desenvolvimento

de um protocolo mais seletivo foi divulgado concomitantemente pelos grupos

de Corriu e Kumada (CORRIU et al., 1972; KUMADA et al., 1972). A década de

1970, entretanto, marca o início do desenvolvimento e busca por novas

metodologias explorando os mais variados metais de transição. Passou-se a

fazer uso de complexos de tungstênio, molibdênio, ródio e rutênio ascenderam.

Neste contexto, destacam-se as técnicas que empregam paládio como núcleo

metálico catalítico. Várias metodologias estão disponíveis, sendo algumas

destacadas por sua abrangência, brandura e reprodutibilidade. São elas:

 Heck;

 Stille;

 Sonogashira;

 Suzuki;

 Negishi;

 Tsuji –Trost;

A reação de Heck permite a formação de ligação carbono-

carbono entre olefinas e haletos ou pseudo-haletos de arila, vinila e benzila, na

presença de base. Desde o primeiro trabalho de Heck relatando o seu sucesso

na formação de enoatos (HECK et al., 1973), muitos grupos tem se aproveitado

desta poderosa ferramenta sintética. Rawal e colaboradores (RAWAL et al.,

1993; RAWAL E MICHOUD, 1993), por exemplo, sintetizaram o alcalóide

pentacíclico (±)- desidrotubifolina (33), dotado de poder bloqueador ao nível

dos receptores colinérgicos nicotínicos do sistema nervoso central, via reação

de Heck para geração do heterobiciclo (Esquema 9).

Esquema 9: Preparação de 33 - Reação de Heck.

Pd(OAc)

/ K

TBAC / DMF / 60°C

79%

Uma variação importante da reação de Heck são as reações de

carbopaladação; Tais reações permitem ciclizações em cadeia, chamadas em

inglês de “zipper cyclizations”. Negishi e colaboradores mostraram a

aplicabilidade deste tipo de reação na síntese de esqueletos esteroidais (35)

(Negishi et al., 1990) (Esquema 10).

Esquema 10: Ciclização intramolecular do tipo “zipper” aplicada à síntese de 35

EtO

Pd(PPh

)

3 mol%

TEA / MeCN / 85°C

76%

O ciclo catalítico da reação de Heck está baseado em três etapas,

conforme esquematizado abaixo (Esquema 11).

Esquema 11: Ciclo catalítico da Reação de Heck

R X

HBX

Pd(0)

R= Ar ou Ak

X= I ou Br

PdL

Pd X

R X

PdL

HPdL

L= PPh

HBX

1= Adição oxidativa; 2= Inserção do alqueno; 3= Rotação da ligação C-C; 4=

Eliminação sin de hidreto; 5= Eliminação redutiva.

O ciclo catalítico da reação de Heck inicia-se com a adição

oxidativa do complexo ativo de paládio, Pd(PPh

)

, ao haleto (ou pseudo-

haleto), gerando um complexo trans. Em seguida, este complexo se insere no

alqueno, com o átomo de paládio ligando-se ao átomo de carbono mais

impedido, gerando um intermediário organometálico saturado. Ocorre, então, a

rotação em torno da ligação C─C para eliminação de hidreto de modo β sin ao

metal, gerando o produto de reação. O catalisador de paládio é regenerado na

presença de uma base para dar continuidade ao ciclo catalítico (NICOLAOU,

1993).

A reação de Heck possui uma etapa em seu ciclo catalítico que

difere das demais, a ausência de uma etapa de transmetalação O produto de

adição oxidativa a adiciona sin a olefina, formando um intermediário sp

. Após

rotação sobre a ligação C-C, este gera o produto de Heck via eliminação e um

complexo de paládio-hidreto que é reduzido na presença de base para reiniciar

o ciclo catalítico.

A metodologia que emprega organoestananos, hoje conhecida

como metodologia de Stille, um dos pioneiros neste campo, tem hoje posição

de destaque como método de escolha para formação de ligação C-C. Algumas

razões são a tolerância a uma variedade de grupos funcionais, a estabilidade

dos reagentes organoestanilados e a brandura do método. O próprio Stille, em

sua clássica revisão dos métodos de síntese dos reagentes organoestanano e

condições de acoplamento dos mesmos com uma variedade de eletrófilos, cita

a aplicação da técnica na síntese de um intermediário importante para a

construção da pirenoforina (39) (Esquema 12), um antibiótico lactâmico

(STILLE, 1986 e referências citadas; MITCHELL, 1991 e referências citadas).

Esquema 12: Síntese de 39 - Acoplamento de Stille.

OTBDPS

OBz

OTBDPS

OBz

Pd(0), CHCl

CO, 65°C, 45%

Como aplicações pioneiras desta classe de transformação

química, citamos a versão intramolecular do grupo de Piers (PIERS et al.,

1985) e as primeiras macroclicizações empregando organoestananos de

tamanhos variados (STILLE & TANAKA, 1987). Estes estudos iniciais sobre a

aplicação da metodologia de Stille para as macrociclizações foi aplicado na

etapa final de construção da rapamicina (42) utilizando trans-1,2-bis tributil-

estanilil-etileno como synthon pelo grupo de Nicolaou (Esquema 13)

(NICOLAOU et al., 1993).

Esquema 13: Síntese de 42 – “stitching cyclization”

H OH

O N

H OH

O N

SnBu

Pd(MeCN)

(20 mol%)

DIPEA / DMF / THF / 25°C

27%

Danishefsky e seus colaboradores empregaram a reação de Stille

na síntese total da dinemicina (45) (Esquema 14), enediino com atividade

antibiótica e antitumoral elevada (DANISHEFSKY et al., 1994; 1995; 1996).

Para isto, utilizou-se o cis-1,2-bis tributil-estanilil-etileno como reagente de

acoplamento na construção do intermediário complexo 44.

Esquema 14: Síntese de 45 – “stitching cyclization”.

OTBS

Sn SnBu

OTBS

Pd(PPh

)

(6 mol%)

DMF / 60°C

81%

Tanto a construção de 42 (Esquema 13) como de 45 (Esquema

14) são exemplos de uma operação de elevada estereosseletividade

denominada, em inglês, de “stitching cyclization”. Nicolaou e Echavarren e

Espinet revisaram recentemente as realizações e as novas perspectivas para a

reação de Stille, oferecendo novos dados sobre sistemas catalíticos e o

comportamento do átomo de paládio durante o processo (NICOLAOU, 2005;

ECHAVARREN & ESPINET, 2005).

O trabalho original de Stille (STILLE, 1986) trouxe uma série de

dados relevantes ao processo e forneceu uma proposição mecanística, que é

representada a seguir (Esquema 15):

Esquema 15: Ciclo catalítico proposto por Stille (STILLE, 1986)

PdL

R Pd X

R Pd R'

R Pd L

R R'

SnAk

R X

(L= PPh

)

1= Adição oxidativa, 2= Transmetalação, 3= Isomerização trans-cis, 4= Eliminação

redutiva.

O ciclo catalítico proposto por Stille originalmente começa com a

adição oxidativa da espécie catalítica ativa de paládio, Pd(PPh

)

, ao haleto ou

pseudo-haleto (triflatos, etc.), gerando um complexo trans, mais estável. Ocorre

a transmetalação, a etapa determinante da velocidade de reação, com

transferência de um grupo orgânico de maneira seletiva do reagente

organoestanano ao núcleo catalítico, coordenando-se ao sítio onde

anteriormente estava ligado o GS. Ocorre isomerização trans-cis, etapa

anterior à redução oxidativa (formação da ligação C-C), onde produto de

acoplamento é gerado e o catalisador de paládio, regenerado, reiniciando-se,

assim, o ciclo catalítico.

Trabalhos extremamente relevantes, que contribuíram para o

aumento do escopo da reação, foram os de Farina e Krishnan (FARINA E

KRISHNAN, 1991) e de Farina, Liebeskind e colaboradores (FARINA,

LIEBESKIND et al., 1994). Farina e Krishnan determinaram através de estudos

de cinética reacional e espectroscopia de RMN-

P e de RMN-

119

Sn, que

trifenilarsina, AsPh

, e trifurilfosfina, TFP, forneciam maior conversão em menor

tempo do que PPh

como ligante de Pd(0), juntamente com uso de solventes

polares apróticos como DMF e, principalmente, NMP. O ligante comum para a

reação de Stille, até então, PPh

, embora apresentasse bom perfil na adição

oxidativa em halobenzenos para gerar o complexo de 16 elétrons de Pd(II),

dificultava etapa de eliminação redutiva em virtude da sua alta nucleofilicidade.

Este fato impedia que este ligante deixasse a esfera de coordenação do núcleo

metálico. Isto é uma característica dos ligantes de alta donicidade e restringe o

seu uso em quantidades indiscriminadas. A introdução de ligantes moles como

AsPh

e TFP superou este problema já que embora reduzissem a basicidade

do complexo de Pd(0), seriam liberados mais facilmente antes da etapa de

transmetalação, o que aumentaria a velocidade desta etapa, e por

conseqüência, a formação do produto de reação. Houve também a indicação

de que o excesso deste tipo de ligante não causaria efeito cinético deletério.

Farina, Liebeskind e colaboradores (FARINA, LIEBESKIND et al.,

1996) determinaram que a adição de íons Cu(I) acelerava a etapa de

transmetalação por gerar uma espécie organocuprato, mais reativa que o

organoestanano. Os íons Cu(I) ainda podem atuar como agentes complexantes

de ligantes nucleofílicos (que é o caso da PPh

), conforme já descrito

(LIEBESKIND & ALBERT, 1996). Com isso, a proposta mecanística original de

Stille foi alterada (Esquema 15). Posteriormente, Liebeskind e Alfred

determinaram a melhor fonte de Cu(I) para a reação de Stille mediante a

aplicação de diferentes sais. Este estudo concluiu que o 2-tiofeno-carboxilato

de cobre (CuTC) era a fonte de maior solubilidade e de mais fácil acesso via

síntese, além de ser menos onerosa (LIEBESKIND & ALFRED, 1996). Através

dos estudos do grupo de Corey (COREY et al., 1999), os sais de Cu(I)

provaram ser particularmente importantes para o acoplamento de estananos

espacialmente impedidos. Reações deste tipo tendem a seguir por uma via

mecanística diversa da usual, formando carbenos de Pd (0) (FARINA &

HOSSAIN, 1996) (Esquema 16).

Esquema 16: Mecanismo da reação de Stille na presença de Cu(I) (FARINA,

LIEBESKIND et al., 1996)

PdL

R Pd X

R Pd R'

R Pd L

R R'

R X

(L= PPh

)

R' Cu

CuX

Sn R'

CuY

SnI

1= Adição oxidativa, 2= Transmetalação Sn-Cu, 3= Transmetalação, 4= Isomerização

trans-cis, 5= Eliminação redutiva.

O complexo formado entre Pd

(dba)

, a fonte de paládio mais

utilizada dada a sua estabilidade, e AsPh

em NMP, de acordo com dados da

literatura, é Pd(dba)(AsPh

)

, mesmo embora este não seja o complexo

responsável pela adição oxidativa (AMATORE et al., 2003). Ocorre um

equilíbrio com uma molécula do solvente polar aprótico (NMP ou DMF). Este

equilíbrio é favorável à espécie que contém dba ligado ao Pd (Esquema 17),

ressaltando a sua característica como ligante e seu efeito inibitório sobre a

espécie catalítica que realmente faz a adição oxidativa ao eletrófilo (AMATORE

& JUTAND, 1998).

Esquema 17: Equilíbrio e Adição Oxidativa em solventes polares apróticos.

(dba)(AsPh

)

(S)(AsPh

)

SnBu

dba

(AsPh

)

PhPd

I(AsPh

)

Ph Pd I

(trans)

AsPh

(não reativo)

S= Solvente

Na presença do eletrófilo, Pd(0) é oxidado a Pd(II), inserindo-se

na ligação C-GS, gerando uma espécie tipo ArPd(GS)(AsPh

)

, de 16 elétrons.

Segue então a etapa de transmetalação, geralmente etapa determinante de

velocidade. Considerando a reação particular dos organoestananos alilados,

estes substratos podem coordenar com a esfera metálica do sistema catalítico

formando trans-ArPd(R

’

-SnR

)(GS) via um estado de transição que pode ser

tanto aberto quanto cíclico. Tais possibilidades determinam o perfil

estereoquímico do processo. Stille propôs num estado de transição aberto

(Esquema 18), de acordo com seus dados experimentais, onde inversão de

configuração ocorria (STILLE, 1986). Todavia, Casado e Espinet (CASADO &

ESPINET, 2000) defenderam um estado de transição cíclico alternativo, com

base em observações de reações de acoplamento cruzado onde o produto de

acoplamento cruzado apresentava retenção de configuração. Em seguida,

ocorre liberação do subproduto formado pelo reagente trialquilestanho e GS, o

que permite a etapa final do ciclo catalítico que é a eliminação redutiva, a qual

leva à formação do produto de acoplamento e da regeneração do catalisador

Pd(NMP)(AsPh

)

, forma catalítica ativa. Um dado importante a ser

mencionado é que o mecanismo da reação de Stille é puramente associativo,

ou seja, em nenhum momento, o catalisador de Pd adquire perfil definido de 14

elétrons. Isto poderia degradar o catalisador, pondo fim ao ciclo catalítico.

Esquema 18: Possibilidades mecanísticas da reação de Stille

(dba)

+ n L

Pd(dba)L

+S , -dba

SPdL

Ar GS

GSAr

trans

SnR

- L

GSAr

SnR

L = AsPh

S = NMP

Sn GS

ET Cíclico ET Aberto

1= Adição oxidativa, 2= Transmetalação, 3= Eliminação redutiva.

Analisando o mecanismo minuciosamente, devem-se ressaltar

alguns detalhes específicos. Em virtude do alto impedimento espacial

geralmente associado, o uso de ligantes bidentados, como, por exemplo, as

bifosfinas dppe e dippp, formam um complexo de 14 elétrons de Pd (II) após a

adição oxidativa, onde ocorrem interações fracas conhecidas como interações

agósticas. Estas gerariam um complexo transiente de Pd (II) com 16 elétrons.

Outra especificidade seria o papel de ligantes aniônicos. Quando a fonte de Pd

utilizada é Pd(OAc)

ou PdCl

, espécies tricoordenadas do tipo [PdL

(onde

X= Cl ou OAc) são produzidas, que serviriam de uma fonte de armazenamento

de Pd(0). Os nucleófilos também exercem um efeito interessante sobre a

espécie de Pd(0): interagem ativamente com o núcleo metálico do catalisador

através de seus elétrons π e geram uma espécie de Pd(0) do tipo [Pd(R’-

SnR

] (L= AsPh

), que agirá como reservatório de Pd ativo. Isto traz um

efeito benéfico, segundo Jutand e Amatore (JUTAND & AMATORE, 2000), pois

afeta a velocidade da adição oxidativa, etapa mais rápida, diminuindo a sua

velocidade a valores próximos daqueles da transmetalação, normalmente, a

etapa lenta da reação. Isto beneficiaria o ciclo catalítico e aumentaria o

rendimento da reação. A presença do ligante dba, proveniente da fonte estável

de Pd(0) Pd

dba

, leva à formação da espécie [Pd(dba)L

] (L = AsPh

exercendo, assim, um papel inibitório, por diminuir a nucleofilicidade do

catalisador. AsPh

é o ligante que fornece os melhores resultados nas reações

de Stille. Mas, como apresenta baixa nucleofilicidade e tem afinidade menor

por paládio que o dba, não é capaz de deslocar este. Depende, então, da uma

interação de uma molécula de solvente para gerar a espécie ativa.

Quanto à etapa de transmetalação, foi notado que diferentes

eletrófilos têm diferentes comportamentos. Os casos mais intrigantes são os

dos triflatos. Farina (FARINA, 1996) observou que triflatos geram complexos do

tipo “solvento”, onde o núcleo metálico apresenta caráter catiônico e tem o

triflato como contra-ânion. Este é deslocado por solvente, como por exemplo,

NMP. Este complexo é instável no caso de solventes de baixa coordenação,

caso de THF e CHCl

. Logo, LiCl foi testado como aditivo, sendo deveras

efetivo, sobretudo no caso de triflatos arílicos. Não se sabe ao certo a base

molecular que rege tal fato. O que é conhecido é que há uma troca entre os

ligantes do núcleo metálico e é gerado um complexo de 16 elétrons de Pd(II)

muito estável e que se submete à transmetalação. Cabe também aqui uma

consideração sobre o uso de aditivos que pronunciam a nucleofilicidade do

organoestanano. São exemplos disto o emprego de reagentes organoestanano

que possuem um grupo amino que possa coordenar com o átomo de estanho,

bem como a adição de fluoreto (CsF ou Bu

NF), relatada inicialmente por Stille

e Scott (STILLE & SCOTT, 1986). Dada a alta afinidade do estanho pelos íons

fluoreto, espécies hipercoordenadas são formadas (MARTINEZ et al., 1994).

Estas são mais nucleofílicas, acelerando a transmetalação, conforme as

aplicações realizadas (BALDWIN, 2005; MALECZKA & GALLAGHER, 2004).

Cabe também ressaltar o efeito dos ligantes bidentados. Eles

aumentam sensivelmente a nucleofilicidade do catalisador de Pd(0),

viabilizando ou melhorando reações de Stille com cloretos e triflatos,

definitivamente os reagentes de acoplamento com menor reatividade. Também

aceleram bastante a eliminação redutiva devido ao grande impedimento

espacial típico destes tipos de ligantes, passando por uma espécie transiente

de 14 elétrons e gerando o produto de acoplamento.

Outro fato relevante é o dado que o acoplamento de eletrófilos

alílicos apresenta eliminação redutiva deficiente dada a forte interação com o

centro metálico, onde ocorre a formação de um complexo do tipo η

-η

alil

paládio que tende a dimerizar. Este problema só é contornado se o eletrófilo

alílico possuir um GRE que possa desestabilizar esta interação por exacerbar o

caráter catiônico do núcleo metálico.

Mecanismos peculiares das reações de Stille também podem ser

descritos. Os mais notáveis são aqueles que envolvem carbenos de paládio,

que podem estar envolvidos nos acoplamentos de organoestananos muito

impedidos, como os 1-trialquilestanilil-1-aril(ou alquil)etilenos. Ocorre uma

inserção do complexo como na reação de Heck, seguida da eliminação de um

subproduto estanilado e - eliminação de um hidreto para gerar o produto de

acoplamento.

Com base em todos os dados descritos acima, um novo

mecanismo pode ser descrito para a reação de Stille, distinto daquele proposto

por Farina (Esquema 19).

Esquema 19: Nova proposta de ciclo catalítico para a reação de Stille.

Ar-X

Ar-Nu

-X

PdCl

(PPh

)

Ar-Xk

Redução

Ativação

+Cl

-Cl

XAr

NuAr

LAr

(cis)

(trans)

Ar-Nu

-L

ArX

(trans)

S= Solvente

Nu= Nucleófilo

1= Ciclo principal, 2= Iniciação, 3= Ciclo lateral.

A espécie de catalítica de Pd(0) é gerada na sua forma aniônica e

entra no ciclo principal catalítico como uma espécie pentacoordenada. Ocorre a

formação de um complexo “solvento” por troca de ligantes. Este complexo pode

seguir duas vias distintas: na primeira, considerada o ciclo principal, ocorre a

transmetalação caracterizada pela entrada do nucleófilo e a saída da molécula

de solvente, seguida de rápida eliminação redutiva. Esta ocasiona o produto de

reação, com regeneração do catalisador de Pd(0) na sua forma aniônica. A

segunda via, o ciclo lateral proposto por Farina, implica na redução da

coordenação do centro metálico, gerando um complexo trans que sofre

transmetalação, isomerização para a forma menos estável cis e geração do

produto de acoplamento. A espécie de Pd(0) regenerada pode eventualmente

levar a formação do complexo aniônico, responsável pelo primeiro ciclo, após

coordenação com ânion. Na ausência de ânions livres, por ligação destes com

contra-cátions, o mecanismo de Farina é o preferencial. Caso contrário, o

mecanismo proposto no ciclo principal regerá o processo. A diminuição da

concentração de nucleófilo à medida que a reação se processa faz com que

haja uma mudança do mecanismo do ciclo aniônico para o ciclo proposto por

Farina, em virtude da diminuição da concentração dos ânions pela ação dos

cátions presentes. Desta maneira, a espécie catalítica de Pd(0) passaria a ser

a espécie insaturada reativa PdL

, como demonstrado na porção inferior direita

do esquema 18. Este quadro mecanístico ilustra como o ciclo catalítico das

reações de Stille é finamente regulado.

Recentemente, foram desenvolvidos ligantes direcionados ao

acoplamento de Stille com eletrófilos pouco reativos. Estes são, ao mesmo

tempo, mais nucleofílicos e impedidos espacialmente, permitindo a reação de

Stille com cloretos arílicos e brometos ou iodetos alquílicos secundários, os

substratos menos susceptíveis à adição oxidativa. Hartwig e colaboradores

(HARTWIG, STAMBULI et al., 2004), Fu e colaboradores (FU, BUCHWALD,

LITTKE E HUNDERTMARK, 2000; FU E DAI, 2001; FU, DAI E KIRCHHOFF,

2002; FU, MENZEL E TANG, 2003; FU, LITTKE E SCHWARZ, 2003; FU E

ZHOU, 2003a; FU E ZHOU, 2003b; FU E ZHOU, 2004), Buchwald e

colaboradores (BUCHWALD et al., 1998) e Verkade e colaboradores

(VERKADE et al., 2004; 2004) aplicaram-se ao desenvolvimento das novas

classes de ligantes, como os representados a seguir (Figura 5).

Figura 5: Ligantes nucleofílicos impedidos

48  R= Ad

49 R= s-Bu

50  R= i-Pr

51  R= n-Bu

A reação de acoplamento cruzado de Sonogashira

(SONOGASHIRA et al., 1975) é uma outra metodologia importante para a

formação de ligação C-C. Permite a formação de ligação C(sp)-C(sp

) via

reação entre acetilenos terminais e haletos de arila, vinila ou heteroarila

(Esquema 20a). A presença de base é um requisito para a etapa de

transmetalação. Os primeiros relatos de uma reação similar remontam ao

trabalho de Stephens e Castro (STEPHENS & CASTRO, 1963) (Esquema

20b).

Esquema 20: Reação de Stephens-Castro (a) e Sonogashira (b)

Ar I

Ar Cu

Ar Ar CuI

R X H R'

PdL

CuI / B:

R R'

R= Aril,Vinil,Piridil

X= Cl,Br, I

Esta metodologia tem sido útil na síntese de moléculas

poliinsaturadas complexas com relevância biológica, como realizado por

Nicolaou e colaboradores (NICOLAOU et al., 1985) na construção de um

intermediário avançado para a síntese da (5S, 6S, 15S) - lipoxina A

(55), um

eicosanóide natural envolvido em processos inflamatórios (Esquema 21).

Esquema 21: Síntese de 55 - Reação de Sonogashira

OTBS

OTBSOTBS O

OTBS

OH OH O

i) Pd(PPh

)

(1 mol%)

CuI (16 mol%)

i-PrNH

/ benzeno / 25°C

76%

Outra aplicação marcante foi a introdução do grupo etinila na 5-

iodo-uracila por Cooke e colaboradores (COOKE ET al., 2001) da Glaxo

SmithKline (Esquema 22). O produto, eniluracil 57, é um agente prescrito para

cânceres de mama, cólon e reto.

Esquema 22: Síntese de 57 - Reação de Sonogashira

TMS

Pd(PPh

)

(0,5 mol%)

CuI (0,5 mol%)

TEA / AcOEt / 25°C

93%

O ciclo catalítico da reação de Sonogashira é apresentado a

seguir (Esquema 23). O mecanismo, como usual (com exceção feita à reação

de Heck e Tsuji-Trost), possui as etapas de adição oxidativa, transmetalação e

eliminação redutiva.

Esquema 23: Ciclo catalítico da reação de Sonogashira

PdL

L Pd R

HBCl

Cu(I) / B:

PdL

L= PPh

L Pd X

L Pd R

R' X

Cu(I) / B:

HBX

B= Base

R R'

1= Adição oxidativa, 2= Transmetalação, 3= Eliminação redutiva.

A transmetalação depende da formação inicial de um acetileto de

cobre (I) a partir do nucleófilo na presença de base. Segue a formação de um

complexo cis e eliminação redutiva para formar reformar PdL

A característica peculiar desta reação é a geração de um acetileto

de cobre (I) in situ na presença de uma base (como por exemplo, TEA). Ocorre

também, dependendo da fonte de paládio a ser utilizada, uma eliminação

redutiva prévia para formação da espécie que realmente atua no ciclo

catalítico. Isto é comum quando a fonte de paládio é iônica (Pd(II)), pois é

sabido que os nucleófilos podem agir desta maneira na ativação do paládio

(JUTAND, 2004).

Um outro método de formação de ligação C-C bastante popular é

o acoplamento de reagentes organoboro com olefinas catalisado por paládio na

presença de bases, denominado acoplamento de Suzuki, sendo este o método

de escolha para a preparação de dienos conjugados de alta pureza

estereoisomérica (Esquema 24).

Esquema 24: Reação geral de acoplamento cruzado de Suzuki

R X

Pd(0)

EtONa ou NaOH

R= Alquenil, Aril, Vinil

X= Cl, Br, I

Desde os primeiros trabalhos publicados por Suzuki e seus

colaboradores (SUZUKI et al., 1979), esta técnica tem sido largamente

empregada pelo fácil acesso aos reagentes de boro a partir de acetilenos,

conforme mostrou o próprio trabalho original de Suzuki (SUZUKI et al., 1979).

Uma aplicação interessante da reação de Suzuki é a apresentada

na síntese do feromônio bombicol (60), por Suginome e colaboradores

(SUGINOME et al., 1983) (Esquema 25):

Esquema 25: Síntese de 60 –Reação de Suzuki

HO B(OH)

Pd(PPh

)

(20 mol%)

EtONa / Benzeno / 60°C

82%

Uma notável aplicação da reação de Suzuki reside na construção

do intermediário avançado para a síntese total do produto natural marinho

palitoxina (64), por Kishi e colaboradores (KISHI et al.; 1994 e referências

citadas) (Esquema 26). Esta pode ser considerada a maior molécula

sintetizada até hoje, tanto em massa molecular quanto em complexidade. Esta

emana dos muitos centros estereogênicos e grande diversidade funcional

contidos na estrutura de 64.

Esquema 26: Síntese de um intermediário para 64 –Reação de Suzuki

(E)

OTBS

(Z)

OAc

OTBS

(E)

OTBS

(Z)

OAc

OTBS

70%

Pd(PPh

)

40 mol%

TlOH / THF / H

O / 25°C

HO OH

OHHO

(Z)

(E)

OHHO

O ciclo catalítico trivial da reação de Suzuki apresenta também as

etapas de adição oxidativa, transmetalação e eliminação redutiva, conforme

exemplificado no esquema a seguir (Esquema 27).

Esquema 27: Ciclo catalítico da reação de Suzuki

Pd(0)

L Pd X

L Pd OR''

L Pd

R X

R''-ONa

NaX

R''O-BY

1= Adição oxidativa, 2= Substituição na esfera de coordenação, 3= Transmetalação,

4= Eliminação redutiva.

O ciclo catalítico se inicia com o catalisador de Pd(0) realizando a

adição oxidativa, seguida de troca de ligantes na esfera de coordenação. O

intermediário formado sofre transmetalação a partir da espécie organoboro,

formando um complexo cis que gera o produto de acoplamento por eliminação

redutiva, restaurando ainda o catalisador. A diferença entre os ciclos catalíticos

da reação de Suzuki em relação aos outras é a necessidade de substituição de

um dos ligantes na esfera de coordenação do Pd(II). A substituição do GS pela

base é necessária para que a etapa de transmetalação seja bem sucedida

devido à formação de um boronato em virtude da alta eletrofilicidade do

complexo formado que originará o produto de acoplamento e a regeneração do

Pd(0).

Outra metodologia importante para formação de ligação carbono-

carbono é o acoplamento de haletos de vinila e arila a reagentes organozinco,

conhecida como reação de Negishi (Esquema 28). Esta metodologia, a

princípio, parece ter sido suplantada pelas demais. Porém, ainda encontra

aplicações interessantes (KNOCHEL et al., 2000).

Esquema 28: Reação geral de Negishi

R X

R' ZnX

R R'

R= Alqeunil, Vinil, Aril

R´= Alquenil, Vinil, Aril, Alquil

O acoplamento de Negishi vem sendo aplicado no contexto

intramolecular, freqüentemente em conjunto com as reações de Stille ou

Suzuki. O seu emprego reduzido se deve a incompatibilidade com grupos

bastante eletrofílicos e com a presença de oxigênio ou água. Entretanto, a

síntese de polienos naturais como o -caroteno (68) pelo próprio grupo de

Negishi (NEGISHI, 2001) mostra a eficiência do método em todos os aspectos

(Esquema 29).

Esquema 29: Síntese de 68 –Reação de Negishi

BrZn

ZnI

68%

dba=

(dba)

(2,6 mol%)

P(TFP)

(10 mol%)

DMF / 23°C

A metodologia de Negishi também se mostra um método

conveniente para a síntese de cetonas assimétricas substituídas (NEGISHI et

al, 1983). Este dado relevante permitiu a obtenção de um intermediário

avançado importante para a síntese macrolídeo marinho na anfidinolido T1

(72), por Fürster e colaboradores (FÜRSTER et al., 2003) (Esquema 30).

Esquema 30: Síntese de 72 –Reação de Negishi

ZnI

OMOM

OTBDPS

OCl

OMOM

OTBDPS

i) Pd

(dba)

mol%), P(TFP)

(6 mol%),

PhCH

DMF,

25°C

40 - 50%

O ciclo catalítico da reação de Negishi é apresentado a seguir

(Esquema 31). Este não introduz qualquer variação fundamental em relação

aos mecanismos de acoplamento cruzado discutidos anteriormente. Nesta, a

etapa de transmetalação envolve um reagente organozinco, o qual pode ser

preparado a partir da reação entre ZnCl

e um organolítio.

Esquema 31: Ciclo catalítico da reação de Negishi

PdL

R Pd X

R Pd R'

R Pd L

R R'

ZnXR'

R X

(L= PPh

)

ZnX

1= Adição oxidativa, 2= Transmetalação, 3= Isomerização trans-cis, 4= Eliminação

redutiva.

Uma metodologia aponta ultimamente como uma das técnicas

mais populares entre os químicos orgânicos sintéticos e utiliza substratos

alílicos e nucleófilos estabilizados (malonatos, etc.) como reagentes principais.

É a reação conhecida como de Tsuji-Trost. Esta técnica foi relatada

inicialmente por Tsuji e colaboradores (TSUJI et al., 1964; 1964; Tsuji, 1965) e

teve sua versão catalítica desenvolvida principalmente pelo grupo de Trost, que

a tem empregado na síntese de inúmeros produtos naturais de grande

relevância (TROST E FULLERTON, 1973; TROST, 1977, 2004 e referências

citadas).

Os substratos alílicos ionizáveis tais como acetatos e carbonatos

geram intermediários do tipo η

-η

-alil paládio estáveis e reativos frente a

nucleófilos brandos. Esta metodologia é uma alternativa aos métodos que

utilizam organometálicos como reagentes de acoplamento (Stille, Suzuki,

Kumada), que não fornecem bons resultados quando o centro metálico

transferidor de grupo orgânico é ligado a carbono sp

. Este problema decorre

da -eliminação de uma espécie L

PdH. Trost e Verhoeven provaram a eficácia

desta metodologia na síntese de macrolídeos (TROST E VERHOEVEN, 1980)

(Esquema 32), moléculas com importantes atividades bactericidas, citotóxicas

e imunossupressoras.

Esquema 32: Síntese direcionada a macrolídios –Reação de Tsuji-Trost

O O

PhO

EtO

1 - 3

Pd(PPh

)

THF, NaH, 65°C

35%

Trost e colaboradores (TROST et al., 1992) aplicaram esta

metodologia no desenvolvimento de carbanucleosídeos como o carbovir (81) e

a aristeromicina (82) (Esquema 33). Carbanucleosídeos e nucleosídeos

modificados são importantes ferramentas clínicas para o combate de cânceres

e inibidores da replicação viral do HIV-I e HIV-II. A reação de Tsuji-Trost

proporcionou um modo reprodutível e aplicável industrialmente para esta

classe de moléculas com alto valor agregado.

Esquema 33: Síntese de 81 e 82 através da reação de Tsuji-Trost

OCO

ii) Pd(C

)Cl

(10% mol), TPP (40% mol)

THF, t.a., 77%

i) Pd(OAc)

(5% mol), (i-Pr)

P (40% mol)

DMSO, t.a., 96%

Nicolaou e colaboradores fizeram uso da reação de Tsuji-Trost na

síntese do diterpenóide marinho colombiasina A (87), (NICOLAOU et al., 2001)

(Esquema 34).

Esquema 34: Síntese de 87 –Reação de Tsuji-Trost

P PPh

a b

88%

(+ regioisômero)

2,4 (b):1 (a)

Pd(PPh

)

(4 mol%)

THF, 25°C

O uso de alenos como substratos para este tipo de reação, no

lugar dos substratos alílicos, é conhecido há bastante tempo. Novas extensões

desta metodologia foram estabelecidas recentemente pelo grupo de Trost

(TROST et al,. 1995; 2005) na busca da chamada “economia atômica”.

De fato, a alquilação alílica adquiriu tamanho grau de evolução

que há inúmeros protocolos experimentais que tratam da sua versão

assimétrica, a AAA (Alquilação alílica assimétrica). Um perfil notável da reação

de Tsuji-Trost são a régio e estereoespecificidade através dela alcançadas.

O mecanismo da reação de Tsuji-Trost é similar às demais

reações de acoplamento cruzado no que tange à formação da espécie

catalítica ativa de paládio. Conforme descrito para a reação de Stille, a fonte de

paládio Pd

(dba)

, na presença do ligante PPh

, em THF ou DMF produz o

complexo SPdL

(S = solvente coordenante; L = ligante fosfina), que

efetivamente estará implicado na adição oxidativa. De acordo com Amatore e

Jutand (AMATORE E JUTAND, 1998, 2000), os quais relataram que, quando

(dba)

é empregado, o equilíbrio de formação da espécie catalítica ativa é

prejudicado pelo dba, o qual também exerce função de ligante. Dada a sua

grande afinidade pelo núcleo catalítico metálico, tal ligante diminui as

velocidades relativas à adição oxidativa. Na presença de um complexo de

Pd(0), o substrato alílico gera o complexo η

-η

-alil paládio que sofre ataque

nucleofílico, levando à extrusão de Pd(0) e à formação do produto de

acoplamento (Esquema 35).

Esquema 35: Mecanismo proposto para a reação de Tsuji-Trost

PdL

Pd(dba)

+ 2 L

Pd(dba)L

+ dba

Pd(dba)L

+ S

SPdL

+ dba

+ GS

L= PPh

S= DMF ou THF

GS= O=CR ou O=CO

X= S ou ânion

XPdL

R Nu

NuR

PdL

+ S







Os carbonatos apresentam a possibilidade de usar nucleófilos

neutros, já que sua decomposição gera in situ um alcóxido que pode

desprotonar o nucleófilo em questão. A regioquímica do ataque nucleofílico,

como ilustrado no mecanismo acima, dá-se normalmente na posição menos

impedida. depende do grupo ligado ao sistema alílico, que direcionará os

efeitos eletrônicos na entrada do complexo de Pd(0) e, conseqüentemente, do

nucleófilo. Fatores espaciais são importantes na formação do complexo π-alil

paládio. Ligantes como fosfinas volumosas e bifosfinas tendem a dirigir o

ataque nucleofílico para a posição menos impedida. Por outro lado, efeitos

eletrônicos de substituintes do sistema alílico podem reverter esta tendência.

Branchadell e colaboradores em seus estudos utilizando espectroscopia de

RMN-

C (BRANCHADELL et al., 1997, 1999) de complexos alílicos contendo

grupos arila para substituídos por diferentes grupos. Quando o substituinte é

um GRE, o ataque nucleofílico era direcionado para a posição mais remota

(posição γ). No caso de substituintes GDE, ataque nucleofílico no carbono α

era preferencialmente detectado, demonstrando um comportamento condizente

com a constante de Hammett σ

. Tal comportamento poderia ser extrapolado

para outros tipos de complexos η

-η

-alil paládio.

Em alguns casos, é verificada a racemização e/ou isomerização

do produto. Isto decorre da equilibração π-δ-π do complexo de paládio, que

aparentemente é acelerada por ânions produzidos pela saída dos GS. Estas

espécies ligam-se ao átomo de paládio provocando mudança de coordenação.

Jutand e Amatore definiram que, na presença de íons Cl

deliberada (devido à

presença da fonte de paládio Pd(PPh

)

, por exemplo), o intermediário

gerado com a saída do GS não seria mais aquele catiônico com a olefina

ocupando dois sítios de coordenação do núcleo metálico, e sim um

intermediário quadrado planar neutro (AMATORE et al., 1999; JUTAND et al,

2000). Isto teria um efeito sobre a estereoquímica da reação, quando tal se

aplica (Esquema 36).

Esquema 36: Mecanismo da reação de Tsuji-Trost na presença de Cl

Pd(dba)

+ 2 L Pd(dba)L

+ dba

Pd(dba)L

+ S

SPdL

+ dba

+ GS

L= PPh

S= DMF ou THF

GS= O=CR ou O=CO

NuR

PdL

+ S







R Pd

+ Cl

2. OBJETIVOS

Desenvolver metodologias sintéticas direcionadas à construção

de pirrolidinas e piperidinas quirais através de reações de acoplamento cruzado

catalisados por paládio.

Assim, é estudada a aplicação de duas metodologias catalíticas

na formação de ligação C-C sobre derivados pirrolidínicos e/ou piperidínicos

adequadamente funcionalizados, que foram construídos a partir de lactamas

comerciais. Na primeira, empregamos a reação de Stille (um acoplamento

cruzado) de organoestananos 88 e 89 (Esquema 37) com eletrófilos para a

síntese de diidropirróis 90 e tetraidropiridinas 91, potenciais precursores de

arcabouços quirais.

Esquema 37: Precursores e alvos –reação de Stille

SnBu

n= 1  88

n= 2  89

n= 1  90

n= 2  91

Já na outra, eletrófilos (heterocíclicos) alílicos 88, 89 e 90

(Esquema 38) reagem com nucleófilos moles (reação de Tsuji-Trost) visando a

formação de estruturas 91 e 92, que portam insaturações exocíclicas e um

centro estereogênico em C-2. As funções presentes nestes produtos poderão

originar outros centros estereogênicos e funções através de transformações

químicas conhecidas.

Esquema 38: Precursores e alvos –Reação de Tsuji - Trost

O O

n= 1  88, GS=OAc

n= 2  89, GS= OAc

n= 1  90, GS= OCO

n= 1  91

n= 2  92

Y= CO

R= H ou Ph

Efeitos eletrônicos devem favorecer o ataque nucleofílico em C-2,

já que este deve ser o terminal do sistema π-alil-paládio mais eletrofílico (grupo

eletroatrator em α).

3. JUSTIFICATIVA DO TRABALHO

Como discutido anteriormente, piperidinas e pirrolidinas quirais

são arcabouços estruturais relevantes. O desenvolvimento de metodologias

sintéticas que descortinem possibilidades de construção molecular ainda não

disponíveis é, portanto, um objeto de estudo importante.

Já eram conhecidas na literatura metodologias para o

estabelecimento de ligações C-C diretamente sobre enecarbamatos cíclicos

(ISOBE E OKITA, 1994; SPECKAMP et al., 1997; CUMINS E FULP, 2001;

OCCHIATO et al., 2004; NICOLAOU et al., 1998). Todavia, estas metodologias

têm mostrado seus limites, ocasionados principalmente pela instabilidade dos

derivados enólicos (tosilatos, fosfatos derivados de lactamas) utilizados.

Observamos, p. ex., que enecarbamatos cíclicos de 5 membros e, até mesmo,

de 6 membros, não tem sido muito empregados sinteticamente. Além disto, tais

metodologias requerem o uso de enolatos de lactamas –nossa experiência

mostra que seu comportamento é errático –e isto pode restringir sua aplicação

a sistemas mais funcionalizados. Apesar do derivado estanilado 85 ter sido

preparado (acidentalmente e via litiação, como neste trabalho) no passado

(BEAK et al., 1993) o estudo de aplicação sintética deste tipo de intermediário

em acoplamentos cruzados, como proposto neste trabalho, permanece

desconhecido.

Por outro lado, a exploração da reação de Tsuji-Trost sobre

derivados de enecarbamatos cíclicos é totalmente inovadora.

4. ESTRATÉGIA E METODOLOGIA FUNDAMENTAL

Ambas as estratégias sintéticas utilizaram lactamas comerciais

como material de partida, que foram modificadas conforme a peculiaridade das

metodologias a serem avaliadas posteriormente.

O produto de acoplamento desejado 91 é obtido através do

acoplamento catalisado por paládio entre o organoestanano 89b e diferentes

eletrófilos (Esquema 39). O reagente de acoplamento 89b é preparado via

derivados litiados, como 89a. Os enecarbamatos 97 e 98 são os potenciais

precursores destas espécies organometálicas. As substâncias 97 e 98 são

obtidas das lactamas protegidas 99 e 100 (GP= Boc) após redução e

desidratação do lactamol produzido. Os produtos de acoplamento 91 poderão,

por exemplo, ser hidroxilados estereosseletivamente, o que produzirá

substâncias de perfil funcional semelhante ao presente em moléculas

relevantes biologicamente.

Esquema 39: Análise Retrossintética (Metodologia de Stille)

n= 2  89a  M= Li

n= 2  89b  M= SnBu

n= 2  91

n= 1  97

n= 2  98

n= 1  99

n= 2  100

GP= Boc

A segunda estratégia visou sintetizar piperidinas e pirrolidinas tais

como 95 e 96 (Esquema 40), provenientes da substituição nucleofílica alílica

em derivados alílicos 92-94 (GP= CBz) por nucleófilos moles. Esperamos que

os regioisômeros 95 e 96 sejam produzidos seletivamente, já que

intermediários π-alil-paládio tendem a ser atacados no terminal mais deficiente

em elétrons (BRANCHADELL, PLEIXATS et al., 1997; BRANCHADELL,

MORENO-MAÑAS et al., 1999). Os derivados alílicos são obtidos a partir dos

derivados formilados 101 e 102, gerados pela reação de Vilsmeyer-Haack de

enecarbamatos tais como 103 e 104. Estes são obtidos via lactamas N-

protegidas 105 e 106. Tanto a porção olefínica exocíclica quanto o grupo CY

presentes nos produtos da reação de Tsuji-Trost, 95 e 96, poderão ser

manipulados para produzir outras funções (oxigenadas, por exemplo).

Esquema 40: Rota Sintética ( Metodologia de Tsuji-Trost)

n= 195

n= 2  96

n= 1  92 LG= OAc

n= 2  93 LG= OAc

n= 1  94 LG= OCO

n= 1  101

n= 2  102

n= 1  105

n= 2  106

n= 1  103

n= 2  104

GP= CBz

Y= GRE (-CO

Me, p. ex.)

Como alternativa, os derivados alílicos são obtidos através de

reações tipo Friedel-Crafts sobre os enecarbamatos 97 e 98 (Esquema 41,

estratégia a) utilizando aldeídos como eletrófilos ou ainda via produtos de

condensação aldólica 109 e 110 (estratégia b). Estes advêm das lactamas N-

protegidas correspondentes 99 e 100.

Esquema 41: Estratégias Alternativas envidando a Síntese de 95 e 96.

GP= Boc

GS= H,

Pr, Ph

n= 1 ou 2

97 - 98

107 - 108

99 - 100109 - 110107 - 108

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1. ESTUDO DOS ACOPLAMENTOS CRUZADOS CATALISADOS DE 2-

ESTANIL ENECARBAMATOS (REAÇÃO DE STILLE)

5.1.1. PREPARAÇÃO DO N-BOC ENECARBAMATO 98

Os enecarbamatos cíclicos são reconhecidos como versáteis

intermediários na construção de heterociclos nitrogenados, dentre os quais,

alcalóides (SHONO et al., 1981, 1982; PLEHIERS & HOOTELÉ, 1993). Vários

métodos sintéticos a partir de lactamas protegidas, seus precursores triviais,

são relatados na literatura (DIETER & SHARMA, 1996 e referências inclusas).

Este envolvem, p. ex., oxidação eletroquímica de derivados N-formilados ou

carbamatos de aminas em metanol, o que produz um acetal misto N,O, por

eliminação de metanol sob aquecimento na presença de NH

Cl; ou

transformação de lactamóis em derivados -sulfonílicos e eliminação

subseqüente. Consensualmente, foi definido como metodologia factível para a

geração de enecarbamatos cíclicos necessários a redução da lactamas

protegidas e posterior desidratação. Há vários sistemas redutores citados na

literatura desenvolvidos para este fim, tais como: NaBH

/etanol/HCl (ou

), “super hidreto” (trietil boroidreto de lítio) (THOMAS et al., 1989) ou

DIBAL-H/THF. Este último foi, então, definido como o método de escolha, dada

a maior acessibilidade e por apresentar a melhor resposta de acordo com os

dados já descritos na literatura e pela experiência prévia do grupo com este

sistema redutor.

A proteção da -valerolactama 111 com carbonato de diterc–

butila (Boc

O) foi realizada em bons rendimentos. (Esquema 42).

Esquema 42: Proteção de 111.

111

100

Boc

O / TEA / DMAP

/ 0°C t.a.

75%

O hidrogênio ácido ligado ao nitrogênio lactâmico foi, nas

condições empregadas, retirado pela TEA, gerando um ânion deslocalizado

estável. A presença de DMAP, responsável por executar uma catálise

nucleofílica, isto é, ataque prévio ao carbonato para fornecer uma espécie mais

reativa (Esquema 43). Os dados físicos do produto de reação confirmaram a

estrutura 100. RMN-

H do produto puro mostrou um sinal complexo em 1,52

ppm referente aos grupos metila do grupo de proteção incorporado, Boc

(Espectro 1). O espectro de IV indica o aparecimento de uma banda forte em

1678 cm

-1

referente à carbonila do carbamato Boc, referendando os dados

obtidos por RMN-

H (Espectro 2). Neste caso, a banda em 3389 cm

-1

se refere

a redução nas condições de estocagem da amostra, da carbonila da imida ou

um álcool oriundo de hidrólise do carbamato.

Esquema 43: Catálise nucleofílica realizada pelo DMAP

Nu O

A redução da lactama 100 com DIBAL-H a -78°C forneceu

rendimentos razoáveis do lactamol 113 (Esquema 44). O controle incipiente de

temperatura pode levar a um ataque à carbonila do carbamato Boc, instaurado

como grupo de proteção.

Esquema 44: Preparação de 113

O O

100

113

DIBAL-H / THF / -78°C

O / -78°C 0°C

94%

O espectro de RMN-

H apresentou um triplo dubleto entre 3,01 e

3,16 ppm (J= 3,29 Hz; 3,47 Hz) referentes a um átomo de hidrogênio, sendo

este referente ao metino gerado pela redução da carbonila em C-2. A grande

quantidade de equivalentes de água destilada utilizada no isolamento da

reação é necessária para hidrolisar os aluminatos formados, que poderiam

reter parte do produto. Um detalhe a ser ressaltado é que o sistema reacional

foi mantido em contato com o ar após a adição dos equivalentes de água

destilada, o que acelera a destruição dos intermediários alquilalumínio,

possivelmente através de oxidação. A análise do produto 113 por RMN-

(Espectro 3) e por CCF indicou sua pureza e permitiu sua utilização na etapa

adiante.

A geração do enecarbamato Boc 98 a partir de 113 poderia ser

feita de distintas maneiras (Esquema 45) (DIETER & SHARMA, 1996). Para

esta transformação, modificamos o sistema clássico de eliminação em HMPA

(DIETER & SHARMA, 1996; MONSON & PRIEST, 1971), um solvente caro e

muito tóxico. Descobrimos que a eliminação ao enecarbamato pode ser

efetuada pelo sistema HMPA/DMF a 130°C-160°C, onde HMPA é utilizado

como reagente (3,0 eq. mol.). O aquecimento da solução de 113 (Esquema 45)

em DMF a 160

C, per si, não é capaz de levar a qualquer formação do produto

98. A mesma reação pôde ser realizada por aquecimento em AcOEt na

presença de PPTS.

Esquema 45: Conversão 113



O O

113

O O

PPTS/AcOEt/ 80°C/ 59 %

HMPA/DMF/ 130°C -160°C/ 93 %

Cabe ressaltar que embora o tempo de eliminação utilizando o

sistema PPTS/AcOEt (1 hora) seja substancialmente menor que aquele

alcançado com HMPA/DMF (4 a 6 horas), o segundo sistema gera um produto

que, após isolamento em meio aquoso, apresenta altíssimo grau de pureza,

conforme análise por CG-EM. O primeiro requer purificação sob vácuo em

aparelho de Kugelrohr o que, dada a volatilidade de 98, pode levar a perda de

rendimento.

Uma característica marcante na formação do enecarbamato Boc

98 é a presença de rotâmetros, que podem ser detectados através dos sinais

do espectro de RMN-

H. Os sinais duplos verificados em (ppm) 6,70 –6,74

(1H; dd; 8,44 Hz) e 6,83 –6,87 (1H; dd; 8,24 Hz), do átomo de hidrogênio

ligado a C-2, refere-se a rotâmeros distintos (Espectro 6). Isto deve ocorrer em

virtude do caráter transiente de dupla ligação na ligação N-C do grupo Boc em

98.

5.1.2. PREPARAÇÃO DO ORGANOESTANANO 89

Neste estágio do trabalho, ainda não dispúnhamos de um

procedimento prático para produzir o enecarbamato homólogo de 5 membros,

em virtude de sua maior labilidade. Por isso, este estudo ficou restrito ao

substrato de 6 membros. Devido à presença do grupo Boc (carbamatos são

diretores de metalação potentes, usualmente na posição orto de sistemas

aromáticos) (SNIECKUS, 1990) ligado ao átomo de nitrogênio, o átomo de

hidrogênio ligado a C-2 tem acidez acentuada. As metalações dirigidas por

grupos vizinhos têm sido amplamente empregadas para a formação de ligação

C-C e ativação de ligação C-H.

A litiação do enecarbamato 98, nas condições de Beak (uso do

sistema sec-BuLi-TMEDA) (BEAK, 2000), produziu o organoestanano 89

(Esquema 46). Descobrimos que a obtenção de bons rendimentos dependem

do controle da etapa de transmetalação (Li-Sn), que deve ocorrer a -78

C (1h).

Aumento da temperatura da mistura reacional antes desta etapa se completar,

leva invariavelmente a queda substancial de rendimento.

Esquema 46: Conversão 98



Boc

SnBu

i) SBuLi / TMEDA / THF / -78°C / 2h

ii) Bu

SnCl / -78°C / 1h

73%

Os assinalamentos dos sinais do espectro de RMN-

H mostram a

ausência do sinal duplo em 6,9 ppm (1H), referente ao átomo de hidrogênio de

C-2, e a presença de sinais do grupo tributilestanilila entre 0,9 ppm e 1,3 ppm

como desejado (Espectro 9). Comparando os assinalamentos para os

espectros de IV de 98 e 89, há o surgimento de uma banda aguda e intensa em

1390 cm

-1

referente à ligação C-Sn (Espectros 7 e 10). O espectro de massas

de 89 apresenta não forneceu o íon molecular, mas um fragmento de m/z 291,

identificado como sendo da espécie Bu

(Espectro 11).

Porém, ocorreram alguns reveses nesta etapa, qual seja a

preparação do reagente alquil-lítio necessário. A importação deste reagente

esbarra em dificuldades burocráticas pelas empresas que fazem tal serviço.

Isso nos levou a tentar a síntese do sec-BuLi 116, a partir do 2-cloro-butano

117, conforme uma adaptação de método descrito na literatura (WAKEFIELD,

1988) (Esquema 47). De fato, obtivemos uma solução de com uma

concentração molar razoável desta base (em torno de 0,65M conforme

dosagem com N-pivaloil o-toluidina) (SUFFERT, 1989), que possibilitou a

litiação e conseqüente estanilação de 98. Numa outra tentativa de preparação

do sec-BuLi, um resultado ainda melhor foi alcançado,com a preparação de

uma solução de 1,05M. Inexplicavelmente, este reagente degradou-se em 24h,

sob conservação em congelador.

Esquema 47: Conversão 117



116

117

(1 eq. mol)

Ciclohexano (1,6 mol.L

-1

)

BuOH (5,6 µeq. mol)

(2 eq. mol)

# 1  0,65 mol.L

-1

# 2  1,05 mol.L

-1

Outros métodos de metalação para a preparação do

organoestanano 89 foram tentados. Testamos o reagente de Schlosser, uma

superbase (SCHLOSSER, 1992). Todavia, quando o substrato 98 foi tratado

com a mistura n-BuLi/terc-BuOK (1:1), também denominado LIC-KOR, a -78°C

não ocorreu litiação, como evidenciado pela ausência de produto de

estanilação. A preparação do reagente de Schlosser é particularmente

complicada, requerendo a evaporação da solução hexânica de BuLi à -30°C

sob alto vácuo, adição (via cânula) de THF seco resfriado a -78°C sob argônio

a BuLi sólido.

Testamos também o uso de n-BuLi (THF, -78°C, 2h), como base,

mas não observamos qualquer grau de litiação do substrato 94, como

evidenciado pela ausência do organoestanano 85 na mistura reacional.

Portanto, dada a dificuldade de obtenção de soluções estáveis de

BuLi, o

melhor agente para a seqüência litiação-estanilação do enecarbamato Boc 94,

o trabalho seria encaminhado para o estudo de uma nova metodologia

sintética, como ficará claro em seções posteriores.

5.1.3. SÍNTESE DOS ELETRÓFILOS PARA O ACOPLAMENTO DE STILLE

Os eletrófilos são participantes indispensáveis para reações de

acoplamento cruzado catalisado por metais de transição. Haletos, triflatos e

fosfatos (estes últimos pouco explorados) são aplicados em tais classes de

reações. Os iodetos são, de longe, os mais reativos. Geralmente, os estudos

que visam o melhoramento das condições de acoplamento são realizados com

diferentes iodetos. A sua ampla aplicabilidade pode ser devida ao fato da

polarizabilidade do átomo de iodo e o grupo abandonador derivado, I

, ser uma

base mole. Brometos têm aplicação moderada, pois são dependentes do tipo

de substrato a ser utilizado. Cloretos apresentam o pior perfil para reações de

acoplamento, visto que dificilmente submetem-se à primeira etapa do ciclo

catalítico, a adição oxidativa. Atualmente, ligantes específicos vêm sendo

desenvolvidos para estender o escopo das reações de acoplamento de

brometos impedidos e cloretos em geral (BALDWIN et al., 2005; MALECZKA &

GALLAGHER, 2004; FU, DAI & KIRCHHOFF, 2002; FU, LITTKE & SCHWARZ,

2003; FU & LITTKE, 2002). Triflatos e fosfatos, conhecidos como pseudo-

haletos, têm encontrado aplicabilidade nas reações de acoplamento cruzado

com bastante êxito (Atualmente, novos eletrófilos para acoplamento têm sido

testados, também com sucesso, como cloretos de sulfonila e tosilatos (VOGEL

& DUBBAKA, 2003).

A síntese dos triflatos 119, 121, 123 e 125 foi realizada em bons

rendimentos e os mesmos se mostraram bastante estáveis, podendo ser

estocados sob resfriamento por longos períodos (Esquema 48, Tabela 5.1.3.1).

Esquema 48: Síntese dos triflatos para a reação de Stille

Condições: Tf

O, Base, CH

-20°C  0°C

Tabela 5.1.3.1: Triflatos Fenólicos

Fenol Produto R

Base R%

118 119 H H TEA 67

120 121 EtCO H DIPEA 80

122 123 H MeO DIPEA 90

124

125

O, DIPEA

-20°C  0°C

96%

O fosfato 127(Esquema 49), o sal de diazônio 129 (Esquema 50)

(ROE, 1949) e o iodeto 131 (Esquema 51) também foram preparados em bons

rendimentos e também puderam ser estocados para posterior utilização.

Esquema 49: Preparação do fosfato para a reação de Stille

126

O P

127

ClPO(OPh)

TEA, CH

0°C  t.a

60%

Esquema 50: Preparação do sal de diazônio para a reação de Stille

128

129

NaNO

HBF

50%

0°C  t.a.

31%.

Esquema 51: Preparação do iodeto para a reação de Stille

130 131

KICl

O, 0°C

Quantitativo.

O acetato 133 (Esquema 52) foi também sintetizado com bom

rendimento. O mesmo não ocorreu na síntese do carbonato misto 135

(Esquema 53), cujo baixo rendimento pode estar relacionado em parte à alta

volatilidade desta substância. O iodobenzeno, 136, foi utilizado a partir de

frasco comercial sem a necessidade de purificação prévia.

Esquema 52: Preparação do acetato para a reação de Stille

132

133

O, DMAP, TEA

0°C ' t.a.

76%.

Esquema 53: Preparação do carbonato para a reação de Stille

O O

134

135

ClCO

Et, TEA, CH

0°C  t.a

30%.

5.1.4. ANTECEDENTES DA APLICAÇÃO DA REAÇÃO DE STILLE NO

GRUPO

A investigação prévia (RESENDE, 2001; MORAES, 2001;

MEDEIROS, 2003; MEDEIROS et al., 2002) feita pelo grupo em torno da

aplicação de reagentes organometálicos para síntese de piperidinas e

pirrolidinas quirais já havia rendido resultados encorajadores ao grupo

(Esquema 54, tabela 5.1.4.1).

Esquema 54: Reação geral de organoestananos e eletrófilos –Reação de Stille

136, XI

137, XTfO

138, XPhCO



N Br

139, X= Br

Boc

SnBu

E X

136 - 139

Boc

140 - 143

Tabela 5.1.4.1: Resultados prévios do grupo sobre a reação de Stille

E─X Produto Condição R (%)

136 140

Pd (3%)/AsPh

1:4; THF, DMF; 50°C(3h), 70°C (4h) 63

136 140

Pd (6%)/AsPh

1:4; NMP; DIPEA; 60°C (2h) - 80°C (3,5h)Pd (3%)/AsPh

1:4; CuI; THF, DMF; 55-60°C (7h)

137 141

Pd (6%)/AsPh

1:2; NMP; 80°C (30 min) 62

138 142

Pd (3%)/AsPh

1:4; CuI; NMP; 60°C (5h) 49*

139 143

Pd (6%)/AsPh

1:2; CuI; NMP; 80°C (3,5h) 20*

* Não otimizado

Limites da metodologia empregada nas reações com o

organoestanano 89 foram também identificados. O uso de brometos arílicos

(bromobenzeno), triflatos impedidos (como o derivado do α-naftol) e

iodoolefinas não produziram produto de acoplamento.

Os dados experimentais acima descritos direcionaram o trabalho

no sentido de aprofundar os estudos sobre esta metodologia e desvendar sua

aplicabilidade, limites e horizontes.

5.1.5. ESTUDO DA REAÇÃO DE STILLE ENTRE O ORGANOESTANANO 89

E ELETRÓFILOS VARIADOS

Os acoplamentos cruzados catalisados por paládio do

organoestanano 89 com diversos eletrófilos foram realizados conforme as

condições preconizadas por Farina (FARINA & KRISHNAN, 1991): Pd

(dba)

como fonte de paládio, AsPh

como ligante e NMP como solvente (Esquema

55).

Esquema 55: Reação geral de Stille

Boc

SnBu

E X

Boc

(dba)

/ AsPh

NMP

Estas reações, conforme descrito nas seções de metodologia

geral e experimental, requerem bastante cuidado no que concerne à presença

de espécies oxidantes como o oxigênio atmosférico, que oxida o Pd(0) a Pd(II),

bloqueando o ciclo catalítico. Implementamos neste trabalho um novo método

para a desoxigenação de solvente e da mistura reacional, baseado no uso

combinado de ultra-som e troca de atmosfera (vide seção de materiais e

métodos).

Os acoplamentos entre o organoestanano e os triflatos estudados

comportaram-se de forma variável (Esquema 56, Tabela 5.1.5.1).

Esquema 56: Acoplamento de Stille entre o organoestanano 89 e os triflatos

arílicos 119, 121, 123 e 125.

Boc

SnBu

Ar OTf

Boc

119

121

123

125

119, 121,

123, 125

Tabela 5.1.5.1: Resultados dos acoplamentos de Stille realizados com triflatos.

ArOTf Condição R (%) Produto

119

Pd (6%)/AsPh

1:4; CuI (10%); NMP; DIPEA; 80°C(3h) 0 -

121

Pd (6%)/AsPh

1:4; NMP; DIPEA; 80°C (6h) 23

144

123

Pd (6%)/AsPh

1:4; NMP; DIPEA; 60°C (3h) 18

145

125

Pd (6%)/AsPh

1:4; NMP; DIPEA; 80°C (1h) 0 -

A reação catalisada entre 89 e o triflato 119 nas condições acima

(tabela 5.1.5.1) não forneceu produto, assim como a tentativa envolvendo o

triflato 125, conforme análises da mistura reacional (e do produto bruto) por

CCF e do espectro de RMN-

H do produto bruto. Estes são resultados

interessantes, já que trabalhos anteriores do grupo (Esquema 54, tabela

5.1.4.1) obtiveram resultado positivo para reações com o triflato 137 (Esquema

54). A princípio, este último não deveria ter produzido um rendimento tão

superior (se comparados aos triflatos análogos 119 e 125). De fato, a etapa

crucial de adição oxidativa na reação de triflatos, que é a etapa determinante

da velocidade de reação (FARINA E KRISHNAN, 1991) deve ocorrer

lentamente para os triflatos 119 e 125 se comparado ao triflato 137, o que não

deve ocorrer em grande extensão nos casos dos triflatos 121 e 123.

A adição de Cu(I) como aditivo para aumentar a velocidade da

etapa de transmetalação na reação do triflato 106 não resultou em um

rendimento químico aceitável.

A tentativa de acoplamento de 89 e 121 (Esquema 56) sob as

condições de Farina geraram o produto 144 com 23% de rendimento. O fato

deste aril triflato possuir um grupo retirante de elétrons na posição para do anel

aromático pode ter implicado em uma rápida adição oxidativa em virtude da

alta ativação da ligação C-OTf, mesmo na ausência de íons Cl

, um aditivo

comum nos acoplamentos cruzados de triflatos. Isto, entretanto, não fomentou

um rendimento muito superior ao da reação do triflato 123. Conforme visto

inicialmente por Farina e Krishnan (FARINA & KRISHNAN, 1991), no caso de

triflatos arílicos, íons Cl

não alteram a cinética de reação mesmo em

quantidades muito altas. No caso de triflatos vinílicos. Assim, possivelmente, os

sinais típicos de RMN-

H do produto de acoplamento foram detectados. De

modo geral, os produtos de reação exibem dois sinais quádruplos referentes a

2H ligados ao átomo de carbono C-4 (2,20-2,30 ppm) e um sinal múltiplo

referente a 2H ligados ao átomo de carbono C-5 (1,82 –1,94 ppm), além de um

sinal que corresponde a um átomo de hidrogênio vinílico (5,42 –5,46 ppm, t, J=

3,84 Hz) (Espectro 23). No caso do produto 144, especificamente, é detectado

sinal referente ao grupo etila presente na porção cetônica (sinal quádruplo a

3,0 ppm referente a 2H e um sinal triplo referente a 3H em 1,2 ppm) e sinais de

átomos de hidrogênio de anel benzênico com padrão de substituição para (J=

1,83 Hz). Dados de CG-EM corroboram esta conclusão acerca da estrutura do

produto de acoplamento, já que a fragmentação proposta contém estruturas

que derivariam daquela proposta para o produto de acoplamento (Espectro 24).

Conforme os estudos de Jutand e Amatore (AMATORE, JUTAND

et al., 2003), o próprio produto pode coordenar com Pd(0) gerando um

complexo do tipo [Pd(produto)L

] (L = AsPh

) e desativar o catalisador através

da formação de um complexo π (Esquema 57). As reações deste trabalho

foram realizadas em meios relativamente concentrados, visando ao aumento

da velocidade de reação. Nestas condições, o processo de desativação

supracitado pode supostamente tornar-se ainda mais relevante. Além disto,

como os produtos de acoplamento almejados são reativos, pode-se aventar a

hipótese de degradação ao longo da reação. A concentração do meio

reacional pode também agravar tal processo.

Esquema 57: Equilíbrio e Adição Oxidativa em Solventes Polares Apróticos.

(dba)(AsPh

)

(S)(AsPh

)

SnBu

dba, + S

dba

(AsPh

)

PhPd

I(AsPh

)

Ph Pd I

(trans)

AsPh

(não reativo)

S= Solvente (NMP)

O acoplamento entre o organoestanano 89 e o fosfato 127 gerou

o produto fenílico 140 com 22% de rendimento (Esquema 58).

Esquema 58: Acoplamento entre 89 e 127

Boc

SnBu

127

Boc

140

Pd (6%)/AsPh

1:4;

NMP; DIPEA; 80°C (1h)

127

Sob as condições de acoplamento preconizadas por Farina,

notou-se que há seletividade na inserção do complexo de Pd(0) durante a

etapa de adição oxidativa, que ocorreu predominantemente na ligação O-Ph.

Fatores de origem espacial devem reger este processo já que os complexos

ativos do tipo [SPdL

] (S= NMP, L= AsPh

) são bastante volumosos e podem

interagir negativamente com o anel naftalênico do eletrófilo. Não são

conhecidos muitos exemplos da participação de fosfatos em reações de Stille

e, logo, não se sabe, ao certo, o perfil reativo dos mesmos (em comparação

aos outros co-participantes de acoplamento mais utilizados), cabendo uma

investigação mais acurada no que tange a esta classe de reagentes de

acoplamento. A análise dos espectros de RMN-

H e CG-EM referendaram a

formação do produto 140 (Espectros 21 e 22). O espectro de RMN-

H mostra 5

átomos de hidrogênio benzênicos, além dos sinais-padrão já citados, sendo

novamente ressaltado dentre todos os sinais o aparecimento de um tripleto, o

qual corresponde ao hidrogênio vinílico em torno de 5,40 ppm. A análise do

espectro de CG-EM mostrou o íon molecular (m/z 259), fragmentos de m/z 77 e

m/z 51 de baixa abundância, referentes ao cátion fenila e ao cátion

ciclobutadienila (originado por retro-Diels-Alder).

O acoplamento entre o organoestanano 89 e o sal de diazônio

129 também não levou à formação de produto de acoplamento de acordo com

análises de RMN-

H e CCF (dados não mostrados) (Esquema 59).

Esquema 59: Acoplamento entre 89 e 129

Boc

SnBu

129

Boc

145

Pd (6%)/AsPh

1:4;

NMP; DIPEA

60°C (2h) - 80°C (3,5h)

Os sinais dos átomos de hidrogênio dos participantes da reação

foram detectados na sua integralidade no material bruto obtido da reação.

Relatos sobre reações de Stille envolvendo sais de diazônio não foram

encontrados e novos experimentos devem ser feitos para estender o escopo da

reação a esta classe de eletrófilos, os quais podem ser obtidos facilmente a

partir de aminas.

O acoplamento entre o organoestanano 89 com o para-iodoanisol

131 sob as condições de Farina e Liebeskind (FARINA, LIEBESKIND et al.,

1996; FARINA & HOSSAIN, 1996) gerou o produto 145 (Espectros 25 e 26) em

baixo rendimento (Esquema 60).

Esquema 60: Acoplamento entre 89 e 131

Boc

SnBu

131

Boc

145

Pd (6%)/AsPh

1:4

CuI (10%); NMP

DIPEA; 80°C (7h)

A presença de um grupo doador de elétrons em para na estrutura

do iodeto 131 diminui a velocidade da etapa de adição oxidativa, ao que se

pode creditar, pelo menos parcialmente, a ineficiência do processo. Como

ocorre nos casos onde íons haletos estão presentes em solução (durante a

reação, ânions I

são progressivamente liberados), pode ter sido formado um

ciclo catalítico que envolve a participação de espécies aniônicas na formação

do catalisador metálico ativo (AMATORE et al., 1996). Tal fato poderia justificar

o rendimento comparável ao da reação como o triflato (supostamente) mais

reativo 121 (Esquema 56). O espectro de RMN-

H apresenta um sinal

correspondente aos 3 átomos de hidrogênio do grupo metoxila em torno de

3,80 ppm. Graças à dificuldade de separação, o produto 145 veio contaminado

com o iodeto 131 (Espectro 17). Esta contaminação foi evidenciada pela

presença dos sinais duplos em 6,90 (2H), 7,50 (2H) e do sinal simples em 3,90

(3H) ppm neste espectro.

A mistura 131 + 145 foi tratada em uma condição visando a

hidratação do produto 145. Foi, assim produzido o derivado 146 (Esquema 61),

facilmente separado do iodeto 131. A caracterização da cetona 146, livre de

impurezas, permitiu que provássemos a formação inequívoca do produto de

acoplamento 145.

Esquema 61: Mecanismo proposto para a hidrólise ácida do produto de

acoplamento 145

Boc

145

H H

Boc

146

A reação entre o organoestanano 89 e o acetato de cinamoíla 133

gerou o produto de acoplamento 147 em 16% de rendimento, sob as condições

de Farina e Liebeskind (Esquema 62).

Esquema 62: Acoplamento entre 89 e 133

Boc

SnBu

133

Boc

146

Pd (6%)/AsPh

1:4

CuI (10%); NMP

DIPEA; 60°C(8h)

A reação mostrou-se lenta e não se completou após 8h de

aquecimento. Conforme descrito acima, deve-se levar em consideração o fato

que eletrófilos alílicos tendem a interagir fortemente com o núcleo metálico,

retardando ou até extinguindo a eliminação redutiva do tipo π-alil-paládio. O

dieno 146 foi obtido na forma pura, mas degradou rapidamente de forma

parcial, como o espectro de RMN-

H atesta. São notados ali sinais referentes a

produtos de degradação. Entretanto, mesmo com a degradação do produto foi

possível visualizar o sinal vinílico correspondente a um átomo de hidrogênio

presente no anel heterociclo em 4,82 –4,86 Hz.

A reação catalisada entre 89 e 122 sob aquecimento não gerou

produto de acoplamento (Esquema 63). O organoestanano 89 foi recuperado.

Esquema 63: Acoplamento entre 89 e 135

Boc

SnBu

135

Boc

148

Pd (6%)/AsPh

1:4

NMP; DIPEA

65°C (2h) - 80 (4,5 h)

Acoplamento de carbonatos via eletrólise foram relatados por

Jutand e Amatore (AMATORE et al., 1992). O eletrófilo 135, um carbonato

alílico, dada a condição de reação e a sua reconhecida reatividade pode ter

sido consumido no decurso da reação. De acordo com os dados da literatura

(Amatore, Jutand et al., 1996), podemos supor que, como o nucleófilo não teve

força suficiente (transmetalação lenta) para realizar uma substituição

nucleofílica alílica (como na reação de Tsuji-Trost), o alcóxido gerado da

degradação do carbonato ter atacado o complexo alílico de Pd, ocasionando

um éter como produto lateral (Esquema 64). Um experimento com o emprego

de Cu(I) como aditivo poderia solucionar o problema de reatividade deste

sistema. Um resultado satisfatório de acoplamento de organoestanano com

derivados alílicos, com rendimento razoável (para um experimento preliminar),

já havia sido obtido pelo grupo.

Esquema 64: Destruição do complexo alil-paládio

PdL

Os resultados obtidos neste trabalho são importantes porque

indicam claramente alguns limites da reação e, com os ensaios positivos dos

eletrófilos 121, 123, 127, 131 e 133, apontam a possibilidade de sucesso da

metodologia sintética sob estudo. Com a finalidade de identificar as causas dos

baixos rendimentos nestas reações, resolvemos repetir uma das reações bem

sucedidas da fase anterior desta investigação por nosso grupo (MEDEIROS,

2003). Então, o acoplamento entre o organoestanano 89 e o iodobenzeno, 136,

sob as condições de Farina e Liebeskind foi reprisado (Esquema 65). Este

experimento produziu o derivado fenílico 140, mas em 39% de rendimento,

rendimento substancialmente inferior ao alcançado previamente. Ressalte-se

que iodobenzeno é o eletrófilo padrão para a realização de estudos sobre a

reação de Stille

A substância 140 tratava-se do mesmo produto da reação de

acoplamento do fosfato 127 (Esquema 58), conforme atestou a análise do

produto de reação por RMN-

Esquema 65: Acoplamento entre 89 e 136

Boc

SnBu

136

Boc

140

Pd (6%)/AsPh

1:4

CuI (10%); NMP

DIPEA; 80°C (7h)

Este resultado indicou que alterações discretas das condições de

reação introduzidas durante este trabalho podem ter prejudicado a eficiência de

algumas reações. De modo geral, os últimos experimentos foram conduzidos

em misturas reacionais mais concentradas e com uma carga de catalisador

maior (6% de Pd). Pretendíamos com estas alterações aumentar a velocidade

das transformações e alcançar o consumo completo do organoestanano 89. O

aumento da concentração pode favorecer a desativação do catalisador de Pd

efetuada pelo substrato 89, que pode complexar com o átomo de Pd (já

discutido). È também possível que cause a aceleração de reações secundárias,

que podem degradar tanto o organometálico 89 quanto os produtos de

acoplamento. Naturalmente, a utilização de uma concentração maior de

catalisador aceleraria estas reações de degradação, caso estas fossem

dependentes de Pd.

Assim, novos experimentos deveriam ser conduzidos de forma a

averiguar se as hipóteses aventadas são plausíveis.

Todavia, como o acesso ao sec-BuLi foi dificultado (o que impedia

a preparação do organoestanano 89), nos vimos impedidos de continuar esta

investigação no contexto desta dissertação. Uma metodologia alternativa para

a construção de pirrolidinas e piperidinas quirais foi desenhada (vide seção

ESTRATÉGIA E METODOLOGIA FUNDAMENTAL, esquema 39) e passou,

então, a ser prontamente estudada.

5.2 A APLICAÇÃO DA REAÇÃO DE TSUJI-TROST EM DERIVADOS DE

ENECARBAMATOS CÍCLICOS

5.2.1. PREPARAÇÃO DOS ENECARBAMATOS 99 E 100

A etapa de proteção das lactamas comerciais 111 e 112

(Esquema 66) requereu emprego de ClCBz e LDA (gerada in situ) como

sistema reagente.

Esquema 66: Proteção das lactamas 111 e 112 com o grupo CBz

CBz

n= 1 111

n= 2 112

LDA, -78°C; ClCBZ

-78 ' -40°C.

n= 1 105, 74%

n= 2 106, 96%

Muitos problemas foram encontrados nesta etapa. Ao empregar

1,3 eq. mol. do reagente ClCBz, a reação de proteção de 111 mostrou-se

insatisfatória, gerando além da lactama N-protegida 105, uma mistura de

produtos, possivelmente originários da degradação da mesma. O emprego de

condições semelhantes às empregadas nas reações de proteção como o grupo

Boc (TEA, DMAP) não leva ao consumo total do material de partida, mesmo

após a adição de sucessivos excessos dos reagentes utilizados (CBzCl, etc.).

Análise do reagente ClCBz por CG-EM indicou que este continha

aproximadamente 30% de cloreto de benzila. De posse deste dado, passamos

a empregar, nas preparações das lactamas protegidas 105 e 106 (com o uso

de LDA), 2,5 eq. mol. de ClCBz, o que levou a uma síntese eficiente destas

substâncias (Esquema 64).

De posse das lactamas protegidas, o mesmo procedimento

experimental empregado para as lactamas N-protegidas com o grupo Boc foi

empregado na redução e subseqüente eliminação (Esquema 67) (DIETER &

SHARMA, 1996).

Esquema 67: Redução e eliminação nas lactamas CBz.

CBz

DIBAL-H, THF

-78°C

HMPA, DMF

120°C

n= 1 105

n= 2 106

n= 1 114, 96%

n= 2 115, 78%

n= 1 103, 57% (t= 6h)

n= 2 104, 50% (t= 2,5h)

Os rendimentos das reações de eliminação sobre os lactamóis

não foram otimizados. Notamos que tais reações são marcantemente

favorecidas com o aumento da concentração do meio.

8.2.2. PREPARAÇÃO DOS SUBSTRATOS PARA A REAÇÃO DE TSUJI-

TROST

Inicialmente, foi tentada a alquilação de Friedel-Crafts de N-Boc-

enecarbamatos foram testados. Na presença de um ácido de Lewis e um

agente alquilante, inicialmente um aldeído. Usando BF

.Et

O como ácido de

Lewis e paraformaldeído e propanal como agentes alquilantes, o produto obtido

de forma surpreendente e quantitativa foi o dímero do enecarbamato, conforme

evidenciado pelas espectroscopias de RMN-

H e CG-EM (dados não

mostrados) (Esquema 68).

Esquema 68: Tentativa de geração de derivados alílicos via alquilação de

Friedel-Crafts

Boc

n= 1  97

n= 2  98

150

Boc

151

.Et

O, CH

ou THF

, -78°C ' t.a.

R= H ' E

= (CH

O)n

R= Et ' E

= CH

CHO

A formação do dímero 151 deve estar relacionada à formação

ineficiente de um oxônio a partir do paraformaldeído. Então, a partir dos

enecarbamatos, um cátion imínio é formado mais rapidamente e ataque outra

molécula de enecarbamato (Esquema 69). O novo imínio posteriormente leva

ao produto 151.

Esquema 69: Proposta mecanística para a geração dos produtos de

dimerização

Boc

n= 1  97

n= 2  98

R= H ou Et

A= ALDEÍDO

E= ENECARBAMATO

Boc

Um detalhe interessante foi notado nestas reações, que foi o

efeito da basicidade do solvente. Tais reações procederam de maneira mais

limpa e rápida quando o solvente utilizado era CH

do que quando foi

empregado THF. Este último tem maior basicidade e acabava por inativar o

reagente eletrofílico, de forma que a reação gerou muitos subprodutos.

Em seguida, estudamos a formação de hidroxilactamas como

153. A condensação aldólica via enolatos de titânio (IV) não produziu o

derivado esperado do ataque nucleofílico ao benzaldeído (DIKSHIT & BAJPAI,

1995) (Esquema 70).

Esquema 70: Tentativa de geração de adutos aldólicos a partir de N-Boc-

lactamas

N O

Boc

N O TiCl

Boc

N O

Boc

152 15399

TiCl

DIPEA, CH

-78°C, 3h; PhCHO, -78°C, 1,5 h.

No nosso conhecimento, esta metodologia não havia sido

aplicada a carbamatos derivados de lactamas simples, como 99. A maior parte

dos exemplos disponíveis lidavam com piroglutamatos, 154, ou seus derivados

(Esquema 71).

Esquema 71: Reação aldólica em piroglutamatos



154

155

TiCl

DIPEA, -78°C

R'COR", -78°C' t.a.

Aparentemente, piroglutamatos são sistemas mais reativos que

as lactamas não substituídas. A esta altura, não podemos dizer com certeza se

a etapa de enolização ou de ataque nucleofílica é favorecida em substâncias

com este perfil. Pode-se supor que, no caso específico dos próprios

piroglutamatos 154, por um efeito indireto (eletroatração sobre o átomo de

nitrogênio do sistema heterocíclico), o grupo carboxila em C-5 poderia

aumentar a acidez da função lactâmica

Outras tentativas para gerar hidróxilactamas, as quais seriam

potencias precursores de substâncias alílicas, foram testadas. Os resultados a

seguir apresentados (Esquema 72, Tabela 8.2.2.1) levaram-nos a crer que

tínhamos uma metodologia confiável para a geração destes substratos em

bons rendimentos utilizando LDA e condições de temperatura específicas para

cada tipo de substrato.

Esquema 72: Geração de hidróxilactamas

Tabela 8.2.2.1: Condições de reação para a geração de hidróxilactamas

GP Condições Produto

Boc LDA, -78°C, 2h 0

Boc NaHMDS, -78°C, 2h 0

Bn LDA, -78°C, 2h 75

Boc LDA, -50°C, 2h 93

Os resultados descritos acima abrem uma alternativa de síntese

versátil para derivados alílicos de enecarbamatos, os subtratos para as reações

de Tsuji-Trost que pretendíamos investigar.

Quando consolidávamos estes últimos resultados, uma nova

possibilidade sintética se apresentou. Antecipamos que enecarbamatos

formilados (em C-3) poderiam servir de precursores das substâncias de

interesse. Em nossas mãos, a formilação dos enecarbamatos 103 e 104, nas

condições de Vilsmeyer-Haack, produziu os aldeídos 101 e 102 de forma

eficiente (Esquema 73).

Esquema 73: Preparação dos produtos de Vilsmeyer-Haack 101 e 102

O O

n= 1 103

n= 2 104

POCl

DMF,

DCE; AcONa

n= 1 101, 97%

n= 2 102, 98%

A seguir é proposto um mecanismo para a reação de Vilsmeier-

Haack (Esquema 74):

Esquema 74: Mecanismo resumido proposto para a reação de Vilsmeyer-

Haack

GP= CBz

n= 1,2

+ Cl

Com o isolamento aquoso, os produtos de reação são obtidos na

forma bruta com um grau de pureza bastante razoável, o que dispensa a etapa

de purificação. Outra observação importante foi a alta labilidade destes

produtos, os quais podem potencialmente sofrer hidratação. Deve-se, pois,

utilizá-los o mais prontamente possível.

Os aldeídos 101 e 102 foram reduzidos com DIBAL-H (Esquema

75) aos álcoois 156 e 157.

Esquema 75: Redução dos aldeídos 101 e 102

O O

n= 1 101

n= 2 102

O O

n= 1 156, 96%

n= 2 157, 95%

DIBAL-H, THF, -78°C

O, -78°C ' t.a.

O álcool 157 foi acetilado segundo o procedimento usual, o que

levou ao acetato alílico 93 (Esquema 76). Na tentativa de preparação do

carbonato derivado do álcool alílico de 5 membros 156, substância 94,

formaram-se dois produtos principais, em baixo rendimento (Esquema 77). O

espectro de RMN-

H do produto mais apolar aparentemente indicava a

incorporação da função carbonato. Alguns sinais esperados, entretanto, não

estavam presentes.

Esquema 76: Geração do acetato derivado do álcool alílico 157

O O

157

O, DMAP, TEA

0°C

70%

Esquema 77: Geração do carbonato alílico derivado do álcool alílicos 156

O O

156

O O

ClOCO

Et, DMAP, TEA

0°C

30%

8.2.3. REAÇÃO DE ALQUILAÇÃO ALÍLICA CATALISADA (TSUJI-TROST)

DE DERIVADOS MALÔNICOS COM O DERIVADO ALÍLICO 93

A alquilação do malonato 149 (Ma et al., 2000) foi realizada sem

dificuldades e em bom rendimento (Esquema 78).

Esquema 78: Preparação do alilmalonato 158

O O

150

158

NaH, THF

t.a. (pernoite) 70°C 91 h)

79%

Realizamos um ensaio preliminar da reação de Tsuji-Trost entre o

substrato alílico 93 e o malonato 158 (Esquema 79) sob as condições usuais.

Infelizmente, este não ofereceu resultados positivos no que concerne à

formação de produto de alquilação alílica catalisada. Os dados de RMN-

H do

produto isolado bruto mostraram apenas os sinais referentes aos materiais de

partida.

Esquema 79 Tentativa de reação de Tsuji-Trost.

O O

158

O O

1 eq. mol de 86; 1,2 eq. mol de 140; 1,1 eq. mol de NaH; 1 mol% Pd2(dba)3; 8 mol%

PPh3;

THF 0,4 mol.L-1 em relação a 86

Dados da literatura indicam que anéis de 5, 6 e 7 membros

apresentam diferentes reatividades frente a este tipo de reação (TROST,

1977). Os sistemas de 6 membros geralmente apresentam resultados menos

satisfatórios, ocasionados por uma menor reatividade. Este perfil reacional foi

atribuído à maior rigidez conformacional do anel cicloexenila em relação aos

sistemas ciclopentenila e cicloeptenila, o que tenderia a aumentar as interações

espaciais com o arcabouço cicloexenílico (Esquema 80. Isto colocaria entraves

à etapa de adição oxidativa pelo catalisador, ou seja, a formação do

intermediário π-alil-Pd.

Esquema 80: Efeito espacial em cicloexenos na reação de Tsuji-Trost.

OGS

L= PPh

GS= Ac

Por outro lado, os sistemas de 5 e 7 membros possuem

flexibilidade suficiente para permitir a transposição de qualquer entrave às

interações (substrato-catalisador) necessárias à formação do π-alil-Pd (efeito

estereoeletrônico).

6. PERSPECTIVAS DO TRABALHO

A preparação de organoestananos como 89, segundo um novo

procedimento descrito na literatura (BEAK et al., 2000), possibilitará um novo

escrutínio da metodologia. O problema da reprodutibilidade da metodologia

está inscrito neste contexto. A execução dos novos experimentos da reação de

Stille deverá envolver variação das condições reacionais, conforme as

hipóteses aventadas nesta dissertação.

Além disto, a aplicação de outros ligantes para Pd(0) também

será objeto de estudo. Uso de expedientes como variação da relação

paládio:ligante; utilização de pequenos excessos de organoestanano (com

recuperação na etapa de purificação), com vistas ao aumento do rendimento

químico, é outra possibilidade.

Quanto às reações de Tsuji-Trost propostas neste trabalho, o

emprego de substratos de 5 membros poderá render melhores resultados. A

mudança de ligante (uso de bifosfinas, p. ex.) é uma possível saída para o

problema da baixa reatividade.

7. CONCLUSÃO

As reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio são

importantes ferramentas em Síntese Orgânica, sendo empregadas com

bastante êxito no estabelecimento de ligações C-C, uma operação crítica e

fundamental para a construção de padrões moleculares cada vez mais

complexos. Neste trabalho, esta metodologia foi empregada em dois contextos

diversos.

Os enecarbamatos apresentaram versatilidade sintética e

puderam ser empregados na síntese dos dois intermediários-chave em

processos de acoplamento cruzado para estabelecimento de ligação C-C.

Estes blocos de construção ganham mais importância a partir do fato de que

podem ser obtidos a partir de lactamas comercialmente disponíveis.

Nosso estudo da reação de Stille apontou limites e horizontes

desta técnica na síntese de piperidinas e pirrolidinas quirais. A disponibilidade

de sec-BuLi no Brasil é certamente um problema a ser resolvido já que deste

reagente depende a síntese dos organoestananos empregados neste estudo.

Novos sistemas de litiação são uma perspectiva de estudo.

Mediante os resultados obtidos nas tentativas de perfazer e

reação de Stille com o organoestanano 89 e com os eletrófilos preparados

neste trabalho, notou-se que cada substrato apresenta uma condição peculiar

de acoplamento. Ademais, percebeu-se a sensibilidade de nossos produtos de

acoplamento, os quais podem, de acordo com o já citado no decorrer da seção

introdutória, podem interagir com a espécie catalítica, diminuindo sua atividade

e ainda podem degradar nas condições empregadas, de forma que talvez seja

preciso interromper a reação em um determinado ponto para evitar a

degradação dos mesmos.

8. SEÇÃO EXPERIMENTAL

8.1. MATERIAIS E MÉTODOS GERAIS

THF e tolueno foram destilados sobre sódio/benzofenona em

atmosfera inerte. DMF, TEA, CH

, cicloexano e hexano foram destilados

sobre hidreto de cálcio (CaH

) em atmosfera de gás inerte. NMP, HMPA e DMF

foram secos com hidreto de cálcio sob agitação. Após decantação, foram

transferidos para aparelhagem de destilação e destilados a vácuo. DMSO foi

utilizado a partir do próprio frasco comercial. Toda H

O utilizada foi destilada.

Os solventes empregados nos isolamentos dos produtos e nas

purificações foram evaporados em Rotaevaporador Büchi R-19 na faixa de

40°C - 50°C. CCF foi realizada em folhas de alumínio cobertas com gel de

sílica 60 F

254

Merck.

Na desoxigenação dos solventes empregado nas reações de

acoplamento cruzado catalisado foi utilizada uma adaptação desenvolvida pelo

grupo. Esta consistia no uso de três ciclos compostos de etapas de irradiação

com ultrassom (3 min) e troca da atmosfera de argônio (uso do “bolhômetro”).

Antes do primeiro ciclo, a amostra foi submetida à (alto) vácuo rápido (2s)

seguido de introdução de argônio. Após cada etapa de irradiação, o balão de

argônio usado (para conferir a atmosfera controlada) era substituído por outro

balão novo. A mistura reacional também foi submetida ao mesmo processo

antes de ser iniciado o experimento.

Quando necessária, a neutralização das fases estacionárias

(cromatografia Flash em coluna de gel de sílica) empregou TEA numa

concentração de 2% no primeiro eluente definido. Este era empregado no

processo de neutralização do gel de sílica e empacotamento da coluna,

apenas.

A vidraria utilizada nas reações, quando necessário, foram

flambados (pistola de alta temperatura) em alto vácuo para retirar traços de

água. As reações foram sempre realizadas em atmosfera de argônio.

Espectros de RMN-

H foram obtidos através do aparelho Varian

Gemini 200 MHz a 200 MHz e os espectros de RMN-

C a 50 MHz. Os

assinalamentos nos espectros de RMN-

C foram referendados por análise

APT. A temperatura de obtenção dos espectros foi de 25°C e o solvente

utilizado foi CDCl

, salvo exceções citadas.

Espectros de massa de baixa resolução foram obtidos em

aparelho Shimadzu GCMS QP 5000 por impacto de elétrons (EI) a 70 eV.

Somente os íons moleculares e outros picos relevantes, quando necessário,

foram descritos.

Espectros de IV foram obtidos em aparelho Nicolet FTIR Magna

760 em pastilha de KBr, na faixa compreendida entre 4000-600 cm

-1

8.2. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS

8.2.1. LACTAMA 100

111 100

δ-Valerolactama 111 (7,00g; 70,61 mmol), DMAP (1,72g; 1,14

mmol) e TEA (12,75 mL; 70,61 mmol) foram solubilizados em CH

recém-

destilado (70 mL), à temperatura ambiente, sob argônio. Resfriou-se a 0ºC e

verteu-se Boc

O (21,11 mL; 91,79 mmol) sobre a mistura reacional por um

período de 10 min, a qual foi agitada por 30 min a 0ºC. A mistura foi deixada a

t.a. em pernoite, ainda sob agitação e atmosfera inerte. A evaporação das

substâncias voláteis presentes na mistura reacional e purificação do resíduo

por cromatografia flash em gel de sílica (acetato de etila: hexano 20:80 e

30:70), forneceu 100 como um óleo amarelo claro (10,54g; 75%). RMN-

(CDCl

, 200 MHz): 3,62 –3,68 (t, 2H; J= 3,1 Hz); 2,47 –2,54 (t, 2H; J= 3,2

Hz); 1,77 - 1,85 (m, 2H; J= 3,1 Hz); 1,49 –1,54 (2H); 1,46 –1,47 (s, 9H). IV

(cm

-1

): 2870, 1697, 1678, 1180.

8.2.2. LACTAMOL 113

O O

100

113

A lactama 100 (5,00g; 25,10 mmol) foi solubilizada em THF seco

(50 mL) à t.a., sob argônio. A mistura foi resfriada a -78°C e DIBAL-H (6,71 mL;

37,6508 mmol) foi vertido sobre a solução via seringa durante 5 min. Após 40

min de reação, adicionou-se água destilada (50 mL) a -78°C e a temperatura foi

elevada à ambiente. Os aluminatos formados foram retirados por filtração a

vácuo, e adicionou-se ao filtrado CH

(150 mL) e água destilada (80 mL).

Após extração do produto e separação das fases, a fase orgânica lavada com

água destilada (2x20 mL). Seguiu-se secagem da fase orgânica sobre Na

filtração e evaporação dos voláteis. O material bruto obtido, 113 (4,74g; 94%)

foi obtido como um óleo amarelo claro. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 5,31 (s,

1H); 3,72 –3,79 (t, 2H; J= 7,0 Hz); 2,47 –2,55 (td, 2H; J= 7,2 Hz); 2,00 –2,07

(td, 2H; J= 7,7 Hz); 1,93 –1,96 (m, 4H); 1,53 (s, 9H). CG-EM: EI m/z 201 (M

144, 128, 100, 57. IV (cm

-1

): 3435, 2941, 1697, 1164.

8.2.3. ENECARBAMATO 104 (USO DE PPTS)

O O

113

O O

104

O lactamol 113 (4,74g; 23,58 mmol) e PPTS (1,18g; 4,72 mmol)

foram solubilizados em acetato de etila destilado (120 mL), sendo aquecidos a

80°C por 1 hora sob argônio. Após resfriamento à t.a Hexano destilado (100

mL) e solução saturada de NaHCO

(50 mL) foram utilizados para a extração

da fase orgânica, a qual foi lavada com água destilada (50 mL). Depois de

secagem sobre Na

e evaporação dos voláteis, o resíduo produzido foi

destilado em aparelhagem de Kugelrohr (120°C, ~5 mmHg), o que forneceu

104 (2,54g; 59%), um óleo amarelo claro. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 6,82 –

6, 87 (rotâmero 1) (d; 1H; J= 8,0 Hz) e 6,70 –6,74 (rotâmero 2) (d, 1H; J= 8,7

Hz); 4,76 –4,93 (1H); 3,53 –3,58 (t; 2H; J= 5,4 Hz); 1,98 - 2,07 (m; 2H; J= 2,0

Hz); 1,78 –1,83 (t, 2H; J= 5,3 Hz); 1,47 –1,52 (s, 9H).

8.2.4. ENECARBAMATO 104 (USO DE HMPA)

O O

113

O O

104

O lactamol 113 (2,19g; 10,87 mmol) e HMPA (5,70 mL; 32,62

mmol) foram solubilizados em DMF destilado (23 mL) e mantidos a 130 ºC sob

agitação e atmosfera de argônio por 7 horas. Resfriamento até t.a., diluição em

acetato de etila: hexano 1:19 (150 ml) e lavagem com água destilada (3x60

mL), forneceu 104 (1,86g; 93%), um óleo amarelo claro. RMN-

H (CDCl

, 200

MHz): 6,82 –6, 87 (rotâmero 1) (d; 1H; J= 8,0 Hz) e 6,70 –6,74 (rotâmero 2)

(d, 1H; J= 8,7 Hz); 4,76 –4,93 (1H); 3,53 –3,58 (t; 2H; J= 5,4 Hz); 1,98 - 2,07

(m; 2H; J= 2,0 Hz); 1,78 –1,83 (t, 2H; J= 5,3 Hz); 1,47 –1,52 (s, 9H). IV (cm

)= 2920, 2849, 1698, 1604, 1367, 1156. CG-EM: EI m/z 183 (M

), 127, 110,

82, 68.

8.2.5. ORGANOESTANANO 89

Boc

SnBu

104

O enecarbamato 104 (0,15g; 0,82 mmol) e TMEDA (0,24 mL; 1,60

mmol) foram solubilizados em THF seco (1,00 mL), à t.a., e depois resfriados a

-78°C, sob agitação e atmosfera de argônio. sec-Butil-lítio (1,57 mL; 0,65 mol.L

; 1,02 mmol) foi gotejado sobre esta solução e a mistura resultante, mantida a

-78°C por 2 horas. Seguiu-se adição de Bu

SnCl (0,33 mL; 1,23 mmol), com

contínua agitação por 1 hora adicional, a -78°C. Deixou-se a temperatura subir

lentamente a t.a., quando então ponta de espátula de NaHCO

e solução

saturada de NaHCO

(10 mL) (para neutralizar espécies ácidas presentes)

foram adicionados à mistura reacional. Extração com CH

(50 mL) gerou um

óleo incolor denso que foi purificado por coluna cromatográfica contendo

alumina básica eluída com hexano, fornecendo 89 (0,28g; 73%), um óleo

incolor denso. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 5,00 –5,04 (t; 2H; J= 3,7 Hz); 3,51

–3,56 (t; 2H; J= 2,5 Hz); 2,00 –2,08 (q; 2H; J= 3,8 Hz); 1,71 –1,80 (m, 2H; J=

3,5 Hz; 5,7 Hz); 1,45 –1,56 (s; 9H); 0,82 –1,91 (m; 36H). CG-EM: EI m/z 291

(Bu

- característico); IV (cm

-1

): = 2954, 2924, 2870, 2854, 1390 (C-Sn).

8.2.6. sec-BUTIL-LÍTIO, 116

117

116

Em balão de fundo redondo de três bocas de 250 mL dotado de

condensador, funil de adição e torneira adaptada (contendo junta para septo),

lítio (8,96g; dispersão 25% em massa de lítio; 320 mmol) foi suspenso em

cicloexano recém-destilado (23 mL). Então, uma solução contendo 2-

clorobutano 117 recém-destilado (16,95 mL; 160 mmol) e álcool terc-butílico

(0,08 mL; 0,90 mmol) em cicloexano recém-destilado (60 mL) foi adicionada na

vazão de 1 mL por minuto. A cada 10 min, a adição foi suspensa e o meio

reacional aquecido a 50ºC por 10 min, e depois resfriado à t.a.. Este ciclo foi

repetido até adição total da solução contendo o 2-clorobutano. Ao término da

adição, agitou-se a mistura reacional por mais 30 min. Após decantação, o

sobrenadante foi transferido por cânula a um frasco seco, e dosado conforme

descrito na literatura (Suffert, 1989).

8.2.7. FENIL TRIFLATO, 119

118

119

Fenol 118 (1,52g; 16,09 mmol) e TEA (4,53 mL; 27,35 mmol)

foram solubilizados em CH

seco (15 mL), e esta solução foi resfriada a -

20°C, com agitação e sob atmosfera de argônio. Tf

O (3,22 mL; 19,30 mmol)

foi adicionado. Agitou-se a mistura reacional por mais 15 min a -20°C e deixou-

se alcançar a t.a., com agitação por 15 min adicionais. O isolamento consistiu

em resfriamento da mistura reacional a 0°C, adição de ponta de espátula de

NaHCO

e de solução saturada de NaHCO

(20 mL). Procedeu-se a extração

do produto de CH

: hexano 3:7 (50 mL), lavagem da fase orgânica com

água destilada (2x50 mL), secagem sobre Na

e filtração. A concentração

do material resultante foi feita de forma cuidadosa garantindo-se que os

solventes não fossem totalmente removidos. O material liquido obtido foi

purificado por destilação em aparelhagem de Kugelrohr (80°C, ~5 mmHg),

originando 119 (2,45g; 67%), um óleo incolor. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 

7,41-7,47 (m; 5H; J= 1,8 Hz; 2,5 Hz; 3,2 Hz).

8.2.8. TRIFLATO 121

120

121

O fenol 120 (1,00g; 6,66 mmol) e DIPEA (1,97 mL; 11,32 mmol)

foram solubilizados em CH

seco (15 mL), inicialmente à t.a. e depois

resfriados a -20°C, com agitação e sob atmosfera de argônio. Verteu-se então

O (1,34 mL; 7,99 mmol) sobre a mistura reacional e agitou-se por 15 min a -

20°C. A mesma foi deixada alcançar lentamente a t.a., onde foi agitada por

adicionais 15 min. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, quando ponta de

espátula de NaHCO

e solução saturada de NaHCO

(20 mL) foram

adicionados. Procedeu-se a extração do produto de CH

: hexano 3:7 (50

mL) e lavagem da fase orgânica com água destilada (2x50 mL), a qual após

seca sobre Na

, filtrada e evaporada, gerou um material bruto. Este foi

purificado por cromatografia flash em gel de sílica (acetato de etila: hexano

3:97 e 5:95), originando 121 (1,5g; 80%), um óleo incolor que solidifica sob

resfriamento em congelador convencional. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 8,08 –

8,11 (t; 1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 8,04 –8,06 (t; 1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 7,39 –

7,42 (t; 1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 7,34 –7,37 Hz (t; 1H; J= 2,0 Hz, 2,7 Hz); 2,96 –

3,03 (q; 2H; J= 7,1 Hz, 7,2 Hz); 1,21 –1,28 (t; 3H; J= 7,1 Hz, 7,2 Hz).

8.2.9. TRIFLATO 123

122

123

m-Metóxi-fenol 122 (2,00g; 16 mmol) e DIPEA (4,77 mL; 27 mmol)

foram solubilizados em CH

seco (32 mL), inicialmente à t.a. e depois

resfriados a -20°C, sempre sob agitação e atmosfera de argônio. Verteu-se

O (3,25 mL; 19 mmol) sobre a mistura reacional e agitou-se por 15 min a -

20°C. A mesma foi deixada alcançar lentamente a t.a., onde foi agitada por

adicionais 15 min. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, quando ponta de

espátula de NaHCO

e solução saturada de NaHCO

(20 mL) foram

adicionados. Seguiu-se extração do produto por CH

: hexano 3:7 (50 mL) e

lavagem da fase orgânica com água destilada (2x50 mL). A fase orgânica foi

seca sobre Na

, filtrada e evaporada, fornecendo um material bruto obtido,

o qual foi submetido à cromatografia flash em gel de sílica (acetato de etila:

hexano 2:98 e 3:97), originando 123 (3,72g; 90%), um óleo incolor. RMN-

(CDCl

, 200 MHz): 7,25 –7,38 (dq; 1H; J= 0,6 Hz, 2,0 Hz); 6,89 –6,92 (dq;

1H; J= 0,2 Hz, 0,6 Hz); 6,76 –6,81 (td; 1H; J= 1,0 Hz); 6,46 –6,52 (m; 1H; J=

0,2 Hz); 3,83 (s; 3H).

8.2.10. TRIFLATO 125

124

125

8-hidróxi-quinolina 124 (0,97g; 6,66 mmol) e DIPEA (2,04 mL;

11,72 mmol) foram solubilizadas em CH

seco (15 mL) à t.a. e a mistura

resultante foi resfriada a -20°C, sob agitação e sob atmosfera de argônio. Tf

(1,39 mL; 8,28 mmol) foi adicionado à reação. A mistura foi agitada por 15 min

a -20°C e deixada alcançar a t.a. lentamente, onde foi agitada por mais 15 min.

A mistura reacional foi resfriada a 0°C e, sob agitação, ponta de espátula de

NaHCO

e solução saturada de NaHCO

(20 mL) foram adicionados.

Procedeu-se a extração do produto com CH

: hexano 3:7 (50 mL), lavagem

da fase orgânica com água destilada (2x50 mL) e secagem sobre Na

Após filtração e evaporação dos voláteis, obteve-se um material que foi

purificado por cromatografia flash em gel de sílica neutralizada com TEA

(acetato de etila: hexano 8:92 e 1:9), originando 125 (1,84g; 96%), um óleo

amarelo claro. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 7,21 –7,85 (7H).

8.2.11. FOSFATO 127

OPh

126

127

2-naftol 126 (0,60g; 4,17 mmol) e TEA (1,05 mL; 7,50 mmol)

foram solubilizados em CH

seco (15 mL) à temperatura ambiente e depois

resfriados a 0°C. Clorofosfato de difenila (1,04 mL; 5,00 mmol) foi adicionado à

mistura reacional, que foi agitada por 30 min a 0ºC, quando deixou-se

lentamente alcançar a t.a., onde foi agitada por mais 30 min. Solução saturada

de NaHCO

(30 mL) foi adicionada à reação, seguindo extração com CH

(50 mL). A fase orgânica obtida, depois de evaporada, gerou um óleo de cor

amarelo pálida, que purificado por cromatografia flash em gel de sílica (acetato

de etila: hexano 1:9 e 15:85). O produto puro, 127 (0,95g; 60%), era um óleo

amarelo escuro. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 9,04 –9,07 (dd; 2H; J= 1,6 Hz);

8,19 –8,24 (dd; 2H; J= 1,64Hz); 7,83 –7,88 (dd; 2H; J= 1,7 Hz, 5,8 Hz); 7,64 –

7,69 (d; 1H; 1,8 Hz); 7,49 –7,69 (9H).

8.2.12. SAL DE DIAZÔNIO 129 (ROE, 1949)

128

129

para-Metóxi-anilina 128 (0,51g; 8,12 mmol) foi suspensa em água

destilada (3,5 mL). HBF

50% (3,45 mL; 20,29 mmol) foi adicionado a t.a. com

agitação vigorosa (esquema 14), sob atmosfera de argônio. A mistura reacional

foi resfriada a 0°C e então uma solução de NaNO

(1,7246g; 8,116 mmol) em

água destilada (2,00 mL) foi adicionada lentamente, via funil de adição, com

controle de temperatura, com adicional agitação por 30 min. Filtração da

mistura reacional a vácuo, lavagem com HBF

5% (2,00 mL), metanol resfriado

(2,00 mL) e acetato de etila (40 mL) forneceu um sólido cristalino acinzentado

(0,28g; 31%), 129. RMN-

H ((CD

)

CO 200 MHz) 8,79 –8,84 (d; 2H; J= 9,4

Hz); 7,55 –7,60 (d; 2H; J= 9,4 Hz); 2,88 (s; 3H).

8.2.13. IODETO 131

130

131

Uma solução de KICl

(10 mL; 20 mmol; 2 mol.L

-1

) foi adicionada

por 2 horas ao anisol, 130, (2 mL; 18,40 mmol), sendo mantida a mistura

reacional sob agitação e t.a.. Ao término da adição, a mistura foi deixada por

adicionais 10 min sob agitação. Para o isolamento, foram adicionados CH

(30 mL) e a fase orgânica foi lavada com solução de Na

10% (20 mL) e

separada. A fase aquosa foi lavada então com CH

(50 mL), seguindo

combinação das fases orgânicas. A fase orgânica foi lavada com água

destilada (2x10 mL), seca sobre Na

e os voláteis foram evaporados. O

resíduo obtido sofreu destilação a vácuo em aparelho de Kugelrohr para retirar

anisol não consumido. O material não destilado foi purificado por cromatografia

flash em gel de sílica (hexano), gerando 131 (2,62 g, quantitativo). RMN-

(CDCl

, 200 MHz): 7,47 –7,51 (d; 2H; J= 9, 3 Hz); 6,64 –6,71 (d; 2H; J= 9,3

Hz); 3,83 (s; 3H).

8.2.14. ACETATO DE CINAMOILA, 133

132 133

Álcool cinâmico, 132, (0,40g; 2,98 mmol), DMAP (0,02g; 0,15

mmol) e TEA (0,83 mL; 5,96 mmol) foram solubilizados em CH

(6 mL) a

t.a., sob agitação e atmosfera inerte. Após a mistura ser resfriada a 0°C, Ac

(0,56 mL; 5,96 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura agitada nesta

temperatura por 10 min adicionais. A temperatura foi elevada lentamente à t.a.

e foi agitada por 20 min. CH

(50 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada

com solução saturada de NaHCO

(2x25 mL). Secagem da fase orgânica sobre

, filtração e evaporação forneceu o produto 133, que foi purificado por

cromatografia flash (0,40g; 76%). RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 7,24 –7,31

(5H); 6,61 –6,71 (1H); 6,21 –6,33 (dt; 1H; J= 6,5 Hz); 4,70 –4,74 (dd; 2H; J=

1,4 Hz); 2,08 (s; 3H).

100

8.2.15. CARBONATO MISTO 135

O O

134 135

Uma solução de álcool alílico 134 (2,16 mL; 34,48 mmol) e TEA

(9,61 mL; 68,96 mmol) em CH

(50 mL) foi preparada, sob agitação e

atmosfera inerte a t.a.. Após resfriamento a 0°C, cloroformiato de etila (4,29

mL; 4482 mmol) foi gotejado por 30 min, seguindo agitação por 30 min a esta

temperatura. Depois de aquecimento gradual a t.a. e agitação por adicionais 30

min, solução saturada de NaHCO

(10 mL) foi adicionada. O produto foi

extraído com CH

e a fase orgânica foi lavada com água destilada (2x10 mL)

e seca sobre Na

. Depois disto, foi concentrada parcialmente a vácuo,

filtrada em coluna curta de gel de sílica (flash), eluída com uma mistura CH

hexano (1:1). O filtrado teve os solventes evaporados a vácuo, com o cuidado

para que esta evaporação não fosse total. Finalmente, o material líquido

produzido foi destilado a vácuo em aparelho de Kugelrohr, o que gerou duas

frações. A segunda fração continha o produto 135 puro (1,36g; 30%). RMN-

(CDCl

, 200 MHz): 5,81 –6,08 (qt; 1H; J= 1,60 Hz, 1,70 Hz, 4,1 Hz; 4,9 Hz);

5,2-5,4 (ddq; 2H; J= 1,60 Hz, 1,70 Hz); 4,15 –4,23 (dq; 2H; J= 1,5 Hz); 3,19 –

3,27 (q; 2H; J= 7,12 Hz); 1,21 –1,70 (t; 3H; J= 7,1 Hz).

101

8.2.16. PROCEDIMENTO GERAL PARA AS REAÇÕES DE ACOPLAMENTO

CRUZADO CATALISADAS DO ORGANOESTANANO 89

Boc

SnBu

E X

Boc

NMP desoxigenado foi adicionado a Pd

dba

.CHCl

e AsPh

, sob

atmosfera inerte, seguindo agitação por 10min a t.a para ativação do sistema

catalítico. Uma solução contendo 85 e eletrófilo em NMP seguido de DIPEA foi

rapidamente vertida, sob agitação e atmosfera inerte (Esquema 40). O sistema

resultante foi desoxigenado e aquecido. O isolamento consistiu de resfriamento

da mistura reacional a 0°C, adição de ponta de espátula de NaHCO

e de

solução saturada de NaHCO

e agitação durante 20 min. O produto foi extraído

com acetato de etila/hexano (4:6) e a fase orgânica foi lavada com água

destilada, seca sobre Na

e filtrada em coluna contendo alumina neutra

(eluente: CH

). Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por

cromatografia em coluna de alumina básica.

102

8.2.16.1. ENECARBAMATO 140

O O

140

Condições: 89 (0,1696 mmol), Pd

(dba)

(0,0051 mmol), AsPh

(0,041 mmol),

DIPEA (0,3392 mmo%), NMP (0,10 mol.L

-1

Rendimento de 140: 17,4 mg (0,060 mmol, 39 %)

140: RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,21 –7,31 (5H); 5,29 –5,34 (m; 1H; J= 1,5

Hz, 3,7 Hz); 2,20 –2,38 (5H); 2,01 –2,28 (2H); 1,03 –1,09 (s; 9H). CG-EM: EI

m/z 259 (M

103

8.2.16.2. ENECARBAMATO 144

O O

144

Condições: 89 (0,1696 mmol), Pd

(dba)

(0,0051 mmol), AsPh

(0,041 mmol),

DIPEA (0,3392 mmo%), NMP (0,10 mol.L

-1

Rendimento de 144: 12 mg (0,038 mmol, 23%)

144: RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,38 –7,41 e 7,92 –7,94 (dd; 1H; J= 0,2 Hz);

7,87 –7,89 (dt; 1H; J= 1,8 Hz); 7,59 –7,65 (m; 1H; J= 1,7 Hz; 2,3 Hz); 7,35 –

7,43 (1H); 5,42 –5,46 (t; 1H; J= 3,7 Hz); 3,70 –3,76 (2H); 2,95 –3,06 (q, 2H;

J= 7,4 Hz); 2,27 –2,35 (2H); 1,86 –1,91 (2H); 1,19 –1,27 (t; 3H; J= 7,4 Hz);

1,09 (s; 9H). CG-EM: EI m/z 315 (M

104

8.2.16.3. ENECARBAMATO 145

O O

145

Condições: 89 (0,1696 mmol), Pd

(dba)

(0,0051 mmol), AsPh

(0,041 mmol),

DIPEA (0,3392 mmo%), NMP (0,10 mol.L

-1

Rendimento de 145: 6,18 mg (0,021 mmol, 23 %)

145: RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,21 –7,27 (d; 2H; J= 1,6 Hz ); 6,95 –6,99 (d;

2H; J= 1,6 Hz); 5,21 –5,24 (t, 1H; J= 3,7 Hz); 3,79 (s; 3H); 3,68 –3,73 (2H);

2,09 –2,21 (2H); 1,79 –1,92 (2H); 1,13 (s; 9H) (Sinais do material de partida

em: 7,47 –7,51 (d; 2H; J= 9, 3 Hz); 6,79 –6,83 (d; 2H; J= 9,3 Hz); 3,83 (s;

3H)). CG-EM: EI 70 m/z 289 (M

105

8.2.16.4. ENECARBAMATO 159

O O

159

Condições: 89 (0,1696 mmol), Pd

(dba)

(0,0051 mmol), AsPh

(0,041 mmol),

DIPEA (0,3392 mmo%), NMP (0,10 mol.L

-1

Rendimento de 159: 9,3 mg (0,032 mmol, 18 %)

159: RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,61 –7,64 (1H); 7,41 –7,44 (1H); 6,76 –

6,92 (2H); 5,33 –5,37 (m, 1H; J= 3,6 Hz); 3,79 (s; 3H); 3,69 –3,74 (2H); 2,23 –

2,28 (m; 2H; J= 3,4 Hz); 1,81 –1,90 (m; 2H; J= 3,9 Hz); 1,10 (s; 9H). CG-EM:

EI 70 eV m/z 289 (M

106

8.2.16.5. ENECARBAMATO 147

O O

147

Condições: 89 (0,1696 mmol), Pd

(dba)

(0,0051 mmol), AsPh

(0,041 mmol),

DIPEA (0,3392 mmo%), NMP (0,10 mol.L

-1

Rendimento de 147: 9,3 mg (0,031 mmol, 16 %)

147: RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,27 –7,73 (5H); 6,63 –6,71 (1H); 6,22 –

6,37 (dt; 1H; J= 6,5 Hz); 5,29 –5,36 (1H); 4,72 –4,76 (2H); 3,50 –3,54 (2H);

2,11 –2,18 (2H); 1,81 –1,87 (2H); 1,44 (s; 9H). (extensa degradação do

produto). CG-EM: EI 70 eV m/z 299 (M

107

8.2.16.6. CETONA 146

O O

145

146

A substância 145 (0,006g) foi dissolvida em THF seco (2 mL) a

t.a., sendo depois resfriado a 0°C. Seguiu-se adição de uma solução 5% v/v de

(2 mL) e agitação por 10min a 0°C e por 3,5h à temperatura ambiente.

Seguiu-se adição de ponta de espátula de NaHCO

e de solução de NaHCO

saturado (2 mL), extração do produto com CH

(40 mL), lavagem da fase

orgânica com água destilada (20mL), secagem sobre Na

, filtração e

evaporação dos voláteis. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em

coluna em gel de sílica 60 mesh (acetato de etila: hexano 5:95, 10:90, 2:80,

40:60), gerando 146 (0,004g; 59%), um sólido branco. RMN-

H (CDCl

, 200

MHz): 7,92 –7,97 (d; 2H); 7,42 –7,46 (d; 2H); 3,85 (s, 3H); 3,11 –3,18 (2H);

2,92 –3,02 (2H); 1,61 –1,74 (4H); 1,26 (s, 9H). IV (cm

-1

) ν= 3375, 2917, 1708,

1701, 1252, 1180, 846. CG-EM: EI 70 eV m/z 107, 135; 150 (característicos).

108

8.2.17. LACTAMA 106

O O

N O

111

106

BuLi (8,9 mL; 12,11 mmol; 1,36 mol.L

-1

) foi adicionado a uma

solução de DIPA (2,00 mL; 14,12 mmol) em THF seco (15 mL) a 0°C sob

agitação e atmosfera de argônio. Depois de 20 min, a mistura foi resfriada a -

78°C, quando então uma solução de 111 (1,00 g; 10,09 mmol) em THF seco (5

mL) foi adicionada. Depois disto, cloroformiato de benzila (3,60 mL; 25,22

mmol) foi adicionado e a mistura obtida foi agitada por 2h. A reação foi deixada

alcançar -50°C e, nesta temperatura, foi mantida por 30 min. Após aquecimento

a -40°C, solução saturada de NaHCO

(10 mL) foi adicionada e a mistura

resultante foi aquecida lentamente até t.a.. CH

(60 mL) foi adicionado, a

mistura foi lavada com solução saturada de NaHCO

(20 mL), e a fase orgânica

foi lavada com água destilada (20 mL). O material bruto obtido após secagem

da fase orgânica e evaporação dos voláteis foi purificado por cromatografia

flash em gel de sílica (acetato de etila: hexano 2:8, 3:7 e 4:6, respectivamente),

originando 106, um óleo amarelo claro (2,24 g; 95%). RMN-

H (CDCl

200MHz) 7,28 –7,48 (5H); 5,27 (s; 2H); 3,79 –3,86 (2H); 2,41 –2,48 (2H);

1,76 –1,89 (4H).

109

8.2.18. LACTAMOL 115

O O

106

O O

115

A lactama 106 (1,72g; 7,40 mmol) foi solubilizada em THF seco

(50 mL) sob argônio a t.a.. Esta solução foi resfriada a -78°C e DIBAL-H (1,98

mL; 11,10 mmol) foi adicionado gota a gota, sendo a mistura resultante agitada

por 1h a -78°C. Ao término deste período, H

O destilada (40 mL) foi adicionada

a -78°C e deixou-se a mistura reacional aquecer-se a t.a. lentamente. Então,

esta foi filtrada a vácuo para retirar os aluminatos formados e o material retido

foi lavado com CH

(30 mL) e H

O destilada (30 mL). As fases foram

separadas e a fase aquosa, lavada com CH

(50 mL). As fases orgânicas

foram combinadas e lavadas com água destilada (40 mL), seca sobre Na

Evaporação dos voláteis produziu 115 (1,67g; 96%), um óleo amarelo claro.

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 7,31 –7,39 (5H); 5,79 (OH); 5,15 –5,17 (2H);

4,65 –4,68 (1H); 3,10 –3,21 (2H); 1,79 –1,92 (4H). CG-EM: EI 70 eV m/z 217,

91(característicos). IV (cm

-1

) = 3433, 2942, 1702, 1265.

110

8.2.19. ENECARBAMATO 104 (não otimizado)

O O

115

O O

104

Lactamol 115 (1,67g; 7,09 mmol) e HMPA (3,7 mL; 21,26 mmol)

foram solubilizados em tolueno seco (20 mL) aquecidos a 120 ºC por 6 horas.

Depois da mistura reacional ser resfriada a t.a. e diluída com acetato de etila/

hexano 1:4 (80 ml), esta foi lavada com água destilada (3x20 mL). A fase

orgânica foi seca sobre Na

, filtrada e os voláteis, evaporados. O resíduo

foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica neutralizada com TEA

(acetato de etila: hexano 1:99, 3:97, 1:4 e 3:7), que forneceu 104 (0,73g; 47%)

como um óleo alaranjado. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) RMN-

H (CDCl

, 200

MHz): 7,25 –7,31 (5H); 6,74 –6,90 (m; 2H; J= 8,0 Hz); 5,19 –5,21 (2H); 3,58

–3,62 (m; 2H; J= 5,4 Hz); 1,09 –2,07 (2H); 1,65 –1,80 (4H). IV (cm

-1

)= 2945,

2881, 1705, 1654, 1411, 1108. CG-EM: EI 70 eV m/z 217.

111

8.2.20. LACTAMA 101

O O

N O

112

105

Butil-lítio (2,06 mL; 2,70 mmol; 1,31 mol.L

-1

) foi adicionado a uma

solução de DIPA (0,44 mL; 3,15 mmol) em THF seco (4,0 mL) a 0°C, sob

agitação e atmosfera de argônio. A mistura foi agitada por 20 min a 0°C e

resfriada a -78°C, após o quê, uma solução de 112 (0,17 mL; 2,25 mmol) em

THF seco (1,0 mL) foi vertida sobre este sistema lentamente. ClCBz (0,80 mL;

5,63 mmol) foi adicionado e agitou-se a mistura reacional por 2h. Deixou-se a

mesma gradualmente aquecer-se a -40°C e solução saturada de NaHCO

(5,0

mL) foi adicionada. CH

(60 mL) e solução saturada de NaHCO

(20 mL)

foram adicionados e o produto foi extraído. A fase orgânica foi extraída com

O destilada (20 mL), seca sobre Na

e filtrada. O resíduo obtido após

evaporação dos voláteis foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica

(acetato de etila: hexano 2:8, 3:7 e 4:6, respectivamente). Obteve-se 105

(0,37g, 74%) como um óleo amarelo claro. RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,28 –

7,43 (5H); 5,27 (s; 2H); 3,77 –3,82 (m; 2H; J= 0,2 Hz); 2,44 –2,53 (m; 2H; J=

0,2 Hz); 1,91 –2,06 (m; 2H; J= 0,2 Hz).

112

8.2.21. LACTAMOL 114

O O

105

O O

114

A lactama 105 (0,20g; 0,91 mmol) foi solubilizada em THF seco

(3,0 mL), à t.a.. Esta solução foi então resfriada a -78°C e DIBAL-H (0,24 mL;

1,37 mmol) foi adicionado, sendo a mistura resultante agitada por 1h a -78°C.

Ao término deste período, água destilada (20 mL) foi adicionada a -78°C à

mistura reacional, que foi deixada alcançar a t.a. lentamente. Filtração a vácuo

foi empregada para retirar os aluminatos formados e o material retido, lavado

com CH

(10 mL) e H

O destilada (10 mL). As fases foram separadas e a

fase aquosa foi lavada com CH

(25 mL). As fases orgânicas foram

combinadas e lavadas com solução saturada de NaCl (10 mL) e H

O (10 mL),

seguindo secagem sobre Na

e evaporação dos voláteis. Obteve-se 114

(0,16g, 78%), um óleo amarelo claro. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 7,21 –7,36

(5H); 5,20 –5,30 (1H); 5,06 –5,10 (s; 2H); 3,76 –3,82 (m; 2H; J= 0,2 Hz); 2,50

–2,61 (m; 2H; J= 0,3 Hz); 1,80 –2,06 (2H).

113

8.2.22. ENECARBAMATO 103

O O

114

O O

103

O lactamol 114 (2,69g; 13,26 mmol) e HMPA (6,7 mL; 39,77

mmol) foram solubilizados em tolueno seco (20 mL) e aquecidos a 160 ºC por

6,5 horas. A mistura foi resfriada a t.a., diluída com acetato de etila/hexano 1:4

(100 ml) e lavada com H

O destilada (2x70 mL). A fase orgânica final foi seca e

os voláteis foram evaporados. Finalmente, o resíduo obtido foi purificado por

cromatografia flash em gel de sílica neutralizada com TEA (acetato de etila:

hexano 4:96, 7:93, 10:90), o que forneceu 103 (0,83g; 30%), um óleo

alaranjado. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) (ppm) 7,21 –7,39 (5H); 6,50 –6,62

(1H); 5,32 (1H); 5,00 –5,88 (s; 2H); 3,65 –3,79 (m; 2H; J= 1,9 Hz); 2,0 ppm (m;

2H; J= 1,9 Hz).

114

8.2.23. ALDEÍDO 102

O O

104

O O

102

DMF seco (0,11 mL; 1,37 mmol) foi resfriado a 10°C e POCl

destilado

(0,13 mL; 1,37 mmol) foi adicionado gota a gota por 3min sob agitação. DCE

seco (1,0 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi resfriada a 0°C. Então, o

substrato 104 (0,25g; 1,14 mmol) em DCE (1,5 mL) foi adicionado por 30min e

a agitação prosseguiu por 1h a 0°C. A mistura reacional foi aquecida a 70°C

por 15min e, depois disto, resfriada à t.a.. Uma solução de AcONa anidro

(0,68g; 8,24 mmol) em H

O destilada (2,5 mL) foi adicionada e a mistura

resultante foi aquecida a 70°C por 15 min. Após esta ser resfriada à t.a., o

produto foi extraído com CH

(50 mL) e a fase orgânica foi lavada com H

destilada, seca sobre Na

e filtrada. Os voláteis foram evaporados para

fornecer 102 (0,16g; 56%), um óleo alaranjado. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 

9,28 (s; CH─O); 7,79 (1H); 7,27 –7,40 (5H); 5,28 (s; 2H); 3,69 –3,75 (t; 2H; J=

2,7 Hz, 3,9 Hz); 2,26 –2,32 (t; 2H; J= 3,9 Hz, 6,5 Hz); 1,9 (m; 2H; J= 5,2 Hz,

5,9 Hz). RMN-

C (CDCl

, 50 MHz) 190, 144, 134, 128, 68, 43, 19, 18. IV

(cm

-1

)= 2954, 1723, 1666, 1627, 1409, 1180, 696. CG-EM: EI 70 eV m/z 245.

115

8.2.24. ÁLCOOL ALÍLICO 157

O O

102

O O

157

Uma solução de 102 (0,16g; 0,64 mmol) em THF seco (3,0 mL)

foi preparada à t.a. e resfriada a -78°C. DIBAL-H (0,17 mL; 0,96 mmol) foi

adicionado e a reação foi mantida a -78°C por 1 hora. H

O destilada (10 mL) foi

adicionada a -78°C e o sistema foi lentamente aquecido a t.a.. Seguiu-se a

extração do produto com CH

(40 mL), lavagem da fase orgânica com H

destilada (2x20 mL), secagem da fase orgânica sobre Na

, filtração e

evaporação dos voláteis. Isto forneceu 157 (0,15g; 95%), um óleo branco.

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 7,26 –7,37 (5H); 6,88 –6,89 (d; 1H; J= 2,7 Hz,

3,9 Hz); 5,30 (s; 2H); 5,19 (m; 2H; J= 4,0 Hz); 4,04 –4,06 (d; 2H; J= 2,0 Hz);

3,58 –3,63 (m; 2H; J= 2,6 Hz, 3,6 Hz); 2,11 –2,17 (t; 2H; J= 6,5 Hz); 1,82 –

1,91 (2H). CG-EM: EI 70 eV m/z 247. IV (cm

-1

)= 3453, 2930, 2875, 1704,

1681, 1411, 1178, 698.

116

8.2.25. ACETATO ALÍLICO 93

O O

157

157 (0,15g; 0,61 mmol), TEA (0,17 mL; 1,22 mmol) e DMAP (0,015g; 0,12

mmol) foram solubilizados em CH

seco a. t.a., sob agitação e atmosfera

inerte. Em seguida, o sistema reacional foi resfriado a 0°C e Ac

O (0,09 mL;

0,91 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 1 hora a 0°C e,

após este período, foi deixada alcançar lentamente a t.a.. Então, uma solução

de acetato de etila/hexano 2:8 (40 mL) foi adicionado ao sistema reacional do

produto e a mistura resultante foi lavada com solução saturada de NaHCO

(2x20 mL) e água destilada (20 mL), seca sobre Na

e filtrada. Finalmente,

a evaporação dos voláteis produziu um resíduo, que foi purificado por

cromatografia em coluna em gel de sílica neutralizada com TEA (acetato de

etila: hexano 1:9 e 15:85) para fornecer 93 (0,124g; 70%). RMN-

H (CDCl

, 200

MHz) 7,26 –7,37 (5H); 6,88 –6,89 (d; 1H; J= 2,7 Hz, 3,9 Hz); 5,36 (s; 2H);

5,19 (m; 2H; J= 4,0 Hz); 4,48 –4,52 (d; 2H; J= 7,0 Hz); 3,58 –3,64 (2H); 2,08 –

2,12 (2H); 2,06 (s; 3H); 1,82 –1,90 (2H).CG-EM: EI m/z 247 (característico).

117

8.2.26. ALDEÍDO 101

O O

103

O O

101

DMF destilado (0,03 mL; 0,37 mmol) foi resfriado a 10°C e, então,

POCl

(0,035 mL; 0,37 mmol) foi gotejado sobre este por 3 min. DCE recém-

destilado (0,5 mL) foi adicionado e a mistura reacional resfriada a 0°C. Seguiu-

se adição de 103 (0,03g; 0,312 mmol) em DCE (0,5 mL) por 30min, agitação da

mistura resultante por 1h a 0°C e posterior aquecimento a 70°C por 15min. A

mistura foi resfriada à t.a. e uma solução de acetato de sódio anidro (0,15g;

1,87 mmol) em H

O destilada (2,0 mL) foi a esta adicionada e a mistura foi

aquecida a 70°C por 15min. Após resfriamento desta à t.a., o produto foi

extraído com CH

(50 mL), a fase orgânica foi lavada com H

O destilada e

seca sobre Na

. A evaporação dos voláteis forneceu 101 (0,048g; 66%),

um óleo alaranjado. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 9,40 ppm (s; CH─O); 7,27 –

7,39 ppm (5H); 6,66 (1H); 5,18 ppm (s; 2H); 1,80 –2,01 (2H); 1,40 –1,72 ppm

(2H).

118

8.2.27. ÁLCOOL ALÍLICO 156

O O

101

O O

156

DIBAL-H (0,055 mL; 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de

101 (0,048g; 0,21 mmol) em THF seco (3,0 mL) a -78°C e a mistura reacional

foi agitada por 1h. Então, H

O destilada (10 mL) foi adicionada e deixou-se a

mistura resultante aquecer-se lentamente à t.a.. O produto foi extraído com

(40 mL) e a fase orgânica foi lavada com H

O destilada (2x20 mL).

Depois, esta foi seca sobre Na

, filtrada e os voláteis foram evaporados

para fornecer 156 (0,0153g; 31%), um óleo branco.

119

8.2.28. ÁLCOOL 161

N O

161

N O

160

Butil-lítio (0,76 mL; 1,03 mmol; 1,36M) foi adicionado a uma

solução de DIPA (0,17 mL; 1,20 mmol) em THF seco (1 mL) a 0°C, sob

agitação e atmosfera inerte. A mistura foi agitada por 20min a 0°C e depois

resfriada a -78°C. Em seguida, uma solução de N-benzil -butirolactama, 160

(0,15g; 0,86 mmol), em THF seco (1 mL) foi adicionada e a mistura resultante

foi agitada por 2h, com controle de temperatura. Após este período,

benzaldeído destilado (0,10 mL; 1,11 mmol), foi adicionado à reação e a

mistura foi agitada por 2h a -78°C. Seguiu-se adição de solução saturada de

Cl (5 mL) e deixou-se a mistura aquecer-se lentamente à t.a.. Verteu-se

(50 mL) para extração do produto e a fase orgânica foi lavada com H

destilada (2x20 mL), seca sobre Na

e filtrada. Evaporação dos voláteis

produziu um material bruto (329,7 mg), que consistia de um sólido amarelo.

Parte deste material (139,1 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em

gel de sílica (acetato de etila: hexano 30:70 e 40:60), fornecendo 161 (104,5

mg; 75%), um sólido branco. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 7,17 –7,43 (10H);

5,63 (1H); 5,30 –5,37 (m; 1H; J= 3,8 Hz); 4,47 (s; 2H); 2,98 –3,18 (m; 1H; J=

7,0 Hz); 1,82 –2,12 (2H).

120

8.2.29. ÁLCOOL 162

N O

162

O O

Butil-lítio (0,71 mL; 0,97 mmol; 1,36M) foi adicionado a uma

solução de DIPA (0,16 mL; 1,13 mmol) em THF seco (1 mL) a 0°C, sob

agitação e atmosfera inerte. A mistura foi agitada por 20min a 0°C e depois

resfriada a -78°C. Em seguida, uma solução de N-Boc -butirolactama, 99

(0,15g; 0,81 mmol), em THF seco (1 mL) foi adicionada e a mistura resultante

foi agitada por 2h, com controle de temperatura. Após este período,

benzaldeído destilado (0,09 mL; 1,04 mmol), foi adicionado à reação e a

mistura foi agitada por 2h a -78°C. Seguiu-se adição de solução saturada de

Cl (5 mL) e deixou-se a mistura aquecer-se lentamente à t.a.. Verteu-se

(50 mL) para extração do produto e a fase orgânica foi lavada com H

destilada (2x20 mL), seca sobre Na

e filtrada. Evaporação dos voláteis

produziu um material bruto (329,7 mg), que consistia de um sólido amarelo.

Parte deste material (139,1 mg) foi purificado por cromatografia em coluna em

gel de sílica (acetato de etila: hexano 5:95, 15:85, 30:70 e acetato de etila),

fornecendo 162 (229,9 mg; 97%), um sólido branco. RMN-

H (CDCl

, 200 MHz)

7,27 –7,37 (5H); 5,41 –5,43 (m; 1H; J= 2,6 Hz); 4,79 –4,81 (d; 1H; J= 8,0

Hz); 2,86 –2,97 (2H); 2,00 –2,19 (2H).

121

8.2.30. ALILMALONATO DE DIMETILA, 158 (MA et al., 2000)

O O

149

158

NaH (0,31g; 12,54 mmol; 60% em óleo mineral) foi suspenso em

THF seco (15 mL), à temperatura ambiente. Malonato de dimetila, 150, recém-

destilado (1,32 mL; 11,56 mmol) foi adicionado por 15min, seguindo agitação

por 15min à t.a.. Brometo de alila destilado (1,00 mL; 11,56 mmol) foi gotejado

e a mistura foi deixada em pernoite a t.a. Após isto, a mistura reacional foi

aquecida a 70°C por 1h e, então, resfriada. H

O destilada (15 mL) e de CH

(80 mL) foram adicionados e o produto foi extraído. A fase orgânica foi lavada

com solução saturada de NaCl (2x25 mL), seca sobre MgSO

e filtrada. Os

voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em

gel de sílica (acetato de etila: hexano 3:97 e 7:93) fornecendo 158 (1,19g; 84%

em relação ao malonato 150 recuperado), um óleo incolor. RMN-

H (CDCl

200 MHz) (ppm)= 5,69 –5,81 (m; 1H; J= 1,5 Hz); 5,12 –5,17 (t; 1H; J= 0,7

Hz, 1,3 Hz); 5,01 –5,08 (m; 1H; J= 0,7, 1,3 Hz); 3,84 –3,90 (s; 6H); 3,39 –3,51

(1H); 2,59 –2,65 (m; 2H; J= 0,7 Hz, 1,2 Hz). CG-EM: EI 70 eV m/z 53, 59 e 81

(característicos).

122

CADERNO DE ESPECTROS

1. Espectro 1, RMN-

H de 100 (200 MHz, CDCl

2. Espectro 2, IV de 100 (Filme)

3. Espectro 3, RMN-

H de 113 (200 MHz, CDCl

4. Espectro 4, IV de 113 (Filme)

5. Espectro 5, EM de 113 (EI, 70 eV)

6. Espectro 6, RMN-

H de 104 (200 MHz, CDCl

7. Espectro 7, IV de 104 (Filme)

8. Espectro 8, EM de 104 (EI, 70 eV)

9. Espectro 9, RMN-

H de 89 (200 MHz, CDCl

10. Espectro 10, IV de 89 (Filme)

11. Espectro 11, EM de 89 (EI, 70 eV)

12. Espectro 12, RMN-

H de 119 (200 MHz, CDCl

13. Espectro 13, RMN-

H de 121(200 MHz, CDCl

14. Espectro 14, RMN-

H de 123 (200 MHz, CDCl

15. Espectro 15, RMN-

H de 125 (200 MHz, CDCl

16. Espectro 16, RMN-

H de 127 (200 MHz, CDCl

17. Espectro 17, RMN-

H de 129 (200 MHz, (CD

)

CO)

18. Espectro 18, RMN-

H de 131 (200 MHz, CDCl

19. Espectro 19, RMN -

H de 133 (200 MHz, CDCl

20. Espectro 20, RMN-

H de 135 (200 MHz, CDCl

21. Espectro 21, RMN-

H de 140(200 MHz, CDCl

22. Espectro 22, EM de 140 (EI, 70 eV)

23. Espectro 23, RMN-

H de 144 (200 MHz, CDCl

24. Espectro 24, EM de 144 (EI, 70 eV)

25. Espectro 25, RMN-

H de 145 (200 MHz, CDCl

26. Espectro 26, EM de 145 (EI, 70 eV)

27. Espectro 27, RMN-

H de 159 (200 MHz, CDCl

28. Espectro 28, EM de 159 (EI, 70 eV)

29. Espectro 29, RMN-

H de 147 (200 MHz, CDCl

30. Espectro 30, RMN-

H de 146 (200 MHz, CDCl

31. Espectro 31, IV de 146 (Filme)

32. Espectro 32, EM de 146 (EI, 70 eV)

33. Espectro 33, RMN-

H de 106 (200 MHz, CDCl

34. Espectro 34, RMN-

H de 115 (200 MHz, CDCl

35. Espectro 35, IV de 115 (Filme)

123

36. Espectro 36, EM de 115 (EI, 70 eV)

37. Espectro 37, RMN-

H de 104 (200 MHz, CDCl

38. Espectro 38, IV de 104 (Filme)

39. Espectro 39, EM de 104 (EI, 70 eV)

40. Espectro 40, RMN-

H de 105 (200 MHz, CDCl

41. Espectro 41, RMN-

H de 114 (200 MHz, CDCl

42. Espectro 42, RMN-

H de 102 (200 MHz, CDCl

43. Espectro 43, RMN-

C de 102 (APT, 50 MHz, CDCl

44. Espectro 44, IV de 102 (Filme)

45. Espectro 45, EM de 102 (EI, 70 eV)

46. Espectro 46, RMN-

H de 157 (200 MHz, CDCl

47. Espectro 47, IV de 157 (Filme)

48. Espectro 48, EM de 157 (EI, 70 eV)

49. Espectro 49, RMN-

H de 93 (200 MHz, CDCl

50. Espectro 50, EM de 93 (EI, 70 eV)

51. Espectro 51, RMN-

H de 101 (200 MHz, CDCl

52. Espectro 52, RMN-

H de 103 (200 MHz, CDCl

53. Espectro 53, RMN-

H de 161 (200 MHz, CDCl

54. Espectro 54, RMN-

H de 162 (200 MHz, CDCl

55. Espectro 55, RMN-

H de 158(200 MHz, CDCl

56.Espectro 56, EM de 158 (EI, 70 eV)

124

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 3,62 –3,68 (t, 2H; J= 3,1 Hz); 2,47 –2,54 (t, 2H; J= 3,2 Hz); 1,77 - 1,85 (m, 2H; J= 3,1 Hz);

1,49 –1,54 (2H); 1,46 –1,47 (s, 9H).

100

125

IV (cm

-1

): 2870, 1697, 1678, 1180.

100

126

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 5,31 (s, 1H); 3,72 –3,79 (t, 2H; J= 7,0 Hz); 2,47 –2,55 (td, 2H; J= 7,2 Hz); 2,00 –2,07 (td,

2H; J= 7,7 Hz); 1,93 –1,96 (m, 4H); 1,53 (s, 9H).

O O

113

127

IV (cm

-1

): 3435, 2941, 1697, 1164.

O O

113

128

CG-EM: EI m/z 201 (M

), 144, 128, 100, 57.

O O

113

m/z 201

O O

•+

m/z 144

N OH

m/z 128

m/z 57

N OH

m/z 100

129

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 6,82 –6, 87 (rotâmero 1) (d; 1H; J= 8,0 Hz) e 6,70 –6,74 (rotâmero 2) (d, 1H; J= 8,7 Hz);

4,76 –4,93 (1H); 3,53 –3,58 (t; 2H; J= 5,4 Hz); 1,98 - 2,07 (m; 2H; J= 2,0 Hz); 1,78 –1,83 (t, 2H; J= 5,3 Hz); 1,47 –1,52

(s, 9H).

O O

104

130

IV (cm

-1

)= 2920, 2849, 1698, 1604, 1367, 1156.

O O

104

131

CG-EM: EI m/z 183 (M

), 127, 110, 82, 68.

m/z 57

m/z 127

m/z 110

m/z 82

m/z 68

m/z 183

104

132

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 5,00 –5,04 (t; 2H; J= 3,7 Hz); 3,51 –3,56 (t; 2H; J= 2,5 Hz); 2,00 –2,08 (q; 2H; J= 3,8 Hz);

1,71 –1,80 (m, 2H; J= 3,5 Hz; 5,7 Hz); 1,45 –1,56 (s; 9H); 0,82 –1,91 (m; 36H).

Boc

SnBu

133

IV (cm

-1

): = 2954, 2924, 2870, 2854, 1390 (C-Sn).

O O

SnBu

134

CG-EM: EI m/z 291 (Bu

- característico).

O O

SnBu

m/z 472

SnBu

m/z 291

m/z 57

SnH

m/z 235

BuSnH

m/z 177

SnH

m/z 121

135

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 7,41-7,47 (m; 5H; J= 1,8 Hz; 2,5 Hz; 3,2 Hz).

119

136

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 8,08 –8,11 (t; 1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 8,04 –8,06 (t; 1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 7,39 –7,42 (t;

1H; J= 2,1 Hz, 2,7 Hz); 7,34 –7,37 Hz (t; 1H; J= 2,0 Hz, 2,7 Hz); 2,96 –3,03 (q; 2H; J= 7,1 Hz, 7,2 Hz); 1,21 –1,28 (t; 3H;

J= 7,1 Hz, 7,2 Hz).

121

137

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 7,25 –7,38 (dq; 1H; J= 0,6 Hz, 2,0 Hz); 6,89 –6,92 (dq; 1H; J= 0,2 Hz, 0,6 Hz); 6,76 –6,81

(td; 1H; J= 1,0 Hz); 6,46 –6,52 (m; 1H; J= 0,2 Hz); 3,83 (s; 3H).

123

138

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 7,21 –7,85 (7H).

125

139

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 9,04 –9,07 (dd; 2H; J= 1,6 Hz); 8,19 –8,24 (dd; 2H; J= 1,64Hz); 7,83 –7,88 (dd; 2H; J= 1,7

Hz, 5,8 Hz); 7,64 –7,69 (d; 1H; 1,8 Hz); 7,49 –7,69 (9H).

OPh

127

140

RMN-

H ((CD

)

CO 200 MHz) 8,79 –8,84 (d; 2H; J= 9,4 Hz); 7,55 –7,60 (d; 2H; J= 9,4 Hz); 2,88 (s; 3H).

129

141

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 7,47 –7,51 (d; 2H; J= 9, 3 Hz); 6,64 –6,71 (d; 2H; J= 9,3 Hz); 3,83 (s; 3H).

131

142

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 7,24 –7,31 (5H); 6,61 –6,71 (1H); 6,21 –6,33 (dt; 1H; J= 6,5 Hz); 4,70 –4,74 (dd; 2H; J=

1,4 Hz); 2,08 (s; 3H).

133

143

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 5,81 –6,08 (qt; 1H; J= 1,60 Hz, 1,70 Hz, 4,1 Hz; 4,9 Hz); 5,2-5,4 (ddq; 2H; J= 1,60 Hz, 1,70

Hz); 4,15 –4,23 (dq; 2H; J= 1,5 Hz); 3,19 –3,27 (q; 2H; J= 7,12 Hz); 1,21 –1,70 (t; 3H; J= 7,1 Hz).

O O

135

144

RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,21 –7,31 (5H); 5,29 –5,34 (m; 1H; J= 1,5 Hz, 3,7 Hz); 2,20 –2,38 (5H); 2,01 –2,28 (2H);

1,03 –1,09 (s; 9H).

O O

140

145

CG-EM: EI m/z 259 (M

m/z 259

140

O O

O OH

•+

m/z 203

m/z 158

m/z 57

146

RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,38 –7,41 e 7,92 –7,94 (dd; 1H; J= 0,2 Hz); 7,87 –7,89 (dt; 1H; J= 1,8 Hz); 7,59 –7,65 (m;

1H; J= 1,7 Hz; 2,3 Hz); 7,35 –7,43 (1H); 5,42 –5,46 (t; 1H; J= 3,7 Hz); 3,70 –3,76 (2H); 2,95 –3,06 (q, 2H; J= 7,4 Hz);

2,27 –2,35 (2H); 1,86 –1,91 (2H); 1,19 –1,27 (t; 3H; J= 7,4 Hz); 1,09 (s; 9H).

O O

144

147

CG-EM: EI m/z 315 (M

m/z 315

144

O O

•+

m/z 259

m/z 158

•+

m/z 215

m/z 186

m/z 57

148

RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,21 –7,27 (d; 2H; J= 1,6 Hz ); 6,95 –6,99 (d; 2H; J= 1,6 Hz); 5,21 –5,24 (t, 1H; J= 3,7 Hz);

3,79 (s; 3H); 3,68 –3,73 (2H); 2,09 –2,21 (2H); 1,79 –1,92 (2H); 1,13 (s; 9H) (Sinais do material de partida em: 7,47 –

7,51 (d; 2H; J= 9, 3 Hz); 6,79 –6,83 (d; 2H; J= 9,3 Hz); 3,83 (s; 3H)).

O O

145

149

CG-EM: EI 70 m/z 289 (M

145

O O

m/z 289

O OH

•+

m/z 233

m/z 174

m/z 188

m/z 57

150

RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,61 –7,64 (1H); 7,41 –7,44 (1H); 6,76 –6,92 (2H); 5,33 –5,37 (m, 1H; J= 3,6 Hz); 3,79 (s;

3H); 3,69 –3,74 (2H); 2,23 –2,28 (m; 2H; J= 3,4 Hz); 1,81 –1,90 (m; 2H; J= 3,9 Hz); 1,10 (s; 9H).

O O

159

151

CG-EM: EI 70 eV m/z 289 (M

159

O O

m/z 289

O OH

•+

m/z 233

m/z 174

m/z 188

m/z 57

152

RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,27 –7,73 (5H); 6,63 –6,71 (1H); 6,22 –6,37 (dt; 1H; J= 6,5 Hz); 5,29 –5,36 (1H); 4,72 –

4,76 (2H); 3,50 –3,54 (2H); 2,11 –2,18 (2H); 1,81 –1,87 (2H); 1,44 (s; 9H). (extensa degradação do produto).

O O

147

153

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 7,92 –7,97 (d; 2H); 7,42 –7,46 (d; 2H); 3,85 (s, 3H); 3,11 –3,18 (2H); 2,92 –3,02 (2H);

1,61 –1,74 (4H); 1,26 (s, 9H).

146

154

IV (cm

-1

) ν= 3375, 2917, 1708, 1701, 1252, 1180, 846.

146

155

CG-EM: EI 70 eV m/z 107, 135; 150 (característicos).

m/z 307

146

m/z 57

m/z 135

•+

m/z 150

m/z 107

156

RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,28 –7,48 (5H); 5,27 (s; 2H); 3,79 –3,86 (2H); 2,41 –2,48 (2H); 1,76 –1,89 (4H).

O O

106

157

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 7,31 –7,39 (5H); 5,79 (OH); 5,15 –5,17 (2H); 4,65 –4,68 (1H); 3,10 –3,21 (2H); 1,79 –1,92

(4H).

O O

115

158

IV (cm

-1

) = 3433, 2942, 1702, 1265.

O O

115

159

CG-EM: EI 70 eV m/z 217, 91(característicos).

N OH

O O

115

m/z 235

m/z 91

O O

m/z 217

m/z 65

160

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) RMN-

H (CDCl

, 200 MHz): 7,25 –7,31 (5H); 6,74 –6,90 (m; 2H; J= 8,0 Hz); 5,19 –5,21

(2H); 3,58 –3,62 (m; 2H; J= 5,4 Hz); 1,09 –2,07 (2H); 1,65 –1,80 (4H).

O O

104

161

IV (cm

-1

)= 2945, 2881, 1705, 1654, 1411, 1108.

O O

104

162

CG-EM: EI 70 eV m/z 217

O O

104

m/z 217

m/z 91

163

RMN-

H (CDCl

, 200MHz) 7,28 –7,43 (5H); 5,27 (s; 2H); 3,77 –3,82 (m; 2H; J= 0,2 Hz); 2,44 –2,53 (m; 2H; J= 0,2 Hz);

1,91 –2,06 (m; 2H; J= 0,2 Hz).

O O

105

164

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 7,21 –7,36 (5H); 5,20 –5,30 (1H); 5,06 –5,10 (s; 2H); 3,76 –3,82 (m; 2H; J= 0,2 Hz); 2,50 –

2,61 (m; 2H; J= 0,3 Hz); 1,80 –2,06 (2H).

O O

114

165

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) (ppm) 7,21 –7,39 (5H); 6,50 –6,62 (1H); 5,32 (1H); 5,00 –5,88 (s; 2H); 3,65 –3,79 (m; 2H;

J= 1,9 Hz); 2,0 ppm (m; 2H; J= 1,9 Hz).

O O

103

166

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 9,28 (s; CH─O); 7,79 (1H); 7,27 –7,40 (5H); 5,28 (s; 2H); 3,69 –3,75 (t; 2H; J= 2,7 Hz, 3,9

Hz); 2,26 –2,32 (t; 2H; J= 3,9 Hz, 6,5 Hz); 1,9 (m; 2H; J= 5,2 Hz, 5,9 Hz).

O O

102

167

RMN-

C (CDCl

, 50 MHz) 190, 144, 134, 128, 68, 43, 19, 18.

O O

102

168

IV (cm

-1

)= 2954, 1723, 1666, 1627, 1409, 1180, 696.

O O

102

169

CG-EM: EI 70 eV m/z 245.

O O

102

m/z 245

m/z 91

170

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 7,26 –7,37 (5H); 6,88 –6,89 (d; 1H; J= 2,7 Hz, 3,9 Hz); 5,30 (s; 2H); 5,19 (m; 2H; J= 4,0

Hz); 4,04 –4,06 (d; 2H; J= 2,0 Hz); 3,58 –3,63 (m; 2H; J= 2,6 Hz, 3,6 Hz); 2,11 –2,17 (t; 2H; J= 6,5 Hz); 1,82 –1,91 (2H).

O O

157

171

IV (cm

-1

)= 3453, 2930, 2875, 1704, 1681, 1411, 1178, 698.

O O

157

172

CG-EM: EI 70 eV m/z 247.

O O

157

m/z 247

m/z 91

173

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 7,26 –7,37 (5H); 6,88 –6,89 (d; 1H; J= 2,7 Hz, 3,9 Hz); 5,36 (s; 2H); 5,19 (m; 2H; J= 4,0

Hz); 4,48 –4,52 (d; 2H; J= 7,0 Hz); 3,58 –3,64 (2H); 2,08 –2,12 (2H); 2,06 (s; 3H); 1,82 –1,90 (2H).

O O

174

CG-EM: EI m/z 247 (característico).

O O

m/z 289

m/z 91

175

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 9,40 ppm (s; CH─O); 7,27 –7,39 ppm (5H); 6,66 (1H); 5,18 ppm (s; 2H); 1,80 –2,01 (2H);

1,40 –1,72 ppm (2H).

O O

101

176

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 7,17 –7,43 (10H); 5,63 (1H); 5,30 –5,37 (m; 1H; J= 3,8 Hz); 4,47 (s; 2H); 2,98 –3,18 (m;

1H; J= 7,0 Hz); 1,82 –2,12 (2H).

N O

161

177

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) 7,27 –7,37 (5H); 5,41 –5,43 (m; 1H; J= 2,6 Hz); 4,79 –4,81 (d; 1H; J= 8,0 Hz); 2,86 –2,97

(2H); 2,00 –2,19 (2H).

N O

162

178

RMN-

H (CDCl

, 200 MHz) (ppm)= 5,69 –5,81 (m; 1H; J= 1,5 Hz); 5,12 –5,17 (t; 1H; J= 0,7 Hz, 1,3 Hz); 5,01 –5,08 (m;

1H; J= 0,7, 1,3 Hz); 3,84 –3,90 (s; 6H); 3,39 –3,51 (1H); 2,59 –2,65 (m; 2H; J= 0,7 Hz, 1,2 Hz).

O O

158

179

CG-EM: EI 70 eV m/z 53, 59 e 81 (característicos).

O O

158

m/z 172

m/z

113

O O

m/z 132

m/z 81

m/z 53

m/z 59

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