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LEA TENENHOLZ GRINBERG
Estendendo o espectro das degenerações lobares
frontotemporais: revisão de uma série
clinicopatológica de 833 casos de demências
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo para obtenção do
título de doutor em Ciências.
Área de Concentração: Patologia
Orientador: Prof. Dr. Wilson Jacob Filho
São Paulo 2006
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DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho especialmente à minha família que nunca mediu esforços
para me propiciar o ambiente e encorajamento necessários para meu desenvolvimento
pessoal e profissional
Aos meus carinhosos pais Norma e Sérgio e à minha irmã Tânia. Para tentar
resumir tudo o fazem por mim, só tenho a dizer que sou muito afortunada.
Aos meus queridos avós maternos Szjandla e Mechum, que tiveram que se
reergueram após inúmeras perdas. Devo a eles um grande exemplo de perseverança e fé.
Aos meus queridos avós paternos Bertha e Abrahão que tiveram uma grande
contribuição no caminho que sigo hoje. Sem dúvida, eles são grande fonte de
inspiração.
Ao Tio Moishe e a Tia Clarita, meu terceiro par de avós.
Ao querido Giovanni pelo apoio, incentivo e consolo nas horas difíceis.
Além da minha família, gostaria de dedicar este trabalho também a algumas
pessoas que generosamente contribuem para minha formação e desenvolvimento
pessoal.
Ao meu orientador, Prof. Dr. Wilson Jacob Filho, minha gratidão por ter me
aceito como aluna, pela orientação e incentivo constantes.
Ao Prof. Dr. Helmut Heinsen, meu eterno reconhecimento por mesmo tão de
longe estar inexplicavelmente tão perto. Devo a ele grande parte do que sei do
misterioso cérebro. Kairos!
A inestimável Profa. Dra. Rivka Ravid, que também está longe, mas não poderia
ser mais carinhosa e estimuladora
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AGRADECIMENTOS
Por uma felicidade será difícil agradecer a todos que contribuíram para a
conclusão deste estudo.
Ao Prof. Dr. Paulo H. N. Saldiva por todas as oportunidades, sugestões e
incentivos durante os últimos anos.
Ao Prof. Dr; Gyorgy M.. Bohm, cujo exemplo e atenção muito contribuem para
guiar meus caminhos acadêmicos.
Aos Profs. Carlos Augusto Pasqualucci, Ricardo Nitrini e Sérgio Rosemberg
pela confiança depositada em mim.
Aos Dr. José Marcelo Farfel, Enf. Renata Eloah de Lucena Ferretti e Ft. Renata
Leite que se tornaram mais do que colegas de trabalho. Verdadeiros amigos.
Ao Sr. Ruberval da Silva, um dos maiores contribuidores para o
desenvolvimento do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral.
A todos os pesquisadores e funcionários do Alzheimer Disease Research Center
da Washington University, em especial aos Profs. Drs. Nigel Cairns, Ben Tu, John
Morris e Tom Meuser e a Deborah Carter pela excelente acolhida, apoio e confiança
durante o tempo em que passei naquele serviço.
Aos médicos e funcionário do Serviço de Verificação de Óbitos da capital, cuja
colaboração constante é a base de nossos projetos.
A todos os funcionários do Departamento de Patologia da FMUSP. Pelas
incontáveis colaborações, auxílios e disponibilidade.
A todos os alunos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral por todo o
engajamento que muito contribui para as conquistas de nossos projetos.
Aos familiares dos pacientes que tornaram essa pesquisa possível.
PREÂMBULO
Antes de relacionar o estudo em demências frontotemporais com o estudo do
envelhecimento cerebral, cabe discorrer em poucas palavras como esse processo foi
amadurecido.
Minha escolha pela carreira médica ocorreu muito cedo, em torno dos 10 anos.
Entretanto, antes disso, como toda criança eu tive alguns sonhos de profissão. Por um
curto período de tempo eu quis ser artista de circo e também astronauta. Porém uma das
lembranças mais precoces que tenho é de querer ser cientista.
Quando decidi estudar medicina, eu já tinha muito claro em minha mente, que
queria me dedicar ao estudo das doenças neurodegenerativas. Minha avó paterna,
Bertha, se aproveitou dessa minha vontade para me convencer a aprender inglês. Por
mais de um ano, três vezes por semana, nós nos reuníamos após o almoço para que eu
lesse trechos de um livro chamado “Brain”.
Sendo assim, ao ingressar no curso de medicina, na Faculdade de Medicina da
Santa Casa de São Paulo, eu estava convicta de que iria me especializar em neurologia.
Procurei me envolver em atividades voltadas para acadêmicos neste departamento desde
o princípio. Para minha desagradável surpresa, as doenças neurodegenerativas,
principalmente as demências, eram consideradas uma área secundária, visto o número
de pacientes com cefaléias ou acidentes cerebrovasculares que ocupavam quase todo o
tempo dos neurologistas. Sem me dar por vencida, freqüentei alguns outros
departamentos como o de Neurocirurgia e Psiquiatria, a fim de observar como essas
doenças eram encaradas nestes lugares. Por fim, acabei me interessando pela Geriatria
e, até o início do 6º ano, eu era uma candidata a vaga de residência em Clínica Médica
para posterior especialização em Geriatria.
Durante essas idas e vindas no curso médico, conheci a Profa. Dra. Carmen
Lúcia Penteado Lancellotti, que na época era chefe do Departamento de Patologia e do
serviço de Neuropatologia. Vagarosamente também fui me interessando pela patologia.
Mas ora, ninguém entra na faculdade imaginando-se um futuro patologista. É até difícil
explicar aonde um patologista atua. Portanto, eu tinha uma grande resistência em sequer
pensar na patologia como carreira. Essa resistência só foi vencida no mês que me
inscrevi para o concurso de Residência Médica
Já na FMUSP, a partir de 2002, me entusiasmei pela patologia desde o começo e
conforme o tempo foi passando estava cada vez mais fascinada por algumas áreas da
patologia, principalmente pela Patologia Geral.
Ao final do segundo ano de residência, fomos informados que o MEC havia
suspendido as bolsas de residência para os considerados anos opcionais, que incluía o
terceiro ano de residência em patologia.
O Prof. Saldiva que sempre priorizou o ensino e tradicionalmente se envolve
com problemas dos alunos, explícito por todas as homenagens que recebe anualmente,
se prontificou imediatamente a resolver nossa situação. Uma das primeiras questões que
ele fez, um a um, foi quais eram nossos planos para o futuro.
Nessa reunião, expressei minha vontade de iniciar o doutorado. O Prof. Saldiva
não só concordou com a idéia, mas ao saber que meu interesse era de estudar
envelhecimento, me recomendou procurar o Prof. Wilson Jacob Filho, professor de
geriatria do Departamento de Clínica Médica.
Um grande amigo de alguns anos, José Marcelo Farfel, residente de Geriatria na
FMUSP me apresentou ao professor Wilson. Para a minha surpresa, o Professor Wilson
aceitou me orientar, mesmo sem me conhecer previamente.
Agora, só faltava decidir o tema.
Foi neste momento que meu sonho de criança veio a tona. O tema escolhido
foram os marcadores neuropatológicos no envelhecimento cerebral. A pergunta seria
“Qual a linha divisória entre envelhecimento normal ou senescência e neurodegeneração
nas formas iniciais?”
O que parecia ser o passo mais difícil, a escolha da pergunta, se tornou fácil
quando começamos a considerar quais métodos poderíamos usar para responder essa
pergunta. Foi quando o Prof. Saldiva resolveu a questão ao sugerir que coletássemos
1000 cérebros através do Serviço de Verificação de Óbitos da Capital, que funciona no
prédio da FMUSP. O SVOC congrega todas as autópsias de causas naturais ocorridas na
cidade de São Paulo. Uma média de 14000 autópsias é realizada por ano. Idéia
brilhante, execução complexa.
- Quem iria coletar os casos?
- Como iríamos acessar o status clínico e funcional do indivíduo, a fim de
podermos comparar o normal com o patológico?
- Essas informações seriam confiáveis?
- A família seria capaz de responder a um questionário ou alguém deveria ficar
de plantão no SVOC para entrevistá-las?
- Quem apresentaria o Termo de Consentimento?
- Haveria cooperação do SVO?
Nessa mesma época, conheci a enfermeira Renata Eloah Ferretti através do Prof.
Wilson. Renata tinha uma formação em gerontologia e estava interessada em prosseguir
seus estudos em demência. Renata chegou na hora certa e assumiu a investigação clínica
e funcional.
Para me ajudar na coleta e fixação dos encéfalos contei com a ajuda do Sr.
Gerson, técnico experiente do Departamento de Patologia. O Prof. Sérgio Rosemberg,
chefe da disciplina de neuropatologia, me orientou em como proceder.
Tudo isso ocorreu entre outubro de 2003 e abril de 2004.
De lá para cá, nosso pequeno projetinho cresceu graças ao empenho e dedicação
de todos os membros do grupo. Juntaram-se a nós, os Prof. Ricardo Nitrini, chefe do
ambulatório de demências do Departamento de Neurologia da FMUSP e o Prof. Carlos
Augusto Pasqualucci, patologista cardiovascular e Diretor do SVO. O grupo de pós-
graduandos também cresceu. Juntaram-se a Renata e eu, José Marcelo Farfel e Renata
Leite. Essas nove pessoas citadas constituem o Grupo de Estudos em Envelhecimento
Cerebral (GEEC), cujos projetos de pesquisa são desenvolvidos, a partir de 2006, em
uma área própria dentro do novo Laboratório de Fisiopatologia no Envelhecimento da
FMUSP, chefiado pelo Prof. Wilson.
Finalizado este preâmbulo sobre o surgimento e desenvolvimento do GEEC,
devo voltar aos motivos que me levaram e estudar de forma mais detalhada as
demências frontotemporais (DFT).
Visto que o estudo em neuropatologia do envelhecimento era incipiente na
FMUSP, por orientação do Prof. Saldiva e do Prof. Wilson, fiz estágios em laboratórios
nos quais eu pude aprender métodos atuais para o estudo de mecanismos de
envelhecimento celular e neurodegeneração, além de me interar com outros
pesquisadores da área. Em 2004 realizei estágios em alguns laboratórios de ciências
básicas em São Paulo e no Rio de Janeiro.
A partir do conhecimento que adquiri nesses estágios, nos quais fui muito bem
recebida, juntamente com a carinhosa orientação da Profa. Rivka Ravid veio a certeza
de que eu deveria estagiar no exterior, em grupos de estudos congêneres ao nosso. A
Prof. Rivka Ravid é Diretora do Banco de Cérebros da Holanda e visitou nosso serviço
em 2004
Portanto, em abril de 2005, participei de um curso de neuroestereologia na
Holanda e fiz um pequeno estágio no Banco de Cérebros em Amsterdã.
Nesse mesmo curso de neuroestereologia, conheci um dos palestrantes Prof.
Helmut Heinsen. Em agosto, em uma viagem a Alemanha, tive a oportunidade de
conhecer pessoalmente os trabalhos do Prof. Heinsen na Universidade de Wuerzburg.
Se me propusesse a escrever neste preâmbulo os frutos desta colaboração até então, não
haveria necessidade nenhuma de discorrer sobre outro tema nesta tese.
Em maio de 2005, apliquei um pedido de estágio para três universidades
americanas. Optei por uma série de motivos,
Em outubro de 2005 iniciei um estágio de 6 meses no Centro de Pesquisa em
Doença de Alzheimer (CPDA) da Washington University, localizada em St. Louis –
EUA.
Foi no CPDA que tive os primeiros contatos com as DFT, linha de pesquisa de
meu chefe local , Prof. Dr. Nigel Cairns. Ele me propôs como estudo principal uma
revisão retrospectiva focada em DLFT dos quase mil casos do Banco de Cérebro local.
Além disso, eu deveria acompanhar os casos do dia a dia
Devo confessar que neste momento eu odiei a proposta. Em primeiro lugar, eu
não tinha idéia da relação entre DLFTs e envelhecimento cerebral. Em segundo lugar,
eu fiquei aterrorizada em ter que confessar que eu não poderia revisar nada, visto que
não dominava o assunto. Meu contato com essas doenças, até então , era quase nulo.
Nigel me explicou a relevância do estudo das DFTs. Em primeiro lugar, as DFTs
não são raras como se imaginava há poucos anos e não são exclusivas das faixas etária
pré-senis. Em segundo lugar, essas entidades envolvem diversos processos patogênicos
que culminam em morte neuronal, processos comuns àqueles sofridos pelas células
neurais durante a senescência.O melhor entendimento destes processos pode resultar em
maneiras de garantir o envelhecimento cerebral saudável.
Para meu alívio, ele me falou que minha falta de prática em patologia dessas
doenças não era um problema e que eu teria tempo para aprender. Foi me dada também
a oportunidade, caso eu aceitasse essa empreitada, de aprender métodos bioquímicos e
moleculares que complementam os tradicionais métodos diagnósticos neuropatológicos.
Após algumas conversas com meu orientador no Brasil, resolvi aceitar a
empreitada
Minhas primeiras duas semanas no laboratório foram dedicadas a leitura e a
sessões de revisão de casos com o Nigel e com Ben Tu, o outro neuropatologista do
laboratório. Ao mesmo tempo, comecei o treinamento clínico na clínica do CPDA ao
qual dediquei 20% do meu tempo por todo o estágio.
A partir desses primeiros contatos com as DLFTs, pude perceber que as palavras
do Nigel faziam sentido e fui me fascinando pelo estudo das DLFTs.
Conforme me foi proposto, eu tive a oportunidade de aprender a trabalhar com
tecido cerebral humano por métodos bioquímicos e moleculares, ademais de aperfeiçoar
meus conhecimentos nos métodos tradicionalmente utilizados como histoquímica,
imunoistoquímica e imunofluorescência.
Assim, reitero que tenho confiança que os conhecimentos adquiridos através
deste estudo serão importantes no planejamento de meus estudos futuros em
neuropatologia do envelhecimento.
APOIO FINANCEIRO:
Este estudo teve apoio financeiro de:
FAPESP – Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado de São Paulo – bolsa
de doutora direto.
CAPES – Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível
Superior – bolsa de estagio de doutorado (sanduíche) no exterior.
SUMÁRIO
Lista de tabelas
Lista de figuras
Abreviaturas
Resumo
Summary
1.INTRODUÇÃO..............................................................................................................1
2. OBJETIVOS..................................................................................................................3
3. REVISÃO DA LITERATURA – DEMÊNCIAS FRONTOTEMPORAIS..................4
3.1. Epidemiologia do envelhecimento.............................................................................4
3.2. Epidemiologia das demências....................................................................................6
3.2.1 Prevalência de demência..........................................................................................7
3.2.2 Mortalidade…..........................................................................................................9
3.3 Degeneração lobar frontotemporal (DLFT)...............................................................9
3.3.1 Histórico..................................................................................................................9
3.3.2. Aspectos epidemiológicos.....................................................................................13
3.3.3. Classificação clínica..............................................................................................14
3.3.4 Classificação neuropatológica................................................................................16
3.4 Entidades pertencentes ao grupo das DLFTs...........................................................20
3.4.1 Taupatias...............................................................................................................20
3.4.4.1 Doença de Pick (DPi).........................................................................................23
3.4.1.2 Degeneração corticobasal (DCB)......................................................................27
3.4.1.3 Paralisia supranuclear progressiva (PSP)...........................................................33
3.4.1.4 Demência frontotemporal com parkisonismo ligada ao Cromossomo 17 (DFTP-
17)..................................................................................................................................37
3.4.1.5 Demência com emaranhados neurofibrilares (DEN).......................................41
3.4.1.6 Doença com grãos argirofílicos (DGA).........................................................44
3.4.2 Degenerações frontotemporais com inclusões ubiquitina-positiva, tau-negativa e
alfa-sinucleína- negativa.............................................................................................49
3.4.2.1 Degeneração lobar frontotemporal com inclusões ubiquitina-positivas (DLFT-
U).................................................................................................................................49
3.4.2.2 Miosite com corpúsculos de inclusão, doença de Paget e demência
frontotemporal (MCIDPDFT).....................................................................................51
3.4.2.3 Demência com inclusões basofílicas (DIB)...................................................53
3.4.2.4 Demência com inclusão de neurofilamentos intermediários (DINFI)...........55
3.4.3 Degenerações frontotemporais sem inclusões Detectadas................................59
3.4.3.1 Degeneração lobar frontotemporal ou demência sem histologia
definida.......................................................................................................................59
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS.................................................................................62
4.1 Casuística..............................................................................................................62
4.1.1 - Características do CPDA-WU.........................................................................62
4.1.2 Os critérios de seleção do CPDA-WU...............................................................62
4.1.3 Critérios de seleção de casos para o presente estudo........................................63
4.2 Métodos................................................................................................................64
4.2.1 Protocolo neuropatológico padrão do CPDA-WU...........................................64
4.2.2 Protocolo neuropatológico adotado neste estudo..............................................64
4.2.2.1 Análise macroscópica.....................................................................................64
4.2.2.2 Análise microscópica......................................................................................65
4.2.3 Dados clínicos e demográficos..........................................................................70
4.2.4 Análise estatística..............................................................................................71
5. RESULTADOS .....................................................................................................72
5.1 Características demográficas, clínicas e neuropatológicas do total de casos de
DFT.............................................................................................................................72
5.2 Características demográficas, clínicas e neuropatológicas das taupatias............78
5.3 Características demográficas, clinicas e neuropatológicas das DLFT-U .............80
5.4 Análises estatísticas..............................................................................................83
5.4.1 Taupatias x DLFT-U..........................................................................................86
5.4.2 Casos familiares x esporádicos...........................................................................86
6. DISCUSSÃO...........................................................................................................89
6.1 Freqüência de DLFT entre os casos de demência................................................89
6.2 Síndromes clínicas................................................................................................90
6.3 Dados demográficos..............................................................................................91
6.3.1.Sexo....................................................................................................................91
6.3.2 Idade de apresentação.......................................................................................91
6.3.3 Casos com apresentação após os 65 anos de idade..........................................91
6.4 Casos familiares versus não-familiares................................................................92
6.5 Espectro das entidades na presente série..............................................................92
6.6 Genótipo de Apoproteína E..................................................................................93
6.7 Casos com mais de uma afecção neurodegenerativa............................................93
6.8 Hetereogenidade neuropatológica........................................................................94
6.9 Reclassificação de casos......................................................................................97
6.10 Doença de Alzheimer..........................................................................................97
6.11 Relação das DLFTs e envelhecimento cerebral...................................................97
6.12 Importância do presente trabalho para os estudos realizados no Grupo de
Estudos em Envelhecimento Cerebral da FMUSP (GEEC)......................................98
7. CONCLUSÕES.....................................................................................................100
8. ANEXOS..............................................................................................................102
8.1 ANEXO I – Protocolos de coloração histoquímicas...........................................102
8.2 ANEXO II – Protocolos das técnicas de imunoistoquímica...............................104
9. REFERÊNCIAS....................................................................................................112
Normatização adotada:
Esta tese está de acordo com:
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e
Documentação. Guia de apresentação de dissertações , teses em monografias.
Elaborado por Annelise Carneiro da Cunha, Maria Júlia de A. L. Freddi, Maria F.
Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. São
Paulo: Serviço de Biblioteca e Documentação; 2004.
Abreviatura dos títulos de periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index
Medicus.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Prevalência de demência em função da idade em 1987....................................07
Tabela 2 Prevalência de demência em função da idade em Catanduva, SP. 2002..........09
Tabela 3 Nomes propostos para a doença de Pick nos últimos 115 anos........................11
Tabela 4 Classificação neuropatológica das Degenerações lobares frontotemporais....17
Tabela 5 - Classificação das degenerações lobares frontotemporais incluindo entidades
adicionadas após a publicação dos critérios de McKhann...............................................19
Tabela 6 Mutações do gene da proteína tau....................................................................38
Tabela 7 Regiões amostradas em blocos de parafina. CPDA-WU .................................65
Tabela 8 Colorações histoquímicas e imunoistoquímicas utilizadas no presente
estudo, por área encefálica. CPDA-WU..........................................................................66
Tabela 9 Métodos e utilidade dos anticorpos utilizados..................................................68
Tabela 10 Características clínicas e neuropatológicas dos casos de DFT.......................73
Tabela 11 Distribuição dos casos por síndrome de apresentação inicial, por entidade
neuropatológica................................................................................................................75
Tabela 12 Distribuição por história familiar dos 53 casos de DLFT pertencentes ao
CPDA-WU. 1988-2005...................................................................................................76
Tabela13 Casos de DFT com mais de uma patologia neurodegenerativa. CPDA-WU .
1988-2005........................................................................................................................80
Tabela 14 Distribuição dos casos familiais de DLFT-U, por família..............................82
Tabela 15 Dados demográficos, estadiamento para DA,diagnóstico secundário e
genotipagem da ApoE em casos de DLFT-U. CPDA-WU. 1988- 2005.........................85
Tabela 16 Distribuição das inclusões ubiquitina-positivas, presença de esclerose
hipocampal e peso do encéfalo nos casos de DLFT-U. CDPA-WU. 1988-2005............88
LISTA DE FIGURAS
Fig 1. Expectativa de vida ao nascimento, 1995-2000, por região do mundo.................04
Fig 2. Mortalidade infantil e óbitos em crianças abaixo de 5 anos de idade, 1995 -2000,
por região do mundo........................................................................................................05
Fig. 3 Expectativa de vida do brasileiro nas décadas de 1980 a 2000 ( em anos)..... 05
Fig 4. Evolução dos grupos etários no Brasil, 1900 a 2025............................................06
Fig. 5a Microvacuolizacao superficial cortical................................................................20
Fig 5. Perda neuronal e astrogliose cortical................................................................21
Fig 6. As seis isoformas da proteína tau humana........................................................24
Fig 7. Aspectos macroscópicos de um caso de Doença de Pick................................ 26
Fig 8 Achados e microscópicos em Doença de Pick ......................................................28
Fig 9 Achados microscópicos em Degeneração corticobasal..................................32
Fig.10 Atrofia do núcleo hipotalâmico.Paralisia supranuclear progressiva.............35
Fig.11 Alterações microscópicas na paralisia supranuclear progressiva.........................36
Fig 12 Espectro das lesões neuropatológicas encontradas na DFTP-17...................40
Fig 13 Aspectos microscópicos da demência por emaranhados neurofibrilares............43
Fig 14 Aspectos microscópicos de demência por grãos argirofílicos.............................47
Fig 15 Aspectos microscópicos da degeneração lobar frontotemporal com inclusões
ubiquitina–positivas.........................................................................................................51
Fig 16 Inclusões intranucleares PCV-positivas. MCIDPDFT.........................................53
Fig. 17 Demência com inclusões basofílicas. Corpúsculos de inclusão basofílicos no
citoplasma de neurônios..................................................................................................55
Fig 18 Alterações comuns nas leucoencefalopatias difusas com esferóides
axonais...........................................................................................................................60
Fig. 19 Distribuição etária das idades de apresentação dos 53 casos de DLFT
pertencentes ao CPDA-WU. 1988 - 2005.......................................................................76
Fig. 20 Duração da doença dos 53 casos de DLFT pertencentes ao CPDA-WU.
1988-2005........................................................................................................................76
Fig.21Distribuição por CDR dos 53 casos de DLFT pertencentes ao CPDA-WU. 1988-
2005.................................................................................................................................77
Fig. 22. Distribuição por genótipo do gene ApoE dos 53 casos de DLFT
pertencentes ao CPDA-WU. 1988-2005.........................................................................77
Fig. 23 Distribuição etária das idades de apresentação dos 21 casos de tauopatias
pertencentes ao CPDA-WU. 1988 - 2005........................................................................78
Fig. 24 Distribuição da duração dos 21 casos de tauopatias pertencentes ao CPDAWU.
1988 - 2005.....................................................................................................................78
Fig. 25 Achados macroscópicos e microscópicos em casos de DCB.............................79
Fig. 26 Achados macroscópicos e microscópicos em casos de DGA.............................81
Fig. 27 Distribuição etária das idades de apresentação dos 25 casos de DLFT-U
pertencentes ao CPDA-WU. 1988-2005..........................................................................82
Fig. 28 Distribuição da duração da doença dos 25 casos de DLFT-U pertencentes ao
CPDA-WU. 1988-2005...................................................................................................82
Fig 29 Achados macroscópico de caso pertencente ao pedigree HDDD1......................83
Fig. 30 Achados microscópicos em casos de DLFT-U com alterações características de
DA....................................................................................................................................84
Fig 31. Distribuição dos 53 casos de DLFTs antes e depois de revisão realizada em
2005. CPDA-WU. 1988-2005.........................................................................................86
Fig 32 Detalhes de inclusões e:“neuropil thread” encontrads nos casos de DLFT-U....87
ABREVIATURAS
APP - afasia progressiva primária não-fluente
CL – corpúsculos de Lewy
CP – corpúsculos de Pick
CVO – corpúsculos em vibrião em oligodendrócitos
DA – doença de Alzheimer
DCB - degeneração corticobasal
DEN - demência por emaranhados neurofibrilares
DFT – demência frontotemporal
DFTP-17 - demência frontotemporal com parkinsonismo ligada ao cromossomo 17
DIB - demência com inclusões basofílicas
DINFI - Demência com inclusão de neurofilamentos intermediários
DLFT – degeneração lobar frontotemporal
DLFT-U - degeneração lobar frontotemporal com inclusões ubiquitina-positivas
DNM – Doença do neurônio motor
DPi - Doença de Pick
DS - demência semântica
DSDH - Degeneração lobar frontotemporal ou demência sem histologia definida
ELA - esclerose lateral amiotrófica
ENF – emaranhados neurofibrilares
GA- grãos argirofílicos
MCIDPDFT - miosite com corpúsculos de inclusão, doença de Paget e demência
frontotemporal
NB – neurônios balonizados
NT- “neurophil treads”
PCV - proteína contedora de valosina
PSP - paralisia supranuclear progressiva
vfDFT - variação frontal da demência Frontotemporal
RESUMO
GRINBERG LT. Estendendo o espectro das degenerações lobares frontotemporais:
revisão de uma série clinicopatológica de 833 casos de demências [tese]. São Paulo:
Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2006.
As demências frontotemporais (DFT) compreendem 2 fenótipos clínicos:
distúrbios comportamentais ou de linguagem. Coletivamente, as DFTs podem ser
causadas por um grupo diversas de doenças neurodegenerativas chamadas degeneração
lobares frontotemporais (DLFTs). Novas entidades têm sido descritas neste grupo e o
conceito está em constantemente evoluindo. Parte dos mecanismos envolvidos na morte
celular são comuns às DLFTs e ao envelhecimento normal. O objetivo deste estudo é
determinar as entidades e freqüência das DLFTs em uma série clinicopatológica com
utilização de imunoistoquímica. Foi utilizada série prospectiva de 833 casos avaliados
prospectivamente no Centro de Pesquisas de Doença de Alzheimer da Washington
University – EUA. Os casos de DLFTs foram selecionados por critérios clínicos e a
classificação neuropatológica foi baseada em protocolos universalmente aceitos para
DLFTs. Dos casos de demência, 53(6,3%) atenderam aos critérios clínicos e
neuropatológicos para DLFT. Outros 8 casos atenderam apenas aos critérios clínicos de
DFT. As taupatias representaram 40% dos casos. Entretanto, a maioria dos casos
apresentava inclusões ubiquitina-positivas e tau-negativas. Esclerose hipocampal e
alterações do tipo Doença de Alzheimer coexistentes foram encontradas em 12 e 10
casos, respectivamente. Apesar da DLFT-U ter sido a entidade mais freqüente nesta
série, entidades menos comuns e não incluídas nas recomendações de McKhann
também podem apresentar fenótipo clínico de DFT. A inclusão destas novas entidades é
mais uma evidência de que os sintomas clínicos são mais dependentes das áreas
cerebrais acometidas do que da entidade em si. A melhor compreensão dos mecanismos
das DLFTs tem um grande potencial em auxiliar no desenvolvimento de medidas que
possam modular ou retardar os efeitos do envelhecimento no cérebro, além é claro de
trazer possibilidade de tratamento, hoje inexistente, para os pacientes acometidos.
Descritores: Envelhecimento, Doença de Alzheimer, Patologia, Doenças cerebrais,
Neurologia, Psiquiatria geriátrica.
SUMMARY
GRINBERG LT. Extending the Neuropathological Spectrum of Frontotemporal Lobar
Degenerations: Review of 833 Prospectively Assessed Dementia Cases
[thesis]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2006
Frontotemporal dementia (FTD) encompasses two clinical phenotypes: progressive
behavioral change and language disorder. Collectively, FTD may be caused by a diverse
group of neurodegenerative diseases called frontotemporal lobar degenerations
(FTLDs). New entities have been described and the nosology of FTLDs continues to
evolve. Our goal was to determine the type and frequency of FTLDs in a series using
contemporary immunohistochemical methods. Eight hundred and thirty-three dementia
cases were prospectively assessed at Washington University Alzheimer’s Disease
Research Center (WUADRC) and cases with clinical FTD were identified using
existing diagnostic criteria and neuropathologic entities were ascertained using
immunohistochemistry and contemporary diagnostic criteria. Of the dementia cases,
53(6.3%) met clinical criteria for FTD; 45(5.1%) fulfilled both clinical and
neuropathological criteria for FTLD, and another 8 fulfilled only the clinical criteria.
Forty percent of the cases were tauopathies. However, most FTLD cases were
characterized by ubiquitin-positive, tau-negative inclusions. Co-existing hippocampal
sclerosis and AD-type changes were observed in 12 and 10 cases, respectively.
Although FTLD-MND-type is the most frequent FTLD in this prospectively assessed
series, less common entities not included in the McKhann criteria, may also present
clinically as FTD and should be considered as part of the neuropathologic spectrum of
FTLDs that may be encountered in the dementia clinic. The better understanding of the
cell death mechanisms related to those entities is likely to contribute for the
development of a treatment for FTLD as well for a way of modulate brain aging.
Keywords: Aging, Alzheimer Disease, Pathology, Brain Diseases, Neurology,
Geriatric Psychiatry
1
1. INTRODUÇÃO
O envelhecimento populacional acelerado dos últimos anos trouxe novos
desafios à saúde pública. Se por um lado, a população esta vivendo mais anos de vida,
por outro lado é desejável que esse ganho de anos esteja acompanhado de uma
qualidade de vida saudável.
Infelizmente, o ritmo de avanços científicos é muito menor do que o
necessário e, por isso, parte da população idosa cruza essa fase da vida limitada por
doenças ou declínios funcionais.
Doenças que no passado não constituíam um problema populacional, como
a Doença de Alzheimer (DA) ou Doença de Parkinson, se tornaram um dos principais
temores na faixa etária geriátrica. Até há poucas décadas atrás, a DA era considerada
uma forma rara de demência senil (Berchtold et al., 1998)
O estudo dos mecanismos envolvidos nos processos que culminam com o
envelhecimento cerebral sempre despertou interesse na humanidade. Entretanto, apenas
recentemente, o desenvolvimento de técnicas imunoistoquímicas, bioquímicas e
moleculares permitiu o aumento dos estudos voltados ao tema.
Os mecanismos envolvidos no mal funcionamento e morte das células do
sistema nervoso central podem ser estudados através das doenças neurodegenerativas
associadas ao processo de envelhecimento, pois muitos dos mecanismos envolvidos
nessas doenças são análogos aos observados no envelhecimento cerebral. As
degenerações lobares frontotemporais (DLFT) são um grupo heterogêneo de entidades
neuropatológicas que apresentam fenótipos clínicos similares. Este grupo é considerado
como a segunda ou terceira causa de demências primária na população em geral (Neary,
et al., 1998). DLFTs são classicamente associadas às faixas etárias pré-senis, porém são
2
crescentes os relatos de casos em pacientes acima dos 65 anos de idade.(Ratnavalli et
al., 2002) A primeira descrição de DLFT foi feita em 1892, mas só a partir dos anos
1990 foi possível caracterizar melhor essas entidades.(Clinical and neuropathological
criteria for frontotemporal dementia. 1994; McKhan et al., 2001; Neary et al., 1998)
O grande esforço científico dos últimos anos está resultando em uma expansão
do espectro das entidades que compõem este grupo. Assim, há uma tendência de
reexaminar séries clinicopatológicas de casos demência, pois a classificação correta dos
casos pertencentes a essas séries pode permitir conseqüentes estudos bioquímicos e
moleculares.Esses estudos podem revelar chaves para o melhor entendimento dos
processos degenerativos sofridos pelas células do sistema nervoso central e,
indiretamente, resultar em mecanismos que possam auxiliar no processo de
envelhecimento saudável.
Introdução
3
2. OBJETIVOS
Este trabalho se propõe a reexaminar uma casuística clinicopatológica
prospectiva de casos de demência, com os seguintes objetivos:
a) Reclassificar, sob a ótica dos recentes avanços em DLFTs, os casos
que apresentavam fenótipo clínico de demência frontotemporal
b) Examinar a variabilidade neuropatológica nas entidades mais
prevalentes encontradas
Essa série compõe o Banco de Cérebros do Centro de Pesquisas da Doença e
Alzheimer da Washignton University de St. Louis – EUA (CPDA-WU). O estudo foi
realizado durante um estágio sanduíche de doutorado. De forma a completar o trabalho
e inserir o leitor no assunto, uma revisão baseada nos conceitos atuais de DLFTs é
apresentada
4
3. REVISÃO DA LITERATURA – DEMÊNCIAS
FRONTOTEMPORAIS
3.1. Epidemiologia do Envelhecimento:
O envelhecimento populacional pode ser explicado pelo declínio
progressivo das taxas de mortalidade e de fecundidade. Este processo ainda esta em
progresso nos paises em desenvolvimento e ocorre em escala menos acentuada nos
países desenvolvidos. (Ramos et al, 1987) (Figuras 1 e 2)
Fig 1. Expectativa de vida ao nascimento, 1995-2000, por região do mundo
FONTE: World Population Prospects: The 1998 review, volume 1. United
Nations publication.
No Brasil, de 1940 até 2020, é projetado um aumento de mais de 30 anos
na expectativa de vida ao nascimento, de apenas 39 anos para 72 anos (Santos, 1978)
(Figura 3).
5
Fig 2. Mortalidade infantil e óbitos em crianças abaixo de 5 anos de idade,
1995-2000, por região do mundo
FONTE: World Population Prospects: The 1998 review, volume 1. United Nations
publication.
Fig. 3 Expectativa de vida do brasileiro nas décadas de 1980 a 2000 (em anos)
FONTE: IBGE
A rapidez do processo de envelhecimento populacional no Brasil resulta
em modificações drásticas na estrutura etária em curto período de tempo. Assim, a
participação da faixa etária geriátrica da população deve passar de 6,2% em 1980 para
13,8% em 2025 (Figura 4). De acordo com as projeções da OMS, entre 1950 e 2025, a
população de idosos no país crescerá dezesseis vezes contra cinco vezes a população
total, o que nos colocará, em termos absolutos, como a sexta população de idosos do
mundo (Keller et al., 2002).
Revisão da Literatura
6
Fig 4. Evolução dos grupos etários no Brasil, 1900 a 2025
FONTE:Anuário Estatístico do Brasil (1981)
3.2. Epidemiologia das demências
Demência pode ser definida como síndrome caracterizada por declínio de
memória associado ao déficit de pelo menos uma outra função cognitiva (linguagem,
gnosias, praxias ou funções executivas) com intensidade suficiente para interferir no
desempenho social ou profissional do indivíduo (American Psychiatric Association,
2000). O diagnóstico de demência exige, portanto, a ocorrência de comprometimento da
memória, embora essa função possa estar relativamente preservada nas fases iniciais.
Demência, particularmente a demência no idoso, foi considerada pela
medicina como tema de importância menor até o início do último quarto do século XX.
Só a partir de 1950, com o grande aumento de expectativa de vida ocorrido na Europa,
as demências se tornaram objeto de crescente interesse.
De acordo com a OMS, demência é responsável por 11,2% dos anos vividos
com incapacidade funcional em pessoas acima de 60 anos de idade. Esse número é
maior que o observado em decorrência de acidentes cerebrovasculares, neoplasias e
distúrbios cardiovasculares (World Health Report, 2003)
Revisão da Literatura
7
3.2.1 Prevalência de demência:
A ausência de testes clínicos diagnósticos aceitos como “padrão-ouro” é o
maior empecilho para se determinar a prevalência precisa das demências. (Erkinjuntti
et al., 1997). Em países em desenvolvimento, dois outros obstáculos também estão
presentes: a) a provável inacurácia dos testes neuropsicológicos validados em outros
países para a população local e, b) a heterogeneidade educacional da população.
A prevalência de demência dobra a cada cinco anos a partir dos 65 anos. Em
meta-análise da literatura, Jorm e colegas em 1987, constataram que a prevalência de
demência passa de 0,7%, no grupo etário de 60 a 64 anos, para 38,6% no de 90 a 95
anos. (Jorm, et al., 1987) (Tabela 1)
Em 2005, foi publicada uma meta-análise sobre a prevalência de demência no
mundo. Apesar dos dados serem pouco precisos em vários países, se estima uma
prevalência atual de 24 milhões de caos de demência no mundo e uma incidência anual
de 4 a 6milhões de casos. O número de afetados vai dobrar a cada 20 anos, chegando a
81 milhões em 2040, 71% deles em paises em desenvolvimento. Para a América Latina
é estimada uma prevalência de demência de 1,8 milhões em 2001 e 9,1 milhões em
2040, um aumento de 393%. (Ferri et al., 2005)
Tabela 1. Prevalência de demência em função da idade (Jorm et al., 1987)
Idade Prevalência (%)
60-64 0,7
65-69 1,4
70-74 2,8
75-79 5,6
80-84 10,5
85-89 20,8
90-95 38,6
Os estudos sobre prevalência de demências realizados no Brasil podem ser
divididos em estudos de registros de casos e populacionais.
Revisão da Literatura
8
Estudos de registros de casos realizados no Brasil:
Os estudos de prevalência de demência em idosos institucionalizados ou
em atendimento ambulatorial não refletem os números reais na população, mas são mais
simples, mais baratos e indicam tendências.
Em revisão sobre a epidemiologia dos distúrbios psiquiátricos realizados
em nosso meio, Blay ressalta que os primeiros estudos, anteriores a 1980, interessaram-
se pela população adulta e apenas circunstancialmente referiam-se aos idosos (Blay,
1989).
Outros estudos revelam prevalências de demência de 13,4% em pacientes
idosos ambulatoriais e de 52,4% em pacientes idosos institucionalizados.(Almeida et al,
1997; Engelhardt et al., 1998)
Estudos populacionais brasileiros
Almeida Filho e colegas realizaram em 1984 o primeiro estudo
populacional sobre prevalência de desordens mentais em idosos vivendo na comunidade
(Almeida Filho et al., 1984). A prevalência de “quadros orgânico-cerebrais” foi de 6,8%
em indivíduos acima de 65 anos de idade. Desde então, outros estudos revelaram em
taxas entre 5,5 a 9,8%. (Blay, 1989; Kalache et al., 1987; Meguro et al., 2001; Veras,
1991)
Nitrini avaliou 100 pacientes ambulatoriais com diagnóstico de demência
baseado no DSM-III-R e no Mini-Exame do Estado Mental, atendidos em hospital
público e em clínica privada em São Paulo. (Nitrini et al., 1995; Folstein et al., 1975).
Constatou que DA é causa principal de demência (54%), independentemente do nível
sócio-econômico dos pacientes ,seguida por demência vascular (20%) .
Finalmente, Herrera e colegas, em estudo realizado em Catanduva no
interior de São Paulo, encontraram DA como a principal etiologia de demência, com
Revisão da Literatura
9
55,1% dos casos, seguida por DA associada à doença vascular cerebral (14,4%) e
demência vascular (9,3%) (Herrera Jr et al., 2002). A prevalência de demência neste
estudo, de acordo com a idade, pode ser observada na tabela 2.
Tabela 2. Prevalência de demência em função da idade em Catanduva, SP. 2002
(Herrera Jr et al., 2002)
Idade Prevalência (%)
65-69 1,6
70-74 3,2
75-79 7,9
80-84 15,1
85+ 38,9
3.2.2 Mortalidade:
O papel das demências, particularmente a DA, como uma das principais
causas de mortalidade em idosos tem sido progressivamente reconhecida. A razão de
risco de mortalidade (Mortality Risk Ratio), valor que reflete quanto a presença de uma
condição patológica aumenta o risco de óbito tem variado de 1,9 a 3,6 em diversos
estudos epidemiológicos, após ajustes para as outras co-morbidades. No estudo
realizado em Catanduva, a razão de risco de mortalidade por demência foi de 3,9, à
frente de condições que reconhecidamente reduzem a sobrevida como idade, história
prévia de acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca e hipertensão arterial grave.
(Nitrini et al., 2005).
Não obstante, a referência às demências nos atestados de óbito é
infreqüente. No estudo de Catanduva, apenas em 12,5% dos casos demência havia
referência à demência ou à DA em qualquer dos itens ou subítens nos quais as
condições mórbidas são listadas no atestado de óbito (Nitrini et al., 2005).
3.3 Degenerações lobares frontotemporais
3.3.1 – Histórico
Arnold Pick descreveu em 1892, pela primeira vez, um caso de afasia
progressiva e distúrbios comportamentais associados à atrofia focal dos lobos cerebrais
Revisão da Literatura
10
frontais e parietais. (Pick, 1892). Sua descrição, entretanto, se baseava apenas em
análises macroscópicas. O epônimo Doença de Pick (DPi) foi sugerido por Gans em
1922. (Ganz,1922). Subsequentemente, as bases histológicas da DPi foram definidas por
A. Alzheimer em 1911, Onari e Spatz em1926 e Stertz em 1926 (Alzheimer, 1911;
Onari et al., 1926; Stertz, 1926)
Já nesta época, surgiram as primeiras confusões terminológicas. Enquanto uns
consideravam suficiente para o diagnóstico de DPi que os casos atendessem apenas aos
critérios histológicos então vigentes, outros consideravam necessário atender aos
critérios clínicos e histológicos. A partir de então, a maioria dos diagnósticos foi
baseada em estudos clinicopatológicos. Porém, esses estudos não eram confiáveis ou
comparáveis, por serem retrospectivos. Deste modo, por muitos anos, se aceitou a idéia
de que a DPi era dificilmente diagnosticada em vida. Ademais, ficou claro que nem
todos os casos cujas caracteristicas clínicas e macroscópicas indicavam DPi eram
confirmados histologicamente (Malamud et al., 1943).
Todos esses fatores contribuiram para a proposição de inúmeras nomenclaturas
para essa síndrome ao longo do século XX (Tabela 3).
Da DPi até o conceito moderno de Degeneração lobar frontotemporal (DLFT)
A maioria das pacientes incluídos nos trabalhos clínicopatológicos de DPi
apresentava déficits frontais dramáticos, em diferentes estágios clínicos. A partir desses
resultados, foi sugerido por Schneider em 1927, que a DPi se manifestava inicialmente
por distúrbios comportamentais e de julgamento, seguidos por afasia e demência.
(Schneider, 1927). Formas de evolução rápida e lenta também foram descritas.
(Schneider, 1929).
Revisão da Literatura
11
Tabela 3. Nomes propostos para a Doença de Pick nos últimos 115 anos
Atrofia Cerebral circunscrita Atrofia Lobar
Doença de Pick ou
Doença de Pick generalizada
Demência sem histologia distintiva
Gliose subcortical progressiva Degeneração Corticodentatonigral ou
Sindrome de degeneração corticobasal
Demência Semântica Demência atípica pré-senil
Demência familial não específica
Encefalopatia espongiforme de longa
duração
Em 1943, foi reconhecida a existência de um possível caráter familial na DPi
(Malamud et al., 1943). Schenk publicou em 1959 um artigo no qual 25 de 51
membros de uma mesma família apresentavam sintomas de DPi. (Schenk, 1959). Anos
depois, em uma revisão da mesma família com estudos genéticos foi encontrada uma
mutação do cromossomo 17 (Bird et al., 1997)
Descrições do que poderia ser classificado com DPi familial continuaram a ser
publicadas, porém com uma tendência de reclassificação já que havia muita variação
neuropatológica (Heston et al., 1987).
Diversas séries de casos de DLFTs foram publicadas na literatura européia entre
os anos 1950 e 1970. Atrofia frontotemporal estava presente em 54% dos casos, atrofia
frontal em 25% e atrofia temporal em apenas 17%.
Em 1974, Contantinidis e colegas, propuseram classificar histologicamente a
DPi em três tipos neuropatológicos (Constantinidis et al., 1974) :
Tipo A – com corpúsculos de Pick e neurônios balonizados
Tipo B- apenas com neurônios balonizados
Tipo C- apenas com gliose
Revisão da Literatura
12
Segundo esses autores, apesar das grandes heterogeneidade entre os casos, seria
prudente mantê-los sob um mesmo nome até que suas patogênese fossem melhor
esclarecida.
Outra dificuldade encontrada para a classificação dessas doenças foi a constante
mudança da terminologia comportamental ao longo do século XX. Desinteresse, apatia,
e o que é atualmente chamado de disfunção executiva eram interpretados como perda de
memória.
O termo degeneração lobar frontotemporal surgiu nos anos 1980 a partir de
trabalhos de grupos do Hospital Universitário de Lund, Suécia e da Universidade de
Manchester, Inglaterra. A primeira conferência internacional ocorreu em 1986 em Lund.
Em 1994, foi publicado o primeiro consenso clinicopatológico e cunhado o
termo clínico “demência frontotemporal” (DFT). (Clinical and neuropathological
criteria for frontotemporal dementia, 1994). Neste consenso, a DPi já estava incluída
entre as entidades que se apresentavam clinicamente como DFT, tendo em vista a
grande sobreposição de características clinicas e neuropatológicas nessas duas
síndromes.
A partir de então, foi crescente o número de estudos publicados sobre DFTs. Já
em 1998, Neary e colegas publicaram o consenso clínico mais utilizado atualmente
(Neary et al., 1998). Finalmente em 2001, McKhann e colegas publicaram uma
atualização com sugestões para classificação clinicopatológica de DFT (McKhann, et
al., 2001)
Atualmente, com o avanço dos métodos imunoistoquímicos, bioquímicos e
moleculares, novas entidades estão sendo adicionadas ao grupo de DLFTs.
Revisão da Literatura
13
3.3.2. – Aspectos Epidemiológicos
Acredita-se que as DLFTs são menos freqüentes que a DA. Entretanto, as
DLFTs já são reconhecidas como a segunda causa de demências em pacientes abaixo
dos 65 anos de idade (Ratnavalli et al., 2002). Ainda assim, há falta dados
epidemiológicos confiáveis, ocasionada por diversos fatores.
Primeiramente, o conceito e a classificação de DLFTs vêm evoluindo nos
últimos anos. Portanto, trabalhos antigos provavelmente utilizaram critérios diferentes
dos atuais.
Em segundo lugar, as DLFTs são pouco conhecidas fora dos centros
especializados e, mesmo nesses, não é sempre possível fazer o diagnóstico diferencial
com DA.
Em terceiro lugar, os critérios atuais não são universalmente aceitos. Por
exemplo, nos EUA os casos de degeneração corticobasal (DCB) e paralisia supranuclear
progressiva (PSP) são incluídos no espectro das DLFTs, enquanto na Inglaterra não o
são. (Josephs et al., 2006 e Shi et al., 2005)
O que se sabe sobre a epidemiologia das DLFTs vem de séries
clinicopatológicas, sendo que a maioria dessas séries pertencem à Centros de Pesquisa
em DA. (Bird, et al., 2003). Portanto, pode haver um viés de seleção, já que nem todos
os casos de DLFTs apresentam distúrbios de memória iniciais ou proeminentes.
Alguns grupos tentaram determinar a prevalência clinica das DFTs. Em um
estudo em Cambrigde-Inglaterra, a prevalência das DLFTs foi estimada em 15/100000
pessoas entre 45 e 64 anos, a mesma de DA para essa faixa etária. (Ratnavalli et al.,
2002). Houve uma grande predominância de homens. Em outro estudo, desta vez na
Holanda, encontrou-se 245 pessoas que atendiam aos critérios de Lund e Manchester.
(Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia., 1994) e mostrou
Revisão da Literatura
14
uma prevalência de DFT de 3,6/100000 entre 50 a 59 anos, 9,4/100000 entre 60 a 69
anos e 3,8/100000 pessoas entre 70 a 79 anos. (Rosso, et al., 2003). A proporção de
homens e mulheres foi semelhante. Dos 40 casos autopsiados, 33% apresentavam
degeneração lobar frontotemporal com inclusões ubiquitina-positivas (DLFT-U).
No Brasil, há dois estudos sobre prevalência de demências pré-senis em um
ambulatório terciário. A prevalência máxima DFT foi de 5% dos casos. (Nitrini et al,
1995; Fujihara et al., 2004)
3.3.3. – Classificação Clínica
A DFT é distinta da DA, porém sempre houve confusão entre as duas síndromes,
mesmo entre especialistas. Com o objetivo de melhorar o reconhecimento clínico das
DFTs, um critério clínico definindo as três principais síndromes neurocomportamentais
associadas ao espectro das DFTs foi publicado em 1998. (Neary et al., 1998)
Os critérios clínicos diagnósticos estabelecidos por esse consenso apresentam
bom discernimento entre DFT e DA. (Mendez, 2004), porém ainda são descritos casos
com clínica de DFT e patologia de DA e vice-versa .
Mesmo considerando-se apenas as DLFTs, ainda não é possível estabelecer o
diagnóstico neuropatológico de certeza através desses critérios clínicos ou de nenhum
outro publicado posteriormente. Uma mesma entidade neuropatológica se manifesta
com sintomas clínicos diferentes, inclusive entre pessoas da mesma família. (Neary et
al., 1993)
Síndromes neurocomportamentais associadas às DFTs
As DFTs compreendem um misto de alterações comportamentais, cognitivas e
motoras. As características clínicas têm uma excelente correspondência com as
alterações macroscópicas aferidas por exames de imagem. (Grossman et al., 2004;
Rosen et al., 2002)
Revisão da Literatura
15
Segundo os critérios de 1998, são reconhecidas três síndromes clínicas.
Ademais, alterações motoras piramidais ou extrapiramidais podem estar associadas.
Alterações motoras oculares são comuns na PSP e DCB.
A síndrome clínica mais comum é conhecida como variação frontal da demência
Frontotemporal (vfDFT) . As outras duas síndromes são: afasia progressiva primária
não-fluente (APP) e demência semântica (DS), bastante rara.
i. vfDFT
A vfDFT é associada com atrofia do lobo frontal, com quadro clínico
caracterizado principalmente por alterações de personalidade e do comportamento,
comprometimento predominante de funções executivas e relativa preservação mnéstica,
visual e espacial até as fases mais avançadas.
Os pacientes com vfDFT compartilham sintomas centrais como início e curso
insidiosos, comprometimento precoce da conduta social, pessoal, do “insight “ e das
emoções. Entretanto, eles não constituem um grupo homogêneo. Três grandes
subgrupos são identificados: 1) desinibido, 2) apático e 3) estereotípico. (Caixeta et al.,
2001). Ainda não há consenso na literatura sobre a relação entre esses subgrupos.
ii. Afasia progressiva primária não-fluente (APP)
A APP foi reconhecida como uma entidade nosológica pela primeira vez em
1982. (Mesulam, 1982)
A APP é uma desordem de expressão de linguagem sem
alteração do entendimento da linguagem. Os pacientes apresentam dificuldades de
fluência, pronuncia e escolha de palavras. Ao contrário das outras duas síndromes,
alterações comportamentais só aparecem em estágios avançados. Esta associada à
atrofia do hemisfério cerebral dominante, geralmente o esquerdo.
Revisão da Literatura
16
iii. Demência semântica (DS)
DS é uma desordem multimodal e de entendimento, na qual o paciente perde a
capacidade de nomear, entender palavras e reconhecer objetos ou faces. O desempenho
em testes de nomeação, categorização semântica e fluência verbal são muito
comprometidos. (Snowden et al, 1989; Caramelli et al., 2002).
Apesar de ser conhecida desde os primeiros relatos de Pick, no final do século
XIX, só foi reconhecida com entidade distinta na década de 1970. (Warrington, 1975).
A DS está associada com atrofia bilateral assimétrica dos lobos temporais. O quadro
clínico é caracterizado por déficit de memória semântica. Com a progressão da doença,
pode ocorrer extensão das alterações neuropatológicas para os lobos frontais e
conseqüente aparecimento das alterações de comportamento descritas. (Knibb et al.,
2005)
Finalmente, é importante salientar que as características das três síndromes
clínicas principais podem estar sobrepostas e em muitos casos, a perda de memória é
precoce no decorrer da doença.
Independente da síndrome neurocomportamental inicial, os pacientes
eventualmente apresentam parkinsonismo, particularmente evidente em alguns casos de
ocorrência familiar. Também há sobreposição com sintomas de doença do neurônio
motor, em alguns casos.
3.3.4 –Classificação Neuropatológica
Em 2001, o grupo de trabalho de demência frontotemporal publicou uma
atualização conhecida como Recomendações de McKhaan. (McKhann et al., 2001).
Este relatório deu um grande passo ao incluir a DCB e a PSP entre as entidades
patológicas pertencentes ao espectro das DLFTs e, também por reconhecer que cada
uma dessas entidades patológicas pode se manifestar tanto como alteração de linguagem
Revisão da Literatura
17
ou de comportamento (Tabela 4). Ademais, o grupo de taupatias familiares, conhecido
como demência frontotemporal com parkisonismo ligada ao cromossomo 17
(DFTP-17), também foi adicionado.
Tabela 4. Classificação neuropatológica das degenerações lobares frontotemporais,
adaptado de McKhaan. (McKhann et al., 2001)
1. inclusões tau-positivas, também conhecidas como taupatias
DPi
DFTP-17
Predominância de isoformas tau
com 3 repetições
Outras entidades ainda não identificadas
DCB
PSP
DFTP-17
Predominância de isoformas tau
com 4 repetições
Outras entidades ainda não identificadas
Demência por Emaranhados Neurofibrilares (DEN)
DFTP-17
Presença de isoformas tau com 3
e 4 repetições
Outras entidades ainda não identificadas
2. inclusões ubiquitina-positiva e tau e sinucleina-negativas
DLFT com doença do neurônio motor (DLFT-DNM)
DLFT com inclusões tipo doença do neurônio motor,
mas sem clínica de DNM (DLFT- tDNM)
Outras entidades ainda não identificadas
3. Sem inclusões detectáveis
DLFT ou demência sem histologia distintiva
Outras entidades ainda não identificadas
DCB, degeneração corticobasal; DFTP-17, demência frontotemporal com parkinsonismo ligada
ao cromossomo 17, DPi, doença de Pick; PSP, paralisia supranuclear progressiva.
Segundo essas recomendações, as entidades são classificadas em função dos
aspectos morfológicos e bioquímicos das inclusões neuronais encontradas, ou na sua
abstenção.
Revisão da Literatura
18
São reconhecidas três categorias principais:
i. entidades que possuem inclusões tau-positivas, também conhecidas como
taupatia.s
ii. entidades que possuem inclusões ubiquitina-positiva, porém tau e sinucleina-
negativas.
iii. entidades que não possuem inclusões detectáveis, também conhecidas como
demências sem histologia distinta (DSHD), ou simplesmente degeneração lobar
frontotemporal..
Entretanto, esse mesmo relatório indicou que várias entidades pertencentes ao
espectro das DLFTs ainda não haviam sido reconhecidas e, a partir de então, já foram
feitas adições ao grupo original. (Tabela 5).
3.3.4.1 – Alterações neuropatológicas das DLFTs
As alterações neuropatológicas das DLFTs podem ser divididas naquelas
comuns a todas as entidades e naquelas específicas.
As alterações comuns incluem: (Figuras 4 e 5)
Atrofia macroscópica, por vezes assimétrica,
Perda neuronal,
Astrogliose e,
Microvacuolização cortical superficial.
Geralmente a atrofia macroscópica é circunscrita e, apesar do nome
frontotemporal, também o lobo parietal, gânglios da base e a substância branca são
afetados. Astrogliose e perda neuronal na substância negra também são consideradas
características gerais das DLFTs. (Trojanowski et al., 2001)
Revisão da Literatura
19
Tabela 5. Classificação das Degenerações lobares frontotemporais incluindo entidades
adicionadas após a publicação dos critérios de McKhann
1. inclusões tau-positivas, também conhecidas como taupatias
DPi
DFTP-17
Predominância de isoformas tau
com 3 repetições
Outras entidades ainda não identificadas
DCB
PSP
DFTP-17
Doença com Grãos Argirofílicos (DGA)
DFTP-17
Predominância de isoformas tau
com 4 repetições
Outras entidades ainda não identificadas
Demência com Emaranhados Neurofibrilares (DEN)
Presença de isoformas tau com 3
e 4 repetições
Outras entidades ainda não identificadas
2. inclusões ubiquitina-positiva e tau e sinucleina-negativas
DLFT com doença do neurônio motor (DLFT-DNM)
DLFT com inclusões tipo doença do neurônio motor,
mas sem clínica de DNM (DLFT- tDNM)
Miosite com corpúsculos de inclusão, Doença de
Paget e Demência Frontotemporal (MCIDPDFT)
Doença com inclusões basofílicas (DIB)
Demência com Inclusão de Neurofilamentos
Intermediários (DINFI)
Outras entidades ainda não identificadas
3. Sem inclusões detectáveis
Demência sem histologia distintiva (DSHD)
Outras entidades ainda não identificadas
DCB, degeneração corticobasal; DFTP-17, demência frontotemporal com parkinsonismo ligada
ao cromossomo 17, MCIDPDFT, miosite com corpúsculos de inclusão, doença de Paget e
demência frontotemporal; DPi, doença de Pick; DEN, demência por emaranhados
neurofibrilares.
Diferentemente da DA, não há um padrão estereotipado de progressão. As
alterações específicas serão citadas em cada entidade.
Revisão da Literatura
20
Fig 5a. Microvacuolização superficial cortical. Córtex frontal. HE. 100x
3.4 – Entidades pertencentes ao grupo das DLFTs
3.4.1 -Taupatias
Tau é uma proteína associada à microtúbulos (PAM), cuja função é se ligar aos
microtúbulos e promover sua construção. Microtúbulos são componentes essenciais do
citoesqueleto, formados por repetições de heterodímeros de β-tubulina. Esses
heterodímeros são lábeis, quando não estabilizados por outras moléculas, como as
PAMs. Por isso. a maioria das células possui PAMs. Uma das mais abundantes PAMs
neuronais é a proteína tau. (Goedert, 2003).
O cérebro adulto humano produz seis isoformas da proteína tau. As isoformas
são formadas por “splicing” alternativo do mRNA de um único gene localizado no
cromossomo 17. (Goedert et al., 1989) (Figura 6).
Revisão da Literatura
21
As isoformas se diferenciam umas da outras por dois fatores.
Primeiramente, pelo número de uma repetição específica de 31 aminoácidos na
porção carboxiterminal. Existem três isoformas com três repetições, chamadas 3R e três
isoformas com quatro repetições, chamadas de 4R.
O segundo fator de diferenciação das isoformas é a presença ou não de inserções
de 29 ou 58 aminoácidos localizados na porção aminoterminal. São encontrados no
cérebro humano normal níveis similares de isoformas 3R e 4R. Este balanço 1:1 é
crucial para prevenir doenças neurodegenerativas e demência na idade idosa. (Goedert
et al., 1990).
Fig 5b. Perda neuronal e astrogliose cortical.
Observe a perda de estratificação cortical. Córtex frontal. 10x. A) Coloração de Nissl.
No detalhe, um córtex sem alteração B) Imunoistoquímica anti-GFAP (anticorpo que
evidencia astrogliose).
B
A
Revisão da Literatura
22
Em situações patológicas, a proteína tau pode estar alterada de duas formas
principalmente.
A primeira forma é a hiperfosforilização anormal da proteína tau, um evento
precoce que parece preceder a construção dos filamentos. A hiperfosforilização também
impede a proteína tau de interagir com os microtúbulos. Ao longo dos últimos anos
muito esforço foi feito para mapear os sítios de fosforilização anormais, e também
identificar as proteínas quinases e proteínas fosfotases envolvidas no processo. A
hiperfosforilização anormal da proteína tau é uma característica comum para todas as
doenças que possuem filamentos tau. Os sítios de fosforilização são semelhantes com
apenas pequenas diferenças entre as várias entidades patológicas. Entretanto, a
proporção das isoformas é diferente em cada doença. Enquanto a DA apresenta
isoformas 3R e 4R, a DPi apresenta predominantemente isoformas 3R e a DCB e PSP
isoformas 4R. (Goedert et al., 1999; Flament et al., 1991; Ksiezak-Reding et al., 1994).
A segunda forma ocorre com o desenrolar da doença, a proteína tau se torna
insolúvel e é ubiqüitinada. (Morishima-Kawashima et al., 1993). A partir da morte da
célula, os filamentos ficam no espaço extracelular, em uma forma chamada
emaranhados neurofibrilares fantasmas (ghost-tangles).
Até a década de 1990, as inclusões de proteína tau eram freqüentemente
consideradas nada mais do que epifenômenos de pequena ou pouca conseqüência.
Ainda era necessária uma evidência genética ligando a disfunção da proteína tau com a
neurodegeneração e a demência. Finalmente, em 1994, uma forma de DLFT genética
associada a sintomas de parkinsonismo foi ligada a mutações na região do cromossomo
17, que contém o gene da proteína tau. (Wilhelmsen et al., 1994). Essa observação foi
seguida pela identificação de outras formas de DLFTs ligadas a essa região, resultando
na denominação “demência frontotemporal com parkinsonismo ligada ao cromossomo
Revisão da Literatura
23
17”. Casos de DFTP-17 exibem inclusões tau-positivas tanto nos neurônios como nas
células gliais.
Em 1998, a primeira mutação da proteína tau em um caso de DFTP-17 foi
reportada e atualmente se conhecem 31 mutações diferentes. (Poorkaj et al., 1998;
Spillantini et al., 1998). O estudo da DFTP-17 mostrou que disfunção da proteína tau é
suficiente para causar neurodegeneração e demência. No nível funcional, foi
demonstrado que tanto as formas com três (3R) ou quatro (4R) repetições são
suficientes para causar doença. Esses achados revolucionaram o conceito da proteína tau
e resultaram no melhor entendimento da patogênese de outras doenças relacionadas com
alterações desta proteína, como PSP, DCB e DPi.
O termo taupatia foi introduzido por causa da abundância de inclusões tau-
positivas nessas doenças. Apesar dos mecanismos precisos ainda não estarem
elucidados, a importância central da proteína tau nessas doenças está acima de qualquer
dúvida. Contudo, apesar de todos os avanços comentados, muito ainda falta ser
esclarecido. Por exemplo, as inclusões protéicas celulares contribuem para a patogênese
ou são neutras ou benéficas para o processo das doenças neurodegenerativas? Respostas
para esta e outras questões podem levar ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas
efetivas para o tratamento das taupatias, e ao retardamento dos mecanismos
responsáveis pelo envelhecimento cerebral.
3.4.4.1 - Doença de Pick (DPi)
i. Histórico
DPi recebeu esse nome em homenagem a Arnold Pick, que a descreveu em
1892. (Pick, 1892). O termo foi posteriormente usado para descrever todos os casos de
demência com atrofia frontotemporal, perda neuronal e gliose, independentemente da
presença dos corpúsculos característicos da doença. A partir dos anos 1980, com o
Revisão da Literatura
24
melhor entendimento sobre as DLFTs, o termo passou a designar apenas uma
subcategoria desses casos, definida abaixo.
Fig 6. As seis isoformas da proteína tau humana.
NOTA: Os quatro Cs representam as repetições de aminoácidos na porção carboxiterminal. Os
dois Ns representam as repetições de aminoácidos na porção aminoterminal
.
ii. Aspectos epidemiológicos
Não há dados confiáveis sobre a prevalência desta entidade na população, mas
nas séries neuropatológicas de DLFTs, geralmente a Dpi representa uma pequena
porcentagem dos casos. (Bergeron et al., 2003), Ambos os sexos são afetados, com
uma discreta predominância masculina. A idade de apresentação é variada, geralmente
antes dos 70 anos. Entretanto, alguns pacientes apresentam DA concomitante, por isso,
pode haver uma porcentagem de casos não diagnosticados nas faixas mais idosas.
Apesar de ser senso comum que a DPi poderia ter caráter familial, a maioria
desses casos foi reclassificada como DFTP-17. Ainda que apresente semelhanças
neuropatológicas com a DPi, a composição bioquímica das inclusões nessas duas
entidades são distintas. (Murrell et al., 1999).
iii.Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
A apresentação clínica depende da área cerebral acometida, desse modo, a
doença pode se apresentar como qualquer uma das síndromes clássicas de DFT .
Revisão da Literatura
25
Exames de imagem tendem a mostrar atrofia frontotemporal nas fases mais
avançadas da doença.
Não há exames laboratoriais adequados para o diagnóstico de DPi.
iv. Aspectos Neuropatológicos
• Macroscopia
A DPi, apesar de classicamente apresentar atrofia grave dos lobos frontais e
temporais, do tipo “faca serrilhada”, também pode se apresentar com sinais menos
óbvios (Figura 7). A substância branca fica com aspecto granuloso e borrachento.
• Microscopia (Figura 8)
- Marcadores inespecíficos de DLFTs
A microvacuolização é mais óbvia na periferia das áreas afetadas.
- Marcadores específicos
Os corpúsculos de Pick (CP) são inclusões esféricas intracitoplasmáticas. A
forma pode variar, mas são bem delimitados. Na coloração de HE são discretamente
basofílicos. Apesar de serem positivos na impregnação por prata pela técnica de
Bielchowsky, não aparecem nas colorações por técnica de Gallyas.(Uchihara et al.,
2005).
CP são intraneuronais e, na grande maioria, únicos. Ocorrem em agrupamentos,
principalmente nas lâminas corticais II, III e VI (Hof et al., 1995).
Neurônios balonizados (NB) aparecem principalmente na periferia das áreas
afetadas.
Emaranhados neurofibrilares poder ser encontrados em pequeno número
principalmente nas lâminas II e III do neocórtex (Hof et al., 1995)
Alterações gliais são características da DPi, entre elas astrócitos espiculados e
corpúsculos em vibrião em oligodedrócitos (CVO).
Revisão da Literatura
26
- Áreas afetadas
CPs: hipocampo (giro denteado, células piramidais do setor CA1 do corno de Ammon
e subículo), neocórtex e em diversos núcleos subcorticais. (Bergeron et al., 2003;
Tissot et al., 1975). A patologia subcortical é predominante no sistema
estriatopalidonigral. O núcleo caudado é o mais envolvido, seguido pelo putâmen e o
globo pálido. O lócus cerúleos geralmente contém CPs. (Arima et al., 1990).
Fig 7. Aspectos macroscópicos de um caso de DPi.
Observe a atrofia preferencial dos lobos frontais e temporais. No corte coronal, o córtex
apresenta atrofia grave com aspecto de “faca serrilhada”.
FONTE: Arquivo CPDA-WU
O núcleo hipotalâmico é bastante afetado. Dentre os núcleos do tronco
encefálico, o mesmo padrão é observado, com o comprometimento na base da ponte,
núcleo arqueado e núcleo reticular paramediano.
Revisão da Literatura
27
v. Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais
Apesar da DPi ser reconhecida como uma taupatia 3R, alguns trabalhos
demonstraram que isoformas 4R podem ser encontradas. (King et al., 2000). A maioria
dos CPs são corados com anticorpos anti: tau, tubulina, neurofilamento e ubiquitina,
porém há muita variação entre cada caso. (Love et al., 1988; Murayama et al., 1990).
Ultra-estruturalmente têm aparência filamentosa pouco demarcada e são entremeados
por vacoúlos. Os filamentos medem de 12 a 25nm.
NBs são imunopositivos para neurofilamento, tubulina e ubiquitina.
Os astrócitos e oligodendrócitos geralmente demonstram imunorreatividade para
tau em densidades variadas.
vi. Diagnóstico Diferencial
• DCB
DCB apresenta-se com menos perda neuronal e gliose do que DPi. Atrofia em “faca
serrilhada” é vista raramente. Além do mais, CPs podem ser encontrados em DCB, mas
não no hipocampo. (Bergeron et al., 1997)
Diferentemente da DPi as inclusões da DCB são positivas com as técnicas de Gallyas
• DLFT
DLFT não apresenta inclusões tau-positivas
3.4.1.2 - Degeneração corticobasal (DCB)
i. Histórico
DCB foi descrita pela primeira vez por Rebeiz e colaboradores em 1967, que a
chamaram de degeneração corticodentatonigral com acromasia neuronal. (Rebeiz et al.,
1967) .
Revisão da Literatura
28
Descrições subseqüentes se referiam à desordem como degeneração
corticonigral. Finalmente, Gibb e colegas cunharam o termo degeneração corticobasal.
(Gibb et al., 1989)
Fig 8 – Achados e microscópicos em DPi.
A) distribuição laminar dos corpúsculos de Pick. Córtex frontal. PHF. 100x. B)
Neurônio balonizado. Córtex frontal .α-β-cristalina. 600x. C) Detalhe dos corpúsculos
de Pick. Córtex frontal. PHF. 200x.
ii. Aspectos epidemiológicos
Da mesma forma que na DPi, as estimativas de prevalência de DCB não são
confiáveis. Ademias, nos últimos anos, tem havido uma mudança dos critérios
diagnósticos para essa entidade. Estima-se uma incidência de menos de 1:100000 casos
por ano. (Litvan et al., 2000)
B
A
C
Revisão da Literatura
29
Não há preponderância sexual. A idade média de apresentação é por volta dos 63
anos de idade. A duração média é de oito anos.
Os casos são esporádicos, com raros casos familiais descritos. Porém nem todos
os casos familiais foram revistos para descartar o diagnóstico de DFTP-17.
iii. Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
No passado, as DCB eram caracterizadas clinicamente como uma síndrome
assimétrica com apraxia e rigidez. Atualmente, a partir de estudos clinicopatológicos, se
conhecem casos com apresentação cortical focal ou DFT. (Bergeron et al., 1997; Ikeda
et al., 1996). É possível haver sinais extrapiramidais ou frontais (Bergeron et al.,
2003). Exames de imagem estrutural podem auxiliar o diagnóstico de DCB. A
ressonância nuclear magnética pode exibir atrofia assimétrica do lobo parietal superior
que pode se estender para as regiões frontais. As alterações estruturais progridem
conforme a doença avança. A atrofia cortical assimétrica não é específica, já que pode
ser encontrada na DPi, e em alguns indivíduos com DFTP-17. Pode haver também
hipersinal na substância branca, em regiões próximas às de atrofia cortical e, em
algumas vezes, hipersinal do corpo caloso.
Exames de imagem funcional são informativos. O marcador da doença é
hipometabolismo assimétrico nos lobos frontais e parientais superiores.
Hipometabolismo é também algumas vezes detectado no núcleo caudado, putâmen e
tálamo.
Não há nenhum teste laboratorial específico para DCB.
iv. Aspectos Neuropatológicos
Macroscopia
Atrofia cortical especialmente nas regiões parassagitais. Nos casos com rigidez ou
apraxia assimétrica, o giro frontal superior é geralmente mais afetado do que o médio e
Revisão da Literatura
30
o inferior. As regiões pré e pós-centrais também são afetadas em graus variados. Em
casos que apresentam demência ou afasia progressiva, a distribuição da atrofia é
geralmente mais generalizada e envolve os lobos frontais e temporais inferiores. A
atrofia é geralmente assimétrica, mas algumas vezes essas alterações são muito
discretas. (Bergeron et al., 2003)
Aos cortes, a atrofia cortical é mais pronunciada na metade dorsal do lobo
frontal. O giro do cíngulo não é sempre afetado e o tronco cerebral e o cerebelo
geralmente não estão reduzidos de tamanho.
• Microscopia
- Marcadores inespecíficos de DLFTs
A gliose é mais proeminente nas lâminas corticais externas e na junção da
substância cinzenta com a branca (Figura 9).
- Marcadores específicos
Neurônios balonizados (NB) acromáticos geralmente com corpúsculos
granulovacuolares. Se localizam nas lâminas III, V e VI do neocórtex
Placas astrocíticas (PA) compostas por prolongamentos gliais em arranjo
concêntrico. Assemelham-se morfologicamente às placas neuríticas da DA . Não têm
citoplasma discernível e suas densidades são variadas (Feany et al., 1995)
"Neurophil treads" – assemelham se aos encontrados na DA, porém estudos
recentes demonstraram a origem oligodendrocítica dessas estruturas. Foram propostos
os nomes “threads” argirofílicos ou ”threads” de substância branca. Algumas dessas
estruturas podem ter origem astrocítica.
Corpúsculos em vibrião em oligodedrócitos (CVO) ou “coiled bodies” –
inclusões em forma de vibrião ou espiraladas no citoplasma de oligodendrócitos. São
Revisão da Literatura
31
localizados principalmente na substância branca. Geralmente, são mais espessos que os
encontrados na PSP. (Yamada et al., 1990)
• Áreas afetadas
NBs e PAs: cíngulo anterior, amígdala cerebral, córtex insular e claustrum. Entretanto,
esta distribuição límbica e paralímbica não é patognomônica de DCB. Não é incomum
encontrar NBs nessas regiões em outras doenças como DGA, que pode ocorrer em
conjunto com a DCB. O diagnóstico de DCB é mais consistente quando NBs e PAs são
encontrados no neocórtex
CVOs e "neurophil treads" estão presentes na substância branca e cinzenta das área
afetadas
v. Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais
DCB é uma taupatia 4R
NBs são imunorreativos para neurofilamentos fosforilados e para α-β-cristalina,
mas apresentam imunorreatividade fraca para ubiqüitina. Imunorreatividade focal para
proteína tau é detectada nessas células algumas vezes, geralmente na periferia do
citoplasma.(Smith et al., 1992)
PAs são imunorreativas para tau e GFAP
As outras alterações descritas são imunorreativas para tau
Há poucos estudos sobre a ultra-estrtura das lesões encontradas na DCB. Os NBs
apresentam filamentos de cerca de 10nm de diâmetro entremeados com outras estruturas
citoplasmáticas.
Estudos focados nos “threads” são difíceis porque essas estruturas têm origem
celular diversa.
.
Revisão da Literatura
32
Fig 9 – Achados em degeneração corticobasal.
A) distribuição laminar das lesões tau-positivas. Córtex frontal. PHF. 100x. B) Grande
deposição de “neuropil threads” em área afetadas. Córtex frontal .PHF. 400x. C e D)
Detalhe de placas astrocíticas. Córtex frontal. PHF. 600x. E e F) Detalhe de neurônio
balonizados. Córtex frontal. 600x. HE e PHF
A B
D
F E
C
Revisão da Literatura
33
vi. Diagnóstico Diferencial
Os diagnósticos diferenciais mais importantes são as outras taupatias. Entretanto,
a DCB apresenta uma predominância de lesões extracelulares, não evidenciadas nas
outras taupatias. A diferenciação com algumas formas de DFTP-17 só pode ser feita a
partir da história familiar e teste genético
3.4.1.3 - Paralisia supranuclear progressiva (PSP)
i. Histórico
Foi descrita inicialmente como uma neurodegeneração heterogênea por três
autores em 1964: J.C. Steele, J.C. Richardson e J.Olszewski. (Steele,JC et al., 1964)
ii. Aspectos epidemiológicos
Acredita-se que a prevalência de PSP é subestimada. Utilizando-se técnicas de
medição passiva, Nath e colegas estimaram uma prevalência de 1/100000 habitantes na
Inglaterra. Com o uso de outras técnicas, a prevalência na Inglaterra foi de 2,4 a
3,1/100000 e há um estudo indicando uma prevalência de 6,4/100000. (Nath et al.,
2000; Schrag et al., 1999).
A idade de apresentação média é de 65 a 69 anos e 62% dos pacientes são
homens.
A duração média é de cerca de 5 anos. (Bower et al., 1997).
Até o momento, apenas idade avançada é considerada fator de risco.
Possíveis outros fatores de risco foram sugeridos, mas não confirmados. Entre
eles está a hipertensão arterial sistêmica, o que pode explicar a grande quantidade de
infartos lacunares encontrados nos cérebros desses pacientes.
PSP é esporádica, mas foram descritos alguns casos familiais, poucos com
confirmação neuropatológica. (Rojo et al., 1999). Transmissão autossômica dominante
ou recessiva com penetração incompleta foi aventada, mas não confirmada.
Revisão da Literatura
34
Polimorfismos do gene tau também foram sugeridos. Esses polimorfismos são
constituídos por dois haplótipos: H1 ( A0, A1, A2) e H2 (A3 e A4). A maioria das PSP
está associada com o haplótipo H1 e com o genótipo H1/H1. (Baker et al., 1999).
Entretanto, esse mesmo haplótipo está presente em 60% dos caucasianos e em 100%
dos japoneses não acometidos.
iii. .Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
O quadro clínico clássico de PSP pode se sobrepor com doença de Parkinson e
se caracteriza por alterações visuais, rigidez sem tremor, demência, paralisia
pseudobulbar e distonia axial em extensão. Porém, os sinais típicos podem se apresentar
apenas tardiamente. Em alguns casos, há síndrome de DFT. (Josephs et al., 2006).
Os exames de imagem não são conclusivos e, geralmente, são usados para
excluir outras doenças.
iv. Aspectos Neuropatológicos
• Macroscopia (Figura 10)
Pode não haver alterações macroscópicas ou apenas discreta atrofia. Atrofia ou
alteração da coloração dos núcleos subcorticais são observadas esporadicamente.
Afilamento do corpo caloso é encontrado em alguns casos. (Hauw et al., 1994; Hauw
et al., 2003)
Geralmente, a substância negra e o lócus cerúleos estão despigmentados.
• Microscopia
- Marcadores inespecíficos de DLFTs
Palidez de substância negra
- Marcadores específicos (Figura 11)
Emaranhados neurofibrilares globosos ou em formato de “chama de vela” e pré-
emaranhados : são os principais marcadores da doença. Só são visualizados por técnicas
Revisão da Literatura
35
de impregnação por prata como Biellchowsky, Bodian e Gallyas, além de
imunoistoquímica para proteína tau, principalmente em estruturas subcorticais.
“Neuropil threads” – têm origem neuronal e oligodendrocítica.
Astrócitos em tufos ou “tuft astrocytes” – aglomerados de fibras de diferentes diâmetros
com centro mais denso. São muito mais numerosas em PSP do que em DCB.
Astrócitos espiculados (Thorn-shaped astrocytes)
Foram descritos pela primeira vez em PSP, mas não são patognomônicos. Encontrados
em DCB e em pacientes assintomáticos. Apresentam um perfil gemistocistico e núcleo
excêntrico. (Ikeda et al., 1995)
Fig 10. Atrofia do núcleo hipotalâmico (entre setas). Paralisia supranuclear progressiva
Corpúsculos em vibrião em oligodedrócitos (CVO) – inclusões em forma de vibrião ou
espiralados no citoplasma de oligodendrócitos. São localizados principalmente na
substância branca. Geralmente são mais finos que os encontrados na DCB. (Yamada, et
al., 1990)
Revisão da Literatura
36
• Áreas afetadas:
- perda neuronal e gliose – mais presentes nas áreas que contêm ENF
ENFs e pré ENFs gânglios da base (estriado, globo pálido, núcleo basalis de Meynert),
tronco cerebral (colículos, núcleo rubro, tegmento, ponte), núcleo subtalâmico e núcleo
denteado do cerebelo. Ocasionalmente, medula espinhal e núcleos olivares. As regiões
corticais são menos afetadas e algumas vezes é difícil distinguir lesões de PSP daquelas
relacionadas com o envelhecimento normal.
Emaranhados fantasmas são melhores visualizados no hipocampo e região
parahipocampal
Fig 11 . Alterações microscópicas na Paralisia supranuclear progressiva. Núcleo
hipotalâmico.
A) emaranhados neurofibrilares; B) astrócitos espiculados. PHF. 400x.
NTs - Estão presentes nas áreas comumente atingida pelo ENFs como no córtex e
substância branca adjacente. São positivos pela técinca de Gallyas
Lesões glias – encontradas principalmente nos núcleos subcorticais e córtex frontal
(giro pré-central). Astrócitos espiculados são encontrados em regiões piais, subpiais e,
ocasionalmente, na substância branca.
Revisão da Literatura
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v.Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais.
A PSP é uma taupatia predominantemente 4R. (Ishizawa et al., 2000)
ENFs, pré-ENFs e alterações gliais: são bem visualizados com anticorpos anti-
tau. Ao contrário dos ENFs da DA, os ENFs da PSP são pouco reativos para ubiquitina.
(Komori,1999).
Diferentemente também da DA, os ENFs da PSP são compostos por
agrupamentos de filamentos retos medindo de 12 a 20nm de diâmetro. Astrócitos
espiculados são constituídos de uma mistura de túbulos retos de 15nm, material amorfo
e fibrilas., enquanto os astrócitos em tufos apresentam fibras de 25nm de diâmetro.
vi. Diagnóstico Diferencial
Outras entidades que apresentam parkisonismo, desordens de movimento ou
ambos, como: DCB, DFTP-17, DA e Doença de Parkinson.
3.4.1.4 - Demência frontotemporal com parkisonismo ligada ao Cromossomo 17
(DFTP-17)
i. Histórico
O nome dessa entidade derivou de um amadurecimento conceitual desenvolvido
em um consenso realizado em 1996, no qual foram apresentadas 13 famílias afetadas
por síndromes causadas por mutação do cromossomo 17q21-22 (Foster et al., 1997).
Neste consenso, foi acordado que o nome da entidade deveria refletir os três
sintomas cardinais apresentados: alterações cognitivas, alterações comportamentais e
parkinsonismo, além da ligação com o cromossomo 17. No mesmo ano o gene da
proteína tau foi localizado no cromossomo 17q21. A partir de então, várias mutações
pontuais do gene tau foram identificadas. (Baker et al., 1997; Heutink et al., 1997).
Atualmente, 10 das treze famílias originais têm mutações no gene tau identificadas.
(Spillantini et al., 1998; Hutton et al., 1998).
Revisão da Literatura
38
A partir das DFTP-17, a proteína tau passou a ser considerada suficiente para
causar demência.
ii. Aspectos epidemiológicos
A prevalência populacional de DFTP-17 é desconhecida. Cerca de 80 famílias
em diversos países são conhecidas. Já foram identificadas 31 mutações pontuais do
gene tau. As mutações P301L e N279K compreendem cerca de 60% do total de casos
As mutações podem ser exônicas ou intrônicas, a maioria nos éxons 9 a 13 (Tabela 6).
Como a DFTP-17 é autossômica dominante, não há predominância de gêneros.
A idade média de apresentação é aos 49 anos. A duração é de cerca de oito anos. Apesar
de ser uma doença de herança genética, a apresentação varia entre indivíduos da mesma
família indicando uma possível interação com causas ambientais.
Tabela 6. Mutações do gene da proteína tau
Éxon 1 Éxon 9 Éxon 10 Éxon
11
Éxon 12 Éxon 13 Mutações
intrônicas
(extremidade 5’
do éxon 10 +)
R5H
R5L
L266V
G272V
K257T
I260V
P301L
P301S
N296H
N296N
N279K
S305N
S305S
L284L
delK280
delN296
S320F
L315R
K369I
E342V
V337M
S352V
R406W
G389R
+ 3
+ 11
+12
+13
+14
+16
+ 19
iii.Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
As características clínicas de DFTP-17 são heterogêneas, inclusive em
indivíduos da mesma família. Contudo, todos os acometido apresentam pelo menos dois
sinais cardinais ao longo da doença. Geralmente, as alterações comportamentais são
anteriores às cognitivas. Dentre as alterações comportamentais pode-se citar:
Revisão da Literatura
39
desinibição, compulsão, hiperoralidade, perda de julgamento, alcoolismo e
agressividade.
Os exames de imagem revelam alterações comuns às DLFTs
Eletroencefalograma revela ondas espiculadas e descargas convulsivas em
pacientes com mutação P301S
iv. Aspectos Neuropatológicos
• Macroscopia
Os aspectos macroscópicos variam em cada caso, entretanto são dependentes do
tempo de duração da doença. Em alguns poucos casos, a atrofia é tão grave que o córtex
aparenta uma faca serrilhada. Além do córtex, estruturas subcorticais, cerebelo e a
substância branca podem estar atrofiados. Frequentemente, há palidez da substância
negra
• Microscopia (Figura 12)
Assim como os aspectos macroscópicos, os aspectos microscópicos são bastante
variados na DFTP-17. Entretanto, o marcador comum em todos os casos é a presença de
inclusões de proteína tau tanto na glia como nos neurônios, em várias áreas encefálicas.
Algumas vezes, o quadro neuropatológico imita os da DA, DPi ou PSP. As mutações
nos éxons 1, 10 e intrônicas são associadas às alterações neuronais e gliais, enquanto
algumas mutações no éxons 9, 11 , 12 e 13 se associam a corpúsculos de Pick. (Ghetti
et al., 2003)
v. Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais
As inclusões de proteína tau nas DFTP-17 podem ser predominantemente 3R,
4R ou mistas, e são bem evidenciadas com anticorpos anti-tau fosforilada e
Revisão da Literatura
40
parcialmente visualizadas com anticorpos anti-ubiquitina. (Hong et al., 1998; Rizzini
et al., 2000).
Fig 12. Espectro das lesões neuropatológicas encontradas na DFTP-17
FONTE: (Lantos et al., 2002)
vi. Diagnóstico Diferencial
O diagnóstico diferencial deve ser feito com todas as outras taupatias. A
confirmação de mutação no cromossomo 17q21-22 é essencial para o diagnóstico de
DFTP-17. Espera-se que outras mutações sejam reveladas em um futuro próximo.
Revisão da Literatura
41
3.4.1.5 - Demência com Emaranhados Neurofibrilares (DEN)
i. Histórico
A DEN foi descrita pela primeira vez por Ulrich e colegas (Ulrich et al, 1982).
Subsequentemente, o nome foi alterado para demência senil predominantemente
neurofibrilar. (Bancher et al., 1994). Finalmente, Jellinger e Bancher em 1998
publicaram uma revisão sobre a entidade. (Jellinger et al., 1998). Desde então, é
crescente o número de estudos publicados.
ii. Aspectos epidemiológicos
DEN é geralmente esporádica e está classicamente associada à faixas etárias
muito idosas.
Em diversas casuísticas de autópsia, a incidência dessa entidade varia de a 0,7 a
7,7%. (Ikeda et al., 1997; Giannakopoulos et al., 1993). Já em pequenas séries de
indivíduos acima de 80 anos, a prevalência pode chegar a 10,2% (Mizutani et al., 1992)
As mulheres são quatro vezes mais afetadas que os homens. A sobrevida varia
de um a cinco anos. A idade de apresentação é tardia na maioria dos casos, porém são
descritos casos de pacientes com menos de 65 anos de idade.
iii.Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
A progressão é lenta e distúrbios de memória avançados são observados em
apenas 1/3 dos casos. Entretanto , distúrbios de humor e delírios são comumente
observados.
A maioria dos pacientes atende aos critérios de possível DA pela Classificação
DA segundo o critério NINCDS-ADRDA. (McKhann et al., 1984)
Exames de imagem são poucos contribuitivos e evidenciam apenas atrofia
mesial temporal discreta.
Não há exames laboratóriais que auxiliam no diagnóstico.
Revisão da Literatura
42
iv. Aspectos Neuropatológicos
• Macroscopia
As alterações macroscópicas, quando presentes, se restringuem à atrofia na
região mesial temporal, principalmente no hipocampo
• Microscopia
- Marcadores inespecíficos de DLFTs
- Marcadores específicos
Grande quantidade de ENFs intra e extracelulares e "neuropil threads". (Figura 13)
• Áreas afetadas
Os locais mais afetados são o alocórtex, principalmente a lâmina pré-alfa,
subículo, pré-subículo, hipocampo e amígdala cerebral.
No hipocampo, a o setor CA1 do corno de Ammon é o que apresenta maior
quantidade de alterações.
O Núcleo basalis de Meynert e o lócus cerúleos apresentam alterações
neurofibrilares em cerca de metade dos casos
ENFs podem ser encontrados no isocórtex, em pouca quantidade
Outras alterações
Corpúsculos em vibrião, astrócitos tau-positivos e astrócitos em tufos, além de
placas astrocíticas não são descritos nessa doença. Placas neuríticas, corpúsculos de
Lewy e calcificações não são observados. (Bancher et al.,1997; Ikeda et al., 1997;
Bancher et al., 1994)
Depósitos amilóides estão ausentes em 75% dos casos descritos. Quando
presentes são difusos ou perivasculares. Esclerose hipocampal ocorre em 25% dos
casos.
Revisão da Literatura
43
Alterações vasculares podem estar presentes, possivelmente decorrentes da idade
dos pacientes. Entretanto, em nenhum desses casos, as alterações vasculares são
suficientes para explicar o quadro demencial.
v. Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais
Os ENFs são ultra-estruturalmente idênticos aos encontrados na DA e
imunoreativos para anticorpos anti proteína tau hiperfosforilada.
Há um equilíbrio entre as isoformas 4R e 3R da proteína tau.
Fig 13. Aspectos microscópicos da demência por emaranhados neurofibrilares.
Observe a grande deposição de emaranhados fibrilares no hipocampo. Hipocampo,
100x.. A) PHF. B) Bielchowsky
vi. Diagnóstico Diferencial
• DA
Em especial, a variante com alterações predominantemente neurofibrilares que
entretanto está bastante associada com DCL.
Revisão da Literatura
44
Porém, quando classificados de acordo com o estágio de Braak e Braak, os
casos de DEN se enquadram até o estágio IV, não sendo considerados DA.
Entretanto, apesar de alguns autores ainda consideram DEN uma variante da
DA, a distribuição anatômica das lesões é diferente nessas duas entidades.
• PSP
Na PSP outros núcleos são afetados e são observadas inclusões gliais tau-
positivas. Além do mais, as lesões por tau na PSP são predominantemente constituídas
pelas isoformas 4R enquanto a DEN há um equilíbrio 3R:4R
• DFTP-17
DFTP-17 é familial e, geralmente, as lesões são distribuídas de forma mais
abrangente.
• DCB
DCB apresenta outros marcadores como neurônios balonizados e placas
astrocíticas. Ademais, a grande quantidade de “neuropil threads” na substância branca
facilita a distinção. Igualmente à PSP, a DCB é uma taupatia predominantemente 4R
3.4.1.6 - Doença com grãos argirofílicos (DGA)
i.Histórico
DGA foi originalmente descrita no fim dos anos 1980 por Braak e Braak, em
casos de pacientes com demência de apresentação tardia, associada ou não à DA.
(Braak et al., 1998). Subsequentemente, o termo foi cunhado. Outras denominações
incluem: demência com grãos e demência argirofílica com grãos.
ii. Aspectos epidemiológicos
Levando em consideração os poucos anos passados após a descrição da doença e
a falta de critérios clínicos, dados populacionais não são disponíveis.
Revisão da Literatura
45
DGA é considerada uma demência de início tardio. O aumento de idade está
diretamente correlacionado com a presença de grãos. A maioria dos pacientes descritos
tinha acima dos 80 anos. Não foi encontrada diferença entre gêneros.
Estudos clínicopatologicos, indicam que a DGA corresponde a
aproximadamente 5% dos casos de demência e há indícios de que é a segunda causa de
demência após DA no Japão.
Ainda não foi descrita nenhuma forma familial de DGA foi descrita até o
momento e nenhuma mutação gênica foi encontrada. Aparentemente, há uma freqüência
diminuída na proporção do alelo ε4 da apolipoproteína ε (Apo ε 4) nesses pacientes e
pode haver uma maior prevalência do alelo ε2.
iii.Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
Até o presente, não há nenhuma característica clínica que permita diagnosticar
DGA antes do óbito. No entanto, há evidências de que os eventos amnésticos ocorram
tardiamente, após o aparecimento de distúrbios comportamentais e é a grande
associação desta entidade com DA. Há também estudos mostrando pacientes
cognitivamente intactos, com diagnóstico histopatológico de DGA. Até há pouco tempo
se acreditava que os grãos não eram capazes de causar quadros demenciais.
iv. Aspectos Neuropatológicos
• Macroscopia
As alterações macroscópicas, quando existem, são discretas e restritas ao
hipocampo
• Microscopia
- Marcadores comuns as DLFTs
- Marcadores específicos (Figura 14)
Revisão da Literatura
46
Grãos argirofílicos (GA) estruturas extracelulares, em formato de vibrião, com um
eixo de até 9um de comprimento e 4um de diâmetro. Pode haver variação no formato,
incluindo formas retas ou arrendondadas.
CVO inclusões curvas, conspícuas e geralmente ramificadas. São encontrados em
oligodendrocitos, principalmente naqueles localizados na periferias de neurônios.
São detecdatos da mesma maneira que os grãos.
CVOs não são específicos de DGA, mas são encontrados em grande quantidade na
substância branca nessa doença.
Neurônios balonizados (NB) similares aos encontrados na DPi e DCB
GAs são encontrados em áreas corticais e subcorticais.
A maioria dos neurônios afetados é de projeção. A distribuição intraneuronal do
tau fosforilado, lembra os pré-ENFs da DA.
Dentre as áreas corticais, o córtex entorrinal (BA28) e transentorrinal (BA35)
são os mais susceptíveis. Inicialmente, os grãos se depositam nas lâminas pré-β.
A partir do córtex entorrinal, os grãos se espalham pelo extrato III do neocórtex
temporal, ínsular anterobasal, temporopolar e fronto-orbital.
O setor CA1 do corno de Ammon do hipocampo é frequentemente acometido. O
pró-subículo é a área mais afetada no hipocampo, enquanto o subículo propriamente
dito é pouco alterado.
Revisão da Literatura
47
Fig 14. Aspectos microscópicos de demência com grãos argirofílicos.
A) grãos corados pela técnica de Gallyas. Córtex entorrinal. Gallyas. 400x. B) a mesma
área de A corada com PHF. C) detalhe de um corpúsculo em vibrião em
oligodendrocito. PHF. 1000x
Dentre as áreas subcorticais, os GAs são densamente distribuídos pelos núcleos
basolaterias da amígdala cerebral e núcleos túbero-laterais hipotalâmicos. Em raras
ocasiões, o claustrum e tronco cerebral exibem grãos.
NBs são encontrados na amígdala e nos extratos V e VI do córtex temporal
basal.
Revisão da Literatura
48
v. Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais
GAs são melhores detectados com técnicas imunoistoquímicas anti-proteína tau,
mas podem ser detectados por técnicas de impregnação por prata, principalmente a
técnica de Gallyas.
Diversos estudos confirmam que o principal componente dos GAs são as
isoformas 4R de proteína tau anormalmente hiperfosforiladas. Ultra - estruturalmente
são agregados de filamentos retos com comprimento de 9 a 18nm.
Os NBs são melhores visualizados com anticorpo anti-α-β-cristalina e são
fracamente positivos para anticorpos anti-proteína tau
Os CVOs são positivos para tau e ubiquitina. Ultra - estruturalmente são ou
filamentos retos ou estruturas tubulares com diâmetro 10 a 13nm.
vi. Diagnóstico Diferencial
• DA
A DGA já foi considerada uma variação da DA pela grande quantidade de ENFs
encontrados nesses casos. Entretanto, uma inspeção mais cuidadosa revela muitas
diferenças entre essas duas entidades. Dois estudos com grande número de casos de
DGA indicam que as lesões neurofibrilares correspondem aos estágios iniciais de Braak,
que não associados a alterações cognitivas. Ademais, placas amilóides difusas são
encontradas em apenas dois terços dos casos e placas neuríticas estão ausentes ou são
insuficientes para atender aos critérios de DA.
A DGA pode ser encontrada em associação a qualquer outra forma de demência.
Revisão da Literatura
49
3.4.2 - Degenerações frontotemporais com inclusões ubiquitina-positivas, tau-
negativas e α-sinucleína-negativas.
3.4.2.1 - Degeneração lobar frontotemporal com inclusões ubiquitina-positivas (DLFT-
U)
i. Histórico
Em 1929, Meyer reportou a associação entre doença do neurônio motor (DNM)
e demência. (Meyer, 1929). Desde então, vários autores reconheceram esta associação.
(Mitsuyama et al., 1979; Neary, et al., 1998). Em 1984, Horoupian e colegas
descreveram a associação clinica e neuropatológica entre DNM e DLFT (Horoupian et
al., 1984). Porém, inclusões ubiquitinadas nos córtex frontais e giro denteado do
hipocampo em pacientes com DLFT com ou sem clínica de DNM foram descritas a
partir dos anos 1990. (Jackson et al., 1996; Okamoto et al., 1991; Wightman et al.,
1992). A terminologia desta entidade é muito confusa. Ora é chamada de DLFT com
inclusões ubiquitina-positivas e tau e α-sinucleina-negativas. Na Inglaterra é conhecida
como DLFT com inclusões de doença do neurônio motor.
ii. Aspectos epidemiológicos
Recentemente, diversos estudos foram publicados indicando que esta entidade é
a mais comum das DLFTs (Hodges et al., 2004; Josephs et al., 2004; Lipton et al.,
2004), porém pouco se sabe da relação entre pacientes que apresentam ou não sinais
motores.
iii.Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
As descrições iniciais foram realizadas em portadores de esclerose lateral
amiotrófica (ELA) e demência. Subsequentemente foram descritos casos com alterações
patológicas similares, mas sem apresentarem clínica de ELA. (Jackson et al., 1996;
Trojanowski et al., 2001; McKhann et al., 2001).
Revisão da Literatura
50
iv. Aspectos Neuropatológicos
• Macroscopia
Atrofia variável, que atinge predominantemente as áreas frontais, temporais
anteriores e parietais anteriores. Aos cortes, há hidrocefalia discreta ou moderada e
atrofia cortical nas regiões atingidas. Ademais, despigmentação da substância negra e
atrofia da porção anterior da medula espinal são observadas em alguns casos.
• Microscopia (Figura 15)
Além das alterações clássicas das DLFTs, há casos que apresentam perda
neuronal mais proeminente, perda de neurônios da substância negra e graus variados de
acometimento dos núcleos da base. Ao contrário de outras DLFTs, encontra-se perda de
neurônios motores na medula espinal e tronco encefálico, similarmente ao que ocorre
em casos puros de doença do neurônio motor.
v. Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais
Não são encontradas alterações amilóides ou imunorreatividade para as proteínas
tau e α-sinucleína, tanto em análises histológicas quanto bioquímicas.
A análise imunoistoquímica revela ausência de placas amilóides, depósitos de
proteína tau ou corpúsculos de Lewy. As lesões características da entidade são inclusões
ubiquitina-positivas citoplasmáticas ou nucleares nos neurônios granulares do giro
denteado do hipocampo e das lâminas corticais externas. “Neuropil threads” ubiquitina-
positivos também são encontrados no neocórtex. Entretanto, ainda não é sabido se a
DLFT–U representa uma desordem primária da ubiquitinação ou se é causada por
alterações em uma proteína desconhecida, ubiquitinada durante o processo.
Em 2006, uma mutação no gene da progranulina foi identificada como causa de
alguns casos familiares de DLFT-U Gass et al, 2006; Mukherjee et al ,2006)
Revisão da Literatura
51
vi. Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial deve ser feito com o uso de exames imunoistoquímicos
para se descartar positividade para proteína tau ou α-sinucleína.
Fig 15. Aspectos microscópicos da degeneração lobar frontotemporal com
inclusões ubiquitina–positivas.
A) giro denteado do hipocampo. 200x. Ubiquitina. B) Inclusão intracitoplasmática.
Córtex frontal. 400x. Ubiquitina. C) e D) Inclusão intranuclear. Putâmen. 600x e 400x .
Ubiquitina.
3.4.2.2 - Miosite com corpúsculos de inclusão, doença de Paget e demência
frontotemporal (MCIDPDFT)
i. Histórico
A MCIDPDFT foi descrita apenas recentemente. (Kimonis et al., 2005; Kovach
et al., 2001; Watts et al., 2004).
A B
C
D
Revisão da Literatura
52
ii. Aspectos epidemiológicos
MCIDPDFT é uma doença rara, letal, de inicio precoce e autossômica
dominante ligada ao cromossomo 9. (Kovach et al., 2001). A idade média de
apresentação é de 42 anos para miosite e doença de Paget, e de 53 anos para DFT,
possivelmente em função da grande reserva cerebral.
iii.Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
A doença se caracteriza por fraqueza muscular proximal e distal, doença de
Paget e DFT. Entretanto, há grande variação clínica. Entre os afetados das treze famílias
estudadas: 82% apresentavam miopatia, 49% Doença de Paget e 30% DFT
iv. Aspectos Neuropatológicos
• Macroscopia
Até o momento, poucos cérebros de pacientes acometidos por MCIDPDFT
foram examinados. A atrofia é menos pronunciada do que em outras DLFTs.
• Microscopia
- Marcadores comuns as DLFTs
- Marcadores específicos (Figura 16)
Inclusões intranucleares ubiquitina-positivas e “neuropil threads" ubiquitina-
positivos, além de raras inclusões citoplasmáticas. Inclusões semelhantes são
encontradas em células musculares e em osteoclastos indicando um mecanismo
patogênico comum.
v. Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais
As inclusões são ubiquitina-positivas e parte dessas inclusões também contém
epítopos de proteína contedora de valosina (PCV). No cérebro, as inclusões ubiquitina
e PCV-positivas não são patognomônicas, sendo encontradas em outras entidades
Revisão da Literatura
53
neurodegenerativas o que sugere que a PCV está envolvida na patogênese de diversas
doenças.
Seis mutações missense da PCV foram relacionadas à alterações em
aminoácidos: R95G, R191Q, R155H, R155C, R155P, A232E. A PCV humana é uma
proteína com 644 aminoácidos codificada por um gene com 17 éxons mapeado no
cromossomo. A PCV é membro da superfamília AAA-ATPase que está envolvida em
transporte e fusão de vesículas, função proteossômica 26S e montagem de perioxomos.
A PCV esta implicada em vários eventos celulares que são regulados durante a mitose,
incluindo fusão de membranas e proteólise ubiquitina-dependente.
Fig 16. Inclusões intranucleares PCV-positivas. Miosite com corpúsculos de inclusão,
doença de Paget e demência frontotemporal .
. A) Córtex temporal. B) Córtex frontal. PCV. 1000x
3.4.2.3 - Demência com inclusões basofílicas (DIB)
i. Aspectos epidemiológicos
DIB é uma entidade rara com idade de apresentação juvenil ou adulta. (Nelson
et al., 1972; Matsumoto et al., 1992; Kusaka et al., 1990).
Revisão da Literatura
54
Tipicamente, os pacientes são mais jovens dos que os acometidos por DPi (29-
30 anos e 52-58 anos). A terna idade de apresentação desta entidade sugere uma causa
genética, mas nenhuma foi identificada até o momento.
ii.Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
Clinicamente, pode se apresentar como DNM, DFT ou ambos. (Munoz-Garcia
et al., 1984 e Hamada et al., 1995)
Não há exames laboratoriais que auxiliem no diagnóstico.
iii. Aspectos Neuropatológicos
• Macroscopia
Atrofia pronunciada dos lobos frontais e temporais com menor envolvimento do
lobo parietal. Aos cortes, observa-se atrofia estriatal e afilamento do núcleo caudado,
tálamo e amígdala. A substância negra está despigmentada.
• Microscopia
- Marcadores comuns às DLFTs
- Marcadores específicos (Figura 17)
Presença de inclusões intracitoplasmáticas em neurônios. As inclusões são
variavelmente basofílicas e, ocasionalmente eosinofílicas em colorações de rotina
(Munoz-Garcia et al., 1984).
• Áreas afetadas
Lâminas superficiais do neocórtex, similarmente à DPi (Armstrong et al.,
1999). Entretanto, ao contrario da DPi, as inclusões não são encontradas no hipocampo
ou no giro denteado, mas sim nos núcleos subcorticais como: putâmen, núcleo caudado,
globo pálido, núcleo basalis de Meynert, núcleo rubro, núcleo subtalâmico, substância
cinza periaquedutal e corno anterior da medula espinal.
v. Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais
Revisão da Literatura
55
As inclusões são variavelmente ubiquitina-positivas e contêm quantidades
variáveis de RNA, como demonstrado em colorações com acridina laranja. São
negativas para proteína α-sinucleína e neurofilamento intermediário. À microscopia
eletrônica para tau, demonstram-se inclusões sem membrana limitante e filamentos com
diâmetro de 13 a 25nm, de aparência granular em alguns casos.
Fig. 17. Demência com inclusões basofílicas.
Corpúsculos de inclusão basofílicos no citoplasma de neurônios (setas). Ubiquitina.
600x
vi. Diagnóstico Diferencial
Características de DNM e DFT são compatíveis com a clínica heterogênea de
demência com inclusão de neurofilamentos intermediários. Ao contrario de DNM, não
são encontrados corpúsculos de Bunina.
3.4.2.4 - Demência com inclusão de neurofilamentos intermediários (DINFI)
i. Aspectos epidemiológicos
DINFI é uma doença neurológica rara. A idade de apresentação varia entre a 3ª e
6ª décadas de vida. (Brun et al., 1996; Jackson et al., 1996;Cairns et al., 2004). Em
uma serie de 10 casos, a idade media de apresentação foi de 40 anos e a duração media
Revisão da Literatura
56
de 4,5 anos. (Cairns et al., 2004). Ambos os sexos são afetados, na proporção de três
mulheres para cada dois homens.
Apesar da DINFI ser considerada esporádica, há um relato de um paciente cujo
pai sofreu de demência e parkisonismo, indicando uma possível hereditariedade.
(Josephs et al., 2004)
ii.Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
A apresentação clínica é heterogênea, dentre elas: DFT, sinais piramidais e
extrapiramidais. Os sintomas de apresentação incluem: alterações de personalidade,
apatia, labilidade emocional e desinibição. Pode haver também perda de memória,
declínio cognitivo e déficits de linguagem em metade dos casos. A minoria dos
pacientes apresenta fraqueza muscular na apresentação.
Sinais extrapiramidais são comuns no decorrer da doença, assim como
hiperreflexia e mutismo.
Estudos estruturais com imagem evidenciam atrofia frontotemporal e do núcleo
caudado.
Não há exames laboratoriais que auxiliam no diagnóstico.
iii. Aspectos Neuropatológicos
• Macroscopia
Em todos os casos, há atrofia variável dos núcleos subcortical, incluindo os
núcleos da base, amígdala, hipocampo e tálamo. O tronco cerebral, cerebelo e medula
espinal não sofrem alterações. Aos cortes, pode-se encontrar afilamento cortical.
• Microscopia
- Marcadores comuns as DLFTs
- Marcadores específicos
Revisão da Literatura
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Dilatação axonal e inclusões neuronais intranucleares ou intracitoplasmáticas
caracterizadas por aspecto fracamente eosinofilico. A morfologia das inclusões é
extremamente variada ao longo do neuro-eixo.
• Áreas afetadas
A perda neuronal e astrogliose são mais evidentes nos giros frontais, temporais
mediais e parietais, além dos núcleos subcorticais já citados na macroscopia, incluindo a
substancia negra e lócus cerúleos. O cerebelo é discretamente atingido.
As inclusões estão presentes nas áreas afetadas por perda neuronal. Dilatação
axonal, similar a encontrada na esclerose lateral amiotrófica e no envelhecimento
normal, são visualizadas nas áreas afetadas, substância branca, tractos corticoespinais e
outros tractos. Em casos que apresentam sintomas piramidais, alterações neuronais são
encontradas na medula espinal. Porém, os neurônios motores da medula espinal estão
geralmente preservados e não são picnóticos como os encontrados na DNM. A
gravidade do acometimento histológico varia em cada caso. Quanto mais jovem a idade
de apresentação, mais inclusões são encontradas (Cairns et al., 2004).
v. Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais
As inclusões são variavelmente argirofílicas e aparentam corpúsculos de Pick
nas colorações à base de prata, como Bielschowsky modificado. As inclusões são
imunorreativas para ubiquitina e proteínas de filamento intermediário tipo IV (NF-H,
NF-M, NF-L, e α-internexina). Ultra - estruturalmente, as inclusões são compostas por
agregados de material granular e filamentoso sem membrana limitante aparente. O
material granular lembra ribossomos e os filamentos têm diâmetro entre 10-25nm.
Microscopia eletrônica demonstra que os filamentos contêm epítopos de proteínas
neurofilamentosas intermediarias. (Cairns et al., 2004)
Revisão da Literatura
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3.4.2.5 - Leucoencefalopatia difusa com esferóides axonais (LDEA)
i. Histórico
A leucoencefalopatia progressiva permanece um dilema diagnóstico. Na maioria
dos pacientes, os aspectos bioquímicos e genéticos ainda são desconhecidos apesar da
clara hereditariedade em grande porcentagem dos casos, geralmente de caráter
autossômico dominante nos casos de apresentação adulta (van der Knaap et al., 2000).
LDEA foi descrita em 1984 em um largo pedigree de origem sueca (Axelsson et al.,
1984)
ii. Aspectos epidemiológicos
Dados epidemiológicos populacionais não estão disponíveis. Na primeira família
relatada, 17 pessoas apresentaram sintomas. A idade de apresentação variou de 8 a 60
anos
iii.Aspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
Diversas síndromes clínicas já foram descritas nesta entidade com DA, DFT,
esclerose múltipla e demência vascular. (Baba et al., 2006) (Yamashita et al., 2002,
Axelsson et al., 1984). Pode haver sinais motores na minoria dos casos
Exames de RNM podem sugerir o diagnóstico de leucoencefalopatia, mas
raramente é definitivo para o diagnóstico diferencial entre elas.
Exames laboratoriais não têm validade diagnóstica
iv. Aspectos Neuropatológicos (Figura 18)
• Macroscopia
Pode haver atrofia dos lobos frontais, núcleo caudado e tálamo. Em todos os
casos, há grande envolvimento da substância branca subcortical e profunda. Outros
tractos, como o corpo caloso, podem estar diminuídos.
Revisão da Literatura
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• Microscopia
- Marcadores comuns as DLFTs
- Marcadores específicos e áreas afetadas
Perda de mielina e axônios na substância branca frontal, frontoparietal e
temporal, principalmente. A cápsula interna e os tractos piramidais podem estar
degenerados
Esferóides axonais (EA) ocorrem na substância cinzenta e branca
Macrófagos pigmentados também ocorrem na substância branca e são visualizados na
coloração de HE.
v. Aspectos bioquímicos, imunoistoquímicos e ultra-estruturais
Os EAs se coram variavelmente com anticorpos para ubiquitina. Não há
inclusões tau-positivas ou α-sinucleína positivas
vi. Diagnóstico Diferencial
A associação entre EA e leucoencefelopatia é rara, mas já foi descrita em:
• Leucodistrofia membranosa – geralmente acompanhada por doença óssea
e calcificação nos gânglios da base
• Dermatoleucodistrofia com EAs – ocorre na infância
Outras DLFTs pelo quadro clínico.
3.4.3 - Degenerações frontotemporais sem inclusões detectadas
3.4.3. 1-Degeneração lobar frontotemporal ou demência sem histologia definida
i. Histórico
A DSHD foi descrita por Knopman em 1990 para distinguir as DLFTs tau-
positivas das sem inclusões (Knopman et al., 1990). Entretanto, a melhora das reações
imunoistoquímicas para ubiquitina refinou essa divisão e, atualmente o grupo das
DSHD está desaparecendo. Entretanto, o fato de que em alguns casos não é possível
Revisão da Literatura
60
identificar inclusões ubiquitina-positivas, é provável que esses casos apresentem
mecanismos de morte celular alternativos à ubiquitinação.
ii. Aspectos epidemiológicos
Os dados epidemiológicos não são acurados e, atualmente, um grande número de
casos de DSHD foi reclassificado como DLFT-U (ver discussão).
São descritos casos não-familiares e familiares.
Fig 18 . Alterações comuns nas leucoencefalopatias difusas com esferóides axonais
. A) Atrofia da substância branca com focos cavitados. Corte coronal. B) perda de
mielina e axônios na substância branca. HE. 100x. C) Esferóides axonais ubiquitina-
positivos. Substância branca HE Ubiquitina. 200x D) Macrófagos pigmentados na
substância branca. HE 200x.
NOTA: fotos cedidas por Dr. Ben Tu – Washignton University in St Louis
A
C D
C
B
Revisão da Literatura
61
iiiAspectos clínicos, de imagem e laboratoriais
A DSHD pode se manifestar como qualquer uma das síndromes clássicas de
DFT ou mesmo uma mistura delas. Os aspectos de imagem seguem o padrão clínico,
conforme já descrito em outras entidades.
iv. Aspectos Neuropatológicos
A DSHD é definida pela presença dos marcadores comuns as DLFTs, porém
pela abstenção de qualquer inclusão intra ou extracelular detectáveis com os anticorpos
disponíveis para DLFTs.
v. Diagnóstico Diferencial
O diagnóstico diferencial deve ser feito com todas as outras DLFTs,
principalmente com a DLFT-U. Muitas vezes, é necessário realizar exames
imunoistoquímicos para ubiquitina com uso de recuperação antigênica.
Revisão da Literatura
62
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS
4.1 - Casuística
Os casos foram selecionados da série de casos autopsiados entre 1988 e 2005
pertencentes ao Alzheimer Disease Research Center (Centro de Pesquisas da
Doença de Alzheimer) da Washington University de St Louis, EUA (CPDA-WU).
4.1.1 - Características do CPDA-WU
O CPDA-WU é um dos mais antigos centros de pesquisa em DA nos EUA e está
em funcionamento desde 1979.
Todos os pacientes são voluntários de projetos de pesquisa longitudinais sobre
DA e envelhecimento saudável, que chegam ao CPDA por demanda espontânea ou
referida. Há também pacientes que pertencem a famílias com mutações genéticas
correlacionadas às demências, como as famílias com Demência hereditária disfásica
com desinibição (Hereditary Dysphasic Disinhibition Dementia ou HDDD1 e
HDDD2) (Morris et al., 1984; Foster et al., 1997).
Todos os participantes, independente do status cognitivo, devem atender aos
critérios de seleção do CPDA.
4.1.2 - Critérios de seleção do CPDA–WU (Berg, et al., 1982):
i. idade maior que 60 anos ou queixas de memória
ii. ausência de comorbidades descompensadas
iii. viver em comunidade
iv. ausência de Doença de Parkinson na primeira avaliação
As avaliações são compostas por anamnese, exame físico geral e neurológico e
exame psicométrico. A cada dois anos, a anamnese é gravada em vídeo e analisada
independentemente por outro membro da equipe de avaliação clínica. Caso haja
Revisão da Literatura
63
discordância diagnóstica, o caso é discutido em uma reunião semanal com a presença de
toda a equipe.
A cada avaliação, o participante é classificado de acordo com a escala de demência
clínica ou Clinical Dementia Rating (CDR), na qual 0 indica normalidade cognitiva,
enquanto 0,5, 1, 2 e 3 indicam demência questionável, leve, moderada e grave,
respectivamente.(Berg, 1984; Hughes et al., 1982; Morris, 1993). O CDR é baseado em
uma entrevista-padrão com algum cuidador confiável e com o participante (Berg et al.,
1982). Os avaliadores são ou um médico experiente, ou um enfermeiro especialista . O
CDR avalia seis domínios cognitivos com a mesma escala de 0 a 3, independente da
idade do participante.
O critério utilizado para diagnóstico de DA é possuir CDR ≥ 0,5 no domínio de
memória ou CDR ≥ 0,5 em quaisquer outros três domínios. (Berg et al, 1982).
Após o óbito, um dos membros da equipe de avaliação clínica entrevista o cuidador
e pontua o chamado CDR pré-óbito. (Davis et al., 1991). Além disso, todas as
entrevistas anteriores são revisadas e condensadas em um relatório final pós-óbito. Este
procedimento é importante para futuras comparações clinicopatológicas.
A idade de apresentação do declínio cognitivo é estimada conforme o relato dos
cuidadores. Todos os procedimentos são aprovados pelo comitê de ética local.
4.1.3 - Critérios de seleção de casos para o presente estudo
Os relatórios finais pós-óbito de todos os 833 casos de participantes com
diagnóstico de demência (CDR ≥0,5) foram revisados. Foram selecionados os casos que
atendiam os critérios clínicos de DFT, segundo o consenso publicado por Neary e
colegas em 1998. (Neary et al., 1998).
Apenas os 53 casos selecionados foram reavaliados neuropatologicamente e
classificados segundo as recomendações de McKhann e outros critérios específicos para
Revisão da Literatura
64
cada entidade, quando existentes (Braak et al., 1998; Cairns et al., 2004; Dickson et
al., 2002; Jellinger et al., 1998; McKhann et al., 2001; Silverman et al., 1994; Watts
et al., 2004).
4.2 - Métodos
4.2.1 - Protocolo neuropatológico padrão do CPDA-WU
Todos os casos autopsiados no CPDA seguem o mesmo protocolo (Berg et al.,
1998)
Em súmula:
No momento da autópsia, o encéfalo é avaliado macroscopicamente, pesado e
extensamente fotografado.
O hemisfério cerebral direto é congelado a temperatura de -80oC e o esquerdo
fixado em formalina por, no mínimo, três semanas.
Caso haja alterações no hemisfério direito, este também é amostrado.
Após a fixação em formalina, o hemisfério fixado é seccionado e amostrado
conforme tabela 7. As áreas amostradas são emblocadas em parafina. O restante do
material é acondicionado em recipientes com formalina.
4.2.2 - Protocolo neuropatológico adotado neste estudo
4.2.2.1 - Análise macroscópica
A análise macroscópica foi feita de forma retrospectiva, com base nos relatórios
neuropatológicos e fotografias.
Foram anotados o peso encefálicos à fresco, além de presença ou não de:
atrofias, assimetrias, alargamento ventricular, áreas de amolecimento e áreas cavitadas.
Revisão da Literatura
65
4.2.2.2 - Análise microscópica
i. Áreas estudadas e colorações utilizadas
Para todos os casos selecionados foram realizadas novas colorações
histoquímicas e imunoistoquímicas. As lâminas histológicas têm espessura de 6µm e
todo o procedimento foi realizado por histotécnicos do CPDA-WU. As áreas analisadas
são as mesmas da tabela 7 e o resumo das colorações utilizadas se encontra na tabela 8.
Tabela 7. Regiões amostradas em blocos de parafina. CPDA-WU.
Giro frontal médio (L1) Gânglios da base (2 cortes:
compreendendo putâmen e núcleo
caudado e compreendendo
putâmen e globo pálido) (L6 e
L29)
Medula espinal (L13)
Terço anterior do giro temporal
superior (L2)
Tálamo e subtálamo (L8) Cerebelo com núcleo
denteado (L14)
Lóbulo parietal inferior (L3) Mesencéfalo em dois níveis (L9 e
L10)
Substância inominata (L17)
Área estriada do lobo occiptal (L4) Ponte (L11) Giro do cíngulo anterior
(L19)
Porção CA1 do hipocampo, subículo
e córtex entorrinal entre os níveis
dos corpos mamilares e corpo
geniculado lateral (L5)
Bulbo (L12) Amígdala e córtex
entorrinal (L23)
NOTA: As referências entre parênteses se referem ao código das áreas
• Detalhamento das colorações histoquímicas e imunoistoquímicas utilizadas (as
técnicas estão descritas no anexo 1)
- técnicas histoquímicas
◊ Hematoxilina-eosina
◊ Técnicas por precipitação de prata
Revisão da Literatura
66
Tabela 8 - Colorações histoquímicas e imunoistoquímicas utilizadas no presente estudo,
por área encefálica. CPDA-WU.
Área HE Bielschowsky
modificado
Hedreen-
Bielschowsky
Gallyas IH amilóide IH tau fosforilada IH α-
sinucleína
IH
ubiquitina
L1
L2
L3
L4
L5
L6 e L29
L8
L9 e L10
L11
L12
L13
L14
L17
L19
L23
Nota: As células escuras representam as colorações realizadas em cada área Os códigos
das área podem ser consultados na tabela 7. HE = hematoxilina-eosina; IH =
imunoistoquímica
As técnicas histoquímicas com precipitação de prata contribuem para detecção
de estruturas patológicas argirofílicas como as alterações neurofibrilares. Foram
utilizadas três técnicas, pois cada uma delas é mais adequada para uma alteração
histológica em especial. Mesmo sendo os métodos imunoistoquímicos mais sensíveis e
específicos, as técnicas com prata ainda são utilizadas por permitir a comparação com
Revisão da Literatura
67
os casos mais antigos e artigos publicados no passado. Ademais, em alguns casos, os
métodos histoquímicos auxiliam no diagnóstico diferencial entre as taupatias.
o Bielschowsky modificado - método otimizado para detecção de
alterações neurofibrilares
o Hedreen- Bielschowsky - método otimizado para identificação de
placas difusas e neuríticas. (Hedreen et al., 1988)
o Gallyas – método com fundo limpo, otimizado para alterações
neurofibrilares. Difere da técnica de Bielschowsky modificada por
identificar de forma mais clara os emaranhados neurofibrilares.
Entretanto, não cora corpúsculos de Pick .(Gallyas, 1971)
- técnicas imunoistoquímicas (as técnicas estão descritas no anexo 2)
Os anticorpos selecionados são os mais indicados, conforme a literatura, para
pesquisas em envelhecimento cerebral e doenças neurodegenerativas relacionadas. A
tabela 9 descreve os métodos utilizados e descreve a utilidade de cada anticorpo.
ii.Avaliação histológica
A avaliação histológica seguiu a descrição apresentada abaixo e ocorreu sem
conhecimento de qualquer dado demográfico ou clínico dos casos
• Alterações β-amilóides (analisadas nas colorações de Hedreen e amilóide)
As placas amilóides foram contadas em 10 campos consecutivos corticais de
1x1mm, 5 ao longo da superfície pial e 5 na junção córtico-subcortical, em cada lâmina.
As placas amilóides foram classificadas como difusas (com depósitos fibrilares amorfos
e sem neuritos distróficos) ou neuríticas (com neuritos distróficos). A média do número
de placas encontradas nos 10 campos de cada lâmina, analisados em aumento de 100X,
na coloração para proteína amilóide, resultaram no número final número de placas.
Revisão da Literatura
68
Tabela 9 – Métodos e Utilidade dos anticorpos utilizados
Nome da
proteína
clone diluição Pré-
tratamento
Sistema
de
detecção
cromógeno Utilidade para detecção de
β-
Amilóide
4G8 1:10000 microondas,
citrato pH 6,
ácido
fórmico
En
Vision
(DAKO)
DAB Proteína amilóide extracelular ou
perivascular
Tau
fosforilada
PHF-1
(presente de
Peter
Davies)
1:500 microondas,
citrato pH 6
En
Vision
(DAKO)
DAB Alterações neurofibrilares,
corpúsculos de Pick, neurônios
balonizados
α-
sinucleína
α–
synuclein
(LB509) -
Zymed
1:100 microondas,
citrato pH 6
En
Vision
(DAKO)
DAB Corpúsculos de Lewy e
inclusões de Papp-Lantos
ubiquitina Anti-
ubiquitin
polyclonal -
DAKO
1:5000 microondas,
citrato pH 6
En
Vision
(DAKO)
DAB Inclusões citoplasmáticas ou
nucleares
Proteína
contedora
de valosina
VCP –
presente do
Dr C-C Li
1:10000 microondas,
citrato pH 6
En
Vision
(DAKO)
DAB PCV humana é uma proteína com
644 aminoácidos codificada por
um gene com 17 éxons mapeado
no cromossomo.
Alfa-
internexina
Alfa-
internexina
- Zymed
1:1000 microondas,
citrato pH 6
En
Vision
(DAKO)
DAB Essa proteína faz parte da família
de neurofilamentos intermediários,
classe IV. Ela é expressa apenas
em neurônios, principalmente nas
fases de desenvolvimento. Há
poucos anos, foi demonstrada a
expressão desta proteína em DINIF
DAB = diaminobenzidina
• Alterações neurofibrilares (analisadas nas colorações de Bielschowsky, Gallyas
e PHF)
Os ENF foram contados em 10 campos consecutivos corticais de 1x1mm, cinco ao
longo da superfície pial e cinco na junção corticosubcortical, em cada lâmina. Foram
considerados os emaranhados neurofibrilares intracelulares e extracelulares. Os ENF
foram classificados conforme o protocolo do CERAD (Mirra et al., 1991)
Outras alterações fibrilares tau-positivas como corpúsculo de Pick, neurônios
balonizados e lesões gliais foram computadas como positivas ou negativas em cada área
avaliada.
Revisão da Literatura
69
• Corpúsculo de Lewy (CL)
Os CL foram avaliados em lâminas imunocoradas com anticorpo anti-α-
sinucleina em 10 campos consecutivos corticais de 1x1mm, cinco ao longo da superfície
pial e cinco na junção corticosubcortical, em cada lâmina.
Os CL foram contados em toda substância negra, lócus cerúleos e hipocampo.
• Lesões ubiquitinadas
Inclusões ubiquitinadas foram computadas como positivas ou negativas em cada
área avaliada. Quando positivas, foram classificadas como intracelulares (nucleares,
citoplasmáticas, neuronais ou gliais) ou em forma de “neuropil threads”.
• Lesões PCV ou α-internexina positivas
Nos casos suspeitos essas lesões foram pesquisadas com os anticorpos
correspondentes em todas as lâminas.
• Lesões vasculares
Alterações vasculares foram contabilizadas por área e tamanho.
iii. Critérios neuropatológicos
• Doença de Alzheimer
Os casos foram classificados conforme 4 critérios de acordo com o protocolo utilizado
no CPDA
◊ Critério de Katchaturian. (Khachaturian et al, 1985)
◊ Critério do CERAD. (Mirra et al., 1991)
◊ Estágio de Braak e Braak. (Braak et al., 1991)
◊ Recomendações do Instituto Ronald Reagan – NIA. (Consensus
recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease.,
1997)
Revisão da Literatura
70
• Demência por Corpúsculo de Lewy
◊ Critério de McKeith (McKeith et al 1996)
• Demências Frontotemporais
Para a classificação foi utilizado o Critério de McKhann de 2001, em conjunto
com as seguintes recomendações, indicadas abaixo: ((McKhann et al., 2001)
◊ Degeneração corticobasal (Dickson et al., 2002)
◊ Paralisia supranuclear progressiva (Hauw et al., 1994)
◊ Demência por emaranhados neurofibrilares (Jellinger et al., 1998)
• Outros diagnósticos
Quando o caso não atendia aos critérios neuropatológicos de nenhuma das
entidades consideradas classicamente como DLFT, esses foram classificados de acordo
com critérios estabelecidos para outras entidades neuropatológicas. (Cairns et al., 2004;
Braak et al., 1989; Watts et al., 2004)
Quando o caso apresentou mais de um diagnóstico, o menos grave foi
considerado com diagnóstico secundário.
A presença ou não de esclerose hipocampal foi pesquisada em todos os casos e
considerada positiva quando havia despopulação neuronal em CA1 e subículo
4.2.3 - Dados clínicos e demográficos
Os seguintes dados dos casos selecionados foram tabulados:
- sexo
- idade
-história familiar positiva (é considerada história familiar se há um dos
progenitores ou irmãos acometidos) (Silverman et al., 1994).
- pedigree em caso de história familiar positiva
- idade de apresentação
- duração
- idade do óbito
Revisão da Literatura
71
- diagnóstico clínico
- classificação pelo CDR
- genótipo da apoproteína E (ApoE)
4.2.4 – Análise estatística
Para análise estatística, os casos foram divididos nos seguintes grupos:
- taupatias x DLFT-U
- casos esporádicos x casos familiares
As comparações foram feitas por testes não-paramétricos com auxílio do pacote
estatístico SPSS v.14
Revisão da Literatura
72
5. RESULTADOS
Dos 833 casos analisados, 45 (5,1%) atendiam ambos os critérios clínicos quanto
neuropatológicos para DLFTs. Ainda foram identificados seis casos que atendiam aos
critérios clínicos de DFTs, mas não aos neuropatológicos segundo às recomendações de
McKhann e dois casos de DA com clínica de DFT (Tabela 10).
Quanto à apresentação clínica inicial, a maioria dos casos apresentou síndrome
de demência frontotemporal caracterizada por distúrbio de comportamento, entretanto
21 casos apresentaram perda de memória como um dos primeiros sintomas da doença.
Não houve nenhum caso de Demência semântica. (Tabela 11).
5.1 - Características demográficas, clinicas e neuropatológicas do total
de casos de DFT
Do total de 53 casos, 23 eram do sexo feminino (43,4%) e 30 do sexo masculino
(56,6%). A idade média de apresentação foi de 60,5±11,2 anos (intervalo: 33-95 anos).
A duração média foi de 9,5± 4,2 anos (intervalo: 2-21 anos) e a idade media de óbito foi
de 70±11,5 anos (intervalo: 35-98 anos). Os histogramas de distribuição etária da idade
de apresentação e da duração da doença se encontram nas figuras 19 e 20.
A maioria dos casos era familial (32 ou 60,4%). (Tabela 12)
73
Tabela 10. Características clínicas e neuropatológicas dos casos de DFT. CPDA- 1988-
2005
Entidade Gene-
ro
Idade de
apresenta-
ção
( em anos)
Idade de
falecimen
-to
(em anos)
Dura-
ção
(em
anos)
Histó-
ria
fami-
liar
Gen
ó-
tipo
de
APOe
Estágio
de Braak
E
H
1 F 72 79 7 + NA VI-C - DA
2 F 56 68 12 - 33 VI C -
1 F 54 61 7 + 33 I-0 - DGA
2 F 95 98 3 - 23 II-0 -
1 F 66 78 12 - 33 II-A -
2 F 61 69 8 - 33 0-A +
3 M 64 73 9 - 34 0-0 -
4 M 70 77 7 - 33 0-0 -
5 M 68 82 14 - 33 I-A -
6 M 53 59 6 - 34 0-0 -
7 M 64 79 15 - 33 0-0 +
8 M 73 81 8 - 33 0-0 -
9 M 62 72 10 + 33 0-0 -
1
0
M 77 82 5 + 33 0-0 -
DCB
1
1
M 50 57 7 + 33 III-B +
Taupatia
SOE
1 F 60 67 7 + 33 II-C -
1 M 54 75 21 + 23 IV-C -
DFTP-17
2 M NA 66 NA + 33 I-0 -
1 F 64 72 8 + 33 V-C -
2 M 52 65 13 NA NA I-0 -
DPi
3 M 66 75 9 - 33 0-A -
1 M 65 78 13 - 33 IV-0 -
I
N
C
L
U
S
Õ
E
S
T
A
U
DEN
2 M 74 80 6 + 33 IV-0 -
1 F 72 84 12 - NA 0-0 +
2 F 61 77 16 - NA I-0 -
3 F 69 73 4 - 33 I-0 -
4 F 64 83 19 + 33 I-0 -
5 F 73 82 9 + 33 IV-C -
6 F 58 67 9 + 33 II-A +
7 F 65 78 13 + 23 0-0 -
8 F 68 74 6 + 33 0-0 -
9 F 52 57 5 + 23 0-0 +
1
0
F NA 77 NA + NA I-C -
1
1
F 59 68 9 + 33 0-0 -
1
2
F 69 84 15 + 34 IV-C -
I
N
C
L
U
DLFT-U
1
3
M 51 68 17 - 33 0-0 +
Resultados
74
1
4
M 57 65 8 - NA II-0 -
1
5
M 52 67 15 - 33 0-0 +
1
6
M 74 82 8 - 33 I-A -
1
7
M 58 66 8 + 33 II-B -
1
8
M 55 66 11 + 34 0-A +
1
9
M 57 63 6 + 33 I-0 +
2
0
M 51 62 11 + 33 I-C -
2
1
M NA 63 NA + 33 IV-C -
2
2
M 56 64 8 + 33 I-0 +
2
3
M NA NA NA + NA I-C -
2
4
M 60 63 3 + . 0-C -
2
5
M 33 35 2 + . 0-0 -
1
F 43 49 6 + 33 NA -
2
F 55 63 8 - 23 I-0 -
LDEA
3
M 34 43 9 + 23 0-0 -
S
Õ
E
S
U
B
I
+, T
A
U
-
MCIDPDFT
1
M 38 47 9 + 34 0-0 -
Sem inclusões
DSHD 1 F 62 77 15 + 33 0-I -
M, masculino; F, feminino; NA, não avaliável; DGA, Doença por Grãos Argirofílicos;
DCB, Degeneração corticobasal; DSHD, demência sem histologia distintiva; DFTP-17,
demência frontotemporal com parkinsonismo ligada ao cromossomo 17, DLFT-U,
degeneração lobar frontotemporal com inclusões ubiquitina-positivas; LDEA,
leucoencefalopatia difusa com esferóides axonais; MCIDPDFT, Miosite com
corpúsculos de inclusão, Doença de Paget e Demência Frontotemporal; DPi, doença de
Pick; DEN, Demência por Emaranhados Neurofibrilares; EH, esclerose hipocampal; +,
presente; -, ausente; Estágio de Braak: estágio de emaranhados neurofibrilar: 0-VI;
estágio amilóide: 0-C.
Resultados
75
Tabela 11. Distribuição dos casos por síndrome de apresentação inicial, por entidade
neuropatológica.
Entidade
vfDFT
Perda de memória
Afasia progressiva
primária não fluente
Total
DGA
2
(100,0%)
0 0 2
DCB 1(9,1%) 7 (63,6%) 3 (27,3%) 11
Taupatia
familial SOE
0 1 (100,0%) 0 1
DSHD
1
(100,0%)
0 0 1
DFTP-17 1 (50,0%) 1 (5,0%) 0 2
DLFT-U
11
(44,0%)
8 (32,0%) 6 (24,0%) 25
LDEA 2 (66,7%) 1(33,3%) 0 3
MCIDPDFT 0 0 1(100,0%) 1
DPi 1 (33,3%) 2 (66,7%) 0 3
DEN 1 (50,0%) 1 (50,0%) 0 2
Total 20 21 10 51
NOTA: Os dois casos de DA não estão incluídos. CPDA-WU. 1988-2005
vfDFT = variante frontal da demência frontotemporal. DGA, Doença por Grãos
Argirofílicos; DCB, Degeneração corticobasal; DSHD, demência sem histologia
distintiva; DFTP-17, demência frontotemporal com parkinsonismo ligada ao
cromossomo 17, DLFT-U, degeneração lobar frontotemporal com inclusões ubiquitina-
positivas; LDEA, leucoencefalopatia difusa com esferóides axonais; MCIDPDFT,
Miosite com corpúsculos de inclusão, Doença de Paget e Demência Frontotemporal;
DPi, doença de Pick; DEN, Demência por Emaranhados Neurofibrilares
Resultados
76
30 40 50 60 70 80 90
Idade de apresentação
0
2
4
6
8
10
Número de casos
36912151821
Duração (em anos)
0
2
4
6
8
10
Número de casos
Tabela 12 – Distribuição por história familiar dos 53 casos de DLFT pertencentes ao
CPDA-WU. 1988-2005
número de casos %
familial 32 60,4
Não- familial 20 37,7
NA 1 1,9
Total 53 100,0
NA – não avaliável
As taupatias representaram 21 (40%), incluindo 3 casos de DPi, 11 casos de
DCB, 2 casos de DGA, 2 caso de DEN, 2 casos de DFTP-17 e finalmente um caso de
taupatia familiar sem mutação do gene Tau
Fig. 19 – Distribuição etária das
idades de apresentação dos 53
casos de DLFT pertencentes ao
CPDA-WU. 1988-2005
Fig. 20 – Duração da doença dos
53 casos de DLFT pertencentes
ao CPDA-WU. 1988-2005
Resultados
77
Entretanto, a maioria (29/53, 54,7%) dos casos de DFT foi caracterizada por
apresentar inclusões ubiquitina-positivas e tau e α-sinucleína-negativas. Nessa
categoria, a entidade mais freqüente foi a DLFT-U com 25 (47,2%) casos. Os outros
casos dessa categoria se dividiram em LDEA (n=3) e MCIDPDFT (n=1). Com o uso de
reações imunoistoquímicas para ubiquitina e recuperação antigênica, apenas um caso de
DHSD foi encontrado.
A maioria dos casos apresentava demência avançada no momento do óbito
(Figura 21). A distribuição de alelos da ApoE se encontra na figura 22.
0 0,5 1,0 2,0 3,0
CDR
0
20
40
60
80
Porcentagem
8
11
4
39
NA 23 33 34
ApoE
0
10
20
30
40
50
60
70
Porcentagem
9
33
6
5
Em alguns casos havia outra entidade neurodegenerativa concomitante.
Esclerose hipocampal (EH) foi observada em 12 (23%) casos e lesões características de
DA em 10 casos (19%). Entretanto, apenas 5 desses 10 casos atendiam aos critérios de
Braak e Braak (Braak,H et al., 1991) para DA.
Um caso de DCB apresentava DGA e outro caso de DCB apresentava
características morfológicas e imunoistoquímicas de DLFT-U
Fig. 21 – Distribuição por CDR
dos 53 casos de DLFT
pertencentes ao CPDA-WU.
1988-2005
Fig. 22. – Distribuição por
genótipo do gene ApoE dos 53
casos de DLFT pertencentes ao
CPDA-WU. 1988-2005
Resultados
78
5.2 Características demográficas, clinicas e neuropatológicas das
taupatias
Os casos de DCB representaram mais da metade das taupatias. Dos 21 casos,
seis eram do sexo feminino (28,6%) e 15 eram do sexo masculino (71,4%). A idade
média de apresentação foi 64,6±10,4 anos (intervalo: 50-95 anos). A duração média foi
de 9,4± 4,2 anos. (intervalo: 3-21 anos) e a idade media de óbito foi de 73,6±9,4 anos
(intervalo: 57-98 anos). Os histogramas de distribuição etária da idade de apresentação e
da duração das taupatias se encontram nas figuras 23 e 24.
50 60 70 80 90 10
0
Idade de apresentação ( em anos)
0
2
4
6
8
10
Número de casos
3 6 9 12 15 18 21
Duração ( em anos)
0
2
4
6
8
10
Número de casos
A figura 25 apresenta alguns dos achados em casos de DCB. Já alguns achados
de DGA estão representados na figura 26.
Fig. 23 – Distribuição etária das
idades de apresentação dos 21
casos de taupatias pertencentes
ao CPDA-WU. 1988-2005
Fig. 24 – Distribuição da
duração dos 21 casos de
taupatias pertencentes ao CPDA-
WU. 1988-2005
Resultados
79
Fig. 25 – Achados macroscópicos e microscópicos em casos de DCB.
A) corte coronal na região cerebral frontal evidenciando padrão de atrofia assimétrico
(caso DCB-2). B) microvacuolização cortical superficial. Córtex frontal. HE. 100x (caso
DCB-4). C) deposição intracelular e principalmente extracelular de proteína tau. Córtex
frontal. PHF. 200x. D) detalhe de neurônio balonizado. Córtex temporal. PHF. 600x
(caso DCB-4)
Quanto aos casos com mais de uma patologia neurodegenerativa, três (15%)
deles apresentavam esclerose hipocampal, dois (10%) casos preenchiam os critérios de
Braak e Braak para DA e quatro casos apresentavam grande deposição de placas
amilóides senis difusas (Tabela 13).
A B
C D
Resultados
80
Tabela13. Casos de DFT com mais de uma patologia neurodegenerativa. CPDA-WU.
1988-2005
Entidade
idade de
apresentação
(em anos)
Duração
( em anos)
Heredieta-
riedade
Genótipo
da ApoE
Estágio
de Braak EH
Diagnós-
tico
secundário
2
DCB 61 8 Não- familial 33 0-A S *
3
DCB 64 15 Não- familial 33 0-0 S DGA
5
DCB 68 14 Não- familial 33 I-A N DLFT-U
11
DCB 50 7 familial 33 III-B S *
1
Taupatia
SOE
60 7 familial 33 II-C N *
1
DPi 64 8 familial 33 V-C N *
1
DLFP-17 54 21 familial 23 IV-C N *
S-sim; N-não
5.3 - Características demográficas, clinicas e neuropatológicas das
DLFT-Us
Dos 25 casos encontrados, 12 eram do sexo feminino (48%) e 13 eram do sexo
masculino (52%). A idade média de apresentação foi 59,7±9,4 anos (intervalo: 33-74
anos). A duração média foi de 9,7± 4,6 anos (intervalo: 2-19 anos) e a idade media de
falecimento foi de 69,5±11 anos (intervalo: 35-84 anos). Os histogramas de distribuição
de idade de apresentação e duração estão nas figuras 27 e 28.
Os casos famílias representam 72% (n=18) do total. Desses 18 casos, oito pertencem ao
pedigree HDDD2 e 4 ao pedigree HDDD1 (Tabela 14).
Alguns achados em casos pertencentes ao pedigree HDDD1 se encontram na figura 29.
Dados demográficos dos casos de DLFT-U estão na tabela 15.
Os casos de DLFT-U são os que apresentaram o maior número de afecções
concomitantes. Todos os casos pertencentes ao pedigree HDDD1 apresentavam grandes
depósitos de placas amilóides difusas e um caso pertencente ao pedigree HDDD2
apresentava DA concomitante (Figura 30).
Resultados
81
Fig. 26 – Achados macroscópicos e microscópicos em casos de DGA.
A: deposição de grãos e “neuropil threads”. Subículo hipocampal. PHF. 200x (DGA-1).
B: Detalhes da figura anterior. Subículo hipocampal. PHF. 200x (DGA-1). C: Detalhe
de neurônios balonizados. Córtex entorrinal. PHF. 600x. (DGA-1) D: Inclusões tau-
positivas em neurônios do giro denteado do hipocampo do hipocampo. PHF. 400x
(DGA-1)
Com o uso de métodos imunoistoquímicos modernos e técnicas de recuperação
antigênica, 23 casos originalmente classificados como DSHD foram reclassificados
como DLFT-U (Figura 31).
A B
D
C
Resultados
82
30 40 50 60 70
Idade de apresentação ( em anos)
0
1
2
3
4
5
6
7
Número de casos
0 5 10 15 20
Duração (em anos)
0
1
2
3
4
5
6
7
Número de casos
O padrão neuropatológico dentre os casos de DLFT-U foi muito variado, mesmo
entre membros da mesma família. Em alguns casos, foram evidenciadas inclusões
intranucleares, enquanto em outros foram evidenciadas apenas inclusões
intracitoplasmáticas (Tabela 16) .
Tabela 14. Distribuição dos casos familiais de DLFT-U, por pedigree
Pedigree N %
AD1 2 11,1
HDDD1 4 22,2
HDDD2 8 44,5
familial SOE 4 22,2
Total 18 100,0
N- número de casos. HDDD- demência disfásica hereditária; SOE-sem outra
especificação.
Fig. 27 – Distribuição etária das
idades de apresentação dos 25
casos de DLFT-U pertencentes
ao CPDA-WU. 1988-2005
Fig. 28 – Distribuição da
duração da doença dos 25 casos
de DLFT-U pertencentes ao
CPDA-WU. 1988-2005
Resultados
83
Fig 29 - Achados macroscópico de caso pertencente ao pedigree HDDD1.
Note a extrema atrofia cerebral. Aos cortes coronais, o córtex tem aspecto de “faca
serrilhada” e os ventrículos laterais estão muito alargados. O encéfalo pesou 970g. Esse
achado foi uma exceção dentre aqueles observados nos casos de DLFT-U. Caso DLFT-
U-12
Esses padrões não foram dependentes da história familiar ou duração da doença.
As áreas mais acometidas por inclusões foi o giro denteado do hipocampo e as lâminas
superficiais do córtex frontal médio. Além das inclusões ubiquitina-positivas, em alguns
casos havia grande deposição de filamentos ubiquitina-positivos no neuropilo das áreas
acometidas. Esses filamentos se diferem morfologicamente daqueles encontrados no
envelhecimento normal por serem mais grossos (Crystal et al., 1993). A figura 32
ilustra alguns achados microscópicos da DLFT-U.
5.4 - Análises estatísticas
Considerando-se a grande heterogeneidade entre as entidades encontradas e o fato
de que algumas delas estão representadas por apenas um ou dois casos, optou-se por
comparar estatisticamente o grupo das taupatias com o das DLFT-U e, dentro do grupo
das DLFT-U, comparar os casos familiais de DLFT-U com os esporádicos.
A B
Resultados
84
Fig. 30 – Achados microscópicos em casos de DLFT-U com alterações
características de DA.
As figuras A e B se referem ao caso DLFT-U-12e as figuras C e D se referem ao
caso DLFT-U-5. A) deposição intensa de placas amilóides difusas. Córtex temporal.
4G8. 100x. B) inclusões ubiquitina-positivas e tau-negativas em neurônios. Giro
denteado do hipocampo do hipocampo. Ubiquitina e PHF. 400x. C) placas neuríticas e
emaranhadas neurofibrilares característicos de DA. Córtex entorrinal. PHF. 400x. D)
detalhe de inclusão ubiquitina-positiva e tau-negativa. Putâmen. Ubiquitina. 600x
B A
C
D
Resultados
85
Tabela 15 . Dados demográficos, estadiamento para Doença de Alzheimer, diagnóstico
secundário e genotipagem da ApoE em casos de DLFT-U.
Pedigree
Idade de
apresentação
( em anos)
Duração
( em
anos)
EH
Estágio
neurofibrilar
de Braak
Estágio
Amilóide
de Braak
Diagnós-
tico
secundário
Genó-
tipo da
ApoE
11 AD1 59 9 não 0 0 * 33
18 AD1 55 11 sim 0 A * 34
10 HDDD1 . . não I C * .
12 HDDD1 69 15 não IV C AVC 34
23 HDDD1 . . não I C * .
24 HDDD1 60 3 não 0 C * .
4 HDDD2 64 19 não I 0 * 33
5 HDDD2 73 9 não IV C AVC 33
6 HDDD2 58 9 sim II A * 33
8 HDDD2 68 6 não 0 0 * 33
9 HDDD2 52 5 sim 0 0 * 23
19 HDDD2 57 6 sim I 0 * 33
21 HDDD2 . . não IV C AVC 33
22 HDDD2 56 8 sim I 0 * 33
7
Familial SOE
65 13 não 0 0 * 23
17
Familial SOE
58 8 não II B * 33
20
Familial SOE
51 11 não I C * 33
25
Familial SOE
33 2 não 0 0 * .
1
Não -familial
72 12 sim 0 0 * .
2
Não-familial
61 16 não I 0 GSP .
3
Não-familial
69 4 não I 0 * 33
13
Não-familial
51 17 sim 0 0 * 33
14
Não-familial
57 8 não II 0 * .
15
Não-familial
52 15 sim 0 0 * 33
16
Não-familial
74 8 não I A AVC 33
SOE: sem outra especificação; EH: esclerose hipocampal; AVC: acidente vascular
cerebral; HDDD: demência disfásica hereditária. GSP: gliose subcortical progressiva.
Resultados
86
5.4.1 - Taupatias x DLFT-U
Não houve diferenças significativas entre esses grupos ao se comparar: idade de
apresentação, duração, peso encefálico, história familiar, gênero, presença de
esclerose hipocampal, presença de alelo ε4 da apoproteína E e categoria do CDR.
Fig 31. Distribuição dos 53 casos de DLFT antes e depois de revisão realizada
em 2005. CPDA-WU. 1988-2005
Nota: um caso foi adicionado durante a revisão
5.4.2 - Casos familiares x esporádicos
Não houve diferenças significativas entre esses grupos ao se comparar: idade de
apresentação, duração, peso encefálico, história familiar, gênero, presença de
esclerose hipocampal, presença de alelo ε4 da apoproteína E e categoria do CDR
1
25
9
11
0
2
3
3
2
24
1
1
1
0
1
2
2
1
0
3
DLFT-U DCB DEN DPI DFTP-17 DSHD MCIDPDFT TAUOPATIA FAMILIAL SOE DGA GSP
Resultados
87
Fig 32 – Detalhes de inclusões e “neuropil thread” encontrados nos casos de DLFT-U.
A) “neuropil thread” característico de DLFT-U. Córtex frontal. Ubiquitina. 400x. (caso
DLFT-19) B) inclusão neuronal ubiquitina-positiva e tau-negativa intranuclear. Giro
denteado do hipocampo. Ubiquitina e PHF. 600x. (caso DLFT-6) C) inclusão neuronal
ubiquitina-positiva e tau-negativa intranuclear. Giro denteado do hipocampo. Ubiquitina
e PHF. 600x. (caso DLFT-21). D) inclusão neuronal ubiquitina-positiva e tau-negativa
intracitoplasmática. Giro denteado do hipocampo. Ubiquitina e PHF. 600x. (caso
DLFT-19 )
B
D
A
C
Resultados
88
Tabela 16. Distribuição das inclusões ubiquitina-positivas, presença de esclerose
hipocampal e peso do encéfalo nos casos de DLFT-U. CDPA-WU. 1988-2005
Pedigree
Ge-
ne-
ro
Idade de
apresentação
(em anos)
Duração
(em anos)
Inclusões
intracito-
plasmáticas
Inclusões
intranucleares
EH
Peso do
encéfalo
(em
gramas)
11
AD1 F 59 9 S N N 650
18
AD1 M 55 11 S S S 1005
10
HDDD1 F S N N 810
12
HDDD1 F 69 15 S S N 970
23
HDDD1 M . . S N N .
24
HDDD1 M 60 3 S N N 0
4
HDDD2 F 64 19 S S N 720
5
HDDD2 F 73 9 S S N 800
6
HDDD2 F 58 9 S S S 880
8
HDDD2 F 68 6 S N N 975
9
HDDD2 F 52 5 S S S 710
19
HDDD2 M 57 6 S S S 1080
21
HDDD2 M . . S S N 1300
22
HDDD2 M 56 8 S N S 1067
7
Familial SOE
F 65 13 S S N 960
17
Familial SOE
M 58 8 S N N 1080
20
Familial SOE
M 51 11 S N N 880
F
A
M
i
L
I
A
L
25
Familial SOE
M 33 2 S N N 1490
1
Não -familial
F 72 12 S N S 900
2
Não -familial
F 61 16 S N N 950
3
Não -familial
F 69 4 S N N 1070
13
Não -familial
M 51 17 S N S 1170
15
Não -familial
M 52 15 S S S 960
14
Não -familial
M 57 8 S S N 960
16
Não -familial
M 74 8 S N N 1360
N
Ã
O
F
A
M
I
L
I
A
L
Resultados
89
6. DISCUSSÃO
Nesta série de casos de demência avaliados prospectivamente, o espectro das
entidades neuropatológicas que se manifestaram clinicamente como DFT foi maior do
que aquele descrito nas recomendações mais utilizadas atualmente (McKhann et al.,
2001), pois incluiu entidades como DGA, LDEA e MCIDPDFT. Nas próprias
recomendações de McKhann, já estava prevista a ampliação do número de entidades
que podem se manifestar como DFT e, com a melhora dos métodos diagnósticos, não é
uma surpresa encontrarem-se essas novas entidades.
Contudo, no presente estudo, a DLFT-U representou mais de 50% dos casos.
Consistentemente às outras séries publicadas, nas quais a freqüência de DLFT-U varia
de 36 a 62% (Josephs et al., 2004; Lipton et al., 2004; Rosso et al., 2003; Shi et al.,
2005)
6.1 - Freqüência de DLFTs entre os casos de demência
A freqüência total de DLFTs é discretamente menor no presente estudo em
relação a outras revisões de casuísticas clinicopatológicas publicadas (Josephs et al.,
2004) (Brun, 1987, Ikeda et al., 2004). É semelhante às revisões realizadas em séries
com características semelhantes. Revisões de casos pertencentes ao Banco de Cérebros
de Minneapolis-EUA e do Banco de Cérebros do Estado da Flórida - EUA revelaram
uma taxa total de 6% e 5% de DLFT, respectivamente (Knopman et al., 1990), (Barker
et al., 2002).
Esse fato pode ser explicado por dois motivos:
a) a participação preferencial de pacientes com queixa cognitiva no CDPA-WU
b) a participação preferencial de pacientes com DFTs em outros estudos.
90
6.2 - Síndromes clínicas
Na presente casuística, 20/51 casos (39%) se apresentaram inicialmente como
vfDFT. Praticamente em todas as entidades neuropatológicas, houve apresentação
clínica como vfDFT, consistente com outras séries (Hodges et al., 2004). Entretanto,
perda de memória inicial foi notada em 41,1% das DLFTs. Esse tipo de achado também
é citado na literatura (Hodges et al., 2004; Binetti et al., 2000; Tsuchiya et al., 2001)
A grande heterogeneidade clinica e patológica das DLFTs, além da sobreposição
entre as apresentações clínicas são fonte de confusão, com consequente prejuízo aos
estudos de correlação clinicopatológica e retardo do avanço do entendimento dos
mecanismos etiopatogênicos dessas doenças.
Mesmo considerando-se os avanços na caracterização das DFTs e da DA, a
diferenciação entre os dois grupos pode ser complexa (Rascovsky et al., 2002)
principalmente em casos com perda de memória inicial. A maioria dos clínicos ainda
falha em reconhecer a DFT e a confundem com DA (McKhann et al., 2001). Para
piorar o quadro, apenas 1/3 dos pacientes atendem aos critérios de DFT na
apresentação. (Mendez, 2004)
Na presente casuística, sintomas extrapiramidais foram relacionados a dois casos
de DLFT-U, dois casos DCB, um caso de DPi e um casos de DFTP-17.
Com relação às DFTP-17, dois grandes grupos podem ser formados. O primeiro
grupo ou com demência-predominante geralmente está associado à mutações fora do
éxon 10. O segundo grupo ou parkisonismo-predominante está associado com mutações
no éxon 10 e mutações intrônicas próximas ao éxon 10. No presente estudo, os dois
casos apresentavam tanto mutação no éxon 13 quanto tiveram apresentação demência-
predominante.
Discussão
91
6.3 - Dados demográficos
6.3.1 - Sexo
No geral, a predominância masculina não foi significativa neste trabalho, assim
como em outros. (Shi et al., 2005). Entretanto, se consideradas apenas as taupatias,
houve grande predominância masculina, sem significado estatístico.
6.3.2 - Idade de apresentação
A idade média de apresentação se aproxima de outras séries. (Shi et al., 2005).
Não houve diferenças significativas na idade de apresentação entre homens e mulheres
apesar de ter havido uma tendência de apresentação mais tardia em mulheres, em
concordância com os achados de Shi e colegas em 2005. (Shi et al., 2005).
6.3.3 - Casos com apresentação após os 65 anos de idade
As DLFTs são consideradas classicamente com pré-senis desde a grande revisão
de literatura realizada por Van Mansvelt em 1954. (Van Mansvelt, 1954). Entretanto,
este conceito está mudando a partir dos resultados das recentes revisões de séries
clinicopatológicas de demências, que demonstram que cerca de 10% a 44% dos casos de
DLFT têm idade de apresentação acima dos 65 anos. (Frisoni et al., 1995;
Giannakopoulos et al., 1993; Kosaka et al., 1991; Murayama et al., 1990). No presente
estudo, 31% dos casos tiveram idade de apresentação acima dos 65 anos, incluindo
quase 50% dos casos de DCB, 28% dos casos de DLFT-U e todos os casos de DEN.
Curiosamente, dois dos quatro pacientes descritos originalmente por Pick, manisferam
sintomas com 69 e 73 anos. (Pick, 1904). Esse dado reforça a importância de se
considerar as DLFTs entre o diagnóstico diferencial das demências senis e evidencia,
que provavelmente muitos diagnósticos de DLFT não eram realizados no passado
recente.
Discussão
92
6.4 - Casos familiares versus não-familiares
A relativa alta freqüência de casos familiais nesta casuística é reflexo do
interesse de longa data do CDPA-WU, pelos pedigrees HDDD1 e HDDD2 da DLFT-U.
Em outras séries publicadas o percentual de casos familiais variou de 10,5% a 43%
(Lipton et al., 2004; Mott et al., 2005; Rosso et al., 2003). Curiosamente, um dos
pacientes pertencentes ao pedigree HDDD2 apresentou DEN, sendo considerado,
portanto, um portador assintomático.
6.5- Espectro das entidades na presente casuística
Mesmo considerando-se o vasto espectro de entidades encontradas nesta
casuística, algumas entidades classicamente pertencentes ao grupo das DLFTs não
foram encontradas.
Por exemplo, não foi encontrado nenhum caso de PSP. Uma explicação é que os
casos diagnosticados como PSP e que possuam alteração cognitiva são
preferencialmente encaminhados para a Clínica Mayo, na Flórida, centro americano de
referência. De acordo, Josephs e colegas publicaram um 2006 uma revisão de DFTs
com 49 casos de PSP, contendo casos referenciados da CPDA-WU. (Josephs et al.,
2006).
Por outro lado, as DLFTs não se manifestam com alterações graves de memória
necessariamente e assim, alguns casos tratados nas clínicas de psiquiatria ou de
distúrbios motores podem não terem sido encaminhados ao CPDA-WU.
Coincidentemente, 39/53 casos (74%) apresentavam demência avançada no momento
do óbito.
Discussão
93
6.6 - Genótipo do Apoproteína E
No presente estudo, a presença do alelo ε4 ou ε2 da apoproteína E não causou
diferenças significativas em nenhum grupo. Não foi encontrado nenhum caso com
homozigose do alelo ε2 ou ε4.
Em meta-análise publicada em 2002. (Verpillat et al., 2002) não foi encontrada
nenhuma associação do alelo ε 4 com DLFTs. Por outro lado, evidências de que há um
aumento do risco para DLFT na presença do alelo ε2, principalmente em casos de
homozigose. Essa relação foi mais evidenciada nos séries clinicopatológicas do que nas
puramente clínicas. No trabalho atual, dois dos três casos de LDEA apresentavam alelo
ε2. Esses dois casos não têm parentesco entre si.
Josephs et al. encontraram uma associação positiva entre a presença do alelo ε 4
em casos de DA concomitante às DLFTs (Josephs et al., 2004). No estudo atual, essa
associação não foi verificada. Apenas um dos cinco casos que preencheram os critérios
de Braak e Braak para DA (3 DLFT-U, 1 DFTP-17, 1 DPi) possuía alelo ε 4 da
apoproteína E. A idade de apresentação variou de 54 a 74 anos e todos tinham história
familiar.
6.7 - Casos com mais de uma afecção neurodegenerativa
Cerca de um quarto dos casos apresentavam esclerose hipocampal concorrente,
similarmente a outros estudos. (Hatanpaa et al., 2004; Josephs et al., 2004). Porém, a
freqüência de EH na presente série é bem menor do que o demonstrado por outros
autores.O fato pode ser creditado ao critério neuropatológico utilizado.
No presente estudo, o critério para EH foi perda total de neurônios na área CA1
do hipocampo e subículo, enquanto outros pesquisadores consideraram apenas a perda
neuronal em CA1 como suficiente. Em outro estudo que utilizou nossos mesmos
Discussão
94
critérios, foi evidenciada EH em apenas 11% dos casos. (Corey-Bloom, et al., 1997)
Ainda não se conhece a relação entre EH e as DLFTs, porém o achado de EH é maior
em DLFTs do que em DA, o que poderia explicar alguns dos distúrbios cognitivos
associados com DLFTs. (Corey-Bloom, et al., 1997; Josephs, et al., 2004). No presente
estudo, nenhum caso com apresentação clínica inicial de APP apresentava EH. Já a
maioria dos casos com EH apresentou perda de memória inicial. Entretanto, essa relação
não foi estatisticamente significante, e a maioria dos casos com perda de memória
inicial não apresentava EH.
Um dos casos atendeu aos critérios neuropatológicos tanto de DLFT-U quanto
de DCB. Este caso em especial gerou bastante dificuldade diagnóstica e exigiu diversas
repetições de reações imunoistoquímicas e exames de imunofluorescência. Além das
altrações características de DCB, havia também inclusões ubiquitina-positivas e tau-
negativas em córtex frontal e giro denteado do hipocampo. Algumas das lesões tau-
positivas da DCB podem apresentar marcação fraca para ubiquitina, entretanto essas
lesões são necessariamente tau-positivas e raramente se localizam no giro denteado do
hipocampo.
Não há consenso sobre a relação da DFTP-17 com a DA. (Rosso et al., 2000).
Alguns defendem que as doenças são concorrentes e outros defendem que existe
interação entre as duas entidades. Na presente casuística, um casos de DFTP-17
apresentava DA.
6.8 - Hetereogenidade neuropatológica
Além das DLFT serem neuropatologicamente heterogêneas entre si, há uma
grande variação morfológica e imunoistoquímica entre casos de uma mesma entidade e
até de uma mesma família. Talvez esse fenômeno possa ser explicado pelo fato dos
Discussão
95
critérios classificatórios serem frouxos, visto que ainda faltam muitos conhecimentos
sobre a matéria.
Por exemplo, DLFT-Us podem ser familiais ou não. Dentre os casos familiais, já
foram descritas mutações no cromossomo 17q21. (Mackenzie et al., 2006; Rosso et al.,
2001; van der et al., 2006), como os pedigrees HDDD1 e HDDD2 (Lendon,CL et al.,
1998) e mutações no cromossomo 9. (Vance,C et al., 2006). Mas, muitos casos ainda
não tiveram as mutações identificadas Mesmo no mesmo pedigree, os casos podem
variavelmente ter inclusões neuronais intranucleares, alterações tipo-DA ou esclerose
hipocampal. No presente estudo, dos oito casos de DLFT-U pertencentes ao pedigree
HDDD2, em apenas seis casos foram encontradas inclusões intranucleares, só quatro
casos tinham EH e um caso, o mais velho do grupo, preenchia os critérios
neuropatológicos de DA
Relatos recentes sugerem que a presença de inclusões intranucleares neuronais
ubiquitina-positivas e tau-negativas podem distinguir casos familiais dos não-familiais
de DLFT-U (Feldman et al., 2003; Mackenzie et al., 2004; Woulfe et al., 2001) Porém
,na presente série, dois casos não-familiais de DLFT-U continham essas inclusões
intranucleares. Bigio e colegas em 2004, já haviam relatado o mesmo achado (Bigio et
al., 2004) .
Apesar de haver uma relação ainda incerta, muitas similaridades são encontradas
entre a DLFT-U e a DNM. Na DNM clássica há geralmente alterações frontais nos
estágios finais, mesmo sem alterações corticais ou hipocampais histológicas (Cooper et
al., 1995; Montgomery et al., 1987). As inclusões ubiquitinadas da DLFT-U são
similares as identificadas na medula espinal em casos de DNM. (Okamoto et al.,
1991a) Além do mais, várias famílias acometidas por DLFT e DNM possuem membros
com fenótipo apenas de DLFT, apenas de DNM ou ambos. (Gunnarsson et al., 1991;
Discussão
96
Jackson et al., 1996; Mann et al., 1993). Portanto, é plausível pensar que as duas
entidades fazem parte do espectro de uma mesma doença. A identificação da alteração
genética nessas famílias poderá ajudar a esclarecer esses relacionamentos.
Intrigantemente, nenhum dos casos de DLFT-U desta série apresentava
características que poderiam classificá-los seja como DLFT com doença do neurônio
motor (DNM) ou seja como doença do neurônio motor (tDNM). Josephs e colegas em
uma revisão de 29 casos em 2004 também não encontraram nenhum desses casos
(Josephs et al., 2004). Esse grupo associado a DNM aparentemente tem menor
sobrevida(Hodges et al., 2003). Provavelmente, a falta de casos pertencentes a este
grupo na série atual contribuiu para que nenhuma diferença estatisticamente
significativa fosse encontrada entre a sobrevida dos pacientes dos diferentes grupos.
Nos últimos anos, existe uma tendência de chamar todo esse grupo de DLFT-U até que
a patofisiologia desta entidade seja mais bem entendida. Mais estudos são necessários
para determinar a relação entre DLFT-U e DNM.
O mesmo é válido para as outras entidades. O pequeno número de pacientes
acometidos por MCIDPDFT, cuja mutação é bem caracterizada, apresentam fenótipo
clínico diferente entre si. Miopatia parece em 82% dos casos, enquanto doença de Paget
e demência frontotemporal em 49% e 30% respectivamente (Schroder et al., 2005).
Dentre as taupatias, a utilização de anticorpos específicos para as diferentes
isoformas da proteína tau poderá auxiliar no aperfeiçoamento dos critérios diagnóstico.
Em 2006, da Silva e colegas, publicaram um estudo no qual analisaram 41 casos de
taupatias familiais e não-familiais com anticorpos específicos para isoforma 3R ou 4R
da proteína tau. Anticorpo contra a isoforma 3R marcou todos os corpúsculos de Pick,
não emaranhados neurofibrilares e vice- versa. (de Silva R et al., 2006). No presente
Discussão
97
estudo, todos os casos de DPi foram caracterizados por inclusões 3R-positivas e 4R-
negativas. Nenhum caso de DCB apresentou inclusões 3R-positivas
6.9 - Reclassificação de casos
Apesar de estudos anteriores sugerirem que a DSHD seria a entidade
neuropatológica mais comum no grupo das DLFT com o uso de métodos
imunoistoquímicos aperfeiçoados, o número de DSHD está diminuindo (Cooper et al.,
1995; Katsuse et al., 2005). A tendência é que este grupo se extinga no futuro.
Consistente com esta observação, 23 dos 25 casos originais de DSHD foram
reclassificados como DLFT-U no presente estudo.
6.10 - Doença de Alzheimer
Em dois dos 53 pacientes, o diagnóstico neuropatológico foi DA pura . Apesar
de raro, é descrita a variação frontal da DA onde o fenótipo clínico mimetiza DFT
(Johnson et al., 1999) . Shi e colegas, em 2005 em uma revisão de 70 casos de DFT
encontraram um caso de DA (Shi et al., 2005).
6.11 - Relação das DLFT e envelhecimento cerebral
O melhor conhecimento dos mecanismos e mutações envolvidas no
desenvolvimento das DLFT pode indiretamente trazer esclarecimentos sobre os
mecanismos envolvidos no envelhecimento do sistema nervoso central.
É reconhecido que depósitos de proteína tau e inclusões ubiqutina-positivas são
achados freqüentes no envelhecimento cerebral normal (Dickson et al., 1990).
Entretanto, ainda há controvérsias quanto a essas lesões serem inócuas ou parte de
lesões iniciais e subclínicas de algumas doenças neurodegenerativas.
Discussão
98
Enquanto os depósitos de inclusões de proteínas insolúveis poderiam interferir
no funcionamento normal das células neuronais, possivelmente através da disfunção do
sistema ubiquitina-proteossômico (SUP). (Lang-Rollin et al., 2003) há indícios de que
essas inclusões não são diretamente proporcionais à morte celular (Kovari et al., 2004).
Além do mais, a presença de inclusões ubiquitina-positivas se correlacionam
diretamente a um maior tempo de sobrevida na DLFT-U (Kersaitis et al., 2006)
O estudo da MCIDPDFP também tem um bom potencial em esclarecer alguns
mecanismos ligados ao envelhecimento cerebral. PCV funciona com uma proteína
acompanhante em uma pletora de distintas atividades celulares, incluindo regulação do
ciclo celular, reconstrução do envelope nuclear remontagem pós-mitótica do complexo
de Golgi, resposta ao stress e degradação protéica ubiquitina-dependente (Wang et al.,
2004).Quase todas as atividades descritas são reguladas pelo SUP. Portanto, a PCV
forma homohexâmeros que se ligam a várias proteínas associadas com o SUP. O
complexo formado se liga a cadeias poliubiquitinadas resultando em uma facilitação do
transporte dessas proteínas para o SUP. A perda da função da PCV poderia levar a um
acúmulo de proteínas poliubiquitinadas. (Wojcik et al., 2004). Acúmulos de proteínas
ubiquitinadas estão presentes na patogênese de diversas doenças neurodegenerativas e
também no envelhecimento cerebral considerado normal. Entretanto, não é claro se a
disfunção do SUP é primária ou secundária à agregação protéica.
6.12 - Importância do presente trabalho para os estudos realizados no
Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral da FMUSP (GEEC)
O presente estudo foi realizado com uma casuística estrangeira. Entretanto, é de
se esperar que o estudo de casuísticas nacionais resulte em conclusões semelhantes. Em
2 anos, o Banco de Encéfalos Humano do GEEC (BEHGEEC) coletou mais de 1500
casos com caracterização clínica e funcional.
Discussão
99
Por serem as DLFTs um grupo de entidades em constante evolução diagnóstica e
classificatória, o estudo de grandes séries ainda não havia sido possível no Brasil. Os
conhecimentos adquiridos através do presente estudo tanto em termos teóricos como
metodológicos contribuirá diretamente para a caracterização das DLFTs na série do
GEEC.
Ao mesmo tempo, considerando-se o grande número de casos sem manifestação
clínica ou controles pertencentes ao BEHGEEC, possivelmente serão caracterizados
vários casos de DLFT em estágios pré-clínicos. São esses os melhores casos para se
estudar os mecanismos iniciais que causam disfunção no sistema nervoso central e que
provavelmente se relacionam os mecanismos envolvidos no envelhecimento cerebral.
Discussão
100
7. CONCLUSÕES
Os conhecimentos sobre DLFTs estão aumentando a medida que novos métodos
de estudo são desenvolvidos e as revisões de series clinicopatológicas são publicadas.
Novas mutações genéticas, como a do gene da progranulina, estão sendo descobertas
atualmente, o que resulta em um conhecimento maior sobre a fisiopatologia das DLFTs
Desta forma, está sendo possível verificar que as DLFTs não são tão
infrequêntes quanto se imaginava e tão pouco restritas a faixas etárias pré-senis. Este
trabalho reforça este conhecimento
Considerando-se o aumento da prevalência de demências projetado para as
próximas décadas, é fundamental que os profissionais que lidam com a população acima
dos 50 anos tenham familiaridade com as DLFTs e saibam distingui-las da DA.
Ademais, a pesquisa sobre estas entidades deve ser reforçada, visto que o
tratamento das mesmas será provavelmente diferente do da DA.
Não se pode negligenciar que alguns dos eventos fisiopatológicos envolvidos nas
DLFTs se assemelham àqueles observados no cérebros de indivíduos idosos sem
déficits cognitivos.
Ainda que a DLFT-U seja a entidade mais freqüente no grupo das DLFTs, tanto
neste trabalho como em outros publicados na literatura, entidades menos freqüentes que
não haviam sido considerados nas recomendações de McKhann, com DGA,
MCIDPDFT e LDEA devem ser consideradas no diagnóstico diferencial do grupo. A
inclusão destas novas entidades é mais uma evidência de que os sintomas clínicos são
mais dependentes das áreas acometidas do que da entidade em si, sugerindo que a
despeito da vulnerabilidade seletiva das células neurais a danos específicos, um mesmo
grupo celular pode ser atingido e sofrer degeneração de várias maneiras distintas. Da
101
mesma forma, é muito provável que novas entidades sejam reveladas nos próximos
anos.
Quanto às DLFT-U, é muito provável que a ubiquitina seja apenas um marcador
proteolítico nesses casos e que haja alguma proteína mais importante na fisiopatologia
dos mesmos.
Espera-se um grande desenvolvimento no conhecimento neuropatológico e
clínico sobre demências e, em especial DLFTs. Entretanto, para que os resultados
encontrados sejam precisos, o primeiro passo é estabelever o diagnóstico
anatomopatológico acurado. Os critérios de McKhann foram um grande passo para o
inicio dessa classificação, mas é imperativo que eles precisam ser atualizados e as novas
entidades incluídas.
Ainda, a melhor compreensão das DLFTs tem um grande potencial em auxiliar
no desenvolvimento de medidas que possam modular ou retardar os efeitos do
envelhecimento no cérebro e melhorar a qualidade de vida da população idosa.
Conclusões
102
8. ANEXOS
8.1 - ANEXO I – PROTOCOLOS DE COLORAÇÃO
HISTOQUÍMICAS
8.1.1 – Hematoxilina-eosina (HE)
8.1.1.1 - Procedimentos:
1. Hidrate com água destilada
2. Coloque em hematoxilina por 10 minutos
3. Lave com água destilada por 5 minutos, dê 1 mergulho em álcool ácido, lave com
água destilada, dê 8 mergulhos em água amônia, lave com água destilada por 15
minutos
4. mergulhe de 1 a 3 vezes em álcool 95%
5. coloque em eosina por 3 minutos
6. Lave com água destilada por 5 minutos
7. desidrate e cubra
8.1.2 - Bielschowsky Modificado
8.1.2.1 - Soluções:
Solução de nitrato de prata 20% (solução de impregnação)
20g de nitrato de prata
100 ml água destilada
Solução de nitrato de prata amoniacal 20%
20g de nitrato de prata
100 ml água destilada
Adicione ammonia, gota por gota, até a solução ficar turvada e então se tornar
trnaslúcida novamente. Filtre
Solução hipo 5%
5g tiosulfato de sódio
100 ml água destilada
Solução reveladora
100ml água destilada
20ml formol 35-37%
0.5 g ácido cítrico
1 gota de ácido nítrico
Mexa até clarear
8.1.2.1 - Procedimentos:
1. Hidrate com água destilada
103
2. Impregne as lâminas em nitrato de prata 20% por 20 minutos à temperatura ambiente
3. Coloque em solução de prata amoniacal nas lâminas (filtrada), deixe por 15minutos
4. Coloque solução de prata amoniacal em um recipiente de vidro limpo, lave as lâminas
em uma solução fraca de amônia por 3-5minutos.
5. Adicione 3 gotas de revelador por 100ml de solução de prata. Misture
6. Transfira as lâminas para a solução reveladora por 5 a 10 minutos
7. Lave com água destilada por 5 minutos
8. Coloque na solução hypo de 30seg a 3 minutos (até observar uma coloração marrom
claro)
9. Lave com água destilada por 5 minutos, desidrate e cubra
.
8.1.3 – Técnica de Gallyas
8.1.3.1 - Soluções:
Solução de estoque 1
Carbonato de sódio anidro.........................................................50mg
água destilada............................................................................1000ml
Mexa até dissolver. Válido por 3 meses
Solução de estoque 3
Nitrato de amônio.................................................................................2mg
Nitrato de prata.....................................................................................2mg
Ácido tungstosílico..............................................................................10mg
Formol 35%.........................................................................................7.3ml
água destilada......................................................................................1000ml
Dissolva cada um consecutivamente. Guarde na geladeira. Válido por 3 meses
Solução iodeto de prata
Dissolva 40mg de hidróxido de sódio em 500ml de água destilada.
Adicione 100mg de iodeto de potássio.
Mexa e aguarde até dissolver.
Vagarosamente, adicione 35ml de solução aquosa de nitrato de prata a 1% e mexa
vigorosamente até clarear.
Adicione água destilada até atingir o volume final de 1000ml.
Estável na geladeira por 3 meses.
Solução de ácido periódico 5%
ácido periódico................................................................................ 5g
água destilada..................................................................................100ml
Válido por 1 mês
Solução de cloridro de ouro 0.2%
Cloridro de ouro ...................................................................1g
água destilada............................................................................500ml
Válido por 3 meses
Solução Hypo 1%
tiosulfato de sódio .....................................................................1g
Anexos
104
água destilada.............................................................................100ml
Solução de ácido acético 0.5%
Ácido acético 0.5%.........................................................................5ml
água destilada................................................................................1000ml
Faça fresco
8.1.3.2 – Procedimentos:
1. Desparafine e hidrate em água destilada
2. Coloque os cortes na solução de ácido periódico a 5% por 5 minutos em temperatura
ambiente
3. Lave em água destilada por 5 minutos
4. Transfira os cortes para a solução iodato de sódio por 1 minuto em temperatura
ambiente
5. Lave em ácido acético 0,5% por 10 minutos.
6. Prepare o revelador adicionando parte iguais de solução 3 na solução 1. Mexa
vigorosamente até clarear
7. Durante a revelação, o tecido deve adquirir uma coloração amarronzada (10-15
minutos)
8. Lave em água destilada por 5 minutos
10. Estabilize e coloque os cortes em solução 0,2% de cloridro de ouro amarelo. A
coloração amarronzada deve virar acinzentada.
11. Lave com água destilada por 5 minutos
12. Fixe os cortes em solução hipo 1% por 5 minutos 13. Lave com água destilada por 5
minutos
14. Desidrate e limpe com xilol
15. Monte e cobra com lamínula.
8.2 - ANEXO II– Protocolos das técnicas de imunoistoquímica
8.2.1 -β-amilóide
4G8 -Monoclonal -1: 40000
8.2.1.1 - Soluções:
Solução de peróxido de hidrogênio 3%
peróxido de hidrogênio 3%..............................................................1ml
álcool absoluto….........................................................................100ml
Faça fresco
Solução de tampão citrato pH6.0
ácido cítrico.............................................................................. 0.38mg
citrato de sódio......................................................................... 2.41mg
água destilada.........................................................................1000ml
Armazene na geladeira. Válido por três meses
Solução de tampão citrato pH6.0 – solução de trabalho
Anexos
105
solução de tampão citrato pH6.0 ...............................................50ml
água destilada...........................................................................950ml
Armazene na geladeira. Válido por um mes
Solução PBS
PBS pH 7.4..................................................................................1pkg
água destilada..........................................................................1000ml
Para melhores resultados, faça fresco
Solução BSA 1%
BSA........................................................................................ 1.0mg
Solução PBS..............................................................................100ml
thimerasol............................................................................... 0.3mg
Armazene na geladeira. Válido por três meses
8.2.1.2 – Procedimentos:
• DIA 1
1. Desparafinize as lâminas e hidrate com água destilada
2. Trate em solução de peróxido de hidrogênio 3% por 30 minutos em temperatura
ambiente
3. Lave com água destilada por 5 minutos.
4. Trate com ácido fórmico 88% por 3 minutos em temperatura ambiente
5. Lave com água destilada por 5 minutos
6.. Deixe no vapor com solução de trabalho citrato por 30 minutos
7. Deixe esfriar em temperature ambiente
8.Lave com água destilada por 5 minutos
9. Transfira para PBS
10. Deixe por uma hora na solução de bloqueio (PBS com leite 5%) em temperatura
ambiente
11. Escorra
12. Coloque o anticorpo 4G8 1:40000 (diluído em BSA 1%). Deixe por 12 horas em
câmara úmida na geladeira.
• Dia 2
1. Lave com PBS por 5 minutos, duas vezes
2. Coloque na solução biotinilada (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
3. Lave com PBS por 5 minutos, duas vezes
4. Coloque na solução ABC (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
5. Lave com Trizma por 5 minutos
6. Dissolva o DAB (1 tablete por 50ml de Trizma) e adicione uma gota de peróxido de
hidrogênio por tablete. Filtre.
7. Pingue o DAB nas lâminas e deixe revelar por 5 a 20 minutos. Cheque a coloração
8. Lave com água destilada por 5 minutos
9. Contracore com hematoxilina instantânea por 30 segundos
10. Lave com água destilada por 5 minutos
11. 1 mergulho em álcool/ácido (ácido hidroclorídrico 1% / álcool 70%)
12. Lave com água destilada por 5 minutos
Anexos
106
13. 3 a 5 mergulhos em água com amônia (3 gotas/100ml água destilada)
14. Lave com água destilada
15. Desidrate
15. Coloque a lamínula
8.2.2 -Tau fosforilada
PHF-1(monoclonal) 1:500
8.2.2.1 - Soluções:
Solução de peróxido de hidrogênio 3%
Solução de tampão citrato pH6.0
Solução de tampão citrato pH6.0 – solução de trabalho
Solução PBS
Solução BSA 1%
8.2.2.2 - Procedimentos:
• Dia 1
1. Desparafinize as lâminas e hidrate com água destilada
2. Trate em solução de peróxido de hidrogênio 3% por 30 minutos em temperatura
ambiente
3. Lave com água destilada por 5 minutos.
4.Deixe no vapor com solução de trabalho citrato por 30 minutos
5. Deixe esfriar em temperatura ambiente
6..Lave com água destilada por 5 minutos
7. Transfira para PBS
8. Deixe por uma hora na solução de bloqueio (PBS com leite 5%) em temperatura
ambiente
9. Escorra
10. Coloque o anticorpo PHF 1:500 (diluído em BSA 1%). Deixe por 12 horas em
câmara úmida na geladeira.
• Dia 2
1. Lave com PBS por 5 minutos, duas vezes
2. Coloque na solução biotinilada (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
3. Lave com PBS por 5 minutos, duas vezes.
4. Coloque na solução ABC (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
5. Lave com Trizma por 5 minutos
6. Dissolva o DAB (1 tablete por 50ml de Trizma) e adicione uma gota de peróxido de
hidrogênio por tablete. Filtre.
7. Pingue o DAB nas lâminas e deixe revelar por 5 a 20 minutos. Cheque a coloração
Anexos
107
8. Lave com água destilada por 5 minutos
9. Contracore com hematoxilina instantânea por 30 segundos
10. Lave com água destilada por 5 minutos
11. 1 mergulho em álcool/ácido (ácido hidroclorídrico 1% / álcool 70%)
12. Lave com água destilada por 5 minutos
13. 3 a 5 mergulhos em água com amônia (3 gotas/100ml água destilada)
14. Lave com água destilada
15. Desidrate
16. Coloque a lamínula
8.2.3 -α- sinucleína
ALPHA-SYNUCLEIN 1:100 (monoclonal)
8.2.3.1 - Soluções:
Solução de peróxido de hidrogênio 3%
Solução de tampão citrato pH6.0
Solução de tampão citrato pH6.0 – solução de trabalho
Solução PBS
Solução BSA 1%
8.2.3.2 - Procedimentos::
• Dia 1
1. Desparafinize as lâminas e hidrate com água destilada
2. Trate em solução de peróxido de hidrogênio 3% por 30 minutos em temperatura
ambiente
3. Lave com água destilada por 5 minutos.
4.. Deixe no vapor com solução de trabalho citrato por 30 minutos
5. Deixe esfriar em temperatura ambiente
6..Lave com água destilada por 5 minutos
7. Transfira para PBS
8. Deixe por uma hora na solução de bloqueio (PBS com leite 5%) em temperatura
ambiente
9. Escorra
10. Coloque o anticorpo primário1:100(diluído em BSA 1%). Deixe por 12 horas em
câmara úmida na geladeira.
• Dia 2
1. Lave com PBS por 5 minutos, 2 vezes
2. Coloque na solução biotinilada (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
3. Lave com PBS por 5 minutos, 2 vezes
Anexos
108
4. Coloque na solução ABC (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
5. Lave com Trizma pH 7.4 por 5 minutos
6. Dissolva o DAB (1 tablete por 50ml de Trizma) e adicione uma gota de peróxido de
hidrogênio por tablete. Filtre
7. Pingue o DAB nas lâminas e deixe reveler por 5 a 20 minutos. Cheque a coloração
8. Lave com água destilada por 5 minutos
9. Contracore com hematoxilina instantânea por 30 segundos
10. Lave com água destilada por 5 minutos
11. Dê 1 mergulho em álcool/ácido (ácido hidroclorídrico 1% / álcool 70%)
12. Lave com água destilada por 5 minutos
13. Dê 3 a 5 mergulhos em água com amônia (3 gotas/100ml água destilada)
14. Lave com água destilada
15. Desidrate
16. Coloque a lamínula
8.2.4 -Ubiquitina
UBIQUITIN-1:8000(policlonal)
8.2.4.1 - Soluções:
Solução de peróxido de hidrogênio 3%
Solução de tampão citrato pH6.0
Solução de tampão citrato pH6.0 – solução de trabalho
Solução PBS
Solução BSA 1%
8.2.4.2 - Procedimentos::
• Dia 1
1. Desparafinize as lâminas e hidrate com água destilada
2. Trate em solução de peróxido de hidrogênio 3% por 30 minutos em temperatura
ambiente
3. Lave com água destilada por 5 minutos.
4.. Deixe no vapor com solução de trabalho citrato por 30 minutos
5. Deixe esfriar em temperatura ambiente
6..Lave com água destilada por 5 minutos
7. Transfira para PBS
8. Deixe por uma hora na solução de bloqueio (PBS com leite 5%) em temperatura
ambiente
9. Escorra
10. Coloque o anticorpo Ubiquitina 1:8000 (diluído em BSA 1%). Deixe por 12 horas
em câmara úmida na geladeira.
Anexos
109
• Dia 2
1. Lave com PBS por 5 minutos, duas vezes
2. Coloque na solução biotinilada (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
3. Lave com PBS por 5 minutos, duas vezes
4. Coloque na solução ABC (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
5. Lave com Trizma por 5 minutos
6. Dissolva o DAB (1 tablete por 50ml de Trizma) e adicione uma gota de peróxido de
hidrogênio por tablete. Filtre.
7. Pingue o DAB nas lâminas e deixe revelar por 5 a 20 minutos. Cheque a coloração
8. Lave com água destilada por 5 minutos
9. Contracore com hematoxilina instantânea por 30 segundos
10. Lave com água destilada por 5 minutos
11. 1 mergulho em álcool/ácido (ácido hidroclorídrico 1% / álcool 70%)
12. Lave com água destilada por 5 minutos
13. 3 a 5 mergulhos em água com amônia (3 gotas/100ml água destilada)
14. Lave com água destilada
15. Desidrate
16. Coloque a laminula
8.2.5 -PCV
VCP- 1:1000(policlonal)
8.2.5.1 - Soluções:
Solução de peróxido de hidrogênio 3%
Solução de tampão citrato pH6.0
Solução de tampão citrato pH6.0 – solução de trabalho
Solução PBS
Solução BSA 1%
8.2.5.2 Procedimentos:
• Dia 1
1.. Desparafinize as lâminas e hidrate com água destilada
2. Trate com EDTA
3.. Deixe no vapor por 30 minutos
4. Deixe esfriar em temperatura ambiente
5..Lave com água destilada por 5 minutos
6. Transfira para PBS
7. Deixe por uma hora na solução de bloqueio (PBS com leite 5%) em temperatura
ambiente
8. Escorra
Anexos
110
9. Coloque o anticorpo VCP 1:1000 (diluído em BSA 1%). Deixe por 12 horas em
câmara úmida na geladeira.
• Dia 2
1. Lave com PBS por 5 minutos, duas vezes
2. Coloque na solução biotinilada (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
3. Lave com PBS por 5 minutos, 2 vezes
4. Coloque na solução ABC (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
5. Lave com Trizma por 5 minutos
6. Dissolva o DAB (1 tablete por 50ml de Trizma) e adicione uma gota de peróxido de
hidrogênio por tablete. Filtre.
7. Pingue o DAB nas lâminas e deixe revelar por 5 a 20 minutos. Cheque a coloração
8. Lave com água destilada por 5 minutos
9. Contracore com hematoxilina instantânea por 30 segundos
10. Lave com água destilada por 5 minutos
11. 1 mergulho em álcool/ácido (ácido hidroclorídrico 1% / álcool 70%)
12. Lave com água destilada por 5 minutos
13. 3 a 5 mergulhos em água com amônia (3 gotas/100ml água destilada)
14. Lave com água destilada
15. Desidrate
16. Coloque a laminula
8.2.6 -Alfa-internexina
Mouse-anti-Alpha-Intenexin 1:1000(mouse)
8.2.6.1 - Soluções:
Solução de peróxido de hidrogênio 3%
Solução de tampão citrato pH6.0
Solução de tampão citrato pH6.0 – solução de trabalho
Solução PBS
Solução BSA 1%
8.2.6.2 - Procedimentos:
• Dia 1
1. Desparafinize as lâminas e hidrate com água destilada
2. Trate em solução de peróxido de hidrogênio 3% por 30 minutos em temperatura
ambiente
3. Lave com água destilada por 5 minutos.
4.. Deixe no vapor com solução de trabalho citrato por 30 minutos
Anexos
111
5. Deixe esfriar em temperatura ambiente
6..Lave com água destilada por 5 minutos
7. Transfira para PBS
8. Deixe por uma hora na solução de bloqueio (PBS com leite 5%) em temperatura
ambiente
9. Escorra
10. Coloque o anticorpo PHF 1:500 (diluído em BSA 1%). Deixe por 12 horas em
câmara úmida na geladeira.
• Dia 2
1. Lave com PBS por 5 minutos, 2 vezes
2. Coloque na solução biotinilada (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
3. Lave com PBS por 5 minutos, 2 vezes
4. Coloque na solução ABC (kit mouse) por 1h em temperatura ambiente
5. Lave com Trizma por 5 minutos
6. Dissolva o DAB (1 tablete por 50ml de Trizma) e adicione uma gota de peróxido de
hidrogênio por tablete. Filtre
7. Pingue o DAB nas lâminas e deixe revelar por 5 a 20 minutos. Cheque a coloração
8. Lave com água destilada por 5 minutos
9. Contracore com hematoxilina instantânea por 30 segundos
10. Lave com água destilada por 5 minutos
11. 1 mergulho em álcool/ácido (ácido hidroclorídrico 1% / álcool 70%)
12. Lave com água destilada por 5 minutos
13. dê 3 a 5 mergulhos em água com amônia (3 gotas/100ml água destilada)
14. Lave com água destilada
15. Desidrate
16. Coloque a lamínula
Anexos
112
9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Almeida Filho N; Santana VS, and Pinho AR. Estudo epidemiológico dos
transtornos mentais em uma população de idosos: área urbana de Salvador. J
Bras Psiq. 1984;33:11-120
2. Almeida OP and Shimokomaki,CM. Apolipoprotein E4 and Alzheimer's disease in
Sao Paulo-Brazil. Arq Neuropsiquiatr. 1997;55:1-7
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