( PDF ) Perfil laboratorial sérico e biliar em portadores de litíase da vesícula biliar

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE – UFS

PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA – POSGRAP

NÚCLEO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA – NPGME

MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

MARIA STELA MELO SANTOS TAQUEDA

PERFIL LABORATORIAL SÉRICO E BILIAR EM

PORTADORES DE LITÍASE DA VESÍCULA BILIAR

ARACAJU

2005

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MARIA STELA MELO SANTOS TAQUEDA

PERFIL LABORATORIAL SÉRICO E BILIAR EM

PORTADORES DE LITÍASE DA VESÍCULA BILIAR

Dissertação apresentada ao Núcleo de Pós-Graduação

em Medicina da Universidade Federal de Sergipe como

um dos requisitos para a obtenção do título de Mestre

em Ciências da Saúde.

ORIENTADOR: PROF. DR. ANTÔNIO ALVES JÚNIOR

CO-ORIENTADORA: PROFA. DRA. MARIA ELENA SANTOS TAQUEDA

ARACAJU

2005

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

BIBLIOTECA CENTRAL / BIBLIOTECA DA SAÚDE

FICHA CATALOGRÁFICA

Taqueda, Maria Stela Melo Santos

T175p Perfil laboratorial sérico e biliar em portadores de

litíase da vesícula biliar / Mar

ia Stela Melo Santos Taqueda.

Aracaju, 2005.

Orientador: Prof. Dr. Antônio Alves Júnior

Co-Orientadora: Profa. Dra. Maria Elena Santos Taqueda

Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) –

Universidade Federal de Sergipe, Pró-Reitoria de Pós-

Graduação e Pesquisa, Núcleo de Pós-Graduação em

Medicina.

1. Litíase biliar 2. Colelitíase 3. Colecistectomia

4. Pólipo de vesícula 5. Medicina I. Título

CDU 616.366-003.7

Agradecimentos

A Deus, que ilumina os meus caminhos e está sempre ao meu lado, conduzindo-me,

tornando-me vitoriosa nos momentos difíceis. Hoje, na alegria da vitória e em

agradecimento a tantas bênçãos recebidas, quero louvar-te e agradecer-te pelo Teu

amor.

A meus filhos

Jorge, Daniel e Gustavo

Porque vocês existem, sempre tenho incentivo para lutar e prosseguir.

A vocês, todo o meu amor.

Ao meu esposo, Jorge

Todo o reconhecimento pela compreensão nas horas em que estive ausente em busca

de maior conhecimento científico.

Aos meus irmãos e irmãs

Meu amor por vocês é imenso e, com certeza, a torcida por mim é grande. Quero

agradecer, em especial, a Eleide e Eliana, sempre presentes em todos as horas,

construindo “nossa tese”. Amo vocês.

Ao Prof. Dr. Antônio Alves Júnior

Você é um verdadeiro orientador, competente, amigo.

Soube conduzir minhas dúvidas, incertezas e me estimular nos momentos difíceis.

Quero agradecer sua preciosa colaboração e dizer que dentro de mim ficou, além dos

conhecimentos por você transmitidos, uma amizade profunda.

À Prof. Dra. Maria Elena Santos Taqueda

Você é um exemplo de competência, garra e empenho incansável.

Um ser humano iluminado, comprometido com a ciência e, além de tudo, humilde e

disponível. É gratificante tê-la como irmã e co-orientadora neste trabalho.

Minha profunda gratidão a todos os que contribuíram, direta ou indiretamente, para

a realização deste trabalho.

Em especial

Aos pacientes que participaram desta pesquisa, pela compreensão e colaboração. A

vocês, meu carinho, minha gratidão. Comprometo-me a disponibilizar este

aprendizado em benefício de outros.

Ao Núcleo de Pós-Graduação em Medicina da UFS, nas pessoas dos coordenadores,

professores e funcionários, por oferecer-me essa oportunidade ímpar e o apoio

necessário.

Aos hospitais em que os procedimentos cirúrgicos foram realizados, aos cirurgiões,

anestesistas, auxiliares de sala que, com boa vontade, envolveram-se na pesquisa.

Ao LAMAC, na pessoa de Dr. Joaquim Machado, pela dedicação, competência e

suporte técnico.

Aos funcionários da Sempre Viva Unidade Cirúrgica, que viveram comigo todos os

momentos deste trabalho.

Aos meus colegas e amigos do Mestrado em Ciências da Saúde, por todos os

momentos de estudo, preocupações e descontração.

MARIA STELA MELO SANTOS TAQUEDA

Perfil laboratorial sérico e biliar em portadores de litíase

da vesícula biliar

Dissertação apresentada ao Núcleo de Pós-Graduação

em Medicina da Universidade Federal de Sergipe como

um dos requisitos para a obtenção do título de Mestre

em Ciências da Saúde.

Data de aprovação: _______ / _______ / ________

Prof. Dr. Antônio Alves Júnior

(Presidente)

Prof. Dr. Paulo Amaral

(1º Examinador)

Profa. Dra. Maria Jésia Vieira

(2º Examinador)

PARECER

A meus pais (in memoriam)

A vocês que me deram a vida e me

ensinaram a vivê-la com dignidade;

Que se doaram por inteiro e renunciaram

a seus sonhos em favor dos meus,

não bastaria um simples agradecimento.

Dedico-lhes as alegrias desta vitória.

Fazer tudo bem

Dar o máximo

Trabalhar sempre com a alma

e com toda a alma

quer se trate de conduzir às estrelas

uma nave espacial

ou de fazer uma simples ponta de lápis...

D. Hélder Câmara

Resumo

Litiáse biliar é uma doença metabólica, de cuja etiopatogenia participam vários

fatores de risco, que potencializam uma eventual condição genética. A prevalência

nos países ocidentais atinge 10 a 15% da população adulta, produtiva, configurando

um importante problema de saúde pública. Não se tem ainda um total

esclarecimento sobre sua patogênese, que pode estar associada a anormalidades no

metabolismo do colesterol e das lipoproteínas. Este trabalho teve como objetivos

verificar se há relação entre níveis séricos e biliares da proteína, do colesterol e do

cálcio em portadores de colelitíase e de pólipo da vesícula; identificar se há diferença

entre os valores laboratoriais séricos e biliares desses elementos obtidos nos dois

grupos; estudar o perfil laboratorial sérico e biliar de pacientes portadores de

colelitíase, a partir dos elementos supracitados. Esse estudo transversal envolveu 41

pacientes com colelitíase e 15 com pólipos da vesícula biliar como grupo de controle.

Todos se submeteram a colecistectomia videolaparoscópica e tiveram amostras de

sangue e bile colhidas para análise. Foram dosados no sangue: colesterol total, LDL,

HDL, triglicérides, cálcio total e proteínas totais. Na bile dosaram-se: colesterol total,

cálcio total e proteínas. A análise estatística consistiu na aplicação do teste F para

distribuição normal e de Levene para distribuição não normal, teste t de Student para

comparação das médias, análise de variância de um fator e teste de correlação de

Pearson. Considerou-se um nível de significância p<0,05. Foram encontradas

correlações fortíssimas entre os três elementos biliares pesquisados no grupo de

cálculo. No grupo de pólipo houve correlação forte entre proteína e cálcio biliares.

Constatou-se a inexistência de correlação, no grupo de cálculo, entre os elementos

biliares e os séricos: cálcio, colesterol, LDL e HDL. No grupo de pólipo, houve

correlação forte entre proteína biliar e LDL sérico, cálcio biliar e HDL sérico. Com

exceção da proteína e do cálcio biliares, mais elevados nos pacientes com pólipo,

todos os elementos biliares e séricos dosados tiveram médias estatisticamente iguais.

Chegou-se às seguintes conclusões: não houve correlação entre os elementos lipídicos

biliares e séricos nos dois grupos estudados; a média dos constituintes biliares e

séricos foi estatisticamente igual, com exceção da proteína e do cálcio biliares, que

tiveram níveis mais elevados no grupo de pólipo. O perfil dos elementos séricos e

biliares foi semelhante nos dois grupos, exceto a proteína biliar e os triglicérides, que

apresentaram diferença.

Palavras-chave: Litíase biliar; colelitíase; pólipo de vesícula; colecistectomia.

Abstract

Biliary lithiasis is a metabolic disease that many risk factors participate of the

etiopathogeny, and potentialize an eventual genetic condition. Prevalence in the

western countries is about 10-15% of adults, being an important public health

trouble. There is no knowledge about its pathogenesis yet, that can be associated to

an unusual metabolism of cholesterol and lipoproteins. This study had aims to verify

the relationship between serum and biliary levels of protein, cholesterol and

calcium in patients with gallstones and gallbladder polip; identify if there is

difference between laboratorial serum and biliary concentration of this elements in

these two groups; study laboratorial serum and biliary profile in gallstones patients

through of protein, cholesterol and calcium levels. This transversal study had two

groups: a 41 gallstones patients and a 15 gallbladder polip patients as control group.

Everyone was submitted to a videolaparoscopic cholecystectomy, when they had

been taken blood and bile samples to be analyzed. In the blood was measured

cholesterol total, LDL, HDL fractions, triglycerides, calcium total and protein total. In

the bile was measured cholesterol total, calcium total and proteins. Statistical analysis

was composed by use of F - test to normal distribution, Levene test to abnormal

distribution. Student’s t - test to medias comparison, analysis of variance of factor

and Pearson correlation test p<0,05 was considered significant. It was found a

stronger correlation between three elements measured in gallstone group. In polip

group was found a strong correlation between calcium and protein biliary. There is

no correlation between serum and biliary elements in gallstone group: calcium,

cholesterol, LDL, HDL. Polip group had correlation between biliary protein and LDL

serum, calcium biliary and HDL serum.With exception of protein and calcium

biliary, more elevated in polip patients, every elements had statistics medias equals.

Conclusions: there was no correlation between lipids elements biliaries and serum in

both studied groups; the medias of biliary and serum contents were statistically the

same, with exception of protein and calcium biliary, had more elevated levels in

polip group. The profile of serum and biliary elements was similar in both groups

except for the biliary protein and of the triglycerids that presents some difference.

Key words: Biliary lithiasis; cholelithiasis; polip biliary; cholecystectomy.

Lista de abreviaturas

ACAT Acil-coenzima A–colesterol–éster transferase

ANOVA Analysis of variance

ApoA1 Apolipoproteína A1

ApoA2 Apolipoproteína A2

Apo B100 Apolipoproteína B100

Apo E Apolipoproteína E

CCK Colecistocinina

CEH Hidroxilase-colesterol-éster

DNA Ácido desoxirribonucléico

HDL Lipoproteína de alta densidade

HMG-CoA redutase Hidroxi-metilglutaril-coenzima A redutase

IgA Imunoglobulina A

IgG Imunoglobulina G

IgM Imunoglobulina M

IMC Índice de massa corporal

LAMAC Laboratório Médico de Análises Clínicas Ltda.

LDL Lipoproteína de baixa densidade

LSD Least Significant Difference

VIP Polipeptídeo intestinal vasoativo

Lista de Quadros

Quadro 1 Apresentação da homogeneidade dos grupos de cálculo e de pólipo

quanto ao sexo e à idade ...............................................................................

Quadro 2 Teste de correlações de Pearson para todas as combinações possíveis

de duas variáveis, para a amostra do grupo de cálculo ...........................

Quadro 3 Apresentação das comparações das médias por faixa etária,

utilizando

o teste LSD de Fisher, com coeficiente de confiança 95%, após a

análise de variância ........................................................................................

Quadro 4 Teste de correlações de Pearson para todas as combinações possíveis

de duas variáveis, para a amostra do grupo de pólipo ............................

Quadro 5 Comparação das médias das variáveis séricas e biliares dos grupos de

cálculo e de pólipo ..........................................................................................

Quadro 6 Comparação das porcentagens de indivíduos dos grupos de cálculo e

pólipo nas faixas de referência para cada variável....................................

Lista de Figuras

Figura 1

Diagrama triangular de fase ...........................................................................

Figura 2 Síntese e metabolismo do colesterol ..............................................................

Figura 3 Representação gráfica da distribuição da variável sexo nos grupos de

cálculo e pólipo .................................................................................................

Figura 4 Representação gráfica da distribuição da variável idade nos grupos de

cálculo e pólipo .................................................................................................

Figura 5 Colesterol biliar em função do cálcio biliar, em pacientes do grupo de

cálculo .................................................................................................................

Figura 6 Proteína biliar em função do cálcio biliar, em pacientes do grupo de

cálculo .................................................................................................................

Figura 7 Proteína biliar em função do colesterol biliar,

em pacientes do grupo de

cálculo .................................................................................................................

Figura 8 Colesterol biliar em função das proteínas séricas, em pacientes do

grupo de cálculo ...............................................................................................

Figura 9 Colesterol biliar em função da globulina, em pacientes do grupo de

cálculo .................................................................................................................

Figura 10 Proteína biliar em função das proteínas séricas, em pacientes do grupo

de cálculo ...........................................................................................................

Figura 11 Proteína biliar em função da globulina, em pacientes do grupo de

cálculo .................................................................................................................

Figura 12 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o cálcio sérico .........................................................................

Figura 13 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o colesterol sérico ..................................................................

Figura 14 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o LDL sérico ...........................................................................

Figura 15 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o HDL sérico ..........................................................................

Figura 16 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para as proteínas séricas ...............................................................

Figura 17 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o cálcio biliar ..........................................................................

Figura 18 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o colesterol biliar ...................................................................

Figura 19 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para a proteína biliar .....................................................................

Figura 20

Cálcio biliar em função da proteína biliar, em pacientes do grupo de

pólipo ..................................................................................................................

Figura 21 Cálcio biliar em função do HDL, em pacientes do grupo de pólipo ........

Figura 22 Proteína biliar em função do LDL, em pacientes do grupo de pólipo ......

Figura 23 Proteína biliar em função do (LDL+HDL), em pacientes do grupo de

pólipo ..................................................................................................................

Figura 24 Estimativa do percentual de indivíduos com pólipo nas faixas de

referência para o cálcio sérico .........................................................................

Figura 25 Estimativa do percentual de indivíduos com pólipo nas faixas de

referência para o HDL sérico ..........................................................................

Figura 26 Estimativa do percentual de indivíduos com pólipo nas faixas de

referência para o cálcio biliar ..........................................................................

Figura 27 Estimativa do percentual de indivíduos com pólipo nas faixas de

referência para o colesterol biliar ...................................................................

Figura 28 Estimativa do percentual de indivíduos com pólipo nas faixas de

referência para a proteína biliar .....................................................................

Sumário

1 Introdução

2 Objetivos

3 Revisão da Literatura

3.1 Epidemiologia 24

3.2 Fatores de risco 27

3.3 Fisiologia e fisiopatologia 31

3.4 Patogenia dos cálculos biliares 39

3.5 Lesões polipóides da vesícula biliar 42

3.6 Tratamento 44

4 Casuística e Métodos

4.1 Casuística

4.1.1 Considerações gerais 47

4.1.2 Critérios de inclusão 47

4.1.3 Critérios de exclusão 48

4.1.4 Distribuição quanto ao sexo 48

4.1.5 Distribuição quanto à idade 49

4.1.6 Homogeneidade dos grupos 50

4.2 Métodos

4.2.1 Avaliação diagnóstica

4.2.2 Avaliação laboratorial

4.3 Metodologia da análise estatística

4.3.1 Estatística descritiva e visualização gráfica dos dados originais 54

4.3.2 Testes F e de Levene para igualdade de variâncias 55

4.3.3 Teste t de Student 55

4.3.4 Análise de variância de um fator ou ANOVA one-way 55

4.3.5 Teste de correlação de Pearson 56

5 Resultados

5.1

Análise dos dados referentes ao grupo de cálculo

5.1.1

Eliminação de outliers e teste de normalidade 58

5.1.2

Verificação de correlações entre as variáveis 58

5.1.3

Comparação das médias’ por faixa etária, utilizando o teste LSD (Least

Significant Difference)

5.1.4

Verificação das porcentagens de indivíduos com cálculo, situados nas

faixas de referência para cada variável

5.2 Análise dos dados referentes ao grupo de pólipo

5.2.1

Eliminação de outliers e teste de normalidade 69

5.2.2

Verificação de correlações entre as variáveis 70

5.2.3

Verificação das porcentagens de indivíduos com pólipo, situados nas

faixas de referência para cada variável

5.3

Análise comparativa dos grupos de cálculo e pólipo

5.3.1

Comparação das médias das variáveis séricas e biliares 77

5.3.2

Comparação das porcentagens de indivíduos dos grupos de cálculo e

pólipo nas faixas de referência para cada variável

Discussão

Conclusões

Referências

Apêndice A Dados, estatística descritiva e gráficos de

visualização do grupo de cálculo

Apêndice B

Dados, estatística descritiva e gráficos de

visualização do grupo de pólipo

Apêndice C

ANOVA One-Way

Apêndice D Comparações de variâncias e de médias

Anexo

Termo de consentimento livre e esclarecido

1. INTRODUÇÃO

Introdução

Litíase biliar ou colelitíase é a presença de cálculos, únicos ou múltiplos, nos

ductos biliares e, mais comumente, na vesícula biliar. Acomete sobretudo o sexo

feminino e a população adulta, e sua freqüência aumenta com o avançar da idade.

Por sua evolução clínica e complicações, torna-se causa importante de internamento

hospitalar e tratamento cirúrgico, o que gera altos custos diretos e indiretos

(GARCIA et al., 1998).

Sabe-se que essa doença constitui um problema significativo de saúde em

nível mundial. Nos países ocidentais, atinge 10 a 15 % da população adulta. Estima-

se que acometa oito milhões de brasileiros com idade superior a 20 anos. Em 30% dos

casos, tem como primeira manifestação clínica uma de suas complicações: colecistite

aguda, coledocolitíase, pancreatite aguda e carcinoma de vesícula (PENTEADO et al.,

1994). As evidências epidemiológicas reforçam a necessidade e a importância de

pesquisas que levem a um melhor conhecimento da etiopatogenia e dos fatores de

risco (RIGOTTI et al., 1991; COELHO; CAMPOS, 2001).

O advento da ultra-sonografia contribuiu sobremaneira para se obter

qualidade e precocidade no diagnóstico, reduzindo, assim, as complicações, a

morbidade e a mortalidade da patologia (GONÇALVES; VELLOSO, 2002). Mas sua

alta incidência continua a reclamar estudos. Nesse sentido, este trabalho buscou

avaliar os níveis de colesterol, proteína e cálcio, tanto séricos como biliares, com o

propósito de colaborar para a elucidação da patogênese dos cálculos de colesterol.

Uma eventual condição genética também pode favorecer a colelitíase.

Conhecer melhor essa doença metabólica complexa, multifatorial, permitirá talvez,

num futuro próximo, delinear estratégias preventivas e/ou terapêuticas com

resultados animadores (NAKEEB et al., 2002; CONTRERAS et al., 1994).

2. OBJETIVOS

bjetivos

Objetivos

1. Verificar se há correlação entre os níveis séricos e biliares da proteína, do

colesterol e do cálcio nos portadores de colelitíase comparando-os aos valores

obtidos nos pacientes com pólipo da vesícula biliar;

2. Identificar se existe diferença entre os valores laboratoriais séricos e biliares

encontrados nos portadores de colelitíase e os mesmos valores nos portadores

de pólipos da vesícula (sem litíase);

3. Estudar o perfil laboratorial sérico e biliar de pacientes portadores de

colelitíase, a partir dos elementos proteína, colesterol e cálcio.

3. REVISÃO DA LITERATURA

Revisão da Literatura

3.1 Epidemiologia

A prevalência da lítiase biliar varia de acordo com a população estudada, a

área geográfica e os métodos usados na investigação: a necropsia, a colecistografia e a

ultra-sonografia.

A ultra-sonografia é bastante sensível para o diagnóstico da litíase biliar, pois

possibilita detectar a presença do cálculo em 90% dos casos. De fácil acesso,

abrangente, sem contra-indicações, esse recurso sem dúvida proporcionou um

aumento na freqüência do diagnóstico e a precocidade deste, diminuindo, assim, as

complicações, a morbidade e a mortalidade dessa patologia (GONÇALVES;

VELLOSO, 2002).

A maior prevalência de lítiase biliar no mundo ocorre entre os índios pima, no

Estado do Arizona, Estados Unidos. Naquela localidade, 70% das mulheres acima de

25 anos de idade apresentam a patologia, que chega a atingir, aos 65 anos, 90% do

sexo feminino e 60% do sexo masculino. Entre as mulheres mexicanas que residem

nos Estados Unidos o índice também é elevado, provavelmente associado a fatores

genéticos e ao estilo alimentar, potencializando uma capacidade litogênica

(AHRENDT et al., 2003).

A incidência da litíase biliar nos Estados Unidos é estimada em 10% (SHARP,

1998). Calcula-se que aproximadamente trinta milhões de americanos sejam

portadores da patologia. Anualmente se realizam mais de setecentos e cinqüenta mil

colecistectomias, com um custo em torno de oito a dez bilhões de dólares (NAKEEB

et al., 2002). Além disso, um milhão de novos casos é diagnosticado por ano

(GREENBERGER; PAUMGARTNER, 2002). Cerca de cinco mil e duzentas mortes

anuais são

atribuídas à colelitíase, incluídas aí duas mil e duzentas mortes por câncer

Revisão da Literatura

de vesícula, situação que tem relação com a litíase biliar (DIEHL, 1991). A população

negra americana é menos atingida em comparação com a população branca

(GARCIA et al., 1998).

A prevalência nos países africanos e asiáticos é menor que 5%. A tribo masai,

do leste da África, tem uma taxa próxima de zero (COELHO; CAMPOS, 2001).

Vários estudos populacionais realizados em países europeus mencionam

índices significativos da patologia. Na Espanha, um estudo epidemiológico realizado

em Barcelona, usando ultra-sonografia como método diagnóstico, sobre uma

população de 1.000 indivíduos distribuídos por sexo e idade, evidenciou uma taxa de

12%, sendo nas mulheres 15% e, nos homens, 9% (ENCINAS SOTILLOS et al., 1996).

Foi realizado também um estudo transversal randomizado na cidade

espanhola de Guadalajara, por Pancorbo et al. (1997), para determinar a prevalência

e a associação de fatores favoráveis à litíase biliar na população adulta. A amostra foi

estratificada por sexo e idade. O dado médio encontrado foi de 9,7%, sendo 11,5% na

mulher e 7,8% no homem. Naquele trabalho, verificou-se prevalência semelhante em

outros países da Europa Ocidental: Noruega – 19,5%, sendo 21,7% da prevalência em

mulheres e 17,3% em homens; Dinamarca – 8,9%, sendo 12% em mulheres e 5,8% em

homens, aumentando com a idade, chegando em torno de 70 anos a atingir 30% das

mulheres e 18% dos homens. Na Itália, estudo prospectivo na cidade de Sirmione,

através de exame ultra-sonográfico, mostrou que a prevalência foi de 10,4%, sendo

14,1% para o sexo feminino e 6,3% para o sexo masculino (PANCORBO et al., 1997).

Na Austrália, a prevalência é das mais altas do mundo, 36,5%, mostrada em

um estudo de autópsia (VITETTA et al., 2000).

Na América Latina, a doença litiásica está mais presente nos países andinos

que nos do Atlântico e do Caribe (RIGOTTI et al., 1991). O exemplo de maior

representatividade é o Chile, onde a doença afeta 30% da população adulta, sendo

45% nas mulheres e 15% nos homens (COELHO; CAMPOS, 2001). Essa alta

prevalência foi demonstrada por estudos de autópsias e ratificada mais recentemente

Revisão da Literatura

na população viva através da ultra-sonografia (NAKEEB et al., 2002). Representa,

portanto, um importante problema de saúde pública, com elevada mortalidade por

suas complicações — 500 mortes por ano (ENCINAS SOTILLOS et al., 1996). Essa

situação se agrava quando se avalia que a colelitíase é o principal fator de risco do

câncer de vesícula, patologia que tem aumentado muito nos últimos 25 anos,

ampliando, conseqüentemente, o número de cirurgias e de mortes anuais (GARCIA

et al., 1998; GUZMÁN; BAYÓN, 1998). O Chile apresenta a maior freqüência de

câncer da vesícula biliar do mundo, em ambos os sexos (ROA et al., 2004). É a maior

causa de internamento hospitalar depois da obstetrícia, correspondendo a 33% do

total das intervenções cirúrgicas (RIGOTTI et al., 1991).

Na Argentina, a prevalência da litíase biliar é de 20,5% (BRASCA, 2000).

No Peru, segundo Moro et al. (2000), é de 14,3%.

No Brasil, o índice de ocorrência, determinado em estudos de necropsias e em

indivíduos com mais de 20 anos, foi de 9,1% (NAKAIE et al.,1982) a 19,4%

(ROCHA, 1977). Em alguns estados e cidades, avaliando a população adulta com a

ultra-sonografia como método de diagnóstico, chegou-se ao seguinte resultado:

Curitiba — 9,3% (COELHO et al., 1999); Belo Horizonte — 12,33% (PIMENTA et al.,

1986); Piauí — 15,8% (SOARES et al., 1994); Sergipe —11,32% (ANDRADE, 2002).

Considerando a população brasileira em torno de cento e sessenta milhões de

habitantes e que, desses, oitenta e sete milhões têm idade igual ou acima de 20 anos,

estima-se que oito milhões de brasileiros com mais de 20 anos apresentem litíase

biliar, custando cifras altas aos cofres públicos, além do absenteísmo ao trabalho

(COELHO; CAMPOS, 2001).

Revisão da Literatura

3.2 Fatores de risco

A literatura descreve vários fatores de risco para a litogênese biliar, atribuídos

à função motora da vesícula, a alterações na secreção dos lipídios biliares e a fatores

predisponentes que podem influenciar a precipitação do colesterol, o crescimento e a

agregação de cristais (RIGOTTI et al., 1991).

A idade se correlaciona positivamente com a freqüência da colelitíase; é

provável que seja determinada por hipersecreção do colesterol biliar associada ao

envelhecimento. Por isso, aproximadamente 40% das pessoas em torno de 70 anos

possuem colelitíase. Entretanto, a patologia pode ocorrer em pacientes de qualquer

idade, de recém-natos a idosos. Vários autores relacionam colelitíase secundária a

anomalias congênitas e doenças hemolíticas, em crianças e jovens, mas essas

condições são observadas em somente 1/3 dos pacientes (COELHO et al., 1996). Têm-

se descrito outros fatores de risco nessa faixa etária, tais como nutrição parenteral,

desidratação, uso de diuréticos, doença de Crohn, prematuridade (FERREIRA et al.,

1992; STRINGER et al., 2003; ESTEVES et al., 2004).

Quanto ao sexo, o feminino é acometido duas a três vezes mais que o

masculino (DANI et al., 1993; SABAS et al., 1994). Na infância, a freqüência é similar

em ambos os sexos, mas uma maior predisposição feminina emerge durante a

adolescência e cresce com o avançar da idade, voltando a uma semelhança (entre os

sexos) na oitava década de vida. Atribui-se o fato a um aumento na saturação biliar

do colesterol, secundária à modificação no metabolismo hepático por estrógenos

endógenos (COELHO; CAMPOS, 2001).

A gravidez é um fator de risco independente e que se amplia com a

multiparidade (GLASINOVIC et al., 1986). Ocorrem duas alterações fundamentais

durante a gestação, que provavelmente contribuem para a tendência litogênica. A

primeira se refere à composição do compartimento de ácidos biliares e à capacidade

Revisão da Literatura

carreadora de colesterol da bile, com aumento acentuado da saturação com

colesterol, no último trimestre. A segunda, demonstrada por estudos ultra-

sonográficos, é a lentidão na contração da vesícula em resposta a uma refeição

padronizada, resultando em comprometimento no esvaziamento vesicular

(COVARRUBIAS et al., 1988; XIAO et al., 1999). Assim, há desenvolvimento de lama

biliar em 20 a 30% das gestantes, e cálculos em 5 a 12% nos últimos meses da

gestação, com desaparecimento espontâneo de ambos, em alguns casos, no

puerpério. Isso se deve ao aumento dos níveis de estrógenos e progesterona durante

a gravidez e sua normalização no pós-parto, tornando a bile insaturada de colesterol

no período puerperal (VALDIVIESO et al., 1990; GREENBERGER; PAUMGARTNER,

2002).

Quanto aos estrógenos, estudos têm demonstrado que a administração

exógena aumenta a freqüência da colelitíase por estimular os receptores hepáticos

para lipoproteínas, aumentar a captação de colesterol da dieta e a secreção biliar do

mesmo (GREENBERGER; PAUMGARTNER, 2002).

Outros fatores importantes predisponentes à colelitíase são a obesidade, dietas

hipercalóricas ricas em colesterol e fármacos usados no tratamento das

hiperlipidemias, como o clofibrato e similares, que aumentam a atividade da hidroxi-

metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), enzima limitadora da taxa

de síntese hepática de colesterol, e do aumento da captação de colesterol do sangue.

Uma dieta rica em gordura e colesterol aumenta a secreção biliar dessa substância,

enquanto uma dieta rica em fibra tem um efeito protetor em relação à colelitíase

(GREENBERGER; PAUMGARTNER, 2002).

Na maioria dos estudos se observa uma prevalência mais elevada nas

mulheres com sobrepeso e obesidade (Índice de massa corporal – IMC – maior que

25), em comparação com aquelas de peso normal (IMC entre 20 e 25). Essa tendência

não é tão evidente nos homens, o que poderia ser explicado, em parte, pelo fato de o

sexo feminino ter outros fatores atuantes, tais como gravidez, multiparidade, uso de

Revisão da Literatura

anticoncepcionais, os quais agiriam como desencadeadores de uma ação litogênica

(GARCIA et al., 1998). Também se tem evidenciado que o risco de formação de

cálculos está crescendo em indivíduos obesos submetidos a dietas para perda rápida

de peso. Esse risco é tanto maior quanto maior for o índice de massa corporal antes

da perda de peso e menor for o tempo gasto para essa perda (DIEHL, 1991).

A incidência de litíase biliar parece estar elevada nos portadores de diabetes

melitus, provavelmente mais por associação desta patologia com a obesidade e a

hipertrigliceridemia, do que pela presença da própria enfermidade. Outro fator é a

hipomotilidade vesicular por neuropatia autonômica do diabetes (COELHO;

CAMPOS, 2001).

A alimentação parenteral total prolongada também contribui para a incidência

de litíase, possivelmente devido à redução na motilidade e no esvaziamento

vesicular (COELHO; CAMPOS, 2001). Doença de Crohn, ressecção ou derivação ileal

aumentam o risco da patologia por reduzirem a absorção e, conseqüentemente, a

quantidade total de sais biliares, pois estes são assimilados no íleo terminal.

A genética igualmente tem participação importante na hipersecreção de

colesterol e na formação de cálculos, mas os estudos são ainda muito limitados nessa

área (DONOVAN, 1999). Relatam-se evidências de grupos populacionais com

prevalências diferentes, mas não está claro se essas diferenças se devem a fatores

genéticos, ambientais ou dietéticos (COVARRUBIAS et al., 1992).

Gilat et al. (1983), empregando colecistograma oral, observaram uma

prevalência de litíase biliar nos parentes em primeiro grau dos portadores dessa

enfermidade. Também foi observado crescimento da patologia em certas populações

como a dos ameríndios e a dos índios e latinos do Chile (MIQUEL et al.,1998).

Identificou-se um caráter genético comum em algumas dessas populações pela

análise do ácido desoxirribonucléico (DNA) mitocondrial (GREENBERGER;

PAUMGARTNER, 2002).

Revisão da Literatura

Encinas Sotillos et al (1996), refere que a relação entre o nível do colesterol e

dos triglicérides séricos com a litíase biliar, foi apontada como fator de risco.

Entretanto os mesmos autores citam que essa relação permanece controversa.

Além das drogas usadas para tratamento das hiperlipidemias, outras drogas

podem induzir ou reduzir a formação de cálculos. Como exemplo de fármacos

indutores, tem-se o octreotide, análogo sintético da somatostatina, que inibe a

contratilidade da vesícula biliar, e a ceftriaxona, cefalosporina de 3

geração que se

combina com o cálcio, formando um sal insolúvel e lama biliar. Após a suspensão do

antibiótico, a lama biliar desaparece espontaneamente (RODRÍGUEZ SANTIAGO et

al., 2001). Quanto aos redutores, tem-se sugerido que a administração de aspirina

atenua a possibilidade de formação de cálculos biliares, inclusive em obesos,

possivelmente por diminuir a produção de muco pela mucosa da vesícula biliar

(RIGOTTI et al., 1991). Também a ingestão de quantidades moderadas de álcool

provavelmente funciona como um fator protetor contra a formação de cálculos por

reduzir a secreção de colesterol na bile, aumentar a proporção do ácido

quenodeoxicólico na bile vesicular e diminuir o cálcio intravesicular (ENCINAS

SOTILLOS et al., 1996). Entretanto, se o paciente for portador de cirrose hepática

alcoólica ou de qualquer outra etiologia, a incidência de cálculos biliares aumenta

(FONTES et al., 1997; TSENG et al., 1999).

Existe uma maior incidência de litíase biliar na doença hemolítica crônica. A

hemólise aumenta a produção de bilirrubina indireta e, conseqüentemente, a

secreção de bilirrubina direta na bile, formando cálculos de bilirrubinato de cálcio

(DONOVAN, 1999). A prevalência da colelitíase em pacientes com anemia hemolítica

depende da duração da doença (aumenta com o avançar da idade) e da intensidade

da hemólise. É maior na esferocitose, seguida da anemia falciforme e, por último, da

talassemia.

Outras condições predispõem a formação de cálculos, mas são situações

raras, a exemplo de porfiria, lesão medular e doença celíaca. Nesta, a vesícula biliar

Revisão da Literatura

se encontra dilatada e tem reduzida sua contração após ingestão de alimentos,

possivelmente por alteração na liberação da colecistocinina do intestino delgado

lesado. Podem se somar a isso alterações no metabolismo do colesterol e dos sais

biliares (PEREIRA LIMA et al., 1995).

3.3 Fisiologia e fisiopatologia

A formação dos cálculos ocorre principalmente na vesícula biliar, cuja função

primordial é concentrar e armazenar a bile hepática (30 a 50 ml) durante o período de

jejum, liberando-a no duodeno em resposta a uma refeição (AHRENDT et al., 2003).

A produção diária de bile situa-se em torno de 500 a 1000 ml, mas a eficiente

capacidade absortiva da vesícula concentra-a de cinco a vinte vezes. Essa absorção

induz alterações marcantes na composição da bile hepática, tornando-a diferente da

composição da bile vesicular. À medida que esta se torna concentrada, ocorrem

modificações em sua capacidade de solubilizar o colesterol (AHRENDT et al., 2003).

Nos períodos interdigestivos, o esfíncter de Oddi oferece zona de resistência e

de alta pressão ao fluxo de bile do ducto colédoco para o duodeno, fazendo com que

ela retorne à vesícula, onde ficará, então, concentrada. Esse retorno, no entanto, é

parcial, pois 50% da bile secretada pelo fígado escoa continuamente para o duodeno

(CONTE, 1993). Dentre os fatores que controlam o esvaziamento vesicular destaca-se

a colecistocinina (CCK), principal hormônio motor da vesícula (DANI et al.,1993). Ele

é liberado pelas células endócrinas da mucosa duodenal, em resposta à ingestão de

gorduras e aminoácidos. Após o estímulo, a vesícula contrai e elimina 50 a 70% do

seu conteúdo em 30 a 40 minutos, ocorrendo depois um novo enchimento. A

colecistocinina induz fortes contrações da vesícula biliar, menor resistência do

Revisão da Literatura

esfíncter de Oddi, aumento da secreção hepática de bile e, com isso, aumento do

fluxo do conteúdo biliar para o duodeno (AHRENDT et al., 2003).

Também são necessárias outras vias hormonais e neurais para esta ação

coordenada “vesícula — esfíncter de Oddi” acontecer. Alterações na motilidade da

vesícula, que ampliam o período de tempo de permanência da bile, desempenham

um papel importante na patogênese da colelitíase (AHRENDT et al., 2003). Outros

fatores estimulantes da contração vesicular são a motilina (fase interdigestiva), a

ceruleína e as fibras vagais colinérgicas (PAULETZKI; PAUMGARTNER, 2000). O

polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP), através de fibras VIP-érgicas, e a

somatostatina são inibidores da contração da vesícula (DANI et al., 1993; SHAFFER,

2000).

A bile normal é uma solução complexa formada primariamente de água,

eletrólitos e solutos orgânicos. Os principais solutos são os sais biliares, pigmentos

biliares, colesterol e fosfolipídios. Os sais biliares são sintetizados nos hepatócitos a

partir do colesterol e constituem sua principal via de excreção (AHRENDT et al.,

2003).

Os dois sais biliares primários, assim chamados por serem sintetizados no

fígado, são o colato e o quenodesoxicolato. Conjugam-se com os aminoácidos glicina

e taurina antes da excreção para o interior da bile, o que estimula a solubilidade em

água. São secretados ativamente nos canalículos biliares e tornam-se as forças

primárias na produção de bile (MEIER; STIEGER, 2002).

No intestino delgado, os sais biliares ajudam na absorção de gorduras por

meio da formação de micelas. Em seguida, são quase totalmente reabsorvidos,

sobretudo no íleo distal. O colato e o quenodesoxicolato, que alcançam o cólon,

convertem-se parcialmente, por bactérias, em sais biliares secundários, formando o

desoxicolato e o litocolato, respectivamente. O desoxicolato é absorvido no cólon,

reconjugado no fígado e também excretado, enquanto o litocolato é muito pouco

reabsorvido. Os sais terciários, ursodesoxicolato e sulfolitocolato, resultam de

Revisão da Literatura

modificações bacterianas ou hepáticas dos sais secundários. A composição média dos

sais biliares na bile é a seguinte: 35% de colato, 35% de quenodesoxicolato, 25% de

desoxicolato e 2% de litocolato. Aproximadamente 95% dos sais biliares secretados

são reabsorvidos por difusão passiva no intestino e, por transporte ativo, no íleo

terminal.

A quantidade total de sais biliares do organismo é de dois a quatro gramas.

Passam pelo intestino e pelo fígado duas a três vezes durante cada refeição (seis a

nove ciclos por dia). Esse ciclo dos sais biliares é denominado circulação enterepática

e tem por objetivo conservá-los no organismo. Assim, o fígado só sintetiza 15 a 25%

(500 a 600 mg) da quantidade total de sais biliares do organismo por dia. Ao

retornarem para o fígado, eles suprimem a síntese hepática original dos sais biliares

primários, a partir do colesterol, por inibição da enzima limitadora da taxa, a 7-? -

hidroxilase do colesterol. Em resumo, as funções dos sais biliares são,

fundamentalmente, promover o fluxo da bile, transportar lipídios e fixar íons cálcio

na bile (DOBERTY et al., 2003).

Aproximadamente 250 a 300 mg de bilirrubina são excretados por dia na bile e

se originam da clivagem de eritrócitos no sistema reticuloendotelial e da reciclagem

hemo-hepática das hemoproteínas. O primeiro pigmento formado a partir do heme é

a biliverdina, que é reduzida a bilirrubina não conjugada ou indireta, insolúvel em

água e transportada no plasma ligada à albumina. A bilirrubina indireta é extraída

do sangue pelos hepatócitos, onde é conjugada ao ácido glicurônico através da

enzima glicuronil transferase, formando a bilirrubina direta, hidrossolúvel. Dentro

da bile, a bilirrubina conjugada é transportada em grande parte em associação com as

micelas lipídicas mistas, degradada pelas bactérias do intestino grosso em

urobilinogênio (estercobilinogênio), e eliminada nas fezes (DOBERTY et al., 2003).

Nas doenças hematológicas, ocorre o aumento de bilirrubina não conjugada,

insolúvel na bile, resultando em precipitação, agregação e formação de cálculos de

pigmentos ou formação de núcleos para crescimento de cálculos mistos de colesterol.

Revisão da Literatura

Os fosfolipídios, constituídos em sua maior parte por lecitinas, são

sintetizados no fígado e secretados na bile associados aos sais biliares. Estes são os

mais importantes reguladores da síntese hepática e da secreção biliar da lecitina

(CAMPOS, 1992).

O colesterol excretado pelo fígado é proveniente: 1 – da endocitose de

lipoproteínas mediada por receptores específicos para quilomícrons (compostos de

colesterol oriundos da dieta), da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e da

lipoproteína de alta densidade (HDL); 2 – da biossíntese hepática do colesterol, a

partir do acetato, numa cascata onde são envolvidas mais de 25 enzimas, sendo a

principal a hidroxi-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG - CoA redutase). Tanto

essas enzimas quanto os receptores LDL são inibidos pelo colesterol e seus produtos

oxidativos, por retroalimentação negativa (ELFERINK et al., 1995).

O colesterol livre (não esterificado) no hepatócito funciona como substrato

para dois mecanismos de saída de colesterol do fígado: a biossíntese de ácidos

biliares e a secreção biliar do colesterol (GUSTAFSSON et al., 2000).

O colesterol esterificado, metabolicamente inativo, representa uma forma de

armazenamento. Para a troca entre os dois tipos de colesterol atuam duas enzimas

catalisadoras: a acil-coenzimaA-colesterol-éster–transferase (ACAT), que esterifica o

colesterol livre; a hidroxilase–colesterol–éster (CEH), que hidrolisa o colesterol

esterificado. Provavelmente ambas são reguladas pela entrada e pela saída do

colesterol hepático (ELFERINK et al., 1999). Drogas do tipo clofibrate aumentam a

litogenicidade porque inibem a enzima ACAT, diminuindo, então, a conversão do

colesterol livre em esterificado, e propiciando a saturação biliar (PEREIRA LIMA et

al., 1995).

A secreção do colesterol, dos fosfolipídios e dos ácidos biliares tem

importantes funções como, por exemplo, manter a homeostase do colesterol e

conservar o equilíbrio entre as concentrações dos principais constituintes da bile,

Revisão da Literatura

evitando a formação de cálculos de colesterol. Cabe também aos fosfolipídios

proteger a árvore biliar da ação tóxica dos ácidos biliares (ELFERINK et al., 1999;

VOSHOL et al., 1998).

O colesterol é insolúvel na água e, conseqüentemente, na bile. Para manter-se

em solução é necessária a formação tanto de micelas (complexo de sais biliares–

fosfolipídios–colesterol) quanto de vesículas (colesterol–fosfolipídios). As vesículas

tornam-se o sistema preferencial de transporte do colesterol em bile diluída, como é o

caso da bile hepática, em jejum (AHRENDT et al., 2003).

Após as refeições, paralelamente à maior secreção de sais biliares pelo fígado,

há aumento do componente micelar. Por outro lado, sempre que as concentrações de

colesterol excederem a capacidade de solubilização micelar, formam-se vesículas

ricas em colesterol. As micelas e vesículas não somente coexistem, mas também

sofrem interconversões espontâneas e contínuas na bile (HAY; CAREY, 1990).

A relação entre concentração dos sais biliares, fosfolipídios (lecitina) e

colesterol foi idealizada por Admirand e Small (1968), inicialmente expressa em

gráfico de coordenadas triangulares, posteriormente aperfeiçoado por Hay e Carey

(1990). O diagrama da Figura 1 mostra que, na zona micelar, o colesterol se mantém

em solução, enquanto na zona metastável essa solubilidade é temporária. Fora dessas

zonas ocorre hipersaturação de colesterol com precipitação de cristais, formando a

bile litogênica. Desse modo, o excesso de colesterol em relação aos sais biliares e à

lecitina ultrapassa a capacidade de formar micelas e, então, sendo insolúvel, esse

excesso precipita. A redução dos sais biliares em relação à quantidade de colesterol

normal vai produzir processo semelhante de litogenicidade (DANI et al., 1993).

Em suma, a colelitíase representa uma incapacidade de manter certos solutos

biliares, principalmente o colesterol e os sais de cálcio, em um estado solúvel,

transformando-os em cálculos.

Revisão da Literatura

Figura 1 Diagrama triangular de fase. Fonte: AHRENDT (2003), adaptado de

HAY; CAREY (1990)

100

80 -

60 -

40 -

20 -

100

80 60 40 20

- 20

- 40

- 60

- 80

100

% Sal biliar

3 FASES

Cristais

líquidos

1 FASE

2 FASES

1 FASE

2 FASES

Cristais de

colesterol

Micelas

Lecitina

Revisão da Literatura

Os cálculos classificam-se de acordo com a sua estrutura: de colesterol,

pigmentares pretos e pigmentares marrons. É importante frisar que, dentro de uma

mesma vesícula, só pode haver formação de um tipo de cálculo (CONTE, 1993).

Os cálculos de colesterol representam 70% a 80% daqueles encontrados no

mundo ocidental. Os cálculos pigmentares representam os 20% a 30% restantes. Os

cálculos de colesterol podem ser puros (mais raros) e mistos. Os puros são

geralmente grandes, únicos, apresentando ao corte aspecto estriado da periferia ao

centro. Os mistos são mais comuns, de tamanhos variados, múltiplos, facetados,

mostrando ao corte aspecto de círculos concêntricos; têm mais de 70% de colesterol

monoidratado, com quantidades variáveis de sais de cálcio, sais biliares, pigmento

biliar, ácidos graxos, proteínas e fosfolipídios. Ambos se originam na vesícula e

provêm, em sua grande maioria, da hipersecreção biliar de colesterol. Têm somente

10% a 15% de radiopacidade (DONOVAN, 1999).

Figura 2 Síntese e metabolismo do colesterol. Fonte: DONOVAN (1999)

Colesterol

Ester

ACAT

Colesterol

Ester

Hidrolase

Colesterol e

Sais biliares

BILE

Colesterol 7

Hidrolase

Cólico

Quenodeso-

xicolico

Sais

Biliares

Colesterol Livre

B/E

Receptores

Acetato

HMG

CoA

REDUTASE

Lipoproteínas Séricas:

Colesterol

Colesterol éster

colesterol

Revisão da Literatura

3.4 Patogenia dos cálculos biliares

A litíase biliar é considerada uma patologia primariamente metabólica e

multifatorial, cuja patogenia se desenvolve em três etapas principais: na primeira,

acontece uma alteração na secreção de lipídios biliares, que resulta em

supersaturação biliar de colesterol, determinando uma solução de características

físico-químicas instáveis; na segunda, existe um desequilíbrio entre fatores pró-

nucleação e antinucleação, que favorece a precipitação do colesterol biliar formando

cristais (nucleação)— estes, associados a outros constituintes biliares como muco,

cálcio, proteínas, bilirrubina, mediante crescimento e agregação, tornam-se cálculos

macroscópicos; na terceira, acontecem alterações na motilidade da vesícula biliar, na

secreção de mucina, no aumento da quantidade de cálcio iônico livre. Associado a

isso, acredita-se que haja uma predisposição genética (PORTINCASA et al., 1997).

O aumento na síntese do colesterol hepático é o fator principal na formação de

cálculos e pode dever-se a uma maior expressão de LDL-receptores, à maior

atividade da hidroxi-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG- CoA redutase), à

menor atividade da 7-? hidroxilase e à menor taxa de esterificação do colesterol,

como mostra a Figura 2. Tem-se também reconhecido um novo receptor HDL com a

expressão aumentada em ratos. Esta pode ser uma importante via de aumento da

secreção biliar do colesterol, pois a HDL é a principal lipoproteína utilizada pelo

fígado para a síntese do colesterol (PAUMGARTNER et al., 1991).

Como conseqüência, tem-se a formação de uma bile supersaturada, instável,

que favorece a formação de cristais de colesterol. Estudos indicam que a causa

principal desse desequilíbrio é uma maior taxa de secreção do colesterol biliar, e não

uma menor secreção de sais biliares ou fosfolipídios (PAUMGARTNER et al., 1991).

Embora a supersaturação da bile com colesterol seja pré-requisito importante

para a formação de cálculos, não é por si mesma suficiente para causar precipitação

Revisão da Literatura

do colesterol in vivo, pois se sabe que 50% das amostras de bile de pacientes sem

cálculos também são supersaturadas em colesterol (JANCIAUSKIENE et al., 1998). É

também muito freqüente a supersaturação em pacientes submetidos a jejum

(CORRADINI et al., 2001).

Em pacientes com cálculos, a nucleação é acelerada e ocorre em poucos dias,

enquanto nos grupos de controle demora uma a duas semanas, ou não ocorre

(CAMPOS, 1992).

A nucleação refere-se ao processo pelo qual cristais monoidratados sólidos de

colesterol se formam e se aglutinam. À medida que a bile é concentrada na vesícula,

ocorre uma transferência global de fosfolipídios e de colesterol das vesículas para as

micelas. Os fosfolipídios são transferidos mais eficazmente do que o colesterol,

causando um acúmulo deste nas vesículas remanescentes. Essas, ricas em colesterol,

agregam-se para formar grandes vesículas líquidas e multilamelares, que, então,

precipitam cristais monoidratados de colesterol. Na bile humana se tem encontrado

diferentes proteínas com efeitos pró-nucleação ou antinucleação, que facilitam ou

retardam a saída do colesterol da fase líquida e sua seguinte cristalização; esse

intervalo corresponde ao tempo de cristalização, que tem sido o melhor indicador

preditivo da patologia (GARCIA et al., 1998).

A nucleação acelerada do monoidrato de colesterol na bile pode ser creditada

ao excesso de fatores pró-nucleação ou à deficiência de fatores antinucleação. Entre

os fatores pró-nucleação se encontram a mucina, determinadas glicoproteínas,

imunoglobulinas (IgM, IgG e IgA), fibronectina, haptoglobina e a produção de muco

pela mucosa da vesícula, que parece ser um dos fatores mais importantes por ser um

gel aderente, propício à nucleação (JANCIAUSKIENE et al., 1998). Entre os fatores

antinucleação estão as apolipoproteínas A1 e A2 (Apo A1 e Apo A2). Os pacientes

com cálculos têm maiores concentrações de proteínas na bile vesicular que na

hepática, sugerindo que indivíduos normais tenham uma melhor absorção e

degradação das proteínas. Tanto os fatores promotores quanto os inibidores são

Revisão da Literatura

produzidos no fígado e se modificam na vesícula, porém seu modo de ação ainda é

incerto (CAMPOS, 1992).

Uma vez realizada a precipitação de microcristais, ocorrerão sua agregação e

crescimento até se formarem cálculos macroscópicos. Para isso, é necessário um

período de tempo em que a bile permanece parada, interrompendo-se seu fluxo para

o duodeno (BERG et al., 2000).

Estudos experimentais demonstraram que alterações na motilidade, na

produção de muco e na absorção da vesícula nas fases iniciais da formação de cálculo

biliar podem ser muito importantes. Excesso de muco na vesícula biliar pode servir

como núcleo para a formação de cálculo biliar, e a estase na vesícula biliar pode levar

à cristalização (TANG, 1996; PEREIRA LIMA et al., 1995; COELHO et al., 2001).

A presença de bile litogênica na vesícula biliar estimula sua mucosa a

produzir mucina, o que diminui a motilidade do órgão. O excesso de mucina fornece

as condições para os cristais de colesterol se aglutinarem. Assim, ela facilita a

fixação, a aglutinação e a formação da lama biliar (FESTI et al., 2000).

A lama biliar é descrita como uma geléia de mucina que contém partículas

nucleadas da bile, geralmente cristais de colesterol e bilirrubinato de cálcio. Sua alta

freqüência diagnóstica se deu após o uso da ultra-sonografia, mas a sua presença não

implica obrigatoriamente a formação de cálculos. Apesar de ser um fator de risco na

formação de colelitíase, é um processo reversível (KO et al., 1999a).

Um outro elemento que parece contribuir para a formação de cálculos biliares

é o cálcio, encontrado em muitos cálculos às vezes em concentrações suficientes para

torná-los radiopacos. O cálcio também pode interferir na formação dos cálculos de

colesterol, promovendo sua precipitação ou facilitando o crescimento de cristais,

agindo, assim, como fator pró-nucleação desses cristais; e ainda pode ser um

componente dos cálculos junto com o colesterol, sendo afetado também pelos fatores

pró e antinucleação (MOSER et al., 1996).

Revisão da Literatura

O cálcio tem sido encontrado em micelas simples, mistas e vesículas, in vitro.

Como sais de cálcio, podem servir de nicho para a cristalização do colesterol. Ele

existe na bile sob forma livre (ionizada) e conjugada. Esta última representa cerca de

70% do cálcio total, e a forma livre, ativa, 30%. Seus principais tampões são os sais

biliares. Toda medida que reduza o cálcio livre na bile diminuirá sua litogenicidade

(PEREIRA LIMA et al., 1995; RUDNICKI et al., 1998).

Os portadores de litíase biliar apresentam como manifestação clínica a

colecistite crônica. Esta pode cursar por todo o tempo completamente assintomática,

ou apresentar-se como cólica biliar em 30% a 40% dos casos, ou, ainda , como uma de

suas complicações: colecistite aguda, coledocolitíase, pancreatite aguda e carcinoma

da vesícula biliar. Essas complicações ocorrem como primeira manifestação em

aproximadamente 18% a 30% dos pacientes (PENTEADO et al., 1994).

3.5 Lesões polipóides da vesícula biliar

O Segundo Consenso da Associação Chilena de Hepatologia (1993) afirma que

a definição de pólipo vesicular “é ecográfica e corresponde a uma imagem de

ecogenicidade similar à da parede vesicular, que se projeta à luz desta, de posição

fixa, com ou sem pedículo e sem sombra acústica”.

Pólipos da vesícula biliar são ainda descritos como alterações inflamatórias ou

de colesterol, caracterizadas por uma reação da parede da vesícula biliar (LEON et

al., 1988). São uma projeção de toda a mucosa intraluminar (OWEN et al., 2003).

Tais lesões são classificadas como benignas e malignas. Entre as malignas, o

carcinoma é a mais comum e ocupa o 5

lugar entre os tumores malignos do tubo

digestivo (PEJIC et al., 2003). Os pólipos benignos se classificam em verdadeiros e

pseudotumores. Os verdadeiros estão representados pelos adenomas. Os

pseudotumores, mais numerosos, incluem os pólipos de colesterol, os mais comuns,

Revisão da Literatura

os pólipos inflamatórios, os hiperplásicos e outras variedades de lesões (OWEN et al.,

2003). Os pólipos podem ser únicos ou múltiplos e, em geral, medem menos que 1

cm. Não têm predileção por nenhum local particular na vesícula. Costumam fixar-se

à parede por um fino pedículo e dificilmente malignizam (PEJIC et al., 2003).

Estudo retrospectivo realizado no Peru entre janeiro de 1966 e dezembro de

1993 por Diaz et al. (1994), com a finalidade de avaliar lesões polipóides da vesícula

biliar, concluiu que os tumores epiteliais benignos são pouco freqüentes, em torno

de 1%, aparecem mais em mulheres, e a maioria dos casos recebe tratamento

cirúrgico devido à possibilidade de transformação maligna.

Na criança, Stringer et al. (2003) relataram que essas lesões são raras e somente

11 casos estão registrados na literatura. Os autores também verificaram que sua

histologia é variável, apresentando-se como adenoma, heteropatia gástrica e

hiperplasia. O aspecto patológico parece ser diferente na criança e no adulto.

Para um diagnóstico correto de pólipo da vesícula biliar, é necessário um

completo exame clínico, onde se considerem como pontos importantes a idade do

paciente, a história familiar e a presença de sintomas.

Antes da ultra-sonografia, era difícil o diagnóstico pré-operatório de pólipo

vesicular. Relatavam-se alguns achados através da colecistografia. O mais comum era

diagnosticá-lo no transoperatório ou no exame anatomopatológico. Com o advento

da ultra-sonografia, faz-se o diagnóstico com mais freqüência e pré-operatoriamente,

dando informações sobre suas características morfológicas, tamanho, número e

localização (CATANIA et al., 2003).

A ultra-sonografia tridimensional tem condições de dar diagnóstico

diferencial entre pólipo e carcinoma da vesícula (XU et al., 2003).

A grande maioria das lesões polipóides da vesícula biliar são benignas e assim

permanecem por anos. Entretanto, requerem acompanhamento ultra-sonográfico

com três, seis e doze meses do período inicial do diagnóstico e, a depender da

evolução, toma-se a conduta terapêutica apropriada (JIRON et al., 1993).

Revisão da Literatura

Os fatores preditivos mais importantes para malignidade nessas lesões são os

seguintes: idade superior a 50 anos e tamanho do pólipo acima de 10 mm. Outros, de

menor importância, são a doença calculosa concomitante, pólipos solitários, sésseis e

presença de sintomas (LI et al., 2003; ROA et al., 2004).

A conduta terapêutica diante de pólipos com uma dessas características é a

colecistectomia videolaparoscópica. Se a suspeita de malignidade for alta, são

aconselháveis a exploração aberta com congelação intra-operatória e a ressecção

ampla (LEE et al., 2004).

3.6 Tratamento

O tratamento de eleição é o cirúrgico, tanto nas colecistopatias calculosas

quanto em algumas lesões polipóides da vesícula biliar.

Inicialmente a cirurgia executada era a colecistotomia; a primeira foi realizada

com sucesso em 1867 por John Stough Bobb em Indiana, Estados Unidos. Com os

resultados cirúrgicos, evoluiu-se para a colecistectomia em 1882, realizada pela

primeira vez por Carl Langenbuch em Berlim; por muitos anos foi essa a cirurgia

padrão para as colecistopatias. Mas as exigências individuais, a evolução da

tecnologia e dos conhecimentos médicos fizeram surgir a cirurgia minimamente

invasiva – a videolaparoscópica, e, com ela, a colecistectomia videolaparoscópica

(AHRENDT et al., 2003).

No decorrer da história da cirurgia moderna, nenhum outro avanço causou

tanto entusiasmo e foi tão rapidamente aceito por cirurgiões e pacientes como a

colecistectomia laparoscópica, pois veio proporcionar um pós-operatório confortável,

com menor dor, rápido retorno às atividades funcionais e bom aspecto estético. A

primeira cirurgia videolaparoscópica foi realizada por Mouret em Lyon, França, em

1987, e hoje é a técnica de escolha das colecistopatias (COELHO; CAMPOS, 2001). Os

Revisão da Literatura

avanços significativos no campo da instrumentação e da aparelhagem, aliados ao

treinamento e à habilidade dos cirurgiões, fazem crescer as indicações sem aumentar

a morbidade e a mortalidade. A morbidade para a colecistectomia

videolaparoscópica varia entre 1% e 5,1%, e a mortalidade, entre 0% e 0,1%, contra

1,5% a 2% da colecistectomia aberta (BAILEY et al., 2000).

Atualmente poucas são as contra-indicações dessa técnica, entre as quais

podem ser citadas a coagulopatia descompensada, a doença pulmonar obstrutiva

crônica grave e a insuficiência cardíaca congestiva grave, uma vez que o paciente não

tolera o pneumoperitônio, necessário à realização da operação laparoscópica

(AHRENDT et al., 2003).

4. CASUÍSTICA E MÉTODOS

Casuística e Métodos

4.1 Casuística

4.1.1 Considerações gerais

Este estudo, de tipo transversal, realizou-se no período de novembro de 2003 a

novembro de 2004, e considerou pacientes operados no Hospital Universitário da

Universidade Federal de Sergipe, na Sempre Viva Unidade Cirúrgica, no Hospital e

Maternidade Renascença e no Hospital São Lucas.

A amostra foi composta por 56 pacientes divididos em dois grupos, a saber :

? Grupo de cálculo, com 41 pacientes submetidos a videocolecistectomia

por serem portadores de litíase biliar;

? Grupo de pólipo (grupo controle), com 15 pacientes submetidos a

colecistectomia videolaparoscópica por serem portadores de lesões

polipóides da vesícula biliar.

O projeto de pesquisa foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa do

Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe – CEP/HU/UFS, em

reunião realizada em 12/12/2003, quando foi aprovado.

4.1.2 Critérios de inclusão

Na presente pesquisa, foram incluídos os pacientes:

? Portadores de litíase biliar com diagnóstico confirmado;

? Portadores de pólipo de vesícula com ausência de cálculos.

Todos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Casuística e Métodos

4.1.3 Critérios de exclusão

Não fizeram parte deste estudo pacientes com:

? Processo inflamatório ou infeccioso agudo em via biliar conseqüente à

lítiase, nas suas várias formas, a exemplo de colecistite, colangite ou

hepatite.

? Presença concomitante de pólipos e cálculos.

? Presença de enfermidades hepatobiliares outras como cirrose, hepatites,

neoplasias.

4.1.4 Distribuição quanto ao sexo

Dos pacientes com colecistopatia calculosa, 34 foram do sexo feminino

(82,92%) e 7 do sexo masculino (17,07%); dos pacientes com pólipo da vesícula, 12

pertenciam ao sexo feminino (80,00%) e 3 ao sexo masculino (20,00%). A Figura 3

ilustra essa distribuição.

82,92%

17,08%

80,00%

20%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Feminino Masculino

Cálculo

Pólipo

Figura 3 Representação gráfica da distribuição da variável sexo nos grupos de

cálculo e pólipo

Casuística e Métodos

4.1.5 Distribuição quanto à idade

A idade da população do grupo de cálculo variou de 17 a 83 anos, média de

49,85 anos, enquanto a do grupo de pólipo variou de 22 a 78 anos, média de 43,66

anos. Para melhor análise, os dois grupos foram subdivididos por intervalos de

idade: grupo 1 – pacientes com até 30 anos; grupo 2 – pacientes entre 31 e 50 anos;

grupo 3 – pacientes entre 51 e 70 anos; grupo 4 – pacientes acima de 71 anos.

A distribuição, em números absolutos e relativos, por faixa etária, dos

indivíduos com cálculo foi de 5 pacientes (12,19%) no grupo 1, 16 pacientes (39,03%)

no grupo 2, 15 pacientes (36,59%) no grupo 3 e 5 pacientes (12,19%) no grupo 4.

Quanto aos portadores de pólipo, a distribuição foi de 2 pacientes (13,33%) no

grupo 1, 8 pacientes (53,33%) no grupo 2, 4 pacientes (26,67%) no grupo 3 e 1

paciente (6,67%) no grupo 4.

A Figura 4 mostra a distribuição da idade nos dois grupos estudados.

36,59%

12,19%

39,03%

12,19%

13,33%

53,33%

26,67%

6,67%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Até 30 anos De 31 a 50 anos De 51 a 70 anos Acima de 70 anos

Cálculo

Pólipo

Figura 4 Representação gráfica da distribuição da variável idade nos grupos de

cálculo e pólipo

Casuística e Métodos

4.1.6 Homogeneidade dos grupos

A semelhança entre os grupos de cálculo e de pólipo acontece tanto no sexo

quanto na idade. No sexo, prevalece o feminino; na idade, há maior ocorrência das

patologias nos intervalos de 31 a 50 anos e de 51 a 70 anos, sendo os grupos

comparáveis entre si (Quadro 1).

Quadro 1 Apresentação da homogeneidade dos grupos de cálculo e de pólipo

quanto ao sexo e à idade

Variável

Cálculo

p1(%)

Pólipo

p2(%)

Diferença

p1–p2

Interv. conf.

da diferença

Valor

de Z

Valor de

Sexo fem. 82,92 80,00 2,92 –20,36; 26,22 0,25 0,805

Idade(anos)

31–50

39,03 53,33 -14,31 –43,64; 15,02 –0,96 0,339

Idade(anos)

51–70

36,59 26,67 9,91 –16,88; 36,72 0,73 0,468

4.2 Métodos

4.2.1 Avaliação diagnóstica

Os pacientes foram triados em consultórios médicos particulares e no

Ambulatório de Cirurgia do Hospital Universitário da Universidade Federal de

Sergipe, onde haviam sido submetidos a anamnese e exame físico padrões. Tiveram

confirmação diagnóstica de litíase biliar ou de pólipo da vesícula através de ultra-

sonografia abdominal. Alguns apresentavam sintomatologia que justificava a

realização do exame, outros eram diagnosticados casualmente, quando recorriam

àquele procedimento com outras finalidades que não a do diagnóstico da

Casuística e Métodos

colecistopatia. Confirmado o diagnóstico, eles eram convidados a participar da

pesquisa e, aceitando, eram informados sobre o termo de consentimento livre e

esclarecido.

Todos os pacientes foram submetidos à colecistectomia videolaparoscópica,

com a mesma rotina em todas as cirurgias. A confirmação diagnóstica pós-operatória

foi feita com a abertura da vesícula ao término da cirurgia e o exame

anatomopatológico subseqüente.

4.2.2 Avaliação laboratorial

A avaliação laboratorial constou da dosagem de elementos séricos e biliares.

A amostra de sangue foi colhida no centro cirúrgico, no período intra-

operatório, e consistiu de 10ml de sangue venoso periférico coletado em tubo de

ensaio sem anticoagulante, identificado devidamente e guardado em geladeira até o

momento de enviá-lo ao laboratório. Foram dosados os seguintes elementos séricos:

colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, triglicérides, cálcio total, proteína

total e frações.

A amostra biliar foi obtida durante a cirurgia, após a colecistectomia e antes da

retirada da vesícula através do trocarte de 10mm. A vesícula era puncionada e se

colhiam entre 7 e 10ml de bile em um tubo de ensaio, identificado e enviado ao

laboratório. Foram dosados o colesterol, o cálcio e a proteína.

O Laboratório Médico de Análises Clínicas Ltda. (LAMAC) realizou toda a

avaliação laboratorial com a mesma metodologia.

As dosagens do colesterol total e dos triglicérides foram feitas pelo método

enzimático oxidase-peroxidase, com reagentes da Empresa Biosystems Reagents &

Instruments. Utilizou-se o analisador automatizado Express Plus 550, da Ciba

Corning.

Casuística e Métodos

Quanto ao LDL-colesterol, usou-se o método de precipitação por polivinil;

para o HDL-colesterol, a precipitação por heparina e manganês. Em ambos, o

analisador foi o ABA-100, do Laboratório Abbot.

Dosou-se a proteína pelo teste colorimétrico do biureto. O analisador

automatizado foi o Express Plus 550, da Ciba Corning, e os reagentes foram do SMT

Especial para analisadores multiparamétricos.

Para a dosagem do cálcio, usou-se o método da cresolftaleína, que tem como

princípio básico a reação da púrpura de ftaleína em meio alcalino, formando um

complexo de cor violeta, cuja leitura é fotométrica. Os reagentes foram do

Laboratório Labtest Diagnóstica e o analisador automatizado foi o Express Plus 550,

da Ciba Corning.

Toda a metodologia adotada para a dosagem sérica foi aplicada à dosagem

biliar, segundo orientação dos próprios manuais.

Os valores de referência de cada elemento dosado variam de acordo com os

padrões dos reagentes, portanto, servem apenas como orientação e encontram-se no

Quadro 6 da seção de resultados. Esses valores se basearam na obra de Otto Miller

(2002), no Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira e do Conselho Federal

de Medicina, sobre dislipidemias (2002), e nos adotados pelo Laboratório Médico de

Análises Clínicas Ltda.

Os resultados foram submetidos à análise estatística.

4.3 Metodologia da análise estatística

Toda a análise dos dados deste trabalho foi feita com o auxílio do programa

estatístico MINITAB Versão 13, para Windows, e do Statgraphics 6.0, para DOS.

Com as variáveis quantitativas e contínuas se fez o roteiro de análise dos

dados:

Casuística e Métodos

? Foram organizados e descritos os resultados experimentais por meio da

estatística descritiva. Com o auxílio de técnicas de descrição gráfica dos dados,

construíram-se histogramas e gráficos em papel de probabilidade normal

(gráficos de probabilidade) e boxplots, estes muito importantes na

identificação de outliers (COSTA NETO, 1986). Um boxplot consiste de uma

caixa (box), bigodes (whiskers) e outliers. O fundo da caixa é o primeiro quartil e

o topo da caixa é o terceiro quartil. Os limites dos bigodes são estimados pelas

equações: limite inferior: )QQ(5,1Q.I.L

131

??? e limite superior:

)QQ(5,1Q.S.L

133

??? . Os pontos que ficarem fora desses dois limites são os

pontos considerados fora da distribuição, também conhecidos largamente

como outliers. Concomitantemente, procedeu-se ao teste de normalidade de

Anderson-Darling (ROMEU; ANDERSON, 2005) Aplicou-se o teste F, para

verificação da igualdade de duas variâncias, e procedeu-se adequadamente ao

teste t de Student, para a comparação de duas médias (MONTGOMERY,

1983);

? Investigou-se, por meio da análise de variância de um fator ou ANOVA one-

way, se a idade dos pacientes tinha efeito tanto nos elementos da bile quanto

nos elementos do sangue, na amostra de pacientes acometidos de cálculo

(BOX, 2005);

? Utilizou-se o teste de correlação de Pearson para a verificação das correlações

entre as variáveis (NETTER et al., 1983);

? Construíram-se modelos matemáticos para os dados que apresentaram

correlações consideradas fortíssimas e fortes, dando ênfase aos elementos da

bile, seja para o grupo de cálculo, seja para o grupo de pólipo (NETTER et al.,

1983);

? Por meio da distribuição característica de cada variável, estimaram-se

porcentagens de pacientes que estavam dentro ou fora dos critérios vigentes

de aceitação para a variável em questão.

Casuística e Métodos

4.3.1 Estatística descritiva e visualização gráfica dos dados originais

Foram estimados as médias, a mediana, a variância, o desvio padrão, o

curtose, a assimetria, os intervalos de confiança para a média e a mediana. A seguir,

aplicou-se o teste de Anderson-Darling, para a verificação de normalidade.

Conhecendo-se o tipo de distribuição, foram escolhidos os métodos

estatísticos mais adequados ao tratamento dos dados em questão.

4.3.2 Testes F e de Levene para igualdade de variâncias

Os testes recomendados para a verificação de homogeneidade de duas

variâncias são os testes F e de Levene. O primeiro foi empregado quando as

distribuições eram consideradas aproximadamente normais, o segundo, quando elas

não eram normais. O teste de verificação de homogeneidade de variância deve ser

feito porque os procedimentos subseqüentes de análise serão diferentes se as

variâncias forem ou não iguais. Portanto, esse conhecimento é de vital importância

para a validação do teste empregado.

4.3.3 Teste t de Student

Para as comparações das médias de todas as variáveis apresentadas pelo grupo de

cálculo e pelo grupo de pólipo, foi levado a termo o teste t bilateral.

4.3.4 Análise de variância de um fator ou ANOVA one-way

Casuística e Métodos

Com o intuito de verificar se a idade exercia alguma influência nos elementos

da bile e do sangue em pacientes acometidos de cálculo, a amostra foi separada por

faixas, a saber:

Grupo 1: pacientes com idade até 30 anos (5 pacientes);

Grupo 2: pacientes com idade entre 31 e 50 anos (16 pacientes);

Grupo 3: pacientes com idade entre 51 e 70 (15 pacientes);

Grupo 4: pacientes com mais de 71 anos (5 pacientes).

Com a amostra assim dividida, construiu-se o Quadro 5 da análise de

variância, seguida da comparação múltipla das médias dos grupos, pelo método

Least Significant Difference (LSD) (MONTGOMERY et al., 1983).

4.3.5 Teste de correlação de Pearson

O teste de correlação de Pearson mede o grau de correlação linear entre duas

variáveis, por meio do coeficiente de correlação. Esse coeficiente assume valores

entre ?1 e +1.

Quando existem mais de duas variáveis, os resultados da análise são dispostos

na forma de uma matriz de correlações, apresentando em cada célula o valor do

coeficiente de correlação, r, e abaixo desse valor, o de p, estimado para realização da

comparação com o nível de significância crítico, ? .

Assim, uma vez definido o nível de significância crítico, se os valores forem

inferiores a ele, a hipótese nula é rejeitada. Neste trabalho, as correlações foram

testadas com ? =0,15. O critério adotado para estabelecê-las foi o seguinte:

Correlação fraca

Correlação forte

01,0

Correlação fortíssima

Casuística e Métodos

Essas correlações podem ser assim interpretadas: fracas — existe uma

tendência de correlação; fortes — existe uma evidência razoável de correlação;

fortíssimas — existe significativa correlação entre as variáveis.

A interpretação dos coeficientes é feita por meio da análise da probabilidade

indicada para cada coeficiente. Se o valor de p for maior do que o valor do nível de

significância estipulado, ? (5% ou 0,05), não existe evidência de que o coeficiente em

questão seja significativo para o modelo.

5. RESULTADOS

Resultados

5.1 Análise dos dados referentes ao grupo de cálculo

5.1.1 Eliminação de outliers e teste de normalidade

A eliminação dos outliers seguiu todas as definições e foram determinados os

limites inferior e superior. O procedimento foi repetido conforme o número de etapas

da eliminação. Os dados originais da amostra do grupo de cálculo, bem como a

estatística descritiva e os gráficos de visualização, encontram-se no Apêndice A.

5.1.2 Verificação de correlações entre as variáveis

A verificação de existência de correlação entre variáveis foi feita mediante o

teste de Pearson, e os resultados se encontram no Quadro 2.

Observaram-se, no grupo de cálculo, correlações fortíssimas (p < 0,01) entre os

elementos biliares investigados: colesterol e cálcio (r=0,72), proteína e cálcio (r=0,63),

e proteína e colesterol (r=0,77).

Não se observou correlação (p ? 0,05) entre os elementos séricos — cálcio,

colesterol, LDL e HDL — e os elementos biliares — cálcio, colesterol e proteínas. No

entanto, houve correlações fortes (0,01 = p = 0,05) e negativas entre a proteína sérica e

o colesterol biliar (r= -0,33), a globulina e o colesterol biliar (r= -0,33), a proteína sérica

e a proteína biliar (r= -0,35), e a globulina e a proteína biliar (r= -0,36).

Foram construídos modelos estatísticos (equação da reta) para as variáveis que

apresentaram correlações fortes e fortíssimas, identificadas segundo o teste de

Pearson. Os modelos de maior interesse para o trabalho se encontram nas Figuras de

5 a 11.

Quadro 2 Teste de correlações de Pearson para todas as combinações possíveis de duas variáveis, para a amostra do

grupo de cálculo

BILE SÉRICO

Cálcio

Colesterol

Proteína

Cálcio

Colesterol

LDL HDL Proteína Albumina

Globulina Triglicérides

Colesterol

0,725

0,000

BILE

Proteína

0,634

0,000

0,779

0,000

Cálcio

0,053

0,744

-0,080

0,618

0,020

0,901

Colesterol

0,012

0,942

0,143

0,373

?0,080

0,620

0,020

0,900

LDL

0,084

0,600

0,182

0,256

?0,030

0,853

0,102

0,525

0,961

0,000

HDL

?0,195

0,222

?0,197

0,217

?0,194

0,225

-0,279

0,077

0,202

0,206

0,093

0,561

Proteína

?0,225

0,158

?0,330

0,035

?0,355

0,023

0,460

0,003

0,209

0,190

0,170

0,289

0,067

0,675

Albumina

?0,059

0,713

0,008

0,959

0,005

0,976

0,214

0,179

?0,159

0,320

?0,133

0,409

0,143

0,372

0,375

0,016

Globulina

?0,181

0,256

?0,337

0,031

?0,360

0,021

0,302

0,055

0,328

0,036

0,269

0,089

?0,039

0,809

0,724

0,000

?0,368

0,018

Triglicérides

0,020

0,900

0,153

0,339

0,043

0,787

?0,056

0,727

0,196

0,220

0,033

0,836

?0,528

0,000

0,053

0,742

?0,265

0,094

0,250

0,114

SÉRICO

LDL+HDL

0,030

0,850

0,122

0,449

?0,077

0,631

0,026

0,873

0,958

0,000

0,968

0,000

0,342

0,029

0,177

0,268

?0,089

0,580

0,244

0,124

-0,082

0,610

Teste de Pearson

Coeficiente de

correlação

Valor de p

Correlação Fraca

? entre 0,15 e 0,05

Correlação Forte

? entre 0,05 e 0,01

Correlação Fortíssima

? menor do que 0,01

Resultados

Figura 5 Colesterol biliar em função do cálcio biliar em pacientes do grupo de

cálculo. A equação é dada por: Col._B = 127,797+9,981?Ca_B.

Figura 6 Proteína biliar em função do cálcio biliar em pacientes do grupo de

cálculo. A equação é dada por: Prot._B = 1,222+0,151?Ca_B.

Resultados

Figura 7 Proteína biliar em função do colesterol biliar em pacientes do grupo de

cálculo. A equação é dada por: Prot_B = ?0,107+0,014?Col._B.

Figura 8 Colesterol biliar em função das proteínas séricas em pacientes do grupo

de cálculo. A equação é dada por: Colest._B=1046–103×Prot._S.

Resultados

Figura 9 Colesterol biliar em função da globulina em pacientes do grupo de

cálculo. A equação é dada por: Colest_B = 620,1681– 105,3973×Glob.

Figura 10 Proteína biliar em função das proteínas séricas em pacientes do grupo

de cálculo. A equação é dada por: Prot._B = 17,5066– 1,9149×Prot_S

Resultados

Figura 11 Proteína biliar em função da globulina em pacientes do grupo de

cálculo. A equação é dada por: Prot._B = 9,5316– 1,9462×Glob.

5.1.3 Comparação das médias por faixa etária, utilizando o teste LSD (Least

Significant Difference)

O detalhamento da análise de variância e a comparação das médias entre

grupos para cada elemento dosado estão no item C 1.1 do Apêndice C.

Verificou-se, no grupo de cálculo, que os elementos biliares com valores

médios mais elevados de forma significativa foram o colesterol e a proteína,

encontrados na faixa etária entre 31 e 50 anos, enquanto os elementos séricos com

valores médios mais elevados e estatisticamente significantes foram o colesterol, o

LDL e os triglicérides, presentes numa faixa etária mais avançada, entre 51 e 70 anos.

O Quadro 3 expõe apenas as variáveis que apresentaram diferenças

significativas entre os grupos.

Resultados

Quadro 3 Apresentação das comparações das médias por faixa etária, utilizando o

teste LSD de Fisher, com coeficiente de confiança 95%, após a análise de

variância

Variável

Média

grupo 1:

Média

grupo 2:

Média

grupo 3:

Média

grupo 4:

Diferença:

?=? i??j

±Limites

Colesterol

biliar (mg/dL)

445,50 222,00 223,50 174,66 *

Proteína biliar

(g/dL)

6,44 3,70 2,74 2,10 *

Proteína biliar

(g/dL)

6,44 3,14 3,30 2,99 *

Colesterol

sérico

(mg/dL)

162,00 212,33 ?50,33 44,25 *

LDL

(mg/dL)

86,00 133,67 ?47,67 40,49 *

Triglicérides

(mg/dL)

97,00 165,27 ?68,27 65,85 *

Grupos: 1: Id=30; 2: 31?Id?50; 3: 51?Id?70; 4: Id=71; onde Id=idade do paciente

* denota uma diferença estatisticamente significante

5.1.4 Verificação das porcentagens de indivíduos com cálculo, situados nas faixas

de referência para cada variável

Neste item foram usadas as faixas de referência das variáveis, tanto para a bile

como para o sangue. Com base nas distribuições ditadas pelos dados da amostra

(após a eliminação dos outliers), foram calculadas as distribuições de probabilidades,

a partir dos parâmetros estimados pela estatística descritiva. Os gráficos, em papel de

probabilidades (Figuras 12 a 19), mostram as estimativas do percentual da população

Resultados

que se apresenta nas respectivas faixas, para as variáveis de interesse. As proporções

estimadas nas respectivas figuras foram usadas na construção do Quadro 6.

Na área de cada figura teceram-se comentários sobre o percentual de pacientes

de cada faixa etária.

Figura 12 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o cálcio sérico

Resultados

Figura 13 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o colesterol sérico

Figura 14 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o LDL sérico

Resultados

Figura 15 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o HDL sérico

Figura 16 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para as proteínas séricas

Resultados

Figura 17 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o cálcio biliar

Figura 18 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para o colesterol biliar

Resultados

Figura 19 Estimativa do percentual de indivíduos com cálculo nas faixas de

referência para a proteína biliar

5.2 Análise dos dados referentes ao grupo de pólipo

5.2.1 Eliminação de outliers e teste de normalidade

Os dados originais da amostra do grupo de pólipo encontram-se no Quadro

B.1 do Apêndice B. A eliminação dos outliers obedeceu a todas as definições para

determinação dos limites inferior e superior. Esses valores estão inscritos nas figuras

que contêm a estatística descritiva de cada variável. O procedimento foi repetido

conforme o número de etapas da eliminação.

Resultados

5.2.2 Verificação de correlações entre as variáveis

Verificou-se a existência de correlações entre variáveis por meio do teste de

Pearson, seguindo o mesmo procedimento descrito para o grupo de cálculo. O

Quadro 4 evidencia as correlações fracas, fortes e fortíssimas.

As correlações observadas no grupo de pólipo, entre os elementos biliares,

foram de menor significância. Duas correlações aconteceram: uma forte

(0,01=p=0,05), entre a proteína e o cálcio biliares (r=0,53), e outra fraca (0,05=p=0,15),

entre a proteína e o colesterol biliares (r=0,40).

Não se observaram correlações entre os elementos biliares e os séricos

(colesterol e cálcio). Ocorreram correlações fortes e positivas entre a proteína biliar e

o LDL (r=0,51), a proteína biliar e o LDL + HDL (r=0,54), o cálcio biliar e o HDL

(r=0,64).

Modelos estatísticos (equação da reta) foram construídos para as variáveis que

apresentaram correlações fortes e fortíssimas com pelo menos um dos elementos da

bile. Os que mais interessaram a este trabalho se encontram nas Figuras 20 a 23.

Quadro 4 Teste de correlações de Pearson para todas as combinações possíveis de duas variáveis, para a amostra do grupo de

pólipo

BILE SÉRICO

Cálcio Colesterol Proteína Cálcio Colesterol LDL HDL Proteína Albumina Globulina Triglicérides

Colesterol

0,382

0,160

BILE

Proteína

0,538

0,039

0,401

0,138

Cálcio

?0,279

0,334

-0,258

0,374

0,087

0,767

Colesterol

?0,035

0,901

0,136

0,628

0,263

0,343

0,326

0,255

LDL

0,220

0,430

0,316

0,252

0,512

0,051

0,385

0,174

0,817

0,000

HDL

0,640

0,010

?0,000

0,999

0,232

0,406

?0,05

0,846

?0,062

0,825

0,089

0,752

Proteína

?0,433

0,107

?0,009

0,975

?0,095

0,737

0,609

0,021

0,054

0,849

?0,020

0,945

?0,153

0,585

Albumina

?0,066

0,815

0,322

0,242

0,121

0,669

0,366

0,198

?0,014

0,960

0,005

0,985

?0,059

0,835

0,621

0,014

Globulina

?0,502

0,057

-0,254

0,362

-0,211

0,450

0,539

0,047

0,079

0,779

?0,029

0,919

?0,151

0,590

0,807

0,000

0,039

0,892

Triglicérides

?0,399

0,158

-0,202

0,489

?0,404

0,152

0,084

0,784

0,078

0,791

?0,043

0,885

?0,334

0,243

0,143

0,625

?0,265

0,360

0,380

0,180

SÉRICO

LDL+HDL

0,399

0,140

0,292

0,291

0,545

0,036

0,350

0,220

0,737

0,002

0,953

0,000

0,388

0,153

?0,065

0,818

?0,013

0,963

?0,073

0,796

?0,150

0,609

Teste de

Pearson

Coef. de correlação

Valor de p

Correlação Fraca

? entre 0,15 e 0,05

Correlação Forte

? entre 0,05 e 0,01

Correlação Fortíssima

? menor do que 0,01

Resultados

Figura 20 Cálcio biliar em função da proteína biliar em pacientes do grupo de

pólipo. A equação é dada por: Cálcio_B = 19,2 + 2,03 × Prot._B.

Figura 21 Cálcio biliar em função do HDL em pacientes do grupo de pólipo. A

equação é dada por: Cálcio_B = 7,71 + 0,531 × HDL

Resultados

Figura 22 Proteína biliar em função do LDL em pacientes do grupo de pólipo. A

equação é dada por: Prot._B = 2,57 + 0,0372 × LDL

Figura 23 Proteína biliar em função do (LDL+HDL) em pacientes do grupo de

pólipo. A equação é dada por: Prot._B = 0,96 + 0,0366 × (LDL+HDL).

Resultados

5.2.3 Verificação das porcentagens de indivíduos com pólipo, situados nas faixas de

referência para cada variável

Partindo das distribuições indicadas pelos dados da amostra (após a

eliminação dos outliers), foram calculadas as distribuições de probabilidades,

utilizando-se os parâmetros estimados pela estatística descritiva, apresentada no

Apêndice B. Os gráficos, em papel de probabilidades (Figuras 24 a 28), ilustram as

estimativas do percentual da população que se apresenta nas faixas de referência

para as variáveis estudadas. Essas faixas foram usadas na construção do Quadro 6.

Em cada figura foram feitos comentários sobre o percentual de pacientes de

cada faixa de referência.

Figura 24 Estimativa do percentual de indivíduos com pólipo nas faixas de

referência para o cálcio sérico

Resultados

Figura 25 Estimativa do percentual de indivíduos com pólipo nas faixas de

referência para o HDL sérico

Figura 26 Estimativa do percentual de indivíduos com pólipo nas faixas de

referência para o cálcio biliar

Resultados

Figura 27 Estimativa do percentual de indivíduos com pólipo nas faixas de

referência para o colesterol biliar

Figura 28 Estimativa do percentual de indivíduos com pólipo nas faixas de

referência para a proteína biliar

Resultados

5.3 Análise comparativa dos grupos de cálculo e pólipo

5.3.1 Comparação das médias das variáveis séricas e biliares

A comparação das médias foi feita pelo teste t de Student, após a eliminação

dos outliers e o teste de homogeneidade de variâncias para a aplicação correta do

teste t, em termos do número de graus de liberdade. Aplicou-se o teste F para as

distribuições normais e o teste de Levene para as distribuições não normais

(triglicérides). Todo o detalhamento que gerou análise encontra-se no Apêndice D.

Realizou-se o teste de homogeneidade de variâncias com coeficiente de

confiança de 95%, isto é, nível de significância de 5%. Portanto, a hipótese de que as

variâncias são iguais ocorre para valores de p superiores a 0,05. Nessa comparação,

apenas o colesterol biliar e o HDL apresentaram variâncias estatisticamente

diferentes.

Pelo exposto no Quadro 5, nota-se que apenas o cálcio biliar e a proteína biliar

apresentaram médias estatisticamente diferentes, sendo mais elevadas nos pacientes

do grupo de pólipo. As demais variáveis foram estatisticamente iguais

Quadro 5 Comparação das médias das variáveis séricas e biliares dos grupos de cálculo e pólipo

Variável

Média Cálculo:

Média Pólipo:

Diferença:

?=?C??P

Interv. Conf. de

?: 95%

G. L. Valor de t p

Testar H0: ?=0 e

H1: ??0 para

? =0,05

Cálcio 21,8 31,84 ?10,07 ?16,38; -3,76 52 ?3,20 0,002 diferentes

Colesterol 362 416,9 ?54,9 ?131,4; 21,7 44 ?1,44 0,156 iguais

Bile

Proteína 4,33 6,25 ?1,928 ?3,396; -0,459 52 ?2,63 0,011 diferentes

Cálcio 8,818 8,871 ?0,054 ?0,366; 0,258 52 ?0,35 0,730 iguais

Colesterol 196,4 176,1 20,3 ?4,8; 45,3 54 1,62 0,110 iguais

LDL 117,7 98,9 18,8 ?2,9; 40,4 53 1,74 0,088 iguais

HDL 44,53 45,4 ?0,87 ?7,29; 5,54 19 ?0,28 0,779 iguais

Proteína 6,610 6,580 0,030 -0,311; 0,371 53 0,18 0,861 iguais

Albumina 4,233 4,162 0,071 -0,161; 0,303 51 0,61 0,542 iguais

Globulina 2,403 2,400 0,003 -0,306; 0,311 53 0,02 0,987 iguais

Sérico

Triglicérides 127,3 108,2 19,1 -34,7; 72,9 54 0,71 0,480 iguais

Resultados

5.3.2 Comparação das porcentagens de indivíduos dos grupos de cálculo e pólipo

nas faixas de referência para cada variável

Para melhor comparação visual, mostrou-se no Quadro 6, paralelamente, o

percentual estimado pelas distribuições para cálculo e para pólipo.

O perfil sérico dos pacientes com cálculo mostra que 46,7% deles tiveram

colesterol total na faixa de risco elevado.

O HDL teve um comportamento de risco em 99,8% dos indivíduos; desses,

52,6% com risco alto e 47,2 % com risco moderado.

Os valores do lipidograma sérico obtidos nessa amostra foram cotejados com

valores anteriores dos mesmos pacientes e não foi constatada diferença.

Os demais elementos pesquisados, na maioria dos pacientes, encontraram-se

na faixa da normalidade.

Quanto aos elementos biliares do grupo de cálculo, houve um percentual alto

de indivíduos com valores das variáveis acima das faixas preconizadas: cálcio

(84,1%), colesterol (92,9%) e proteína (53,7%).

Para o grupo de pólipo, só 24,2% dos indivíduos tiveram colesterol elevado.

Quanto ao HDL, a tendência foi a mesma do grupo de cálculo, com valores menores,

96,3%, sendo 48,5% na faixa indicadora de risco alto e 47,8% na faixa de risco

moderado.

Em relação aos elementos biliares, principalmente a proteína e o cálcio biliar

ocorreu a mesma tendência, mas um maior percentual de indivíduos localizou-se nas

faixas elevadas.

Aplicou-se o teste exato de Fisher e verificou-se que o perfil dos elementos

séricos e biliares apresentou semelhança nos dois grupos, exceto a proteína biliar e os

triglicérides, que apresentaram diferença, conforme o Quadro 6.

Quadro 6 Comparação das porcentagens de indivíduos dos grupos de cálculo e pólipo nas faixas de referência para cada variável

VALORES (SANGUE)

Variável Faixas preconizadas %Cálculo

%Pólipo Valor p Variável Faixas preconizadas %Cálculo

%Pólipo

Valor p

?8,8 51,6 45,55 0,5851

?45: indicador de

risco

52,6 48,5 0,4903

de 8,8 a 11,0: normal 48,4 54,41 0,5851

Cálcio sérico

mg/dL

?11 0,0 0,04

de 45 a 65: risco

moderado

47,2 47,8 0,4903

?140 9,8 14,5 0,4061

de 140 a 200: desejável

43,5 61,3 0,2736

HDL

colesterol

mg/dL

? 65: prognóstico

favorável

0,2 3,7

?6 11,4 20,13 0,1186

de 6 a 8,3: normal 88,56 79,8 0,1186

Colesterol

total

mg/dL

?200: elevado 46,7 24,2 0,1711

Proteínas

totais g/dL

?8,3 0,04 0,07

?3,5 3,08 0,3 0,7547

de 3,5 a 5,3: normal 96,6 99,7 0,7547

?130: risco baixo 63,2 82,6 0,1829

Albumina

g/dL

?5,3 0,32 0,0

?1,7 7,8 9,9 0,4898

de 1,7 a 3,0: normal 80,8 76,6 0,5604

de 130 a 160: risco

moderado

24,5 14,1 0,5782

Globulina

g/dL

?3,0 11,4 13,5 0,5171

?35 3,9 0,8 0,7455

de 35 a 160: normal 71,7 95,3 0,2865

LDL colesterol

mg/dL

?160: risco elevado 12,3 3,3 0,1324

Triglicérides

mg/dL

?160 24,4 3,9 0,0010

VALORES (BILE)

?8,8 11,4 0,56 0,3684

?2,8 26,3 7,6 0,0422

de 8,8 a 11,0: normal 4,5 0,53 0,5178

de 2,8 a 4,1: normal 20,0 11,0 0,6101

Cálcio biliar

mg/dL

?11 84,1 98,9 0,1821

Proteína

biliar

g/dL

?4,1 53,7 81,4 0,0507

?60 4,5 0,02

de 60 a 100: normal 2,6 0,06 0,7368

Colesterol

biliar

mg/dL

?100 92,9 99,92 0,7368

6. DISCUSSÃO

Discussão

A litíase biliar por cálculos de colesterol constitui um importante problema de

saúde pública, com significativo impacto social e econômico.

A evolução clínica cursa muitas vezes com complicações de alta morbidade,

cujo tratamento de eleição é o cirúrgico, muito dispendioso para os sistemas de saúde

(RIGOTTI et al., 1991).

A despeito de várias décadas de estudo, não se esclareceu completamente sua

patogênese, o que estimula a realização de novos trabalhos, a exemplo deste.

Na maioria dos casos, os cálculos são constituídos por um núcleo formado por

pigmento biliar envolvido por uma matriz protéica, geralmente uma glicoproteína.

Neste trabalho, portadores de colelitíase forneceram sangue e bilie para a

dosagem dos elementos que participam da formação dos cálculos biliares: o cálcio, a

proteína e o colesterol. Também se avaliou a existência de alterações séricas

associadas com alterações biliares dos citados elementos. Tais informações

constituem significativa contribuição para a elucidação da patogênese da litíase

biliar.

Houve necessidade de comparar as dosagens desses elementos na bile

litogênica e na bile supostamente normal, dentro da vesícula biliar. Mas as

dificuldades técnicas e as restrições éticas para a coleta de bile em pacientes sem

doença da vesícula biliar são inúmeras e o procedimento torna-se praticamente

inexeqüível.

A literatura registra trabalhos como os de Miquel et al. (1998) e Rudnicki et al.

(1998), que usam para grupo controle a bile de pacientes submetidos à

colecistectomia por causas não litiásicas, a exemplo de ressecção de metástase

hepática por lesões malignas no estômago, intestino, pâncreas, via biliar e linfoma

retroperitonial. No entanto, uma vez que esses pacientes eram portadores de câncer

Discussão

do aparelho digestivo, questiona-se se essa bile é considerada normal e apropriada

para controle.

Gustafsson et al. (2000) usaram para o grupo controle a bile de pacientes que se

submeteram à colecistectomia por pólipos, colesterolose, cólicas fortes e recorrentes.

Diante dessa realidade, neste trabalho foram escolhidos como grupo controle

pacientes portadores de pólipos da vesícula biliar que tiveram como tratamento a

colecistectomia videolaparoscópica. Dosaram-se, então, os elementos séricos e

biliares nos dois grupos.

A amostra constou de 41 indivíduos portadores de cálculos, 83% deles do sexo

feminino, e 15 portadores de pólipos, 80% também do sexo feminino. Os dados

ratificaram a informação de que, em ambas as patologias, o sexo feminino é cerca de

três vezes mais acometido que o masculino (DANI et al., 1993; SABAS et al., 1994).

Existe modificação dessa prevalência com o avançar da idade, chegando a se

igualarem na 8ª década de vida. Atribui-se tal fato ao aumento na saturação biliar do

colesterol, devido à modificação no metabolismo hepático, provocada por estrógenos

endógenos (COELHO; CAMPOS, 2001).

Na infância, segundo Stringer et al. (2003), a litíase não tem preferência por

sexo, mas existe uma predileção por mulheres na adolescência. A prevalência em

crianças, no mundo ocidental, fica em torno de 0,2%.

Quanto aos pólipos, Diaz et al. (1994) referem também serem mais comuns em

mulheres, o que se corrobora com nossos achados.

Na amostra estudada, a faixa etária mais prevalente foi a do grupo 2 (31 a 50

anos), com 39,03%, seguida do grupo 3 (51 a 70 anos), com 36,59%. A literatura relata

maior prevalência em torno de 50 anos.

Quanto à idade, as lesões polipóides são bem raras na infância, e, conforme

Stringer et al. (2003), foram relatados somente 11 casos na literatura.

Discussão

De acordo com os grupos de idade definidos nesta pesquisa, houve diferenças

significativas nos valores médios para o colesterol e a proteína biliares, e para o

colesterol total sérico, o LDL e os triglicérides. Fazendo a análise desses dados,

verificou-se que o máximo de cada elemento biliar ocorre no grupo 2 (31 a 50 anos),

compatível com a idade de maior prevalência da litíase.

Por outro lado, os valores médios dos elementos séricos — o colesterol total, o

LDL e os triglicérides, estiveram estatisticamente mais altos nos pacientes entre 51 e

70 anos, diferentes, portanto, dos valores encontrados entre os constituintes biliares.

Tais resultados sugerem ausência de relação entre a composição da bile e os

elementos lipídicos do sangue, considerando apenas os pacientes que buscaram

assistência médica para se submeterem à cirurgia.

O trabalho mostra homogeneidade entre os grupos. Tanto o de cálculo quanto

o de pólipo apresentaram mesma prevalência no sexo feminino nas faixas etárias: 31

a 50 anos, e 51 a 70 anos.

No grupo de cálculo, houve correlação fortíssima entre todos os elementos

biliares, confirmando o que foi encontrado por Admirand e Small (1968). No grupo

de pólipo, existiram somente uma correlação forte e uma fraca, entre a proteína e o

cálcio e a proteína e o colesterol, respectivamente.

Não houve correlação fortíssima entre os elementos biliares e séricos nos dois

grupos estudados.

Ocorreram, no grupo de cálculo, apenas correlações fortes e negativas entre a

proteína biliar e o colesterol biliar, a proteína sérica e a sua fração globulina; já no

grupo de pólipo, ocorreram correlações fortes entre a proteína biliar e o LDL, a

proteína biliar e o LDL+HDL, e fracas e negativas entre a proteína biliar e os

triglicérides, o cálcio biliar e a proteína sérica, o cálcio biliar e a globulina. Segundo

Sherlock (1991), a concentração de colesterol biliar não se associaria ao nível sérico de

colesterol e dependeria apenas da modulação exercida pelos ácidos biliares.

Discussão

Quanto aos elementos séricos, o que chamou a atenção nos resultados foi o

nível do HDL-colesterol: 52,6% dos indivíduos do grupo de cálculo estão na faixa

abaixo de 45 mg/dl, valores indicadores de risco alto, enquanto 47,2% estão na faixa

de risco moderado (45 a 65 mg/dl). O grupo de pólipo apresentou a mesma tendência

nos níveis de HDL. Esses dados concordam com os publicados na literatura por

Paumgartner et al. (1991), que reconheceram um novo receptor HDL com expressão

aumentada em ratos. Segundo Miquel et al. (1998), o HDL é a principal lipoproteína

utilizada pelo fígado para a síntese do colesterol. Por conseguinte, favorece o

aumento de sua secreção biliar.

Ao estudar múltiplas variáveis no sangue e na bile de pacientes com e sem

cálculos de colesterol, Tang (1996) sugeriu que três delas — HDL, LDL e Apo A1, em

ação sinérgica, induziriam a formação de cálculos. Esse mecanismo é obscuro, mas a

Apo A1 é um ativador da lecitina colesterol acyl-transferase, que catalisa a

esterificação do colesterol sérico. É também o maior componente protéico do HDL e é

especificamente reconhecida pelos receptores Apo A1 das membranas dos

hepatócitos.

No mesmo estudo, Tang (1996) apresentou também um modelo de

anormalidades de lipídios em portadores de cálculos com baixa de LDL-colesterol e

altos níveis de HDL-colesterol, Apo A1 e Apo B100, quando comparados com

controles normais.

Os estudos epidemiológicos referem duas associações entre lipídios

plasmáticos e colelitíase: uma, positiva, com altos níveis de triglicérides, e outra,

negativa, com altos níveis de lipoproteína de alta densidade, o HDL. Essas condições

são habituais em portadores de litíase e é provável que exista uma ligação comum

entre elas e o desenvolvimento de litíase (GARCIA et al., 1998).

Em um grupo de mulheres acima de 50 anos, foram analisadas múltiplas

variáveis: uso de estrógenos, de anticoncepcionais, consumo de cigarros e álcool,

estado nutricional (IMC) e níveis plasmáticos de lipídios. Observou-se que os níveis

Discussão

de HDL diminuíam à medida que a idade avançava. Além disso, essas mulheres

eram obesas, seus níveis de triglicérides mais altos que os das mulheres sem cálculos,

enquanto os níveis de colesterol e LDL eram similares nos dois grupos (MOHR et al.,

1991).

Segundo Encinas Sotillos et al. (1996), permanece controversa a relação entre o

nível de colesterol sérico, triglicérides sérico e a litíase. Em relação ao colesterol

sérico, 46,7% da população do grupo de cálculo da presente pesquisa apresentaram

níveis maiores que 200 mg/dl, o mesmo não acontecendo com o grupo de pólipo.

Quanto ao cálcio sérico e à proteína sérica, os níveis foram normais nos dois

grupos estudados. Em relação aos elementos biliares dosados (cálcio, proteína e

colesterol), apresentaram níveis elevados nos dois grupos.

Sabe-se que o cálcio é um constituinte importante mesmo em cálculos de

colesterol, mas pouco se conhece a respeito da sua regulação na bile da vesícula. Ele

pode interferir na formação dos cálculos de colesterol promovendo sua precipitação

ou facilitando o crescimento de cristais. Pode agir, portanto, como fator de nucleação,

ou ser um componente do cálculo junto com o colesterol, sendo, então, afetado pelos

fatores de nucleação e antinucleação. Assim, toda situação que aumente o cálcio livre

na bile aumentará sua litogenicidade (PEREIRA LIMA et al., 1995).

Nesta pesquisa foram encontrados níveis elevados de cálcio total biliar, mas o

cálcio total sérico foi normal tanto nos casos de litíase biliar como nos de pólipo. Esse

resultado é próximo ao encontrado por Rudnick et al. (1998), quando dosaram cálcio

sérico e cálcio da bile vesicular de 27 pacientes com cálculos e 10 pacientes sem

cálculos, como controle, que foram submetidos à colecistectomia por ocasião de

hepatectomia parcial por metástase e hemangiomas . Eles verificaram, nos dois

grupos, uma correlação significativa entre o cálcio iônico e o cálcio total biliar. O

grupo controle apresentou níveis aumentados de cálcio total sérico e de cálcio iônico

na bile da vesícula. Observaram, ainda, que o cálcio iônico da bile reduz a

solubilidade do colesterol biliar, ajudando provavelmente na formação de cristais de

Discussão

colesterol. Além disso, o cálcio estimula a produção da glicoproteína mucina, que

também contribui para formar cálculos. No entanto, os autores concluem que o nível

de cálcio iônico na bile vesicular não difere em pacientes com cálculo e sem cálculo.

A falta de correlação entre cálcio sérico e da bile vesicular nos casos de litíase e

de pólipo (controle) sugere que alterações no equilíbrio do cálcio ou anormalidades

de função do epitélio vesicular em pacientes com doença calculosa podem ser

importantes na formação de cálculos, e não o nível sérico desse elemento por si.

Malet et al. (1986) relataram que o cálcio iônico intracelular estimula a secreção

de muco pela vesícula. Para Moser et al. (1996), o cálcio intracelular aumentado

transforma o epitélio da vesícula de uma função absortiva para uma função

secretora, com pronunciado efeito na secreção de cloro. Tais fatos sugerem a

participação do cálcio na produção de bile litogênica.

Na amostra biliar estudada, as dosagens de cálcio total nos dois grupos

situaram-se acima da faixa de referência: 98,9% dos indivíduos com pólipo e 84,1%

dos indivíduos com cálculo. Ainda não se tem, por conseguinte, uma conclusão

segura a respeito, motivo para a realização de novas pesquisas com o objetivo de

melhor esclarecer a participação do elemento cálcio na litogenicidade da bile.

O colesterol biliar apresentou-se elevado em 92,9% dos pacientes portadores

de cálculo e 99,92% dos portadores de pólipo. A proteína biliar também estava

aumentada em 53,7% dos pacientes do grupo de cálculo e 81,4% dos pacientes do

grupo de pólipo. Sabe-se que três elementos-chave são responsáveis pela formação

dos cálculos de colesterol: supersaturação do colesterol, velocidade de nucleação e

disfunção na motilidade da vesícula (TANG, 1996).

Embora a supersaturação da bile com colesterol seja pré-requisito importante

para a formação de cálculos, não é por si mesma suficiente para causar a precipitação

do colesterol in vivo; estima-se que 50% de amostras de bile de pacientes sem cálculo

também são supersaturados em colesterol, condição muito freqüente em pacientes

submetidos a jejum (CORRADINI et al., 2001).

Discussão

Têm sido encontradas na bile proteínas com efeitos pró-nucleantes e

antinucleantes, que facilitam ou retardam a cristalização do colesterol. O tempo

necessário para essa cristalização é um excelente indicador preditivo da patologia

calculosa. Tem-se procurado esclarecer que alterações nessas proteínas tornam-nas

responsáveis pela formação de cálculos. A função pró-nucleante, associada ao maior

tempo de armazenamento da bile na vesícula, predispõe a formação do cálculo

(GARCIA et al., 1998).

Estudos mostram que, em pacientes com cálculos, a nucleação é bem rápida,

enquanto em pacientes do grupo controle é demorada ou não acontece (CAMPOS,

1992).

Os fatores que promovem e inibem a nucleação não foram ainda

adequadamente caracterizados, mas as proteínas, a produção de mucina pela

vesícula, a elevação do cálcio biliar levando ao aumento da produção de muco e

também promovendo a precipitação do colesterol são condições que facilitariam a

nucleação (CAMPOS, 1992).

Entre as proteínas promotoras da nucleação destacam-se a apoliproteína E, a

mucina, as glicoproteínas e a fibronectina; as apoliproteínas A1 e A2 têm sido

propostas como inibidoras da nucleação.

Nesta pesquisa encontrou-se proteína biliar elevada no grupo de cálculo,

concordando com achados na literatura, sugerindo que, na bile de indivíduos

normais, há uma melhor absorção ou degradação das proteínas (CAMPOS, 1992).

No grupo controle, a proteína biliar apresentou-se mais elevada que no grupo

de cálculo. Apesar de não se ter encontrado justificativa explícita para esse achado,

podem-se considerar dois fatos: o primeiro é que o número da amostra controle foi

reduzido, e o segundo é que, na literatura, existem poucas informações a respeito da

bile em indivíduos com pólipos.

Moser et al. (1994) sugerem que a elevação da proteína e do cálcio biliar age

sinergicamente, promovendo a nucleação de cristais de colesterol em bile

Discussão

supersaturada. Eles verificaram em cachorros prairie, alimentados com dieta rica em

colesterol, que existe uma precoce e elevada absorção de água, como também

elevação da proteína total biliar, provavelmente por alterações na função

concentradora da vesícula na fase anterior à formação de cálculos. Essa proteína

continuaria elevada também na fase de formação do cálculo. Tal informação,

acrescida ao achado da proteína elevada na bile de pacientes com pólipo, conforme

demonstrou esta pesquisa, suscita o questionamento se as vesículas com pólipo

teriam, como evolução natural, a formação de cálculos, haja vista que a dosagem de

colesterol biliar foi elevada nos dois grupos.

Por outro lado Pereira Lima et al. (1995), Rudinick et al. (1998), sugeriram que

a menor concentração do cálcio biliar está relacionada com a menor prevalência de

litíase. No entanto na presente pesquisa observou-se comportamento oposto, onde a

população com litíase teve dosagem de cálcio biliar proporcionalmente menor que a

de pólipo vesicular.

Experimentos em animais têm mostrado que dieta litogênica pode induzir

supersaturação de colesterol na bile e também causar alteração na motilidade

vesicular, levando à formação de cálculo, indicando, assim, uma estreita associação

entre alteração do metabolismo lipídico e colelitíase. Apesar desse achados, os

resultados dessas anormalidades lipídicas ainda permanecem incertos (TANG, 1996).

Encinas Sotillos et al. (1996) referem que a dieta tem um papel fundamental

entre os diversos fatores que propiciam a gênese da litíase biliar de colesterol. Esses

fatores culturais e geográficos influenciam a distribuição mundial dos cálculos. É

notório que a prevalência de colelitíase de colesterol no Ocidente é maior nos países

desenvolvidos possivelmente devido ao maior consumo de calorias e à qualidade

desses nutrientes (açúcar refinado e lipídios). O Japão é um exemplo dessa situação.

A ocidentalização da dieta após a Segunda Guerra Mundial mudou a prevalência de

cálculos pigmentares para cálculos de colesterol.

Discussão

Conclui-se que muitos fatores envolvidos na patogênese dos cálculos de

colesterol não estão suficientemente esclarecidos. Tal multiplicidade de fatores e as

dificuldades de obtenção de amostras de bile vesicular em indivíduos controles

ideais mostram que a informação definitiva a respeito das alterações lipídicas séricas

e biliares ainda será motivo de investigação.

7. CONCLUSÕES

Conclusões

A pesquisa sobre o perfil laboratorial sérico e biliar em portadores de lítiase biliar, na

forma aqui realizada, permite concluir que:

1. Não houve correlação entre elementos lipídicos séricos (colesterol, LDL e HDL) e

biliar (colesterol) nos dois grupos estudados;

2. As médias dos constituintes biliares proteína e cálcio foram estatisticamente

superiores nos pacientes do grupo de pólipo. O colesterol biliar estava elevado nos

dois grupos de forma estatisticamente semelhante;

3. As médias dos elementos séricos dosados foram semelhantes nos dois grupos;

4. O perfil dos elementos séricos e biliares foi semelhante nos dois grupos, exceto a

proteína biliar e os triglicérides.

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Apêndice A

Dados, estatística descritiva e gráficos de

visualização do grupo de cálculo

Quadro A. Dados originais das variáveis séricas e biliares dosadas em pacientes acometidos de cálculo.

BILE SÉRICO

Nº

Cálcio Colest.

Prot.

Cálcio Colest.

LDL HDL

Prot. Album.

Glob.

Triglic.

Sexo Idade

1 16,7

175 1,9 8,9

183 119

6,50

4,30

2,20

114

F 64

2 19,0

182 2,5 8,8

171 97

6,40

4,60

1,80

F 82

3 26,0

337 3 9,1

255 185

6,20

4,20

2,00

F 79

4 10,1

258 1,9 9,1

141 72

7,70

4,70

3,00

F 62

5 13,5

117 1,8 9,3

228 131

7,40

4,30

3,10

322

F 80

6 12,8

157 1,1 8,8

202 123

7,50

4,30

3,20

171

F 66

7 16,9

354 4,9 8,3

236 159

6,80

4,50

2,30

174

F 69

8 13,5

300 2,2 8,9

214 152

6,30

4,30

2,00

F 62

9 22,2

407 6,4 7,9

176 98

5,70

4,10

1,60

133

F 23

10 20,7

352 6,6 8,9

197 130

6,30

4,80

1,50

M 83

11 20,4

658 6,7 8,6

256 161

6,90

4,50

2,40

278

F 37

12 34,2

484 6 8,8

168 96

6,50

4,70

1,80

111

F 33

13 23,4

499 4,8 8,0

195 125

6,00

3,70

2,30

F 35

14 9,3

205 5,2 8,6

246 145

6,90

4,40

2,50

F 50

15 27,6

469 7,7 8,9

257 176

6,70

4,60

2,10

F 34

16 8,7

150 2,3 10,4

255 185

8,40

4,10

4,30

F 63

17 30,7

611 11,6 8,6

198 101

5,40

3,10

2,30

409

F 65

18 21,3

306 3,9 8,9

203 120

7,20

4,70

2,50

F 54

19 12,6

240 1,5 8,5

152 71

6,90

4,80

2,10

135

F 52

20 49,2

389 7,7 8,5

173 105

6,60

3,50

3,10

F 31

21 29,4

419 5,4 8,4

166 96

6,70

3,70

3,00

108

M 37

22 30,2

150 2,4 9,0

118 46

6,40

4,10

2,30

F 17

Continua

Continuação

BILE SÉRICO

Nº

Cálcio Colest.

Prot.

Cálcio

Colest.

LDL

HDL

Prot.

Album.

Glob. Triglic.

Sexo

Idade

23 47,2

522 5,2 8,1

230 139

7,00

4,20

2,80

131

F 39

24 11,1

231 1,2 8,6

280 195

6,10

3,40

2,70

F 68

25 15,2

462 5,6 7, 8

203 131 37

6,00

3,80

2,20

156

F 48

26 11,2

180 1,3 9,2

254 169

7,40

3,60

3,80

193

F 63

27 29,8

313 4,0 8,9

167 99

6,50

3,90

2,60

F 39

28 20,2

418 4,4 9,3

138 63

6,20

4,50

1,70

F 17

29 6,5

122 1,8 8,9

147 72

6,00

3,60

2,40

F 78

30 41,0

512 5,2 9,6

174 121

6,60

4,50

2,10

F 32

31 21,8

283 9,4 9,1

111 70

6,00

4,10

1,90

M 31

32 17,8

250 4,4 9,4

177 111

6,8

4,1

2,7

F 29

33 31,8

373 4,0 9,0

211 130

6,5

4,3

2,2

166

F 65

34 32,6

327 3,3 8,8

180 89

6,9

4,0

2,9

408

M 60

35 18,0

405 3,6 9,6

201 112

7,2

4,2

3,0

273

M 17

36 15,6

481 4,8 8,5

179 91

6,2

3,8

2,4

187

F 61

37 56,2

740 9,6 9,2

203 138

6,6

4,3

2,3

114

F 35

38 6,4

61 1,0 8,4

212 124

7,3

4,4

2,9

F 46

39 16,1

458 4,4 8,6

158 89

6,8

4,8

2,0

103

M 32

40 38,3

654 15,1 9,6

141 73

6,9

4,9

2,0

M 36

41 57,2

834 9,6 9,3

297 229

6,4

4,0

2,4

134

F 70

Figura A.1 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do cálcio biliar, após a eliminação de 2 outliers.

Figura A.2 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do colesterol biliar

Figura A.3 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

da proteína biliar, após a eliminação de 1 outlier, segunda etapa.

Figura A.4 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do cálcio sérico, após a eliminação de 1 outlier.

Figura A.5 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do colesterol sérico

Figura A.6 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do LDL, após a eliminação de 1 outlier.

Figura A.7 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do HDL, após a eliminação de 3 outliers, segunda etapa.

Figura A.8 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

das proteínas séricas, após a eliminação de 1 outlier.

Figura A.9 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

da albumina, após a eliminação de 1 outlier.

Figura A.10 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

da globulina, após a eliminação de 1 outlier.

Figura A.11 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

dos triglicérides. O histograma é da distribuição do logaritmo natural

dos valores dos triglicérides.

Apêndice B

Dados, estatística descritiva e gráficos de

visualização do grupo de pólipo

Quadro B. Dados originais das variáveis séricas e biliares dosadas em pacientes acometidos de pólipo

BILE SÉRICO

Nº

Cálcio

Colest. Prot. Cálcio

Colest. LDL HDL Prot. Album.

Glob. Triglic.

Sexo Idade

1 44,0 453 6,4 8,8 211 127 58 6,6 4,5 2,1 108 F 44

2 44,4 290 5,1 8,2 155 74 56 5,4 3,4 2,0 101 F 78

3 33,4 249 7,8 9,6 125 57 56 6,9 4,3 2,6 47 M 37

4 22,3 383 8,3 10 223 148 36 7,6 4,3 3,3 136 M 52

5 32,5 450 9,4 8,3 191 129 41 5,6 4,3 1,3 79 F 37

6 39,8 519 9,7 n.d.* 228 158 57 6,5 3,6 2,9 67 F 32

7 15,1 328 2,5 9,3 225 87 30 7,1 4,4 2,7 86 F 51

8 30,2 436 6,7 9,5 177 108 36 6,1 4,0 2,1 100 F 54

9 42,1 598 8,7 9,2 157 91 53 7,7 5,2 2,5 56 F 22

10 24,0 316 4,1 8,8 169 96 57 6,9 4,3 2,6 64 F 40

11 20,7 307 2,8 9,1 149 74 36 7,3 4,0 3,3 161 M 46

12 29,0 503 4,2 8,5 137 87 30 6,7 4,3 2,4 74 F 24

13 28,1 498 3,4 8,4 146 65 54 6,2 4,0 2,2 120 F 36

14 30,4 466 7,6 7,6 153 52 34 6,3 4,0 2,3 368 F 46

15 41,6 458 7,1 8,9 196 131 47 5,8 4,1 1,7 56 F 56

*n. d. = não dosado

Figura B.1 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do cálcio biliar

Figura B.2 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do colesterol biliar

Figura B.3 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

da proteína biliar

Figura B.4 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do cálcio sérico

Figura B.5 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do colesterol sérico

Figura B.6 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do LDL

Figura B.7 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

do HDL

Figura B.8 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

das proteínas séricas

Figura B.9 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

da albumina, após a eliminação de 2 outliers.

Figura B.10 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

da globulina

Figura B.11 Estatística descritiva, teste de normalidade e gráficos de visualização

dos triglicérides. O histograma é da distribuição do logaritmo natural

dos valores de triglicérides, após a eliminação de 1 outlier.

Apêndice C

ANOVA One-Way

C.1 Análise de variância para verificação do efeito da idade em pacientes do grupo

de cálculo

Tabela C.1.1 Análise de variância para verificação do efeito da idade no cálcio biliar em

pacientes do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 884,09 3 294,698 1,865 0,1524

Dentro dos grupos 5845,43 37 157,985

Total corrigido 6729,52 40

Tabela C.1.2a Análise de variância para ver ificação do efeito da idade no colesterol biliar em

pacientes do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 229716,4 3 76572,13 2,706 0,0592

Dentro dos grupos 1046842,4 37 28293,04

Total corrigido 1276558,8 40

Tabela C.1.2b: Comparação das médias dos grupos pelo método LSD (Least Significant

Difference) de Fisher , com coeficiente de confiança 95%

Nível # de obs Média Homogeneidade dos grupos

4 5 222,00 X

1 5 326,00 XX

3 15 331,80 XX

2 16 445,50 X

1: Id?30; 2: 30?Id?50; 3: 50?Id? 70; 4: Id?70

Contraste Diferença ? Limites

2?4 223,50 174,66 *

* denota uma diferença estatisticamente significante

Tabela C.1.3a Análise de variância para ver ificação do efeito da idade na proteína biliar em

pacientes do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 76,780 3 25,.60 3,090 0,0388

Dentro dos grupos 306,542 37 8,29

Total corrigido 383,322 40

Tabela C.1.3b: Comparação das médias dos grupos pelo método LSD (Least Significant

Difference) de Fisher , com coeficiente de confiança 95%

Nível # de obs Média Homogeneidade dos grupos

4 5 3,14 X

3 15 3,70 X

1 5 4,16 XX

2 16 6,44 X

1: Id?30; 2: 30?Id?50; 3: 50?Id? 70; 4: Id?70

Contraste Diferença ? Limites

2 - 4 3,30 2,99 *

* denota uma diferença estatisticamente significante

Tabela C.1.4 Análise de variância para ver ificação do efeito da idade no cálcio sérico em

pacientes do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 0,756 3 0,252 0,989 0,4087

Dentro dos grupos 9,425 37 0,255

Total corrigido 10,181 40

Tabela C.1.5a Análise de variância para ver ificação do efeito da idade no colesterol sérico em

pacientes do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 10200,42 3 3400,14 1,902 0,1462

Dentro dos grupos 66137,53 37 1787,50

Total corrigido 76337,95 40

Tabela C.1.5b: Comparação das médias dos grupos pelo método LSD (Least Significant

Difference) de Fisher , com coeficiente de confiança 95%

Nível # de obs Média Homogeneidade dos grupos

1 5 162,00 X

2 16 191,25 XX

4 5 199,60 XX

3 15 212,33 X

1: Id?30; 2: 30?Id?50; 3: 50?Id?70; 4: Id?70

Contraste Diferença ? Limites

1?3 ?50,33 44,25 *

* denota uma diferença estatisticamente significante

Tabela C.1.6a: Análise de variância para verificação do efeito da idade no LDL em

pacientes do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 8682,76 3 2894,25 1,934 0,1410

Dentro dos grupos 55375,33 37 1496,63

Total corrigido 64058,10 40

Tabela C.1.6b: Comparação das médias dos grupos pelo método LSD (Least Significant

Difference) de Fisher , com coeficiente de confiança 95%

Nível # de obs Média Homogeneidade dos grupos

1 5 86,00 X

2 16 118,00 XX

4 5 123,00 XX

3 15 133,67 X

1: Id?30; 2: 30?Id?50; 3: 50?Id?70; 4: Id?70

Contraste Diferença ? Limites

1?3 ?47,67 40,49 *

* denota uma diferença estatisticamente significante

Tabela C.1.7 Análise de variância para verificação do efeito da idade no HDL em pacientes

do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 249,76 3 83,25 0,706 0,5544

Dentro dos grupos 4361,75 37 117,89

Total corrigido 4611,51 40

Tabela C.1.8 Análise de variância para verificação do efeito da idade nas proteínas séricas

em pacientes do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 0,771 3 0,257 0,768 0,5191

Dentro dos grupos 12,371 37 0,334

Total corrigido 13,142 40

Tabela C.1.9 Análise de variância para ver ificação do efeito da idade na albumina em

pacientes do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 0,1697 3 0,0566 0,296 0,8280

Dentro dos grupos 7,0693 37 0,1911

Total corrigido 7,2390 40

Tabela C.1.10: Análise de variância para verificação do efeito da idade na globulina em

pacientes do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 1,531 3 0,510 1,638 0,1973

Dentro dos grupos 11,531 37 0,312

Total corrigido 13,062 40

Tabela C.1.11a Análise de variância para verificação do efeito da idade nos triglicérides em

pacientes do grupo de cálculo

Fonte de Soma de G. L. Média de Razão F Valor de p

variação quadrados desv. quad.

Entre grupos 37325,55 3 12441,85 1,522 0,2248

Dentro dos grupos 302386,93 37 8172,62

Total corrigido 339712,49 40

Tabela C.1.11b: Comparação das médias dos grupos pelo método LSD (Least Significant

Difference) de Fisher , com coeficiente de confiança 95%

Nível # de obs Média Homogeneidade dos grupos

2 16 97,00 X

4 5 113,40 XX

1 5 124,20 XX

3 15 165,27 X

1: Id?30; 2: 30?Id?50; 3: 50?Id?70; 4: Id ?70

Contraste Diferença ? Limites

2?3 ?68,27 65,85*

* denota uma diferença estatisticamente significante

Apêndice D

Comparações de variâncias e de médias

Neste Apêndice se encontram todos os dados referentes à comparação de variâncias

e de médias de todas as variáveis.

A comparação entre as variâncias foi feita pelos testes F e de Levene. O teste F é mais

recomendado para variáveis que se distribuem como uma curva normal, e o teste de

Levene é recomendado para comparação entre variáveis que não se distribuem como

uma curva normal. As figuras apresentam a estatística do teste e o valor de p. A

hipótese nula a ser julgada com nível de significância 0,05 é que as duas variâncias

sejam iguais. As figuras mostram também os intervalos de confiança (95%) do desvio

padrão (D. P.) e os boxplots de todas as variáveis.

A comparação de médias foi feita pelo teste t de Student, considerando a igualdade

ou não das variâncias.

D1. Comparações de variâncias

Figura D.1 Teste de igualdade de variâncias do cálcio biliar entre os grupos de cálculo e

de pólipo

Figura D.2 Teste de igualdade de variâncias do colesterol biliar entre os grupos de cálculo

e de pólipo

Figura D.3 Teste de igualdade de variâncias da proteína biliar entre os grupos de cálculo

e pólipo

Figura D.4 Teste de igualdade de variâncias do cálcio sérico entre os grupos de cálculo e

pólipo

Figura D.5 Teste de igualdade de variâncias do colesterol sérico entre os grupos de

cálculo e pólipo.

Figura D.6 Teste de igualdade de variâncias do LDL entre os grupos de cálculo e pólipo

Figura D.7 Teste de igualdade de variâncias do HDL entre os grupos de cálculo e pólipo

Figura D.8 Teste de igualdade de variâncias das proteínas séricas entre os grupos de

cálculo e pólipo

Figura D.9 Teste de igualdade de variâncias da albumina entre os grupos de cálculo e

pólipo

Figura D.10 Teste de igualdade de variâncias da globulina entre os grupos de cálculo e

pólipo

Figura D.11 Teste de igualdade de variâncias dos triglicérides entre os grupos de cálculo e

pólipo

D.2 Comparação de médias pelo teste t de Student

Figura D.12 Teste t de Student para comparação de médias do cálcio biliar nos grupos de

cálculo e pólipo

Figura D.13 Teste t de Student para comparação de médias do colesterol biliar nos grupos

de cálculo e pólipo

Figura D.14 Teste t de Student para comparação de médias da proteína biliar nos grupos

de cálculo e pólipo

Figura D.15 Teste t de Student para comparação de médias do cálcio sérico nos grupos de

cálculo e pólipo

Figura D.16 Teste t de Student para comparação de médias do colesterol sérico nos grupos

de cálculo e pólipo

Figura D.17 Teste t de Student para comparação de médias do LDL nos grupos de cálculo

e pólipo

Figura D.18 Teste t de Student para comparação de médias do HDL nos grupos de cálculo

e pólipo

Figura D.19 Teste t de Student para comparação de médias das proteínas séricas nos

grupos de cálculo e pólipo

Figura D.20 Teste t de Student para comparação de médias da albumina nos grupos de

cálculo e pólipo

Figura D.21 Teste t de Student para comparação de médias globulina nos grupos de

cálculo e pólipo

Figura D.22 Teste t de Student para comparação de médias dos triglicérides nos grupos de

cálculo e pólipo

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA

NÚCLEO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA

MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROJETO: Avaliação Laboratorial em pacientes com colecistopatia calculosa

MESTRANDA: MARIA STELA MELO SANTOS TAQUEDA

ORIENTADOR: Prof. Dr. Antônio Alves Júnior

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Eu, _______________________________________________________________________,

RG n

___________, estou ciente de que o trabalho desenvolvido sobre “Pedras na

Vesícula” (Cálculos Biliares) tem a finalidade de estudar alterações de elementos no

sangue que possam levar à formação de cálculos na vesícula.

Autorizo usar a amostra do meu sangue e bile (pequena quantidade) para o estudo

em questão, como também a realização do exame de ultra-sonografia abdominal

(barriga, parte superior).

Estou também ciente de que tenho direito a esclarecimentos, a qualquer momento

que se fizerem necessários, que tenho plena liberdade de recusar-me a participar

desta pesquisa, ou mesmo, tendo aceitado e assinado este termo, de retirar meu

consentimento, no todo ou em parte dos dados, sem que disso resulte algum prejuízo

sobre minha pessoa, e de que os dados são confidenciais e serão mantidos em sigilo.

Aracaju, de de

Assinatura do paciente: ______________________________________________________

Assinatura do pesquisador: __________________________________________________

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