( PDF ) Estudo da prevalência sorológica de doença celíaca em pacientes com diabetes do tipo

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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

ESTUDO DA PREVALÊNCIA SOROLÓGICA DE DOENÇA

CELÍACA EM PACIENTES COM DIABETES DO TIPO I

Flávia Peixoto Caldas

Niterói

2005

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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

ESTUDO DA PREVALÊNCIA SOROLÓGICA DE DOENÇA

CELÍACA EM PACIENTES COM DIABETES DO TIPO I

Flávia Peixoto Caldas

Dissertação apresentada ao

Curso de Pós-graduação em Ciências

Médicas da Universidade Federal

Fluminense, sob a orientação do Prof.

Beni Olej, visando a obtenção do grau

de Mestre. Área de concentração:

Ciências da Saúde.

Aprovada em de de 2005

BANCA EXAMINADORA

Profa.Dra. Elisa Albuquerque Sampaio da Cruz

Universidade Federal Fluminense

Prof. Dr. Alfeu Tavares França

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Prof. Dr. Mauro Diniz Moreira

Universidade Federal Fluminense

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Aos Meus Pais,

Rizza e Luiz Querino,

pelo carinho, força, estímulo e paciência.

Tudo que sou, hoje, devo à vocês.

Obrigada.

“Nunca se esqueçam nem um segundo que eu tenho o amor maior do mundo,

Como é grande o meu amor por vocês”.

AGRADECIMENTOS

A minha mãe Rizza, muito mais que tudo na minha vida: eu te amo.

Ao meu pai Luiz Querino: pai, professor, amigo e o meu exemplo de vida.

Obrigada pelo estímulo, pela força e pela paciência, principalmente, quando

me apossava do seu local de trabalho.

Aos meus irmãos, Andréa e Luiz Henrique, pelas palavras certas em

momentos difíceis.

Ao Dr Beni Olej, mais que orientador, é amigo e conselheiro. Obrigada por

sempre acreditar no meu trabalho e por ajudar-me a não desanimar. Eu o

admiro muito.

Aos pacientes, a quem devo esse trabalho, por sua paciência e boa vontade.

À técnica Alessandra, que muito me ajudou na parte mais difícil do estudo: a

coleta das amostras.

Às alunas de iniciação científica, Renata Farias, Kaliny Trevezani e Fabiana

Fabris, por seu trabalho.

A Rose, que com extrema boa vontade me encaminhava todos os pacientes

do ambulatório.

Ao Dr. Rúbens e à Dr Denise e sua equipe, que me abriram todas as portas.

Ao Centro de Pesquisa Clínica, da Universidade Federal Fluminense, pela

ajuda financeira para a realização dos exames.

Ao grupo Angra Lab pelos exames subsidiados em prol do interesse

científico.

SUMÁRIO

Folha de rosto .............................................................................................. 1

Folha de aprovação ......................................................................................2

Dedicatória ................................................................................................... 3

Agradecimentos ........................................................................................... 4

Sumário ........................................................................................................ 5

Lista de abreviaturas e siglas ....................................................................... 6

Resumo ........................................................................................................ 7

Abstract ........................................................................................................ 9

Introdução .................................................................................................. 11

Objetivos ................................................................................................... 29

Pacientes e métodos .................................................................................. 30

Análise estatística ...................................................................................... 32

Resultados ................................................................................................. 37

Discussão ................................................................................................... 44

Conclusões ..... .......................................................................................... 52

Bibliografia ................................................................................................. 53

Anexos ....................................................................................................... 62

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AC: antes de Cristo

AGA: anticorpo anti-gliadina

anti-GAD: anticorpo anti-descarboxilase do ácido glutâmico

anti-IA2: anticorpo anti-ilhota de langerhans

ARA: anticorpo anti-reticulina

CD3: molécula de superfície de célula Te timócitos

CD25: molécula de superfície de células Te B ativadas, e macrófagos ativados

CD54: molécula de superfície de células endoteliais, células T e B, e monócitos

CD80: molécula de superfície de células dendríticas, células e macrófagos ativados

DC: Doença Celíaca

DM-I: Diabetes Mellitus do Tipo I

DQ2: locus gênico

DQ8: locus gênico

ELISA:: imunoensaio enzimático

EmA: anticorpo anri-endomísio

FAO/WHO: Comitê do Codex Alimentarius

HLA: do inglês, human leukocyte antigen

HUAP: Hospital Universitário Antônio Pedro

IFN: interferon

IgA: imunoglobulina A

IgG: imunoglobulina G

IL2: interleucina 2

tTG: anticorpo anti-transglutaminase tecidual

RESUMO

A Doença Celíaca (DC) é uma enfermidade crônica que cursa com uma lesão

do intestino delgado, causada pela ingestão de trigo. A DC pode apresentar as

seguintes formas: clássica (sintomática ou ativa), atípica e assintomática

(silenciosa). Na realidade, ela é mais freqüentemente assintomática, com uma

razão de casos sintomáticos para assintomáticos de 1:5 - 1:7. Os sintomas clássicos

incluem náusea, irritabilidade, anorexia , retardo do crescimento , dores abdominais

e diarréia. Manifestações extra-abdominais, incluindo osteoporose, infertilidade e

doenças malígnas no intestino delgado podem também ocorrer. Outras

complicações, como a diabetes mellitus do tipo I (DM-I), têm sido associadas à

doença celíaca. Em décadas recentes, a introdução de marcadores sorológicos

sensíveis e específicos para a DC (ex: anticorpos anti-gliadina, anti-endomísio e

anti-transglutaminase tecidual), permitiu uma reavaliação da prevalência e do quadro

clínico associado à doença celíaca. O diagnóstico baseia-se numa única biópsia

intestinal positiva e a demonstração de pelo menos dois dos três anticorpos

específicos para a doença. Em contraste com os dados europeus, a DC não é ainda

freqüentemente diagnosticada no Brasil. É estimado que a doença afeta 1 em 85 a

300 indivíduos de populações descendentes de europeus, enquanto, no Brasil, o

primeiro estudo recente mostrou uma prevalência de 1:681. Existem evidências de

que a DC é subdiagnosticada e que testes sorológicos têm potencial para detectar

formas subclínicas da doença não diagnosticadas. Essas estimativas de prevalência

são aplicadas à população geral, no entanto, em indivíduos com predisposição, o

risco da doença é maior. Nos portadores de DM-I, a prevalência reportada de DC

varia de 0,6 a 16,4%. Alguns dados sugerem que a prevalência das doenças auto-

imunes está intimamente relacionada ao período de exposição ao glúten, sugerindo

que a eliminação precoce do glúten pode prevenir a manifestação de outras

complicações.

Devido à conhecida alta prevalência da DC na população diabética e da

suspeita alta freqüência de formas latentes e silenciosas da doença em crianças, a

triagem destas tem sido sugerida. O presente estudo foi desenhado para investigar a

prevalência sorológica da DC em indivíduos portadores de DM-I no município de

Niterói e arredores. Quarenta e nove pacientes com DM-I entraram no estudo após

os critérios de inclusão (32 F:17 M, 47±05 anos). As amostras sangüíneas dos

pacientes inclusos foram submetidas aos testes sorológicos para verificar a

presença dos anticorpos anti-AGA, -EmA e -tTG. Foram considerados positivos,

quanto à DC, os pacientes com reação sorológica positiva para o –EmA (IgA e/ou

IgG) e para a –tTG (IgA). Destes pacientes, quatro (3F:1M, 18±07 anos)

apresentaram resultados sorológicos indicativos de DC, correspondendo a 8,16% da

população total estudada. Os pacientes celíacos com DM-I detectados tinham

poucas ou nenhuma característica para a doença. A presença da DC não foi

relacionada aos sintomas gastrintestinais sugestivos da DC, nem com o período de

existência da DM-I. A sensibilidade e a especificidade do IgA anti-EmA e IgA anti-

tTG foram similares, já quanto ao IgG-EmA, a sensibilidade não foi tão alta.

Concluindo, a alta prevalência e os freqüentes casos silenciosos de DC em

pacientes com DM-I sugerem que crianças brasileiras com diabetes mellitus do tipo I

devem ser triadas para a obtenção do diagnóstico precoce e tratamento de DC,

prevenindo complicações severas futuras.

ABSTRACT

Celiac Disease (CD) is a chronic illness that develops lesions on the small

intestine, caused by wheat ingestion. CD may present such forms: classical

(symptomatic or active), atypical and assymptomatic (silent). Actually, it is more

frequently assymptomatic, with a ratio of cases symptomatics to assymptomatics

cases of 1:5 - 1:7. The classical symptoms are nausea, irritability, anorexia, growth

failure, abdominal pain and diarrhea. Extra-abdominal manifestations, such as

osteoporosis, infertility and malignance intestinal illnesses may occur. Other

complications, such as diabetes mellitus type I (I-DM), have been associated to

celiac disease. On recent decades, the introduction of sensitive and specific

serologic markers to CD (such as anti-gliadin, anti-endomisium and anti-tissue

transglutaminase antibodies), allows a reavaliation of the prevalence and of the

clinical spectrum associated to the disease. The diagnosis is based on a single

biopsy of the small intestine and the presence of at least one of the CD specific

antibodies. In contrast with European data, the CD is not frequently diagnosed in

Brazil. It is estimated that the disease affects 1 in 85 to 300 individuals of European

descendents populations, whereas, in Brazil, the first recent study demonstrated a

prevalence of 1:681. There are evidences that CD is subdiagnosed and that

serologic tests have the potential to detect subclinical forms of the undiagnosed

disease. These estimates of prevalence are applied to the general population,

however, in predisposed individuals, the risk of the disease is higher. On individuals

with I-DM, the reported prevalence of CD varies from 0.6 to 16.4%. Some data

suggest that the prevalence of autoimmune diseases is closely related to the period

of exposure to gluten, suggesting that the precoce elimination of gluten may prevent

the manifestation of other complications.

Due to the known high prevalence of DC on the diabetic population and the

suspected high frequency of the latent and silent forms of the disease in children, the

screenning of those have been suggested. The present study was drawn to

investigate the serologic prevalence of CD in individuals with I-DM on Niterói and

suburbs. Forty nine patients with I-DM were included in the study after the inclusion

criteria (32 F:17 M, 47±05 years). The blood samples of the included patients were

submited to serologic tests to verify the presence of antibodies anti-AGA, -EmA e -

tTG. Were considered positive, to CD, the patients with positive serologic reaction to

–EmA (IgA and/or IgG) and to –tTG (IgA). Of these patients, four (3F:1M, 18±07

years) presented serologic results indicative of CD, corresponding to 8,16% of the

total population studied. The celiac patients with I-DM detected had few or none

clinical characteristics of the disease. The presence of CD was not related to

gastrointestinal symptoms suggestive of CD, neither with the period of existence of I-

DM. The sensivity and specificity of IgA anti-EmA and IgA anti-tTG were similar, but

the sensivity to IgG-EmA was not so high.

Concluding, the high prevalence and the frequent silent cases of CD in

patients with I-DM suggest that brazilian children with diabetes mellitus type I should

be screened for precoce diagnosis and treatment of CD, preventing future severe

complications.

INTRODUÇÃO

• Aspectos Gerais

A Doença Celíaca (DC), também conhecida como síndrome disabsortiva

celíaca (“coeliac sprue”) ou enteropatia glúten-sensitiva, é uma enfermidade crônica

que cursa com uma lesão do intestino delgado, que embora característica, não é

específica. A lesão é evidenciada pela atrofia das vilosidades intestinais, hiperplasia

das criptas, e o aumento do número de células da lâmina própria consistindo na

maioria de plasmócitos e linfócitos, prejudicando a absorção de nutrientes no

segmento intestinal lesado

(1)

. O nome “coeliac” deriva do grego koilia, que significa

barriga

(2)

, e a DC foi primeiramente observada pelo médico grego Aretaeus no

primeiro século da era cristã

(apud 3)

. Porém, foi em 1888, que Samuel Gee fez a

descrição clássica da doença, e somente em 1930, Dicke demonstrou que a retirada

do trigo da dieta aliviava os sintomas e sinais da DC

(apud 4)

. O mecanismo

patogênico que, na doença celíaca, se encontra por trás das lesões da mucosa do

intestino delgado somente agora começa a ser compreendido, mas a ativação dos

linfócitos T parece ser de importância fundamental

(5)

(6)

As características clínicas da doença celíaca são extremamente variáveis ,

podendo apresentar as seguintes formas: clássica (sintomática ou ativa), atípica

(mono ou paucissintomática) e assintomática (silenciosa). Outros autores sugerem

que a DC em forma latente parece estar presente em indivíduos que irão

desenvolver DC, futuramente, ou em aqueles que já apresentaram a doença, no

passado, mas, no momento da investigação, têm a mucosa normal mesmo com a

ingestão de glúten

(7)

. Os sintomas clássicos incluem náusea, irritabilidade, anorexia

(8) (9)

, retardo do crescimento , dores abdominais, e diarréia, estando a idade típica de

apresentação entre 1 e 3 anos de idade, coincidindo com a introdução do glúten na

dieta. Este tipo de apresentação, descrito nos livros-texto, é bem conhecido dos

clínicos e pediatras, e sua confirmação diagnóstica tradicional baseia-se em biopsia

do intestino delgado e dietas de exclusão.

No entanto, em décadas recentes, a introdução de marcadores

sorológicos sensíveis e específicos, permitiu uma reavaliação da prevalência e do

quadro clínico associado à doença celíaca.

Em crianças maiores, diarréia e outros sintomas gastrintestinais são

menos proeminentes, e baixa estatura, puberdade retardada e anemia predominam

(6)

. Manifestações extra-abdominais, que podem ou não acompanhar-se de

manifestações abdominais começaram a ser associadas a esta condição, incluindo

osteoporose com o aumento do risco de fraturas, infertilidade em ambos os sexos

(7)

e doenças malígnas no intestino delgado

(5)

. Comparados à população geral,

pacientes com DC têm um risco 43 vezes maior de desenvolver linfoma no intestino

delgado e a morte por câncer neste grupo é 30 vezes mais frequente

(10)

. Outras

complicações como a diabetes mellitus do tipo I (DM-I), dermatite herpetiforme,

psoríase, hepatite auto-imune, cirrose, epilepsia com calcificação cerebral também

têm sido associadas à doença celíaca

(5)

Na realidade, a DC é mais freqüentemente assintomática, com uma razão

de casos sintomáticos para assintomáticos de 1:5 - 1:7

(11)

Tanto a diversidade dos sintomas, como a severidade da doença têm levado

a um conceito de “iceberg celíaco”. Pacientes com sintomas típicos são facilmente

reconhecidos como celíacos e estão “flutuando no topo da superfície”. Pacientes

com sintomas vagos ou atípicos não são facilmente reconhecidos e fazem parte da

maioria dos pacientes “abaixo da superfície”. É importante atentar para variedade de

possíveis apresentações de doença celíaca, diminuindo o número de casos não

diagnosticados

(12)

. O tamanho da população de pacientes submergidos no “iceberg”

parece variar de uma comunidade para outra e pode refletir as diferenças do acesso

aos cuidados médicos ou na percepção da severidade e significância potencial dos

sintomas

(13)

, assim como diferenças genéticas ou culturais.

• A Hipótese da Discordância Evolutiva

Evidências oriundas de estudos arqueológicos e paleontológicos têm

sustentado os argumentos de uma corrente de pensamento que associa a incidência

crescente de doenças auto-imunes e degenerativas, a uma discordância evolutiva

entre a dieta consumida atualmente e as modificações genéticas capazes de conferir

adaptação aos novos alimentos.

Os alimentos que a Humanidade consumia originalmente e aqueles que

consumimos atualmente, na civilização moderna, são significativamente diferentes,

em muitos casos. Muito embora nossa herança genética permaneça basicamente a

mesma, tendo evoluído muito pouco desde então.

Portanto, a maior parte dos alimentos que consumimos são discordantes de

nossa herança genética. A assim chamada “Revolução Agrícola” (com a

domesticação de animais, cereais e legumes) ocorreu inicialmente no Sudeste

Asiático há cerca de 10.000 anos, e disseminou-se posteriormente pelo Norte da

Europa há cerca de 5.000 anos atrás

;

16)

. A revolução industrial ocorreu há

mais ou menos 200 anos e a revolução tecnológica que nos permitiu processar e

industrializar os alimentos, tem ocorrido nos últimos 100 anos, crescendo muito em

proporção, nos últimos 50 anos.

Mesmo que os humanos tivessem acesso a estes alimentos por milênios

(digamos 10 milênios), isto representaria apenas cerca de 0,4% da existência

humana. Considerando que a quantidade estimada de alteração genética que teria

ocorrido no genoma humano neste período de tempo, é desprezível (cerca de

0,005%), pode-se afirmar que o genoma do homem moderno é essencialmente o

mesmo que o do homem pré-agrícola

(17)

. Assim, o genoma humano parece ser

mais adaptado àqueles alimentos que eram consumidos pelo homem pré-agrícola,

ou seja, carnes (músculo), com gordura limitada, frutas selvagens e vegetais, mas

significativamente não cereais, legumes, laticínios ou carnes de alto teor de gorduras

dos animais domesticados.

(apud 18)

Um clássico trabalho de Simoons e colaboradores , sobre a incidência

de doença celíaca, mostra que a distribuição de determinados haplotipos de HLA

(HLA B8, antígeno de classe I) acompanha a disseminação da agricultura desde o

Sudeste Asiático até o Norte da Europa. Considerando a forte associação de

genótipos HLA com a doença celíaca, suas conclusões indicam que aquelas

populações que foram mais tardiamente expostas aos cereais (principalmente trigo),

teriam a mais alta incidência da doença.

(18)

Esta correlação foi revista, recentemente, por Cronin e Cornelius

, na

Irlanda, um dos países com maior incidência relativa de doença celíaca, mostrando

uma tentativa associação genética/histórica entre a prática do consumo de trigo

após a introdução da agricultura, a expressão de determinados genótipos e a

incidência de doença celíaca.

• Epidemiologia

A DC é um problema de saúde mundial e sua prevalência varia entre as

diferentes populações, sendo essa diversidade determinada aparentemente por

fatores genéticos e ambientais

(19, 20)

. A reavaliação dos estudos de prevalência da

doença celíaca tem indicado que a DC é relativamente comum tanto na Europa

quanto na América do Norte. É estimado que a doença afeta 1 em 85 a 300

indivíduos de populações descendentes de europeus. Ela também foi encontrada

em negros, árabes, cubanos, mexicanos, asiáticos e brasileiros

(21)

. A DC, como na

maioria das outras desordens autoimunes, é mais comum nas mulheres, com uma

razão mulher/ homem de pelo menos 2 : 1

(22)

, sugerindo que a susceptibilidade

ligada ao sexo está envolvida na etiopatogênese da doença

(23)

Até o momento, poucos são os estudos sobre a prevalência da DC na

América Latina ou, mais especificamente, no Brasil, onde DC não é reconhecida

como um problema de saúde pública e é geralmente considerada uma doença rara.

Devido à significante proporção de brasileiros compartilharem um ancestral europeu

comum e à utilização freqüente do trigo na dieta, pode-se supor uma maior

prevalência de DC na população de brasileiros. No Brasil, o primeiro estudo

epidemiológico utilizando marcadores sorológicos foi publicado recentemente com

amostras sangüíneas obtidas aleatoriamente de 2045 doadores de sangue,

atendidos no Centro Hematológico de Brasília, mostrando uma prevalência de 1:681

(1)

na população em geral. Existem evidências de que a DC é subdiagnosticada e

que testes sorológicos têm potencial para detectar formas subclínicas da doença

ainda não detectadas

(22)

. A DC não é ainda freqüentemente diagnosticada no Brasil.

O diagnóstico tradicional é baseado principalmente em dados clínicos e biópsias do

jejuno. Testes sorológicos são raramente requisitados fora das grandes cidades,

principalmente, devido ainda à sua escassa disponibilidade

(24)

As estimativas de prevalência são aplicadas à população geral. No entanto,

em indivíduos com predisposição, o risco da doença é maior

(25)

. Para os parentes

de primeiro grau do portador, a prevalência da doença é de 10 a 20%. Mais de 90%

dos pacientes compartilham a molécula de HLA de classe II DQ2 , e a maioria do

restante dos pacientes expressam HLA-DQ8. Pacientes com a doença celíaca, na

maioria dos casos, expressam DQ2, DQ8 ou ambas as moléculas

(5)

. No entanto,

esses tipos de HLA não são específicos para a DC, porque eles têm sido também

encontrados em 20 – 30 % da população geral

(26)

A taxa de mortalidade em pacientes com doença celíaca excede àquela da

população geral por um fator de 1.9-3.8, principalmente, devido às doenças

malignas. A redução expressiva da mortalidade, após 1-5 anos da exclusão do

glúten, sugere que tal dieta protege pacientes celíacos contra doenças malignas

(7)

• Diagnóstico

Os critérios para o diagnóstico da doença celíaca tem se modificado durante

as últimas décadas. Os critérios originais de 1970 da Sociedade Européia de

Gastroenterologia e Nutrição Pediátrica (ESPGAN) baseavam-se na obtenção de

três biópsias do intestino delgado para o diagnóstico da DC. A presença de um

aspecto histológico anormal na primeira biópsia numa dieta com glúten era

requerida, seguida de uma melhora da arquitetura das vilosidades numa intervenção

dietética, e subseqüente deteriorização da biópsia no desafio com glúten

(27)

. Em

1990, com o desenvolvimento de testes sorológicos para três anticorpos diferentes

tornou-se possível rever os critérios ESPGAN. Estes testes incluem anticorpos anti-

gliadina (AGA), anticorpos anti-endomísio (EMA) e anticorpos anti-reticulina (ARA).

Os critérios ESPGAN revistos exigem: a) uma única biópsia do intestino positiva e b)

a demonstração de pelo menos dois dos três anticorpos acima mencionados

(28, 29, 30,

31, 32)

. Adicionalmente, a determinação dos anticorpos contra a gliadina (AGA), o

endomísio (EmA) e a transglutaminase tecidual (tTG) durante o diagnóstico e o

desaparecimento destes após uma dieta sem glúten também ajudam a verificar se

os doentes cumprem a dieta

(21)

(Anexo 1 - Figura 1).

Uma intervenção baseada numa dieta isenta de glúten sem evidências

sorológicas e de biópsias intestinais de DC para o tratamento empírico de diferentes

sintomas gastrintestinais é absolutamente desencorajado.

Como muitos pacientes têm poucos sintomas, porém crônicos, bem antes do

desenvolvimento do padrão de má absorção, pode ser possível identificar estes

pacientes num estágio precoce do processo da doença e prevenir complicações da

doença. O surgimento de testes de triagem sorológicos possibilitou a triagem da

doença celíaca. Quando há suspeita da DC, porém nenhuma evidência franca de

má absorção, testes de triagem sorológica devem ser considerados

(27)

Testes sorológicos são simples e menos invasivos, necessitando apenas de

uma amostra sangüínea

(12)

. A biópsia intestinal é um procedimento invasivo e de

alto custo que pode não ser justificado em pacientes que parecem não apresentar a

doença e em que os testes sorológicos são negativos

(27)

No entanto, um teste sorológico positivo requer confirmação tecidual. Uma

biópsia tecidual também permite a verificação do nível da destruição presente.

Quando a dieta isenta de glúten é iniciada, a mucosa do intestino delgado retorna ao

normal durante um período de alguns meses a 1-2 anos na maioria dos pacientes.

Falha na melhora do intestino ocorre na maioria das vezes devido ao deslize do

paciente em relação à dieta

(12)

Além dos testes sorológicos, técnicas moleculares também podem ser

utilizadas para detectar a predisposição do paciente a DC, com base na associação

da doença com alguns haplotipos de HLA. Tais técnicas baseiam-se na pesquisa de

genes que codificam a molécula de HLA-DQ2 e –DQ8

(33, 34, 35)

• Marcadores Sorológicos

A utilização de marcadores sorológicos para doença celíaca pode ser muito

útil para a prática clínica. Pacientes com probabilidade baixa a moderada de DC

podem ser triados ao invés de submetidos à biópsia do intestino delgado.

Marcadores sorológicos também auxiliam na monitorização de pacientes que

aderem à dieta sem glúten.

Anticorpos Anti-gliadina. A gliadina, fração do glúten solúvel em álcool,

provoca uma forte resposta humoral na doença celíaca, que origina-se na

submucosa. Ambos os anticorpos da classe IgA e IgG contra a gliadina são

utilizados como adjuvantes no diagnóstico da DC. Os AGA, isoladamente, não são

mais utilizados clinicamente devido à falta de especificidade para a DC e do

desenvolvimento de testes novos. Porém podem ser utilizados para acompanhar a

resposta à dieta isenta de glúten.

Anticorpos Anti-endomísio. O endomísio é uma proteína do tecido conectivo

encontrada na matriz colagenosa do tecido humano e de macaco. O EmA é

encontrado em associação com a doença celíaca. O teste é baseado nos achados

imunofluorescentes da coloração reticular quando EmA liga-se ao endomísio. A

especificidade deste teste qualitativo é muito alta, quase 100%. Contudo, é um teste

de realização difícil, necessitando um certo nível de experiência. Além disso, critica-

se a utilização de esôfago de macaco como substrato, no sentido de potencializar a

ameaça a espécies em extinção. Variações do teste utilizando outros tecidos, como

cordão umbilical e jejuno humano, talvez sejam tão acurados quanto os anteriores.

A sensibilidade do teste, apesar de ter sido inicialmente estimada como quase

100%, é menor em muitos indivíduos que apresentam níveis inferiores de destruição

intestinal. Apesar de ser altamente específico quando positivo, ainda é subjetivo

devido às variações nas interpretações de um laboratório para outro.

Anticorpos Anti-transglutaminase tecidual. A transglutaminase é uma proteína

citosólica que é liberada pela destruição do epitélio e serve como uma âncora de

diferentes proteínas da matrix extracelular, resultando na formação de uma ligação

c-(γ-glutamil)-lisina. Coincidentemente, a gliadina é substrato preferido da tTG.

Recentemente, foi reportado por Dieterich et al., que a tTG é o autoantígeno

reconhecido pelo ensaio de imunofluorescência indireta do EmA na DC. Atualmente,

kits de ELISA para IgA-tTG encontram-se disponíveis para medir os níveis de

anticorpos anti-tTG, utilizando tTG de cobaia ou humano. Testes baseados em

anticorpos IgG anti-tTG estarão, em breve, disponíveis e serão úteis no diagnóstico

de celíacos IgA-deficientes. A vantagem de utilizar testes anti-tTG é que estes são

realizados pelo método de ELISA, o qual elimina as desvantagens associadas ao

uso do EmA (alto custo, protocolo longo, utilização de esôfago de macaco e

interpretação subjetiva da análise de imunofluorescência). Testes de anticorpos anti-

tTG são bem comparáveis com anti-EmA em relaçao à sensibilidade. No entanto,

existe uma perda da especificidade, especialmente em pacientes com Síndrome de

Down ou doenças autoimunes, sendo importante confirmar o diagnóstico por

biópsia. Apesar da maior facilidade de uso comparado ao EmA e da alta

sensibilidade e comparável especificidade reportada, testes IgA anti-tTG são novos

e requerem futuras avaliações antes de substituírem os EmA

(27)

Deficiência de IgA. Cataldo e colaboradores definem como deficiência de IgA

níveis de IgA <0.05 g/l com níveis normais de IgG e IgM, e a ausência de fatores

potencialmente capazes de induzir deficiência de IgA secundária

(apud 36)

. A

deficiência seletiva de IgA afeta 2-5% dos pacientes com DC. A maioria dos testes

sorológicos medem os anticorpos das imunoglobulinas IgA, com isso, um resultado

negativo ocorrerá em pacientes celíacos com deficiência de IgA. Assim como AGA,

EmA será ausente em indivíduos com doença celíaca IgA-deficientes

(27)

. Testes

com anticorpos da subclasse IgG anti-gliadina, -endomísio e –tTG, no entanto, são

usualmente positivos nestes pacientes.

• Tratamento

O tratamento da doença celíaca consiste utilização de dieta isenta de glúten

de forma permanente devendo-se excluir os seguintes cereais e seus derivados:

trigo, centeio, cevada e aveia

(37)

. Contudo, sabe-se que muitos pacientes com DC,

após um período variável de consumo da dieta isenta de trigo, podem tolerar certa

quantidade deste e permanecerem assintomáticos ou apenas exibirem sintomas

leves da doença. No entanto, os efeitos nocivos que o glúten exerce na mucosa do

intestino delgado ainda estão presentes e aparecerão ao longo do tempo. Esses

efeitos visíveis incluem baixa estatura ou até malignidades intestinais

(38)

As frações protéicas do glúten tóxicas ao paciente com DC são diferentes em

cada um dos cereais, a saber: gliadina no trigo, hordeína na cevada, secalina no

centeio e avenina na aveia. Estas frações protéicas, denominadas genericamente

(37)

prolaminas, são solúveis em etanol . De acordo com o Comitê do Codex

Alimentarius (FAO/WHO), um alimento é considerado isento de glúten quando o

nível de prolamina detectado na sua composição é inferior a 10 mg/100 g. Este nível

de sensibilidade pode ser atingido utilizando técnicas baseadas na detecção de

anticorpos monoclonais ou policlonais. O imunoensaio enzimático (EIA), utilizando o

anticorpo monoclonal ω-gliadina, é a técnica eleita para identificar a gliadina e

prolaminas nos alimentos crus, cozidos ou processados

(38)

A maioria dos pacientes tem uma resposta clínica rápida à dieta sem glúten,

apesar dessa resposta variar de um indivíduo para outro. Pacientes que se

encontram muito debilitados podem requerer admissão, repleção dos fluidos e

eletrólitos, alimentação intravenosa, e, ocasionalmente, esteróides. Pacientes devem

receber suplementação de ferro e folato, se for documentado deficiência desses

minerais.

Alguns pacientes não apresentam uma resposta clínica ou histológica boa,

mesmo quando submetidos à dieta. Neste caso, primeiramente, deve-se confirmar o

diagnóstico de doença celíaca nestes pacientes, fazendo uma revisão da biópsia

original por um especialista de patologia gastrintestinal. No entanto, a causa mais

comum desses pacientes não-responsivos é a ingestão de glúten, que pode ser

intencional ou não

(7)

Shan et al. sugeriu a possibilidade do tratamento da doença celíaca por

suplementação enzimática

(39)

, porém estudos adicionais devem ser feitos para

justificar tal tratamento na ausência da dieta isenta de glúten. A tTG pode ser

considerada um grande regulador da DC. Ela está envolvida tanto na resposta

humoral como na celular e está intimamente ligada à toxicidade ao cereal. A

descoberta da regulação da resposta imune do epítopo específico da enteropatia

glúten-sensitiva abre caminho para várias estratégias de intervenção potentes para

tratamento da DC:

1. A descoberta do epítopo específico do glúten – rico em prolina – é um fator

crucial na resistência do peptídeo 33-mer da gliadina à quebra gastrintestinal.

Isso irá permitir o uso do endopeptídeo prolil bacteriano, que catalisa este

peptídeo e diminui seu efeito tóxico.

2. A indução de células T tolerogênicas ou promoção da anergia de células T.

3. Endocitose mediada por tTGase pode ser um mecanismo efetivo para

vacinação oral com epítopos de peptídeos imunogênicos, enquanto estes

forem resistentes à ação das enzimas digestivas gástricas e intestinais. Em

adição, bloqueando a atividade da tTG, poderia-se prevenir a geração da

maioria dos glúten-peptídeos estimuladores de células T (

) .

• A Resposta Imune

O antígeno. Sabe-se, há várias décadas, que a resposta imune na doença

celíaca depende do envolvimento de linfócitos T específicos para a gliadina,

antígeno presente no trigo e outros grãos. Somente nos últimos anos, no entanto, os

mecanismos operantes começaram a ser melhor compreendidos. Uma das grandes

indagações referia-se ao modo como a gliadina, uma proteína de alto peso

molecular era capaz de atravessar a barreira epitelial intestinal, para que pudesse

ser apresentada por células dendríticas (DQ2 ou DQ8) aos linfócitos T específicos.

(41, 42)

Dois estudos independentes publicados em 2000 , utilizando diferentes

abordagens experimentais, identificaram epítopos imunodominantes da região 57-75

da α-gliadina. Juntos com estudos posteriores, estes experimentos sugeriram que

uma larga porção de células T CD4+ de pacientes com DC reconhecem 3 peptídeos

sobrepostos, ricos em prolina e glutamina (PFPQPQLPY, PQPQLPYPQ, E

PYPQPQLPY), os quais derivam da região da α-gliadina reconhecida pelos

anticorpos encontrados em pacientes com doença celíaca

(apud 43)

Quando o glúten da dieta é exposto às enzimas digestivas do lúmen

(incluindo prolil endopeptidases), produz peptídeos 33-mer estáveis contendo

epítopos ricos em prolina com o motivo central PQPQLPY. O peptídeo 33-mer é,

então, absorvido intacto pelas vias transcelulares ou paracelulares para dentro da

lâmina própria, e a exposição à tTG resulta na deamidação dos resíduos de

glutamina em ácido glutâmico. O peptídeo modificado, associado ao HLA-DQ2 ou

HLA-DQ8, é apresentado às células T-específicas CD4+. Estas células T efetoras

produtoras de IFN-γ ativadas retornam à mucosa e produzem a característica atrofia

das vilosidades e hiperplasia das criptas

(44)

(Anexo 1 – Figura 2).

Recentemente, outro mecanismo, que pode atuar alternativamente ou

associado, foi descrito. Parece haver nos celíacos uma permeabilidade intestinal

aumentada, que pode ser justificada pela reação inflamatória intestinal

desencadeada pelos linfócitos T específicos ativados pelos peptídeos 33-mer

apresentados pelas células dendríticas ou pela presença de zonulina, uma proteína

com expressão aumentada nos celíacaos

(45)

O papel da transglutaminase tissular. A transglutaminase tissular-2 (Tgase 2)

é uma enzima ubíqua, dependente de cálcio, pertencente à crescente família das

transglutaminases. Estas enzimas catalizam de modo covalente e irreversível a

ligação de proteínas, conectando um doador de glutamina com um receptor da

mesma, resultando na formação de uma ponte isopeptidil. Na ausência de um

receptor de glutamina, as transglutaminanse podem também desaminar certos

resíduos glutamina de proteínas doadoras

(43; 46; 47)

. Tgase 2 é estocada

intracelularmente, podendo ser liberada durante a lesão celular. A enzima liga

diversas proteínas da matriz extracelular, estabilizando o arcabouço do tecido

conjuntivo. A gliadina constitui um dos poucos substratos conhecidos para a Tgase

2. O TGFbeta latente é outro exemplo , onde Tgase 2 serve como fator para

converte-lo em sua forma ativa

(43)

. Considerando a bem conhecida atividade

imunossupressora de TGFbeta, um papel indireto da Tgase 2 no controle da

inflamação parece provável.Mais recentemente, um papel na prevenção da

autoimunidade foi sugerido para a Tgase 2.

Transglutaminase na Doença Celíaca. A presença de autoanticorpos IgA anti-

Tgase 2 representa um marcador sensível para o diagnóstico da doença celíaca. O

modelo atualmente aceito pressupõe que durante o desenvolvimento da doença, os

linfócitos B inicialmente dirigidos contra gliadina estendem-se para o auto-antígeno

Tgase 2. A formação de complexos Tgase 2/gliadina através da atividade de Tgase

2 parece ser central neste processo. No soro de pacientes celíacos, podem ser

detectados anticorpos capazes de reconhecer não somente a gliadina ou Tgase 2,

como também novos epitopos formados pelo complexo gliadina/Tgase 2. Portanto, a

migração intermolecular de epitopos da gliadina para Tgase 2 envolve o

reconhecimento dos complexos gliadina/Tgase 2, possivelmente num estágio

precoce.

Admite-se que uma permeabilidade intestinal aumentada (constitucional ou

inflamatória) seria responsável pelo incremento da absorção paracelular de gliadina,

que atingiria a lâmina própria do intestino. Neste processo inflamatório intestinal,

fibroblastos e células endoteliais liberam TGase 2, capaz então de promover não

somente a desaminação da gliadina como também, num processo denominado

autocatálise, formar complexos gliadina/TGase 2. As células dendríticas passam

então a apresentar as configurações antigênicas formadas por gliadina (ou a fração

33-mer), gliadina desaminada e complexos gliadina/TGase 2, no contexto de

moléculas DQ2 ou DQ8, para linfócitos T gliadina-específicos. A partir da ativação

dos linfócitos T gliadina-específicos, linfócitos B são estimulados a produzir

anticorpos contra estas 3 configurações (gliadina, gliadina desaminada e

gliadina/TGase 2). A gliadina funciona com carreadora de TGase 2, permitindo a

produção de autoanticorpos contra TGase 2 por parte de linfócitos B, que recebem

ativação de linfócitos T gliadina-específicos

(48)

. Este modelo também explicaria a

observação de que os títulos de autoanticorpos IgA antiTGase diminuem quando os

pacientes aderem a uma dieta isenta de glúten

Embora a existência alternativa de linfócitos T TGase 2-específicos pudesse

também explicar a produção de autoanticorpos contra esta proteína, a existência

destes clones permanece por ser demonstrada.

• Doença Celíaca e Diabetes Tipo I

A coexistência da diabetes tipo I (DM-I) e da doença celíaca foi

primeiramente suspeitada em 1954. De 1984 a 2001, uma população de 15,712

pacientes com DM-I foi examinada em 38 artigos publicados. Utilizando diferentes

procedimentos de triagem para auto-anticorpos, a prevalência reportada de DC

variou de 0,6 a 16,4%

(49; 50)

A coexistência da doença celíaca pode contribuir para a ocorrência de vários

sintomas gastrintestinais comumente observados no diabetes tipo I, incluindo

diarréia, intolerância a lactose, edema, perda de peso e esteatorréia. Retardo do

crescimento e dificuldade no controle glicêmico podem também ocorrer

(27)

Foi relatado que em camundongos geneticamente suscetíveis a diabetes,

uma dieta isenta de glúten protege contra o desenvolvimento da doença

(51; 52; 53)

. Em

humanos, observações conflitantes dos efeitos da dieta sem glúten no controle

glicêmico e ganho de peso têm sido publicadas em pacientes celíacos com diabetes

mellitus do tipo I

(54)

No entanto, em indivíduos portadores da doença celíaca, a freqüência de

Diabetes mellitus do tipo I, de outras doenças auto-imunes, e de anticorpos

associados é diretamente relacionada à época do diagnóstico da doença, sugerindo

que a intervenção dietética com a eliminação precoce do glúten pode prevenir a

manifestação de outras doenças auto-imunes

(55)

Geralmente, quando a coexistência de doenças auto-imunes e doença celíaca

ocorrem num mesmo paciente, a DC é freqüentemente silenciosa e, com isso, a

desordem auto-imune é diagnosticada primeiro. Adicionalmente, pacientes celíacos

têm uma taxa alta de auto-anticorpos órgão-específicos, na época do diagnóstico,

comparados com aqueles submetidos à dieta sem glúten. Além disso, auto-

anticorpos relacionados à diabetes e tiróide podem desaparecer quando crianças

com DC mantêm a dieta de restrição. Os resultados desses estudos sugerem que as

doenças auto-imunes podem ser prevenidas pelo diagnóstico precoce e tratamento

da DC; e para aqueles que já possuem desordens auto-imunes, a dieta isenta de

glúten pode oferecer uma chance de melhora dos sintomas

(7)

. A correlação entre a

retirada do glúten da dieta e um melhor controle glicêmico nos pacientes com DM-I e

DC, é controversa. Alguns estudos sugerem melhora no controle glicêmico,

enquanto outros não observaram esta correlação. Do ponto de vista metodológico, a

maioria destes estudos basearam-se em pequena amostragem e não avaliaram a

aderência à dieta em relação ao desfecho. Em 2004, Saadah e colaboradores

(56)

realizaram um estudo com uma população maior, mostrando que a identificação e a

intervenção dietética da doença celíaca em crianças com diabetes melhora o

crescimento e influencia no controle glicêmico.

Dez a 20% dos pacientes celíacos também têm DM-I

(57)

. A coexistência de

ambas as condições pode refletir um antepassado genético similar e uma

associação com os haplotipos de HLA, principalmente, do tipo DQB1

(58)

. Também

tem sido sugerido que a DC pode ser um “gatilho” imunológico para a DM-I devido à

absorção de antígenos inadequados pelo intestino, e à deposição de complexos

imunes derivados do intestino nos órgãos alvo

(59)

. Dados recentes sugerem como

causa-efeito dessa associação a presença da inflamação da mucosa na biópsia do

intestino delgado de pacientes com diabetes tipo I. Estes dados sugerem maiores

níveis de citocinas proinflamatórias na mucosa como resultado de uma alteração da

permeabilidade local ou desregulação imune. Além disso, o compartimento epitelial

apresenta sinais de aumento de infliltração por células CD3+ e γδ+

(51)

Nos pacientes com diabetes tipo I, recrutamento local de linfócitos na mucosa

após desafio retal com gliadina tem sido descrito. Este quadro de infiltração

linfocitária intestinal apresenta padrões comuns àquele encontrado pela ativação in

vitro de linfócitos de pacientes celíacos com gliadina, ou seja, sinais de ativação de

célula T na lamina própria, como a expressão de receptor IL2 (CD25) na lâmina

própria de células mononucleadas (incluindo células T), maior expressão na lâmina

própria de moléculas co-estimulatórias (CD80) e de adesão (CD54), como também

infiltração de células CD3+ no epitélio foi observado em todos os pacientes

investigados. No contexto geral, o conjunto dos dados sugere uma falha nos

mecanismos de tolerância oral na DM-I, particularmente em relação à gliadina

(51)

Devido à conhecida alta prevalência da DC na população diabética e da

suspeita alta freqüência de formas latentes e silenciosas da doença em crianças, a

triagem destas tem sido sugerida

(60)

. O risco adicional para doenças autoimunes é,

atualmente, estimado como de 1,1% para cada ano sem diagnóstico

(61)

Recentemente, Brandt e cols.

(62)

estudando crianças e adolescentes com

diabetes mellitus tipo I no Instituto Materno Infantil de Recife, reportaram uma

prevalência sorológica de DC de 21%, em 19 pacientes avaliados. Dos quatro que

apresentaram sorologia positiva, três foram submetidos à biópsia intestinal, com

confirmação diagnóstica (15,8%).

OBJETIVOS

Evidências recentes demonstraram que a DC não é uma doença rara, embora

seja sub-diagnosticada. São necessários estudos em larga escala envolvendo

diferentes regiões do país, para que se conheça em maior profundidade este

problema em nosso país. A utilização dos testes sorológicos para triagem,

identificação precoce e tratamento de grupos de risco constitui um objetivo a longo

prazo, com potenciais implicações na prevenção de co-morbidades.

Por este motivo, o nosso objetivo principal foi estudar a prevalência da

positividade na sorologia para doença celíaca em população de pacientes com

diabetes do tipo I, com os seguintes desfechos de avaliação:

- presença de anticorpos contra a gliadina, o endomísio e a transglutaminase

tecidual;

- determinação do tipo de anticorpos contra a gliadina (IgG e/ou IgA);

- determinação do tipo de anticorpos contra o endomísio (IgG e/ou IgA);

- presença ou não de anticorpos contra a transglutaminase tecidual (IgA).

PACIENTES E MÉTODOS

1. PACIENTES E ESTOCAGEM DAS AMOSTRAS

Neste estudo de corte-transversal foram estudadas 49 amostras de

pacientes, sendo 32 do sexo feminino e 17 do sexo masculino, com idades entre 05

e 47 anos, acompanhados no Ambulatório de Endocrinologia do Hospital

Universitário Antônio Pedro do Estado do Rio de Janeiro, RJ (HUAP – RJ), com

diagnóstico clínico de diabetes mellitus do tipo I.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HUAP e os pacientes

receberam informação escrita e verbal explicando o objetivo da triagem. Todos os

pacientes foram avaliados clínica e laboratorialmente, segundo a rotina do serviço, e

aqueles incluídos no estudo assinaram o Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido (Anexo 2).

Cada paciente incluído foi submetido a um questionário (Anexo 3) sobre suas

características gerais, sintomas iniciais da diabetes tipo I e sintomas clássicos da

doença celíaca. Além disso, foram realizados testes sorológicos para verificar a

presença ou não de anticorpos anti-IA2 e anti-GAD pela técnica de

radioimunoensaio, essenciais para a confirmação da DM-I (Tabelas 1 e 2). A

prevalência de auto-anticorpos relacionados a DM-I em adultos com DC é alta,

mesmo após a retirada da dieta com glúten

(63)

, porém a ausência destes não exclui

a DM-I, uma vez que tais anticorpos tendem a desaparecer após 5 anos do início da

diabetes

(64, 65)

Foram feitas coletas a vácuo de 9,0 ml de sangue de cada paciente. As

amostras foram centrifugadas a 3.200 rpm durante 7 minutos (Bio Eng BE-4004)

para a obtenção dos soros, os quais foram estocados à –20

2. TESTES SOROLÓGICOS PARA DETECÇÃO DOS ANTICORPOS

2.1) Anticorpos anti-AGA (BioSystems-ANTI-GLIADIN ANTIBODIES (AGA-

IgG/IgA))

A detecção dos anticorpos anti-endomísio foi realizada através da técnica de

Imunoensaio enzimático. Cem microlitros das amostras diluídas (1/400 com diluente

de amostras) e dos controles foram tranferidos para as cavidades da placa, que foi

incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente (15-30ºC). A placa foi lavada

quatro vezes com solução de lavagem e 100 µl do conjugado enzimático (anticorpo

anti-IgG ou IgA humano fixado com peroxidase) foi transferido para esta, que por

sua vez, foi incubada por 30 minutos em temperatura ambiente (15-30ºC). Repetiu-

se as quatro lavagens e transferiu-se 100 µl do substrato (tetrametilbenzidina). A

placa foi novamente incubada por 15 minutos em temperatura ambiente (15-30ºC) e

então, foi transferido100 µl da solução bloqueadora. A leitura foi realizada com filtro

de 450 nm. As amostras foram classificadas em:

Unidades

Negativa <1,0

Indeterminado de 1,0 a 1,4

Reagente ≥1,4.

2.2) Anticorpos anti-EmA (BioSystems-ANTI-ENDOMYSIUM ANTIBODIES (AEA-

IgA/IgG))

A detecção dos anticorpos anti-endomísio foi realizada através da técnica de

imunofluorescência Indireta. Cinqüenta microlitros das amostras diluídas (1/5 com

PBS) e dos controles foram tranferidos para cada poço da lâmina, que foi incubada

durante 30 minutos à temperatura ambiente (15-30ºC). A lâmina foi gentilmente

secada e rinsada duas vezes com PBS (1:20) durante 5 minutos. As lâminas foram

cuidadosamente secadas. Adicionou-se uma gota do anticorpo de cabra anti-IgG ou

IgA humanos fixados com fluoresceína isotiocianato e azul de Evans em cada poço

e incubou durante 30 minutos à temperatura ambiente (15-30ºC). Repetiu-se as

duas lavagens com PBS, secando cuidadosamente as lâminas e adicionou-se várias

gotas do Meio de Suporte (glicerol) e cobrindo com a lamínula. A leitura imediata da

lâmina foi realizada no microscópio de fluorescência (250-400x). Os títulos <1:5

foram considerados negativos.

2.3) Anticorpos anti-tTG (BioSystems-ANTI-tTRANSGLUTAMINASE ANTIBODIES

(Anti-tTG))

A detecção dos anticorpos anti-transglutaminase tecidual foi realizada através

da técnica de Imunoensaio enzimático. Cem microlitros das amostras diluídas (1/100

com diluente de amostras) e dos controles foram tranferidos para as cavidades da

placa, que foi incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente (15-30ºC). A

placa foi lavada quatro vezes com solução de lavagem e 100 µl do conjugado

enzimático (anticorpo anti-IgG ou IgA humano fixado com peroxidase) foi transferido

para esta, que por sua vez, foi incubada por 30 minutos em temperatura ambiente

(15-30ºC). Repetiu-se as quatro lavagens e transferiu-se 100 µl do substrato

(tetrametilbenzidina). A placa foi novamente incubada por 15 minutos em

temperatura ambiente (15-30ºC) e, então, foi transferido 100 µl da solução

bloqueadora. A leitura foi realizada com filtro de 450 nm. As amostras foram

classificadas em:

Unidades

Negativa <20,0

Fracamente Reagente de 20,0 a 29,0

Moderada Reagente de 30,0 a 39,0

Fortemente Positiva ≥40,0.

3. ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os resultados foram expressos como freqüência de acordo com a presença

ou não dos sintomas gastrintestinais. Utilizou-se o Modelo de Regressão Logística

(ou o seu equivalente Teste de Wilcoxon rank-sum) para relacionar os sintomas

gastrintestinais e o tempo de duração da DM-I dos pacientes com a DC. Valores de

p inferiores ou iguais a 0,05 foram considerados significativos. A prevalência da

Doença Celíaca nos pacientes com DM-I foi estimada através da fórmula: (No. de

pacientes diabéticos com DC / No. total de pacientes diabéticos estudados) x 100.

Para comparar a média do nível de anticorpos entre os pacientes diabéticos com DC

(controle +) e os pacientes apenas com diabetes (controle -) foi utilizado o Teste t

para observações independentes. A prevalência da DC na população de diabéticos

estudada foi calculada como a/(a+b), onde a=n

de doadores de sangue com DC,

b=n

o o

de doadores de sangue sem DC, (a+b)= n total de doadores de sangue

testados.

RESULTADOS

As características dos 49 pacientes (32 mulheres e 17 homens) com Diabetes

Mellitus do Tipo I, usuários de insulina, estão apresentadas na tabela 1.

Trinta e cinco (71%) (24 mulheres e 11 homens) pacientes obtiveram

resultados positivos para aos anticorpos anti-IA2 e/ou anti-GAD, e 14 (08 mulheres e

06 homens) foram negativos para ambos os anticorpos. Dentre os positivos, 12

pacientes (10 mulheres e 02 homens) apresentaram positividade para ambos os

anticorpos anti-IA2 e anti-GAD, 13 (09 mulheres e 04 homens) pacientes foram

negativos para anti-IA2 e positivos para GAD, enquanto que 10 (05 mulheres e 05

homens) pacientes foram positivos para anti-IA2 e negativos para anti-GAD (Gráfico

1).

O gráfico 2 refere-se aos sintomas iniciais da diabetes dos 49 pacientes com

diabetes mellitus do tipo I. Podemos observar que a maioria dos pacientes

apresentaram polidipsia (88%), poliúria (84%) e perda de peso (90%), que são os

sintomas mais comuns da DM-I. Em relação às mulheres, trinta (94%) apresentaram

polidipsia, 28 (88%) poliúria e 30 (94%) perderam peso. Já os homens, 13 (76%)

apresentaram polidipsia, 13 poliúria e 14 perda de peso (82%). Um total de 35

pacientes (23 mulheres, 72%; e 12 homens, 71%) apresentaram polifagia (71%); 18

pacientes (14 mulheres, 44%; e 4 homens, 24%) apresentaram cansaço (37%); 16

(12 mulheres, 38%; e 4 homens, 24%) parestesia distal; e apenas 8 pacientes (7

mulheres, 22%; e 1 homem, 6%) tiveram urticária (16%). É importante ressaltar que

a porcentagem de positividade em relação a todos os sintomas foi sempre maior nas

mulheres do que nos homens, ou seja, as mulheres foram mais sintomáticas quanto

à DM-I do que os homens.

Tabela 1. Características dos 49 pacientes (32 mulheres e 17 homens), usuários de insulina, com Diabetes Mellitus do Tipo I.

Pacientes Polididsia Poliúria Polifagia Parestesia

distal

Perda

de peso

Cansaço Urticária Dor

abdominal

Cólica Flatulência Diarréia Constipação Obesidade Familiares

diabéticos

Anti-

IA2

Anti-

GAD

m; 21

+ + + - + + - - - + - - + + - +

h; 28

+ + - - - - - + - - - - - + - -

m; 47

+ + + + + + + - + + + - - + - -

m; 40

- - + + - - - - - - - - - + - -

m; 5

+ + + - + + - + - - - - - + - +

m; 39

+ + + - + + - - - + - - + + + +

m; 9

+ + + - + - - - - + - - - + - +

m; 7

+ + + + + + + - - + - - - - + +

m; 8

+ + + + + - - - - + - - - + - +

m; 14

+ - - - + - + - - - - - - + - +

h; 14

- + + - + - - - - - - - - + + -

m; 12

+ + + + + + - - - - - + - - + +

16*

h; 17

- - - - - - - - - - - - - + + +

17*

m; 21

- - - - + - - - - - - - - + - -

h; 17

+ + + - + + - - - - - - - - + -

m; 17

+ + - + + + - - + + - - + + - -

m; 11

+ + + + + + - - - - - - - + + -

h; 18

- - - - - - - - - - - - - + + -

h; 17

+ + + - + - - - - - - - - - + +

m; 13

+ + + - + - - - - - - - - - - +

m; 13

+ + + - + - - + - + + + - - + +

h; 17

+ + + - + - - - - - - - - + - -

m; 12

+ + + - + - + - - - - - - + + +

m; 9

+ + + - + + - + - - - - - + + +

Tabela 1. Características dos 49 pacientes (32 mulheres e 17 homens), usuários de insulina, com Diabetes Mellitus do Tipo I

(Continuação).

(*) Os pacientes 3 e 4 têm parentesco (irmãs); assim como os 8 e 9 são mãe e filha, respectivamente; e os pacientes 16 e 17 são irmãos.

Os pacientes 38 e 39 são filha e mãe, respectivamente.

(m – mulher / h – homem; idade).

Pacientes Polididsia Poliúria Polifagia Parestesia

distal

Perda

de peso

Cansaço Urticária Dor

abdominal

Cólica Flatulência Diarréia Constipação Obesidade Familiares

diabéticos

Anti-

IA2

Anti-

GAD

h; 10

+ + + - + + - - - + - - - + + -

h; 14

+ + + - + - - - - + + - - - - +

h; 14

+ + + - + + - - - - - - - - - -

h; 6

+ + + + + - - + + + - - - - - +

h; 9

+ + + + + - - - - - - - - - - +

m; 12

+ + - + + - - - - - - - + + + -

m; 12

+ + - - + - - - - - - - - - - -

m; 8

+ + + + + - - + + - - - - - - -

h; 16

+ + + - + - - - - - + - - + - -

m; 14

+ + + - - - + - - + - + - + + +

m; 34

+ + - + + + - + + - - + - + + +

h; 12

+ + - - + - - - - - - - - - + -

m; 10

+ + - + + + + + + + + + - - - +

m; 15

+ + + - + + - - - - - - - + + -

h; 17

+ - + - + - - + - - - - - + - +

m; 19

+ - + - + - - - - - - - - - + -

m; 16

+ + - - + - - - + + - + - - - -

m; 27

+ + + - + - - - - + - - - + - +

m; 15

+ + + - + - - - - - - - - + - -

m; 10

+ + + - + + - - + + - - - + + +

m; 17

+ + + + + - + - - - - - + + + -

h; 16

+ + + + + - + - - - - - - - - -

m; 17

+ + + - + + - - - - - - - + - +

m; 10

+ + - - + - - - - - - + - - + +

h; 41

- - - + + + - + - + + - + - - -

No gráfico 3, estão presentes os sintomas clássicos sugestivos da doença celíaca

dos 49 pacientes com DM-I. Podemos verificar que um total de 17 pacientes (35%)

obtiveram flatulência, sendo que destes, 13 eram mulheres (41%) e 4 homens

(24%). Em relação à dor abdominal, 10 pacientes (6 mulheres, 19%; e 4 homens,

24%) obtiveram. Oito pacientes (16%) apresentaram cólica (7 mulheres, 22%; e 1

homem, 6%); e apenas 6 (12%) pacientes tiveram diarréia (3 mulheres, 9%; e 3

homens, 18%). Somente 7 mulheres (22%) apresentaram constipação,

correspondendo a 14% da população total.

Gráfico 1. Resultados dos testes sorológicos para os

anticorpos anti-IA2 e anti-GAD

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

Testes Sorológicos

Quantidade de pacientes

Gráfico 2. Sintomas iniciais da diabetes dos 49

pacientes com DM-I

20%

40%

60%

80%

100%

Polid

psia

Polifagia

Parestesi

Perda de peso

Sintomas iniciais

Quantidade de pacientes

Mulheres

Homens

Total

Gráfico 3. Sintomas clássicos sugestivos da

doença celíaca dos 49 pacientes com DM-I

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

Dor abdominal

Sintomas clássicos

Quantidade de pacientes

Mulheres

Homens

Total

Na tabela 2 estão os resultados dos testes sorológicos para anticorpos anti-

gliadina (IgA/IgG), anti-endomísio (IgA/IgG) e anti–transglutaminase (IgA) tecidual

dos 49 pacientes com DM-I. As amostras de quarenta e um pacientes apresentaram

resultados negativos para todos os testes sorológicos; 4 pacientes (32, 36, 40 e 43)

foram positivos apenas para o anticorpo anti-gliadina (IgG) e negativos para o

restante dos anticorpos testados.

Um total de quatro pacientes (11, 13, 21 e 49) apresentaram resultados

sorológicos indicativos de doença celíaca, correspondendo a 8,16% da população

estudada. O paciente 11 (mulher de 7 anos) apresentou positividade para os

anticorpos anti-gliadina (IgA), anti-endomísio (IgA e IgG) e anti-transglutaminase

tecidual (IgA)e foi negativa para anti-gliadina (IgG); o paciente 13 (mulher de 14

anos) foi positiva para os anticorpos anti-endomísio (IgA) e anti-transglutaminase

tecidual (IgA) e negativa para os anticorpos anti-gliadina (IgA e IgG) e anti-

endomísio (IgG); o 21 (homem de 18 anos) foi positivo para anti-endomísio (IgA e

IgG) e para anti-transglutaminase tecidual (IgA) e negativo para anti-gliadina (IgA e

IgG); e o paciente 49 (mulher de 10 anos) foi positivo para os anticorpos anti-gliadina

(IgA), anti-endomísio (IgA e IgG) e anti-transglutaminase tecidual (IgA) e negativo

para anti-gliadina (IgG).

Tabela 2. Resultados dos testes sorológicos para anticorpos anti-gliadina, -

endomísio e –transglutaminase tecidual dos 49 pacientes (32 mulheres e 17

homens) com DM-I.

Amostras Testes Sorológicos

Anti-Gliadina Anti-Endomísio Anti-Transglutaminase tecidual

IgA IgG IgA IgG IgA

1 0.14(-) 0.13(-) <1:5(-) <1:5 (-) 4.3(-)

2 0.27(-) 0.23(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.2(-)

3 0.18(-) 0.14(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.3(-)

4 0.24(-) 0.14(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.6(-)

7 0.63(-) 0.90(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.9(-)

8 0.14(-) 0.08(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.5(-)

9 0.20(-) 0.23(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.0(-)

11 0.14(-) 3.13(+) 1:40(+) 1:5(+) 63.9(+)

12 0.09(-) 0.66(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 6.4(-)

13 0.51(-) 0.47(-) 1:20(+) <1:5 (-) 35.3(+)

14 0.15(-) 0.33(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.7(-)

15 0.19(-) 0.32(-) <1:5 (-) <1:5(-) 4.2(-)

16 0.13(-) 0.16(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.4(-)

17 0.06(-) 0.05(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.5(-)

18 0.18(-) 0.25(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.6(-)

19 0.14(-) 0.37(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 4.5(-)

20 0.32(-) 0.86(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 6.4(-)

21 0.95(-) 0.62(-) 1:320(+) 1:80(+) 150.0(+)

22 0.06(-) 0.17(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 4.1(-)

23 0.12(-) 0.27(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.6(-)

24 0.04(-) 0.13(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 4.0(-)

25 0.21(-) 0.20(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.3(-)

26 0.15(-) 0.18(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.8(-)

28 0.03(-) 0.75(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.0(-)

Tabela 2. Resultados dos testes sorológicos para anticorpos anti-gliadina, -

endomísio e –transglutaminase tecidual dos 49 pacientes (32 mulheres e

17homens) com DM-I (Continuação).

Amostras Testes Sorológicos

Anti-Gliadina Anti-Endomísio Anti-Transglutaminase tecidual

IgA IgG IgA IgG IgA

29 0.71(-) 0.09(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 10.2(-)

30 0.28(-) 0.05(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 6.7(-)

31 0.09(-) 0.05(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 4.1(-)

32 0.10(-) 1.56(+) <1:5 (-) <1:5 (-) 4.6(-)

33 0.12(-) 0.98(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 10.1(-)

34 0.54(-) 0.68(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 6.8(-)

35 0.13(-) 0.18(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 4.6(-)

36 0.12(-) 1.53(+) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.5(-)

37 0.1(-) 0.14(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 2.3(-)

38 0.12(-) 0.50(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 6.3(-)

39 0.15(-) 0.46(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.3(-)

40 0.08(-) 1.48(+) <1:5 (-) <1:5 (-) 7.6(-)

41 0.04(-) 0.14(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 6.9(-)

42 0.07(-) 0.15(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.8(-)

43 0.35(-) 1.69(+) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.8(-)

44 0.20(-) 0.11(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.1(-)

45 0.58(-) 0.08(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 4.1(-)

47 0.16(-) 0.14(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 4.5(-)

48 0.27(-) 0.11(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 4.3(-)

49 1.83(+) 0.18(-) 1:80(+) 1:40(+) 117.8(+)

50 0.14(-) 0.11(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.1(-)

51 0.50(-) 0.12(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 5.2(-)

52 0.18(-) 0.90(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 1.7(-)

53 0.04(-) 0.14(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 3.1(-)

55 0.11(-) 0.10(-) <1:5 (-) <1:5 (-) 4.4(-)

Valores de Referência:

Gliadina (IgA e IgG)- Negativo: < 1.0; Indeterminado: 1.0 a 1.4; Reagente: > 1.4

Endomísio (IgA e IgG)- Negativo: Título < 1:5

Transglutaminase tecidual (IgA e IgG)- Negativo: < 20.0; Fracamente Reagente: 20.0 a 29.0;

Moderadamente Reagente: 30.0 a 39.0; Fortemente Reagente: ≥ 40.0

(-) Resultados negativos; (+) resultados positivos.

As características dos 04 pacientes diabéticos com doença celíaca em

relação ao sexo, idade atual e idade na época do diagnóstico da DM-I estão

apresentadas na tabela 3. As amostras 11, 13 e 49 são oriundas de pacientes do

sexo feminino com idades de 07, 14 e 10 anos respectivamente, enquanto que

apenas a amostra 21 é de um paciente do sexo masculino com 18 anos. O paciente

11 desencadeou a diabetes com 02 anos de idade, o paciente 13 com 14 anos, o 21

com 05 anos e o paciente 49 com 09 anos.

Tabela 3. Características dos 04 pacientes diabéticos com doença celíaca em

relação ao sexo, idade atual e idade na época do diagnóstico da DM-I.

Pacientes Sexo Idade Início da DM-I

11 Feminino 7 anos 2 anos

13 Feminino 14 anos 14 anos

21 Masculino 18 anos 5 anos

49 Feminino 10 anos 9 anos

Na tabela 4, estão apresentados os sintomas clássicos sugestivos de doença

celíaca dos 04 pacientes diabéticos com DC, o paciente 11 apresentou diarréia e o

paciente 49 apresentou cólica e flatulência. Os pacientes 13 e 21 apresentaram

nenhum dos sintomas clássicos da DC.

Tabela 4. Sintomas clássicos sugestivos de DC dos 04 pacientes diabéticos com

doença celíaca.

Pacientes Dor Abdominal Cólica Flatulência Diarréia Constipação

11 - - - + -

13 - - - - -

21 - - - - -

49 - + + - -

DISCUSSÃO

Durante décadas tem sido reconhecido que a DC ocorre com maior

freqüência do que a esperada em pacientes com DM-I. De acordo com estudos de

triagem, a prevalência da DC em pacientes com DM-I varia entre 0.6% e 16.4%,

dependendo dos diferentes métodos de triagem e se pacientes adultos ou

pediátricos são examinados (Anexo 4-Tabelas 5 e 6)

(66, 67, 68, 69, 70)

De acordo com os nossos resultados, a prevalência da doença celíaca em

indivíduos com diabetes mellitus do tipo I do HUAP (8.16%) corresponde às médias

mais elevadas dos dados de prevalência publicados em outros países. Na triagem

de crianças sadias, a prevalência da DC é entre 0.33% e 1.3% de acordo com

diferentes publicações

(71, 72, 73)

. Portanto, a ocorrência da DC silenciosa é mais de 7

vezes maior nos nossos pacientes com DM-I do que na população sadia, mesmo se

a maior taxa de prevalência reportada for considerada.

No Brasil, pouco foi documentado sobre a prevalência da DC, sua

apresentação clínica, características histológicas e sorológicas, principalmente em

portadores do DM-I. Em 1999, Kotze e colaboradores

(74)

investigaram 56 amostras

sorológicas de pacientes portadores de DC, quanto à presença de anticorpos anti-

reticulina e anti-endomísio; Sdepanian e colaboradores

(75)

revisaram a evolução dos

conhecimentos da DC desde sua descrição até os dias atuais; e, Romaldini e

Barbieri

(76)

revisaram os anticorpos séricos presentes na DC. Em 2000, Silva e

colaboradores

(77)

fizeram um estudo de tipagem do HLA de classe II em pacientes

brancos com DC; e, Gandolfi e colaboradores

(24)

verificaram a prevalência da DC

em doadores de sangue. Pelos seus cálculos, a taxa de incidência de DC em

doadores sadios era 1:681. Em 2001, Sdepanian e colaboradores

(38)

analisaram a

presença de gliadina em alimentos considerados isentos de glúten comprados e

preparados por pacientes celíacos; assim como, pesquisaram a presença de

gliadina em medicamentos

(37)

; e, Kotze e colaboradores

(78)

verificaram a

especificidade e sensibilidade dos anticorpos IgA anti-EmA em celíacos submetidos

à dieta sem glúten, e na triagem de seus parentes de 1

grau. Freitas e

colaboradores, em 2002

(1)

, analisaram 48 pacientes adultos com um diagnóstico

definitivo de DC, quanto às suas características clínicas, histológicas e sorológicas.

Em 2003, Pratesi e colaboradores

(79)

verificaram a prevalência de DC em pacientes

com epilepsia; e, Sdepanian e colaboradores

(80)

analisaram a densidade mineral

óssea da espinha lombar de crianças e adolescentes com DC, submetidos à dieta

isenta de glúten.

Neste estudo, verificamos que pacientes celíacos detectados por triagem da

população de diabéticos tipo I tinham poucas ou nenhuma características para a

doença (Tabela 4). Esta observação é similar àquelas publicadas previamente, que

indicavam que pacientes com DM-I geralmente apresentam a forma silenciosa da

(81, 82, 83, 84, 85)

A intolerância ao glúten não é mais limitada à atrofia evidente das vilosidades,

casos latentes são freqüentemente reconhecidos. O termo DC latente é aplicado se

o paciente tem arquitetura das vilosidades normal numa dieta contendo glúten,

porém, mais tarde desenvolve atrofia das vilosidades intestinais. De acordo com

Arató e colaboradores, nenhuma anormalidade pode ser encontrada na DC latente

na histologia de rotina, mesmo em pacientes EmA positivos, mostrando que este

anticorpo pode refletir sensibilidade ao glúten, mesmo antes do desenvolvimento de

atrofia do vilos

(70)

. Pacientes com DC latente têm resultados de biópsias intestinais

normais, numa dieta normal, mas têm ou terão enteropatia glúten sensitiva. Isto têm

sido previamente reportado em pacientes com DM-I

(86, 87)

Concordando com os relatos de alguns autores

(22,23)

que confirmam a DC

como uma doença mais comumente encontrada nas mulheres do que nos homens,

com uma razão de 2:1, verificamos também que três dos 04 pacientes celíacos eram

do sexo feminino, apesar deste resultado não ser estatisticamente significativo, uma

vez que, foram incluídos um número maior de indivíduos do sexo feminino do que do

sexo masculino, no estudo.

(70, 88)

O espectro clínico da DC tem se modificado nas décadas recentes ,

talvez devido à detecção precoce com tais testes sanguíneos avançados; com isso,

diarréia é um sintoma menos freqüente do que há 10 anos atrás, e características

como deficiência de ferro inexplicada e osteoporose são mais comuns. Atualmente,

a idade média de apresentação é 46 anos, em contraste ao conceito errôneo comum

de que é largamente uma afecção infantil (Anexo 5-Tabela 7). Em contraste, nós

encontramos 04 pacientes com DC jovens, apresentando idades de 7, 10, 14 e 18

anos, sendo que nestes a DM-I teve início aos 2, 9, 14 e 5 anos de idade,

respectivamente (Tabela 3), mostrando que não houve relação entre período de

existência da DM-I e o surgimento da DC. Porém, não podemos descartar a

possibilidade de evitar outras doenças auto-imunes com o diagnóstico precoce da

DC e, conseqüentemente, com o uso da dieta sem glúten, como relatado por

Hummel e colaboradores

(55)

Ao contrário dos nossos resultados, tem sido sugerido que DM-I pode

desencadear o desenvolvimento da DC em indivíduos geneticamente predispostos.

Um estudo Norte Americano recente, sugeriu que triagem inicial de crianças

assintomáticas deveria começar 1 ou 2 anos após o início do diagnóstico da DM-I

(82)

. Schober et al.

(89)

relatou que 1/3 dos pacientes com DC diagnosticada têm EmA

no momento da manifestação da diabetes

(85)

Desde o desenvolvimento de marcadores específicos e sensíveis para a

triagem da doença celíaca, como os anticorpos anti-endomísio IgA (EmA) e anti-

transglutaminase tecidual (tTG), freqüências aumentadas das formas típicas e

silenciosas da doença têm sido reportadas em crianças e adolescentes com

diabetes tipo1

(90)

Anticorpos IgA anti-endomísio (EmA) conferem maior sensibilidade e

especificidade do que anticorpos IgA e IgG anti-gliadina

(70)

. A sensibilidade dos

anticorpos anti-gliadina depende da idade, e é maior em bebês do que em crianças

maiores

(91)

. Nossos dados demonstraram que todos os pacientes celíacos

apresentaram anticorpos anti-EmA e anti-tTG, enquanto que apenas dois pacientes

apresentaram anticorpos anti-AGA (Tabela 2). É importante ressaltar que estes 02

pacientes, anti-AGA positivos, são os mais jovens, um com 07 anos e o outro com

10 anos de idade.

Uma alta sensibilidade e especificidade tem sido reportada para a classe IgA

Ema para triagem de DC, com isso, este método parece ser um teste de triagem

confiável para enteropatia glúten sensitiva

(70, 91)

. Nossos quatro pacientes celíacos

apresentaram positividade para os anticorpos IgA anti-EmA, porém somente 03

destes foram positivos para os anticorpos IgG anti-EmA (Tabela 2). Sabbatella e

colaboradores

(92)

, em 2002, mostraram que a detecção não só de anticorpos IgA

anti-EmA, como também de IgG pode aumentar a já esperada alta prevalência de

DC nos pacientes afetados pela DM-I. No entanto, em vários estudos pacientes

triados para DC com DM-I, a proporção de testes EmA falso positivos foi

relativamente alta

(93, 89)

. É possível que nestes casos os testes EmA positivos

podem detectar pacientes com DC latente.

Estudos recentes mostraram que elevados anticorpos IgA anti-tTG são

altamente sensíveis e específicos prognósticos da DC

(91)

. No presente estudo, os

quatro pacientes com DC foram positivos para os anticorpos IgA anti-tTG. Elevados

anticorpos IgA anti-tTG, podem ser mais sensíveis do que anticorpos anti-EmA para

detecção das formas silenciosas da doença celíaca em pacientes jovens com

diabetes mellitus tipo 1. Isto confirma e estende publicações prévias sobre a

sensibilidade dos anticorpos anti-tTG para detecção da DC clássica em adultos

sintomáticos

(94, 95, 96)

e crianças

(97)

No presente estudo, sensibilidade e especificidade do IgA anti-EmA e IgA

anti-tTG foram similares, já quanto ao IgG-EmA, a sensibilidade não foi tão alta, uma

vez que 1 dos 4 pacientes celíacos não apresentou positividade para este. Porém,

estes dados só podem ser confirmados com a realização da biópsia para

confirmação da DC e, conseqüente, comparação dos dois métodos.

Com isso, determinação do anti-tTG pode ser necessário para triagem da DC

silenciosa em pacientes com DM-I, e pode substituir o EmA semi-quantitativo e

dependente do observador. O diagnóstico definitivo da DC, no entanto, ainda requer

biópsia do intestino delgado, desde que ambos os marcadores sorológicos podem

mostrar resultados falso-positivos.

Com o aumento do reconhecimento de que a DC é uma desordem mais

comum do que previamente acreditado, surgem questões sobre o valor da triagem

populacional. A DC possui todos os cinco critérios da Organização de Saúde

Mundial que justificam a triagem: i) é comum (cerca de 1:100), ii) apresenta-se

geralmente silenciosa ou atípica, iii) existem triagens confiáveis e efetivas, iv)

tratamentos eficazes encontram-se disponíveis, e v) o tratamento previne posterior

morbidade e mortalidade (incluindo linfoma e outras formas malignas)

(88)

Existe ainda algum questionamento sobre o benefício real do diagnóstico e

tratamento dietético da DC na população de diabéticos assintomáticos, já que a

introdução de uma nova dieta geralmente não é de fácil aceitação pelo paciente e

familiares

(98)

. De acordo com alguns estudos publicados, com poucas exceções, a

dieta sem glúten não parece resultar na melhora do controle metabólico em

pacientes com DC e DM-I

(83, 84, 89, 99)

. A dieta e normalização consecutiva intestinal

nestes pacientes não parece influenciar no controle glicêmico. Porém,

acompanhamentos a longo prazo de pacientes com DM-I e DC sugerem que após a

introdução da dieta sem glúten ocorre melhora dos sintomas abdominais,

recuperação do peso para a altura e do índice da massa corporal, bem como

modificações do padrão de controle metabólico

(56)

. Além disso, de acordo com Arató

e colaboradores

(70)

, se sintomas clínicos moderados, característicos de DC, existem

antes do seu diagnóstico, eles melhoram ou cessam completamente com a dieta

sem glúten.

A DC pode ter um efeito negativo no crescimento de crianças com DM-I,

como mostrado em estudos retrospectivos com uma coorte de 178 pacientes com

DC e DM-I

(100)

. Um dos quatro pacientes diabéticos com DC, neste estudo,

apresentou deficiência no crescimento. Neste caso a DC foi diagnosticada 13 anos

após o início da DM-I. Outro estudo mostrou um aumento significativo do peso/altura

após o início da dieta em indivíduos com DM-I

(101)

Mesmo em possível DC latente ou potencial, sintomas clínicos podem ocorrer.

Em tais casos, a introdução da dieta é justificada, porque pode melhorar o controle

metabólico e um ganho significativo de peso, como observado por Arató e

colaboradores

(70)

Existem controvérsias quanto à necessidade da triagem geral para DC em

crianças e adolescentes com diabetes. Até o momento, têm sido publicados poucos

estudos longitudinais de triagem para DC em pacientes com DM-I. Não existe

concordância se a triagem deve ser realizada após o diagnóstico da DM-I ou

futuramente no curso da doença, e existem controvérsias de quanto em quanto

tempo os testes sorológicos devem ser feitos

(100)

Estudos fornecem evidências de pacientes com início da DM-I recente devem

ser triados rotineiramente para DC

(102)

, assim como seus parentes de primeiro grau

(103)

. Testes de triagem sorológicos iniciais normais não excluem um diagnóstico

subseqüente de DC. Baseado num estudo em 2003, acredita-se que soro-conversão

pode ocorrer a qualquer momento durante o curso da doença. No entanto, é

importante que crianças com DM-I sejam triadas durante um longo período. O

aumento de soro-conversores com o tempo explica a maior prevalência cumulativa

(100)

Como inexplicáveis variações na glicose sangüínea são muito comuns em

pediátricos diabéticos e estudos internacionais mostram que o controle glicêmico é

inadequado em várias crianças, alguns podem argumentar a favor da triagem geral.

Em adição, DC é associada com um aumento da incidência de malignidades,

incluindo carcinoma na célula escamosa e adenocarcinoma do intestino delgado.

O`Connor et al. publicou recentemente a ocorrência de linfoma em 4 pacientes

adultos com diabetes tipo I e doença celíaca

(91)

Pacientes com arquitetura normal das vilosidades podem ter DC latente ou

pré-sintomática; com isso, monitorização clínica próxima e biópsias seguidas

deveriam ser consideradas nestes pacientes. O procedimento de triagem sugerido

no presente estudo não é invasivo por utilizar ensaios de anticorpos padronizados,

utilizando pequena quantidade de soro e é adequado para triagem em larga escala.

Tem o potencial de identificar casos não diagnosticados de DC, que é essencial na

prevenção de complicações.

Concluindo, devido à alta prevalência e casos silenciosos de DC em

pacientes com DM-I, nós sugerimos que crianças brasileiras com diabetes mellitus

do tipo I devem ser triadas para DC. Pacientes com DC não tratados têm um risco

aumentado de malignidades, especialmente linfoma intestinal, infertilidade, ou

osteoporose, os quais poderiam ser prevenidos com a dieta sem glúten

(104, 105, 106)

O fato importante é que este alto risco pode ser reduzido à da população geral após

1-5 anos na dieta sem glúten

(107)

. Com isso, para prevenir complicações, o

diagnóstico precoce e tratamento de DC em crianças diabéticas é crucial.

CONCLUSÕES

Como conclusões deste estudo podemos citar que:

• A prevalência da Doença Celíaca em indivíduos com diabetes mellitus do tipo

I do HUAP é de 1 em 12,5 indivíduos (8.16%), correspondendo às médias

mais elevadas dos dados de prevalência publicados em outros países.

• A ocorrência da DC silenciosa é mais de 7 vezes maior nos nossos pacientes

com DM-I do que na população sadia, mesmo se a maior taxa de prevalência

reportada for considerada.

• Pacientes celíacos detectados por triagem da população de diabéticos tipo I

tinham poucas ou nenhuma características para a doença.

• A presença da DC não foi relacionada aos sintomas gastrintestinais

sugestivos da DC, nem com o período de existência da DM-I.

• A sensibilidade e a especificidade do IgA anti-EmA e IgA anti-tTG foram

similares, já quanto ao IgG-EmA, a sensibilidade não foi tão alta, uma vez que

um dos 04 pacientes celíacos não apresentou positividade para este.

• O procedimento de triagem sugerido no presente estudo não é invasivo por

utilizar ensaios de anticorpos padronizados, utilizando pequena quantidade de

soro e é adequado para triagem em larga escala.

• A alta prevalência e os freqüentes casos silenciosos de DC em pacientes com

DM-I sugerem que crianças brasileiras com diabetes mellitus do tipo I devem

ser triadas para a obtenção do diagnóstico precoce e tratamento de DC,

prevenindo complicações severas futuras.

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Anexo 1:

Suspeita Clínica

(Não submetido à dieta isenta de glúten)

BAIXA ALTA

Anticorpo anti-tTG IgA/IgG Anticorpo anti-tTG IgA/IgG

ou ou

Anticorpo anti-EmA IgA/IgG

Anticorpo anti

EmA IgA/IgG

Biópsia Intestinal

Todos os testes Qualquer teste

negativos positivo

1. Sorologia Positiva + Histologia Negativa

Figura 1. Resumo do diagnóstico doença celíaca. HLA, do inglês human leucocyte

antigen; IgA, imunoglubulina A; IgG, imunoglobulina G.

Revisar ou repetir biópsia.

Manter paciente em observação.

Diagnóstico

Excluído

Biópsia

Intestinal

2. Sorologia Positiva + Histologia Positiva

Doença Celíaca confirmada

3. Sorologia Negativa + Histologia Positiva

Considerar outras causas de enterites.

Se nenhuma causa encontrada, tratar

como DC.

Genotipagem HLA*.

* Ausência dos alelos que

codificam DQ2, DQ8 não

sugerem a doença celíaca.

4. Sorologia Negativa + Histologia Negativa

Diagnóstico excluído.

Vilos

Célula

mesenquimal

33-mer resistentes

a enzimas da

rda em escova

Glúten

dietético

Prolil

endopeptidases

Gástricas/

Pancreáticas

tTG expresso na

célula

mesenquimal

Deamidação

Mucosa Celíaca

Atrofia do vilos

MHC de classe II

Célula T

CD4+

Nativa

Cripta

Célula T

ativada

INF

, outros

mecanismos

efetores

Hiperplasia

da cri

Figura 2. Esquema hipotético da interação entre o processamento da proteína

intestinal e o sistema imune específico na doença celíaca. O glúten da dieta é

exposto às enzimas digestivas intraluminais (incluindo prolyl endopeptidases)

produzindo o peptídeo 33-mer estável contendo epítopos ricos em prolina

sobrepostos com o “motif”central PQPQLPY. O peptídeo 33-mer é absorvido

intacto pelas vias transcelulares ou paracelulares para dentro da lâmina própria

e a exposição à tTG resulta na deamidação dos resíduos de glutamina em

ácido glutâmico. O peptídeo modificado é apresentado às células T CD4+

específicas associadas ao HLA-DQ2 ou DQ8. IFN-γ ativados produzindo células

T-efetoras retornam à mucosa e produzem atrofia das vilosidades característica

e hiperplasia das criptas.

tTG= transglutaminase tecidual, IFN=interferon.

Anexo 2:

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do Paciente ou Responsável

Nome do Paciente: .

Idade: ___________

ResponsávelLegal:_________________________________________________.

Título do Projeto: Estudo da prevalência sorológica de doença celíaca em pacientes

com diabetes do tipo I.

Objetivo:

O objetivo desta pesquisa é estudar a possível relação entre pacientes com diabetes

do tipo I e a alergia ao trigo, também chamada de doença celíaca. Pretende-se investigar

nos grupos de diabéticos a prevalência sorológica da doença celíaca através da pesquisa de

anticorpos para a doença. Pesquisas recentes demonstraram que não é uma doença rara

no Brasil e que é necessário realizar estudos em larga escala envolvendo diferentes regiões

do país, para que se conheça em maior profundidade este problema em nosso país. A

utilização dos testes sorológicos para a identificação precoce e tratamento de grupos de

risco constitui um objetivo a longo prazo, com enormes implicações na prevenção e controle

do diabetes.

Orientadores Responsável (is) pelo Projeto: Beni Olej

Aluna Responsável pela Coleta de Material: Flávia Peixoto Caldas

Local da Coleta:___________________________________________________________

Eu, ______________________________________________________, abaixo assinado,

responsável pelo paciente, __________________________________________________

(nome do paciente)

declaro ter pleno conhecimento do que se segue:

que estou participando de uma pesquisa destinada a investigar a prevalência da doença

celíaca nos pacientes portadores de diabetes mellitus do tipo I no Município de Niterói.

que o exame será realizado com o sangue (soro) do paciente após a coleta para o teste

de glicose.

que serei beneficiado por saber se o paciente diabético é portador ou não da doença

celíaca.

da liberdade de retirar o meu consentimento a qualquer momento e deixar de participar

do estudo, sem que isto traga prejuízo à continuação do meu tratamento.

que se manterá o caráter confidencial das informações relacionadas com a minha

privacidade, mesmo com a publicação em trabalhos científicos ou apresentações em

congresso.

Niterói, ___________ de _____________ de _____________.

__________________________ ___________________________

Assinatura do ( ) paciente ou ( ) responsável Assinatura do médico que obteve o consentimento e inscrição

Anexo 3

CENTRO DE PESQUISA CLÍNICA

Dados do Paciente

Nome:___________________________________________ N

da amostra

Data de Nascimento: ___ / ___ / ___

Sexo: feminino masculino

Endereço: ___________________________________________________________________

Telefone: ______________________________

Médico assistente:_____________________________________________________________

Histórico do Paciente

Como descobriu a doença? _______________________________________________________

Quando surgiram os primeiros sintomas? infância adolescência adulto jovem

Como os sintomas se manifestaram? abruptamente lentamente

Quais os sintomas iniciais? polidipsia poliúria polifagia parestesia distal

perda de peso cansaço urticária

O paciente apresenta qual(ais) manifestações gastrintestinais?

dores abdominais cólicas gases diarréias constipação

Há sinais de obesidade? Sim Não

Há sinais de: anemia nutricional intolerância à lactose epilepsia hepatite autoimune

Existe histórico familiar da doença?Quem?____________________________________________

______________________________________________________________________________

Quais exames clínicos foram realizados?_____________________________________________

______________________________________________________________________________

Qual a taxa de glicose? Faz uso de medicação? Sim Não

Qual? insulina hipoglicemiante oral

outros

Se faz uso de insulina, qual a quantidade?

O uso da medicação o faz sentir melhor? Sim Não

O paciente é diabético controlado? Sim Não

Alterou os hábitos alimentares? Sim Não Faz exercícios regulares? Sim Não

Anexo 4:

Tabela 5. Prevalência da doença celíaca em crianças com diabetes mellitus tipo I

encontrada em estudos de triagem.

Ano

País

Diagnóstico Prevalência

1984

(66)

Finlândia ARA – biópsia 2.3%

1986

(66)

Finlândia AGA, ARA – biópsia 3.5%

1987

(66)

Itália AGA – biópsia 3.4%

1988

(66)

Alemanha AGA – biópsia 0.97%

1991

(66)

Itália AGA – biópsia 3.2%

1992

(66)

Austrália AGA – biópsia 2.2%

1993

(66)

Suécia AGA, ARA – biópsia 4.8%

1993

(66)

USA EmA – biópsia 1.4%

1994

(66)

Austrália EmA, AGA – biópsia 1.8%

1996

(66)

Finlândia AGA, ARA – biópsia 2.4%

1996

(66)

Itália AGA, ARA, EmA – biópsia 3.7%

1996

(66,69)

Argéria AGA, EmA – biópsia 16.4%

1996

(66)

Espanha AGA – biópsia 4.2%

1997

(66)

Itália AGA, EmA – biópsia 4.0%

1998

(66)

Canadá EmA – biópsia 5.0%

1998

(66)

Inglaterra EmA, AGA – biópsia 4.8%

1998

(67)

Espanha EmA, AGA – biópsia 6.45%

1999

(66)

Suécia EmA, AGA – biópsia 6.2%

2000

(69)

Austria EmA, AGA – biópsia 3.0%

2000

(66)

Alemanha TTG, EmA, AGA - biópsia 1.7%

2001

(67)

Canadá EmA, tTG - biópsia 7.7%

2001

(68)

USA EmA – biópsia 4.6%

2001

(67)

Dinamarca AGA, EmA, tTG – biópsia 10%

2002

(67)

Itália EmA – biópsia 6.2%

2002

(68)

Itália Sorologia 9.9%

2002

(68)

Alemanha Sorologia 6.3%

2002

(69)

Itália EmA, AGA - biópsia 8.3%

2003

(70)

Hungria - 11.7%

Paciente adulto: osteoporose artrite psoríase

Paciente com < de 18 anos: baixa estatura desenvolvimento puberal retardado

Tabela 6. Prevalência da doença celíaca em adultos com diabetes mellitus tipo I encontrada em estudos de triagem.

Ano País Diagnóstico Prevalência

(66)

1989 Finlândia ARA - biópsia 4.1%

(66)

1994 Inglaterra AGA – biópsia 2.0%

(66)

1994 Itália EmA – biópsia 2.6%

(66)

1996 USA EmA – biópsia 6.4%

(66)

1996* Itália AGA, EmA - biópsia 5.6%

(66)

1997 Irlanda EmA – biópsia 5.0%

(66)

1997 USA EmA – biópsia 3.8%

(66)

1998 Alemanha AGA, EmA - biópsia 1.8%

(66)

1998 Escócia AGA – biópsia 1.3%

(66)

1999 Alemanha TTG – biópsia 1.6%

(*): Estudo incluindo adultos e crianças.

Tabela 7. A face modificada da doença celíaca (DC)

(88)

• Apenas 32% dos indivíduos com DC estão abaixo do peso corporal ideal.

• Apenas 50% daqueles com DC apresentam diarréia freqüente.

• 82% dos indivíduos com DC têm fadiga – esta pode ser uma característica

isolada.

• Outras condições são encontradas em alta prevalência em pacientes com

DC: dor abdominal (77%), flatulência (73%), anemia (63%), síndromes

intestinais (37%), constipação (30%), condições psiquiátricas (29%), e

fibromialgia (9%).

• Estima-se que seis indivíduos ainda não são diagnosticados para cada

pessoa com DC conhecida.

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