ads:
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
NÚCLEO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA
.
JOSELINA LUZIA MENEZES OLIVEIRA
CONSEQÜÊNCIAS DA DEFICIÊNCIA ISOLADA E
VITALÍCIA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO NA
ISQUEMIA MIOCÁRDICA E ATEROSCLEROSE
CAROTÍDEA
ARACAJU – SE
2005
ads:
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
JOSELINA LUZIA MENEZES OLIVEIRA
CONSEQÜÊNCIAS DA DEFICIÊNCIA ISOLADA E
VITALÍCIA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO NA
ISQUEMIA MIOCÁRDICA E ATEROSCLEROSE
CAROTÍDEA
Dissertação apresentada à Universidade
Federal de Sergipe - Núcleo de Pós-Graduação
em Medicina para obtenção do título de Mestre
em Ciências da Saúde.
Área de Concentração: Hormônio do
Crescimento
Orientador: Prof. Dr. Manuel Hermínio de
Aguiar Oliveira
Co-Orientador: Prof. Dr. José Augusto Soares
Barreto Filho
ARACAJU – SE
2005
ads:
JOSELINA LUZIA MENEZES OLIVEIRA
CONSEQÜÊNCIAS DA DEFICIÊNCIA ISOLADA E
VITALÍCIA DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO NA
ISQUEMIA MIOCÁRDICA E ATEROSCLEROSE
CAROTÍDEA
Dissertação apresentada à Universidade Federal de Sergipe - Núcleo de Pós-
Graduação em Medicina para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde e aprovada
pela Comissão Examinadora compostas pelos seguintes membros:
Orientador: Prof. Dr. Manuel Hermínio de Aguiar Oliveira
Examinador: Prof. Dr. José Augusto Soares Barreto Filho
Examinador: Prof. Dr. Antonio Carlos Palandri Chagas
Aracaju (SE), 17 de junho de 2005
Aos queridos itabaianienses,
Os anões de Itabaianinha, merecem toda
admiração e afeto. São inteligentes, dinâmicos
e se sentem felizes em contribuir para a
ciência.
O itabaianiense José Fernandes dos Santos
Macedo vivenciou cada momento desta
pesquisa. Mestre dedicado, verdadeiro
companheiro, esposo cheio de amor.
Costumam dizer que dissertação de mestrado é
um parto, portanto, esse é nosso primeiro filho.
AGRADECIMENTOS
Aos colegas, pessoal técnico, alunos e pacientes:
Dr. Manoel Hermínio de Aguiar Oliveira, que enfrentou o desafio de ensinar
endocrinologia para cardiologista. Entre hormônios, isquemias, massas gordas e arritmias
conseguimos nos encontrar e, principalmente, nos entender. Seu maior mérito é agregar
pessoas em prol da ciência.
Dr. José Augusto Barreto, pelo incentivo e apoio, verdadeiro mestre, com
medicina na alma e no espírito.
Dr. Antonio Carlos Sobral Sousa, que me conduziu para a vida acadêmica de
forma leal e construtiva, capaz de dividir seu melhor espaço. Exemplo de ética e prazer em
aprender e ensinar.
Dr. Ricardo Queiroz Gurgel, por transformar o sonho da pós-graduação em
medicina uma realidade no nosso Estado.
Dr. José Augusto Barreto Filho, pelo estímulo científico, voltou para Aracaju no
melhor momento, coisa do Divino. Cheio de amor à ciência, conhecimento do melhor nível,
vigor em aprender e transmitir.
Dr. Roberto Salvatori, do Johns Hopkins School of Medicine, Baltimoure-EUA,
pela constante participação e sua presença em nosso Estado nos momentos mais importantes
da nossa pesquisa.
Doutores do departamento de Aterosclerose do Instituto do Coração – São Paulo
Dr. Protásio da Luz, Dr. Antonio Carlos Palandri Chagas, Dr. Antonio Casella Filho e Dra
Silmara Coimbra, pelos conhecimentos transmitidos e pela receptividade, de vital importância
na finalização deste trabalho.
Dr. Roberto Ximenes Filho, pela indispensável atuação, realizou as
ultrasonografias das carótidas com alto nível técnico e prestimosidade indescritível.
Dra. Celi Marques Santos, com determinação voltamos aos bancos universitários,
adquirimos vivências com as adversidades, ganho maior de tudo isto.
Dra. Martha Soares Barreto, pelo seu constante olhar de confiança.
Dra. Andréa Ávila Barbosa Silva, pelos conhecimentos transmitidos em
ecocardiografia, foi quem primeiro plantou a idéia do mestrado.
Dras. Noemia Figueiredo Travassos, Anacéli Costa Melo Dias e Maria Figueiredo
Sobral Cruz, colegas desde a infância e sempre incentivadoras das realizações.
Médicos da divisão de endocrinologia e cardiologia do Hospital Universitário, pela
colaboração e substituições nas tarefas rotineiras.
Professores do núcleo de pós-graduação, em especial Dra. Maria Jésia Vieira.
Fonoaudióloga Neusa Josino Sales, pela pelo entusiamo na orientação das
apresentações realizadas durante todo o mestrado.
Graduandos em medicina, Alan Valadão Oliveira Brito e Catarine Teles Farias e
Carla Raquel Pereira Oliveira que contribuíram de forma incansável nas diversas etapas dessa
pesquisa.
Funcionárias dos Métodos Gráficos do Hospital São Lucas, Izabel Cristina Silva
Santos e Marilene Alves Oliveira Miranda, que não pouparam esforços para que o trabalho
evoluísse.
Dedicada secretária Josefa Oliveira da Rocha Filha (Salete), exemplo de educação
e sensibilidade nos momentos mais difíceis.
Funcionárias da Universidade Federal de Sergipe, Márcia Rosário Teixeira de
Souza, Marta Susana Nunes de Azevedo e Cleide Lopes Queiroz, pela dedicação em realizar
suas tarefas.
Professor de português José Araújo Filho, solícito e eficaz.
Hércules Silva Daltro, pela capacidade de enxergar a necessidade de ajuda.
Pacientes carinhosamente queridos, pela compreensão nos momentos de espera.
Aos familiares e amigos:
Meus pais, que me ensinaram a enfrentar as adversidades e que a vontade de lutar
é o bem maior do Homem.
Minha irmã Lícia Menezes Oliveira (in memmorian), que em pouco tempo de vida
deixou uma riqueza enorme, o afeto que dá sabor de amor nas relações.
Minha irmã Antonia Maria Menezes Oliveira, excelente orientadora do lado
prático da vida.
Meus filhos, Aline (me faz evoluir barbaridade!), Catarina (carinho em pessoa!),
José (bondade nata!) e Naelson (observador constante!). Criaturas escolhidas por Deus para o
doutorado da vida.
Diego Oliveira Teixeira, por existir, filho do coração.
Lícia Maria, Denise Maria e Antonio Eduardo, imagens de luz na minha vida.
Sr. Orlando Tavares Macedo, cúmplice na fé, sempre presente durante todo este
trajeto.
Família Macedo, pela compreensão da ausência nos ricos momentos familiares.
Maria de Lourdes Barros Santos, amiga querida, nossas diferenças nos completam.
Maria Amélia Feitosa, pela paciência e dedicação na preparação física.
Rosinadja, Luiz Alberto, Luiz Fernando, Luiz Felipe e Sophia Naara, que foram
capazes de doar os momentos de lazer para contribuir com estruturação deste material.
Às Instituições de Apoio:
FAP – Fundação de Apoio a Pesquisa de Sergipe – Funtec 02/2002
National Institute of Health, National Institute of diabetes and Digestive and
Kidney Disease. Grant Number – 1R01DK065718-01A1
Instituto do Coração – São Paulo, pela receptividade e colaboração.
Hospital e Fundação São Lucas pela confiança em todos os momentos.
Ecolab – Laboratório de Ecocardiografia do Hospital São Lucas – pelo apoio
constante e qualidade dos equipamentos.
Clínica Pio XII, contamos com a indispensável colaboração da Sra. Sandra Maria
Pereira Oliveira e funcionários.
SOMESE – Sociedade Médica de Sergipe e a Sociedade Sergipana de Cardiologia.
Ao meu bom Deus, presente a cada instante, permitindo toda esta sintonia,
uma boa saúde e um entusiasmo constante. OBRIGADO SENHOR!
“Bem aventurado o homem que encontra a
sabedoria, e o homem que adquire
conhecimento, pois ela é mais proveitosa que a
prata e dá mais lucro que o ouro. Mais preciosa
que os rubis; tudo o que podes desejar não se
compara a ela.”
Provérbios 3:13-15
RESUMO
O fator do crescimento semelhante a insulina (IGF-I) é um peptídeo que tem importante ação
sobre a divisão, diferenciação, migração e apoptose das células musculares lisas vasculares
(CMLVs) e que pode interferir no mecanismo da aterosclerose. Assim a redução potencial do
IGF-I pode ser benéfica em certas condições patológicas, tais como hipertensão e estágios
iniciais da formação de placas ateroscleróticas caracterizadas por hipertrofia/hiperplasia das
CMLVs, mas danoso em outras condições nas quais a perda de CMLVs contribui para o
processo da doença, tais como desestabilização das placas ateroscleróticas. Porém, tem sido
sugerido que níveis séricos de IGF-I estão baixos em pacientes com doença arterial
coronariana. Recentemente, foi descrita uma população homogênea com uma mutação
monogênica no gene receptor do hormônio regulador do hormônio do crescimento (GHRH-R)
(IVS1+ 1G→A) com deficiência isolada do hormônio do crescimento (DIGH) e níveis
extremamente baixos de IGF-1. Apresentavam obesidade central, níveis elevados de pressão
arterial sistólica e dislipidemia, oportunidade única para avaliar o impacto de níveis
extremamente baixos de IGF-I na isquemia miocárdica e aterosclerose carotídea em
população de alto risco, objetivo do nosso trabalho. Foram estudados 22 anões nunca tratados
com DIGH (10M:12F; 44±12 anos) e comparados com 26 indivíduos normais de mesma
idade e região, grupo controle (CO). Foram analisados: dados clínicos, bioquímicos,
eletrocardiograma, ecocardiograma em repouso e exercício e duplex scan das carótidas (DSC)
para quantificação da espessura médio-intimal das carótidas e pesquisa de placa
aterosclerótica. Os resultados encontrados indicaram que o IGF-1 no grupo DIGH estava
marcadamente baixo (3,3±5,5 vs 228,4±134,7ng/Ml; p<0,001) e a insulina de jejum (3,37±3,9
vs 3,59±3,0 microU/mL; p=NS) estava mais baixa, mas não significativa no DIGH. No estudo
do ecocardiograma de repouso foi observado funções sistólica e diastólica normais. Durante o
exercício na esteira ergométrica, ambos os grupos obtiveram semelhante pico de freqüência
cardíaca (162±16,5 vs 168±15,7bpm;p=NS) e delta de pressão sistólica (49±20 vs
59,4±23,6mmHg; p=NS). Comparando-se o índice de escore de motilidade do VE no grupo
DIGH (1±0.0) vs grupo (CO) (1±0.0) não demonstrou diferenças. A análise comparativa da
espessura médio-intimal das carótidas,entre as populações dos grupos DIGH vs grupo (CO)
não demonstrou diferença significativa (0,59 ± 0,10 mm vs 0,60 ± 0,14 mm), não foi
demonstrado aterosclerose prematura na população com DIGH. Apenas um portador de
DIGH apresentou placas ateroscleróticas. Nossos dados sugerem que a deficiência isolada
DIGH associada com baixos níveis do IGF-1 não se associou com aterosclerose prematura e
alta prevalência de isquemia miocárdica. Foi especulado que níveis extremamente baixos do
fator de crescimento IGF-1 pode ter mecanismos protetores contra aterosclerose prematura,
apesar de apresentarem um grupo de fatores de elevado risco cardiovascular.
PALAVRAS-CHAVE: Hormônio de Crescimento, Ecocardiografia sob Estresse,
Aterosclerose de Carótidas, Doença Arterial Coronariana.
ABSTRACT
Insulin-Like growth factor I (IGF-I) is a peptide that has an important action on cell division,
differentiation, migration and apoptosis for vascular smooth muscle cells (VSMCs), may
intervene in atherosclerosis. It antiapoptotic factor and it also stimulates. Thus, potential
reductions in IGF-I effects might be beneficial in certain pathologic conditions, such as
hypertension and the early stages of atherosclerosclerotic plaque formation characterized by
hypertrophy/hyperplasia of VSMCs, but detrimental in other conditions in which loss of
VSMCs contributes to the disease process, such as destabilization of atherosclerotic plaques.
Conversely, it has been suggested that serum IGF-1 levels are low in patients with coronary
heart disease. Recently, we have described a GH naïve homogeneous population with a
monogenic mutation that inactives the growth hormone-releasing hormone receptor (GHRH-
R) (IVS1+ 1G→A) with extremely low levels of IGF-1. Moreover, they also presented central
obesity, higher levels of systolic blood pressure and dyslipidemia unique opportunity to
evaluate the impact of extremely low levels of IGF-1 on the myocardial ischemic and carotid
atherosclerosisis in high risk cardiovascular population, pertaining to the research object. It
has been studied 22 dwarfs with GHD and no past of growth hormone therapy (10M:12F;
44±12 yrs) and compared to 26 age-matched normal subjects, control group[CO]. It has been
examined clinical, biochemical data, including insulin-like growth factor 1(IGF-1), rest and
exercise echodopplercardiography and, carotid intima-media thickness by a high-resolution
carotid ultrasonography. IGF-1 in GHD group was markedly lower (3,3±5,5 vs
228,4±134,7ng/Ml; p<0.001) and fasting insulin (3,37±3,9 vs 3,59±3,0 microU/mL; p=NS)
were smaller but not significantly in GHD. In the resting echocardiographic study, we
observed normal indices of both systolic and diastolic function. During exercise treadmill
(Bruce Protocol), both groups reached similar peak heart rate (162±16,5 vs 168±15,7bpm;
p=NS) and peak systolic blood pressure (49±20 vs 59,4±23,6mmHg p=NS). Comparison of
exercise wall motion score index in GHD group (1±0.0) vs CO group (1±0.0) did not show
differences. Moreover, intima-media thickness measured at the far wall of the distal common
carotid artery (0,59 ± 0,10 mm vs 0,60 ± 0,14 mm; p=NS (GHD vs CO group) was not
indicative of premature atherosclerosis in GHD population. Only one of the subjects in the
population studied presented carotid atherosclerotic plaque. Our data suggest that in a very
homogeneous population with isolated GHD is not associated with premature carotid
atherosclerosis or a higher prevalence of myocardial ischemia. Extremely low levels of the
IGF-1 may be a protective mechanism against premature atherosclerosis in this apparently
high risk selected group.
KEY WORDS: Growth Hormone, Stress Echodopplercardiography, Carotid
Atherosclerosisis, Coronary Heart Disease.
LISTA DE ABREVIATURAS
A ....................Adenina
ANGII ...........Angiotensina II
BRE...............Bloqueio do Ramo Esquerdo do Feixe de His
CMLV...........Célula Muscular Lisa Vascular
CO .................Grupo Controle
DAC ..............Doença Arterial Coronariana
DCV ..............Doença Cardiovascular
DDVE............Diâmetro Diastólico do Ventrículo Esquerdo
DGGE ...........Eletroforese em gel com gradiente de desnaturação
DGH..............Deficiência do Hormônio do Crescimento
DGH-A..........Deficiência do Hormônio do Crescimento em adultos
DIGH ...........Deficiência Isolada do Hormônio do Crescimento
DMGH .......... Déficits Múltiplos dos Hormônios Hipofisários
DNA ..............Ácido Desoxirribonucléico
DSC ...............Dupplex Scan das Carótidas
E/A ................Relação entre as velocidades das ondas E e A do fluxo mitral
E’A’...............Relação entre as velocidades das ondas E’ e A’ do Doppler Tissular em nível
do anel mitral
EDPa/i...........Desvio padrão altura/idade
EF.................. Ecocardiografia sob estresse pelo esforço físico
EMIC ............Espessura Médio-Intimal das Carótidas
ENC...............Células Endoteliais
ERP ...............Espessura Relativa de Parede
FE..................Fração de ejeção
FC..................Freqüência cardíaca
FS ..................Fração de Encurtamento
G....................Guanina
GH.................Hormônio do Crescimento
GHR..............Receptor do Hormônio do Crescimento
GHRH...........Hormônio Regulador do Hormônio do Crescimento
GHRH-R.......Receptor Específico do Hormônio Regulador do Hormônio do Crescimento
HDL ..............Lipoproteína de alto peso molecular
HOMA
IR
.......Modelo homeostático de resistência a Insulina
IEMVE..........Índice de Escore de Motilidade do Ventrículo Esquerdo
IGFs ..............Insulin Like Growth Factors
IGF-I .............Insulin Like Growth Factor I
IGFBPs .........Proteínas carreadoras do IGF
IGF-IR ..........Receptor do IGF
IMC...............Índice de Massa Corpórea
IMVE ............Índice de Massa do Ventrículo Esquerdo
IVS1 ..............Intron I
LDL...............Lipoproteína de Baixo Peso Molecular
PAI-1.............Ativador do Plasminogênio
PP ..................Parede Posterior
PDGF ............Fator de Crescimento Derivados das Plaquetas
RNA ..............Ácido Ribonucléico
ROS...............Oxigênio Reativo
SM .................Somatomedina
SM-C.............Forma C da Somatomedina
TD..................Tempo de Desaceleração
TNF ...............Fator de Necrose Tumoral
VE..................Ventrículo Esquerdo
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Esquema representativo da regulação intrínseca do eixo GH-sistema IGF. ........17
Figura 2. Morfologia da Placa.............................................................................................26
Figura 3. Itabaianinha, Sergipe, Brasil ................................................................................37
Figura 4. Amostra da população de DIGH de Itabaianinha, Sergipe, Brasil.......................38
Figura 5. Ecodoppler Vascular de artéria carótida - determinação da EMIC......................44
Figura 6. Ecodoppler Vascular de artéria carótida - aferição da EMIC ..............................45
Figura 7. Ecodoppler Vascular de artéria carótida – Placa aterosclerótica .........................46
Figura 8. Paciente com DIGH na esteira ergométrica.........................................................51
Figura 9. Resposta do Miocárdio ao Estresse......................................................................53
Figura 10. Divisão Segmentar do Ventrículo Esquerdo......................................................53
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1. Comparação do Escore de Risco de Framingham..............................................57
Gráfico 2. Comparação de Dados Antropométricos 2:........................................................58
Gráfico 3. Comparação do Lipidograma e IGF-I: grupos DIGH e controle .......................60
Gráfico 4. Comparação da EMIC: Grupos DIGH e Controle. ............................................60
Gráfico 5. Comparação do septo, DDVE e PP: grupos DIGH e controle. ..........................62
Gráfico 6. Comparação do IMVE: grupos DIGH e controle...............................................62
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Classificação da Resposta do Ventrículo Esquerdo e Implicações Clínicas da
Ecocardiografia Sob Estresse ...............................................................................55
Tabela 2. Dados Antropométricos.......................................................................................58
Tabela 3. Dados Laboratoriais.............................................................................................59
Tabela 4. Dados Ecocardiográficos.....................................................................................64
Tabela 5. Dados do Teste Ergométrico ...............................................................................65
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO................................................................................................................15
1.1 Hormônio do Crescimento (GH)................................................................................16
1.2 Deficiência de GH ......................................................................................................19
1.2.1Peculiaridades gerais ..........................................................................................19
1.3 Sistema Cardiovascular e DIGH ................................................................................22
1.4 Doença Cardiovascular - Estudos Populacionais e Modelo de Itabaianinha - DIGH 23
1.5 Aterosclerose e DIGH ................................................................................................25
1.5.1 Aterosclerose .....................................................................................................25
1.5.2 Susceptibilidade para aterosclerose...................................................................27
1.5.3 Aterosclerose e sistema GH – IGF-I .................................................................28
1.6 Avaliação da Aterosclerose e da Isquemia Miocárdica..............................................30
1.6.1 Duplex scan das artérias carótidas (DSC) .........................................................30
1.6.2 Ecocardiografia sob estresse pelo esforço físico (EF).......................................32
1.7 Objetivos.....................................................................................................................35
2 CASUÍSTICA E MÉTODOS..........................................................................................36
2.1 Casuística....................................................................................................................37
2.1.1 População estudada ...........................................................................................37
2.2 Métodos ......................................................................................................................41
2.2.1 Dados antropométricos......................................................................................41
2.2.2 Exames laboratoriais..........................................................................................42
2.2.3 Duplex Scan das artérias carótidas....................................................................43
2.2.4 Ecocardiografia sob estresse pelo esforço físico...............................................46
2.2.5 Teste Ergométrico .............................................................................................50
2.3 Análise Estatística ......................................................................................................55
3 RESULTADOS ................................................................................................................56
3.1 Características das Populações Estudadas..................................................................57
3.2 Avaliação Laboratorial ...............................................................................................59
3.3 Duplex Scan das Artérias Carótidas...........................................................................60
3.4 Ecocardiografia sob Estresse pelo Esforço Físico......................................................61
3.4.1 Eletrocardiograma em repouso..........................................................................61
3.4.2 Pressão arterial...................................................................................................61
3.4.3 Ecodopplercardiograma em repouso .................................................................61
3.4.4 Teste ergométrico ..............................................................................................64
3.4.5 Ecocardiografia sob estresse pelo esforço físico - Captação de Imagens
Ecocardiográficas Imediatamente Após o Esforço e no Período de Recuperação.....66
4 DISCUSSÃO....................................................................................................................67
5 CONCLUSÃO..................................................................................................................80
REFERÊNCIAS ..................................................................................................................82
ANEXOS.............................................................................................................................95
1 INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO 16
1.1 Hormônio do Crescimento (GH)
O Hormônio de Crescimento (GH) secretado pelos somatotrofos hipofisários tem
estrutura molecular de 191 aminoácidos e peso molecular de 22.000 dáltons. Encontramos de
3 a 5 mg de GH em uma hipófise normal, que secreta diariamente 500 a 875 ηg de GH
(GREENSPAN et al., 1997; ISSELBACHER et al., 1998). O gene que codifica o GH
hipofisário (GH-1) está localizado no braço longo do cromossomo 17 na posição 21 e tem
transcrição exclusiva na hipófise. O GH participa não só da diferenciação específica de
células do crescimento ósseo e de células musculares, mas também de efeitos metabólicos
específicos: anabólico, lipolítico e antagonista da insulina (CUNEO et al., 1992;
UNDERWOOD et al., 1992).
A secreção hipofisária de GH é determinada por um triplo controle hipotalâmico
exercido pelo hormônio regulador do GH (GHRH), pela somatostatina e, mais recentemente
descoberto, pelo Ghrelin (ROSICKA et al.,2002). A somatostatina participa da regulação da
secreção de GH, inibindo principalmente a amplitude e o momento de ocorrência do pico de
secreção sem, contudo, afetar a biossíntese do GH, enquanto o GHRH atua através do receptor
específico do hormônio regulador do GH (GHRH-R), que pertence à família dos receptores
que acoplam a proteína G, cuja transcrição é regulada por glicocorticóides e estrógenos, e é
essencial para a ação estimuladora do GHRH na secreção do GH via transcrição gênica
(GIUSTINA et al., 1998). A grelina, um peptídeo de 28 aminoácidos, recém-identificado,
encontrado nas células do estômago e no hipotálamo, dentre outros tecidos (ROSICKA et al.,
2002), estimula a secreção de GH, constituindo ao lado do GHRH e da somatostatina, o tripé
hipotalâmico regulador da secreção de GH (Fig. 1).
INTRODUÇÃO 17
Figura 1. Esquema representativo da regulação intrínseca do eixo GH-sistema IGF.
Nota: Setas contínuas representam ação estimuladora; setas pontilhadas, ações inibidoras dos hormônios
representados.
A secreção de GH pode estar alterada em doenças metabólicas como diabetes
mellitus, obesidade, desnutrição ou jejum, assim é que, a hiperglicemia aguda a inibe por
estimular a somatostatina e bloquear a secreção de GHRH por um período de 1 a 3 horas; já a
hipoglicemia por ser um potente estimulante é utilizada como teste diagnóstico de DGH. Com
relação a ingestão de aminoácidos, aumentam a secreção do GH, e a redução dos níveis
plasmáticos de ácidos graxos livres elevam a liberação de GHRH e GH enquanto o seu
aumento estimula a secreção de somatostatina, inibindo o GH (BURMAN et al., 1995).
O GH parece não ser o principal estimulante direto do crescimento, já que exerce
outros efeitos ao estimular a síntese de peptídeos como as somatomedinas (SM) ou fatores de
crescimento semelhantes à insulina (insulin like growth factors – IGFs), responsáveis pelo
INTRODUÇÃO 18
estímulo direto do crescimento. Esse estímulo indireto foi demonstrado pela primeira vez por
Salmon & Daughaday, em 1957 (Teoria da Somatomedina). Das somatomedinas, a forma C
(SM-C) ou IGF-I é o fator mais importante para o crescimento pós-natal; é produzido
principalmente no fígado, condrócitos, músculos, hipófise e trato gastrointestinal; é regulado
pelo GH, enquanto o IGF-II é fracamente dependente deste hormônio. O IGF-I tem papel
fundamental no desenvolvimento pré e pós-natal e exerce todos os seus efeitos fisiológicos
por ligação com os receptores IGF-IR (LE ROITH, 1997); seus efeitos são modulados por
múltiplas proteínas carreadoras, IGFBPs (JONES et al., 1995). O IGF-I circulante é gerado
pelo fígado sob o controle do GH. A ligação do GH com seu receptor hepático estimula a
expressão e liberação do peptídeo IGF-I na circulação que tem alta afinidade por IGFBPs e
representa a forma endócrina e parácrina do IGF-I (DELAFONTAINE,1995;; JONES et al.,
1995, LE ROITH, 1997) A grande semelhança entre o IGF-I e a pró-insulina humana sugere
a existência de um gene ancestral comum, o que pode explicar a causa da insulina ter ação
semelhante ao IGF-I, desempenhando importante papel no crescimento fetal. Já a “Teoria do
Efeito Duplo” advoga que o GH exerce, além do conhecido efeito mediado pelo IGF-I, um
efeito direto nos ossos através do seu receptor (GHR), provocando diferenciação dos pré-
condrócitos em condrócitos jovens (OHLSSON et al., 1998).
O IGF-IR humano é o produto de gene localizado no cromossomo 15 e é
universalmente expresso. O receptor maduro é um tetrâmero que consiste em 2 cadeias α-
extracelulares e duas cadeias β intracelulares (LE ROITH, 1997). As cadeias β incluem uma
tirosinocinase que é essencial para a maioria dos efeitos biológicos dos receptores
(DELAFONTAINE et al.,1995). A sinalização do IGF-IR envolve autofosforilação e
subseqüente fosforilação da tirosina e do substrato do receptor da insulina – IRS
(TSURUZOE et al., 2001), ativando múltiplas vias de sinalização intracelular, incluindo a via
INTRODUÇÃO 19
do fosfatidil-inositol-cinase (PI3K), AKt e proteína ativadora mitógena cinase – MAPK (LE
ROITH, 1997; SALTIEL et al., 2001). A ativação dessas vias de sinalização induzem
diferentes ações do IGF-I, incluindo crescimento celular, diferenciação, migração e sobrevida
(STEWART et al., 1996).
A família das IGFBPs tem pelo menos seis membros, que servem como proteínas
transportadoras do IGF-I. A expressão das IGFBPs nos tecidos é específica e sua
concentração é diferente em cada parte do corpo (SCHNEIDER et al., 2000). Foi
demonstrado que as 6 IGFBPs inibem a ação da IGF-I, enquanto as IGFBP-1, IGFBP -3 e
IGFBP -5 podem estimular a sua ação. Alguns efeitos das IGFBPs podem ser independentes
do IGF-I e seus análogos podem exibir afinidade reduzida por IGFBPs, porém com afinidade
normal pelo IGF-IR (JONES et al., 1995).
1.2 Deficiência de GH
1.2.1 Peculiaridades gerais
A deficiência do hormônio do crescimento (DGH) pode ser classificada como
esporádica (congênita, adquirida, variante e idiopática) ou familiar. (SALVATORI et al.,
1999; 2001). A DGH familiar pode ser isolada (DIGH) ou associada a déficits de múltiplos
hormônios hipofisários (DMGH). A DIGH é pouco freqüente, ocorrendo em cerca de 1:4.000
a 1:10.000 nascidos vivos. No caso da DIGH genética três diferentes tipos de herança são
descritas (PHILIPS et al., 1981):
INTRODUÇÃO 20
• Tipo I – Autossômica recessiva:
o Tipo Ia - Autossômica recessiva com níveis séricos ausentes de GH
o Tipo Ib - Autossômica recessiva com níveis séricos bastante
reduzidos de GH
• Tipo II - Autossômica dominante
• Tipo III - Ligada ao cromossomo X
O tipo Ia ocorre por deleção do gene GH-1, sendo comum o aparecimento de
anticorpos anti-GH o que frustra a possibilidade de tratamento com GH. É a forma mais
severa de DIGH, com retardo do crescimento já aparente nos primeiros seis meses de vida,
algumas vezes associado com episódios de hipoglicemia. Já o tipo Ib é a forma mais
freqüente, na qual os pacientes têm níveis baixos de GH, mas detectáveis. Frequentemente
não há anormalidades no gene do GH, nem anticorpos anti-GH em quantidades suficientes
para impedir o crescimento com a administração de GH (COGAN et al., 1994).
A primeira mutação no gene do GHRH-R levando a DIGH tipo Ib foi descrita em
três famílias do subcontinente indiano, das quais a mais conhecida é a dos “Anões de Sindh”
(MAHESHAWARI et al., 1998). Nessa família encontrou-se uma a mutação GAG→TAG no
códon 72, correspondente ao aminoácido residual 50 na proteína madura do GHRH-R. O
“nanismo de Sindh” representa o homólogo humano do “little mouse” descrito em 1976, em
que a mutação no GHRH-R abole o sítio de ligação para o GHRH, o que leva a uma
resistência a eles, hipoplasia pituitária e deficiência isolada de GH (BAUMANN et al., 1997).
O segundo tipo de mutação do GHRH-R foi descrito em 105 indivíduos da região de Carretéis
e arredores, em Itabaianinha-SE. Trata-se de uma mutação homozigótica tipo “splice” no
início do íntron I no sítio doador de emendas, onde a G (Guanina) foi substituída pela A
(Adenina) (IVS1+1 G→A). Essa mutação impede a síntese de RNA mensageiro (RNAm) do
INTRODUÇÃO 21
GHRH-R, resultando em um receptor de GHRH completamente truncado, o que conduz a
uma deficiência severa de GH.(HAYASHIDA et al., 2000; SALVATORI et al., 1999; 2001;
2002).
Os indivíduos DIGH tipo II apresentam níveis séricos de GH baixos, mas
detectáveis, geralmente com boa resposta ao tratamento com GH. A DIGH tipo III apresenta
manifestações clínicas distintas nas diferentes famílias. Alguns pacientes podem apresentar
agamaglobulinemia associada à deficiência de GH, sugerindo que o tipo III de DIGH pode se
dever a defeitos em genes contíguos ou a mutações em múltiplos locus (BOGUSZEWSKI et
al., 2001).
Em adultos, a DIGH caracteriza-se clinicamente por: alterações na composição
corporal com redução da massa magra, da água corporal total, da densidade mineral óssea, e
aumento dos níveis de leptina e da massa gorda (obesidade central), contribuindo para a
resistência insulínica (AMATO al, 1993; BARRETTO et al., 1999; JOHANSSON et al.,
1995); alterações no perfil lipídico traduzidas por aumento de colesterol total, triglicérides,
lipoproteína de baixo peso molecular (LDL), apolipoproteína B e redução da lipoproteína de
alto peso molecular (HDL) (DAVIDSON et al., 1987); pressão sistólica elevada (BARRETO
FILHO et al., 2002), aumento do fibrinogênio e da atividade do inibidor do ativador do
plasminogênio (PAI-1), principalmente na DGH iniciada na infância. Somados à obesidade
central e às alterações lipídicas características da DGH, associa-se a uma maior morbi-
mortalidade cardiovascular (JOHANSSON et al., 1993; ROSEN et al., 1990). Apresentam
outras características como pele fina e seca com redução da sudorese, redução da capacidade
física e alteração do bem-estar psicológico (humor deprimido, fadiga e diminuição da
memória) (SOUZA et al., 1999).
INTRODUÇÃO 22
1.3 Sistema Cardiovascular e DIGH
Estudos têm sugerido que o GH e/ou o IGF-I participam na regulação de várias
funções cardiovasculares e que pacientes com DGH tendem a apresentar aumento do risco
cardiovascular (BENGTSSON et al., 1997; SACCA et al., 1994; LOMBARDINI et al.,
1997). Tem sido postulado que DGH está associada a aumento da mortalidade por doença
cardiovascular em jovens e idosos (SACCA et al., 1994; BERGTSSON et al., 1997;
LOMBARDINI et al., 1997). O estudo de Framingham também demonstrou uma relação
inversa e independente entre níveis séricos de IGF-I e o risco de insuficiência cardíaca
congestiva em idosos de ambos os sexos (VASAN et al., 2003). Mais ainda, estudos
ecocardiográficos e angiográficos revelaram que, independente da idade, pacientes com DGH
apresentam redução da massa ventricular, fração de ejeção diminuída e anormalidades da
função diastólica (MEROLA et al., 1993; LONGOBARDI et al., 1998; COLAO et al., 1999).
Os miócitos cardíacos expressam receptores para GH (HARO et al., 1999;
MATHEWS et al., 1989; ADAMAFIO et al., 1991) e, quando sob cultura, são responsivos à
administração de GH. Baseado em tais estudos, foi observado que o GH regula o crescimento
cardíaco “in vivo” (incluindo o crescimento do miócito) (KUPFER et al., 1992), aumenta a
fração de ejeção e também tem efeitos favoráveis na remodelação e contratilidade cardíaca
(HOUCK et al., 1999). A administração de GH em ratos idosos aumenta o fluxo coronariano
e a contratilidade de miofilamentos cardíacos (KHAN et al., 2001), e a administração de doses
fisiológicas do GH é capaz de reverter algumas das alterações da função e estrutura
INTRODUÇÃO 23
cardiovascular inerentes ao processo de envelhecimento (WANNEMBURG et al, 2001). Tais
estudos abrem a perspectiva de que a correção da DGH relativa para a idade tem potencial de
melhorar a disfunção cardiovascular subclínica observada em idosos.
Cittadini et al. (1996) demonstraram que a combinação de GH e IGF-I não tem
efeito sinérgico sobre a função e o crescimento miocárdico de ratos ao ecocardiograma.
Entretanto, o débito cardíaco e o volume sistólico aumentaram em resposta ao IGF-I e/ou a
associação do GH com IGF-I.
1.4 Doença Cardiovascular – Estudos Populacionais e Modelo de Itabaianinha – DIGH
A observação feita por Rosen e Bengtsson (1990) de que pacientes de Gotëborg na
Suécia afetados por hipopituitarismo e submetidos à reposição com glucocorticóides,
esteróides gonadais e hormônios tiroidianos, apresentavam risco aumentado de mortalidade
cardiovascular e cerebrovascular, gerou a hipótese de que tal mortalidade é devida à falta de
GH e criou o conceito da existência da síndrome da deficiência de GH no adulto (DGH-A).
Entretanto é necessário destacar que a reposição das demais deficiências hormonais não
garante restauração absoluta da homeostase endócrina nem a eliminação completa do risco
cardiovascular associado (HULLEY et al., 1998). Particularmente, Bulow et al. (1997),
usando uma população com controle local, demonstraram um efeito predominante na
mortalidade cerebrovascular em uma população com hipopituitarismo, da qual 88% da coorte
tinham recebido radioterapia de cérebro. O estudo prospectivo em indivíduos com
hipopituitarismo demonstrou aumento na taxa de mortalidade com fator de risco
cardiovascular de 1.8 em comparação à população geral (TOMLINSON et al., 2001). Embora
só uma pequena minoria de pacientes tenha sido testada para DGH, é provável que a maioria
INTRODUÇÃO 24
deles realmente preenchesse critérios para DGH, pois que, classicamente, o GH é o primeiro
hormônio afetado na presença de patologia pituitária (HARTMAN et al., 2002). Porém,
outros autores não confirmaram tal aumento de mortalidade associado com o hipopituitarismo
(BATES et al., 1999).
Na coorte de pacientes com DIGH de Itabaianinha-SE, todos apresentam a mesma
mutação homozigótica no gene do receptor do GHRH (GHRHR), tornando as células
somatotróficas resistentes ao efeito do hormônio hipotalâmico. Trata-se, portanto, de
pacientes portadores de deficiência vitalícia isolada de GH nunca tratados, mas que
apresentam função pituitária, adrenal, gonadal e tireoidiana normais. Os pacientes adultos
apresentam baixa estatura, variando entre 105 e 135cm. O IGF-I é extremamente diminuído
ao longo de toda a vida, e a resposta de secreção de GH é gravemente comprometida durante
a hipoglicemia insulínica, infusão de GHRH e administração de clonidina. (SALVATORI et
al., 1999; AGUIAR-OLIVEIRA et al., 1999). Esses indivíduos apresentam maior prevalência
de fatores de risco ateroscleróticos quais sejam: menor massa magra e maior porcentagem de
massa gorda (obesidade central), níveis elevados de colesterol total e LDL-colesterol e
elevação da pressão arterial sistólica. Curiosamente, tais indivíduos apresentam massa
ventricular esquerda diminuída em comparação com indivíduos de controle. Esses achados
sugerem risco cardiovascular aumentado nesses pacientes (BARRETO FILHO et al., 2002).
1.5 Aterosclerose Vascular e DIGH
1.5.1 Aterosclerose
INTRODUÇÃO 25
A aterosclerose manifesta-se histologicamente por seis tipos de lesões arteriais
conhecidas como placas, que refletem estágios iniciais de desenvolvimento e de maturação da
doença (STARY et al., 1992). Em locais predispostos, o espessamento adaptativo da íntima é
a mudança histológica mais precoce – estágio 1. O acúmulo macrofágico de lipídios forma
lesões tipo II como áreas nodulares de depósitos de lipídeos que são também conhecidas como
faixas de gordura que representam macrófagos cheios de gorduras (células espumosas). A
continuada formação de células espumosas e a necrose macrofágica podem produzir lesão tipo
III, que contém uma pequena quantidade extracelular de lipídios (pré-ateroma). As alterações
no estágio IV (ateroma) são definidas pela fina separação do núcleo lipídico da luz arterial,
enquanto, no estágio V (fibrateroma), ocorre espessamento fibroso dessa estrutura conhecida
como lesão ¨cap¨. O estágio tipo VI (lesão complicada) exibe arquitetura mais complexa
complicada, caracterizada por fibrose calcificada e ulceração, resultando em manifestações
clínicas de aterosclerose, muitas vezes referidas como doença arterial coronariana (DAC), e
doença cerebrovascular, podendo, para fins de discussão destes eventos clínicos, ser
denominados conjuntamente de doença cardiovascular (DCV) (STOCKER et al., 2004) (Fig.
2).
INTRODUÇÃO 26
III IV
Figura 2. Morfologia da Placa
Fonte: ROSS R. New Engl J Med. 1999; 340:115-26
I II
INTRODUÇÃO 27
1.5.2 Susceptibilidade para aterosclerose: fatores de risco
Vários são os fatores de risco relativos à patologia da aterosclerose como os
ambientais e genéticos. Dentre os fatores epidemiológicos e de risco temos: a idade mais
avançada (STOCKER et al., 2004); o gênero, sendo o masculino o mais acometido e
aumentando na pós-menopausa na mulher (BARRETT-CONNOR et al., 1991; HULLEY et
al., 1998); obesidade (WILSON et al., 1998); o hábito de fumar, que aumenta a doença
aterosclerótica em torno de 50% e duplica a incidência de DAC (UNITED STATES DEP
HEALTH, 1989); a hipertensão, pois há uma relação linear entre a elevação da pressão
arterial e o aumento da incidência da doença vascular aterosclerótica (MACMAHON et al.,
1990); os pacientes diabéticos, com risco de aterosclerose coronária 3 a 5 vezes maior do que
não-diabético a despeito do controle de outros fatores de risco (BIERMAN et al., 1992;
PYORALA et al., 1987).
Tem sido demonstrado que adultos com DGH aumenta os fatores de risco
cardiovasculares, incluindo hipertensão, obesidade central, aumento do colesterol total, LDL,
e redução do HDL (BARRETO FILHO et al., 2002). Tem-se descrito correlação do DGH
com: sedentarismo (TREJO et al., 2002), obesidade (RASMUSSEN et al., 1995), estresse
emocional (UNDEN et al., 2002), aumento do fibrinogênio e da atividade do inibidor do
ativador do plasminogênio (PAI-1) (JOHANSSON et al., 1993), piora dos níveis de tolerância
à glicose, aumento do LDL oxidado circulante (SCHEIDEGGER et al., 2000), aumento da
resistência periférica à insulina (CONTI et al., 2002; TWICKER, 2003; GOMEZ et al., 2003),
diabetes (SANDHU et al., 2002), estrutura cardíaca anormal e piora da performance cardíaca
INTRODUÇÃO 28
(ROSEN et al.,1993; MEROLA et al., 1993) que podem contribuir para a evolução da doença
aterosclerótica.
1.5.3 Aterosclerose e sistema GH – IGF-I
Vários estudos demonstraram a importância do IGF-I no desenvolvimento e na
formação de lesões do sistema vascular, porém seus mecanismos ainda não estão bem
elucidados (CONTI et al., 2004). Portanto baixos níveis circulantes de IGF-1 estão associados
com doença arterial documentada angiograficamente (SPALLAROSSA et al., 1996). Há uma
relação inversa entre níveis de IGF-1 e espessura da íntima das carótidas em idosos (VAN
DEN BELD et al., 2003) e também constatou-se uma relação inversa entre IGF-1 e IGFBP-1
em doença isquêmica fatal. Níveis séricos de IGF-1 baixos foram encontrados em pacientes
com infarto agudo do miocárdio e com níveis mais baixos naqueles com pior prognóstico.
Todos esses estudos, sugerem que a deficiência do IGF-I pode contribuir para doenças
aterotrombóticas (LAUGHLIN et al., 2004; CONTI et al., 2002).
O GH estimula a replicação da célula muscular lisa (CMLV) e produção do
material da membrana basal, fibronectina e colágeno tipo I. Parece também que sulfatos
radiomarcados em proteoglicanos estavam reduzidos e os constituintes carboidratados
alterados. Tais alterações podem ter influências significativas na estabilidade da membrana
basal e sobre a admissão de substâncias (semelhantes a lipídios) na CMLV. Esses resultados
estão em concordância com informações bioquímicas e histomorfológicas adquiridas de áreas
da parede arterial sem aterosclerose em pacientes com aumento de GH, como nos diabéticos
(FRYSTYK et al., 2002).
INTRODUÇÃO 29
Nas lesões ateroscleróticas iniciais, as expressões do IGF-I e o receptor do IGF-I
(IGF-IR) estão diminuídos na camada da íntima, mas não na camada da média. A proteína
proapoptóica “Bax”(células B do linfoma 2 familiar) mostrou colocalização de IGF-I
intracelular na camada média, que é de interesse devido à apoptose, como demonstrado pela
técnica para identificar células apoptóicas-TUNEL-terminal deoxynucheotidyl transferase end
labeling (OKURA et al., 2001). Isso suporta a prévia conclusão de que a apoptose na CMLV
é regulada por produtos de genes específicos, citocinas local e IGF-I, que atua como um fator
de sobrevida (BENNETT et al., 1995).
Em lesões ateroscleróticas avançadas, o IGF-I e o IGF-I receptor(IGF-IR) estão
bem mais baixos nas CMLV com infiltração de macrófagos que em regiões da média sem
infiltração destes. A expressão do IGF-I e IGF-IR é baixa ou certamente ausente na camada da
íntima com infiltração de macrófago bem como naqueles com reação de TUNEL-positiva.
Entretanto a CMLV na camada média que expressa alta quantidade de IGF-I e IGF-IR não
mostra excessiva apoptose (OKURA et al., 2001). Em CMLV, estudos “ïn vitro” têm
mostrado que o LDL nativo aumenta a expressão do IGF-I concomitantemente com síntese de
DNA, mas o efeito pode ser reduzido pela adição de anti-IGF-I. A OxLDL tem um efeito
reduzido sobre o nível protéico bem como sobre as atividades do IGF-IR. A combinação da
expressão reduzida de IGF-I e sua baixa bioviabilidade desencadeada pelos aumentados níveis
de IGFBP-4 pode ser o mecanismo responsável pela citotoxicidade produzida pelo OxLDL e
apoptose nas CMLV, que facilitam a instabilidade e ruptura da placa. O fator de necrose
tumoral (TNFα), que está na placa aterosclerótica, reduz a expressão do IGF-I na CMLV
enquanto aumenta a expressão da IGFBP-3 (ANWAR et al., 2002).
INTRODUÇÃO 30
Tem sido demonstrado que adultos jovens com DGH têm aumento de placas
ateromatosas nas artérias carótidas e femurais, aumento do espessamento da íntima-média das
carótidas, aumento da rigidez das paredes das carótidas, piora do fluxo endotélio dependente
na dilatação da artéria braquial (CAPALDO et al., 1997; PFEIFER et al., 1999) e redução da
reserva de fluxo coronário (GALDERISI, et al., 2002). O tratamento com GH em homens
com hipopituitarismo e DGH tem demonstrado reversão das mudanças morfológicas e
funcionais ateroscleróticas em artérias grandes sugerindo os benefícios deste tratamento para
o sistema vascular (PFEIFER et al., 1999; BORSON-CHAZOT et al., 1999). Esses
tratamentos a curto e longo prazo com GH têm efeito benéfico na distribuição da gordura
abdominal, nas lipoproteínas de baixa densidade (LDL) colesterol, melhora da função
cardíaca, aumento da massa cardíaca e melhora da função diastólica do ventrículo esquerdo
em adultos com hipopituitarismo e DGH (VACALDI et al., 1995; TER MAATEN et al.,
1999), porém este tratamento não melhora a mortalidade desses pacientes.
1.6 Avaliação da Aterosclerose
1.6.1 Duplex scan das artérias carótidas (DSC)
O desenvolvimento do Duplex Scan das Artérias Carótidas (DSC) revolucionou o
diagnóstico de doenças dessas artérias. Contínuos avanços tecnológicos somados à
experiência difundida do DSC têm redefinido o seu papel no cuidado de pacientes com
aterosclerose de carótida. Esse método não invasivo é o de escolha na avaliação inicial de
aterosclerose, como também para as lesões já estabelecidas (RICCI et al., 1998; TEGELER et
INTRODUÇÃO 31
al., 1991), permitindo a medida da espessura das camadas médio-intimal das artérias carótidas
(EMIC), sendo atualmente o melhor marcador ultra-sonográfico para lesões vasculares
ateroscleróticas recentes, refletindo uma aterosclerose generalizada (EBRAHIM et al., 1999).
A placa aterosclerótica é visualizada como um espessamento focal da parede vascular, com
protrusão para a luz da carótida, composto por depósitos calcificados ou não, de diferentes
ecogenicidades (BOTS et al., 1997), podendo ser utilizado como marcador precoce da doença
aterosclerótica.
Diversos estudos já comprovaram uma correlação significativa entre os diversos
fatores de risco cardiovascular e o aumento da EMIC, tanto em jovens quanto em adultos.
Entre esses fatores estão idade, tabagismo, obesidade central, IMC elevado, dislipidemias
(elevação do colesterol total, triglicérides e LDL e redução do HDL), pressão arterial sistólica
elevada e diabetes mellitus. Por isso, vários autores sugerem que esse parâmetro de baixo
custo, não-invasivo pode ser usado, para o diagnóstico precoce de doença arterial coronariana
assintomática (DAVIS et al., 2001; ALAN et al., 2003; WIEGMAN et al., 2004).
Alguns estudos têm associado a DGH com o aumento da EMIC, relacionando este
fato aos diversos fatores de risco ateroscleróticos que resultam dessa síndrome, tais como:
diminuição do IGF-I (indutor da liberação endotelial de NO – vasodilatador e inibidor da
agregação plaquetária), aumento da massa gorda e redução da massa magra, dislipidemias,
alterações cardíacas, resistência maior à insulina e diminuição da atividade fibrinolítica
(MARKUSSIS et al., 1992; PFEIFER et al., 1999). Ainda, Borson-Chazot e cols. (1999)
encontraram redução significativa e estável da EMIC em pacientes com DGH por
hipopituitarismo, após um ano de terapia de reposição com GH recombinante, também
sugerindo que o aumento da EMIC seja mediado pela redução do IGF-1.
INTRODUÇÃO 32
Entretanto, esses estudos investigaram pacientes com diversas formas de DGH,
geralmente associada a outros déficits hormonais que, mesmo repostos, poderiam influenciar
os seus resultados.
1.6.2 Ecocardiografia sob estresse pelo esforço físico (EF)
A ecocardiografia desempenha um papel central no diagnóstico não invasivo da
isquemia e viabilidade miocárdica, estratificação de risco e prognóstico de pacientes com
DAC estabelecida. Avalia em tempo real e com grande resolução espacial os segmentos
miocárdicos do ventrículo esquerdo (VE), fornecendo, assim, informações sobre a
contratilidade miocárdica regional e global, em condição de repouso e durante a indução do
estresse (MARWICK, 1992).
Os exames que submetem o coração ao estresse têm como objetivo atingir os
alvos anátomo-funcionais da isquemia através da diminuição da reserva contrátil do segmento
da parede do VE onde a estenose da coronária seja fixa ou dinâmica (GOULD, 1974). O
desequilíbrio entre a oferta e o consumo de oxigênio leva a alterações miocárdicas provocadas
pela isquemia, que seguem uma seqüência determinada de fenômenos fisiopatológicos
descritos por Heyndrickx em 1978 e denominada Cascata Isquêmica, representada pelos
seguintes eventos: heterogeneidade de perfusão, alteração metabólica, disfunção diastólica do
VE, dissinergia regional, alterações eletrocardiográficas e dor precordial. No miocárdio
normal, durante a sístole, há um espessamento da musculatura, que é bem demonstrado pelo
ecocardiograma quando se submete o coração a um estresse, por estímulo físico ou
farmacológico. Quando ocorre desequilíbrio entre oferta consumo de oxigênio levando pode-
INTRODUÇÃO 33
se observar a quarta etapa da cascata isquêmica que é a diminuição ou ausência do
espessamento sistólico, um evento precoce, sensível e específico da isquemia miocárdica.
A contratilidade do miocárdio não é uniforme e aumenta do subepicárdio para o
subendocárdio, sendo este o responsável por 67% do espessamento demonstrado pela
ecocardiografia durante a sístole (MYERS et al., 1986). A contratilidade das regiões meso e
epicárdicas funciona como “reserva” para situações que exijam maior inotropismo
miocárdico, como estresse físico ou farmacológico, conhecido como reserva contrátil. Para
que a ecocardiografia detecte as alterações isquêmicas, é necessária uma redução do fluxo
coronariano de, no mínimo, 50% em relação ao fluxo de repouso, com envolvimento de pelo
menos, 20% de parede parietal e de cerca de 5% da massa miocárdica.
A EF pode ser realizada com bicicleta ergométrica ou esteira. Na maioria dos
laboratórios, a esteira tem sido opção preferencial, usando-se os protocolos clássicos
padronizados e validados. Estudos pioneiros eram limitados pela qualidade limitada das
imagens obtidas, porém, com equipamentos modernos com digitalização de imagens, estudos
subseqüentes foram realizados, obtendo-se sensibilidade média de 88% e especificidade
média de 82% (COHEN et al., 1993; MATHIAS et al., 1999). Vários trabalhos têm
estabelecido a EF na estratificação de risco e prognóstico da doença coronariana. Arruda et al.
(2002) estudaram o valor prognóstico da EF em 5.798 pacientes em esteira ergométrica e
demonstraram que, nos exames normais durante o acompanhamento de 5 anos, os eventos
cardíacos (morte ou IAM não-fatal) foram de 5,3% para homens e 3,1% para mulheres.
As diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia (ARMSTRONG et al.,
1998) consideram o esforço físico o indutor de isquemia de primeira escolha para a
INTRODUÇÃO 34
Ecocardiografia sob estresse em indivíduos com capacidade para exercício físico reservada.
O método tem sensibilidade média de 88% (MARWICK et al., 2003), atendendo a um dos
propósitos deste estudo, que é o de avaliar a presença de isquemia miocárdica e repercussão
da reserva contrátil do ventrículo esquerdo.
INTRODUÇÃO 35
1.7 Objetivos
Existem várias teorias para explicar a formação de placas ateroscleróticas que
envolvem vários fatores de risco já estabelecidos. Nos últimos anos, a DGH tem sido alvo de
várias investigações em modelos animais e em humanos tanto na formação das lesões como
na desestabilização destas nos processos vasculares agudos, sendo inclusive cogitada a
possibilidade de ser considerada como fator de risco independente para DAC. Entretanto,
esses estudos em humanos investigaram DGH, geralmente associada a outros déficits
hormonais em pacientes com panhipotituitarismo e idosos que, mesmo submetidos a
reposição hormonal, poderiam influenciar os seus resultados.
Em Itabaianinha-SE existe um grupo de indivíduos com deficiência isolada do
GH, nunca submetidos a tratamento, sem outras deficiências hormonais e portadores de
condições semelhantes de risco cardiovascular a população geral, o que suscitou a curiosidade
em saber se os portadores desta deficiência apresentam as mesmas alterações descritas nos
pacientes com DGH. Portanto, foi proposto:
a) Avaliar a espessura médio-intimal e a presença de placas ateroscleróticas nas
artérias carótidas comuns em adultos portadores de DIGH.
b) Avaliar a presença de isquemia miocárdica em adultos portadores de DIGH.
2 CASUÍSTICA E MÉTODOS
CASUÍSTICA E MÉTODOS 37
2.1 Casuística
2.1.1 População estudada
O Município de Itabaianinha, onde foi detectada uma população com DIGH, fica
situado na zona oeste do Centro-Sul do Estado de Sergipe, possui cerca de 35 mil habitantes e
área territorial de 478 km
2
, distando da capital Aracaju 154 km. A agricultura e as olarias
artesanais são as atividades de sustento das famílias. Embora oriundos do meio rural, a maior
parte dos anões estão em fase de urbanização. A DIGH dessa região é uma doença
autossômica recessiva com alto grau de consangüinidade (SALVATORI et al., 1999; SOUZA
et al., 2004). A freqüência fenotípica da DIGH em Itabaianinha é bastante elevada, chegando
a 1:279, torna-se maior ainda se considerarmos Carretéis, um aglomerado rural a 14 km ao
norte da sede do município, onde chega a 1:32 (SOUZA et al., 1997), berço dos anões.(Fig.
3).
Figura 3. Itabaianinha, Sergipe, Brasil.
S
S
E
E
R
R
G
G
I
I
P
P
E
E
CASUÍSTICA E MÉTODOS 38
A coorte de indivíduos com DIGH de Itabaianinha é o maior grupamento familiar
já descrito (AGUIAR-OLIVEIRA et al., 1999; SALVATORI et al., 1999), constituindo-se
uma população ideal para definir, com precisão, as conseqüências metabólicas e
cardiovasculares da DIGH não tratada em adultos (Fig. 4).
Estudos foram publicados envolvendo: genética, diagnóstico, história natural,
conseqüências metabólicas, cardiovasculares (GONDO et al.,2001; BARRETO FILHO et al.,
2002; SALVATORI et al, 2002), resposta de GH a estímulos com secretagogos e morfologia
da hipófise (SALVATORI et al., 2002; OLIVEIRA et al., 2003).
Figura 4. Amostra da população de DIGH de Itabaianinha, Sergipe, Brasil.
CASUÍSTICA E MÉTODOS 39
Quarenta e oito indivíduos foram submetidos ao estudo, subdivididos em dois
grupos: grupo 1- DIGH homozigotos afetados e grupo 2-controle (CO) indivíduos da mesma
região com hábitos de vida semelhantes aos portadores de DIGH. Ambos os grupos foram
recrutados pela Associação dos Deficientes do Crescimento de Itabaianinha, trazidos de aos
sábados ao Hospital São Lucas em Aracaju-SE, com jejum noturno após coleta sanguínea
faziam o desjejum com refeição leve. Todos foram submetidos a anamnese, exame clínico
antropométrico constando de exame físico cardiovascular, eletrocardiograma e
ecocardiograma de repouso, scan duplex das carótidas e ecocardiografia sob estresse pelo
esforço físico em esteira ergométrica com Protocolo de Bruce. Todos foram submetidos ao
cálculo de risco para DAC em dez anos pelo escore de Framingham, calculado com base nos
seguintes parâmetros: sexo, idade, colesterol total, HDL colesterol, pressão arterial, diabetes
mellitus e tabagismo (WILSON et al., 1998).
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa da Universidade Federal
de Sergipe, processo nº029/2002. Os participantes assinaram termo de consentimento
dispondo-se a participação e realização dos exames necessários (Anexo 1). Os exames foram
realizados entre março de 2002 e setembro de 2004.
2.1.1.1 Grupo 1 – DIGH
Foram selecionados 22 indivíduos adultos, portadores da DIGH de Itabaianinha-
SE, diagnosticada pelas suas características fenotípicas, mas com posterior comprovação
genotípica.
CASUÍSTICA E MÉTODOS 40
Esses indivíduos, homozigotos para a mutação do GHRH-R, apresentam as
seguintes características fenotípicas: baixa estatura com desvio-padrão altura/idade (EDPa/i)
menor que –2, fronte ampla, órbitas rasas, fácies de boneco ou “anjo querubim”
(desproporção entre calvárium e os ossos da face), pele precocemente enrugada, voz com
timbre alto e agudo e obesidade truncal (SOUZA et al., 1997; SALVATORI et al., 1999).
Todos os indivíduos com o fenótipo supracitado foram investigados quanto à
presença da mutação já conhecida do gene do receptor do GHRH. O DNA foi obtido por meio
do esfregaço de células da mucosa bucal, realizando a seguir eletroforese em gel com
gradiente de desnaturação (DGGE). A análise do DNA foi realizada pelo Dr. Roberto
Salvatori na The Jonhs Hopkins School of Medicine, Baltimore MD 21287, Endocrine Sciens
Rearch Group Departament of Medicine, Estados Unidos da América.
Foram estudados 22 pacientes portadores de deficiência isolada do hormônio do
crescimento. A idade variou entre 25 e 66 anos, com média de 44,4 ± 12 anos. Em relação à
distribuição por sexo, 12 eram do sexo feminino e 10 do sexo masculino.
2.1.1.2 Grupo 2 - CO
Foram estudados 26 indivíduos, normais da mesma região. A idade dos indivíduos
do grupo controle variou entre 20 e 74 anos, sendo a média de 42,3 ± 13 anos. Em relação à
distribuição por sexo, 17 eram do sexo feminino e 9 do sexo masculino.
CASUÍSTICA E MÉTODOS 41
Na seleção, foram excluídos do protocolo:
a) indivíduos incapazes de realizar Teste Ergométrico;
b) indivíduos com idade inferior a 20 anos;
c) indivíduos que referiam tratamento prévio com hormônio do crescimento GH;
d) indivíduos com janela ecocardiográfica ruim para boa obtenção da imagem;
e) portadores de insuficiência coronariana;
f) portadores de doença de Chagas;
g) portadores de insuficiência cardíaca congestiva;
h) portadores de insuficiência renal crônica; e
i) portadores de doenças crônicas degenerativas sistêmicas.
2.2 Métodos
2.2.1 Dados antropométricos
Foram aferidos peso (kg) e altura (cm) através dos procedimentos padronizados.
Foram calculados o escore de desvio-padrão da altura para a idade (EDP a/i) de cada
indivíduo de ambos os grupos, utilizando os dados do NCHS – National Center of Health
Statistics e o índice de massa corpórea (IMC = Peso/(Altura)
2
kg/m
2
). O percentual de massa
CASUÍSTICA E MÉTODOS 42
gorda corpórea (%MG) foi calculado através do método do infravermelho, utilizando aparelho
Futrex – 5000NIR conforme previamente descrito (BRODIE, 1988; BARRETTO et al., 1999;
BARRETO FILHO et al., 2002) (Anexo 2).
2.2.2 Exames laboratoriais
Após jejum noturno, por volta das 8 horas da manhã, foram colhidas amostras de
sangue de todos os indivíduos em ambos os grupos para a dosagem de:
• IGF-I (IRMA-imunoradiometria com dupla extração). O método apresenta
sensibilidade de 0,8 ng/ml (Diagnostic Systems Laboratories, Inc);
• glicemia (Glicose Oxidase);
• colesterol total (método enzimático colorimétrico);
• HDL-Colesterol– lipoproteína de alta densidade, separado, usado o método de
ácido phosphotungstênio / magnésio;
• triglicérides – medido pelo teste enzimático colorimétrico;
• insulina – medida pelo RIA 1600 (Diagnostics Systems Laboratories, Inc.,
Webster,TX);
• resistência à insulina (modelo homeostático – HOMA
IR
) insulina
(microU/mL) x glicemia (mMol/L) / 22,5; conversão da glicemia: mMol/L =
0,05551 x mg/dl (LASANG et al., 2001).
O LDL-Colesterol, lipoproteína de baixa densidade, foi calculado indiretamente
pela fórmula de Friedwald (BETTERIDGE et al., 1998) (Anexo 3 e 4).
CASUÍSTICA E MÉTODOS 43
2.2.3 Duplex Scan das artérias carótidas
Foi realizado o DSC em todos os indivíduos em ambos os grupos, visando avaliar
as paredes das artérias carótidas comuns quanto à presença de placas ateroscleróticas e medir
a espessura da camada médio-intimal (EMIC), utilizando-se aparelho ultra-sonográfico (ATL
3500 HDI) em modo bidimensional de alta resolução, com transdutor linear com freqüência
de 5-7,5 Mhz e capacidade de discriminação entre dois pontos de 0,01mm. As imagens foram
captadas e arquivadas no hard disc (HD do aparelho). O paciente em posição supina e
hiperextensão do pescoço, realizando-se cortes nas mesmas posições em todos os
participantes. O exame foi realizado por um único observador experiente, com uma duração
de 30 a 35 minutos, no Setor de Diagnóstico por Imagem do Hospital São Lucas, Aracaju, SE.
Este protocolo constituiu-se de obtenção de cortes longitudinais na parede
posterior de cada artéria carótida comum nos lados direito e esquerdo, 1,0 cm abaixo da sua
bifurcação em artérias carótidas interna e externa (CLAESSENS et al., 2002) (Fig. 5).
CASUÍSTICA E MÉTODOS 44
Figura 5. Ecodoppler Vascular de artéria carótida - aferição da EMIC.
Nota: (destaques em vermelho) 1,0 cm abaixo da sua bifurcação em Artérias Carótidas Interna e Externa.
Nesse sistema, a parede arterial é visualizada em secções longitudinais, sendo suas
camadas representadas por linhas ecogênicas paralelas, separadas por um espaço anecóico
(dupla linha). A distância entre o início da primeira linha ecogênica e o fim da segunda linha
ecogênica é considerada a EMIC, ou seja: o limite interno da EMIC é a transição luz vascular-
íntima, e o limite externo, a transição média-adventícia (BALDASSARE et al., 2000;
CLAESSENS et al., 2002; FRAUCHIGER et al., 2001) (Fig. 6).
Carótida Comum
Carótida Externa
Carótida Interna
1,0 cm
CASUÍSTICA E MÉTODOS 45
Figura 6. Ecodoppler Vascular de artéria carótida - determinação da EMIC.
Nota: Destaque em vermelho na parede posterior (linhas ecogênicas paralelas separadas por um espaço
anecóico – “dupla linha”), onde a EMIC é aferida: Limite Interno – transição luz vascular-íntima; Limite
Externo – transição média-adventícia (setas e cursores).
A espessura médio-intimal das carótidas (EMIC) foi calculada em cada indivíduo
como a média de seis medidas (três do lado esquerdo e três do lado direito) na parede
posterior de cada artéria carótida comum, 1,0 cm abaixo da sua bifurcação em artérias
carótidas interna e externa.
Entretanto deve-se ressaltar que ainda não há uniformidade quanto ao valor
normal da EMIC, variando de acordo com o local de aferição, o sexo ou mesmo entre os
autores (o valor patológico da EMIC tem variado de 1,0 a 1,8 mm). Ademais, a determinação
da EMIC de cada paciente varia de acordo com o estudo, não só quanto ao número de
aferições, mas também quanto ao método do cálculo: média, máxima, índice. Também ainda
não há consenso quanto ao local da artéria carótida que seja ideal para a mensuração da
EMIC. Cada estudo escolhe sítios dos mais diversos: artéria carótida comum, bulbo carotídeo,
carótida interna e carótida externa. Por seu mais fácil acesso, maior praticidade e mais simples
aferição alguns autores utilizaram a artéria carótida comum, especificamente sua parede
posterior, considerando-a o sítio mais apropriado para definição da imagem (CLAESSENS,
2002; FRAUCHIGER et al., 2001).
CASUÍSTICA E MÉTODOS 46
A presença de placa foi definida como um espessamento isolado focal na íntima-
média ≥ 1.3 mm na artéria carótida comum, carótida interna ou bulbo carotídeo (Fig. 7)
(Anexo 5).
Figura 7. Ecodoppler Vascular de artéria carótida – Placa aterosclerótica.
2.2.4 Ecocardiografia sob estresse pelo esforço físico
O exame foi iniciado com avaliação clínica, mensuração da pressão arterial e
realização do eletrocardiograma e ecocardiograma em repouso. Em seguida, realizou-se o
teste ergométrico e a captação das imagens ecocardiográficas imediatamente após o esforço e
durante o período de recuperação.
CASUÍSTICA E MÉTODOS 47
2.2.4.1 Eletrocardiograma em repouso
Exame realizado com aparelho digital Wincardio com 12 derivações.
2.2.4.2 Pressão arterial
A pressão arterial do grupo DIGH foi aferida com esfignomanômetro aneróide
pediátrico e estetoscópio; e a do Grupo CO, com esfignomanômetro aneróide adulto e
estetoscópio. A pressão arterial sistólica foi determinada no momento do aparecimento do
primeiro som (fase I de Korotkoff), enquanto a pressão arterial diastólica no desaparecimento
do som (fase V de Korotkoff) ou com o abafamento dos sons (fase IV de Korotkoff) de
acordo com Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection,
Evaluation, and treatment of High Blood Pressure. Ambos os grupos nas posições deitado e
em ortostase.
2.2.4.3 Ecodopplercardiograma em repouso
O estudo ecocardiográfico foi realizado no modo M-Unidimensional, Modo
Bidimensional, Doppler pulsátil e Doppler Tissular. A obtenção e a aferição das variáveis
ecocardiográficas seguiram as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia
Quinones et al. (2002). As imagens ecocardiográficas bidimensionais em repouso foram
obtidas e gravadas em videocassete em fitas de VHS, com o paciente em decúbito lateral
esquerdo com registro eletrocardiográfico simultâneo nas janelas acústicas paraesternais
CASUÍSTICA E MÉTODOS 48
(longitudinal e transversal) e apicais (duas câmaras e quatro câmaras). Foi utilizado o
equipamento Hewlett Pacckard-SONOS 5500 com transdutor de 2,5 MHz.
2.2.4.4 Dimensões do ventrículo esquerdo
As medidas das dimensões abaixo correspondem à média de três vezes aferições
para cada parâmetro:
a) diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DDVE) em cm;
b) espessura do septo do ventrículo em cm (S);
c) espessura da parede posterior (PP) em cm;
d) índice de massa (IMVE) do ventrículo esquerdo em g/m
2
;
e) espessura relativa do VE (ERP) em %.
2.2.4.4.1 Análise de função sistólica do ventrículo esquerdo, valvas cardíacas e
miocárdio
Foram estudados dois parâmetros de função sistólica: o encurtamento sistólico do
ventrículo esquerdo (∆D- FS) em % e a fração de ejeção (FE) pela fórmula de Teichholz
(SHILLER et al., 1989).
Foram realizados estudos da morfologia das valvas cardíacas, foram
investigadas e pesquisadas alterações miocárdicas que sugerissem a associação com doenças
específicas do miocárdio.
CASUÍSTICA E MÉTODOS 49
2.2.4.4.2 Análise da função diastólica do ventrículo esquerdo
Na avaliação da função diastólica, o relaxamento do coração é o determinante
fundamental do enchimento ventricular rápido, que decorre da abertura da valva mitral
conseqüente à queda da pressão no interior do VE, abaixo da verificada no átrio esquerdo
(GROSSMAN, 1976). Kitabateke et al. (1982) introduziram o Doppler-pulsátil dos registros
das velocidades de fluxo sangüíneo transmitral, para enchimento diastólico do VE, sendo a
modalidade não-invasiva a mais utilizada. Essas velocidades se relacionam com componentes
conectivos dos gradientes de pressão transmitral, conforme determinado pela equação de
fluxo proposta por Bernoulli (THOMAS et al., 1991).
Foi avaliada a função diastólica pelo doppler pulsado através do estudo da relação
da velocidade da onda E/ velocidade da onda A do fluxo mitral (E/A); do tempo de
desaceleração de onda E mitral (TD) em ms; do tempo de relaxamento isovolumétrico do
ventrículo esquerdo (TRIV) em ms e da relação E’/A’ pelo doppler tissular, que permite
analisar, regional e quantitativamente a velocidade de contração e expansão do músculo
cardíaco (IZAAZ et al. 1989). Todas essas medidas foram aferidas três vezes e realizadas
médias para cada parâmetro.
É importante ressaltar que as velocidades de fluxo mitral dependem do
relaxamento miocárdico, da complacência do VE e da pré-carga. O relaxamento ventricular
não é uniforme em todo o ventrículo, sobretudo na presença de doença (SOUSA, 2001). Com
o advento do Doppler Tissular, que é menos dependente das variações da pré-carga (SOHN et
CASUÍSTICA E MÉTODOS 50
al., 1997), a avaliação da função diastólica do VE tem sido mais bem definida (Anexos 6, 7 e
8).
2.2.5 Teste ergométrico
O teste ergométrico foi realizado em todos os pacientes, em esteira ergométrica
através do protocolo de Bruce, com monitorização contínua do eletrocardiograma de três
derivações, utilizando-se o programa de computador Ergo PC 13 para Windows (Fig. 8). A
pressão arterial foi obtida em repouso, a cada 3 min durante o exercício, no pico do esforço e
a cada minuto da recuperação durante três minutos. O teste era interrompido segundo as II
Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre Teste Ergométrico (2002) por
exaustão, elevação da pressão arterial diastólica (PAD) 120mm/Hg nos normotensos e > 140
mm/Hg nos hipertensos; elevação da pressão arterial sistólica (PAS) > 260mm/Hg; queda
sustentada da PAS; manifestação clínica de precordialgia típica intensa; infradesnivelamento
do segmento ST ≥ 3mm; supradesnivelamento do segmento ST ≥ 2mm em derivação sem
presença de onda q; arritmia ventricular complexa; aparecimento de taquicardia
supraventricular sustentada, taquicardia atrial, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular do 2º
ou 3º graus, sinais de insuficiência ventricular esquerda, falência dos sistemas de
monitorização e/ou registro.
O teste ergométrico foi classificado durante o esforço físico em (a) positivo para
isquemia miocárdica: quando o infradesnivelamento horizontal ou descendente do segmento
ST ≥ 1,0 mm ou infradesnivelamento ascendente do segmento ST ≥ 1,5mm, a 0,08 s do
ponto J ou ainda o supradesnivelamento do segmento ST ≥ 1,0mm, presença de sintomas
típicos; (b) alterado: quando o infradesnivelamento igual a 1mm ascendente e (c) não
CASUÍSTICA E MÉTODOS 51
diagnóstico: nos casos de bloqueio do ramo esquerdo do feixe de His (BRE) e uso de digital.
(GIBBONS et al., 2002). Era considerado eficaz se o indivíduo atingisse, no mínimo, 85% da
freqüência cardíaca máxima preconizada (220-idade). Definiu-se hipertensão reativa ao
esforço como o achado de valores de PAS>220mmHg e/ou elevação de 15 mmHg ou mais da
PAD. Nenhum paciente utilizava bloqueadores beta-adrenérgicos (Anexos 9 e 10).
Figura 8. Paciente com DIGH na esteira ergométrica
2.2.5.1 Captação de imagens ecocardiográficas imediatamente após o esforço e
no período de recuperação
Após a obtenção e a gravação das imagens bidimensionais em repouso com o
paciente em decúbito lateral esquerdo, nas janelas acústicas paraesternais (longitudinal e
transversal) e apicais (duas câmaras e quatro câmaras) com eletrocardiograma simultâneo,
transportava-se o paciente para a esteira ergométrica localizada ao lado da maca do
ecocardiógrafo, onde era realizada a Ergometria no Protocolo de Bruce. Procurou-se elevar a
freqüência cardíaca além da máxima preconizada para a idade, no intuito de que, durante o
retorno para a maca no momento da captação e gravação das imagens imediatamente após o
CASUÍSTICA E MÉTODOS 52
pico, essas fossem realizadas com a freqüência cardíaca mais alta possível e,
conseqüentemente, com aumento da sensibilidade da ecocardiografia sob estresse.
Durante o pico do esforço físico e com freqüência cardíaca elevada, 184 imagens
foram captadas e gravadas em cortes semelhantes aos de repouso. Foram selecionadas,
digitalizadas e arquivadas as melhores imagens durante o pico do esforço. Em seguida, no
período de recuperação, com a diminuição da freqüência cardíaca, repetiam-se as mesmas
captações e gravações dos cortes ecocardiográficos anteriores. As imagens obtidas durante os
três momentos do exame realizados o repouso, o pico do esforço e o período de recuperação,
foram dispostas lado a lado em formato de tela quádrupla para serem analisadas e comparadas
em diferentes freqüências cardíacas por ecocardiografista experiente com nível III, conforme
critério estabelecido pela Sociedade Americana de Ecocardiografia, que recomenda a
avaliação do VE por planos ecocardiográficos-padrão, definindo 16 segmentos (SHILLER et
al., 1989) e que os exames sejam gravados para posterior revisão.
Apesar da nova padronização da segmentação do miocárdio para 17 (dezessete)
segmentos instituída pela Sociedade Americana de Cardiologia em 2002, com o intuito de
uniformização de todas as modalidades de exames de imagem que estudam função ventricular
esquerda, perfusão miocárdica e anatomia coronariana, foi utilizada a padronização dos 16
segmentos, que quando se iniciaram os exames esta estava em vigor.
São dados escores a cada um dos 16 segmentos: sendo 1 - segmentos normais; 2 -
segmentos com diminuição do espessamento (hipocinéticos); 3 - segmentos com ausência de
espessamento (acinéticos) e 4 - segmentos com movimentos discinéticos. (Fig. 9). O índice de
CASUÍSTICA E MÉTODOS 53
escore de motilidade do ventrículo esquerdo (IEMVE) é obtido pela soma dos escores
conferidos a cada um dos 16 segmentos, divididos pelo número de segmentos estudados.
Figura 9. Resposta do Miocárdio ao Estresse.
A vantagem dessa análise é permitir estudar cada segmento do VE e correlacioná-
lo com a provável coronária comprometida (Fig. 10).
Figura 10. Divisão Segmentar do Ventrículo Esquerdo.
Fonte: Adaptado de Segar et al.
CASUÍSTICA E MÉTODOS 54
O índice de escore da contratilidade do miocárdio 1 (normal) foi obtido somando-
se o escore de cada segmento visualizado e dividindo-se o valor encontrado por 16 (número
de segmentos do ventrículo esquerdo). Essa avaliação foi realizada em repouso e após o
esforço. A contratilidade da parede ventricular foi estudada, com base no índice de escore de
motilidade do ventrículo esquerdo (IEMVE): Normal:= 1; Disfunção Ventricular Leve = 1,1-
1,6; Disfunção Ventricular Moderada = 1,61-2,0; Disfunção Ventricular Grave = >2,0
(ARMSTRONG,1998; ARRUDA-OSLON,2002).
Para avaliação de isquemia, o comportamento da alteração segmentar definiu-se
como: (a) EF isquêmica: aparecimento de anormalidade de contratilidade segmentar no
miocárdio apenas com o esforço; (b) EF com isquemia fixa: presença de anormalidade
segmentar no repouso que não se modifica no esforço e (c) EF com isquemia mista: alteração
segmentar prévia que piora ou surge em outro segmento do ventrículo esquerdo durante o
esforço (ARMSTRONG et al., 1998; OH et al., 1999; OLIVEIRA et al., 2004) (Tabela 1).
Tabela 1 – Classificação da Resposta do Ventrículo Esquerdo e Implicações Clínicas da
Ecocardiografia Sob Estresse
Resposta
Ecocardiografia
em repouso
Ecocardiografia
sob estresse
Interpretação
Implicação clínica
I – Normal Normal Hiperdinâmica DAC-/Isquemia- Normal, sem DAC
II – Isquêmica Normal Anormal DAC+/Isquemia+ DAC/sem IAM prévio
III – Fixa Anormal Sem mudanças DAC+/Isquemia- IAM prévio/Uniarterial
IV – Mista Anormal Novas alterações
DAC+/Isquemia
adicional+
IAM prévio/Multiarterial
DAC= Doença arterial coronariana; IAM= Infarto agudo do miocárdio.
CASUÍSTICA E MÉTODOS 55
2.3 Análise Estatística
Foram calculados a média e o desvio-padrão das seguintes variáveis: idade, peso,
altura (ALT), IMC, %MG, IGF-I, colesterol total (COL T), HDL, LDL, triglicérides (TRIG),
glicemia (GLIC), insulina (INS), HOMA
IR
, espessura médio-intimal, resultados do
ecocardiograma de repouso, resultados do teste ergométrico, da ecocardiografia sob estresse
pelo esforço físico em ambos os grupos.
Todos os cálculos estatísticos foram feitos através do programa SPSS 11.5; foi
sendo realizado o teste não paramétrico de Mann-Whitney para comparação de grupos.
A diferença entre os dois grupos para cada variável foi considerada
estatisticamente significativa quando p<0,05.
3 RESULTADOS
RESULTADOS 57
3.1 Características das Populações Estudadas
O risco cardiovascular calculado pelo escore de Framingham era semelhante para
ambos os grupos, com uma média de risco no grupo DIGH de 7,8+1,6 e do grupo CO de
4,6±0,8; p=0,193 (Anexos 11 e 12). Porém, o maior número de pacientes de baixo risco
encontrava-se no grupo CO e o maior número de pacientes de alto risco no grupo DIGH.
Gráfico 1.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
123
RISCO
Nº INDIVÍDUOS
DIGH
CO NTROLE
p=0,193 1- BAIXO 2-MÉDIO 3- ALTO
Gráfico 1 – Comparação do Escore de risco de Framingham
A análise comparativa dos dados antropométricos entre as populações dos grupos
DIGH e CONTROLE demonstrou não haver diferença significativa em relação à idade
(44,4+12 e 42,3+13; p=0,605) e ao sexo (10 masculinos / 12 femininos e 9 masculinos e 17
femininos; p=0,449). Todavia, a análise comparativa demonstrou valores significativamente
menores no grupo de DIGH quanto ao peso (35,7+6,6 e 58,6+13; p=0,000), à altura (cm)
(121,5+
6,9 e 156,9±11,3; p=0,000), o IMC (Kg/m
2
) (24,2+4,2 e 23,8±3,7; p=0,000). No
entanto, a mesma análise assinalou valores significativamente maiores no grupo DIGH quanto
RESULTADOS 58
ao desvio padrão da altura para a idade-EDPa/I (-7,7±0,9 e -1,9±1.2; p=0,000) e percentual de
massa gorda (35,9±4,7 e 28,9±10,4; p=0,000) (Tabela 2 e Gráfico 2).
Tabela 2 – Dados Antropométricos
GRUPO
GHD CO
CARACTERÍSTICA
(n=22) (n=26)
P
Idade
44,4+12 42,3+13 0,605
Sexo
10M/12F 9M/17F 0,449
Peso
35,7+6,6 58,6+13,0 0,000
Altura (cm)
121,5+6,9 156,9+11,.3 0,000
EDPa/i
-7,7+0,9 -1,9+1,2 0,000
Massa Gorda (%)
35,9+4,7 28,9+10,4 0,000
IMC (Kg/m
2
)
24,2±4,2 23,8±3,7 0,634
Nota: EDPa/i= Escore desvio padrão altura/idade; IMC= Índice da massa
corpórea(Kg/m
2
); P= nível descritivo de probabilidade média ± desvio padrão
0
10
20
30
40
50
Massa Gorda (%) IMC (Kg/m2)
DIGH
Controle
p<0,0001 p=0,6340
Gráfico 2. Comparação de Dados Antropométricos 2
Nota: Massa gorda (%), IMC - Índice de massa corpórea
RESULTADOS 59
3.2 Avaliação Laboratorial
A análise comparativa da avaliação laboratorial entre os dois grupos demonstrou
valores significativamente menores no grupo DIGH quanto ao IGF I (3,3±5,6(ng/ml) e
228,4±134,7(ng/ml); p=0,000) e valores maiores no mesmo grupo quanto ao colesterol total
(225,1±52,9 e 197,4±49,1; p=0,005) e ao LDL-C (144,4±42,0(mg/dl) e 120,6±41,7(mg/dl);
p=0,003). Entretanto, a análise comparativa entre os dois grupos não demonstrou diferenças
em relação ao HDL (44,1±9,0(mg/dl) e 43,7±8,7(mg/dl); p=0,360), aos triglicérides
(205,6±145,3 (mg/dl) e 165,4±108,9 (mg/dl); p=0,178), à insulina (3,37±3,9 (microU/ml) e
3,59±3,0 (microU/ml); p=0,079), ao HOMA
IR
(0,56±0,41 e 0,72±0,52; p=0,157) e à glicemia
(93±12,19mg/dl) e 93±15,0 (mg/dl); p= 0,388) (Tabela 3 e Gráfico 3).
Tabela 3 – Dados Laboratoriais
GRUPO
GHD CO
Variável
(n=22) (n=26)
P
IGF I (ng/ml)
3,3±6 228,4±135 0,0001
Colesterol total(mg/dl)
225±5,9 197,4±49,1 0,005
LDL(mg/dl)
144,4±42,0 120,6±41,7 0,003
HDL(mg/dl)
44,1±9,0 43,7±8,7 0,360
Triglicerides(mg/dl)
205,6±145,3 165,4±108,9 0,178
Insulina(microU/ml)
3,37±3,9 3,59±3,0 0,079
HOMA
IR
0,56±0,41 0,72±0,5 0,157
Glicemia (mg/dl)
93,0±12,1 93,0±15,0 0,388
Nota: IGF I -insulin like growth factors; P= nível descritivo de probabilidade; média ± desvio
padrão; HOMA
IR
modelo homeostático de resistência à insulina .
RESULTADOS 60
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
IGF-I COL-T LDL
DIGH
Controle
p<0,0001 p=0,005 p=0,003
Gráfico 3. Comparação do Lipidograma e IGF-I: grupos DIGH e controle.
3.3 Duplex Scan das Artérias Carótidas
A análise comparativa da espessura médio-intimal das carótidas avaliada pelo
DSC entre as populações dos grupos DIGH e CONTROLE não demonstrou diferença
significativa (0,59 ± 0,10 mm e 0,60 ± 0,14 mm; p: 0,970) (Gráfico 4). Foi encontrada placa
aterosclerótica em apenas um paciente com DIGH.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
EMIC
DIGH
Controle
Gráfico 4. Comparação da EMIC: Grupos DIGH e controle.
p=NS
RESULTADOS 61
3.4 Ecocardiografia sob Estresse pelo Esforço Físico
3.4.1 Eletrocardiograma em repouso
Os eletrocardiogramas de ambos os grupos encontravam-se dentro dos limites da
normalidade para as idades.
3.4.2 Pressão arterial
A análise comparativa da pressão arterial sistólica entre os dois grupos não
demonstrou diferença significativa (117,7±14,8 e 118,0±15,2; p=0,611), assim como a
pressão arterial diastólica (75,1±9,7 e 78,2±8,0; p=0,422).
3.4.3 Ecodopplercadiograma em repouso
3.4.3.1 Dimensões do ventrículo esquerdo
Quanto às medidas das dimensões do ventrículo esquerdo, o grupo DIGH
comparado ao grupo CONTROLE apresentou dimensões menores da câmara cardíaca
esquerda. Assinalou-se diferença estatisticamente significativa no diâmetro diastólico do
ventrículo esquerdo (DDVE) (3,9±0,7 e 4,4±0,78; p=0,000), no septo interventricular
(0,5±0,1 e 0,6±0,1; p=0,000), na parede posterior do ventrículo esquerdo (PP) (0,5±0,0 e
0,6±0,1; p=0,010) e no índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) (58,7±13,1 e
66,6±21,8; p=0,024) (Gráficos 5 e 6).
RESULTADOS 62
0
1
2
3
4
5
6
SEPTO (cm) DDVE (cm) PP (cm)
DIGH
Controle
p<0,0001 p<0,0001 p=0,010
Gráfico 5. Comparação do septo, DDVE e PP: grupos DIGH e controle.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
IMVE (g/m2)
DIGH
Controle
P=0,024
Gráfico 6. Comparação do IMVE: grupos DIGH e controle.
No entanto, a análise comparativa da espessura relativa da parede ventrículo
esquerdo (ERP) entre os grupos não demonstrou diferença (26,4±4,1 e 26,7±4,8; p=0,468)
(Tabela 4).
RESULTADOS 63
3.4.3.2 Análise da função sistólica do ventrículo esquerdo, valvas cardíacas e miocárdio
Os parâmetros estudados de função sistólica foram à fração de ejeção pelo método
de Teicholz (FE) e a fração de encurtamento do ventrículo esquerdo (FS). Não diferiram
respectivamente (0,69±0,48 e 0,68±0,04; p=0,266) e na FS (38,8±4,2 e 38,4±4,0; p=0,372).
Não foram observadas alterações nas valvas cardíacas e no miocárdio em ambos os grupos.
3.4.3.3 Análise da função diastólica do ventrículo esquerdo
Na análise comparativa dos parâmetros de função diastólica do ventrículo
esquerdo não se observou diferença estatisticamente significativa entre o grupo de DIGH e o
grupo CONTROLE na relação da velocidade onda E/ velocidade onda A do fluxo mitral
(E/A) (1.2±0,5 e 1.3±0,6; p=0,414), no tempo de desaceleração de onda E mitral (TD) em ms
(164,4±73,1 e 167,3±55,5;p=0,262), no tempo de relaxamento isovolumétrico do ventrículo
esquerdo (TRIV) em ms (84,7±11,8e 89,0±1,7; p=0,284) e na relação E’/A’ pelo Doppler
Tissular (1,0±0,3 e 1,1±0,4; p=0,185). As funções sistólicas e diastólicas do ventrículo
esquerdo eram normais nos dois grupos avaliados (Tabela 4).
RESULTADOS 64
Tabela 4 – Dados Ecocardiográficos
GRUPO
DIGH CO
Variable
(n=22) (n=26)
P
IMVE (g/m2)
58,7+ 13,1 66,6 + 21,8 0,024
ERP (%)
26,4+4,1 26,7+4,8 0,468
FS (%)
38,8+4,2 38,14+4,0 0,372
FE
0,69 + 0,48 0,68 + 0,04 0,266
E/A
1,2 + 0,5 1,3+ 0,6 0,414
TD (ms)
164,4 + 73,1 167,3 + 55,5 0,264
TRIV (ms)
84,7 + 11,8 89,0 + 1,7 0,284
E’/ A’
1,0 + 0,3 1,1 + 0,4 0,185
SEPTO (cm)
0,5 + 0,1 0,6 + 0,1 0,000
PP (cm)
0,5 + 0,0 0,6 + 0,1 0,010
DDVE (cm)
3,9+ 0,7 4,4 + 0,7 0,000
Nota: DIGH= deficiência isolada do hormônio do crescimento; CO = grupo controle; IMVE = índice
de massa do ventrículo esquerdo; ERP = espessura de parede do ventrículo esquerdo; FS = fração de
encurtamento do ventrículo esquerdo; E/A = relação da velocidade onda E / velocidade onda A do
fluxo mitral; TD = desaceleração de onda E mitral; TRIV = tempo de relaxamento isovolumétrico do
ventrículo esquerdo; E’/A’= velocidade do anel mitral pelo Doppler Tissular; PP = parede posterior
do ventrículo esquerdo; DDVE = diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; P = nível descritivo de
probabilidade.
3.4.4 Teste ergométrico
3.4.4.1 Grupo DIGH vs Controle
As freqüências cardíacas submáximas preconizadas para as idades do grupo
DIGH e do grupo CO foram: 149,4±10,6 e 152,8±14,5 (p=0,500); e a freqüências cardíacas
máximas foram de 176,2±11,6 e 175,6±13,9 (p=0,917) respectivamente.
A freqüência cardíaca basal (sístoles por minuto) do grupo DIGH e do grupo CO
foi: 77,3±17,2 e 77,8±16,3 (P=0,788); a pressão arterial sistólica (mmHg) basal de 177,7±14,8
RESULTADOS 65
e 118,0±15,2; (p=0,611) e a pressão arterial diastólica basal foram de 75,1±9,7 e 78,2±8,0
(p=0,422).
A análise comparativa dos dois grupos no pico do esforço não demonstrou
diferenças (162,1±16,5, 168,2±15,7 delta de freqüência cardíaca de 84,8±24,3, delta de
pressão arterial sistólica de 49,5±20,8 e delta de pressão arterial diastólica de 9,8±11,4)
(Tabela 5).
O teste ergométrico foi eficaz, sem alterações significativas do segmento ST e
onda T durante o esforço e no período de recuperação, considerado, segundo as Diretrizes da
Sociedade Brasileira de Cardiologia, negativo para isquemia miocárdica.
Tabela 5 – Dados do Teste Ergométrico
GRUPO
DIGH CO
Variável
(n=22) (n=26)
P
Fc Subm
149,4+10,6 152,8+14,5 0,500
Fc Max
176,2+11,6 175,6+13,9 0,917
P Freq Card
162,1+16,5 168,2+15,7 0,206
PAS Basal (mmHg)
117,7 + 14,8 118,0+ 15,2 0,611
PAD Basal (mmHg)
75,1 + 9,7 78,2 + 8,0 0,422
FC Basal
77,3 + 17,2 77,8 + 16,3 0,788
Δ PAS (mmHg)
49,5 + 20,8 59,4 + 23,6 0,141
Δ PAD (mmHg)
9,8+ 11,4 9,3 + 10,2 0,907
Δ FC
84,8 + 24,3 90,38 + 18,2 0,59
Nota: DIGH = deficiência isolada do hormônio do crescimento; CO = grupo controle; Fc Subm =
freqüêcia cardíaca submáxima; Fc Max = freqüência cardíaca máxima; P Freq Card = pico de
freqüência cardíaca; PAS = pressão arterial sistólica; PAD = pressão arterial diastólica; FC =
freqüência cardíaca; Δ = delta; P = nível descritivo de probabilidade.
RESULTADOS 66
3.4.5 Ecocardiografia sob estresse pelo esforço físico - captação de imagens
ecocardiográficas imediatamente após o esforço e no período de recuperação
O espessamento segmentar das paredes do ventrículo esquerdo foi normal, não se
registrando presença de isquemia miocárdica em ambos os grupos. O índice de escore do
ventrículo esquerdo foi 1,0 em ambos os grupos.
4 DISCUSSÃO
DISCUSSÃO 68
Os resultados do presente estudo demonstraram que adultos portadores de DIGH
causada por uma única mutação no GHRHR, nunca tratados com GH, quando comparados
com o grupo controle, não apresentaram maior freqüência de isquemia miocárdica, aumento
na espessura médio-intimal das carótidas ou maior freqüências de placas, apesar de
apresentarem agregação de fatores de riscos e tendência a escore de Framingham mais
elevada.
O escore de risco de Framinghan é um modelo estatístico multivariado que usa
idade, sexo, história de tabagismo, pressão arterial, colesterol total, HDL-C e níveis de glicose
ou história de diabetes para estimar o risco de evento coronariano em dez anos, entre os
indivíduos sem diagnóstico prévio de doença arterial coronariana (WILSON et al., 1998).
Neste estudo, os indivíduos com DIGH apresentam peso, altura, EDPa/i e IGF-I bastante
reduzidos em relação ao grupo controle conforme referido em trabalhos anteriores
(SALVATORI et al., 1999; AGUIAR-OLIVEIRA et al., 1999). Em crianças e adultos com
DIGH exibem maior massa gorda, colesterol total e LDL colesterol mais elevados
(BARRETTO et al., 1999; BARRETO-FILHO et al., 2002; GLEESON et al., 2002).
BARRETO-FILHO et al., (2002) compararam 16 portadores de DIGH de Itabaianinha com
grupo controle da mesma região, com a mesma faixa etária, que apresentavam fatores de risco
para doença cardiovascular como: pressão arterial sistólica elevada, dislipidemia, obesidade
central e aumento da massa gorda. Não apresentou evidência de isquemia miocárdica, e ao
ecocardiograma apresentaram menor índice de massa do ventrículo esquerdo. No nosso grupo
não foram encontrados pressão arterial sistêmica elevada porque os pacientes uma vez
diagnosticados, foram tratados.
DISCUSSÃO 69
Os indivíduos desta população possuem baixos níveis séricos de GH e IGF-I,
obesidade central, níveis de colesterol total e LDL colesterol elevados, com HDL colesterol
normal e triglicérides com leve aumento. Isto difere do perfil lipídico clássico associado com
obesidade central que inclue: HDL colesterol baixo e triglicérides elevados (POULIOT et al.,
1992).
A modificação do perfil lipídico nos pacientes com DGH pode ser explicado em
parte pela desordem do metabolismo do VLDL, que é o precursor do IDL e LDL, com o
aumento da secreção e redução do clearance do LDL(CUMMINGS et al., 1999). A
administração de GH em humanos e em ratos interfere no metabolismo do colesterol hepático,
este estimula os receptores do LDL-C, aumentando o clearance do LDL-C, no fígado
(ANGELIN et al., 1994). O aumento dos níveis de colesterol com a idade (PARINI et al.,
1994) ou no hipotiroidismo é em parte devido à diminuição dos receptores do LDL-C
secundário a redução da secreção do GH encontrada em ambos os modelos
(HOOGERBRUGGE et al., 1996). Os níveis altos de LDL colesterol observado no nosso
grupo DIGH pode ser devido à redução do número e/ou da atividade dos receptores do LDL-
Colesterol.
Não houve diferença entre a insulina de jejum e HOMA
IR
no grupo de DIGH
quando comparados ao grupo controle. Tem-se sugerido que a resistência à insulina, está
associada ao típico perfil lipídico das populações de obesos e hipertensos (NICHOLAS et al.,
1999; REAVEN et al., 1988); aos portadores de DGH de longo tempo e aos pacientes com
pan-hipopituitarismo (HEW et al., 1996). Outros déficts hipofisários ou reposições hormonais
poderiam contribuir para a resistência à insulina desses pacientes. Entretanto, não foi avaliada
DISCUSSÃO 70
a sensibilidade periférica a insulina com métodos diretos no atual trabalho. Dessa forma, a
sensibilidade à insulina avaliada por métodos que usam glicemia e insulina de jejum é
semelhante nos dois grupos. É interessante que dados da mesma população obtidos dois anos
antes demonstravam níveis de insulina e HOMA
IR
menores no grupo DIGH (BARRETO-
FILHO et al., 2002). É possível que, com a duração maior da obesidade central, piora da
sensibilidade insulínica e agravamento do perfil lipídico, a aterogênese possa se instalar, ainda
que de forma mais tardia de que em indivíduos normais ou com pan-hipopituitarismo de
outras etiologias. Um provável papel protetor dos níveis extremamente baixos de IGF-I desde
o nascimento será discutido a seguir.
A espessura médio-intimal das carótidas (EMIC) aumentada está
relacionada com a diminuição do fluxo de reserva coronariano em pacientes assintomáticos,
refletindo, portanto, a fase precoce da aterosclerose coronariana (SONODA et al., 2004). O
duplex-scan das artérias carótidas (DSC) é uma metodologia de baixo custo e não-invasivo,
utilizada para avaliar pacientes com fatores de risco para doença cardiovascular. Estudos
recentes têm demonstrado aumento da EMIC, com maior tendência à formação de placas
ateroscleróticas, sua maior rigidez, menor distensibilidade das paredes nas artérias carótidas e
femurais de adultos, idosos, bem como de adolescentes com DGH comparados a controles de
mesma idade, sexo e peso (MARKUSSIS et al., 1992).
Esse aumento da EMIC representa uma mudança morfológica precoce da parede
arterial no processo de aterogênese em jovens com DGH, mesmo na ausência dos clássicos
fatores de risco cardiovascular (CAPALDO et al., 1997; BORSON-CHAZOT et al., 1999;
URBINA et al., 2002). Porém, adolescentes com DGH submetidos a tratamento com GH,
revertem as alterações ateroscleróticas precoce nas carótidas (PFEIFER et al., 1999). Também
DISCUSSÃO 71
foi demonstrado que adultos com DGH e hipopituitarismo têm aumento das placas
ateroscleróticas em artérias carótidas e femurais comparados com controles.
A aferição da EMIC nos indivíduos com DIGH de Itabaianinha-SE permite a
avaliação do risco cardiovascular e o diagnóstico precoce de doença arterial coronariana
assintomática desses indivíduos, sem a influência de outras deficiências hormonais. No estudo
foram encontradas EMIC normais em ambos os grupos, e apenas uma paciente do grupo
DIGH apresentou presença de placa em artéria carótida. Apesar da presença de fatores de
risco para doença cardiovascular, os pacientes portadores de DIGH não apresentaram
aumento da EMIC e/ou presença de placas ateroscleróticas, portanto sem sinais de
aterosclerose prematura em decorrência dos níveis muitos baixos de IGF-I, abaixo do limiar
necessário para a proliferação das células musculares lisas vasculares, evento inicial da
aterogênese (DELAFONTAINE et al., 2004).
Este estudo demonstrou que, durante o teste ergométrico nenhuma evidencia
clínica e/ou eletrocardiográfica de isquemia miocárdica foi observada nos grupos estudados.
Esses achados concordam com a observação de que mesmo com a presença de fatores de risco
cardiovasculares, pacientes com DGH não tinham alta prevalência para isquemia miocárdica
quando avaliados em ergometria (MERIME et al., 1978).
É possível que as conseqüências a longo prazo da DGH na fisiopatologia da
coronariopatia reflitam o impacto da associação dos fatores de risco cardiovascular e o
balanço entre os efeitos benéficos do IGF-I na vasodilatação coronariana e os efeitos adversos
no crescimento vascular na parede na aterosclerose acelerada (HASDAI et al., 1998). A
resposta da pressão arterial durante o exercício físico na esteira dos pacientes com DIGH não
DISCUSSÃO 72
diferiram do grupo controle, indicando indiretamente reserva inotrópica normal (FLETCHER
et al., 1994). Ao ecocardiograma de repouso, o diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo, a
espessura do septo interventricular e espessura de parede posterior foram significativamente
menores no grupo DIGH que no grupo controle, conforme referido por Colao et al. (2001) e
Barreto-Filho et al. (2002). A fração de ejeção, a fração de encurtamento, a relação E/A, o
TD, o TRIV e a relação E’/A’ foram semelhantes entre os grupos, indicando funções
sistólicas e diastólicas normais em repouso. Esses dados são concordantes com os indivíduos
adultos com a síndrome de Laron (resistência ao GH) com dimensões cardíacas diminuídas,
porém com funções diastólicas e sistólicas do ventrículo esquerdas normais (FEINBERG et
al., 2000).
A ecocardiografia sob estresse mostra que, quando ocorre um desequilíbrio entre a
oferta e consumo de oxigênio no miocárdio, é possível registrá-lo devido à diminuição da
reserva contrátil do segmento da parede do ventrículo esquerdo onde a coronária está
comprometida pela presença de placa aterosclerótica.
No presente estudo, foi realizado com estresse físico e não foi demonstrada
diminuição de reserva contrátil nos segmentos do ventrículo esquerdo estudados, portanto
todos os indivíduos foram considerados negativos para isquemia miocárdica. Esses achados
são concordantes com o estudo realizado com os anões de Laron, que foram submetidos a
estresse físico pela dobutamina e apresentaram reserva contrátil normal. Recentes evidências
vêm demonstrando que a deficiência de GH, com baixos níveis de IGF-I está associada com
aterosclerose prematura e elevada mortalidade por doença cardiovascular. O IGF-I, mediador
primário dos efeitos do GH é a chave reguladora da proliferação e diferenciação celular, e
inibidor do apoptose e necrose celular (BAYES-GENIS et al., 2001).
DISCUSSÃO 73
Pacientes com hipopituitarismo, com deficiência de GH e de IGF-I apresentam
disfunção endotelial e aterosclerose prematura, as quais são reversíveis com o tratamento com
GH (PFEIFER et al., 1999; COLAO et al., 2002); a mortalidade cardiovascular está também
elevada nesses indivíduos, tendo sido recentemente sugerido tratamento com GH como
proteção contra infarto agudo do miocárdio fatal (SVENSSON et al., 2004). Recentes
evidências epidemiológicas sugerem que níveis baixos de IGF-I estão associados a aumento
do risco de infarto agudo do miocárdio e aterosclerose coronariana. Isso leva à hipótese de
que a diminuição dos níveis de IGF-I com a idade contribui para o aumento do risco de
doença cardiovascular (KAPLAN et al., 2005). Portanto, o grupo com DIGH com média de
idade de 44 anos não apresenta isquemia miocárdica, o que parece à primeira vista discordar
daqueles relatos da literatura. Entretanto, em contraste com as evidencias epidemiológicas de
que níveis baixos de IGF-I são preditores de elevado risco cardiovascular em humanos,
estudos experimentais em animais sugerem uma associação entre deficiência IGF-I e aumento
de sobrevida (KIMURA et al., 2001) e que uma ativação do eixo GH-IGF-I mínima seria
necessária para estabelecimento da aterogênese e que nesses modelos essa ativação não seria
obtida.
O IGF-I é sintetizado e secretado por cultura de células musculares lisas
vasculares (CMLV) (DELAFONTAINE et al., 1991). Trombina, TNF-α, estrógeno, LDL
oxidado (oxLDL) reduzem, já as espécies de oxigênio reativo (ROS) e O LDL nativo
aumentam o mRNA e os níveis do IGF-I nas CMLVs do rato (SCHEIDEGGER et al.,2000;
ANWAR et al., 2002). Para a angiotensina II (ANG II) e o fator de crescimento derivado das
plaquetas (PDGF)) são referidos os dois efeitos anteriores, de estímulo ou redução
GIANNELLA-NETO et al., 1992; GUSTAFSSON et al., 1999; DELAFONTAINE et al.,
1997).
DISCUSSÃO 74
O IGF-I é um potente mitógeno e fator antiapoptótico da CMLV, e também
estimula a migração da CMLV (DUAN et al., 1996). Assim, a redução potencial do IGF-I
pode ser benéfica em certas condições patológicas, tais como hipertensão e estágios iniciais
da formação de placas ateroscleróticas,, caracterizada por hipertrofia/hiperplasia das CMLVs
(NICHOLS et al., 1999; DUAN et a.l., 1996), mas danoso em outras condições nas quais a
perda de CMLVs contribui para o processo da doença, tais como desestabilização das placas
ateroscleróticas (LIBBY et al., 2002). A habilidade do IGF-I para estimular a progressão das
fases da divisão celular é importante para o efeito mitogênico de outros fatores de
crescimento.
Assim o antisoro anti-IGF-I inibe o crescimento da CMLV induzido por AngII e
PDGF. O IGF-I pode reduzir o LDL oxidado, induzido pela disfunção endotelial e a apoptose
na CMLV (ANWAR et al., 2002; LI et al., 2003). A hiperexpressão de IGF-I em músculo liso
em camundongos transgênicos resultou em hiperplasia nas artérias, veias e outros tecidos
ricos em músculos lisos e correspondendo a hipertrofia de órgãos e aumento da área medial
aórtica (WANG et al., 1997). Esses dados suportam o papel central do IGF-I como mediador
da sobrevida e crescimento da CMLV. Desta forma, os nossos pacientes que apresentam
níveis baixíssimos de IGF-I podem estar protegidos do crescimento das CMLV, fator critico
no desenvolvimento da aterogênese.
Por outro lado, o IGF-IR é expressado nas CMLV e regulado por vários fatores. A
densidade desses receptores é crítica para a resposta do crescimento da CMLV, ela é
estimulada pela Ang II, fator de crescimento fibroblástico e trombina, e é reduzida pelo LDL
oxidado, fator crítico para a apoptose das CMLV. A função do IGF-IR é também regulada por
DISCUSSÃO 75
“cross-talk” entre IGF-IR e outros receptores incluindo receptores de integrina e insulina (LE
ROITH et al., 1997). Considerando os níveis extremamente baixos dos IGF-I dos nossos
pacientes, a capacidade de estímulo desses receptores, crítica para a aterogênese, deve estar
severamente comprometida.
A expressão de IGFBPs nas CMLVs é regulada por vários fatores, incluindo
PDGF, IGFBPS, fator de crescimento do fibroblasto, fator-β de transformação de crescimento
e IGF-I. Essa regulação é específica e dependente da forma de cada IGFBP nas CMLV
(ANDERSSON et al., 1999). Todas as seis IGFBPs regulam ações da IGF-I, entretanto, os
mecanismos são diferentes. A IGFBP-3 é a única que combina com a subunidade ácido-lábil e
é o primeiro estabilizador circulante da IGF-I. IGFBP-1, IGFBP-2 e IGFBP-4, são
encontradas na corrente sangüínea, podem atravessar barreiras endoteliais e podem transportar
IGF-I do sangue para o tecido periférico. A IGFBP-4 é a mais abundante IGFBP expressada
na parede arterial de rato “in vivo” e é a IGFBP dominante secretada pelas CMLVs do rato in
vitro (SMITH et al., 2001). Os nossos pacientes apresentam níveis baixíssimos de IGF-I e de
IGFBPs, (SALVATORI et al., 1999; AGUIAR OLIVEIRA et al., 1999), o que suscita a
possibilidade para o retardo da evolução da aterogênese.
A expressão do IGF-I nas células endoteliais (ENC) em aorta de bovinos é baixa
(GADJUSEK et al., 1993), enquanto que seus efeitos sobre as ENC macro e microvasculares
são diferentes (BAR et al, 1986). Este estimula a captação de glicose e aminoácidos neutros e
síntese de DNA nas ENCs dos microvasos, mas não nas dos macrovasos bovinos. O IGF-I
aumenta as respostas nas ENC vasodilatatórias e inflamatórias (BOES et al., 1991; CHE et
al., 2002). Os efeitos do IGF-I sobre as ENCs são também mediados via regulação da
expressão do óxido nítrico sintetase endotelial (ONSe) e sinalização do crescimento vascular
DISCUSSÃO 76
endotelial (SMITH et al., 1999). Tem-se registrado que o IGF-I aumenta a expressão do
ONSe e estimula a produção do óxido nítrico vascular (WICKMAN et al., 2002).
Entretanto, outros fatores que regulam a função das ENDs podem ser dependentes
da ativação das vias de sinalização do IGF-I. Então, o efeito vasodilatador do estrógeno é
modulado por IGF-I através das vias PI3-cinase relacionado com um aumento subseqüente na
atividade do ONSe (ISENOVIC et al., 2001, 2003). Boger et al. (1996) demonstraram que o
oxido nítrico (NO) está mais baixo em DGH e pacientes portadores de doença oclusiva
periférica e aterosclerose generalizada, e Tsukara et al. (1994) concluem que o IGF-I tem
efeito direto estimulatório sobre a síntese do NO e que a redução da produção de IGF-I está
associada à redução da vasodilatação arterial e à agregabilidade plaquetária aumentada.
A aterosclerose é a principal causa de mortalidade no mundo e é uma doença
complexa que envolve múltiplos tipos celulares (ROSS et al., 1999), incluindo células
circulantes inflamatórias e progenitoras e múltiplas células dentro da parede arterial (LIBBY
et al., 2002). A migração e proliferação das CMLVs contribuem para o desenvolvimento da
placa aterosclerótica; entretanto apoptose da CMLV é um marco na placa aterosclerótica
avançada e particularmente na placa instável que é predisposta a ruptura e erosão, conduzindo
aos eventos coronarianos agudos.
Desse modo, o sistema IGF-I pode contribuir para o balanço entre sobrevida e a
morte das CMLVs na lesão aterosclerótica. O IGF-I, IGF-IR e IGFBP-1a IGFBP-5 não foram
detectadas nas CMLVs das artérias coronárias normais, mas estavam acentuadamente
aumentadas nas amostras de aterectomia (GRANT et al., 1996). Entretanto, a expressão de
IGF-I e IGF-IR está reduzida em placas avançadas (OKURA et al., 2001), e isto é consistente
DISCUSSÃO 77
com a taxa apoptótica aumentada das CMLVs de placas ateroscleróticas, que também
secretam altos níveis de IGFBPs (BENNETT et al., 1995; PATEL et al., 2001). O LDL
oxidado é muito importante na patogênese da aterosclerose e potencialmente na depleção das
CMLVs, contribuindo para a desestabilização das placas (OKURA et al., 2001). Sua
habilidade para diminuir a expressão IGF-I/IGF-IR nas CMLVs pode ser um mecanismo
importante, levando à perda das CMLVs (SCHEIDEGGER et al., 2000). A capacidade do
TNF-α para reduzir IGF-I e aumentar IGFBP-3 pode também ser importante para a
desestabilização da placa (ANWAR et al., 2002). Em estudo com suínos observou-se que um
antagonista da integrina αVβ3 reduz o tamanho da lesão aterosclerótica, e inibe a sinalização
do IGF-I (NICHOLS et al., 1999).
É importante mencionar que a ligação do zinco metaliproteinase proteína A
associada à gravidez (PAPP-A), uma protease IGPB-4, tem sido referida como presente na
placa instável, mas não na estável (BAYES-GENIS et al., 2001), e seus níveis circulantes
estão elevados nas síndromes coronarianas agudas. Um potencial efeito proinflamatório do
IGF-I que pode promover aterosclerose inicial tem sido sugerido por Che et al. (2002), que
demonstraram que o IGF-I aumenta a expressão da molécula de adesão TNF-α induzida em
cultura de ENCs bovina. Entretanto, registro de mudanças de IGF-I e IGFBPs circulantes na
doença vascular aterosclerótica não são consistentes (BAYES-GENIS et al., 2001; SMITH et
al., 2001; JUUL et al., 2002). De interesse é o recente registro de indivíduos com baixo nível
circulante de IGF-I e altos níveis de IGFBP-3 que têm risco significativamente aumentado
para desenvolver aterosclerose e doença cardíaca isquêmica durante 15 anos de follow-up
(JUUL et al., 2002). Altos níveis em jejum de IGF-I estão associados com a diminuição de
prevalência de doença arterial coronariana, enquanto altos níveis em jejum de IGFBP-1estão
associados com perfil mais favorável cardiovascular (JANSSEN et al., 1988). Ademais, um
DISCUSSÃO 78
polimorfismo do gen IGF-I associado com níveis circulantes de IGF-I mais baixo tem sido
demonstrado estar relacionado a dois marcadores precoces de aterosclerose, denominados
espessamento médio-intimal das carótidas (EMIC) e onda de velocidade de pulso aórtico
(SCHUT et al., 2003).
É possível que para o estabelecimento da aterosclerose exista uma fase inicial
constitutiva, proliferação das CMLV dependente dos níveis de IGF-I e uma fase permissiva à
instabilidade da placa e erosão com os fenômenos hemostáticos associados, dependentes da
redução do IGF-I. Como os pacientes envolvidos apresentam níveis muitos baixos de IGF-I, a
fase constitutiva é retardada, não havendo aumento na EMIC. A maior parte dos estudos que
relacionam a DGH com risco cardiovascular apresentam níveis de IGF-I suficientes para a
fase constitutiva da aterosclerose (ABDU et al., 2001; OKURA et al., 2001); é de se esperar
que a redução da atividade do eixo GH-IGF-I precipite os fenômenos permissivos de
instabilidade da placa e os eventos cardiovasculares; isso está de acordo com recentes dados
de que a adiposidade truncal está associada com a reduzida secreção de GH e risco
cardiovascular aumentado em mulheres saudáveis, que estariam sob maior risco de eventos
cardiovasculares e com os níveis maiores de IGF-I das diversas casuísticas em relação aos
deste estudo(MILLER et al., 2004). Duração e severidade da deficiência de GH são
importantes para a aterogênese.
Por outro lado, a maioria dos estudos com DGH inclui portadores de diversas
etiologias, inclusive hipopituitarismo, que necessitam da reposição de múltiplos hormônios
hipofisários, afetando os padrões metabólicos e cardiovasculares. Por isso, não podemos
concluir se as elevadas taxas de morbi-mortalidade cardiovascular relacionadas ao
hipopituitarismo nesses estudos devem-se à DGH isoladamente ou a uma associação de vários
DISCUSSÃO 79
fatores. Um modelo como o de Itabaianinha, de deficiência isolada severa e vitalícia do GH é
ideal para definir com precisão as conseqüências metabólicas e cardiovasculares da DIGH não
tratada em adultos e contribuir para elucidar o processo de aterogênese.
Somente estudos longitudinais que comparem a prevalência de doenças
cardiovasculares entre pacientes com DIGH e controles de Itabaianinha-SE dirão se a DIGH
leva a mudança clinicamente significativa na morbi-mortalidade cardiovascular, como as
relatadas em pacientes com DGH relacionada ao hipopituitarismo. Achados positivos nesses
indivíduos sugeririam a necessidade de tratar estes pacientes com GH-recombinante, a fim de
prevenir o agravo dos fatores de risco anteriormente citados e conseqüente aumento da morbi-
mortalidade cardiovascular associada à DGH.
5 CONCLUSÃO
CONCLUSÃO 81
Apesar da comprovada associação entre a DIGH de Itabaianinha-SE e diversos
fatores de risco cardiovascular, os resultados da ecocardiografia sob estresse pelo esforço
físico associados a duplex scan das carótidas não demonstraram aumento da EMIC nem
presença de isquemia miocárdica, em relação ao grupo controle da mesma região. Isto sugere
que a deficiência genética, vitalícia, severa e isolada do eixo GH-IGF-I possa contrabalançar
os efeitos pro-ateroscleróticos esperados pelo perfil metabólico e hemodinâmico desta
população. Através do conhecimento da função “dual” do IGF-I é tentador especular que
níveis extrememente baixos de IGF-I possam evitar ou retardar a proliferação das CMLVs,
etapa fundamental da aterogênese. Acredita-se que o impacto vascular de níveis baixíssimos
de IGF-I durante toda a vida, como nos pacientes com DIGH de Itabaianinha, seja diferente
da redução dos níveis de IGF-I a partir de valores normais como na DGH de início na idade
adulta. Novos estudos são necessários para esclarecer essas interações.
REFERÊNCIAS
REFERÊNCIAS 83
ABDU, T.A. et al. Coronary risk in growth hormone deficient hypopituitary adults: increased
predicted risk is due largely to lipid profile abnormalities. Clin Endocrinol, v. 55, p. 209-216,
2001.
ADAMAFIO, N.A.; TOENS, R.J.; KOSTYO, J.L. Growth hormone receptors and action in
BC3H-1 myocytes. Growth Regul, v.1, p. 17-22, 1991.
AGUIAR-OLIVEIRA, M.H. et al.. Effect of growth hormone (GH) deficiency due to a
mutation in the GH-releasing hormone receptor on insulin-like growth factors (IGFs), IGF-
binding proteins, and ternary complex formation throughout life. J Clin Endocrinol Metab,
v. 84, p. 4118-4126, 1999.
ALAN, S. et al. Relation between coronary artery disease, risk factors and intima-media
thickness of carotid artery, arterial distensibility, and stiffness index. Angiology, v. 54, n. 3, p.
261-267, 2003.
AMATO, G. et al. Body composition, bone metabolism, and heart structure and function in
growth-hormone deficient adults before and after GH replacement therapy at low doses. J
Clin Endocrinol Metab, v. 77, p. 1671-1676, 1993.
ANGELIN, B.; RUDLING, M. Growth hormone and hepatic lipoprotein metabolism. Curr
Opin Lipidol, v.5, p.160-165, 1994.
ANDERSSON, P.; GUSTAFSSON, T.; ARNQVIST, H.J. Insulin-like growth factor binding
proteins-2 to -6 are expressed by human vascular smooth muscle cells. J Endocrinol, v. 163,
p. 281-288, 1999.
ANWAR, A. et al. Tumor necrosis factor-α regulates insulin-like growth factor-I and insulin-
like growth factor binding proetin-3 expression in vascular smooth muscle. Circulation,
v.105, p. 1220-1225, 2002.
ARMSTRONG, W.F. et al. Stress echocardiography: recommendations for performance and
interpretation of stress echocardiography. Stress Echocardiography Task Force of the
Nomenclature and Standards Committee of the American Society of Echocardiography. J Am
Soc Echocardiogr; v. 11: p. 97-104, 1998.
ARRUDA-OSLON, A.M. et al. Prognostic value of exercise echocardiography in 5.798
patients: is there a gender difference? J Am Coll Cardiol, v. 39, p. 625-631, 2002.
BALDASSARRE, D. et al. Carotid artery intima-media thickness measured by
ultrasonography in normal clinical practice correlates well with atherosclerosis risk factors.
Stroke, v. 31, p. 2426-2430, 2000.
BAR, R.S. et al. Cultured capillary endothelial cells from bovine adipose tissue: a model for
insulin binding and action in microvascular endothelium. Metabolism, v.133, p.317-322,
1986.
BARRETT-CONNOR, E.; BUSH, T. L. Estrogen and coronary heart disease in women.
JAMA, v. 265, p. 1861-1867, 1991.
REFERÊNCIAS 84
BARRETO FILHO, J. A. et al. Familial Isolated Growth Hormone Deficiency is associated
with increased systolic blood pressure, central obesity, and dyslipidemia. J Clin Endocrinol
Metab, v. 87, n. 5, p. 2018-2023, 2002.
BARRETTO, E. S. A. et al. Serum leptin and body composition in children with familial GH
deficiency (GHD) due to a mutation in the growth hormone-releasing hormone (GHRH)
receptor. Clin Endocrinol, v. 51, n. 5, p. 559-564, 1999.
BATES, C.O.M.O. et al. Life expectancy following surgery for pituitary tumors. Clin
Endocrinol, v. 50, p. 315-319, 1999.
BAUMANN, G.; MAHESHWARI, H. The dwarf of Sindh: severe growth hormone (GH)
deficiency caused by a mutation in the GH-releasing hormone receptor gene. Acta Pediatr
Suppl, v. 423, p. 33-38, 1997.
BAYES-GENIS, A. et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute
coronary syndromes. N Engl J Med, v. 345, p. 1022-1029, 2001.
BENGTSSON, B.A. et al. Cardiovascular effects of GH. J Endocrinol, v. 152, p.1-3, 1997.
BENNETT, M.R.; EVAN, G.I.; SCHARTWS, S.M. Apoptosis of human vascular smooth
muscle cells derived from normal vessels and coronary atherosclerotic plaque. J Clin Invest,
v. 95, p. 2266-2274, 1995.
BETTERIDGE, D.J.; MORREL, J.M. Clinician’ guide to lipids and coronary heart
disease. 1. ed. London: Chapman & Hall Medical, 1998.
BIERMAN, E.L. George Lyman Duff Memorial Lecture. Atherogenesis in diabetes.
Arterioscler Thromb, v. 12, p. 647-656, 1992.
BOES, M.; DAKE, B.L.; BAR, R.S. Interactions of cultured endothelial cells with TGF-a,
bFGF, PDGF and IGF-1. Life Sci, v. 48, p. 811-821, 1991.
BOGER, R.H. et al. Nitric oxide may mediate the hemodinamic effects of recombinant
growth hormone in patients with acquired growth hormone deficiency. J Clin Invest, v. 98,
p.2706-2713, 1996.
BOGUSZEWSKI, C. L. Genética molecular do eixo GH–IGF-I. Arquivos Brasileiros de
Endocrinologia e Metabologia, v. 45, n.1, p.5-14, 2001.
BORSON-CHAZOT, F. et al. Decrease in carotid intima-media thickness after one year
growth hormone (GH) treatment in adults with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab, v.
84, p. 1329–1333, 1999.
BOTS, M. L.; HOFMAN, A.; GROBBEE, D. E. Increased common carotid intima-media
thickness: Adaptive response or a reflection of atherosclerosis? Findings from the Rotterdam
Study. Stroke, v. 28, p. 2442-2447, 1997.
BRODIE, D.A. Techniques of measurement of body composition. Part II. Sports Med, v.5,
p.74-98, 1988.
REFERÊNCIAS 85
BULOW, B. et al. Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clin
Endocrinol, v. 46, p.75-81, 1997.
BURMAN, P. et al. Quality of life in adults with growth hormone (GH) deficiency: response
to treatment with recombinant human GH in a placebo-controlled 21-month trial. J Clin
Endocrinol Metab, v. 80, p. 3585-3590, 1995.
CAPALDO, B. et al. Increased arterial intima-media thickness in childhood-onset growth
hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab, v.82, p. 1378-1381, 1997.
CHE, W. et al. Insulin-like growth factor-1 enhances inflammatory responses in endothelial
cells: role of Gab1 and MEKK3 in TNF-á-induced e-Jun and NF-RB activation and adhesion
molecule expression. Circ Res, v. 90, p.1222-1230, 2002.
CITTADINI, A. et al. Differential cardiac effects of growth hormone and insulin-like growth
factor-1 in the rat. A combined in vivo and in vitro evaluation. Circulation, v.93, p. 800-809,
1996.
CLAESSENS, P. et al. The ‘CARFEM’ vascular index as a predictor of coronary
atherosclerosis. Med Sci Monit, v. 8, n.1, p. 1-9, 2002.
COGAN, J.D.; PHILLIPS III, J.A. Genetic basis of endocrine disease. Molecular basis of
familial human growth hormone deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism, v. 78, n.1, p.11-16, 1994.
COHEN, J.L. et al. Comparison of dobutimine and exercise echocardiography for detecting
coronary artery disease. Am J Cardiol, v. 72, p. 1226-1231, 1993.
COLAO, A. et al. Impaired cardiac performance in elderly patients with growth hormone
deficiency. J Clin Endocrinol Metab, v. 84, p. 3950-3955, 1999.
COLAO, A. et al. Improved cardiovascular risk factors and cardiac performance after 12
months of growth hormone (GH) replacement in young adult patients with GH deficiency. J
Clin Endocrinol Metab, v. 86, p. 1874-1880, 2001.
COLAO, A. et al. The cardiovascular risk of adult GH deficiency (GHD) improved after GH
replacement and worsened in untreated GHD: a 12-month prospective study. J Clin
Endocrinol Metab, v. 87, p. 1088-1093, 2002.
CONTI, E. et al. Reduced levels of insulin-like growth factor-1 in patients with angina
pectoris, positive exercise stress test, and angiographically normal epicardial coronary
arteries. Am J Cardiol, v. 89, p. 973-975, 2002.
CONTI, E. et al. Insulin-like growth factor-1 as a vascular protective factor. Circulation, v.
110, p. 2260-2265, 2004.
CUMMINGS, D.E.; MERRIAM, G.R. Age-releted changes in GH secretion: should the
somatopause be treated? Sem Reproductive Endo, v. 17, n.4, p.311-326, 1999.
CUNEO, R.C. et al. The Growth Hormone Deficiency in adults. Clin Endocrinol, v.37, p.
387-397, 1992.
REFERÊNCIAS 86
DAVIDSON, M. B. Effect of Growth Hormone on carbohydrate and lipid metabolism.
Endocr Ver, v. 8, p.115-131, 1987.
DAVIS, P. H. et al. Carotid intima-medial thickness is related to cardiovascular risk factors
measured from childhood through middle age: The Muscatine Study. Circulation, v. 104, p.
2815-2819, 2001.
DELAFONTAINE, P.; LOU, H.; ALEXANDER, R.W. Regulation of insulin-like growth
factor 1 messenger RNA levels in vascular smooth cells. Hypertension, v. 18, p. 742-747,
1991.
DELAFONTAINE, P. Insulin-like growth factor l and its binding proteins in the
cardiovascular system. Cardiovasc Res, v. 30, p. 825-834, 1995.
DELAFONTAINE, P; SONG, Y.H.; LI, Y. Expression, regulation and function of IGF-1,
IGF-1R and IGF-1 binding proteins in blood vessels. Aterioscler Thromb Vasc Biol, v. 24,
p.435-444, 2004.
DELAFONTAINE, P; KU, L. Reactive oxygen species stimulate insulin-like growth factor 1
synthesis in vascular smoth muscle cells. Cardiovasc Res, v. 33, p. 216-222, 1997.
II DIRETRIZES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA SOBRE TESTE
ERGOMÉTRICO. Arq Bras Cardiol, v.78 (suplemento II), p. 3-16, 2002.
DUAN, C. et al. Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) regulates IGF-binding protein-5
synthesis through transcriptional activation of the gene in aortic smooth muscle cells. J Biol
Chem, v. 271, p. 4280-4288, 1996.
EBRAHIM, S. et al. Carotid plaque, intima media thickness, cardiovascular risk factors, and
prevalent cardiovascular disease in men and women: the British Regional Heart Study.
Stroke, v. 30, p. 841-850, 1999.
FEINBERG, M.S.; SCHEINOWITZ, M.; LARON, Z. Echocardiographic dimensions and
function in adults with primary growth hormone resistance (Laron syndrome). Am J Cardiol,
v. 85, p.209-213, 2000.
FLETCHER, G.F.; SHLANT, R.C. The exercise test. In: Hurt’s the heart 8. ed. New York:
McGraw-Hill, p.423-440, 1994.
FRAUCHIGER, B. et al. Comparison of carotid arterial resistive indices with intima-media
thickness as sonographic markers of atherosclerosis. Stroke, v. 32, p. 836-841, 2001.
FRYSTYK, J. et al. Cardiovascular disease and insulin-like growth factor-I. Circulation,
v.106, p. 893-895, 2002.
GADJUSEK, C.M.; LUO, Z.; MAYBERG, M.R. Sequestration and secretion of insulin-like
growth factor-1 by bovine aortic endothelial cells. J Cell Physiol, v. 154, p. 192-198, 1993.
GALDERISI, M. et al. Positive association between circulating free insulin-like growth
factor-1 levels and coronary flow reserve in arterial systemic hipertension. Am J Hypertens,
v. 15, p. 766-772, 2002.
REFERÊNCIAS 87
GIBBONS, R.J. et al. ACC/AHA Guideline Update for Exercise Testing. A report of the
American College of Cardiology/ American Heart Association. Task force on Pratical
Guidelines (Committee o Exercise Testing). 2002. Disponível em: <http://www.acc.org>.
Acesso em: 04 abr 2003.
GIANNELLA-NETO, D. et al. Platelet-derived growth factor isoforms discrease insulin-like
growth factor 1 gene expression in rat vascular smooth muscle cells and selectively stimulate
the biosynthesis of insulin-like growth factor binding protein 4. Circ Res, v. 71, p. 646-656,
1992.
GIUSTINA. A.; VELDHUIS, J.D. Pathophysiology of the Neuroregulation of Growth
Hormone secretion in experimental animals and the human. Endocrine Reviews, v.19, n. 6,
p.717-797, 1998.
GLEESON, H.K. et al. Lipid profiles in untreated severe congenital isolated growth hormone
deficiency throught the lifespan. Clin Endocrinol, v. 57, p. 89-95, 2002.
GOMEZ, J.M. et al. Interactions between serum leptim, the insulin-like growth factor-1, and
sex, age, anthropometric and body composition variables in a healthy population randomly
selected. Clin Endocrinol, v. 58, p. 213-219, 2003.
GOULD, K.L.; LIPSCOMB, K. Effects of coronary stenoses on coronary flow reserve and
resistence. Am J Cardiol, v. 34, p. 48-55, 1974.
GONDO, R.G. et al. Growth Hormone-Releasing Peptide-2 Stimulates GH Secretion in GH-
Releasing Hormone Receptor. J Clin Endocrinol Metab, v. 86, p. 3279-3283, 2001
GRANT, M.B. et al. Expression of IGF-1, IGF-1 receptor and IGF binding proteins-1, -2, -3, -
4 and -5 in human atherectomy speciments. Regul. Pept, v. 67, p.137-144, 1996.
GREENSPAN, F.S.; STREWLWER, G.J. Basic & Clinical Endocrinology. 5. ed. Appleton
& Longe, 1997.
GROSSMAN, W.; MCLAURIN, L. P. Diastolic proprieties of the left ventricle. Ann Int
Med, v.84, p.316-326, 1976.
GUSTAFSSON, T. et al. Interaction of angiotensin ll and the insulin-like growth factor
system in vascular smoth muscule cells. Am J Physiol, v. 277, p. H499-H507, 1999.
HARO, L.S. et al. Biochemistry and pharmacology of rabbit cardiac growth hormone (GH)
recpetors. Molec Cell Endocrinol, v. 152, p. 179-187, 1999.
HASDAI, D. et al. Insulin and insulin-like growth factor-1 cause coronary vasorelaxation in
vitro. Hypertension, v. 32, p.228-234, 1998.
HARTMAN, M.L. et al. HyposCCS.; EUA HypoCCS Study Group. J Clin Endocrinol
Metab, v. 87, p. 477-498, 2002.
HAYASHIDA, C.Y. et al. Familial growth Hormone deficiency with Mutated GHRH
receptor gene: clinical and hormonal findings in homozygous and heterozygous individuals
from Itabaianinha-SE. Eur J Endocrinol, v. 142, p. 557-563, 2000.
REFERÊNCIAS 88
HEW, F.L. et al. Insulin resistance in growth hormone-deficient adults: defects in glucose
utilization and glycogen synthase activity. J Clin Endocrinol Metab, v. 81, p.555-564, 1996.
HEYNDRICKX, G.R. et al. Depression of regional blood flow and wall thickening after brief
coronary occlusions. Am J Physiol, v. 234, p. H653-659, 1978.
HOOGERBRUGGE, M. et al. Growth hormone normalizes low-density lipoprotein receptor
gene expression in hy pothyrold rats. Metabolism, v. 45, p.680-685, 1996.
HOUCK, W.V. et al. Effects of growth hormone supplementation on left ventricular
morphology and myocyte function with the development of congestive heart failure.
Circulation, v. 100, p. 2003-2009, 1999.
HULLEY, S. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secundary prevention of
coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/Progestin Replacement
Study (HERS) Research Group. JAMA, v.280, p.605-613, 1998.
ISENOVIC, E. R. et al. Role of P13-kinase in isoproterenol and IGF-1 induced ecNOS
activity. Biochem Biophys Res Commun, v. 285, p.954-958, 2001.
ISENOVIC, E. et al. Interactive effects of insulin-like growth factor-1 and estradiol on
endothelial nitric oxide synthase activity in rat aortic endothelial cells. Metabolism, v.52,
p.482-487, 2003.
ISSELBACHER, K.J. et al. Medicina Interna. 14. ed. Harrison, v. 2, p. 2091-2120, 1998.
IZAAZ, K. et al. Doppler echocardiography measurement of low velocity motion of the left
ventricular posterior wall. Am J Cardiol, v.64, p. 66-75, 1989.
JANSSEN, J.A. et al. Serum total IGF-1, free IGF-1, and IGFB-1 levels in an elderly
population: relation to cardiovascular risk factors and disease. Arterioscler Thromb Vasc
Biol, v. 18, p. 277-282, 1998.
JOHANSSON, J. O. et al .Cardiovascular risk factors in adults patients with growth hormone
deficiency. Acta Endocrinol, v.129, p.195-200, 1993.
JONES, J.I.; CLEMMONS, D.R. Insulin-like growth factors and their binding proteins:
biological actions. Endocr Ver, v.16, p.3-34, 1995.
JUUL, A. et al. Low serum insulin-like growth factor 1 is associated with increased risk of
ischemic heart disease: a population-based case-control study. Circulation, v.106, p.939-944,
2002.
KAPLAN, R.C. et al. Insulin-like growth factors and coronary heart disease. Cardiology in
Review, v. 13, n. 1, p. 35-39, 2005.
KHAN, A.S. et al. Growth hormone enhances regional coronary blood flow and capilary
density in aged rats. J Gerontol: Biol Sci, v. 56, p. B364-B371, 2001.
KIMURA, K.D. Daf-2, an insulin receptor-like gene that regulates longevity and diapause in
Caenoorhabditis elegans. Science, v. 292, p. 107-110, 2001.
REFERÊNCIAS 89
KITABATEKE, A. et al. Transmitral blood flow refletcting diastolic behavior of the left
ventricle in health and disease-a study by pulse Doppler technique. Jpn Circ J, v. 46, p.92-
102, 1982.
KUPFER, J.M.; RUBIN, S.A. Differential regulation of insulin-like growth factor I by growth
hormone and thyroid hormone in the heart of juvenile hypophysectomized rats. J Molec Cell
Cardiol, v.24, p. 631-639, 1992.
LANSANG, M.C.; WILLIAMS, G.H.; CARROLL, J.S. Correlation between the glucose
clamp technique the homeostasis model assessment in hypertension. Am J Hypertens, v. 14,
p. 51-53, 2001.
LAUGHLIN, G.A. et al. The prospective association of serum insulin-like growth factor-I
IGF-I and IGF-binding protein-1 levels with all cause and cardiovascular disease mortality in
older adults: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab, v. 89, p. 114-120, 2004.
LE ROITH, D. Insulin-Like a Growth Factors. In: Seminars in Medicine of the Beth Israel
Deaconess Medical Center, v. 336, n. 9, p. 633-640, 1997.
LI, Y. et al. Insulin-like growth factor-1 receptor activation inhibits oxLDL-induced
cytochrome and release and apoptosis the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling
pathway. Aterioscler Thromb Vasc Biol, v. 23, p. 2178-2184, 2003.
LIBBY, P.; AIKAWA, M. Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and
clinical targets. Nat Med, v.8, p. 1257-1262, 2002.
LOMBARDINI, G. et al. Is growth hormone bad for your heart: cardiovascular impact o f GH
deficiency and excess. J Endocrinol, v. 155, p.S33-S37, 1997.
LONGOBARDI, S. et al. Left ventricular function in young adults with childhood and
adulthood onset growth hormone deficiency. Clin Endocrinol, v. 48, p.137-143, 1998.
MACMAHON, S. et al. Blood pressure, stroke, end coronary heart disease. Part 1. Prolonged
differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression
dilution bias. The Lancet, v. 335, p. 765-774, 1990.
MAHESHAWARI, H.G. et al. Phenotype and genetic analysis of a syndrome caused by an
inactivating mutation in the growth hormone-releasing hormone receptor: Dwarfism of Sindh.
J Clin Endocrinol Metab, v. 83,p. 4065-4074, 1998.
MARKUSSIS, V. et al. Detection of premature atherosclerosis by high-resolution
ultrassonography in sympton-free hypopituitary adults. The Lancet, v. 340, p.1188-1192,
1992.
MARWICK, T.H. Current status of non-invasive techniques for the diagnosis of myocardiol
ischemia. Acta Clin Belg, v. 47, p. 1-5, 1992.
MARWICK, T.H. Stress Echocardiography review. Heart, v. 89, p. 113-118, 2003.
MATHEWS, L.S.; ENBERG, B.; NORSTEDT, G. Regulation of rat growth hormone
receptor gene expression. J Biol Chem, v. 264, p. 9905-9910, 1989.
REFERÊNCIAS 90
MATHIAS JR., W. et al. Safety of dobutamine-atropine stress achocardiography: a
propspective experience of 4, 033 consecutive studies. J Am Soc Echocardiogr, v.12, p. 785-
791, 1999.
MERIME, T.J. A follow-up study of vascular disease in growth-hormone deficient dwarfs
with diabetes. N Engl J Med, v. 298, p.1217-1222, 1978.
MEROLA, B. et al. Cardiac structural and functional abnormalities in adult patients with
growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab, v. 77, p.1658-1661, 1993.
MILLER, K.K. et al. Truncal adiposity, relative growth hormone deficiency and
cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab, v. 90(2), p.768-774, 2004.
MYERS, J.H. et al. Direct measurement of inner and outer wall thickening dynamics with
epicardial echocardiography. Circulation, v. 74, p. 164-172, 1986.
NICHOLAS, S.B. Lipid disorders in obesity. Curr Hypertens Rep, v. 1, p.131-136, 1999.
NICHOLS, T.C. et al. Reduction in atherosclerotic lesion size in pigs by αVβ3 inibitors is
associated with inhibition of insulin-like growth factor-1-mediated signaling. Circ Res, v. 85,
p. 1040-1045, 1999.
OH, J.K.; SEWARD, J.B.; TAJIK, A.J. Stress echocardiography. In: OH, J.K.; SEWARD,
J.B.; TAJIK, A.J., eds. Echo manual. 2. ed. New York: Lippincott-Raven Publishers
Philadelphia, p. 91-101, 1999.
OHLSSON, C. et al. Growth hormone and bone. Endocr Rev, v.19, p.55-79, 1998.
OKURA, Y. et al. Decreased expression of insulin-like growth factor-I and apoptosis of
vascular smooth muscle cells in human atherosclerotic plaque. J Mol Cell Cardiol, v.33, p.
1777-1789, 2001.
OLIVEIRA, H.A. et al.. Magnetic resonance imaging study of pituitary morphology in
subjects homozygous and heterozygous for a null mutation of the GHRH receptor gene. Eur J
Endocrinol, v.148, n. 4, p.427-32, 2003.
OLIVEIRA, J.L.M. et al. Ecocardiografia sob estresse em coronariopatia. Rev Bras Cir
Cardiovasc, v. 19, n.1, p. 55-63, 2004.
PARINI, P.; ANGELIN, B.; RUDLING, M. Cholesterol and lipoprotein metabolism. Curr
Opin Lipidol, v.5, p.160-165, 1994.
PATEL, V.A. et al. Defect in insulin-like growth factor-I survival mechanism in
atherosclerotic plaque-derived vascular smooth muscle cells is mediated by reduced surface
binding and signaling. Circ Res, v. 88, p. 895-902, 2001.
PFEIFER, M.; VERHOVEC, R.; ZIZEK, B. Growth hormone (GH) treatment reverses early
atherosclerotic changes in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab, v. 84, p. 453-457,
1999.
REFERÊNCIAS 91
PHILIPS, J.A. III et al. Molecular basis on familial isolated growth hormone deficiency. Proc
Natl Acad Sci, v. 78, p. 6372-6375, 1981.
POULIOT, M.C. et al. Visceral obesity in men. Associations with glucose tolerance, plasma
insulin and lipoprotein levels. Diabetes, v. 41, p.826-834, 1992.
PYORALA, K.; LAAKSO, M.; UUSITUPA, M. Diabetes and atherosclerosis: na
epidemiologic view. Diabetes Metab Rev, v. 3, p. 463-524, 1987.
QUINONES, M.A. et al. Recommendations for quantification of Doppler echocardiography:
a report from the Doppler quantification task force of the nomenclature and standards
committee of the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr, v.15,
p.167-184, 2002.
RASMUSSEN, et al. Massive weight loss restores 24-hour growth hormone release profiles
and serum insulin-like growth factor-I levels in obese subjects, J Clin Endocrinol Metab,
v.80, p. 1407-1415, 1995.
REAVEN, G.M. Banting lecture: role insulin resistance in human diabetes. Diabetes, v.37,
p.1595-1607, 1988.
RICCI, M.A. The changing role of duplex scan in the management of carotid bifurcation
disease and endarterectomy. Semin Vasc Surg, v. 11, n. 1, p. 3-11, 1998.
ROSICKA, M, et al. Ghrlin – a new endogenous growth hormone secretagogue. Physiol Res,
v. 51, p. 435-441, 2002.
ROSEN, T.; BENGTSSON, B.A. Premature mortality due to cardiovascular disease in
hypopituitarism. The Lancet, v. 336, p. 285-288, 1990.
ROSEN, T. et al. Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone
deficiency. Acta Endocrinol (Copehn), v. 129, p.195-200, 1993.
ROSS, R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med, v. 340, p.115-126, 1999.
SACCA, L.; ATTEOLINI, A.; FAZIO, S. Growth hormone and the heart. Endocr Rev, v. 15,
p. 555-573, 1994.
SALTIEL, AR; KHAN, CR. Insulin signaling and the regulation of glucose and lipid
metabolism. Nature, v. 414, p. 799-806, 2001.
SALVATORI R. et al. Familial dwarfism due to a novel mutation in the growth hormone-
releasing hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab, v. 84, n. 3, p. 917-923, 1999.
SALVATORI, R. et al. Three new mutations in the gene for the growth hormone (GH)-
releasing hormone receptor in familial isolated GH deficiency type IB. J Clin Endocrinol
Metab, v. 86, p. 273-279, 2001.
SALVATORI, R. et al. Serum GH response to pharmacological stimuli and physical exercise
in two new inactivating mutations in the GH-releasing hormone. Eur J Endocrinol, v. 147, n.
5, p. 591-596, 2002.
REFERÊNCIAS 92
SALVATORI, R.; AGUIAR-OLIVEIRA, M.H.; EY, A.L. Detection of a recurring mutation
in the human growth hormone receptor gene. Clin Endocrinol (Oxf), v. 57, p. 77-80, 2002.
SALMON WD Jr and DAUGHDAY WH. A hormonally contolled serum factor which
stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro. Journal o f Laboratory and Clinical
Medicine, v. 49, p. 825-836, 1957.
SANDHU, M.S. et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and
developement of glucose intolerance: a prospective observational study. Lancet, v. 359, p.
1740-1745, 2002.
SCHEIDEGGER, K.J. et al. Estradiol decreases IGF-1and IGF1 receptor expression in rat
aortic smooth muscle cells: mechanisms for its atheroprotective effects. J Biol Chem, v. 275,
p. 38921-38928, 2000.
SCHEIDEGGER, K.J.; JAMES, R.W.; DELAFONTAINE, P. Differential effects of low
density lipopoteins on insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-I receptor expression in
vascular smooth muscle cells. J Biol Chem, v. 275, p. 26864-26869, 2000.
SCHNEIDER, M.R. et al. Transgenic mouse models for studying the functions of insulin-like
growth factor-binding proteins. FASEB J, v. 14, p. 629-640, 2000.
SCHUT, A.F. et al. Polymorphism in the promoter region of the insulin-like growth factor 1
gene is related to carotid intima-media thickness and aortic pulse wave velocity in subjects
with hypertension. Stroke, v. 34, p.1623-1627, 2003.
SHILLER, N. et al. American Society of Echocardiography Committee on Standards,
Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echocardiograms Recommendations for
quantitation of the left ventricle by two dimensional echocardiography. J Am Soc Echo, v.2,
n.5, p.358-367, 1989.
SMITH, E.P. et al. IGF-binding protein-2 expression and IGF-binding protein-4 protease
activity are regulated coordinately in smooth muscle during postnatal development and after
vascular injury. Endocrinology, v. 142, p. 4420-4427, 2001.
SMITH, L.E. et al. Regulation of vascular endothelial growth factor-dependent retinal
neovascularization by insulin-like growth factor-1 receptor. Nat Med, v.5, p.1390-1395,
1999.
SOHN, D.W. et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the
evalution of left ventricular diastolic function. J Am Coll Cardiol, v.30, p.474-480, 1997.
SONODA, M. et al. Common carotid intima–media thickness is correlated with myocardial
flow reserve in patients with coronary artery disease: a useful non-invasive indicator of
coronary atherosclerosis. Intern J Cardiol, v. 93, p. 131-136, 2004.
SOUSA, A.C.S. Novos métodos de avaliação da função diastólica. Revista Brasileira de
Ecocardiografia, v. 3, p. 13-28, 2001.
REFERÊNCIAS 93
SOUZA, A.H.O. et al. Qualidade de vida de portadores da deficiência do hormônio do
crescimento em Itabaianinha-SE. Monografia. Especialização em Endocrinologia Genética,
Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, 1999.
SOUZA, A.H.O. Estudo das crianças de Carretéis – deficiência familial isolada do
hormônio do crescimento. Dissertação. Mestrado em Medicina, Universidade Federal de
Sergipe, 1997.
SOUZA, A.H.O. et al. Hormônio do Crescimento ou Somatotrófico: Novas pespectivas na
Deficiência Isolada de GH a partir da descrição da mutação no gene do receptor do GHRH
nos indivíduos da cidade de Itabaianinha, Brasil A rquivos Brasileiros de Endocrinologia e
Metabologia. V. 48 num 3, p.406-413, 2004.
SPALLAROSSA, P. et al. Insulin-like growth factor-I and angiographically documented
coronary artery disease. Am J Cardiol, v.77, p. 200-202, 1996.
STARY, H.C. et al. A definition of initial, fatty streak, and intemediate lesions of
atherosclerosis. A report from the committee on vascular lesions of the council on
arteriosclerosis, American Hearth Association. Arterioscler Thromb, v.14, p.840-856, 1994.
STEWART, C.E; ROTWEIN, P. Growth, differentiation, and survival: multiple physiological
functions for insulin-like growth factors. Physiol Rev, v. 76, p. 1005-1026, 1996.
STOCKER, R.; KEANEY JR, J.F. Role oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol
Rev, v. 84, p. 1381-1478, 2004.
SVENSSON, J. et al. Malignant disease and cardiovascular morbidity in hypopituitary adults
with or without growth hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab, v. 89, p.
3306-3312, 2004.
TEGELER, C. H.; KREMKAU, F. W.; HITCHINGS, L. P. Color velocity imaging:
introduction to a new ultrasound technology. J Neuroimaging, v. 1, n. 2, p. 85-90, 1991.
TER MAATEN, J.C. et al. Long-term effects of growth hormone (GH) replacement in men
with childhood-onset GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab, v. 84, p.2373-2380, 1999.
THOMAS, J.D.; WEYMAN, A.E. Echo-Doppler evaluation of left ventricular diastolic
function: physics and physiology. Circulation, v.84, p.977-999, 1991.
TOMLINSON, J.W. et al. Association between premature mortality and hypopituitarism.
West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Lancet, v. 357, p. 425-431, 2001.
TREJO, J.L. et al. Sedentary life impairs self-reparative processes in the brain: the role of
serum insulin-like growth factor-I. Rev Neurosc, v. 13, p. 365-374, 2002.
TSUKARA, H. et al. Direct demonstration of insulin-like growth factor-1-induced nitric
oxide production by endothelial cells. Kidney Int, v. 45, p. 598-604, 1994.
TSURUZOE, K. et al. Insulin receptor substrate 3 (IRS-3) and IRS-4 impair IRS-1 and IRS-2
mediate signaling. Mol Cell Biol, v. 21, p. 26-38, 2001.
REFERÊNCIAS 94
TWICKLER, M.T.; CRAMER, M.J.; KOPPESCHAAR, H.P. Unraveling Reaven’s
Syndrome X: serum insulin-like growth factor-1 and cardiovascular disease. Circulation,
v.107, p. e190-e192, 2003.
UNDEN, A.L. et al. IGF-I in a normal population: relation to psychosocial factors. Clin
Endocrinol, v. 57, p. 793-803, 2002.
UNDERWOOD, L. E.; VAN, W. Y. K. J. J. Normal and aberrant growth. In: WILSON, J. D.;
FOSTER, D. W.(eds). Textbook of Endocrinology. 8. ed. Philadelphia: W B Saunders CO,
p. 1079-1138, 1992.
UNITED STATES DEPARTAMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Reducing
the health consequences of smoking: 25 years of progress. Report Surgeon General DHSS
CDC, p. 89-8411, 1989.
URBINA, E. M. et al. Impact of multiple coronary risk factors on the intima-media thickness
of different segments of carotid artery in healthy young adults: The Bogalusa Heart Study.
Am J Cardiol, v. 90, n. 9, p. 953-958, 2002.
VACALDI, R. et al. Cardiac performance and mass in adults with hypopituitarism: effects of
one year of growth hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab, v. 80, p. 659-666, 1995.
VAN DEN BELD, A.W. et al. Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly
men. Am J Epidemiol, v. 157, p. 25-31, 2002.
VASAN, R.S. et al.. Serum insuline-like growth factor-I and risk for heart failure in elderly
individuals without a previous myocardial infarction: tha Framingham Heart Study. Ann
Inter Med, v. 139, p. 642-648, 2003.
WANG, J. et al. Targeted over expression of IGF-1 evokes distinct patterns of organ
remodeling in smooth muscle cell tissue beds of transgenic mice. J Clin Invest, v.100, p.
1425-1439, 1997.
WANNEMBURG, T.; KHAN, A.S.; SANE, D.C. et al.. Growth hormone reverses age-related
cardiac myofilament dysfunction in aged rats. Am J Physiol-Heart Circ Physiol, v.281, p.
H915-H922, 2001.
WICKAMN, A. et al. GH and IGF-1 regulate the expression of endothelial nitric oxide
synthase (eNOS) in cardiovascular tissues of hypophysectomized female rats. Eur J
Endocrinol, v. 147, p.523-533, 2002.
WIEGMAN, A. et al. Arterial intima-media thickness in children heterozygous for familial
hypercholesterolaemia. The Lancet, v. 363, p. 369- 370, 2004.
WILSON, P.W. et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories.
Circulation, v. 97, p.1837-1847, 1998.
ANEXOS
ANEXOS 96
ANEXO 1 – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Convidamos os senhores a participar da pesquisa Conseqüências da deficiência isolade
vitalícia do hormônio do crescimento na isquemia miocárdica e aterosclerose carotídea
Itabaianinha, Sergipe.
Estudos anteriores com pessoas pequenas demonstraram que elas
apresentam maior quantidade de gordura no corpo, menos músculo, pressão no sangue
mais alta e maior gordura no sangue. Todos esses fatores já são reconhecidos como
risco para desenvolver doenças no coração.
Nossa pesquisa pretende verificar a saúde do coração dessas pessoas,
comparando com pessoas de altura normal. Poderemos saber quem já tem algum
problema no coração e iniciar um tratamento adequado.
Realizaremos ecocardiografia sob estresse pelo esforço físico e ultra-
sonografia das artérias do pescoço, onde um aparelho é colocado sobre a pele no
pescoço sem ferir ou causar dor, para vermos se elas estão com a parede mais grossa ou
algum outro problema, o que indicaria que as artérias do coração também estão com
problema. Colheremos sangue da veia no braço para medir a gordura e o açúcar no
sangue. Mediremos a gordura do braço por um aparelho que não fere nem dói. Também
mediremos a pressão arterial, a altura e o peso.
Esses exames serão realizados no Hospital São Lucas na presença do Dr.
Manuel Hermínio, Drª Joselina Luzia Menezes Oliveira, cardiologista e Dr. Roberto
Ximenes, médico de artérias e veias, e alguns estudantes de medicina da Universidade
Federal de Sergipe. Nenhuma informação pessoal será divulgada. As despesas com o
transporte de ida para Aracaju e volta para Itabaianinha serão custeadas pela Prefeitura
de Itabaianinha, de forma que vocês não terão nenhum gasto com a pesquisa.
A equipe estará à disposição para esclarecer qualquer dúvida sobre os
exames e vocês terão o direito de desistir da pesquisa em qualquer momento, sem
prejuízo algum.
Eu, _________________________________________________________, concordo
em participar desta pesquisa.
Assinatura do responsável : ___________________________________________
Testemunha 1 : _____________________________________________________
Testemunha 2 : _____________________________________________________
Aracaju, ____ de _____________________200_
ANEXOS 97
ANEXO 2 – MEDIDAS ANTROPOMÉTRICAS
GRUPO NOME SEXO IDADE IMC PESO ALTURA EDPAI MASGDP
1 JFJ 2 46,926 25,5 32 112 -8,63 36,8
1 VMF 1 52,649 25,5 38,2 122,5 -8,26 33,1
1 MJN 2 45,882 24,4 37,8 124,5 -6,54 37,9
1 JDCS 1 44,384 23,7 32,5 117 -9,1 32
1 JAN 1 42,775 21,4 38,4 1324 -6,51 28,8
1 MLN 2 37,400 27,0 40,4 122,3 -6,91 41,9
1 MJMA 2 52,375 28,0 39,9 119,3 -7,41 40,3
1 JFS 1 34,441 26,0 39,7 123,5 -8,11 36,3
1 AEJS 1 29,198 18,9 32 130 -7,12 28,4
1 JPN 1 45,003 23,6 39,6 129,5 -7,2 29,1
1 JNC 1 58,085 26,0 37,4 120 -8,64 35,9
1 BNC 2 62,830 32,0 40,1 112 -8,63 40,2
1 JNC 2 51,660 18,9 20,8 105 -9,79 39,9
1 JFD 2 65,162 27,2 36 115 -8,12 43,9
1 JDF 1 66,069 25,1 40,5 127 -7,58 33,7
1 NJS 1 43,028 28,2 47 129 -7,27 31,2
1 ELFL 2 25,252 19,4 28 120 -7,29 37,6
1 GDM 2 29,567 13,6 19 118 -7,62
1 GSS 2 34,707 23,6 34 120 -8,64
1 JEJS 1 27,458 20,6 34,2 129 -7,27 31,2
1 MNN 2 36,000 23,6 37,4 126 -6,29 36,2
1 MHC 2 47,000 29,6 42,6 120 -8,64 36,6
Média
± DP
10M
12F
44,45
± 12,05
24,20
± 4,15
35,80
± 6,60
121,55
± 6,81
-7,80
± 0,92
35,55
± 4,50
NOTA: GRUPO 1 = DIGH
GRUPO NOME SEXO IDADE IMC PESO ALTURA EDPAI MASGDP
2 CDM 2 49,710 26,1 56,5 147 -2,78 32,7
2 ASN 2 36,483 28,9 73 159 -0,78
2 MFFL 2 42,806 23,5 55 153 -1,78 24,4
2 RLS 2 20,647 19,2 48 158 -0,94
2 JDM 2 29,545 17,2 43 158 -0,94 21,7
2 JDM 1 28,202 20,8 56 164 -1,95 5,1
2 MDM 2 48,737 21,1 40,7 139 -4,12 28
2 MNMS 2 37,981 21,9 49,2 150 -2,28 27,9
2 MSJ 2 39,011 25,4 70 166 0,39 21,9
2 CVNCS 1 21,367 28,7 92 179 0,33 18,8
2 CFS 2 66,148 31,0 68 148 -2,61 33,3
2 GBS 2 22,098 26,0 57 148 -2,61
2 JAM 2 41,169 21,0 43 143 -3,45
2 JOS 2 43,131 22,6 53 153 -1,78 21,4
2 MSP 2 74,770 28,7 53 136 -4,62 32,6
2 MMF 2 65,683 24,5 53 147 -2,78 30,1
2 JPJ 2 43,151 25,2 62 157 -1,11 22,7
2 AAC 1 52,118 22,3 55 157 -3,02 8,4
2 MRS 2 37,951 21,8 47 147 -2,78 11,3
2 AS 1 36,271 27,7 82 172 -0,73 15,6
2 MLS 2 45,250 19,8 41 144 -3,28 10,9
2 NJS 1 50,321 24,4 64 162 -2,24 7,7
2 JAJ 1 43,950 19,4 53,5 166 -1,65 7,6
2 JNF 1 43,270 21,8 67,5 176 -0,13 9,4
2 VRS 1 48,270 21,2 62,6 172 -0,73 3,6
2 RNS 1 37,910 29,4 79 164 -1,95
Média
± DP
09M
17F
42,54
± 13,10
23,83
± 3,66
58,62
± 13,04
156,35
± 11,40
-1,94
± 1,29
18,81
± 9,88
NOTA: GRUPO 2 = CONTROLE
ANEXOS 98
ANEXO 3 – LABORATÓRIO
GRUPO NOME HDL LDL TRIGIC IGF1 COLEST GLICEMIA INSULINA HOMA
1 JFJ 207 206 0,8 284 86 1,7 0,36
1 VMF 48 175 280 1,2 279 102 2,1 0,53
1 MJN 49 196 131 1 271 93 1,4 0,32
1 JDCS .
1 JAN 46 161 367 5,8 280 112 16,5
1 MLN 43 162 133 1 232 87 0,9 0,19
1 MJMA 50 164 103 235 100 2,4 0,59
1 JFS
1 AEJS 1
1 JPN 31 131 380 1 238 96 3,6 0,85
1 JNC 24 152 621 200 105
1 BNC 51 203 249 1 304 107 2,6 0,69
1 JNC
1 JFD 44 176 322 1 285 106 5,2 1,36
1 JDF 57 136 96 1 213 82 0,1 0,02
1 NJS 44 140 134 1 211 95 5,3 1,24
1 ELFL 40 81 95 1 149 1,9
1 GDM 51 135 110 1 208 74
1 GSS 60 111 17 130 75 1,7 0,32
1 JEJS 29 100 51 18 139
1 MNN 53 120 232 219 75 1,6 0,3
1 MHC 51 108 80 1 175 94 3,6
Média
± DP
44,44
± 9,26
144,83
± 40,85
205,61
± 145,36
3,36
± 5,65
225,11
± 52,96
93,06
± 12,19
3,37
± 3,91
0,56
± 0,41
NOTA: GRUPO 1 = DIGH, 0 = Não; 1= Sim
GRUPO NOME HDL LDL TRIGL IGF1 COLEST GLICEMIA INSULINA HOMA
2 CDM 58 79 218 68 180 88 5,3 1,15
2 ASN
2 MFFL 41 82 148 310 153 70 3 0,52
2 RLS 31 80 78 220 128 2,7
2 JDM 5,6
2 JDM 60 64 123 400 148 82 2,9 0,59
2 MDM 37 97 174 168 1,7
2 MNMS 40 81 172 155 2,2
2 MSJ 62 136 78 520 214
2 CVNCS 39 79 62 550 130 93
2 CFS 38 139 167 110 210
2 GBS 40 89 71 300 143
2 JAM 38 93 125 180 156
2 JOS 41 168 163 210 242 92 3,7 0,84
2 MSP 44 125 177 65 205 142
2 MMF 31 69 265 153 3,5
2 JPJ 34 82 150 189 90 0,1 0,02
2 AAC 43 91 188 170 171
2 MRS 42 100 52 230 152 5,4 1,17
2 AS 34 103 223 180 182 84 8,5 1,76
2 MLS 45 110 88 70 172 2,5
2 NJS 50 167 123 145 242 95 7,5 1,76
2 JAJ 44 107 50 240 161 2,1
2 JNF 43 140 132 140 209 2,3
2 VRS 58 161 84 220 236 4,8
2 RNS 49 49 138 240 141 4,3
Média
± DP
43,42
± 8,76
103,79
± 33,03
135,38
± 57,65
228,40
±
134,72
176,67
± 34,50
92,89
± 19,91
3,78
± 2,10
0,98
± 0,61
NOTA: GRUPO 2 = CONTROLE; 0 = Não; 1 = Sim
ANEXOS 99
ANEXO 4 – LABORATÓRIO
IGF-I (IRMA, dupla extração HCL-etanol) com sensibilidade de 0,8 ng/ml
Normal: Homem (M) – 18-20 anos = 489,0 ± 206,7 ng/ml
20-23 anos = 420,1 ± 114,7 ng/ml
23-25 anos = 320,7 ± 106,3 ng/ml
25-30 anos = 236,7 ± 81,2 ng/ml
30-40 anos = 211,9 ± 102,5 ng/ml
Mulher (F) – 18-20 anos = 367,9 ± 106,1 ng/ml
20-23 anos = 288,9 ± 109,8 ng/ml
23-25 anos = 274,9 ± 93,1 ng/ml
25-30 anos = 253,5 ± 106,6 ng/ml
30-40 anos = 217,7 ± 76,2 ng/ml
M + F 40-50 anos = 180,4 ± 48,3 ng/ml
50-70 anos = 153,7 ± 49,3 ng/ml
Colesterol Total (Huang Modificado) – Normal: <200 mg/dl
HDL-Colesterol (Huang modificado) – Normal: M >55 mg/dl F >65 mg/dl
LDL-Colesterol (fórmula de Friedwald) – Normal: <150 mg/dl
Triglicérides (Soloni Modificado) – Normal: <150 mg/dl
Insulina (Quimioluminescência) – Normal: <29,1 microU/ml
Glicemia (Glicose Oxidase) – Normal: 70-110 mg/dl
Homeostase alterada: ≥ 110 mg/dl e < 126 mg
Diabetes: ≥ 126 mg/dl
Resistência à Insulina (modelo homeostático – HOMA
IR
) – Normal: 0,97 - 1,00
Insulina (microU/mL) x Glicemia (mMol/L) / 22,5
Conversão da Glicemia: mMol/L = 0,05551 x mg/dl
ANEXOS 100
ANEXO 5 – EMIC
GRUPO NOME IMTAR IMTPR IMTAL IMTPL EMIC PLC
1 JFJ 0,56 0,63 0,66 0,7 0,67
1 VMF 0,43 0,5 0,43 0,46 0,48
1 MJN 0,77 0,77 0,77 0,77 0,77 1
1 JDCS 0,66 0,56 0,53 0,6 0,58
1 JAN 0,5 0,46 0,46 0,66 0,56
1 MLN 0,66 0,66 0,7 0,66 0,66
1 MJMA .
1 JFS 0,66 0,63 0,66 0,63 0,63
1 AEJS 0,63 0,63 0,66 0,67 0,65
1 JPN 0,73 0,73 0,7 0,73 0,73
1 JNC 0,73 0,8 0,73 0,73 0,77
1 BNC 0,53 0,5 0,5 0,5 0,5
1 JNC 0,56 0,5 0,5 0,5 0,5
1 JFD 0,6 0,56 0,46 0,53 0,55
1 JDF 0,7 0,7 0,67 0,67 0,69
1 NJS 0,5 0,46 0,43 0,43 0,45
1 ELFL 0,8 0,63 0,76 0,66 0,65
1 GDM 0,63 0,63 0,63 0,6 0,62
1 GSS 0,6 0,53 0,53 0,56 0,55
1 JEJS 0,53 0,43 0,46 0,46 0,45
1 MNN .
1 MHC 0,53 0,53 0,5 0,5 0,52
Média
± DP
0,62
± 0,10
0,59
± 0,11
0,59
± 0,12
0,60
± 0,10
0,60
± 0,10
1
NOTA: GRUPO 1 = DIGH
GRUPO NOME IMTAR IMTPR IMTAL IMTPL EMIC PLC
2 CDM 0,66 0,63 0,73 0,73 0,68
2 ASN 0,9 1,06 1,16 1,2 1,13
2 MFFL 0,7 0,66 0,66 0,66 0,66
2 RLS 0,53 0,5 0,53 0,53 0,52
2 JDM 0,56 0,56 0,53 0,57 0,56
2 JDM 0,46 0,46 0,46 0,46 0,46
2 MDM 0,7 0,66 0,63 0,66 0,66
2 MNMS 0,5 0,6 0,56 0,5 0,55
2 MSJ 0,66 0,66 0,63 0,63 0,65
2 CVNCS 0,5 0,43 0,43 0,43 0,43
2 CFS 0,76 0,73 0,8 0,73 0,73
2 GBS 0,56 0,5 0,56 0,5 0,5
2 JAM 0,6 0,66 0,63 0,63 0,65
2 JOS 0,6 0,53 0,53 0,53 0,53
2 MSP 0,7 0,7 0,66 0,7 0,7
2 MMF 0,66 0,7 0,66 0,66 0,68
2 JPJ 0,5 0,56 0,6 0,53 0,55
2 AAC 0,5 0,53 0,53 0,46 0,5
2 MRS 0,43 0,43 0,43 0,4 0,42
2 AS 0,53 0,53 0,53 0,53 0,53
2 MLS 0,5 0,46 0,43 0,43 0,45
2 NJS 0,43 0,4 0,4 0,43 0,42
2 JAJ 0,56 0,56 0,53 0,53 0,55
2 JNF 0,63 0,63 0,73 0,73 0,68
2 VRS 1,06 1,06 1,06 1,06 1,06
2 RNS 0,73 0,73 0,6 0,6 0,67
Média
± DP
0,61
± 0,14
0,61
± 0,16
0,62
± 0,18
0,61
± 0,18
0,61
± 0,17
NOTA: GRUPO 2 = CONTROLE
ANEXOS 101
ANEXO 6 – ECOCARDIOGRAMA
GRUPO NOME IMVE ERVE AD FE EA TD TRIV
1 JFJ 62,7 24 39 0,7 1,2 390 90
1 VMF 77,8 30 46 0,77 1,6 100 80
1 MJN 86,1 32 35 0,65 1,2 235 90
1 JDCS 57 23 42 0,75 1,22 120 80
1 JAN 66,8 26 43 0,75 1,29 130 90
1 MLN 53,7 29 39 0,7 0,7 60 60
1 MJMA 62 30 39 0,71 0,8 200 90
1 JFS 36,8 19 30 0,59 1,77 150 80
1 AEJS 42,1 25 35 0,65 3 158 100
1 JPN 51,9 21 40 0,7 1,2 192 70
1 JNC 68,1 27 37 0,67 0,67 176 100
1 BNC 48,4 26 42 0,73 0,68 130 90
1 JNC 41,8 22 39 0,7 0,8 210 110
1 JFD 66,2 27 34 0,63 0,83 220 70
1 JDF 55,5 30 38 0,69 0,89 290 80
1 NJS 68,6 25 48 0,75 1,4 110 80
1 ELFL 46,3 33 36 0,67 1,7 150 90
1 GDM 40,3 24 42 0,74 1,22 110 66
1 GSS 73,7 21 42 0,64 1,41 126 96
1 JEJS 61,5 29 32 0,61 2,63 130 86
1 MNN 71,8 35 37 0,68 1,16 105 80
1 MHC 53,3 24 39 0,7 1,22 126,6 86,6
Média
± DP
58,75
± 13,11
26,45
± 4,18
38,82
± 4,29
0,69
± 0,05
1,30
± 0,59
164,48
± 73,15
84,75
± 11,82
NOTA: GRUPO 1 = DIGH
GRUPO NOME IMVE ERVE AD FE EA TD TRIV
2 CDM 63,6 18 37 0,67 0,71 146,66 116,66
2 ASN 110,7 30 42 0,72 1,53 190 76
2 MFFL 75,2 23 32 0,59 1,25 156 83
2 RLS 47,2 28 43 0,72 3,1 123 75
2 JDM 41,6 18 34 0,63 1,43 140 70
2 JDM 65,2 18 40 0,7 2,06 113 73
2 MDM 73,4 26 41 0,72 1,54 96,6 120
2 MNMS 45,8 17 36 0,68 0,8 103 73
2 MSJ 60,4 31 33 0,62 1,1 140 85
2 CVNCS 76,2 29 43 0,73 3,16 203 80
2 CFS 83,8 32 35 0,64 0,77 196,6 103,3
2 GBS 45 29 34 0,64 1,93 140 96,6
2 JAM 70,4 20 43 0,74 1,52 183 96
2 JOS 85,6 29 43 0,74 1,74 170 93
2 MSP 73,3 32 40 0,7 0,7 230 73
2 MMF 97,8 32 39 0,69 0,87 203 120
2 JPJ 90,6 28 38 0,69 1,15 200 93
2 AAC 55,2 33 38 0,69 0,88 183 80
2 MRS 38,8 19 42 0,7 1,4 153 80
2 AS 99,6 25 33 0,66 1,32 206 70
2 MLS 58 29 34 0,63 1,8 183 76
2 NJS 86,4 30 40 0,7 1,34 213 93,3
2 JAJ 74,6 27 34 0,69 1,16 200 120
2 JNF 57,7 31 31 0,59 1,36 183 116
2 VRS 73,6 33 36 0,64 1,13 193 136,6
2 RNS 158,8 35 36 0,64 1,13 166 113
Média
± DP
73,40
± 25,55
27,00
± 5,50
37,58
± 3,85
0,68
± 0,04
1,42
± 0,62
169,76
± 35,84
92,75
± 19,53
NOTA: GRUPO 2 = CONTROLE
ANEXOS 102
ANEXO 7 – ECOCARDIOGRAMA
GRUPO NOME E1A1 PPOSTERI DDVE SEPTO EEEF SEPTO RESCAT
1 JFJ 0,88 0,5 4,1 0,6 1 3 .
1 VMF 0,87 0,7 4,6 0,8 1 3 .
1 MJN 0,79 0,7 4,3 0,8 1 0 .
1 JDCS 1,27 0,5 4,2 0,5 1 3 .
1 JAN 0,86 0,6 4,5 0,6 1 3 .
1 MLN 0,72 0,6 4,1 0,5 1 2 .
1 MJMA 0,62 0,6 3,9 0,7 1 1 .
1 JFS 1,4 0,4 4,1 0,4 1 1 .
1 AEJS 0,8 0,5 3,9 0,6 1 1 .
1 JPN 0,73 0,5 4,4 0,5 1 1 .
1 JNC 1,27 0,7 4,3 0,8 1 3 .
1 BNC 0,82 0,5 3,8 0,6 1 3 .
1 JNC 1,21 0,4 3,6 0,4 1 3 .
1 JFD 0,86 0,6 3,4 0,6 2 1 .
1 JDF 0,67 0,6 4 0,6 1 1 .
1 NJS 0,81 0,6 4,7 0,6 1 3 .
1 ELFL 1,3 0,6 3,6 0,5 1 1 .
1 GDM 1,15 0,4 3,3 0,5 1 3 .
1 GSS 1,48 0,5 4,6 0,6 1 1 negativo.
1 JEJS 1,67 0,6 4,1 0,6 1 0 .
1 MNN 1,43 0,7 4 0,7 1 1 .
1 MHC 1,47 0,5 1,1 0,6 1 1 .
Média
± DP
1,05
± 0,32
0,56
± 0,10
3,94
± 0,74
0,60
± 0,11
NOTA: GRUPO 1 = DIGH
GRUPO NOME E1A1 PPOSTERI DDVE SEPTO EEEF SEPTO RESCAT
2 CDM 0,63 0,5 5,3 0,6 1 1 .
2 ASN 1,18 0,9 5,9 0,8 1 0 .
2 MFFL 0,66 0,6 5,2 0,7 1 1 .
2 RLS 2,46 0,6 4,2 0,6 1 1 .
2 JDM 1,72 0,4 4,3 0,6 1 3 .
2 JDM 1,31 0,5 5,3 0,7 1 3 .
2 MDM 1,16 0,6 4,5 0,5 1 1 .
2 MNMS 1,54 0,4 4,5 0,6 1 1 .
2 MSJ 1,9 0,7 4,5 0,8 1 1 .
2 CVNCS 1,9 0,8 5,5 0,8 1 1 .
2 CFS 0,76 0,8 5 0,8 1 3 .
2 GBS 1,41 0,6 4,1 0,6 1 0 .
2 JAM 1,43 0,5 4,9 0,7 1 3 .
2 JOS 2,31 0,7 4,8 0,9 1 1 .
2 MSP 0,52 0,7 4,3 0,8 1 0 .
2 MMF 0,7 0,8 4,9 0,9 1 3 .
2 JPJ 1,72 0,7 5 1 1 3 .
2 AAC 1,19 0,7 4,2 0,7 1 3 .
2 MRS 1,57 0,4 4,1 0,6 1 3 .
2 AS 0,77 0,7 5,5 1 1 1 .
2 MLS 1,23 0,6 4,4 0,6 1 3 .
2 NJS 0,78 0,8 5,2 0,8 1 1 .
2 JAJ 1,14 0,7 5,1 0,7 1 1 .
2 JNF 1,4 0,7 4,5 0,8 1 2 .
2 VRS 1,28 0,8 4,8 0,8 1 0 .
2 RNS 0,83 1,1 6,2 1,1 1 1 .
Média
± DP
1,29
± 0,51
0,67
± 0,16
4,85
± 0,56
0,75
± 0,15
NOTA: GRUPO 2 = CONTROLE
ANEXOS 103
ANEXO 8 – ECOCARDIOGRAMA
Diâmetro Diastólico do Ventrículo esquerdo (DDVE) em cm – Normal até 5,6cm
Espessura do Septo do Ventrículo em cm – Normal até 20% do DDVE
Espessura da parede posterior em cm – Normal até 20% do DDVE
Índice de Massa (IMVE) do Ventrículo Esquerdo em g/m
2
– Normal: <116g/m
2
em
homens e <96g/m
2
em mulheres
Espessura Relativa do VE (ERP) em % – Normal: <45%
Encurtamento Sistólico (∆D- FS) em % – Normal: 24-45%
Fração de Ejeção (FE) pela fórmula de Teichholz – Normal: >55%
Avaliada a Função Diastólica através do estudo de:
• Relação velocidade onda E / velocidade onda A (E/A) – Normal: >1;
• Tempo de desaceleração de onda E mitral (TD) em ms – Normal: 199+32ms;
• Tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) em ms – Normal: 100+20ms;
• Relação E`/A` pelo Doppler Tissular – Normal: >1.
ANEXOS 104
ANEXO 9 – TESTE ERGOMÉTRICO
GRUPO NOME PICOFC FCSUBMAX FCMAXIMA PABAS PABAD PAPICS PAPICD
1 JFJ 176 148 173 120 80 170 80
1 VMF 160 142 168 120 80 160 80
1 MJN 151 150 175 120 80 170 80
1 JDCS 155 149 176 110 70 160 80
1 JAN 180 151 178 105 60 160 80
1 MLN 142 158 183 140 90 170 90
1 MJMA 147 145 167 160 85 190 100
1 JFS 128 158 186 110 80 130 80
1 AEJS 165 162 191 120 80 140 80
1 JPN 123 148 173 120 80 210 100
1 JNC 163 131 168 110 70 190 80
1 BNC 166 134 158 120 80 170 80
1 JNC 176 150 175 100 45 140 80
1 JFD 144 131 155 120 80 180 80
1 JDF 157 130 154 120 80 210 110
1 NJS 181 150 177 130 80 190 110
1 ELFL 168 165 195 100 70 120 80
1 GDM 193 162 191 108 76 138 78
1 GSS 162 156 184 96 62 138 82
1 JEJS 193 164 193 112 76 164 80
1 MNN 165 156 184 110 80 185 80
1 MHC 148 147 173 140 70 195 80
Média
± DP
161,05
± 18,35
149,41
± 10,66
176,23
± 11,19
117,77
± 14,80
75,18
± 9,75
167,27
± 25,33
85,00
± 10,14
NOTA: GRUPO 1 = DIGH
GRUPO NOME PICOFC FCSUBMAX FCMAXIMA PABAS PABAD PAPICS PAPICD
2 CDM 180 145 171 140 90 174 98
2 ASN 163 156 184 110 80 160 90
2 MFFL 165 151 178 110 80 150 80
2 RLS 169 200 169 100 60 140 70
2 JDM 197 161 190 90 70 110 80
2 JDM 193 163 192 100 70 180 80
2 MDM 157 146 172 140 80 188 110
2 MNMS 168 155 183 120 70 168 80
2 MSJ 152 152 180 138 88 150 88
2 CVNCS 178 169 199 120 80 188 80
2 CFS 156 130 154 120 80 210 102
2 GBS 197 168 198 120 80 160 80
2 JAM 180 152 179 118 68 162 82
2 JOS 151 150 177 88 68 144 78
2 MSP 145 124 146 142 80 240 122
2 MMF 159 131 155 142 94 208 108
2 JPJ 178 150 177 112 78 178 80
2 AAC 171 168 142 120 80 152 82
2 MRS 185 155 183 120 80 178 80
2 AS 156 156 184 128 80 238 88
2 MLS 180 148 175 118 70 174 90
2 NJS 152 144 170 132 88 212 100
2 JAJ 174 150 177 120 80 200 80
2 JNF 138 150 177 90 70 160 80
2 VRS 173 146 172 120 90 210 90
2 RNS 157 155 183 120 80 180 80
Média
± DP
168,23
± 15,71
152,88
± 14,52
175,65
± 13,99
118,38
± 15,66
78,23
± 8,09
177,46
± 30,37
87,62
± 12,15
NOTA: GRUPO 2 = CONTROLE
ANEXOS 105
ANEXO 10 – TESTE ERGOMÉTRICO
GRUPO NOME FCBASAL DELPASIS DELTAPAD DELTAFC
1 JFJ 68 50 108
1 VMF 68 40 92
1 MJN 89 50 62
1 JDCS 82 50 10 73
1 JAN 77 55 20 103
1 MLN 97 30 45
1 MJMA 89 30 15 58
1 JFS 72 20 56
1 AEJS 61 20 104
1 JPN 123 90 20
1 JNC 72 80 10 91
1 BNC 75 50 91
1 JNC 72 40 35 104
1 JFD 59 60 85
1 JDF 58 90 30 99
1 NJS 77 60 30 104
1 ELFL 61 20 10 107
1 GDM 118 30 2 75
1 GSS 75 42 20 87
1 JEJS 62 52 4 131
1 MNN 76 75 89
1 MHC 70 55 10 78
Média
± DP
77,32
± 17,22
49,50
± 20,86
16,62
± 10,33
87,71
± 20,87
NOTA: GRUPO 1 = DIGH
GRUPO NOME FCBASAL DELPASIS DELTAPAD DELTAFC
2 CDM 95 44 8 85
2 ASN 72 50 10 91
2 MFFL 68 40 97
2 RLS 72 40 10 97
2 JDM 107 20 10 90
2 JDM 94 80 10 99
2 MDM 82 48 30 75
2 MNMS 121 48 10 47
2 MSJ 94 12 58
2 CVNCS 66 68 112
2 CFS 70 90 22 86
2 GBS 65 40 132
2 JAM 79 44 14 101
2 JOS 65 56 10 86
2 MSP 70 98 42 75
2 MMF 80 66 14 79
2 JPJ 81 66 2 97
2 AAC 72 32 2 99
2 MRS 80 58 105
2 AS 50 110 8 106
2 MLS 78 56 20 102
2 NJS 73 80 12 79
2 JAJ 104 80 70
2 JNF 68 70 10 70
2 VRS 61 90 112
2 RNS 57 60 100
Média
± DP
77,85
± 16,32
59,46
± 23,66
13,56
± 9,74
90,38
± 18,23
NOTA: GRUPO 2 = CONTROLE
ANEXOS 106
ANEXO 11 – SINTOMAS E ANTECEDENTES PATOLÓGICOS
GRUPO NOME ASSINT PRECOTIP PRECOATIP HIPERT DIAB DISLIP TABAG ANTFAMIL
1 JFJ 1 0 0 0 0 0 0 1
1 VMF 1 0 0 0 0 1 1 1
1 MJN 1 0 0 0 0 1 0 0
1 JDCS 1 0 0 1 0 0 1 1
1 JAN 1 0 0 0 0 1 1 0
1 MLN 0 0 1 0 0 1 0 0
1 MJMA 0 0 0 1 0 1 0 0
1 JFS 1 0 0 0 0 1 1 0
1 AEJS 1 0 0 0 0 0 0 0
1 JPN 1 0 0 1 0 0 0 0
1 JNC 0 0 1 0 0 1 0 0
1 BNC 0 0 0 0 0 1 0 1
1 JNC 1 0 0 0 0 1 0 1
1 JFD 0 0 1 0 0 1 1 0
1 JDF 1 0 0 1 0 1 0 1
1 NJS 0 0 1 1 0 0 0 0
1 ELFL 1 0 0 0 0 0 1 0
1 GDM 1 0 0 0 0 0 0 1
1 GSS 0 0 1 0 0 0 0 0
1 JEJS 1 0 0 0 0 0 0 0
1 MNN 0 0 1 0 0 0 0 0
1 MHC 0 0 0 0 0 0 0 0
TOTAL 13 0 6 5 0 11 6 7
NOTA: GRUPO 1 = DIGH, 0 = Não; 1= Sim
GRUPO NOME ASSINT PRECOTIP PRECOATIP HIPERT DIAB DISLIP TABAG ANTFAMIL
2 CDM 0 0 1 0 0 1 0 0
2 ASN 0 0 1 0 0 0 0 0
2 MFFL 0 0 1 0 0 0 0 1
2 RLS 1 0 0 0 0 0 0 0
2 JDM 1 0 0 0 0 0 0 0
2 JDM 1 0 0 0 0 0 0 0
2 MDM 0 0 1 1 0 0 0 0
2 MNMS 1 0 1 0 0 1 0 0
2 MSJ 0 0 1 0 0 0 0 1
2 CVNCS 0 0 1 0 0 0 0 1
2 CFS 0 0 1 0 0 1 0 0
2 GBS 1 0 0 0 0 0 0
2 JAM 0 0 1 0 0 0 0 0
2 JOS 1 0 0 0 0 1 0 0
2 MSP 0 0 1 1 0 1 0 0
2 MMF 0 0 1 0 0 1 0 0
2 JPJ 1 0 0 0 0 1 0 0
2 AAC 1 0 0 0 0 0 0 0
2 MRS 1 0 0 0 0 0 0 0
2 AS 0 0 1 0 0 0 0 0
2 MLS 1 0 0 0 0 1 0 0
2 NJS 0 0 1 0 0 0 0 0
2 JAJ 1 0 0 1 0 0 0 0
2 JNF 0 0 1 0 0 0 1 0
2 VRS 1 0 0 0 0 1 0 0
2 RNS 0 0 1 0 0 0 0 0
TOTAL 12 0 15 3 0 9 1
NOTA: GRUPO 2 = CONTROLE; 0 = Não; 1 = Sim
ANEXOS 107
ANEXO 12 – EVENTOS PRÉVIOS E DOR DURANTE O ESFORÇO E
ESCORE FRAMINGHAM
GRUPO NOME REVASCUL ANGIOPLA INFARTO DOR COMPLICA FRAMING RISCO
1 JFJ 0 0 0 0 0 7 1
1 VMF 0 0 0 0 0 16 2
1 MJN 0 0 0 0 1 4 3
1 JDCS 0 0 0 0 3 . .
1 JAN 0 0 0 0 0 10 1
1 MLN 0 0 0 0 0 2 1
1 MJMA 0 0 0 0 0 10 2
1 JFS 0 0 0 0 0
1 AEJS 0 0 0 0 0 3 1
1 JPN 0 0 0 0 3 8 1
1 JNC 0 0 0 0 1 25 3
1 BNC 0 0 0 0 0 18 2
1 JNC 0 0 0 0 0 3 1
1 JFD 0 0 0 0 0 20 3
1 JDF 0 0 0 0 0 16 2
1 NJS 0 0 0 0 3 5 1
1 ELFL 0 0 0 0 0 1 1
1 GDM 0 0 0 0 0 1 1
1 GSS 0 0 0 0 0 1 1
1 JEJS 0 0 0 0 0 1 1
1 MNN 0 0 0 0 0 1 1
1 MHC 0 0 0 0 0 4 1
Média
± DP
0 0 0 0
7,80
± 7,40
NOTA: GRUPO 1 = DIGH, 0 = Não; 1= Sim
GRUPO NOME REVASCUL ANGIOPLA INFARTO MANCLINI COMPLICA FRAMING RISCO
2 CDM 0 0 0 0 0 4 1
2 ASN 0 0 0 0 0
2 MFFL 0 0 0 0 0 2 1
2 RLS 0 0 0 0 0 1 1
2 JDM 0 0 0 0 0
2 JDM 0 0 0 0 0 2 1
2 MDM 0 0 0 0 0 6 1
2 MNMS 0 0 0 0 1 1 1
2 MSJ 0 0 0 0 0 1 1
2 CVNCS 0 0 0 0 0 1 1
2 CFS 0 0 0 0 1 11 2
2 GBS 0 0 0 0 0 1 1
2 JAM 0 0 0 0 0 1 1
2 JOS 0 0 0 0 1 2 2
2 MSP 0 0 0 0 0 15 2
2 MMF 0 0 0 0 0 15 2
2 JPJ 0 0 0 0 0 3 1
2 AAC 0 0 0 0 0 7 1
2 MRS 0 0 0 0 0 1 1
2 AS 0 0 0 0 0 4 1
2 MLS 0 0 0 0 0 2 1
2 NJS 0 0 0 0 3 10 1
2 JAJ 0 0 0 0 0 4 1
2 JNF 0 0 0 0 3 8 1
2 VRS 0 0 0 0 0 8 1
2 RNS 0 0 0 0 0 2 1
Média
± DP
0 0 0 0
4,67
± 4,40
NOTA: GRUPO 2 = CONTROLE; 0 = Não; 1 = Sim
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
