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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
NÚCLEO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA
MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
HYDER ARAGÃO DE MELO
AVALIAÇÃO DA DINÂMICA SANGÜÍNEO CEREBRAL
DE REPOUSO EM PORTADORES DE ANEMIA
FALCIFORME POR MEIO DO DOPPLER
TRANSCRANIANO
ARACAJU-SE
2006
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HYDER ARAGÃO DE MELO
AVALIAÇÃO DA DINÂMICA SANGÜÍNEO CEREBRAL
DE REPOUSO EM PORTADORES DE ANEMIA
FALCIFORME POR MEIO DO DOPPLER
TRANSCRANIANO
Dissertação apresentada ao Núcleo de Pós-Graduação em
Medicina da Universidade Federal de Sergipe, como
requisito para obtenção do grau de Mestre em Ciências da
Saúde.
Área de Concentração: Estudos Clínicos e Laboratoriais
em Saúde
Orientadora: Prof
a
Dr
a
Rosana Cipolotti
ARACAJU-SE
2006
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Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca da Saúde/UFS
M528a
Melo, Hyder Aragão de
Avaliação da dinâmica sanguíneo cerebral de repouso em portadores de anemia
falciforme por meio do doppler transcraniano/ Hyder Aragão de Melo.—Aracaju,
2006.
83 f.
Orientador: Profª. Drª. Rosana Cipolotti
Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) – Universidade Federal de
Sergipe, Pró-Reitoria de Pós-Graduação e Pesquisa, Núcleo de Pós-Graduação e
Pesquisa em Medicina.
1. Acidente falciforme 2. Doppler transcraniano 3. Acidente cerebrovascular
4. Velocidade de fluxo sanguíneo I. Título
CDU 616.155.194-053.2
616.831-005
HYDER ARAGÃO DE MELO
AVALIAÇÃO DA DINÂMICA SANGÜÍNEO CEREBRAL DE
REPOUSO EM PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
POR MEIO DO DOPPLER TRANSCRANIANO
Dissertação de Mestrado apresentada ao Núcleo
de Pós-Graduação em Medicina da Universidade
Federal de Sergipe, como requisito para obtenção
do grau de Mestre em Ciências da Saúde [Área
de Concentração: Estudos Clínicos e
Laboratoriais em Saúde]
Aprovada em: 24/03/2006
BANCA EXAMINADORA
________________________________________________________
Orientadora: Profª. Drª. Rosana Cipolotti
________________________________________________________
1ª Examinadora: Profa. Dra. Josephina Pelegrino Braga
________________________________________________________
2º Examinador: Prof. Dr. Roberto César Pereira do Prado
DEDICATÓRIA
Esse Trabalho é dedicado aos meus
Pais, que se privaram para me educar
AGRADECIMENTOS
Agradecer, arte da escolha injusta.
Impossível citar todos que contribuíram para a realização deste trabalho. Tendo o ponto de
partida o nascimento da idéia, citarei pessoas de grande importância, a quem muito devo.
Dr. HÉLIO ARAÚJO: estava comigo no congresso de Florianópolis, onde tudo começou, e
continuou a me apoiar durante todo o trabalho. Esse agradecimento é uma pequena
homenagem ao profissional, amigo e conselheiro, a quem sempre procuro quando a profissão
me impõe dificuldades.
Dr. CARLOS UMBERTO: amigo que me manteve sempre em contato com a Universidade,
mesmo antes de minha primeira experiência como professor.
Dr
a
ROSANA CIPOLOTTI: orientadora que acreditou em uma idéia e me deu a liberdade
de viver todos os momentos desse trabalho sem impor condições que eu não pudesse cumprir.
Demonstrou respeito pelo aluno dificilmente encontrada em professores. Agradeço e
reconheço a sua importância na minha formação acadêmica, dívida que levarei eternamente e
a qual buscarei saldá-la com respeito, gratidão e mais trabalho.
Dr. ROBERTO CÉSAR P. DO PRADO: nome longo, semelhante ao carinho e respeito
com o qual sempre conduziu nossa amizade. Companheiro de aventuras e sonhos na
neurologia, sempre incentivando e abrindo novas portas. Sua simplicidade e sapiência mudou
minha postura diante de muitas dificuldades.
Dr. JOSÉ AUGUSTO: mentor que apóia novas idéias e apresenta novos problemas. Meu
melhor vínculo com a ciência.
Profª. JOSELITA ALVES: meu respeito ao espírito do verdadeiro professor que Joselita
demonstra em sua sala de aula. Educar não é apenas ensinar a ler, mas principalmente dar aos
alunos a certeza que o saber é valioso e útil.
MARGARIDA E ZENAIDE: impossível agradece-las. Compartilhem comigo essa vitória.
Pena que Tia Dirá não esteja conosco.
EDITE ALVES: seu carinho é fundamental, sua paciência admirável. Muito aprendi com
você.
IRAILDES: atemporal, sobrepõem a cronologia. Sua paciência é admirável; seu amor,
minha força.
RESUMO
Já se definiu que aspectos ambientais interferem na intensidade e forma de apresentação da
anemia falciforme, em que 11% é a chance de pelo menos um evento clínico de doença
cerebrovascular até os 20 anos, passível de prevenção pelo uso diagnóstico do doppler
transcraniano. Objetivamos comparar o perfil hemodinâmico cerebral, ao doppler
transcraniano, entre crianças portadoras de anemia falciforme atendidas no Ambulatório de
Hematologia Pediátrica (Universidade Federal de Sergipe) e o descrito internacionalmente.
Crianças portadoras de anemia falciforme (CASO) e estudantes sem doenças hematológicas
(CONTROLE) de idades semelhantes, entre 03 e 18 anos, foram examinadas com doppler
transcraniano e dosagem de Hemoglobina e Hematócrito. Os dados foram comparados entre
os grupos e com a literatura. Os grupos CASO e CONTROLE compuseram-se de 34 e 81
crianças sem doença hematológica, respectivamente. O grupo CASO teve Velocidades
superiores e Índice de Pulsatilidade inferiores às do CONTROLE (p< 0,01). Houve correlação
fraca, nos 2 grupos, entre Velocidade de artéria cerebral média e hematócrito e idade. Os
dados demonstram que a amostra estudada é semelhante à descrição da literatura, tanto entre
portadores de anemia falciforme, como entre crianças sem alterações hematológicas, o que
autoriza o uso de parâmetros internacionais na avaliação de nossos pacientes pelo doppler
transcraniano.
PALAVRAS-CHAVE: Acidente Cerebrovascular; Anemia Falciforme; Criança; Doppler
Transcraniano; Velocidade do Fluxo Sangüíneo Cerebral.
ABSTRACT
It has been found that environmental aspects interfere with the intensity and the form of
presentation of sickle cell anemia, in which 11% are the chances of at least one clinical event
of cerebrovascular disease up 20 years of age, possible to be prevented by the diagnostic use
of transcranial doppler. We aim to compare the brain hemodynamic profile to transcranial
doppler among children carrying sickle cell anemia at the Pediatric Hematology Clinic
(Federal University of Sergipe) and what is internationally described. Children carrying sickle
cell anemia (CASE) and students without blood disease (CONTROL) of similar age, between
3 and 18 years of age, were examined through transcranial doppler and
hemoglobin/hematócrito dosage. The data were compared between the groups and to the
literature. The CASE and CONTROL groups were composed of 34 and 80 children,
respectively. The CASE group had superior rate and inferior pulsatility index to the
CONTROL group (p< 0,01). There was weak correlation, in both cases, among medium
cerebral artery rate/hematócrito/age. The data show that the sample studied is similar to that
described by literature, in children carrying sickle cell anemia as well as in those without
blood alterations, what allows the use of international parameters in the evaluation of our
patients through transcranial doppler.
KEY WORDS: Transcranial Doppler, Sickle Cell Anemia, Stoke, Brain Flow Rate, Child
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Classificação das Hemoglobinopatias S............................................................. 18
Tabela 2. Velocidades normais em pacientes portadores de anemia falciforme, segundo
a literatura............................................................................................................................
27
Tabela 3. Apresentação de características gerais dos grupos estudados............................ 40
Tabela 4. Apresentação de características gerais da circulação cerebral dos grupos
estudados.............................................................................................................................
40
Tabela 5. Freqüência cumulativa de idade......................................................................... 41
Tabela 6. Apresentação dos valores de Velocidade Média em cada vaso......................... 41
Tabela 7. Freqüência cumulativa da relação entre ACMs................................................. 42
Tabela 8. Apresentação de valores do Índice de Pulsatilidade, por vaso.......................... 42
LISTA DE QUADROS
Quadro 1. Distribuição do haplótipos no Brasil............................................................. 20
Quadro 2. Principais mecanismos envolvidos na doença cerebrovascular em Anemia
Falciforme..........................................................................................................................
23
Quadro 3. Complicação de normalidade em portadores de anemia falciforme............... 29
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Rota de disseminação do gene falciforme........................................................ 16
Figura 2. Polimerização da Hemoglobina S..................................................................... 19
Figura 3. Vasos do polígono de Willis insonados pelo Doppler Transcraniano.............. 36
Figura 4. Janelas ósseas utilizadas no exame de Doppler transcraniano........................ 36
Figura 5. Exemplos de ondas capturadas pelo Doppler Transcraniano, em artérias
cerebrais médias esquerdas...............................................................................................
37
Figura 6. Gráfico de dispersão para cálculo de regressão linear entre Velocidade
Média e Hematócrito, grupo CASO..................................................................................
43
Figura 7. Gráfico de dispersão para cálculo de regressão linear entre Velocidade
Média e Hematócrito, grupo CONTROLE.......................................................................
43
Figura 8. Gráfico de dispersão para cálculo de regressão linear entre Velocidade
Média e Hematócrito, ambos os grupos............................................................................
44
Figura 9. Gráfico de dispersão para cálculo de regressão linear entre Velocidade
Média e Idade, grupo CASO.............................................................................................
45
Figura 10. Gráfico de dispersão para cálculo de regressão linear entre Velocidade
Média e Idade, grupo CONTROLE..................................................................................
45
SUMÁRIO
1 DEFINIÇÃO DO PROBLEMA.............................................................................. 13
2 REVISÃO DA LITERATURA............................................................................... 15
2.1 Aspectos Históricos................................................................................................. 15
2.2 Aspectos da Biologia Molecular............................................................................. 18
2.3 Epidemiologia......................................................................................................... 20
2.4 Fisiopatogenia da Anemia Falciforme.................................................................... 21
2.5 Aspectos Clínicos da Anemia Falciforme............................................................... 23
2.6 Doença Cerebrovascular
(DCV)...........................................................................................................................
24
2.7 O Doppler Transcraniano........................................................................................ 26
3 OBJETIVOS............................................................................................................ 31
4 PACIENTES E MÉTODOS................................................................................... 33
4.1 Delineamento da Pesquisa....................................................................................... 33
4.2 Pacientes.................................................................................................................. 33
4.3 Realização do Doppler Transcraniano.................................................................... 34
4.4 Análise Estatística................................................................................................... 38
5 RESULTADOS........................................................................................................ 40
6 DISCUSSÃO............................................................................................................ 47
7 CONCLUSÕES........................................................................................................ 55
REFERÊNCIAS........................................................................................................... 57
GLOSSÁRIO................................................................................................................ 62
APÊNDICES................................................................................................................ 65
DEFINIÇÃO DO PROBLEMA
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
13
1 DEFINIÇÃO DO PROBLEMA
A Anemia Falciforme é doença que começa a se manifestar desde os seis meses
de idade. Suas implicações clínicas são variadas, nem sempre sendo observadas a princípio,
indo desde atraso na evolução escolar, até graves seqüelas cerebrais. O diagnóstico precoce da
doença, assim como seu acompanhamento com vistas a identificar possíveis complicações,
são as grandes armas do médico para conduzir seus casos. Não há como se prever as formas
clínicas passíveis de se dar em cada paciente, mesmo porque isso sofrerá influência direta não
só da carga genética de cada um como também do próprio meio ambiente. O doppler
transcraniano, surgido na década de oitenta, trouxe a possibilidade de avaliação da circulação
cerebral de forma não invasiva, rápida, prática e a baixo custo, já sendo reconhecido como
eficaz no acompanhamento de portadores de anemia falciforme. Este trabalho vem se juntar a
outros que procuram entender melhor os efeitos da anemia falciforme sobre a circulação
cerebral, possibilitando aprimorar os conhecimentos a seu respeito e ofertando aos pacientes a
esperança de menos complicações futuras.
REVISÃO DA LITERATURA
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
15
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Aspectos Históricos
“Os eritrócitos de certos indivíduos possuem a capacidade de serem
submetidos a reversíveis mudanças na forma em resposta às mudanças na
pressão parcial de oxigênio. Quando a pressão parcial de oxigênio é
rebaixada, essas células modificam suas formas normais de discos
bicôncavos para crescentes, coroas de azevinhos, e outras formas. Este
processo é conhecido por falcização. Cerca de 8 por cento dos negros
americanos possuem essa característica; geralmente não exibem
conseqüências patológicas sérias dela. Estas pessoas são ditas como tendo
falcemia, ou portadores de células falciformes. No entanto, cerca de 1 em 40
desses indivíduos cujas células são capazes de falcizar sofrem uma anemia
crônica severa resultante de excessiva destruição de seus eritrócitos; o termo
anemia de células falciformes é aplicado a essas condições” (PAULING et
al., 1949, p. 543
).
O parágrafo acima é o primeiro do histórico trabalho “Sickle cell anemia, a
molecular disease”, escrito por Linus Pauling et al. (1949) para descrever alterações
eletroforéticas de uma nova hemoglobina em certo tipo de anemia crônica. Ao mesmo tempo
em que esse trabalho impressiona pelo método científico da época que levou a conclusões
relevantes até hoje, nos mostra que o conhecimento progride, a ponto de a atualidade
acrescentar novas concepções: hoje se sabe que a Anemia Falciforme não é causadora apenas
de anemia crônica, mas traz consigo um conjunto de alterações orgânicas que afetam
basicamente todos os sistemas, em especial o sistema nervoso central, ao mesmo tempo em
que a presença de lesões dissocia-se de sinais clínicos diagnosticáveis por métodos
convencionais. Negar a simplicidade de sintomas que Pauling descreveu não é desmerecê-lo,
mas sim demonstrar o crescimento de um conhecimento que ele ajudou a construir.
A história da anemia falciforme é contada por trabalhos em diversas áreas do
conhecimento humano, abrangendo desde a antropologia até as ciências médicas, passando
pela física. Não se sabe ao certo quando ou por que a mutação genética surgiu, estima-se entre
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
16
50 e 100 mil anos AC, mas é sabido que entre os anos 10 mil a 2 mil AC, a então fértil área do
Saara sofreu a difusão desse gene entre a população lá residente. A malária, entre os anos
3000 e 500 AC, através de expansão de sua área de abrangência começando no oeste africano
e dirigindo-se ao leste, influencia a anemia falciforme por selecionar os portadores de seu
gene, mais resistentes à malária. Ao mesmo tempo, o Saara sofre gradual desertificação,
forçando sua população para a proximidade do mar Mediterrâneo. O gene da anemia
falciforme chegou ao continente europeu entre os anos 1 a 15 DC e foi exportado para o
Brasil entre os séculos 16 e 19, através dos negros africanos capturados como escravos
(Figura 1) (NAOUM, 2000).
Os primeiros relatos daquela que seria uma nova doença, datam de 1670, com a
descrição de sintomas em uma família de Gana (DESSAI; DHANANI, 2004). O formato de
foice das hemácias foi feito, pela primeira vez, por James Herrick em 1910 em paciente com
severa anemia (PRENGLER; PAVLAKIS; ADAMS, 2002). Coube a Emmel a primazia de
observar a mudança da forma original da hemácia para o aspecto de foice, in vitro, em 1917
Figura 1. Rota de disseminarão do gene falciforme
Área hachurada: provável origem do gene falciforme
Setas verdes: migração do gene, do Saara para região Mediterrânea
Setas azuis: introdução do gene no continente europeu
Setas vermelhas: migração do gene para o Brasil, partindo da África
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
17
(NETO; PITOMBEIRA, 2003). O termo Anemia Falciforme é cunhado por Manson em 1922,
e a influência da baixa tensão do Oxigênio na modificação do formato da hemácia para foice,
relatada em 1927 por Hahn e Gilepsie (NETO; PITOMBEIRA, 2003). Em 1935, Arena apud
Prengler, Pavlakis e Adams (2002), são descritos 03 casos de hemiplegia acometendo
portadores de Anemia Falciforme. O Brasil faz sua contribuição inicial ao estudo da anemia
falciforme com Accioly, em 1947, ao sugerir caráter genético autossômico dominante da
doença (NETO; PITOMBEIRA, 2003). Linus Pauling, utilizando-se da técnica de eletroforese
de hemoglobina, aponta diferenças entre as hemoglobinas de pessoas sem doenças e de
portadores de anemia falciforme (PAULING et al., 1949), mesmo ano em que Neel e Beet
caracterizam a condição de doença para os portadores homozigóticos e de assintomático para
os heterozigóticos (NETO; PITOMBEIRA, 2003). A característica molecular de substituição
do Ácido Glutâmico por Valina foi identificada por Ingram no ano de 1956 (NETO;
PITOMBEIRA, 2003). Na esfera de diagnóstico, Adams publica, em 1998, trabalho
multicêntrico fixando padrões ao doppler transcraniano que classificam crianças portadoras de
anemia falciforme em faixas de risco para doença cerebrovascular, dessa forma
racionalizando a indicação de hemotransfusão. Conduta terapêutica visando à cura foi
sugerida em 1984 por Johnson através do transplante de medula (apud WALTERS et al.,
1996), tema que foi retomado por Walters et al. em 1996 (WALTERS et al., 1996), com
reforço da mesma idéia. A Hidroxiuréia foi sugerida no tratamento da crise vasoclusiva em
anemia falciforme por Charache et al. (1995) e confirmado seus benefícios por Gulbins et al.
(2005).
Vários trabalhos continuam a ser publicados acerca da anemia falciforme, a
exemplo de recente estudo a respeito do tempo ideal para parada de hemotransfusão (THE
OPTIMIZING PRIMARY STROKE, 2005).
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
18
2.2 Aspectos da Biologia Molecular
A hemoglobina humana é composta de 02 pares de subunidades denominadas de
globinas, que cercam um núcleo de ferro (heme). A combinação das globinas é variável a
depender da fase de desenvolvimento humano, o que gera hemoglobinas típicas de cada fase.
Em revisão apresentada por Neto e Pitombeira (2003), entre o período embrionário e o
terceiro mês de gestação, são formadas as hemoglobinas Gower-1, Portland e Gower-2 (sendo
as cadeias globínicas representadas respectivamente por ξ
2
/ε
2
; ξ
2
/γ
2;
α
2
/ε
2
). Entre o período
fetal e o sexto mês de vida, predomina a hemoglobina fetal (α
2
/γ
2
), entre a vida fetal e a
adulta surge a hemoglobina HbA
2
(α
2
/δ
2
), e finalmente na vida adulta predomina a
hemoglobina HbA (α
2
/β
2
).
Entende-se por Doença Falciforme a modificação genética que induz predomínio
dos efeitos da hemoglobina S, enquanto nas Síndromes Falciformes há maior atuação de
outras formas de hemoglobina, conforme Tabela 1 (ANVISA, 2002).
Tabela 1. Classificação das Hemoglobinopatias S
HEMOGLOBINAS CLASSIFICAÇÃO CARACTERIZAÇÃO
HbSS Doença Falciforme Anemia Falciforme.
HbS/β
o
tal Doença Falciforme S-β
0
Talassemia
HbS/β+tal Doença Falciforme S-β
+
Talassemia
HbSS/α tal Doença Falciforme S-α Talassemia
HbSC Doença Falciforme Hemoglobinopatia SC
HbSD Doença Falciforme Hemoglobinopatia SD
HbAS Síndrome Falciforme Traço Falciforme
HS/PHHF Síndrome Falciforme Anemia Falciforme associada
à persistência de
hemoglobina fetal
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
19
A alteração genética da Anemia Falciforme se encontra na troca da base
nitrogenada Timina por Adenina, cuja conseqüência é a alteração, na posição 6 da cadeia de
globina β, do ácido glutâmico por valina (NETO; PITOMBEIRA, 2003). Essa permuta induz
a alteração de cargas elétricas da cadeia β (passando a β
s
), resultando na polimerização da
hemoglobina diante de rebaixamento da concentração de oxigênio (Figura 2). Nessa
circunstância, a hemácia deixa sua forma discóide e passa a alongada, com formato de foice.
O DNA traz consigo as características de uma espécie, porém diferenças,
denominadas Polimorfismos, individualizam grupos populacionais a nível molecular, sem
expressão fenotípica. Ao conjunto de polimorfismos de um dado gene, chama-se haplótipo.
Sua importância está em permitir identificar as origens de uma população em suas bases
ancestrais. No caso da Anemia Falciforme, cinco haplótipos principais foram descobertos e
receberam nomes relacionados à região geográfica de origem: Benin, Banto, Senegal,
Camarões e Arábia Saudita/Índia. O estudo dos haplótipos reforçou a idéia de gênese da
Anemia Falciforme em mais de um ponto nos continentes Africano e Asiático (NETO;
PITOMBEIRA, 2003).
β
s
β
s
α
α
β
s
β
s
α
α
β
s
β
s
α
α
β
s
β
s
α
α
β
s
β
s
α
α
β
s
β
s
α
α
β
s
β
s
α
α
β
s
β
s
α
α
Figura 2. Polimerização da Hemoglobina S
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
20
Além da origem geográfica, os haplótipos permitem estimar a gravidade clínica da
doença. Em ordem decrescente de pior prognóstico estão: Banto, Benin e Camarões
(NAOUM, 2000). Os dois primeiros são os haplótipos predominantes no Brasil (NAOUM,
2000).
Em levantamento bibliográfico realizado por Pante-de-Sousa et al. (PANTE-DE-
SOUSA et al., 1998), foi encontrada a distribuição do Quadro 1, não sendo conhecidos os
haplótipos que ocorrem no estado de Sergipe.
HAPLÓTIPOS
POPULAÇÃO
BANTU BENIN SENEGAL
Belém 66,7 30,0 3,3
Salvador 55,0 45,0 0,0
Ribeirão Preto 73,0 25,5 1,5
Campinas/ São Paulo 64,7 35,2 0,0
Porto Alegre 79,6 18,4 2,0
Quadro 1. Distribuição dos haplótipos no Brasil Adaptado de Pante-de-Souza et al. (1998)
2.3 Epidemiologia
A Anemia Falciforme foi a primeira doença humana definida em nível molecular,
conforme Weatherall, citado por Prengler, Pavlakis e Adams (2002), e que posteriormente
permitiu o nascimento de uma nova ciência: a biologia celular (NETO; PITOMBEIRA,
2003). Atualmente é considerada a doença hereditária monogenética mais comum no Brasil,
estimando-se que o número de portadores de traço falciforme seja de 2 milhões, 8 mil
homozigotos e que surjam 700 a 1000 casos novos por ano (ANVISA, 2002).
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
21
2.4 Fisiopatogenia da Anemia Falciforme
A fisiopatogenia da Anemia Falciforme não está de todo desvendada, porém tem-
se alcançado grande progresso na sua compreensão. O que inicialmente se imaginou ser uma
forma de anemia provocada por destruição dos eritrócitos secundária às suas deformidades,
vem se mostrando uma doença com grande envolvimento inflamatório e endotelial
(ABBOUD et al., 2004; PLATT, 2005).
Os pontos cruciais na origem das complicações advindas da falcemia estão nas
obstruções vasculares nos diversos órgãos e na hipóxia (BUNN, 1997; WALMET;
ECKMAN; WICK, 2003).
Didaticamente, pode-se dividir a fisiopatogenia em duas circunstâncias: uma
física, representada pelo contato direto da hemácia falcêmica sobre o vaso, e a segunda
intermediada por componentes inflamatórios e ligantes celulares.
As hemácias falcêmicas são tipicamente mais rígidas e com menor poder de
deformação à passagem por capilares, resultando em lesões mecânicas do endotélio,
favorecendo a formação de trombos (BUNN, 1997).
Na superfície do eritrócito falcêmico existem proteínas de adesão endotelial como
o complexo integrina (α
4
β
1
),o CD 36 e o SO
4
glicano. O complexo integrina tende a ligar-se
com a molécula de adesão célula-vaso-1 (VCAM-1) da superfície endotelial (ativada diante
de reações inflamatórias) e à fibronectina. Já o CD 36 e o SO
4
glicano, ligam-se através da
trombospondina (esta liberada por plaquetas ativadas) ao endotélio. Tais reações promovem a
formação de trombos e secundária obstrução vascular (BUNN, 1997). Anna Solovey et al.
(2003) demonstraram que durante crises falcêmicas são liberados na circulação um número
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
22
superior ao habitual de células endoteliais ativadas, portando, em sua superfície, pelo menos
04 moléculas de adesão: ICAM-I, VCAM-I, E-selectina e P-selectina, todas elas guardando
íntima relação com a atividade endotelial (as três últimas só funcionais após ativação
endotelial) e que se somam a outras células na formação do trombo. Além disso, no portador
de anemia falciforme, outros eventos bioquímicos se comportam como deflagradores da
função endotelial exacerbada: ativação do sistema de coagulação (função pró-coagulante),
adesão anormal dos eritrócitos e dos leucócitos e distúrbios de vasorregulação. A
vasorreatividade anormal secundária à queda dos níveis de óxido nítrico, também foi
identificada como causa de vasoconstricção nesses pacientes (PLATT, 2005; PRENGLER;
PAVLAKIS; ADAMS, 2002).
Com relação à circulação cerebral, as grandes artérias (sifão carotideano,
segmento terminal da carótida interna, e cerebrais média e anterior) são as mais acometidas,
através de estenose progressiva, hiperplasia da camada íntima vascular e desenvolvimento de
colaterais, esta última mimetizando a doença de Moya-Moya também relacionada à formação
de muitas colaterais (PRENGLER; PAVLAKIS; ADAMS, 2002; VERLHAC; BERNAUDIN;
GRUGIÈRES, 2003). A hiperplasia da camada íntima relaciona-se à formação de aneurismas
e a hemorragia intracraniana. Pequenas lesões isquêmicas cerebrais, denominadas de infartos
silenciosos por não serem percebidas ao exame clínico habitual, são atribuídas à hipoxemia e
à doença de pequenos vasos (PEGELOW et al., 2001; PRENGLER; PAVLAKIS; ADAMS,
2002) e se relacionam com o haplótipo Senegal (PRENGLER; PAVLAKIS; ADAMS, 2002).
O Quadro 2 apresenta um esquema de eventos envolvidos na formação de
isquemias.
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
23
2.5 Aspectos Clínicos da Anemia Falciforme
Fatores genéticos e ambientais já são reconhecidos como intervenientes diretos
sobre a manifestação clínica da Anemia Falciforme, tanto na forma de apresentação (anemia,
dor torácica, infartos silenciosos, isquemia cerebral extensa, etc) quanto na intensidade da
manifestação clínica. Níveis de hemoglobina fetal, concomitância com alfa-talassemia e os
haplótipos relacionados com a hemoglobina S são citados como moduladores clínicos a nível
genético, enquanto que o próprio meio ambiente, o nível sócio-econômico, a qualidade da
alimentação, a prevenção de infecções e a acessibilidade à assistência médica são aceitos
como fatores de interferência ambiental (ANVISA, 2002; NAOUM, 2000; ROMERO;
INFECÇÃO/SEPSE ACIDOSE HIPOXEMIA
Endotoxina bacteriana
Leucocitose
Citocinas
FALCIZAÇÃO
Hemácias aderem à
parede endotelial
Vaso-oclusão
Lesão endotelial
Ativação fatores Pró-trombóticos-coagulantes
plaquetário
Intensificação da ação plaquetária
Adesão de neutrófilos ao endotélio
Obstrução vascular
Deficiência na
Resposta ao Óxido
Nítrico
Vasoconstrição
Ativação de CAM
CAM= Moléculas de Adesão
Celular
Quadro 2. Principais mecanismos envolvidos na doença cerebrovascular em Anemia
Falciforme (Adaptado de PRENGLER
; PAVLAKIS; ADAMS, 2002)
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
24
RENAULD, 1998). Na cidade de Aracaju (estado de Sergipe, Brasil), já se constatou a
influência ambiental sobre portadores de anemia falciforme, quando se estudou seu
desenvolvimento pondero-estatural e se concluiu haver semelhança desta população com
outra descrita previamente na Jamaica e diferença em relação àqueles de países
industrializados (CIPOLOTTI et al., 2000).
A doença que se mostrava apenas como uma forma de anemia crônica, ao tempo
de Paulling, hoje é reconhecida como comprometedora de vários sistemas. Steinberg (1999)
relata as principais condições clínicas: episódios de dor aguda, doença cerebrovascular,
síndrome de dor torácica aguda, priapismo, doença hepática, seqüestração esplênica,
abortamento espontâneo, úlcera de pernas, osteonecrose, retinopatia proliferativa,
complicações de crises hemolíticas, colelitíase, osteomielite, sepse (especialmente por
Streptococcus pneumoniae).
Analisando-se 306 casos de necropsia de pacientes portadores de anemia
falciforme (realizados entre os anos de 1929 e 1996), Manci et al. (2003) encontraram em
pacientes homozigotos para hemoglobina S (244 do total), as seguintes causas de morte nas
três primeiras colocações: 48% por infecção, 10,2% por doença cerebrovascular, 7% por
complicações do tratamento.
Habitualmente os sintomas são iniciados após os primeiros 6 meses de vida, por
conta da proteção que o remanescente de hemoglobina fetal propicia .
2.6 Doença Cerebrovascular (DCV)
A mais temida complicação na anemia falciforme é a doença cerebrovascular
(DCV), devido às seqüelas produzidas. Sua apresentação é variável entre acidente cerebral
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por Meio do Doppler Transcraniano
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25
isquêmico (lesão identificada tanto nos exames de imagem com na propedêutica neurológica
clínica), acidente cerebral hemorrágico (sangramento intracraniano não traumático), isquemia
silenciosa (lesão isquêmica pequena não percebida pelo exame clínico habitual) e alterações
vasculares isoladas (alterações de espessura da parede vascular, tortuosidades, trombos)
(PEGELOW et al., 2001; PRENGLER; PAVLAKIS; ADAMS, 2002).
Estima-se que até a segunda década de vida, o risco de um evento cerebrovascular
é de 11%, elevando-se para 40% a possibilidade de novo íctus nos 3 anos subseqüentes
(ADAMS et al., 1998). Ohene-Frempong et al. (1998) encontraram incidência de 0,61 por 100
pacientes-ano de DVC em sua série.
Tradicionalmente são descritos dois momentos de maior incidência dos acidentes
cerebrovasculares, o primeiro entre 2 e 5 anos decaindo até a segunda década, e o segundo
entre os 35 e 45 anos (ADAMS et al., 1998; PRENGLER; PAVLAKIS; ADAMS, 2002). Na
primeira fase predominam as isquemias e na segunda as formas hemorrágicas. A explicação
reside na fisiopatogenia da lesão vascular. Inicialmente a tendência é de colapso de fluxo
sangüíneo secundário à formação de trombos e de espessamento de parede. Com o aumento
de idade, fragiliza-se a parede do vaso, tanto pelas agressões inflamatórias como pelo
turbilhonamento, assim favorecendo sangramentos (PRENGLER; PAVLAKIS; ADAMS,
2002). Essas duas fases correspondem à apresentação clínica da doença. Mesmo no período
sem queixas cerebrais, silenciosamente são alteradas as características dos vasos conforme se
demonstrou ao encontrar-se 59% mais achados de anomalias vasculares em portadores de
Anemia Falciforme, que de lesões cerebrais (STEEN et al., 2003). Com a progressão da
anemia falciforme, pequenas áreas do encéfalo entram em sofrimento (os infartos silenciosos).
Este tem sido motivo de intensos estudos, pois, apesar de ditos silenciosos, são relacionados a
déficit de atenção, perdas cognitivas além de elevarem o risco de isquemias com grandes
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por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
26
déficits. Inicialmente descrito ocorrendo em 17% dos pacientes com idades de 6 a 17 anos
(PEGELOW et al., 2001) e posteriormente em 21,8% (PEGELOW et al., 2002), sua
incidência tem variado com a região geográfica e com as técnicas empregadas em seu
diagnóstico: no Kuwait, 3,3% das crianças entre 6 e 16 anos e 20% em pacientes acima de 17
anos (MAROUF et al., 2003); em Miami, 21% em crianças até os 15 anos e no Tenesse
(PEGELOW et al., 2001), 35% entre 0,6 anos e 21,5 anos (STEEN et al., 2003).
2.7 O Doppler Transcraniano
Doppler Transcraniano (DTC) é um método de ultrassonografia que utiliza pulsos
de 1 a 2 MHz, cuja maior característica é ser capaz de transpor a calota craniana. Seu custo é
baixo e até o momento não foi descrito efeito colateral. Foi introduzido na clínica por Aaslid
em 1982 (BABIKIAN; WECHSLER, 1999) e, desde então, tem sido usado com freqüência
nas mais diversas condições em que é necessário o estudo da circulação cerebral. A
informação fornecida é baseada na velocidade de fluxo intravascular (Velocidade Média) e na
resistência da microcirculação (Índice de Pulsatilidade). A técnica clássica para os quais estão
definidos os parâmetros, usa apenas o efeito doppler, porém o acréscimo de imagem tem sido
bem aceito, inclusive já com pareamento de dados e reformulação de novos padrões
diagnósticos (ADAMS, 2005; BULAS, 2005)
Desde o início de sua utilização clínica, o Doppler transcraniano foi usado na
pesquisa de anemia falciforme. A fisiopatologia da doença, envolvendo os grandes vasos
cerebrais, os mesmos que são facilmente acessados pelo doppler transcraniano, abriu uma
nova frente de investigações (ADAMS et al., 1998)
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
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27
O primeiro grande marco da relação doppler transcraniano/falcemia foi o trabalho
multicêntrico denominado STOP, encabeçado por Robert Adams et al., publicado em 1998, e
cuja conclusão mudou a condução da doença definindo-se que pacientes de anemia falciforme
que apresentassem velocidade média acima de 200cm/s em duas ocasiões, com intervalo de
poucas semanas, em cerebral média e/ou segmento terminal da carótida interna, deveriam ser
hemotransfundidos (ADAMS et al., 1998). Este estudo demonstrou redução de 92% da
incidência de íctus cerebral usando-se tal parâmetro e em maio de 2004, Sloan (2004) atribuiu
evidência tipo A classe I por essa triagem de hemotransfusão pelo Doppler Transcraniano
Craniano. Crianças portadoras de anemia falciforme sem sinais de insulto cerebral apresentam
velocidades de fluxo cerca de 50% superiores que os controles normais, no polígono de
Willis. Além desse dado, um outro foi definido: seriam consideradas normais velocidades
abaixo de 170 cm/s, condicionais (risco moderado para DCV) velocidades entre 170 e 200
cm/s e de alto risco para DCV velocidades superiores a 200cm/s, sendo todas essas
velocidades mensuradas em cerebral média ou em segmento terminal da artéria carótida
interna (ADAMS et al., 1998).
Vários outros trabalhos foram publicados sugerindo o padrão basal dos portadores
de anemia falciforme ao doppler transcraniano, conforme Tabela 2.
Tabela 2. Velocidades normais em pacientes portadores de anemia falciforme, segundo a literatura
VELOCIDADE MÉDIA EM ANEMIA FALCIFORME (cm/s)
AUTOR
CEREBRAL
MÉDIA
CEREBRAL
ANTERIOR
CEREBRAL
POSTERIOR
VERTEBRAL BASILAR
Prengler, 2002 130-140 - - - -
Venketasubramainia,
1994
86,7-90
‡
- - - -
Verlhac, 2003 115-130 94 90 - -
Adams, 1989*
100-130♦
85-110 65-85 - -
* Babikian e Wechsler (1999)
♦ Adams, 1992
‡ Idade entre 11,2 e 24,8 anos
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28
Babikian e Wechsler descrevem ainda, como normalidade, variação percentual,
entre as velocidades das artérias cerebrais médias (Relação entre ACM), em torno de 0 a 20%.
Adams (apud BABIKIAN; WECHSLER, 1999) atribui maior risco de DCV em outras duas
situações: Relação entre ACM superior a 50% e Relação entre as velocidades de cerebrais
anterior / média (Relação ACA/ACM) maior que 1,2. É importante a caracterização do padrão
circulatório em crianças, já que a idade adulta o altera, conforme demonstrado por Sampaio et
al. (2006), que encontrou velocidades médias em adultos portadores de anemia falciforme
menores que as das crianças e maiores que nos adultos normais, sem a correlação com o
hematócrito descrito classicamente para as crianças homozigotas para a hemoglobina S.
O método Doppler Transcraniano foi comparado com outros, a fim de definir sua
sensibilidade e especificidade na avaliação da anemia falciforme. Em relação à Angiografia
cerebral convencional, para detecção de obstruções focais com 50% ou mais da luz,
sensibilidade de 90% e especificidade de 100% (ADAMS, 2000). Quando não especificada a
gradação da obstrução, é-lhe atribuída sensibilidade de 86% e especificidade de 91%
(SLOAN, 2004). Tendo-se como referência a ressonância nuclear magnética no diagnóstico
de doença cerebrovascular, comparou-se o DTC (sensibilidade= 75% e especificidade= 92%)
contra o exame físico habitual (sensibilidade=58% e especificidade=92%). A união dos dois
métodos aumentou a sensibilidade para 92% e reduziu a especificidade para 83% (SIEGEL et
al., 1995).
Recente estudo belga usou o DTC como referência, segundo critérios
estabelecidos pelo estudo STOP, para avaliar a eficácia da hidroxiuréia na prevenção de DCV.
Seus achados de sensibilidade e especificidade foram semelhantes ao STOP, tendo como
referência angiografia por ressonância nuclear magnética (GULBINS et al., 2005).
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29
O perfil de normalidade para pacientes portadores de anemia falciforme pode
então ser caracterizado, com aspectos do doppler transcraniano, pelo Quadro 3:
CARACTERÍSTICA LITERATURA
Hemoglobina
1
7,4 ±0,8
Hematócrito
1
21,1 ±2,3
ACM
2
100-130
ACA
2
85-110
ACP
2
65-85
Índice de Pulsatilidade
2
Menor que crianças sem doença
hematológica
Relação entre ACM
2
< 50%
Relação ACA/ACM
2
< 1,2
Correlação Velocidade/Idade
2
Sem relação
Correlação
Velocidade/Hematócrito
2
Negativa
Quadro 3. Compilação de normalidade em portadores de
Anemia Falciforme.
1
Adams et al. (1998)
2
Babikian e Wechsler (1999)
OBJETIVOS
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31
3 OBJETIVOS
Conhecer o padrão hemodinâmico, ao doppler transcraniano, que tipifica os pacientes
portadores de anemia falciforme sem complicações cerebrovasculares, no estado de
Sergipe.
Identificar as diferenças hemodinâmicas, ao doppler transcraniano, entre pacientes
portadores de anemia falciforme sem complicações cerebrovasculares e escolares sem
doença hematológica.
PACIENTES E MÉTODO
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por Meio do Doppler Transcraniano
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33
4 PACIENTES E MÉTODOS
4.1 Delineamento da Pesquisa
O trabalho consistiu em estudo analítico, observacional, transversal, tipo caso-
controle, cujo grupo “CASO” foi constituído de portadores de Anemia Falciforme e o grupo
“CONTROLE” de escolares sem doenças hematológicas, pareados por sexo e idade. Houve o
consentimento do Comitê de Ética Médica do Hospital Universitário da Universidade Federal
de Sergipe.
4.2 Pacientes
Dentre os cerca de 150 pacientes portadores de anemia falciforme em
acompanhamento no Ambulatório de Hematologia Pediátrica do Hospital Universitário -
Universidade Federal de Sergipe, foram triados para a pesquisa aqueles que compareceram
para consulta entre os meses de janeiro e junho de 2005. Todos os pacientes tinham histórico
de acompanhamento hematológico, com hemogramas seriados e definição do diagnóstico de
anemia falciforme por eletroforese de hemoglobina. Ao serem encaminhados para realização
do doppler transcraniano, era solicitado novo hemograma completo a ser realizado no mesmo
dia do doppler. Estes pacientes formaram o grupo “CASO”.
O grupo “CONTROLE” foi formado por escolares de três escolas diferentes e
geograficamente distantes entre si e dentro da Grande Aracaju, a fim de melhor se conseguir
maior similaridade com os casos estudados. A coleta de sangue para o hemograma e o doppler
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34
transcraniano foram realizados por profissionais nas próprias escolas, no mesmo dia, em
ambiente preparado pelas suas direções. Palestras foram realizadas quando necessário para
esclarecer aos pais.
Os critérios de admissão na pesquisa, para ambos os grupos, foram: concordância
por escrito dos responsáveis legais, ausência de deformidade craniana, ausência de DCV
prévia, boa condição de realização do doppler transcraniano, não haver recebido
hemotransfusão pelo menos últimos trinta dias. Foram excluídos todos aqueles que: não se
deixaram examinar pelo doppler transcraniano (agitando-se, chorando, falando durante a
execução), não se conseguia insonar todos os vaso desejados, os que dormiam durante o
DTC, aqueles cujos responsáveis não autorizaram coleta de sangue, ter sido hemotransfundido
há menos de trinta dias, estar em uso de hidroxiuréia.
4.3 Realização do Doppler Transcraniano
Todos os exames de Doppler Transcraniano foram realizados com o mesmo
aparelho (WAKI-I, Átis Medical, monocanal, sonda de 02 MHz) sendo o examinador e a
técnica iguais. Os pacientes eram posicionados em decúbito dorsal e orientados sobre a
realização do exame. Solicitava-se que evitassem sorrir, prender a respiração, dormir e falar.
O protocolo de estudo consistiu em insonar as artérias: Cerebral Média (ACM), Cerebral
Anterior (ACA), Posterior (AP), Vertebral (AV) e Basilar (Basilar). Exceto a Basilar, que é
única, todas as outras foram examinadas em seu pares (Figura 3). Cada artéria era examinada
através de sua respectiva janela óssea (ACM, ACA, AP via janela temporal e AV e Basilar via
janela occipital) (Figura 4) e identificada conforme a técnica de Aaslid (através da
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35
profundidade, direcionamento de fluxo, angulação da sonda e janela utilizada) (NEWELL;
AASLID, 1992) (Figura 5).
Cada vaso era estudado desde sua porção mais superficial até sua porção mais
distal com sinal de ultrassom aprofundado de 02 em 02 mm. O valor de maior velocidade
mensurada era escolhido para representar aquele vaso, conforme critérios adotados no estudo
STOP (ADAMS et al., 1998; NICHOLS; JONES; ADAMS, 2001).
Os dados coletados ao doppler transcraniano foram:
a) Velocidade média (VM): relação matemática entre o pico máximo de velocidade
na sístole (pico sistólico) e a velocidade diastólica. Representa a velocidade que os
componentes sólidos sangüíneos se locomovem dentro do vaso. É fornecido pelo
aparelho.
b) Índice de pulsatilidade (PI): representa a resistência à passagem sangüínea,
especialmente em vasos distais de menor calibre. É calculado por: PI= (Pico de
velocidade – Velocidade diastólica final) / Velocidade média.
c) Relação entre ACM’s (ver glossário): o valor dessa variável representa a
percentagem de diferença entre as velocidades médias das artérias cerebrais
médias direita e esquerda. É calculada manualmente.
d) Relação ACA/ACM: procura avaliar a predominância da artéria cerebral anterior
sobre a artéria cerebral média ipsolateral, sendo considerado normal o valor da
relação abaixo de 1,2.
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
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36
Para fins de análise estatística, cada paciente foi representado por um valor de
velocidade média (Vm) e outro de PI (Pi), correspondente à média aritmética das velocidades
médias de Cerebral Média entre os lados direito e esquerdo, o mesmo se dando em relação ao
PI.
Figura 4. Janelas Ósseas utilizadas no exame de Doppler Transcraniano
Figura 3. Vasos do polígono de Willis insonados pelo Doppler Transcraniano
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37
Considerou-se o exame apto a participar da pesquisa, aquele em que foram
insonados todos os vasos.
A
B
Figura 5. Exemplos de ondas capturadas pelo Doppler Transcraniano, em Artérias Cerebrais Médias
Esquerdas.
A: Exemplar do grupo CONTROLE
B: Exemplar do grupo CASO
SSmx: Pico sistólico de velocidade
Xavr: Velocidade média
PI: Índice de Pulsatilidade
H.R.: Freqüência cardíaca
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por Meio do Doppler Transcraniano
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38
4.4 Análise Estatística
Os dados foram analisados através do programa SPSS-11.0, com nível de
significância de 95%.
Os dados de laboratório e os do doppler transcraniano foram comparados, entre
CASO e CONTROLE, através do teste-t de Student independente. Já a relação de
dependência entre a Velocidade Média (VM) e as variáveis Hematócrito e Idade, para CASO
e para CONTROLE, foi realizada através da Correlação de Pearson e de Regressão linear.
RESULTADOS
5 RESULTADOS
A população de estudo foi composta por 34 crianças no grupo CASO e 81 no
grupo CONTROLE.
O sexo masculino foi igualmente distribuído entre os e não houve diferença
estatística entre médias de idade (Tabela 3). Hematócrito e hemoglobina foram
estatisticamente menores no grupo CASO (Tabela 3). No que se refere ao Doppler
Transcraniano, o grupo CASO apresentou maiores Vm e menores Pi, estatisticamente
diferentes em relação ao CONTROLE. Não houve diferença significativa quanto às Relações
entre ACMs, e entre ACA/ACM, bilateralmente (Tabela 4).
Tabela 3. Apresentação de características gerais dos grupos estudados
CARACTERÍSTICA
LITERATURA
Θ
CASO
(N=34)
CONTROLE
(N= 81)
p•
SEXO MASC- núm pac. (%) 18 (52%) 43 (53,1%) -
IDADE- anos (min-max)
9,55 ±4,67 (3-18)
9,86 +4,53 (3-18) 0,747
Ht ♦
21,1 ±2,3
1
24,74 ±5,77 (17,9-39,50)
36,99 ±3,32 (30,50-
44,80)
0,000
Hg ♦
7,4 ±0,8
1
8,19 ±1,87 (6-13) 12,1±1,10 (9,90-14,70) 0,000
♦ Apresentação: média ±desvio padrão (min-max)
Θ
Dados refrentes a crianças portadoras de Anemia Falciforme
• Diferença entre CASO e CONTROLE
1
Adams et al. (1998)
Tabela 4. Apresentação de características gerais da circulação cerebral dos grupos estudados
CARACTERÍSTICA
LITERATURA
Θ
CASO
(N=34)
CONTROLE
(N= 81)
p•
Vm ♦◊
100-130
1
125,69 ±23,4 (75,5-177) 79,44 ±15,63(43,50-118) 0,000
Pi ♦◊
Menor que crianças
sem doença
hematológica
1
0,66 ±0,1 (0,46-0,88) 0,81 ± 0,11 (0,56-1,04) 0,000
Relação entre ACMs ♦
50% (média <20%)
1
13,95 ±12,27 (0-58,52) 12,81 ±12,76 (0-52,23) 0,660
Relação ACA/ACM direita ♦
< 1,22 0,77 ±0,22 (0,35-1,32) 0,8 ±0,16 (0,43-1,18) 0,580
Relação ACA/ACM esquerda♦
< 1,22 0,78 ±0,20 (0,31-1,10) 0,84 ±0,18 (0,45-1,50) 0,127
♦ Apresentação: média ±desvio padrão (min-max)
◊ Valores correspondentes à média obtida ENTRE as ACM direita e esquerda
Θ
Dados refrentes a crianças portadoras de Anemia Falciforme
• Diferença entre CASO e CONTROLE
1
Babikian e Wechsler (1999)
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
41
A distribuição das faixas etárias foi feita uniformemente entre os dois grupos
(Tabela 5).
Tabela 5. Freqüência cumulativa de idade
GRUPO IDADE FREQÜÊNCIA PERCENTAGEM
PERCENTAGEM
CUMULATIVA
03-|07 13 38,2 38,2
07-|12 11 32,4 70,6
12-|18 10 29,4 100,0
CASO
Total 34 100,0
03-|07 27 33,8 33,8
07-|12 28 35,0 68,8
12-|18 25 31,3 100,0
CONTROLE
Total 80 100,0
As velocidades médias encontradas foram simétricas entre os vasos pares,
considerando-se cada grupo isoladamente. Houve maiores valores entre os CASOS, com
significância estatística (Tabela 6).
Tabela 6. Apresentação dos valores de Velocidade Média em cada vaso
VELOCIDADE MÉDIA
(E= esquerda; D= direita)
LITERATURA
Θ
CASO
(N=34)
CONTROLE
(N= 81)
p•
ACM E 110-130
126,24 ±27,33 (78-180) 78,64 ±18,09 (43-124)
0,000
ACM D 110-130
125,15 ±24,78 (73-178) 80,25 ±16,11 (44-124)
0,000
ACA E 85-110
1
97,12 ±27,81 (40-150) 64,55 ±13,96 (35-109)
0,000
ACA D 85-110
1
94,44 ±23,85 (51-133) 63,47 ±15,60 (34-118)
0,000
AP E 65-85
1
65 ±21,43 (33-118) 46,51 ±10,21 (26-67)
0,000
AP D 65-85
1
73,53 ±20,62 (30-110) 49,50 ±9,98 (32-84)
0,000
AV E -
82,76 ±19,96 (36-120) 52,33 ±14,07 (21-110)
0,000
AV D -
84,91 ±20,11 (39-122) 54,30 ±13,09 (26-103)
0,000
Basilar -
93,79 ±21,10 (39-137) 59,61 ±14,05 (16-95)
0,000
Apresentação dos valores média ±desvio padrão (min-max)
Θ
Dados refrentes a crianças portadoras de Anemia Falciforme
• Diferença entre CASO e CONTROLE
1
ADAMS et al., 1998
Em ambos os grupos, mais de 97% dos exames mostraram-se com relação entre
ACM’S abaixo de 50% de diferença entre si (apenas 1 ocorrência em cada grupo acima de
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por Meio do Doppler Transcraniano
42
50%). Destes, a maioria está abaixo de 20% de diferença entre as artérias cerebrais médias
(Tabela 7).
Tabela 7. Freqüência cumulativa da Relação entre ACMs
GRUPO LIMITES FREQÜÊNCIA PERCENTAGEM
PERCENTAGEM
CUMULATIVA
0-|20,1 25 73,5 73,5
20,1-|50 8 23,5 97,1
50-|60 1 2,9 100,0
CASO
Total 34 100,0
0-|20,1 60 75,0 75,0
20,1-|50 19 23,8 98,8
50-|60 1 1,3 100,0
CONTROLE
Total 80 100,0
Os Índices de Pulsatilidade (PI) apresentam significância estatística na diferença
entre os dois grupos de estudo, com valores mais reduzidos, em todos os vasos, no grupo
CASO. A similaridade de valores entre os vasos pares se mantém, dentro de cada grupo
(Tabela 8).
Tabela 8. Apresentação de valores do Índice de Pulsatilidade, por vaso
ÍNDICE DE PULSATILIDADE
(E= esquerda; D= direita)
LITERATURA
Θ
CASO
(N=34)
CONTROLE
(N= 81)
p•
ACM E
0,66 ±0,12 (0,41-
0,97)
0,83 ±0,15 (0,37-
1,15)
0,000
ACM D
0,66 ±0,12 (0,45-
0,94)
0,80 ±0,12 (0,54-
1,06)
0,000
ACA E
0,68 ±0,16 (0,34-
1,06)
0,81 ±0,14 (0,42-
1,14)
0,000
ACA D
0,63 ±0,12 (0,37-
0,85)
0,80 ±0,17 (0,42-
1,34)
0,000
AP E 0,68 ±0,12 (0,42-1)
0,84 ±0,16 (0,46-
1,29)
0,000
AP D 0,65 ±0,1 (0,49-0,90)
0,80 ±0,17 (0,43-
1,25)
0,000
AV E
0,62 ±0,10 (0,41-
0,90)
0,77 ±0,16 (0,45-
1,34)
0,000
AV D
0,62 ±0,09 (0,49-
0,85)
0,78 ±0,16 (0,53-
1,28)
0,000
Basilar
MENOR QUE EM CRIANÇAS SEM
ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS
1
0,56 ±0,11 (0,26-
0,82)
0,87 ±0,36 (0,54-
3,22)
0,000
Apresentação dos valores média ±desvio padrão (min-max)
Θ
Dados refrentes a crianças portadoras de Anemia Falciforme
• Diferença entre CASO e CONTROLE
1
Babikian e Wechsler, 1999
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
43
caso
Hematócrito
40302010
Velocidade de ACM (Vm)
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
controle
Hematócrito
464442403836343230
Velocidade de ACM (Vm)
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
A análise de Regressão linear foi utilizada para se estudar o grau de influência das
variáveis Hematócrito (Ht) e Idade sobre a Velocidade Média (Vm), dentro de cada grupo. Os
gráficos de dispersão, com os respectivos coeficientes são vistos nas Figuras 6, 7, 9 e 10.
Observa-se que em todas as situações houve correlação negativa, porém sem significado
estatístico (p= 0,154) no grupo CASO, Velocidade Média / Hematócrito. Nas demais relações,
mesmo o valor de p sendo abaixo de 0,05, com valores dos coeficientes de correlação foram
sempre muito baixos, denotando relação muito fraca entre as variáveis em estudo.
A Figura 8 foi elaborada conforme padrão utilizado por Brass et al. (1988) quando
da correlação entre Velocidade Sistólica e Hematócrito. Ao se usar toda a população estudada
(independente da condição de anêmico ou não), se consegue visualizar a influência do
Hematócrito sobre a Velocidade média, assumindo r= -0,712 e p= 0,000.
Figura 6. Gráfico de dispersão para cálculo de regressão
linear entre Velocidade Média e Hematócrito, grupo CASO
r 0,250
r
2
0,063
r
2
ajustado 0,033
p
0,154
Coeficiente de correlação linear -1,014
Figura 7. Gráfico de dispersão para cálculo de regressão
linear entre Velocidade Média e Hematócrito, grupo
CONTROLE
r 0,282
r
2
0,079
r
2
ajustado 0,068
p
0,011
Coeficiente de correlação linear -1,324
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
44
Hematócrito
5040302010
Velocidade média (Vm)
180
160
140
120
100
80
60
40
GRUPO
CONTROLE
CASO
Figura 8. Gráfico de dispersão para cálculo de regressão linear entre Velocidade Média e
Hematócrito, ambos os grupos
r 0,712
r
2
0,507
r
2
ajustado 0,503
p
0,000
Coeficiente de correlação linear -2,842
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
45
caso
IDA DE
2018161412108642
Velocidade ACM (Vm)
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
controle
IDA DE
2018161412108642
Velocidade ACM (Vm)
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Figura 9. Gráfico de dispersão para cálculo de regressão
linear entre Velocidade Média e Idade, grupo CASO
r 0,476
r
2
0,227
r
2
ajustado 0,202
p
0,004
Coeficiente de correlação linear -2,382
Figura 10. Gráfico de dispersão para cálculo de regressão linear
entre Velocidade Média e Idade, grupo CONTROLE
r 0,453
r
2
0,205
r
2
ajustado 0,195
p 0,000
Coeficiente de correlação linear -1,561
DISCUSSÃO
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
47
6 DISCUSSÃO
Nossos resultados foram baseados em amostras semelhantes entre si, nos quesitos
sexo, idade e interação com o meio ambiente. Não houve pesquisa de eletroforese de
hemoglobina entre os elementos do grupo CONTROLE, porém essa conduta pode ser aceita
já que segundo Vivas (2005), a incidência de portadores do traço falciforme em doadores do
Estado de Sergipe é de 1,4%, nos permitindo a suposição de que nossa população
CONTROLE possa estar refletindo população sem traço falciforme.
Questionamos inicialmente, se os fatores ambientais e características genéticas
aos quais estão expostos os pacientes atendidos pelo ambulatório de Hematologia Pediátrica
da Universidade Federal de Sergipe seriam suficientes para alterar os padrões hemodinâmicos
cerebrais obtidos através do doppler transcraniano (cujo padrão de normalidade é mostrado no
Quadro 3) realizados, na sua maioria, em países desenvolvidos (ADAMS et al., 1998;
BABIKIAN; WECHSLER, 1999; VERLHAC; BERNAUDIN; GRUGIÈRE, 2003) .
Encontrar o que se denominou de “normal” para os portadores de anemia falciforme foi a
primeira dificuldade, pois os trabalhos não unem todos os parâmetros simultaneamente em
uma mesma série de casos. O Quadro 3 apresenta o que de mais objetivo pudemos encontrar,
que definisse essa normalidade. São dados citados por Babikian e Wechsler (1999),
compilados de Adams et al. (1998) e Verlhac, Bernaudin e Grugière (2003). Ao unir e aplicar
os citados parâmetros, conseguimos traçar o perfil de nossa amostragem e compará-lo com o
Quadro 3.
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
48
Constatamos que há diferenças da hemodinâmica cerebral entre os portadores de
anemia falciforme sem história pregressa de doença cerebrovascular e crianças livres da
anemia falciforme, ao mesmo tempo em que nossa amostragem de acometidos se mostrou
plenamente compatível com o descrito nos textos relativos ao assunto (Tabelas 6 e 8 e Quadro
3). Acrescentamos aos achados já publicados, conforme o Quadro 3, valores de velocidade
média e índice de pulsatilidade para Artérias Vertebral e Basilar (Tabelas 6 e 8).
Conforme esperado, no grupo CASO (portadores de anemia) houve menores
níveis de hemoglobina e de hematócrito que o CONTROLE (livres de doenças
hematológicas).
A análise das velocidades médias revela incremento no grupo CASO se
comparado ao CONTROLE em todos os vasos, conforme descrito por Newell e Aaslid
(1992). Esse dado deve ser analisado em conjunto com a Relação entre ACM’s e as Relações
ACA/ACM. Se por um lado existe diferença estatística entre CASO e CONTROLE na análise
das velocidades isoladas, por outro essa significância se perde quando são consideradas as
Relações vasculares. Isso é possível porque a velocidade de fluxo sangüíneo exacerbado é
típica dos estados hiperdinâmicos, como as anemias. Ao se calcular as relações entre vasos,
anulam-se os valores individuais, podendo a relação encontrada ser comparada entre os
grupos de estudo e de controle. O que a literatura descreve é risco para doença
cerebrovascular diante de Relação entre ACM’s maior que 50% (em média essa relação é de
20%), enquanto a Relação ACA/ACM tem sua normalidade em valores abaixo de 1,2 (ver
Quadro 3). Os dois grupos estudados mostraram valores dentro desses limites de normalidade
(apenas um elemento em cada grupo apresentou Relação entre ACM’s superior a 50%).
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
49
Ao considerar que a velocidade média elevada era correspondente ao estado de
fluxo sangüíneo elevado, secundário ao quadro de anemia, foi esperado o encontro de índices
de Pulsatilidade baixos, o que de fato se deu, corroborando a idéia fisiológica de que para
receber maior fluxo é necessário menor resistência dos vasos cerebrais. Esse é o mesmo
achado da literatura: menor PI em portadores de anemia falciforme que entre crianças sem a
doença e sem anemia (ver Quadro 3).
Habitualmente se analisa, através de correlação (coeficiente de Pearson) (BRASS
et al., 1988), se as variáveis idade e hematócrito influenciam a Velocidade Média da artéria
cerebral média (justifica-se a escolha desse vaso por ser o de mais fácil insonação e de
velocidades maiores). Procuramos aplicar o mesmo raciocínio e acrescentamos o cálculo de
Regressão Linear a fim de avaliar o poder de influência de cada uma dessas variáveis,
isoladamente, sobre a velocidade média. Nossos resultados corroboraram os dados
internacionais mais uma vez (Quadro 3), já que o hematócrito exibe correlação, porém com
muito baixo poder de influência sobre a velocidade, dado pelo r
2
(CASO=0,063 e
CONTROLE= 0,079). Quando foram analisados todos os casos em conjunto, considerando a
influência do hematócrito sobre a velocidade, verificou-se claramente o decréscimo deste com
a elevação daquele. A idade relaciona-se inversamente com a velocidade média, segundo
Babikian e Wechsler (1999). Nossos dados mostram o mesmo fenômeno, ainda que com
pequenos valores de r
2
(CASO= 0,227 e CONTROLE= 0,205).
A anemia falciforme está sujeita a ter suas características clínicas alteradas por
fatores genéticos e ambientais (NAOUM, 2000). São os chamados fatores interferentes
eritrocitários e ambientais. Os primeiros se relacionam a características genéticas (níveis
diferentes de Hb Fetal, interações com talassemia alfa, deficiência de G-6PD, a esferocitose e
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
50
as deficiências de enzimas anti-oxidantes e os haplótipos). Já os ambientais envolvem o meio
ambiente, a qualidade alimentar e as dificuldades de acesso a cuidados médicos, sociais e
psicológicos (NAOUM, 200).
Do ponto de vista genético, os haplótipos se destacam. Essa característica gênica
diferencia a origem de dado grupo populacional, no caso da Anemia Falciforme localizada na
África ou na Ásia. A depender da região de origem, os haplótipos recebem denominações
distintas. Ao mesmo tempo, são atribuídos a cada haplótipo, características clínicas
diferenciadas, a depender de sua interferência sobre a concentração de hemoglobina fetal
(NAOUM, 2000). São considerados graves os haplótipos Banto, Benin e Camarões (em
ordem decrescente de gravidade), ao passo em que Senegal e Asiático são de pequena
gravidade (NAOUM, 2000). Pante-de-Souza et al. (1998) mostraram o predomínio do
haplótipo Bantu em várias regiões do Brasil. O haplótipo predominante em outros países é
assim representado (PANTE-DE-SOUZA et al., 1998; ROMERO; RENAULD, 1998):
a) Estados Unidos: Benin;
b) Canadá: Benin;
c) Jamaica: Benin;
d) Suriname: Benin;
e) Cuba: Bantu;
f) Grécia: Benin;
g) Portugal: Senegal;
h) Arábia Saudita: Árabe;
i) Índia: Árabe
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
51
Os interferentes ambientais, o clima quente do nordeste brasileiro, a condição
socioeconômica de nossa população, as dificuldades de acesso à saúde e o padrão cultural
devem ser considerados como diferenças entre a nossa região e a América do Norte e a
Europa.
Mesmo não se conhecendo que haplótipo predomina entre os pacientes por nós
estudados, estabelecemos a hipótese de que o conjunto de fatores interferentes aos quais nosso
grupo CASO está exposto deveriam produzir diferenças entre o que é mostrado no Quadro 3 e
o que seria encontrado por nós, assim como Cipolotti et al. (2000) descrevem divergência,
para os fenótipos altura e peso, entre as crianças da mesma fonte em que buscamos nossa
amostra e os países desenvolvidos e Marouf et al. (2003) e Pegelow et al. (2001) que
divergiram entre seus dados sobre a incidência de infartos silenciosos (3,3% no Kuwait e 21%
em Miami, respectivamente).
Porém, toda a diferença que separa a realidade de nossa população daquela vivida
pelos países em desenvolvimento, donde partiram os valores ditos “normais”, não foi
suficiente para individualizar o perfil hemodinâmico em nosso trabalho.
Durante o estudo STOP (ADAMS et al., 1998), de 1934 crianças portadoras de
anemia falciforme sem história pregressa de doença cerebrovascular, 9,7% delas revelou
anormalidades, segundo critérios estabelecidos pelo trabalho. Em nosso trabalho, apenas 1
caso de Relação entre ACM’s foi identificado (2,9%), sendo que nenhum outro elemento
anormal foi encontrado. Essa foi a única discordância entre nossos dados e a literatura
internacional (ADAMS et al., 1998).
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
52
Portanto, a similaridade entre nossos dados e o Quadro 3 e a ausência de
anomalias no estudo pelo Doppler Transcraniano no grupo CASO (a única anormalidade
encontrada foi a Relação entre ACM’s em apenas 1 elemento de cada grupo) implicam em
grande complexidade entre os fatores interferentes conhecidos e outros intrínsecos à
população de estudo. Dentro dessa perspectiva de novos fatores de influência sobre a
apresentação clínica da Anemia Falciforme, consideramos peculiaridades da circulação
cerebral, capazes de manter sua estabilidade através de mecanismos compensatórios
redundantes diante de estímulos diversos, conforme propõem Faranci e Heistad (1998).
Adams (2000) classifica a prevenção para doenças cerebrovasculares em
portadores de anemia falciforme, em duas classes: primária e secundária. A primeira refere-se
a medidas preventivas antes do íctus, enquanto a segunda se dá após um primeiro evento.
Considera-se ideal a forma primária, pois se antecipa às lesões cerebrais. Tanto na prevenção
primária, como na secundária, o tratamento previsto é a hemotransfusão continuada. Acredita-
se que a transfusão contínua não só interfira nos níveis de hemoglobina S, como também atue
diretamente sobre a lesão endotelial.
A questão primordial quanto ao marcador de início da conduta de transfusão, foi
respondido pelo estudo STOP (ADAMS et al., 1998), onde foram definidos parâmetros de
velocidade média em artérias cerebrais dadas pelo doppler trascraniano para os quais se estava
autorizado a hemotransfusão. Desde então o DTC passou a ser utilizado como marcador de
risco para DCV (ABBOUD et al., 2004; ADAMS et al., 2004; ADAMS, 2005; BERNAUDIN
et al., 2005; GULBINS et al., 2005; PEGELOW et al., 2001; THE OPTIMIZING PRIMARY
STROKE, 2005). Recentemente, questionou-se a validade do DTC como indicador de
hemotransfusão contínua, pois cerca de 60% dos casos que sofreram a indicação não
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
53
evoluíram com DCV. Sugeriu-se a associação de angiorressonância aos casos indicados como
de alto risco pelo DTC (SEIBERT et al., 1998). Ainda não há consenso a respeito (ADAMS,
2005; BULAS, 2005; SARNAIK, 2005).
O momento de parada da Hemotransfusão continua não está claro (PLATT, 2005;
THE OPTIMIZING PRIMARY STROKE, 2005). Embora seja útil na prevenção de DCV, seu
uso não é desprovido de riscos. Infecções, reações imunológicas ao sangue transfundido e
acúmulo de ferro no organismo são problemas sérios e que podem impedir o prolongamento
do tratamento (SARNAIK, 2005). A Hidroxiuréia tem tido boa aceitação no meio científico,
já havendo trabalhos de longo tempo de acompanhamento com bons resultados
(BERNAUDIN et al., 2005; GULBINS et al., 2005), mas ainda não completamente
conclusivos.
O transplante de medula se impõe como medida curativa, mas as dificuldades
inerentes à técnica e manutenção do transplante ainda são restritivas (THE OPTIMIZING
PRIMARY STROKE, 2005). Estudo de publicação recente demonstrou o risco de parada das
transfusões, sendo o momento de suspensão do tratamento aquele em que as velocidades
voltarem ao normal e, como fator de fracasso, o retorno às velocidades de risco. O citado
trabalho foi interrompido pelo surgimento de isquemias cerebrais e volta dos pacientes à
condição de risco dada pelo DTC (THE OPTIMIZING PRIMARY STROKE, 2005).
Ao mostrarmos as similaridades entre nossa população de estudo e o Quadro 3,
torna-se mais seguro o uso do doppler transcraniano na rotina de acompanhamento dos
portadores de anemia falciforme pelo doppler transcraniano.
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
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54
Esse é o primeiro trabalho do Estado de Sergipe a relacionar Anemia Falciforme
com o Doppler Transcraniano, abrindo novas perspectivas ao diagnóstico, acompanhamento e
prevenção de doenças cerebrovasculares em pacientes portadores de anemia falciforme, ao
mesmo tempo em que apresenta nova tecnologia de pesquisa à Universidade Federal de
Sergipe.
CONCLUSÕES
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
56
7 CONCLUSÕES
A caracterização dos portadores de anemia falciforme encontrada na cidade de
Aracaju, estado de Sergipe é compatível com o que é descrito na literatura.
A caracterização de crianças sem doença hematológica encontrada na cidade de
Aracaju, estado de Sergipe é compatível com o que é descrito na literatura.
Os portadores de anemia falciforme apresentam velocidade de fluxo cerebral e índice
de pulsatilidade mais elevados que os controles normais. As relações entre ACM e
entre ACA/ACM não mostraram significância estatística entre CASO e CONTROLE,
compatível com a literatura.
Os parâmetros de normalidade descritos na literatura internacional podem ser
utilizados em população de características ambientais distintas daquelas em que foram
produzidos.
Houve menos achados de anormalidades ao doppler transcraniano entre os portadores
de anemia falciforme sem doença cerebrovascular que o descrito na literatura.
REFERÊNCIAS
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
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Hyder Aragão de Melo
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Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
61
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GLOSSÁRIO
Avaliação da Dinâmica Sangüíneo Cerebral de Repouso em Portadores de Anemia Falciforme
por Meio do Doppler Transcraniano
Hyder Aragão de Melo
63
GLOSSÁRIO
1- HbS: Hemoglobina com gene falciforme
2- HbSS: Hemoglobina homozigótica para o gene da anemia falciforme
3- ACM: Artéria Cerebral Média
4- ACA: Artéria Cerebral Anterior
5- AP: Artéria Cerebral Posterior
6- AV: Artéria Vertebral
7- DCV: Doença Cerebrovascular
8- BASILAR: Artéria Basilar
9- E: Esquerda
10- D: Direita
11- Velocidade Média (VM): medida de velocidade de fluxo intravascular realizada com o
doppler transcraniano. Unidade: cm/s
12- Vm: velocidade calculada pela média aritmética entre as velocidades médias das Artérias
cerebrais Médias do mesmo paciente
13- Pi: Índice de Pulsatilidade calculado pela média aritmética entre os índices de
pulsatilidade das Artérias Cerebrais Médias do mesmo paciente
14- Relação entre ACMs:
(Velocidade Média ACM D-Velocidade Média ACM E) x 100.
Média (ACM D e ACM E)
Valor apresentado em percentagem (BABIKIAN; WECHSLER, 1999)
15- Relação ACA/ACM: Razão entre velocidade média da Artéria cerebral Anterior e Artéria
Cerebral Média, ipsolaterais.
16- Média ACM: Média aritmética entre ACM E e ACM D.
APÊNDICES
65
Apêndice 1. Tabela descritiva dos pacientes do grupo CONTROLE
IDADE SEXO ACME ACMD ACAE ACAD PE PD VE VD BASILAR Vm Ht Hg Relação entre ACMs Relação ACA/ACM D Relação ACA/ACM E
10 MASC 53 63 41 69 32 35 62 48 51 58 44 14 17,24137931 1,095238095 0,773584906
12 MASC 90 55 82 59 44 42 32 34 23 72,5 35 11 -48,27586207 1,072727273 0,911111111
10 FEM 57 84 57 44 56 57 45 47 62 70,5 40 13 38,29787234 0,523809524 1
9 FEM 66 67 52 49 34 53 45 48 43 66,5 40 13 1,503759398 0,731343284 0,787878788
4 MASC 58 99 49 44 37 34 37 61 46 78,5 35 11 52,22929936 0,444444444 0,844827586
8 FEM 59 55 55 53 46 47 70 50 60 57 35 11 -7,01754386 0,963636364 0,93220339
11 FEM 55 69 51 34 44 38 46 67 54 62 35 12 22,58064516 0,492753623 0,927272727
9 FEM 94 107 42 46 43 44 54 60 65 101 38 12 12,93532338 0,429906542 0,446808511
9 MASC 94 80 73 73 45 40 42 103 92 87 36 12 -16,09195402 0,9125 0,776595745
8 MASC 57 75 35 56 50 52 46 45 55 66 38 12 27,27272727 0,746666667 0,614035088
9 MASC 94 90 66 66 55 50 52 55 55 92 38 12 -4,347826087 0,733333333 0,70212766
9 MASC 84 84 61 55 31 62 61 58 80 84 40 13 0 0,654761905 0,726190476
3 MASC 99 92 67 78 47 49 71 67 88 95,5 34 11 -7,329842932 0,847826087 0,676767677
14 MASC 58 57 49 49 58 32 49 47 58 57,5 42 14 -1,739130435 0,859649123 0,844827586
5 FEM 54 86 52 78 27 46 60 57 64 70 31 10 45,71428571 0,906976744 0,962962963
13 MASC 90 90 82 82 54 57 45 53 64 90 45 15 0 0,911111111 0,911111111
6 MASC 88 110 80 78 63 63 63 69 69 99 40 13 22,22222222 0,709090909 0,909090909
13 FEM 97 92 48 50 60 64 21 32 46 94,5 40 13 -5,291005291 0,543478261 0,494845361
12 MASC 68 84 57 48 35 49 53 46 55 76 39 13 21,05263158 0,571428571 0,838235294
11 MASC 55 54 44 46 36 46 46 62 61 54,5 37 12 -1,834862385 0,851851852 0,8
12 FEM 90 88 60 65 49 47 34 32 30 89 40 13 -2,247191011 0,738636364 0,666666667
6 MASC 74 78 61 54 40 44 41 70 78 76 38 12 5,263157895 0,692307692 0,824324324
11 MASC 82 80 57 75 27 32 40 63 69 81 36 12 -2,469135802 0,9375 0,695121951
12 MASC 86 78 75 63 31 48 65 60 60 82 40 13 -9,756097561 0,807692308 0,872093023
12 MASC 82 80 69 67 43 43 63 51 60 81 42 14 -2,469135802 0,8375 0,841463415
9 MASC 82 101 65 67 34 52 55 53 47 91,5 37 12 20,76502732 0,663366337 0,792682927
4 FEM 69 72 70 54 42 45 55 52 56 70,5 33 11 4,255319149 0,75 1,014492754
5 FEM 80 80 71 52 41 41 58 58 73 80 33 11 0 0,65 0,8875
13 MASC 51 67 65 50 56 45 54 47 57 59 35 12 27,11864407 0,746268657 1,274509804
13 MASC 82 88 69 60 50 58 52 67 69 85 36 12 7,058823529 0,681818182 0,841463415
13 MASC 75 75 65 73 37 69 41 50 58 75 42 14 0 0,973333333 0,866666667
13 MASC 67 73 73 73 43 58 47 56 58 70 38 13 8,571428571 1 1,089552239
14 MASC 67 69 62 56 37 41 33 56 35 68 39 13 2,941176471 0,811594203 0,925373134
18 FEM 67 67 56 60 48 54 35 37 54 67 34 11 0 0,895522388 0,835820896
18 MASC 75 69 50 60 33 37 30 26 41 72 43 14 -8,333333333 0,869565217 0,666666667
66
IDADE SEXO ACME ACMD ACAE ACAD PE PD VE VD BASILAR Vm Ht Hg Relação entre ACMs Relação ACA/ACM D Relação ACA/ACM E
17 FEM 69 62 52 48 47 47 50 48 63 65,5 40 13 -10,6870229 0,774193548 0,753623188
18 MASC 60 73 67 63 52 41 37 41 56 66,5 44 15 19,54887218 0,863013699 1,116666667
17 MASC 43 44 39 34 60 52 34 30 34 43,5 43 14 2,298850575 0,772727273 0,906976744
15 MASC 73 73 56 54 50 43 35 48 48 73 44 14 0 0,739726027 0,767123288
15 FEM 52 58 47 43 47 54 63 48 62 55 35 12 10,90909091 0,74137931 0,903846154
15 FEM 62 60 52 54 52 43 47 41 67 61 41 14 -3,278688525 0,9 0,838709677
15 FEM 88 63 62 71 43 58 49 53 38 75,5 39 13 -33,11258278 1,126984127 0,704545455
17 FEM 52 86 78 71 45 50 35 58 56 69 33 11 49,27536232 0,825581395 1,5
15 FEM 58 47 65 52 31 41 48 56 58 52,5 34 11 -20,95238095 1,106382979 1,120689655
15 MASC 73 69 62 67 45 56 58 48 52 71 38 13 -5,633802817 0,971014493 0,849315068
15 MASC 73 60 69 58 39 35 71 62 62 66,5 42 14 -19,54887218 0,966666667 0,945205479
17 MASC 80 80 69 62 41 33 37 47 54 80 37 12 0 0,775 0,8625
18 FEM 69 73 62 52 56 45 47 58 65 71 40 13 5,633802817 0,712328767 0,898550725
3 FEM 46 60 66 71 48 39 43 36 52 53 32 11 26,41509434 1,183333333 1,434782609
3 FEM 63 78 38 37 57 49 59 46 55 70,5 36 12 21,27659574 0,474358974 0,603174603
3 FEM 65 74 69 57 43 56 49 44 42 69,5 37 12 12,94964029 0,77027027 1,061538462
3 FEM 78 86 82 73 50 47 48 58 16 82 38 13 9,756097561 0,848837209 1,051282051
3 MASC 105 116 109 92 44 46 110 67 63 111 32 11 9,954751131 0,793103448 1,038095238
7 FEM 82 78 62 58 52 50 67 65 73 80 36 12 -5 0,743589744 0,756097561
4 FEM 95 97 71 82 62 65 58 52 60 96 33 11 2,083333333 0,845360825 0,747368421
4 FEM 92 124 82 118 60 67 80 75 65 108 36 12 29,62962963 0,951612903 0,891304348
4 FEM 60 84 71 69 48 50 65 73 75 72 34 11 33,33333333 0,821428571 1,183333333
4 FEM 116 86 73 60 54 48 58 69 95 101 33 11 -29,7029703 0,697674419 0,629310345
4 FEM 95 109 78 105 29 54 39 52 62 102 33 11 13,7254902 0,963302752 0,821052632
5 FEM 110 103 82 75 62 67 80 90 82 107 35 11 -6,572769953 0,72815534 0,745454545
4 FEM 110 110 71 88 32 77 56 65 67 110 34 11 0 0,8 0,645454545
5 FEM 101 92 94 78 65 39 60 60 65 96,5 31 9,9 -9,32642487 0,847826087 0,930693069
4 MASC 124 112 97 75 41 45 73 71 73 118 33 11 -10,16949153 0,669642857 0,782258065
7 MASC 94 90 63 95 56 60 47 41 88 92 37 12 -4,347826087 1,055555556 0,670212766
7 MASC 75 71 65 56 45 52 69 60 62 73 37 13 -5,479452055 0,788732394 0,866666667
7 MASC 75 88 67 60 67 45 63 54 63 81,5 37 12 15,95092025 0,681818182 0,893333333
7 MASC 88 84 71 92 52 84 45 62 67 86 36 12 -4,651162791 1,095238095 0,806818182
4 FEM 103 75 63 73 50 56 48 73 75 89 35 12 -31,46067416 0,973333333 0,611650485
8 FEM 99 97 67 47 56 48 43 43 69 98 36 12 -2,040816327 0,484536082 0,676767677
9 FEM 88 82 54 58 60 54 45 43 73 85 34 11 -7,058823529 0,707317073 0,613636364
9 MASC 84 80 75 73 48 50 71 63 65 82 38 12 -4,87804878 0,9125 0,892857143
9 MASC 77 71 62 62 58 52 67 26 62 74 34 11 -8,108108108 0,873239437 0,805194805
12 MASC 107 82 97 71 58 65 62 56 71 94,5 37 12 -26,45502646 0,865853659 0,906542056
67
IDADE SEXO ACME ACMD ACAE ACAD PE PD VE VD BASILAR Vm Ht Hg Relação entre ACMs Relação ACA/ACM D Relação ACA/ACM E
12 MASC 67 75 60 58 30 45 56 47 45 71 35 11 11,26760563 0,773333333 0,895522388
12 MASC 78 80 65 71 35 43 45 48 56 79 35 12 2,53164557 0,8875 0,833333333
12 MASC 84 69 45 50 26 33 33 54 50 76,5 37 12 -19,60784314 0,724637681 0,535714286
12 MASC 97 92 90 45 47 48 43 50 50 94,5 37 12 -5,291005291 0,489130435 0,927835052
13 FEM 82 80 56 62 54 48 60 62 65 81 35 12 -2,469135802 0,775 0,682926829
13 FEM 118 103 65 92 58 54 63 45 58 111 36 12 -13,57466063 0,893203883 0,550847458
9 FEM 82 86 63 60 58 52 67 69 54 84 34 11 4,761904762 0,697674419 0,768292683
68
Apêndice 2. Tabela descritiva dos pacientes do grupo CASO
IDADE SEXO ACME ACMD ACAE ACAD PE PD VE VD BASILAR Vm Ht Hg
Relação
entre ACMs
Relação
ACA/ACM D
Relação
ACA/ACM E
12 MASC 148 81 60 107 74 97 62 74 85 115 21 7,4
-
58,51528384
1,320987654 0,405405405
5 FEM 180 174 101 105 43 60 92 86 110 177 21 7
-
3,389830508
0,603448276 0,561111111
15 MASC 131 101 103 99 54 55 63 75 71 116 22 7,5
-
25,86206897
0,98019802 0,786259542
15 MASC 176 148 146 71 80 58 92 94 94 162 18 6
-
17,28395062
0,47972973 0,829545455
12 MASC 107 127 88 97 63 103 57 69 99 117 25 7,7 17,09401709 0,763779528 0,822429907
12 MASC 129 131 103 99 38 76 107 97 125 130 24 7,7 1,538461538 0,755725191 0,798449612
18 MASC 107 99 73 55 76 56 68 69 84 103 18 6
-
7,766990291
0,555555556 0,682242991
15 FEM 129 124 101 109 55 66 64 80 95 127 33 11 -3,95256917 0,879032258 0,782945736
12 MASC 127 163 118 133 75 99 107 112 110 145 21 7,5 24,82758621 0,81595092 0,929133858
9 MASC 120 116 118 112 49 77 86 94 95 118 19 6,2
-
3,389830508
0,965517241 0,983333333
9 FEM 118 144 110 51 78 97 78 90 105 131 40 13 19,84732824 0,354166667 0,93220339
13 FEM 122 110 59 105 33 63 94 88 86 116 28 9,7
-
10,34482759
0,954545455 0,483606557
9 MASC 133 150 101 68 39 67 80 69 89 142 20 7,1 12,01413428 0,453333333 0,759398496
9 MASC 127 125 118 90 73 94 77 79 77 126 22 7,7
-
1,587301587
0,72 0,929133858
17 FEM 107 103 84 88 49 66 80 88 71 105 23 6,5 -3,80952381 0,854368932 0,785046729
12 MASC 99 120 101 103 33 47 71 73 71 110 20 6,7 19,17808219 0,858333333 1,02020202
15 FEM 112 110 105 122 48 58 68 69 84 111 30 10
-
1,801801802
1,109090909 0,9375
14 MASC 78 73 54 52 49 50 36 39 39 75,5 38 13
-
6,622516556
0,712328767 0,692307692
8 FEM 139 124 122 107 62 88 120 116 137 132 20 7,1
-
11,40684411
0,862903226 0,877697842
5 FEM 127 127 40 133 85 69 99 99 107 127 21 7 0 1,047244094 0,31496063
7 FEM 105 109 107 101 74 74 72 79 84 107 20 7 3,738317757 0,926605505 1,019047619
7 MASC 172 148 150 57 109 62 109 75 125 160 26 8,6 -15 0,385135135 0,872093023
4 FEM 167 135 70 125 66 110 95 97 97 151 27 8,7
-
21,19205298
0,925925926 0,419161677
9 FEM 94 82 97 88 38 30 67 65 79 88 30 9
-
13,63636364
1,073170732 1,031914894
13 MASC 110 110 116 94 46 48 77 58 81 110 22 7,7 0 0,854545455 1,054545455
69
IDADE SEXO ACME ACMD ACAE ACAD PE PD VE VD BASILAR Vm Ht Hg
Relação
entre ACMs
Relação
ACA/ACM D
Relação
ACA/ACM E
4 FEM 157 116 139 69 82 57 118 122 122 137 26 8,3
-
30,03663004
0,594827586 0,885350318
4 FEM 112 148 60 82 78 63 86 109 118 130 39 13 27,69230769 0,554054054 0,535714286
4 FEM 107 131 118 118 69 70 71 75 80 119 21 7 20,16806723 0,900763359 1,102803738
3 MASC 161 150 107 129 73 88 110 116 118 156 21 6,6
-
7,073954984
0,86 0,664596273
3 FEM 161 178 118 120 118 107 95 109 114 170 23 6,9 10,02949853 0,674157303 0,732919255
3 FEM 156 150 114 57 112 101 109 118 110 153 25 8,3
-
3,921568627
0,38 0,730769231
4 MASC 84 118 90 99 66 110 60 59 84 101 28 9,4 33,66336634 0,838983051 1,071428571
7 MASC 95 118 65 84 68 65 86 88 86 107 28 9,4 21,59624413 0,711864407 0,684210526
17 MASC 95 112 46 82 55 69 58 57 57 104 23 7,4 16,42512077 0,732142857 0,484210526
Vm
180,0
170,0
160,0
150,0
140,0
130,0
120,0
110,0
100,0
90,0
80,0
CASO
8
6
4
2
0
Std. Dev = 23,41
Mean = 125,7
N = 34,00
Vm
120,0
115,0
110,0
105,0
100,0
95,0
90,0
85,0
80,0
75,0
70,0
65,0
60,0
55,0
50,0
45,0
CONTROLE
14
12
10
8
6
4
2
0
Std. Dev = 15,64
Mean = 79,4
N = 80,00
Apêndice 3. Histograma para Velocidade média Vm.
DTC & FALCEMIA
72
72
Apêndice 4. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO
LIVRE E ESCLARECIDO
TRABALHO:
PERFIL HEMODINÂMICO DOS PACIENTES PORTADORES DE
DOENÇA FALCIFORME, ATRAVÉS DO DOPPLER
TRANSCRANIANO
AUTOR:
HYDER ARAGÃO DE MELO
ORIENTADORA:
Dr
a
ROSANA CIPOLOTTI
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
NÚCLEO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA
ÍNDICE
O que é o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido .............. 1
Qual é a pesquisa que está sendo feita? ............................................ 2
Por que fazer exames nas escolas? ..................................................... 3
Quais os exames que serão feitos nas escolas? .................................. 4
Como se faz o exame Doppler Transcraniano? ................................ 5
É perigoso fazer o Dopller Transcraniano? ...................................... 6
O que eu ganho se participar da pesquisa? ...................................... 7
Termo de consentimento.................................................................. 8
O que é o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido?
DTC & FALCEMIA
74
74
É um documento assinado pelo paciente (se ele for maior de 18 anos) ou por seu responsável,
autorizando a participação em uma Pesquisa Científica.
O PACIENTE PODE DEIXAR DE PARTICIPAR DA PESQUISA
QUANDO QUISER, SEM PRECISAR SE EXPLICAR
DTC & FALCEMIA
75
75
Qual é a pesquisa que está sendo feita?
Essa pesquisa se chama PERFIL HEMODINÂMICO DOS PACIENTES PORTADORES DE
DOENÇA FALCIFORME, ATRAVÉS DO DOPPLER TRANSCRANIANO. Ela é realizada por
Hyder Aragão de Melo, médico, para seu curso de Mestrado, na Universidade Federal de
Sergipe.
Através dela, os pesquisadores da Universidade vão procurar entender melhor como funciona
a Doença Falciforme.
Essa doença acontece com maior facilidade em crianças até os 18 anos, e podem provocar
Derrame Cerebral ainda muito cedo, deixando as crianças com problemas sérios!
Ao examinar as crianças normais (nesse caso são aquelas que não possuem a doença),
poderemos comparar seus resultados com as que sofrem da Falcemia e aí encontrar formas
de melhor descobrir e tratar nossos pacientes. Portanto, é de muita importância a
colaboração daqueles que não tem a Doença Falciforme.
Esperamos contar com a colaboração de todos.
Hyder Aragão de Melo
Médico
CRM 1911
DTC & FALCEMIA
76
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Por que fazer os exames nas escolas?
Nossa pesquisa é feita examinando as crianças que têm Doença Falciforme. Para sabermos se
o que nós estamos encontrando nesses exames é normal ou se significa problema causado
pela doença, é preciso conhecer o que o normal. Daí a importância das escolas! É na escola
que vamos encontrar crianças parecidas com aquelas que nós estudamos nos hospitais (as
crianças devem ser parecidas na raça, na altura, na idade, no sexo). E o mais importante, que
sejam crianças saudáveis. Se pegarmos as outras crianças do Hospital, vamos encontrar
outras doenças, que podem prejudicar o resultado da Pesquisa.
DTC & FALCEMIA
77
77
Quais os exames que serão feitos nas escolas?
Em primeiro lugar, o médico (Hyder Aragão) e um auxiliar irão coversar com os responsáveis
pelas crianças. Se for permitido
, aí serão realizados dois exames:
1) Exame de sangue: queremos saber se as crianças das escolas têm anemia comum. No
dia marcado estará na escola uma Auxiliar de Enfermagem (profissional experiente
para evitar machucar as crianças), que fará a retirada do sangue. Esse material será
mandado para o Hospital Universitário, onde será examinado. Os resultados serão
passados para os Responsáveis pelas crianças, e se alguma delas mostrar alguma
doença que precise de acompanhamento médico imediato, será encaminhada ao
Ambulatório de Pediatria do Hospital Universitário.
2) Exame de Doppler Transcraniano: é um exame fácil, que é feito com a criança
deitada. É um tipo de Ultrassom (parecido com aqueles que são feitos na barriga, em
grávidas, para ver se o bebê está normal). Não machuca, não dói, não faz mal. O
exame é tão simples, que muitas vezes o paciente tem sono e dorme! Com esse exame,
vamos estudar como os vasos de sangue estão funcionando dentro da cabeça do
paciente, e assim sabermos se está tudo bem.
DTC & FALCEMIA
78
78
Como se faz o exame de Doppler Transcraniano?
É bem fácil:
A criança vai ficar deitada e quieta. O médico (Hyder Aragão) encosta o aparelho na
cabeça da criança perto das orelhas e na nuca.
A parte do aparelho que é encostado na cabeça é pequeno, parece um lápis. Não é
pontudo, não fere não faz barulho, não dói. Também é usada uma pasta (a mesma usada
para fazer o Ultrassom da barriga), para fazer o aparelho deslizar melhor.
Normalmente o exame é rápido, mas pode demorar um pouco mais, se a criança ficar
muito danada.
NÃO é preciso ficar de jejum, pode comer o que quiser. NÃO é preciso lavar a cabeça só
para fazer o exame. NÃO se dá nenhum tipo de remédio para as crianças antes ou depois
do exame.
O responsável pode ficar junto enquanto i exame é feito.
DTC & FALCEMIA
79
79
É perigoso fazer o Doppler Transcraniano?
NÃO!
Esse exame é um tipo de Ultrassom. Não machuca, não fura, não dói.
Ele é usado no mundo inteiro, em crianças, para se diagnosticar doenças. Também pode
ser usado em adultos e idosos.
Até hoje não se viu problemas causados pelo Doppler Transcraniano.
DTC & FALCEMIA
80
80
O que eu ganho se participar da Pesquisa?
Uma pesquisa desse tipo, que busca encontrar melhor forma de tratamento para doenças,
PRECISA SER FEITA SEM PAGAMENTOS PELA AJUDA. Isso por que, se for pago,
podem existir problemas na escolhas das pessoas sem a doença. Isso é feito dessa forma
no mundo inteiro. Só pode participar da Pesquisa, quem for VOLUNTÁRIO. Ninguém é
OBRIGADO a participar!
Porém, quem for voluntário, caso se descubra algum problema de saúde que possa ser
tratado pelo Hospital Universitário, terá facilidades de fazer seu tratamento pela
instituição, de acordo com o que o Hospital dispõem.
Além disso, os voluntários estarão ajudando a outras pessoas, já que nos ajudarão a
entender e a melhor tratar os pacientes doentes.
Vale a pena lembrar que todos podem adoecer, e o que for descoberto nesse trabalho
poderá ajudar a todos nós, se também ficarmos doentes.
TERMO DE CONSENTIMENTO
DTC & FALCEMIA
81
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Declaro que estou consciente dos objetivos da pesquisa “PERFIL HEMODINÂMICO DOS
PACIENTES PORTADORES DE DOENÇA FALCIFORME, ATRAVÉS DO DOPPLER
TRANSCRANIANO”, conforme apresentado nesse manual, e autorizo que o aluno
_______________________________________________ realize os exames de
Hemograma (exame de sangue) e de Doppler Transcraniano, a serem realizados na escola da
criança.
Nome do responsável: _______________________________________
Relação com o aluno: ________________________________________
Data: ______/______/______
DTC & FALCEMIA
82
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AVISO
Comunicamos que serão realizados os Exames Hemograma (exame de sangue)
e Doppler Transcraniano, na Escola, conforme havia sido acertado.
Convid amos _____________________________________________________________
a comparecer na Escola:
No dia _______de agosto de 2005
Às ( ) 7 horas ( ) 13horas
NÃO É NECESSÁRIO A CRIANÇA ESTAR EM JEJUM, NEM LAVAR A CABEÇA DE FORMA
DIFERENTE DO NORMAL
Dr. Hyder Aragão de Melo
CRM- 1911
Apêndice 4. Aviso de realização dos exames, enviado aos pais
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