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JEFFERSON GUIMARÃES DE RESENDE
Avaliação da mecânica ventilatória, dos gases arteriais e das lesões pulmonares
durante a ventilação pulmonar mecânica manual de carneiros prematuros,
comparando dois ventiladores manuais.
BRASÍLIA, 2006
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Universidade de Brasília
Laboratório do Sistema Respiratório
Avaliação da mecânica ventilatória, dos gases arteriais e das lesões pulmonares
durante a ventilação pulmonar mecânica manual de carneiros prematuros,
comparando dois ventiladores manuais.
Jefferson Guimarães de Resende
Orientador: Professor Doutor Paulo Tavares
Tese submetida à banca examinadora do curso de Pós-Graduação em Ciências
Médicas da Universidade de Brasília como parte dos requisitos necessários à
obtenção do Grau de Doutor em Ciências Médicas.
Banca Examinadora:
Professor Doutor Paulo Tavares (Presidente)
Professor Doutor Benjamin Kopelman (examinador externo – UNIFESP)
Professor Doutor André Sampaio
Professor Doutor Luis Alberto Mendonça
Professor Doutor Paulo Sérgio França
Professor Doutor Ricardo Pratesi (suplente)
Brasília, dezembro de 2006
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iii
Autor: Jefferson Guimarães de Resende
Avaliação da mecânica ventilatória, dos gases arteriais e das lesões pulmonares
durante a ventilação pulmonar mecânica manual de carneiros prematuros,
comparando dois ventiladores manuais.
Orientador: Professor Doutor Paulo Tavares
Tese submetida ao Corpo Docente do curso de Pós-Graduação em Ciências
Médicas da Universidade de Brasília como parte dos requisitos necessários à
obtenção do Grau de Doutor em Ciências Médicas.
Data de aprovação: 15 de dezembro de 2006
Banca Examinadora:
________________________________________
Professor Doutor Paulo Tavares (Presidente)
________________________________________
Professor Doutor Benjamin Kopelman
________________________________________
Professor Doutor André Sampaio
________________________________________
Professor Doutor Luis Alberto Mendonça
________________________________________
Professor Doutor Paulo Sérgio França
iv
RESENDE, Jefferson
Avaliação da mecânica ventilatória, dos gases arteriais e das lesões pulmonares
durante a ventilação pulmonar mecânica manual de carneiros prematuros,
comparando dois ventiladores manuais/Jefferson Resende. Brasília, UnB,
Faculdade de Medicina, 2006.
Ix
Tese (Doutorado) – Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2006.
1. Prematuro. 2. Recém-nascido. 3. Asfixia neonatal. 4. Ventilação mecânica. 5.
Volume de ventilação pulmonar. 6. Neonatologia – Tese. I. Tese (Doutorado) –
Faculdade de Medicina. II. Avaliação da mecânica ventilatória, dos gases arteriais
e das lesões pulmonares durante a ventilação pulmonar mecânica manual de
carneiros prematuros, comparando dois ventiladores manuais.
Ao recém-nascido prematuro que, além das desvantagens inerentes à sua
imaturidade, necessita ainda se defender da agressividade do tratamento intensivo
vi
Agradecimentos:
A todos aqueles aqui nomeados, o agradecimento por haver chegado o
momento de agradecer, ressaltando os passos mais importantes de cada um.
Ao Dr. Carlos Alberto Moreno Zaconeta, pela iniciativa.
Aos Drs. Carlos Alberto Viegas e Marcelo Palmeira Rodrigues, pela acolhida.
Ao Professor Paulo Tavares, pela confiança e ensinamentos.
Ao César Augusto Melo Silva, pela logística essencial.
Ao Professor Celso Melo Rebello, pela prática do começo.
Ao Dr. Antonio Carlos Pires Ferreira, pela mão de apoio.
Ao Professor Timothy Martin Mulholland, pela criação de possibilidades.
À equipe da Faculdade de Medicina Veterinária: Dra. Coni Concepta, Dra. Natália
Santos, e aos alunos da escola, representados pelo Rodrigo, por possibilitarem os
animais prematuros.
Aos Drs. Nara Benato e Janildo Ludolf Reis Jr., pelos estudos no tecido pulmonar.
Ao João Ronaldo Andrade Rocha, da UnB e Paulo Roberto Farias, do HRAS, pela
infra-estrutura.
Aos médicos voluntários, que por dever não podemos divulgar seus nomes, pelo
esforço em tentar fazer o melhor.
À minha família: Hercilia (que ainda corrige o português!) e meus filhos
Antonio/Camila, Mariana e Carol/Gustavo, pelo incentivo reanimador e
compreensão pelo tempo arrebatado.
“Em 1745, o cirurgião Tossach informou à Real Sociedade de Londres o caso de
ressuscitação, com êxito, de um mineiro de carvão, utilizando um método
praticado pelas parteiras para reanimar bebês natimortos. Mas Hunter, naquela
época um obstetra muito influente, declarou que aquilo era uma prática vulgar. A
respiração boca-a-boca foi então abandonada” (Raju, 1999)
viii
Sumário
Introdução
1
Revisão da
literatura
Objetivos da pesquisa
10
Histórico
11
Organização da Assistência ao Recém-nascido
13
Controvérsias nas recomendações da pressão, da
FR e do TI, durante reanimação de recém-nacidos
com BAI e outros instrumentos de ventilação manual
15
As controvérsias permanecem no que se refere aos
tipos de ventiladores manuais
18
Controvérsias sobre a utilização para melhorar a
segurança das bolsas
21
Controvérsias sobre o desempenho de profissionais
na utilização da bolsa auto-inflável e de outros
equipamentos de ventilação manual
22
Equipamentos de reanimação habitualmente
utilizados nos serviços neonatais
25
Desempenho de profissionais face aos protocolos
de reanimação neonatal
26
Algumas considerações sobre a ventilação
pulmonar no começo da vida
ix
27
Metodologia
do estudo
32
Desenho do estudo
32
Amostragem
32
Procedimentos técnicos
33
Dados observados
37
Análise dos dados
39
Aspectos éticos
40
Resultados
41
Desenvolvimento dos experimentos
41
Demonstração dos desfechos
42
Desempenho mecânico dos equipamentos e
médicos
44
Pico de pressão inspiratória
45
Volume corrente/kg – VC/kg
45
Complacência dinâmica/kg – CDyn/kg
49
Freqüência respiratória – FR
51
Tempo inspiratório – TI
51
Tempo expiratório – TE
53
Volume minuto/kg – VM/kg
53
x
Trocas gasosas
53
PaCO
2
53
PaO
2
55
VEI
56
pH
57
Histologia pulmonar
57
Discussão
59
Conclusão
76
Referências
77
Siglas e
abreviaturas
xi
Tabelas
com
resultados
xiii
Lista de
figuras
Xiv
Resumo
Xv
Abstract
Xvii
Anexos
87
xi
Siglas e abreviaturas:
Apgar – de Virginia Apgar, é uma escala que avalia gravidade da asfixia ao
nascer.
ASTM – American Society for Testing and Materials
BAI - bolsa auto-inflável
CDyn – complacênca dinâmica
CFR – ressuscitador de fluxo continuo
CPAP – pressão positiva continua na via aérea
cpm – ciclos por minuto
CPT – capacidade pulmonar total
FDA – Food and Drug Administration
FDO
2
– fração liberada de oxigênio
FIO
2
– fração inspirada de oxigênio
FR – freqüência respiratória
IG – idade gestacional
ILCOR – International Liaison Committee on Resuscitation
IO – índice de oxigenação
Ipm – incursões por minuto
IQ – intervalo interquartil
LBA – lavado bronco-alveolar
MAP – pressão média em via aérea
PaCO
2
- pressão parcial de gás carbônico no sangue arterial
xii
PaO
2
– pressão parcial de oxigênio no sangue arterial
PEEP – pressão positiva no final da expiração
PIP – Pico de pressão inspiratória
PIP-PEEP – pressão de ventilação
TE – tempo expiratório
TET – tubo endotraqueal
TI – tempo inspiratório
TOT – tubo oro-traqueal
VC – volume corrente
VC/Kg – volume corrente por quilo de peso
VEI – índice de eficiência ventilatória
VILI – lesão pulmonar induzida pela ventilação
VM – volume minuto
VPP – ventilação com pressão positiva
Vs – versus
xiii
Lista de tabelas com resultados:
Tabela 1
Página 42
Tabela 2
Página 43
Tabela 3
Página 44
xiv
Lista das Figuras:
Figura 1
Página 8
Figura 2
Página 47
Figura 3
Página 48
Figura 4
Página 50
Figura 5
Página 52
Figura 6
Página 54
Figura 7
Página 56
xv
Resumo
Introdução: considerando-se que a ventilação pulmonar mecânica manual pode
ser realizada com diferentes tipos de equipamentos, resolvemos estudar o
desempenho de médicos utilizando uma bolsa auto-inflável e o CFR, avaliando a
mecânica ventilatória, a troca gasosa e a ocorrência de lesão pulmonar.
Métodos: estudo experimental, de intervenção, randomizado, analítico. Quatorze
médicos ventilaram dez carneiros recém-nascidos prematuros, durante 45 minutos
em cada animal, totalizando cinco animais por equipamento. Os dados de
mecânica ventilatória foram gravados e feitas as gasometrias arteriais seriadas.
Resultados: não houve diferença estatisticamente significante (p=0,628) entre as
médias dos pesos dos animais (2,784±0,84 e 2,544±0,35 gramas), mas houve
diferença (p<0,05) para as médias da freqüência respiratória (49±17 e 36±12,7
ciclos por minuto), do pH (7,34±0,11 e 7,03±0,16), da soma das áreas alveolares
(36.146.174,00 e 34.756.547,30 micrômetros) e da soma das áreas
parenquimatosas (5.024.281,36 e 5.846.885,40 micrômetros), entre os ventilados
com a bolsa auto-inflável e o CFR, respectivamente. Houve diferença
estatisticamente significativa (p<0,05) entre as medianas do pico de pressão
inspiratória [39,8 (IQ24-75% de 30,2-47,2) e 30,5 (IQ25-75% de 28,6-31,9)
cmH
2
O], do volume corrente/kg [17,8 (IQ25-75% de 14,1-22,4) e 14,2 (IQ25-75%
de 10,2-16,6) ml], da complacência dinâmica/kg [0,447 (IQ25-75% de 0,367-0,540)
e 0,584 (IQ25-75% de 0,393-0,694) ml/cmH
2
O/kg], da pressão parcial de oxigênio
no sangue arterial [203,2 (IQ25-75% de 147,3-256,4) e 53,7 (IQ25-75% de 46,2-
xvi
170,5) mmHg] e da pressão parcial de gás carbônico no sangue arterial [27,6
(IQ25-75% de 20,5-38,9) e 77,4 (IQ25-75% de 50,8-101,7) mmHg], para a bolsa e
o CFR, respectivamente.
Conclusões: o pico de pressão e o volume corrente foram mais elevados utilizando
a bolsa e a complacência dinâmica foi maior entre aqueles ventilados com o CFR.
A bolsa produziu hiperoxemia e hipocapnia e lesões pulmonares mais intensas; o
CFR promoveu normoxemia, mas com PaCO
2
elevado.
Palavras-chave: ressuscitação cardio-pulmonar, recém-nascido, asfixia neonatal,
ventilação mecânica, volume de ventilação pulmonar.
xvii
Abstract
Introduction: considering that manual pulmonary mechanical ventilation can be
done using different devices, we attempted to compare the performances of
medical doctors using the self-inflating bag, and the CFR, evaluating the
ventilatory mechanics, the gases exchange, and the occurrence of pulmonary
injury.
Methods: experimental, interventional, randomized, and analytical study. Fourteen
medical doctors ventilated a total of ten newborn premature lambs, from which five
individuals were ventilated using a self-inflating bag, and five were ventilated using
the CFR, for 45 minutes each. The ventilatory mechanics results were recorded
and the arterial gas measurements in series were taken.
Results: there were no statistically significant differences (p=0.628) in lambs mean
weight between the self-inflating bag group and the CFR group (2.784±0.84 g, and
2.544±0.35 g, respectively). However, there were statistically significant differences
(p<0.05) in the: (1) mean ventilatory frequency (49±17, and 36±12.7 cycles per
minute); (2) the mean pH (7.34±0.11, and 7.03±0.16); (3) the sum of the alveolar
areas (36,146,174.00 µm, and 34,756,547.30 µm), and (4) the sum of the
parenquima areas (5,024,281.36 µm and 5,846,885.40 µm), between the self-
inflating bag group and the CFR group, respectively. Furthermore, we found
statistically significant differences (p<0.05) in the median of: (1) the peak
inspiratory pressure [39.9 (IQ25-75% 30.2-47.2) cmH2O], and [30.5 (IQ25-75%
xviii
28.6-31.9) cmH
2
O]; (2) of the tidal volume/kg [17.8(IQ25-75% 14.1-22.4) ml], and
[14.2 (IQ25-75% 10.2-16.6) ml]; (3) of the dynamic compliance/kg [0.447 (IQ25-
75% 0.367-0.540) ml/cmH
2
O], and [0.584 (IQ25-75% 0.393-0.694) ml/cmH
2
O]; (4)
of the PaO
2
[203.2 (IQ25-75% 147.3-256.4) mmHg], and [53.7 (IQ25-75% 46.2-
170.5) mmHg]; (5) and of the PaCO
2
[27.6 (IQ25-75% 20.5-38.9) mmHg], and
[77.4 (IQ25-75% 50.8-101.7) mmHg], between the self-inflating bag group and the
CFR group, respectively.
Conclusion: the peak inspiratory pressure and the tidal volume were higher using
the self-inflating bag, while the dynamic compliance was higher using the CFR.
The bag induced hyperoxia and hypocapnia and more intense pulmonary injuries.
The CFR induced normoxia, but with higher PaCO
2.
Key-words: cardiopulmonary resuscitation, neonate, neonatal asphyxia,
mechanical ventilation, tidal volume.
1
Introdução
As bolsas auto-infláveis (BAI) são os dispositivos mais recomendados e
utilizados na ventilação pulmonar mecânica manualmente operada, para atendimento
ao recém-nascido. (Kattwinkel et al., 1999; International, 2000; Wiswell, 2003) Elas
são utilizadas na sala de parto; na ressuscitação respiratória durante parada cárdio-
respiratória nas Unidades de Emergência; Unidades de Terapia Intensiva; Centros
Cirúrgicos; no transporte de pacientes; em fisioterapia respiratória.
Na sala de parto, a necessidade de reanimação de recém-nascidos
prematuros utilizando-se da ventilação pulmonar mecânica, é muito mais freqüente
do que em qualquer outra época da vida. (Wiswell, 2003) São sugeridos, durante o
procedimento, picos de pressão de ventilação (PIP) de 30 cmH
2
O, com uma variação
entre 20 e 40 cmH
2
O, utilizando freqüência respiratória (FR) entre 30 e 60
ciclos/minuto (cpm). (Kattwinkel et al., 1999) Está determinado pela Associação
Americana para testes de materiais (ASTM), que as bolsas auto-infláveis de uso
neonatal sejam acopladas de válvula que alivie pressão assim que se atingir PIP de
40±5cmH
2
O. (American, 1993)
As limitações das bolsas auto-infláveis.
Diversos relatos existentes na literatura demonstram variabilidade nos
volumes liberados em decorrência do pressionamento do reservatório da bolsa auto-
inflável. A variabilidade pode acontecer, também, nas pressões de ventilação; na
2
freqüência respiratória bem como, no tempo inspiratório, além da concentração de
oxigênio do gás ofertado ao paciente. (Barnes, 1992) Assim, sua utilização pode
acarretar variação do Volume Corrente (VC) e do PIP conseguidos durante cada
insuflação pulmonar, a depender do tamanho do reservatório; da existência ou não
de válvula de alívio da pressão bem como, da performance dessa válvula; do
tamanho das mãos do operador; do uso, ou não, de ambas as mãos; do tempo que o
operador utiliza pressionando a bolsa; das características da máscara utilizada,
assim como, se ela está bem adaptada ao rosto do paciente. (Barnes, 1992; Connors
et al., 1993) Se o paciente respira espontaneamente por meio do equipamento, há
imposição da resistência inspiratória e expiratória, o que pode influenciar na
quantidade de gás que o paciente consegue inspirar; pode propiciar a ocorrência de
pressão positiva no final da expiração inadvertida (auto-PEEP), de dimensão
desconhecida, como também a ocorrência de variação da FIO
2
conseguida, a
depender, inclusive, do tipo de bloqueador de re-inalação utilizado. (Mills et al., 1991;
Martell et al., 1997; Hess et al., 1994; Barnes et al., 1990)
As pressões na ventilação manual no recém-nascido.
Upton e Milner (1991) sugeriram pressões de ventilação do recém-nascido,
durante a reanimação, próximas de 30 cmH
2
O e aventaram a hipótese de que a
utilização da pressão positiva em final da expiração (PEEP) poderia dar ensejo à
instalação imediata da capacidade residual funcional (CRF) nesses bebês, o que
poderia despertar interesse em estudos futuros. Vale lembrar que, nessa época,
3
outros estudos contribuíram para valorizar, o ainda hoje valorizado, sinal de
adequação da ventilação, por meio da expansão torácica. Hird et al. (1991)
demonstraram que uma pressão média de 22,8 cmH
2
O (14-30 cmH
2
O) era requerida
para insuflar adequadamente o tórax do recém-nascido prematuro, nunca
ultrapassando os valores de 30 cmH
2
O.
O desempenho de profissionais de saúde.
Mondolfi et al. (1997) encontraram enorme variação no VC (3 a 106 ml), do
PIP (5 a 73 cmH
2
O) e do Volume Minuto (VM) (932+/- 386 ml) durante ventilação
simulada em um manequim, e utilizando uma bolsa auto-inflável. Hussey et al. (2004)
compararam o desempenho de profissionais de saúde quando da utilização de bolsa
auto-inflável, da bolsa de anestesia e do Neopuff, que é um equipamento de fluxo
contínuo, pressão limitado, que permite definição de PIP e PEEP, ciclado a tempo; o
PIP máximo conseguido foi, em média, de 44,7 cmH
2
O, 22,6 cmH
2
O e 20,4 cmH
2
O,
respectivamente, quando a meta de trabalho era PIP de 20 cmH
2
O.
Percebendo a adequação.
Baskett et al. (1996) mediram o VC que profissionais de saúde com
treinamento em reanimação de adultos percebem como adequado, a partir da
expansão torácica, e constataram que esse volume é variável (362 a 406 ml) e muito
aquém do preconizado pela Associação Americana de Cardiologia (800 a 1200 ml).
4
A lesão pulmonar induzida pela ventilação no início da vida.
Muitos estudos surgiram, enriquecendo o conhecimento sobre a lesão
induzida pela ventilação (VILI), incluindo informações de sua ocorrência já nos
primeiros minutos da assistência ventilatória.
Björklund et al., (1997) estudando dois grupos de 5 carneiros prematuros,
demonstraram que a utilização de seis ciclos respiratórios no início da ventilação,
utilizando grande VC, reduz a resposta ao surfactante instilado no período neonatal
imediato, impondo que se questione a prática, ainda hoje muito difundida, que sugere
que as primeiras insuflações pulmonares, em um recém-nascido, devam ser longas e
com maior VC. (Vyas et al., 1981)
Wada et al., (1997) estudando sete carneiros prematuros em cada grupo,
observaram que os animais em que se utilizou VC de 20 ml/kg desde o inicio da
ventilação, mostraram maior complacência dinâmica/kg [CDyn/kg = VC/(PIP-
PEEP)/kg] e maior índice de eficiência ventilatória [VEI= 3.800/FRx(PIP-
PEEP)xPaCO
2
, onde 3.800 é a constante de produção de CO
2
/kg]; em contrapartida,
apresentaram maior recuperação de proteína em lavado bronco-alveolar(LBA) e
menor recuperação de surfactante previamente instilado nos pulmões, quando
comparado com os animais nos quais foi utilizado o VC de 5 e 10 ml/kg, sugerindo,
assim, que volume elevado produz melhores dados de mecânica ventilatória e troca
gasosa, no entanto é mais deletério para os pulmões. Após os trinta minutos iniciais
de ventilação, mantidos todos os animais com VC de 10 ml/kg, as vantagens iniciais
5
não se sustentaram; houve redução da CDyn e do VEI entre os animais que haviam
sido ventilados com maior VC, quando comparados com aqueles que inicialmente
foram ventilados com menores VC/kg.
Ingimarsson et al., (2001) estudando oito pares de carneiros prematuros,
verificaram que os primeiros ciclos respiratórios impostos com elevadas pressões
tornam muito desigual a distribuição do surfactante pulmonar exógeno instilado, após
este período de ventilação.
O uso de PEEP na ventilação pulmonar mecânica.
Outra preocupação é com o que pode ocorrer com a troca gasosa nos
pulmões do recém-nascido prematuro em ventilação pulmonar sem PEEP, durante a
reanimação. Dargaville et al. (2001) demonstraram, em grupos de quatro, cinco e
nove carneiros prematuros, que, se a ventilação é feita com um ventilador, utilizando
PEEP, ao invés de bolsa auto-inflável sem utilização de PEEP, a oxigenação é
melhor, ainda que se utilize VC menores.
O uso da PEEP como fator de proteção pulmonar durante ventilação
mecânica, tem sido muito avaliada. Michna et al., (1999) estudando grupos de cinco
a oito carneiros recém-nascidos prematuros, verificaram que a utilização de PEEP de
4 e 7 cmH
2
O, durante a ventilação desses animais logo após o nascimento,
promoveu melhor complacência pulmonar e relação PaO
2
/FIO
2
em comparação à
utilização de PEEP de zero cmH
2
O. O trabalho de Naik et al., (2001) utilizando PEEP
em grupos de quatro a seis carneiros prematuros, conseguiu demonstrar a redução
6
da necessidade de alta pressão de ventilação (PIP-PEEP) para obter a mesma
ventilação minuto (VM), além de maiores relações PaO
2
/FIO
2,
que a ventilação com
PEEP zero cmH
2
O, durante duas ou sete horas. Ali também ficou bem demonstrado
que a PEEP diminui o processo inflamatório alveolar, na medida em que a sua
utilização dá lugar a LBA com menor quantidade de proteína, de neutrófilos, e de
Interleucinas IL-1β, IL-6 e IL-8.
Vários pesquisadores têm demonstrado que a imposição precoce de pressão
de distensão contínua (CPAP), na via aérea de prematuro, ainda na sala de parto,
melhora a assistência desses bebês em alguns aspectos. Lindner et al. (1999)
conseguiram reduzir a incidência de Displasia Broncopulmonar (DBP); de hemorragia
intraventricular maior que grau II e leucomalácia periventricular; a mortalidade e o
período de internação hospitalar de bebês prematuros, menores de 1.000 g,
colocados sob CPAP nasal, ainda na sala de parto. Gittermann et al. (1997)
aplicaram CPAP nasal, nos primeiros quinze minutos de vida, em prematuros
menores que 1.000 g, reduzindo a necessidade de intubação e ventilação pulmonar
mecânica (VPM). Outros autores têm considerado que a ventilação pulmonar no
início da vida, mormente para os recém-nascidos de muito baixo peso, é,
possivelmente, uma das causas de DBP. (Sharek et al., 2003; Burch et al., 2003)
Uma nova proposta.
É, pois, possível especular que a prática da ventilação pulmonar mecânica
manual, nos primeiros minutos de vida de bebês prematuros, por meio de um
7
instrumento de ventilação que permite PIP definido, associado à utilização de PEEP,
deve repercutir de maneira diferente na mecânica ventilatória, proporcionando troca
gasosa adequada e menor lesão pulmonar e, como conseqüência, melhores
resultados a curto, médio e longo prazos, que a ventilação na qual são utilizadas as
habituais bolsas auto-infláveis, que podem propender para PIP muito elevadas, além
de, habitualmente não utilizar PEEP.
O CFR – ressuscitador de fluxo contínuo.
Em 1990 foi desenvolvido o CFR (Figura 1), que é um instrumento portátil,
para ser utilizado em ventilação pulmonar mecânica manual, de fluxo contínuo,
pressão limitada, ciclado a tempo, que permite definição de níveis de PIP e de PEEP
(Resende, 1994). Foi evidenciado que o CFR não é fator de retenção de CO
2
de
importância clínica (Resende e Andrade, 1993), na medida em que a avaliação
demonstrou que a concentração do gás carbônico dentro do equipamento foi 0,83
mmHg maior que a do gás ofertado, diferença esta que seria suficiente para reduzir o
pH do paciente em 0,004 ponto, e que atende aos quesitos exigidos pelo ASTM
F920-93 (Resende, 2001), que é o protocolo utilizado pelo “Food and Drug
Administration” (FDA) para avaliação dos equipamentos de ventilação pulmonar
mecânica manual.(ASTM, 1993) O CFR requer a utilização de gases sob pressão,
seja oxigênio puro ou em mistura com ar comprimido. Vem sendo utilizado no Brasil
desde 1992 (Registro no Ministério da Saúde número 10274610005) para
reanimação de recém-nascidos, na sala de parto, em unidades de emergência e de
8
Terapia Intensiva, em transporte de pacientes sob ventilação mecânica, e em outras
situações em que há necessidade de ventilação pulmonar mecânica transitória. Tem
duas Cartas–Patentes de Invenção no Brasil, as de número PI 9003095-8 e PI
9005807-0 e uma nos Estados Unidos da América, número US 5.400.779.
A tecnologia de “fluxo contínuo, pressão limitado, ciclado a tempo” vem sendo
utilizada desde 1972 nos respiradores mecânicos automáticos neonatais. (Kirby et
al., 1972)
Figura 1 – o CFR, o ponto A é o local de inserção da mangueira com gases
aferentes, o ponto B corresponde à válvula reguladora do pico de pressão
inspiratória e o ponto C corresponde à válvula exalatória, que permite definição de
pressão positiva em final da expiração e acionamento para ciclagem. Não
A
B
C
9
demonstrado, há o ponto para conexão do manômetro que acompanha o
equipamento.
A hipótese.
Foi resolvido averiguar a hipótese se a ventilação pulmonar mecânica de
carneiros prematuros, logo após o nascimento, for executada utilizando-se o CFR,
regulado com PIP de 30 cmH
2
O e PEEP de 5 cmH
2
O, produz resultados diferentes
na mecânica ventilatória e na troca gasosa comparado com a assistência executada
com bolsa auto-inflável, utilizada da maneira habitual, ao tempo em que se avalia a
hipótese se a ventilação com o CFR resultará em menos lesões alveolares que
aquela em que se utilizar a bolsa auto-inflável.
Os resultados primários buscados serão as diferenças na mecânica
ventilatória, medidas pelo PIP; pelo VC/kg; pelos tempos ventilatórios; pela VM/kg;
pela CDyn/kg e pela pressão média de via aérea (MAP); nos dados gasométricos,
medidos pelo pH, pela PaCO
2
, pela PaO
2
, pelo índice de oxigenação (IO) e pelo VEI.
Como resultado secundário será pesquisada a ocorrência de lesões pulmonares.
10
Objetivos da pesquisa
Objetivo geral:
Comparar os resultados da ventilação pulmonar mecânica em carneiros
prematuros, operacionalizada por médicos utilizando a bolsa auto-inflável e o CFR.
Objetivos específicos:
1- Avaliar o desempenho dos médicos com a utilização dos dois equipamentos;
2- Avaliar a resultante troca gasosa com a utilização dos dois equipamentos;
3- Estudar a ocorrência de lesão pulmonar com a utilização dos dois
equipamentos.
11
Revisão da literatura
Histórico, Instrumentos de reanimação, Técnicas de reanimação,
Protocolos de reanimação
Histórico
...”Eliseu entrou na casa e o menino estava morto em cima de sua cama...fez
oração ao Senhor....subiu à cama e deitou-se sobre o menino e pôs a sua boca
sobre a boca dele.....desceu, deu duas voltas pela casa e subiu e estendeu-se sobre
ele: e o menino bocejou sete vezes e abriu os olhos” (Biblia, 1974). Assim foi o relato
bíblico da ressuscitação cárdio-respiratória exitosa em pediatria, com a descrição de
ventilação boca-a-boca e compressão torácica.
Remonta ao século XVI a utilização, atribuída a Paracelsus, de um fole de
lareira para bombear ar dentro da boca de uma vítima; um método que foi usado na
Europa durante, aproximadamente, 300 anos. Vesalius utilizou um tubo de junco
para manter vivo um animal por meio de ventilação. O século XIX assistiu a diversas
tentativas de produzir orientações fundamentadas em experiências de experts e
evidências de alguns estudos, com o intuito de definir melhores técnicas de
ressuscitação. Apenas em meados do século XX, começa a fundamentação da
ressuscitação cárdio-respiratória em adultos. (Liss, 1986)
12
Para os bebês, diversas modalidades foram desenvolvidas na reanimação,
tais como, mergulhar o bebê em água quente e depois fria, dilatação e fumigação
retal, respiração boca-a-boca. (Raju, 1999) Consta que, 1300 anos antes de Cristo,
havia a utilização da respiração boca-a-boca praticada por parteiras. (Zaichkin e
Wiswell, 2003) O século XVIII assiste ao nascimento do primeiro equipamento para
intubação neonatal, com o escocês Blundell, e já no século seguinte nasce o
precursor das excepcionais bolsas auto-infláveis, o “aerophore pulmonaire”,
desenvolvido por Gairal, obstetra francês. (Raju, 1999) O tímido início do uso de
oxigênio aconteceu no século XIX, havendo generalização somente a partir de 1940,
com a utilização do gás em cilindros, que permitia sua mobilidade. (Raju, 1999) Na
reanimação neonatal, papel de destaque foi desempenhado por Virginia Apgar
(1909-1974) que participou com a sistematização da linguagem da asfixia ao nascer
e na cateterização de vasos umbilicais. (Raju, 1999) Em 1966, nos Estados Unidos,
a Conferência Nacional em Ressuscitação Cardiopulmonar e a Academia Americana
de Cardiologia concentraram esforços no sentido de se formalizar estratégias em
reanimação neonatal. (Raju, 1999)
As bolsas auto-infláveis, do modo como temos nos dias de hoje, nasceram em
1958. (Zaichkin e Wiswell, 2003) “Esta unidade tornou-se amplamente aceita pela
sua habilidade de liberar oxigênio sob pressão ou ar ambiente, por meio de máscara
facial, bem como sua portabilidade e facilidade de uso”. As bolsas auto-infláveis
foram rapidamente incorporadas pelos agentes do resgate, que se tornavam
relutantes em proceder respiração boca-a-boca ou boca-a-nariz, devido o risco
aumentado de infecção.
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Alguns outros aspectos essenciais durante a reanimação com máscara facial
passaram a serem discutidos no século XX, como por exemplo, o papel na insuflação
gástrica como fator de limitação aos esforços de expansão torácica; em adultos
saudáveis, a pressão de abertura do esfíncter esofágico se situa entre 20-25 cmH
2
O,
mas não se conhece o funcionamento do esfíncter em situação de grave asfixia; para
o recém-nascido, pressões de abertura tão baixas quanto 5 cmH
2
O foram
verificadas. (Wenzel et al., 2001)
Organização da assistência ao recém-nascido
Em 1966, a Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos recomendou
uma rotina para a ressuscitação de adultos, e, em 1970, a Associação Americana de
Cardiologia, em conjunto com a Academia Americana de Pediatria, reconheceram a
necessidade de se melhorar o cuidado ao recém-nascido asfixiado. (Zaichkin e
Wiswell, 2003) O primeiro curso de reanimação neonatal foi aplicado a 23 voluntários
nos EUA, em 1987. As normas de ressuscitação neonatal foram publicadas no Jornal
da Associação Médica Americana (JAMA) em 1992, e serviram de base científica
para o Programa de Reanimação Neonatal na década de 90. Em 1997, (Kattwinkel et
al., 1999) a organização havia sido ampliada a diversos grupos de reanimação
neonatal, em nível mundial (“International Liaison Committee on Resuscitation” –
ILCOR).
O ILCOR é composto por representantes da Academia Americana de
Pediatria, do Programa de Ressuscitação Neonatal, da Associação Americana de
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Cardiologia, do Conselho de Ressuscitação Australiano, do Conselho de
Ressuscitação Europeu e da Fundação Canadense do Coração, e publicou suas
recomendações em 1999. (Kattwinkel et al., 1999) No que diz respeito à ventilação,
está definido pelo ILCOR que o recém-nascido asfixiado deve ter a via aérea
aspirada, se obstruída; ventilado sob máscara ou, se o caso for mais grave, intubado.
Ainda em acordo com o ILCOR, o equipamento de ventilação mecânica manual pode
ser a bolsa auto-inflável, a bolsa fluxo-inflável e a peça “T”, ainda que afirmem que o
melhor método para a ventilação inicial seja a bolsa auto-inflável com máscara.
Recomendam que a pressão de ventilação seja ao redor de 30 cmH
2
O (variação de
20 a 40 cmH
2
O), devendo o equipamento permitir pressões mais elevadas, se
houver necessidade de se ampliar a expansão torácica. Argumentam que as
primeiras insuflações podem utilizar pressões elevadas e o tempo inspiratório
ampliado, desde 1 segundo em alguns casos, chegando a 3 segundos em outros; a
expansão torácica e a melhora dos sinais vitais são os elementos clínicos
recomendados para se monitorar a qualidade da ventilação. Para atingir esses
objetivos sugerem bolsa com reservatório de 500 mililitros (ml). Orientam freqüência
respiratória entre 30 e 60 ciclos por minuto (cpm), sendo que deve ser de 30 cpm
quando houver concomitância de compressão torácica e de 40 a 60 cpm se não
estiver ocorrendo compressão torácica. A ventilação boca-a-boca/nariz fica
reservada para casos em que não existe disponibilidade de instrumental apropriado
para o procedimento. O “International Guideline” (International, 2000), publicado no
ano seguinte, concorda com quase tudo com o que fora recomendado pelo ILCOR.
Destaca-se a ausência de recomendação da bolsa fluxo-inflável (bolsa de anestesia)
15
e da peça “T” na lista de equipamentos, ainda que a bolsa fluxo-inflável mereça
algumas considerações, incluindo a necessidade de se acoplar manômetro.
Um programa estruturado de ressuscitação requer aferição para se avaliar
seus efeitos, seja na qualidade do procedimento, seja na redução da morbi-
mortalidade relacionada à asfixia; atualmente, o que se tem são resultados limitados.
(Wiswell, 2003) As recomendações contidas nos Programas de Reanimação se
baseiam, muitas delas, em opiniões de profissionais experientes e estudos que
permitem dúvidas, a exemplo de comparações em coortes históricas. (Wiswell, 2003)
As preocupações existem, não somente quanto à adequada oxigenação de recém-
nascidos, mas também quanto à agressividade na reanimação; agressividade essa
que resulta em hipocapnia, e que tem sido associada a leucomalácia periventricular e
doença pulmonar crônica. Não será surpresa se da gênese da Displasia
Broncopulmonar conste uma agressiva ventilação nos primeiros minutos de vida,
causando hipocapnia e volutrauma. (Wiswell,2003) Atualmente, ainda que muito se
saiba, (Kattwinkel et al., 1999; International,2000) muitas dúvidas importantes
persistem. (Wiswell, 2003)
Controvérsias nas recomendações da pressão, da freqüência respiratória e do
tempo inspiratório, durante a reanimação de recém-nascidos com bolsa auto-
infláveis e outros instrumentos de ventilação manual.
Muitos estudos vêm sendo feitos desde a década de 60, sem que se consiga
determinar, com segurança, o pico de pressão adequado à reanimação; da FR; o
16
tempo inspiratório inicial. O que se tem são resultados de pequenos estudos, os
resultados sendo comparados com coortes históricas, outros utilizando as pressões e
volumes gerados em respiração espontânea, outros com ventilação com pressão
positiva. (Stenson et al., 2006) O que importa dizer é, então, que ainda nos dias
atuais, não é possível afirmar qual é a melhor pressão de ventilação; qual é a mais
adequada FR e se é imprescindível ampliar o tempo dos primeiros ciclos ventilatórios
para que se garanta pronta recuperação do recém-nascido asfixiado, com o mínimo
de dano pulmonar possível. As respostas fisiológicas aos primeiros ciclos
respiratórios variam em função de como começa a respiração, se espontânea ou
imposta, e não é possível definir uma pressão de abertura pulmonar adequada para
todas as situações do pós-nascimento imediato, até porque essas pressões poderão
ser diferentes, a depender se o recém-nascido nasce de parto cesáreo, de parto
normal, se está ou não asfixiado. (Milner e Saunders, 1977; Boon et al., 1979a; Boon
et al., 1979b)
Um trabalho publicado em 1991 (Hird et al.) teve como objetivo avaliar a
magnitude do PIP que resultasse em adequada expansão torácica durante a
ressuscitação do RN prematuro. O estudo incluiu 70 RN, durante 6 meses, sendo
arrolados bebês nascidos com menos de 1.500 g e também bebês com peso de
nascimento entre 1.500 e 2000 g, que foram ventilados no período neonatal. A
ressuscitação foi iniciada utilizando-se ventilação com pressão positiva (VPP), sob
intubação endotraqueal (TOT), e com PIP de 16 cmH
2
O, independente do tamanho
do RN. Os pediatras foram instruídos a aumentar o PIP, de 2 em 2 cmH
2
O, se
necessário, até a percepção de adequada expansão torácica e só então essa
17
pressão seria anotada. A mediana do PIP foi 22,8 cmH
2
O (14-30 cmH
2
O), que não
se relacionou com peso ou IG. Quinze RN foram transferidos para a UTIN porque,
aos 20 minutos de vida, ainda estavam dependentes do TOT; estes possuíam
mediana de 28 semanas de IG (23-32), similar ao grupo de extubados na sala de
parto, sendo o PIP significativamente maior nestes 15 RNs [25 cmH
2
O(16-30
cmH
2
O)] comparada com a mediana de 22 cmH
2
O (16-30 cmH
2
O) dos extubados
(p<0,01). Todos os RN estudados tiveram Apgar de décimo minuto ≥7, sugerindo que
PIP de 30 cmH
2
O, ou menos, foi efetivo para todos os casos. Concluem que na
presente população de RN prematuros, eles não encontraram evidências de que PIP
menores que 30 cmH
2
O, durante a ressuscitação, não fossem efetivos. Reconhecem
que não estabeleceram comparação entre a efetividade de PIP maiores com PIP
menores, sugerindo novos estudos para obter resposta a esse tópico. Neste estudo
não é possível saber se PIP menores não seriam igualmente bons ou se PIP maiores
não teriam induzido bebês, que se mantiveram intubados, à extubação na sala de
parto.
Ainda não existem argumentos sólidos que sustentem a recomendação de PIP
maior que 30 cmH
2
O, conforme sugerido pelo ILCOR para algumas situações. E
maior que 40 cmH
2
O? Fica também sem resposta, o porquê da ASTM definir 45
cmH
2
O como o limite superior do PIP e ainda permitir a existência da possibilidade
do bloqueio da válvula de alívio para que PIP maiores sejam ainda utilizados.
Também não existe informação consistente de como foi determinada a FR
adequada, se limitando o ILCOR (1999) a informar a existência de controvérsias.
18
Também o Guideline 2000 (International, 2000) não fornece respostas
definitivas quando recomenda maior PIP para a insuflação inicial. Informa que, ainda
que a pressão requerida para estabelecer a respiração seja variável e não prevista,
PIP mais elevado (30 a 40 cmH
2
O ou mais) e longo tempo inspiratório podem ser
requeridos para as primeiras várias insuflações do que para as subseqüentes.
Informa também que a expansão torácica visível é o sinal mais contundente do
apropriado PIP do que qualquer leitura de manômetro (não fornece referências a
essa afirmação). Afirmam que a FR deve ser 40 a 60 ciclos por minuto (30 vezes se
houver concomitante compressão torácica), mas não fornecem referências, assim
como, que a forma de avaliação é por meio da expansão torácica e da melhora dos
sinais vitais: “a chave do sucesso na ressuscitação neonatal é o estabelecimento de
adequada ventilação; reversão da hipóxia, acidose e da bradicardia depende da
adequada insuflação dos pulmões cheios de líquido, com ar ou oxigênio”. Seguem
dizendo que, se a BAI contiver válvula de alívio, esta deverá liberar pressão entre 30
a 35 cmH
2
O, assim como, uma forma de suplantar essa pressão para alcançar boa
expansão torácica. Uma abordagem diferencial para os recém-nascidos prematuros
é referida como sendo opiniões de experts, sem trabalhos que a sustente.
As controvérsias permanecem no que se refere aos tipos de ventiladores
manuais.
Barnes e McGarry (1990) avaliaram o desempenho e a segurança de dez
ressuscitadores manuais descartáveis, sendo quatro deles pediátricos (CPR, First
19
Response, Hospital MPR e LSP). Os testes foram feitos de acordo com o ASTM F-
920, com um modelo de pulmão, o Bio-Tek VT-1. Concluiu-se que apenas um dos
aparelhos pediátricos analisados (First Response) e três dos adultos (Code Blue,
Pulmonese e SPUR) respondiam a todos os quesitos exigidos pela ASTM, sendo
substitutos aceitáveis para os ressuscitadores permanentes.
Mills et al. (1991) estudaram a relação entre ventilação espontânea e
ressuscitadores manuais e perceberam que a FIO
2
liberada, enquanto em ventilação
espontânea, era dependente, não só da fonte de gases, mas também do tipo de
válvula incorporada ao aparelho; sugerindo que fosse informado, pelos fabricantes,
qual o nível de resistência ao fluxo gasoso do equipamento.
Hess et al. (1993) estudaram sobre qual a capacidade de 14 médicos
utilizarem bolsa auto-inflável durante períodos de 30 minutos, alternando o uso com
uma ou duas mãos e alterando a impedância do sistema (complacência e
resistência). Não houve diferença significativa no volume liberado pelo equipamento,
medido no minuto 2, 15 ou 30, porém essa diferença apareceu quando a impedância
foi alterada e no uso de duas mãos ao invés de uma; concluindo que o efeito da
impedância do sistema e da utilização de uma ou duas mãos é maior do que o efeito
da fadiga, no volume corrente liberado durante o uso de bolsa auto-inflável.
Hess et al. (1994) estudaram o trabalho imposto, e a oferta de oxigênio
durante respirações espontâneas, com ventiladores manuais adultos. Neste estudo
usaram dois pulmões-teste, e o trabalho imposto para a respiração foi avaliado com
decrescentes fluxos inspiratórios e uma freqüência de 20, volume corrente de 0,25 L
e fluxo máximo de 40 L/min, com volume corrente de 0,5 L e fluxo máximo de 80, e
20
também com volume corrente de 0,8 L e fluxo máximo de 120 L/min. Constataram
diferenças significantes no trabalho imposto entre inspiração e expiração e entre os
três níveis de demanda ventilatória analisados, sendo que, em quatro dos aparelhos,
não foi possível a oferta de concentração de oxigênio maior que 85%. Concluíram
que os ventiladores manuais produzem um trabalho adicional à respiração
espontânea, o que é visto com o aumento da pressão expiratória, e que devem ser
cuidadosamente analisados frente à utilização em pacientes.
Martell e Soder (1997) também estudaram este tema, com um ressuscitador
infantil, marca Laerdal®, comparando-se o fluxo de oxigênio que entrava no aparelho
e o que saia dele. Perceberam que o fluxo que saia representava 18-24% do fluxo
que entrava, assim sendo cerca de 82% escapava pelas válvulas de segurança ou
por outros locais. Após a retirada da peça (válvula) houve aumento significativo na
eficiência do aparelho em liberar fluxo de oxigênio livremente (53-59%). Constataram
que os ventiladores infantis Laerdal não são confiáveis como aparelhos de
oxigenação de fluxo livre.
Outra questão a avaliar é a capacidade de se impor ao paciente em
reanimação a FIO
2
de 90-100%, que é a recomendada pelos protocolos. (Kattwinkel
et al., 1999; International, 2000; Manual, 2000) É preciso ter em mente que a fonte
de oxigênio conectada à bolsa auto-inflável não é garantia de que haverá entrada do
gás em seu reservatório; o oxigênio entrará na bolsa, somente após haver a deflação
da mesma e, se a entrada de oxigênio na bolsa não estiver hermeticamente fechada
ao ar ambiente, a fração liberada de oxigênio (FDO
2
) de 100% não será alcançada.
Agarwall e Puliyel (2000) estudaram a concentração de oxigênio na bolsa
21
reservatória, à medida em que sucessivas deflações ocorriam. Observaram que, na
primeira vez que pressionavam a bolsa, a FDO
2
era de 21%, na segunda vez subia a
42 e na terceira vez a 58%. Conseguiram 80% após 8 pressionamentos sucessivos
e, a partir da experiência sugeriram que, antes de sua utilização no paciente, a bolsa
deve ser pressionada livremente de 8 a 12 vezes para que se ofereça, pelo menos,
80% de FDO
2
. Assim, considerando os dados obtidos nesse trabalho, para que seja
obtida a FDO
2
recomendada com a utilização da bolsa auto-inflável, há necessidade
de preparar o equipamento de ventilação, testando o conjunto com o auxílio de um
oxímetro ambiental, e iniciando a utilização no paciente só após a obtenção daquelas
concentrações de oxigênio recomendadas - estas orientações não constam dos
textos de referência. (Kattwinkel et al., 1999; International, 2000; Manual, 2000)
Outro aspecto a considerar é a possibilidade de a bolsa auto-inflável servir como
fonte de infecção. Weber (1989) reportou a contaminação do reservatório e da via de
conexão com o paciente, recomendando sua descontaminação diária com álcool
isopropil.
Controvérsias sobre a utilização de manômetro para melhorar a segurança das
bolsas
O efeito da instalação de um manômetro com a finalidade de aferir as
pressões de ventilação com o uso da bolsa fluxo-inflável foi estudado por Goldstein
et al. (1989) Considerando que a ventilação mecânica manual é habitualmente
monitorizada pela simples observação da expansão torácica e pela sensação de
22
resistência percebida pelas mãos do operador, resolveram estudar o efeito da
conexão de um manômetro na bolsa fluxo-inflável, durante manobras de ventilação
manual em 11 bebês prematuros. Observaram que, quando o manômetro não era
conectado ao sistema, havia uma diferença de 6,46 cmH
2
O para maior no PIP,
comparado ao PIP obtido no período em que o manômetro era utilizado. Sugeriram
que tais monitores de pressão deveriam ser utilizados rotineiramente na ventilação
manual, com o objetivo de minimizar possíveis barotraumas e suas conseqüências.
Em outro estudo, feito por O’Donnell et al. (2005), analisou-se 7767 insuflações feitas
por 18 participantes, na ventilação de um manequim de reanimação neonatal, sob
máscara facial. Foi utilizada uma bolsa auto-inflável Laerdal neonatal e o Neopuff.
Foram medidos, em ambas as situações, o VC expirado e o PIP. Em uma das
seções, os profissionais observavam o manômetro instalado nos equipamentos e na
outra seção o manômetro era coberto. O PIP foi menor com o uso da bolsa auto-
inflável. A visualização do manômetro durante a ventilação neste modelo de
reanimação, não afetou o PIP, o VC e o nível de escape pela máscara, seja com a
utilização da bolsa auto-inflável ou do Neopuff.
Controvérsias sobre o desempenho de profissionais na utilização da bolsa
auto-inflável e de outros equipamentos de ventilação manual
Diversos trabalhos foram realizados para avaliar o desempenho de
profissionais de saúde ao utilizar as bolsas auto-infláveis, na medida em que as
mesmas não têm limitadores fixos de pressão ou não definem o volume liberado,
23
além de comparações de métodos e instrumentos para ventilação pulmonar
mecânica manual. Estudos também têm sido feitos avaliando o desempenho de BAI
em se comparando a outros instrumentos de ventilação manualmente operada.
Mondolfi et al. (1997) encontraram enorme variação no VC (3 a 106 ml), do
PIP (5 a 73 cmH
2
O) e do Volume Minuto (VM) (932±386 ml) obtidos por profissionais
de saúde de uma Unidade de Emergência Pediátrica, quando em simulação com
manequim e bolsa auto-inflável. Resultado semelhante foi encontrado quando
utilizada a bolsa de anestesia, pelo o mesmo grupo de profissionais: 5 a 43 ml para
VC, 3 a 39 cmH
2
O para PIP e 593±249 ml para VM. Concluíram que o balão auto-
inflável deve ser a primeira escolha para a ventilação com balão e máscara,
atentando-se para seu correto manuseio e disponibilidade de oxigênio.
O Oxylator® EM 100 (Osterwalder,1998) é um equipamento de ventilação
para ser utilizado em ressuscitação cardio-respiratória e transporte. É um
instrumento pequeno, ligado a uma fonte de gás sob pressão, ciclado a pressão,
ajustado para PIP entre 25-50 cmH
2
O; a fase exalatória é iniciada assim que o PIP
ajustado é atingido, sendo, portanto, o VC dependente da complacência pulmonar.
Quando operado a um máximo de 40 L/Min, previne inflação gástrica em adulto;
pode ser utilizado no modo automático ou manual. No experimento, foi utilizado o
Ambu®-Man, um manequin que tem complacência ajustada em 50-55 ml/ cmH
2
O e
uma pressão de abertura de esfíncter gástrico regulada em 30 cmH
2
O; o PIP do
Oxylator foi ajustado para 35 cmH
2
O. No ventilar o manequim, a BAI em teste (um
Ambu®-Bag) a uma FR entre 10-11,6 incursões por minuto (ipm), impôs um VC entre
507-605 ml, enquanto que o Oxylator, a uma FR entre 9,1 e 9,7 ipm, impôs um VC
24
entre 1161 e 1231 ml, mais em acordo com o preconizado pela Associação
Americana de Cardiologia. (Osterwalder, 1998)
Hussey et al. (2004) compararam o desempenho de profissionais de saúde –
médicos pediatras e neonatologistas, anestesiologistas e enfermeiras neonatais-
quando da utilização de bolsa auto-inflável; uma bolsa de anestesia com manômetro
e o Neopuff, um equipamento de fluxo contínuo, pressão limitado, que permite
definição de PIP e PEEP, ciclado a tempo, manualmente. Foi utilizado um manequim
de reanimação neonatal, intubado. O objetivo era ventilar o manequim a uma FR de
40 ipm, um PIP de 20 cmH
2
O e uma PEEP de 4 cmH
2
O. O PIP máximo conseguido
pelos participantes foi, em média, de 44,7 cmH
2
O, 22,6 cmH
2
O e 20,4 cmH
2
O para a
BAI, a bolsa de anestesia e o Neopuff, respectivamente, diferenças essas com
significância estatística; a média do PIP foi de 30,7 cmH
2
O, 18,1 cmH
2
O e 20,1
cmH
2
O, respectivamente. A média da PEEP conseguida foi, respectivamente, de
0,15 cmH
2
O, 2,83 cmH
2
O e 4,41 cmH
2
O e a média da FR 47,1 ipm, 47,3 ipm e 39,7
ipm. Neste estudo, ainda que houvesse válvula de alívio na BAI, a mesma não foi
suficiente para impedir que o PIP máximo ultrapassasse 45 cmH
2
O em 51,4% das
vezes em que foi utilizada; o PIP máximo chegou a alcançar 75,9 cmH
2
O. Este
estudo demonstrou que o desempenho foi pior com a utilização da BAI. Acreditam
que o grande apelo para o uso indiscriminado da BAI está em sua facilidade de uso,
podendo ser operada por médicos ainda inexperientes. Concluem que o Neopuff
facilita se atingir objetivos e reprodutibilidade entre profissionais de saúde, durante
ventilação manual, e que este equipamento deveria fazer parte daqueles orientados
no Programa de Reanimação Neonatal, e que a BAI sem manômetro e,
25
possivelmente, sem válvula PEEP, quando em uso para a ventilação manual de
muito pequenos prematuros, não deveria ser considerado o equipamento de primeira
escolha porque a mesma facilita PIP excessivamente alto e PEEP mínima.
Equipamentos de reanimação habitualmente utilizados nos Serviços neonatais.
O’Donnell et al. (2004a) avaliaram em um inquérito realizado em 29 Unidades
de Cuidados Intensivos Neonatais da Austrália e Nova Zelândia, que existem
diferenças quanto aos equipamentos de ventilação pulmonar mecânica manual
utilizados durante a reanimação neonatal. Constataram que a BAI de 240 ml é o
equipamento mais utilizado (22 centros), e, em dois desses centros, ela é utilizada
com válvula PEEP acoplada. A bolsa de anestesia é usada em 12 centros, porém
utilizada apenas ocasionalmente. Já o Neopuff é usado em 14 centros, sendo
utilizado em mais de 75% das ressuscitações em 3 centros e exclusivamente em um
dos centros. Destacam que, a despeito da ausência de evidências clínicas e de
menções nos guias de reanimação, o Neopuff está em ampla utilização, e que, por
meio de comentários dos responsáveis pelos centros pesquisados, há tendência de
ampliação de seu uso. Concluem que há exigüidade de evidências que servem de
suporte para a utilização de equipamentos de ventilação manual, sugerindo a
realização de estudos de averiguação de seu desempenho, incluindo a busca de
evidências na utilização de PEEP.
O’Donnell et al. (2004b) concluíram um inquérito junto a 40 Unidades de
Cuidados Intensivos Neonatais nos cinco continentes, e avaliaram que existem
26
diferenças entre os equipamentos de ventilação pulmonar mecânica manual
utilizados em reanimação neonatal. Constataram que a BAI de 240 ml é o
equipamento mais utilizado (33 centros), e, em 7 destes centros, é utilizada com
válvula PEEP acoplada. A bolsa de anestesia está presente em 10 centros, utilizada
ocasionalmente. O Neopuff é usado em 12 centros, sendo requerido o seu uso em
mais de 50% das ressuscitações em 7 centros e, usado exclusivamente em dois
desses centros. Também por meio deste inquérito puderam perceber que, a despeito
da ausência de menção do Neopuff nos guias de reanimação, o equipamento está
em ampla utilização, e que, por meio de comentários dos responsáveis pelos centros
pesquisados, há realmente uma tendência de ampliação de seu uso.
Desempenho de profissionais face aos protocolos de reanimação neonatal
Carbine et al. (2000) avaliaram o desempenho de 14 membros do grupo
responsável por proceder ressuscitação em um serviço universitário em San Diego,
na Califórnia, todos eles certificados pelo Programa de Reanimação Neonatal.
Utilizaram-se da gravação de suas ações feita com câmara de vídeo acoplada ao
berço de reanimação, na sala de parto. A partir da gravação do procedimento,
avaliaram todas as ações dos profissionais, a saber: a checagem dos equipamentos,
o posicionamento e a estimulação feita, a administração de oxigênio, a ventilação
BAI-máscara, as compressões torácicas, a intubação e a administração de
medicamentos. Foram avaliados dois conjuntos de ações, com 25 atendimentos
consecutivos cada, captados em períodos diferentes, mas dentro de um mesmo ano
27
(janeiro-março e julho-setembro). Queriam conhecer a adequação das decisões que
eram tomadas e se a ação era corretamente executada. Criaram um escore para
medir estes itens. Não houve diferenças, estatisticamente significativas, entre as
ações empreendidas, comparando os dois períodos. Observaram que as
reanimações menos complicadas foram aquelas tidas como as de maior
probabilidade de serem conduzidas sem desvio de protocolo. Encontraram desvios
em 54% das reanimações, tais como: pobre expansão torácica em 24% das vezes,
má técnica de sucção em 22%, uso incorreto de oxigênio em 10% das vezes,
freqüência respiratória incorreta em 11%, entre outros. O estudo demonstrou uma
alta prevalência de desvios de protocolo, mesmo entre profissionais que
completaram o Curso de Reanimação Neonatal com sucesso, o que evidenciou que
o treinamento não havia sido garantia na implementação do protocolo ensinado.
Algumas considerações sobre a ventilação pulmonar no começo de vida
Muitas evidências têm sido produzidas, sugerindo que o impacto da ventilação
pulmonar no início da vida, principalmente, nos bebês prematuros que nascem
asfixiados, podem repercurtir negativamente no futuro imediato da função pulmonar.
Assim, elas surgem cada vez mais fortes e sugerem que a ventilação pulmonar no
início da vida deva ser de excelência tal que permita a melhor troca gasosa com o
mínimo de dano porque, certamente, o pulmão necessita manter suas funções. Na
era dos grandes avanços tecnológicos, que permitiram à ciência obstétrica proceder
avaliações intra-uterinas mais fidedignas dos conceptos, grande número de
28
pequenos prematuros, antes inviáveis, hoje nascem e requerem tratamento e, via de
regra, assistência ventilatória. Essa assistência, com freqüência, (Wiswell, 2003)
começa ainda na sala de parto. Observações demonstrando que a reação ao
surfactante não seria a mesma para todos os recém-nascidos prematuros (Wada et
al., 1997) surgiu o interesse na busca por informações que explicassem este
fenômeno.
Wada et al. (1997), estudando sete carneiros prematuros em cada grupo,
observaram que os animais que utilizaram VC de 20 ml/kg desde o inicio da
ventilação, mostraram maior complacência dinâmica [CDyn/kg = VC/(PIP-PEEP)/kg]
e maior índice de eficiência ventilatória [VEI= 3.800/FRx(PIP-PEEP)xPaCO
2
, onde
3.800 é a constante de produção de CO
2
/Kg], porém apresentaram maior
recuperação de proteína em lavado bronco-alveolar(LBA) e menor recuperação de
surfactante previamente instilado nos pulmões, quando comparado à utilização de 5
e 10 ml/kg, sugerindo, assim, ser o VC elevado mais deletério para os pulmões.
Prosseguindo o estudo, mantendo os animais em ventilação pulmonar, foi observado
que, após instilação de surfactante pulmonar exógeno aos 30 minutos de vida, a PIP
– PEEP necessária para manter um objetivado VC de 10 ml/kg para todos os grupos,
foi maior aos 120 minutos de vida, entre aqueles carneiros que foram inicialmente
submetidos a VC de 20 ml/kg em comparação com aqueles ventilados com VC inicial
de 5 ou 10 ml/kg. Resultados semelhantes foram observados em relação à CDyn e
ao VEI, que foram menores entre aqueles carneiros inicialmente submetidos a VC de
20 ml/kg, demonstrando que aquele resultado ventilatório inicial acabou por
29
transormar-se em mau resultado dos 120 aos 360 minutos, quando ao término da
pesquisa.
Michna et al. (1999), estudando grupos de cinco a oito carneiros recém-
nascidos prematuros, verificaram que a utilização de uma PEEP de 4 e 7 cmH
2
O
durante a ventilação desses animais, logo após o nascimento, enseja melhor
complacência pulmonar e relação PaO
2
/FIO
2
quando comparada à utilização de
PEEP zero cmH
2
O. Demonstraram também, que níveis maiores de PEEP permitem
obter maiores VC que a PEEP de zero, com menores pressões de ventilação (PIP-
PEEP). Também foi possível verificar que maior quantidade de proteína era
recuperada por meio de lavado bronco-alveolar (LBA), entre aqueles animais
prematuros ventilados com PEEP zero cmH
2
O, durante algumas poucas horas pós-
natal, do que entre aqueles ventilados com PEEP 4 ou 7 cmH
2
O, além de comprovar
também que naqueles em que se utilizou PEEP foi possível recuperar maiores
quantidades de Largo-agregado de surfactante, previamente instilado na via aérea
dos animais, demonstrando que a PEEP preserva o surfactante biodisponível.
Trabalho de Naik et al., (2001) estudando grupos de quatro a seis carneiros
prematuros, demonstrou que a utilização da PEEP reduz a necessidade de alta
pressão de ventilação (PIP-PEEP) para obtenção da mesma ventilação minuto (VM),
além de maiores relações PaO
2
/FIO
2
em relação à ventilação com PEEP zero
cmH
2
O, durante duas ou sete horas. Nesse estudo foi possível verificar que PIP de
40 cmH
2
O produziu maiores VC quando havia PEEP 4 ou 7 cmH
2
O do que nos
casos em que a PEEP era zero cmH
2
O, em duas ou sete horas de ventilação. Aqui
também ficou bem demonstrado que a PEEP diminui o processo inflamatório
30
alveolar, na medida em que a sua utilização ensejou LBA com menor quantidade de
proteína, neutrófilos e Interleucinas IL-1β, IL-6 e IL-8. Ainda nesse trabalho, em um
estudo morfométrico, ficou demonstrado que a PEEP zero cmH
2
O é responsabilizada
por quase 40% de alvéolos colapsados, enquanto que a PEEP 4 cmH
2
O reduz esse
número a 10%.
Já em 1975, Wyszogrodski et al., estudando gatos adultos, demonstraram que
a ampliação do volume corrente em níveis mais próximos da capacidade pulmonar
total, denominada por eles como hiperventilação, é deletéria para o surfactante
pulmonar, reduzindo a complacência pulmonar e o volume pulmonar total, e que se
relaciona com a duração do estado de hiperventilação. A redução da complacência é
diretamente relacionada ao volume corrente e a duração de sua aplicação, aos
pulmões. Informam que repetidas distensões alveolares elevadas causam
degeneração citoplasmática de células alveolares e redução na atividade do
surfactante, e afirmam que a aplicação de PEEP (utilizaram 2,5 cmH
2
O) reduz esse
efeito deletério do VC elevado e repetido, inclusive na relação entre produção e
inativação do surfactante. Concluem que a hiperventilação é um estímulo para a
liberação do surfactante e que a ventilação com VC mínimo acelera sua inativação,
provavelmente por permitir o colapso do filme de surfactante, e também que a PEEP
permite a liberação do mesmo, ativada pelo aumento da distensão, porém
prevenindo sua inativação. Este estudo, ainda que em animais adultos, foi um dos
precursores no sentido de chamar a atenção para o efeito da distensão volumétrica
dos alvéolos e a sua relação com o surfactante, como também do papel da PEEP
como protetor pulmonar.
31
Vários pesquisadores têm demonstrado que a utilização precoce de pressão
de distensão contínua (CPAP) na via aérea de prematuro, ainda na sala de parto,
melhora a assistência desses bebês em alguns aspectos.
Lindner et al. (1999) conseguiram reduzir a incidência de Displasia
Broncopulmonar (DBP); de hemorragia intraventricular maior que grau II e
leucomalácia periventricular; a mortalidade e o período de internação hospitalar de
bebês prematuros menores de 1.000 g como também igual ou maior de 24 semanas,
colocados sob CPAP nasal ainda na sala de parto. Esses bebês, acometidos por
Doença de Membrana Hialina (DMH), não requereram ventilação pulmonar mecânica
sob intubação endotraqueal, quando comparados com grupo semelhante de bebês
em que a abordagem inicial havia sido a intubação e ventilação pulmonar mecânica
eletiva, desde a sala de parto. Gittermann et al.(1997) aplicaram CPAP nasal nos
primeiros quinze minutos de vida de prematuros menores que 1.000 g, reduzindo a
necessidade de intubação e ventilação pulmonar mecânica(VPM), sem contudo
piorar os resultados, quando comparado com período anterior em que adotaram
política mais agressiva de início de VPM. Não conseguiram, no entanto, observar
redução na incidência de DBP.
Outros autores têm considerado que a ventilação pulmonar no início da vida,
mormente para os recém-nascidos de muito baixo peso, é possivelmente uma das
causas de DBP. (Sharek et al., 2003; Burch et al., 2003)
32
Metodologia do estudo.
Desenho do estudo
Trata-se de estudo experimental; de intervenção, randomizado e analítico,
realizado no Laboratório do Aparelho Respiratório da Universidade de Brasília.
Amostragem
Dez animais recém-nascidos prematuros, de ambos os sexos, provenientes de
ovelhas saudáveis, foram admitidos no estudo, formando dois grupos de cinco
animais. A observação de malformações maiores, em qualquer animal, durante
qualquer fase do estudo, determinaria a exclusão do mesmo.
Quatorze médicos foram selecionados de forma aleatória entre 35
neonatologistas, experientes e voluntários, que preenchiam o critério de serem
especialistas em terapia intensiva neonatal, com o exercício atual na atividade, e
familiaridade com a utilização da BAI e do CFR. A todos foram explicados os
objetivos do estudo e, havendo concordância na participação, assinavam Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido.
Os médicos foram escalados em duplas, também separadas por sorteio, e
cada dupla promoveu ventilação manual em um animal prematuro durante um
período de 45 minutos. A utilização de duplas objetivou o revezamento na ventilação,
para reduzir os riscos do cansaço interferindo nos resultados do procedimento.
33
Assim, cada médico produziu de 20 a 25 minutos de ventilação, alternando períodos
de cinco minutos por animal. A definição do equipamento de ventilação para cada
carneiro prematuro foi feita por meio de sorteio.
Procedimentos técnicos
As ovelhas e suas crias foram abordadas de acordo com o descrito por Wada
et al. (1997) Resumidamente, ovelha grávida, com 132 (±1) dias de idade gestacional
(termo aos 150 dias de gestação), pré-anestesiada com 1 g de Ketamina
intramuscular (IM) e feita uma anestesia epidural usando 10 ml em uma proporção
1:1(volume a volume) de Lidocaína a 2% e Bupivacaína a 0,5%. O carneiro ou
ovelha era retirado por meio de cesareana; pesado em balança eletrônica pesa-bebê
(Filizola); colocado sob Unidade de Calor Irradiante (BA Matrix SC, Olidef CZ,
Ribeirão Preto, SP, Brasil); secado e procedida laringoscopia direta; a traquéia foi
aspirada para a retirada de excesso de líquido alveolar, sendo inserido um TET com
balão, número 4.0 ou 4.5 (de tamanho adequado ao carneiro prematuro); e iniciada a
ventilação manual. O balão do TET era preenchido com ar, objetivando eliminar
escapes pela parede externa do mesmo. Ketamina (10 mg/kg) e Acepromazina (0,1
mg/kg) foram aplicados IM para permitir comando total da ventilação.
A temperatura corporal dos animais em 38ºC foi monitorada por meio de
termômetro em coluna de mercúrio, via retal, sendo que a temperatura foi mantida
com a utilização do berço de calor irradiante e de ar quente proveniente de
secadores de cabelo dirigidos à pele dos mesmos.
34
Nos animais recém-nascidos foram cateterizadas veia e artéria umbilicais,
com as extremidades dos cateteres posicionados em veia cava inferior e aorta
torácica, respectivamente. Os acessos profundos se prestaram à infusão de glicose a
5%, em taxa equivalente a 100 ml/kg/dia; infusão eventual de Soro Fisiológico para
correção de hipotensão arterial; para coleta de gasometrias (arterial) e controle da
pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD) além da pressão venosa central
(PVC). O controle e o registro das pressões foram feitos por meio de um polígrafo
(Model 7C – GRASS Instrument Co – Quincy – MASS - USA), a partir de dois
transdutores (P23Db Gould Statham – USA).
Entre o equipamento de ventilação e a cânula traqueal havia uma saída lateral
para a medida da pressão e um pneumotacógrafo (Fleisch nº 0) para medir o sinal de
fluxo. O volume seria obtido pela integração do fluxo. O pneumotacógrafo foi
conectado a um transdutor diferencial (PT5A, GRASS, Quincy, MA, EUA), que
permitiu o registro e a determinação do fluxo aéreo. A saída lateral era conectada a
um transdutor absoluto de pressão (STATHAM, GOULD, EUA), o que permitiu o
registro e a determinação da pressão traqueal – Pico de Pressão Inspiratória (PIP).
Todos os transdutores estavam ligados ao polígrafo (7C, GRASS, QUINCY,
MA, EUA) onde os sinais eram filtrados e amplificados. Do polígrafo, os sinais
seguiam para um módulo condicionador de sinais biológicos, com desenho
apropriado para a medida da mecânica ventilatória (EMGSYSTEM DO BRASIL, São
José dos Campos, São Paulo, Brasil), e daí para um microcomputador onde, por
meio de um conversor analógico-digital (CAD 1232 – LYNX Tecnologia Eletrônica,
São Paulo, SP) os sinais seriam digitalizados com o intuito de armazenamento para
35
posterior análise. O software utilizado para armazenamento e análise dos sinais
coletados foi o AqDados 5, versão para Windows®. A freqüência de amostragem
utilizada em todo o experimento foi de 200Hz.
A bolsa auto-inflável utilizada era nova, de tamanho neonatal, de 280 mililitros
(ml), com bolsa reservatória de baixa complacência para permitir FIO
2
de 100%,
marca Lifesaver® (Hudson RCI®, Temecula, CA, USA). A fonte de oxigênio tinha
pressão de saída de 3,5 Kgf/cm2 e o fluxo aferente de oxigênio era de 10 L/min, o
que mantinha a bolsa reservatória de baixa complacência sempre com gases; o
sistema foi instalado e lacrado de maneira a permitir que o único gás a entrar na
bolsa de compressão era o oxigênio proveniente da bolsa de baixa complacência, o
que garantia a FIO
2
de 100%. Para efeito de estudo, a válvula de alívio da bolsa
auto-inflável foi bloqueada. O CFR (Schinköeth Equipamentos Médico-hospitalares,
Brasília, Brasil) era um modelo infantil/neonatal, novo, conectado em igual fonte de
oxigênio, com fluxômetro regulado para fornecer 10 L/min, com o PIP regulado em
30 cmH
2
O e a PEEP em 5 cmH
2
O.
Aos médicos foi instruído que realizassem a ventilação pulmonar, segundo
seus critérios habituais durante reanimação, dispondo da observação clínica geral e
da visualização da expansibilidade da caixa torácica dos animais e, quando da
utilização do CFR, os médicos disporiam, além da observação dos animais, do
manômetro para vigiar as pressões de ventilação (essas são as maneiras como os
dois instrumentos são utilizados nas salas de reanimação). Os médicos não tinham
acesso visual ou qualquer outra informação sobre os parâmetros de mecânica ou da
troca gasosa estudados.
36
Durante todo o processo de ventilação, amostras de 0,5 ml de sangue arterial,
colhidas nos minutos 05, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 e 45 com o auxilio de seringas
previamente heparinizadas, se prestaram a análises gasométricas.
Ao final dos 45 minutos, os animais prematuros, profundamente anestesiados,
foram sacrificados com administração concentrada de cloreto de potássio. Procedeu-
se a retirada dos pulmões em bloco, sem lesão pleural ou das vias aéreas. O preparo
inicial dos pulmões seguiu metodologia descrita por Willet et al., (2001) havendo o
preenchimento dos pulmões, por meio da traquéia, com uma solução de formalina a
10% fosfato-tamponada, até atingir uma pressão de 30 cmH
2
O; o conjunto foi
mantido submerso na mesma solução durante 24 horas.
Após esse tratamento, o lobo superior direito foi cortado em fatias de 0,5 cm e
três delas foram selecionadas, randomicamente, para preparo dos blocos de
parafina. Foram preparadas lâminas, coradas em Hematoxilina/Eosina (HE), para
avaliação de possíveis sinais inflamatórios.
O estudo morfométrico foi feito em uma lâmina preparada de cada pulmão,
selecionada aleatoriamente, seguindo metodologia semelhante à utilizada por
Albertine et al. (1999) As imagens histológicas foram adquiridas digitalmente, em 10
campos de cada lâmina, e utilizado o sistema de videomicroscopia com câmara
digital para microscópio DCM35(CE), com aumento de 10 X e placa de captura
ScopePhoto 1.0. As áreas alveolares foram determinadas utilizando o software
Image-Pro Express 4.0 (Media Cybernetics), e a unidade de medida utilizada foi
micrometros. Neste caso, as áreas alveolares são medidas por meio do número de
pixels existentes sobre a área, como unidades fechadas, ou seja, em havendo
37
ruptura de parede, a imagem do alvéolo adjacente é medida como se fora uma só
unidade alveolar. Havendo ruptura da parede de mais alvéolos, todos são contados
como uma só área, de maneira que, quanto maior a área alveolar, maior será a
probabilidade de que tenha havido ruptura dos mesmos. Para cálculo da área
alveolar total de cada animal foram somadas as medidas obtidas em cada um dos 10
campos de cada lâmina e para o cálculo da área parenquimatosa total das lâminas
de cada animal foram somadas as medidas obtidas nas áreas parenquimatosas em
cada um dos 10 campos de cada lâmina. Assim, cada animal contribuiu com dez
campos, totalizando 50 campos avaliados em cada grupo de animais, ou seja, nos
cinco animais ventilados com a BAI e nos cinco animais ventilados com o CFR. Para
a análise das diferenças entre as áreas totais, tanto alveolares quanto
parenquimatosas, foram extraídas as médias aritméticas das mesmas e aplicado o
teste t.
Para avaliar a ocorrência de lesões inflamatórias e traumáticas, lâminas
coradas em HE foram avaliadas sob microscopia ótica, atribuindo-se graus de
insuflação (dilatação/ruptura alveolar) de uma a quatro cruzes, variando do menos
insuflado, uma cruz, para o mais insuflado, quatro cruzes. A avaliação foi realizada,
independentemente, por dois patologistas treinados em patologia animal, de maneira
cega, e os resultados somados e extraídas as médias para análise.
Dados observados
De cada cinco minutos de gravação do procedimento de ventilação foram
selecionados os exatos últimos 50 segundos do registro para análise. Este registro
38
aponta os ciclos respiratórios com os traçados de pressão e fluxo aéreo em função
do tempo. Esse período de avaliação foi definido de forma a coincidir com o período
em que, pelo menos em tese, a estabilidade dos dados refletissem melhor o trabalho
realizado pelo médico que estava terminando seu período de 5 minutos, como
também, com o momento determinado para a coleta de sangue arterial para o estudo
gasométrico. Assim, em 45 minutos de ventilação e gravação foram separados 9
blocos contendo 50 segundos finais; em cada bloco, registrou-se, ciclo a ciclo, o fluxo
aéreo, a sua integral fornecendo os valores de volume corrente (VC), além do pico
de pressão inspiratória (PIP). A freqüência respiratória por minuto foi obtida
multiplicando-se por 1,2 o número de ciclos gravados em 50 segundos. O tempo
inspiratório (TI) e o tempo expiratório (TE) foram avaliados na 5
a
, na 10
a
e na 15
a
.
curvas do PIP de cada bloco de 50 segundos. O volume corrente por kg (VC/kg) foi
calculado a partir da somatória dos valores de VC dividido pelo peso do animal. A
complacência dinâmica/kg (CDyn/kg) foi tomada no PIP, descontada a PEEP,
observando-se o VC/kg correspondente (VC/kg/PIP – PEEP). O Volume Minuto/kg
(VM/kg) foi obtido multiplicando-se o VC/kg, obtido em cada curva, pela FR
correspondente. Finalmente, os desfechos de mecânica ventilatória foram analisados
em 1872 curvas de PIP e de fluxo, geradas com a utilização da bolsa auto-inflável, e
em 1402 curvas de PIP e de fluxo, geradas com a utilização do CFR.
Os valores de pH, da PaCO
2
, da PaO
2,
do BE e do HCO3 foram obtidos
diretamente nas amostras de sangue arterial heparinizado, com o auxilio de um
aparelho de gasometria Radiometer®ABL555. Como mensuração global da
ventilação, utilizou-se o índice de eficiência ventilatória (VEI), que é igual a 3.800 /
39
FR x (PIP média–PEEP) x PaCO
2
; o número 3.800 se referindo à constante de
produção de CO
2
(Notter et al., 1985, Wada et al.,1997).
Os valores referentes à pressão média em via aérea (MAP) foram obtidos
multiplicando-se o PIP pelo TI, a PEEP pelo TE, divididos pela soma dos tempos
ventilatórios [MAP=(PIP.TI)+(PEEP.TE)/(TI+TE)]; já o índice de oxigenação foi obtido
multiplicando-se a MAP pela FIO
2
, que neste caso foi de 100%, dividido pela PaO
2
(IO=MAP.FIO
2
/PaO
2
); importa dizer que números menores no IO refletem melhor
possibilidade de oxigenação e menor dificuldade de troca. (Bernstein et al., 1996,
Belik e Garros, 1998)
Os dados relativos às pressões arterial e venosa central serviram para
monitoração das condições de vitalidade dos animais.
Análise dos dados
Para a análise dos dados, foram utilizadas as ferramentas Excel®
(Microsoft®), EpiInfo 3.3.2 e SPSS®13.0. A estatística analítica teve como objetivo
testar a hipótese nula (H0) de que não existia diferença das variáveis estudadas
entre os grupos BAI e CFR. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para testar
se a distribuição dos dados era normal ou não. O teste t de student para amostras
independentes foi utilizado para testar a H0 das variáveis com distribuição
paramétrica. Para testar a H0 das variáveis que não apresentaram distribuição
gaussiana, o teste utilizado foi o de Mann-Whitney. Para todas as análises, aceitava-
se como significativo um valor de p<0,05. Para analisar a correlação entre algumas
40
variáveis foi utilizada a correlação de Pearson e a regressão linear simples; em
outras correlações, utilizou-se o risco relativo, com seus intervalos de confiança.
Aspectos éticos
1- O Protocolo do estudo foi submetido à apreciação do Comitê de Ética no uso
Animal da Universidade de Brasília, e por ele aprovado.
2- Todos os médicos assinaram Termo de Consentimento Livre e esclarecido,
ainda que o Comitê de Ética em Pesquisa em seres humanos da Universidade
de Brasília tenha se posicionado no sentido de que a aprovação da presente
pesquisa não era de sua competência e sim do Comitê de Ética no uso
Animal.
3- Conflito de interesses: o autor é o proprietário das Patentes de Invenção do
CFR no Brasil; direito esse que se encerra no ano 2011.
41
Resultados
Desenvolvimento dos experimentos
Todos os dados foram captados entre março e julho de 2003. Nenhum dos
animais morreu durante o experimento e nem apresentou pneumotórax. Apenas um
deles, do grupo CFR, requereu uma infusão de 10 ml/kg de soro fisiológico em 30
minutos, devido a uma leve queda da pressão arterial, ensejando pronta correção.
Em nenhum momento houve interrupção na captação dos dados de mecânica
ventilatória e, após o início da captação dos dados hemodinâmicos, obtivemos essa
informação de maneira ininterrupta. A temperatura retal foi mantida próxima de 38°C,
às custas do berço de calor irradiante, programado na potência máxima de calor, e,
mesmo assim, houve necessidade, na maioria das vezes, da utilização do secador
de cabelos soprando sobre o corpo dos animais. Não houve diferença,
estatisticamente significativa, (p=0,628) entre a média dos pesos dos animais
submetidos à ventilação com a BAI (2.784±0,84 g) e com o CFR (2.544±0,35 g).
Durante todo o experimento, a PEEP de zero cmH
2
O foi observada na ventilação
com a BAI e a de 5 cmH
2
O com o CFR.
De todas as variáveis estudadas, as que apresentaram distribuição
paramétrica foram: tempo inspiratório (TI), freqüência respiratória (FR), pH, HCO3,
BE, peso dos animais e medidas das áreas alveolares e parenquimatosas. O pico de
pressão, volume corrente/kg, tempo expiratório (TE), complacência dinâmica (CDyn
em ml.cmH
2
O-1), PaCO
2
(mmHg), PaO
2
(mmHg), índice de eficiência ventilatória
(VEI), índice de oxigenação (IO), pressão média de via aérea e VM/kg (ml)
42
apresentaram distribuição não-normal. Para medida de freqüência, foi utilizada a
média, com o desvio padrão representando a dispersão, para os desfechos com
distribuição normal, e utilizada a mediana e quartis 25-75%, para os dados com
distribuição não-normal.
Demonstração dos desfechos
Tabela 1- Desfechos com distribuição paramétrica – média, DS, P valor pelo teste t.
Item
Aparelho
Média
±DS
P valor
Peso
BAI
2,784
0,84
0,628
CFR
2,544
0,35
FR
BAI
49
17,00
<0,001
CFR
36
12,70
TI
BAI
0,58
0,24
0,002
CFR
0,50
0,18
pH
BAI
7,34
0,11
<0,001
CFR
7,03
0,16
HCO3
BAI
14,6
2,04
<0,001
CFR
18,5
1,93
BE
BAI
-9,6
2,39
<0,001
CFR
-14,3
4,50
FR=freqüência respiratória; TI=tempo inspiratório; HCO3=bicarbonato de sódio;
BE=excesso de base; BAI=bolsa auto-inflável; CFR=CFR-Continuous Flow Reviver.
43
Tabela 2 – Desfechos com distribuição não-paramétrica – mediana, intervalo
interquartil 25-75% e P valor pelo teste Mann-Whitney.
Item
Aparelho
Mediana
Intervalo interquartil (25-75%)
P valor
PIP
BAI
39,8
30,2-47,2
<0,001
CFR
30,5
28,6-31,9
TE
BAI
0,67
0,43-0,80
<0,001
CFR
1,23
0,88-1,58
VC/kg
BAI
17,8
14,1-22,4
<0,001
CFR
14,2
10,2-16,6
VM/Kg
BAI
864,3
594,2-1415,9
<0,001
CFR
582,8
394,8-707,8
CDyn/kg
BAI
0,447
0,367-0,540
<0,001
CFR
0,584
0,393-0,694
MAP
BAI
15,0
12,9-20,8
<0,001
CFR
11,8
10,8-13,8
PaO
2
BAI
203,2
147,3-256,4
<0,001
CFR
53,7
46,2-170,5
PaCO
2
BAI
27,6
20,5-38,9
<0,001
CFR
77,4
50,8-101,7
VEI
BAI
0,080
0,064-0,096
<0,001
CFR
0,057
0,043-0,070
IO
BAI
7,6
6,3-13,0
0,008
CFR
15,4
7,6-26,2
PIP=pico de pressão inspiratória; TE=tempo expiratório; VC/kg=volume
corrente/quilograma; VM/kg=volume minuto/quilograma; CDyn/kg=complacência
dinâmica/quiolograma; MAP=pressão média em via aérea; PaO
2
= pressão parcial de
oxigênio no sangue arterial; PaCO
2
= pressão parcial de gás carbônico no sangue
arterial; VEI=índice de eficiência ventilatória; IO=índice de oxigenação; BAI-bolsa
auto-inflável; CFR=CFR-Continuous Flow Reviver.
44
Tabela 3 - Estudo morfométrico – soma da área alveolar e da área parenquimatosa,
em micrometros²; o teste t foi aplicado para as médias dos valores.
Item
Aparelho
Soma
P valor
Área alveolar
BAI
36.146.174,00
0,006
CFR
34.756.547,30
Área parenquimatosa
BAI
5.024.281,36
0,004
CFR
5.846.885,40
BAI=bolsa auto-inflável; CFR=CFR-Continous Flow Reviver.
45
Desempenho mecânico dos equipamentos e médicos
Pico de pressão inspiratória – PIP, em cmH
2
O
Conforme demonstrado na Tabela 2, a mediana do PIP obtido com a utilização
da bolsa auto-inflável foi significativamente maior do que a mediana do PIP obtido
com a utilização do CFR (39,8, IQ25-75 de 30,2-47,2 cmH
2
O Vs 30,5, IQ25-75 de
28,6-31,9 cmH
2
O, p<0,001, respectivamente). Na utilização da BAI, o PIP ficou entre
27 e 33 cmH
2
O em 17,53% das vezes; menor que 20 em 1,12% das vezes; maior
que 40 em 49,14% das vezes e maior que 45 cmH
2
O em 32,47% das vezes. No uso
do CFR, o PIP ficou entre 27 e 33 cmH
2
O em 93,08% das vezes, menor que 20
cmH
2
O em 0,29% das vezes e nenhuma vez foi maior que 40. A possibilidade do
alcance do PIP de 30(±10%) cmH
2
O foi 5,3 vezes maior quando utilizado o CFR do
que com a bolsa auto-inflável; os médicos impuseram PIP nessa faixa em 1305 dos
1402 ciclos, utilizando o CFR e, quando com a bolsa auto-inflável, impuseram 328
ciclos nessa faixa, dentre os 1872 ciclos impostos [RR=5,31(4,81<RR<5,87)]. Os
ciclos com PIP abaixo de 20 cmH
2
O foram impostos 21 vezes na utilização da bolsa
auto-inflável e 4 vezes durante o uso do CFR, também uma diferença
estatisticamente significativa [RR=3,93 (1,35<RR<11,43)].
Volume Corrente por quilograma - VC/kg, em ml
A mediana para o VC/kg foi de 17,8 ml para os carneiros que foram ventilados
com a bolsa auto-inflável e de 14,2 ml para os carneiros que foram ventilados com o
46
CFR (p<0,001), conforme demonstrado na Tabela 2. Quanto a possibilidade de se
atingir VC/kg entre 5 e 10 ml/kg, ela foi maior com a utilização do CFR (30,54%) do
que com a bolsa auto-inflável (10,04%) - [RR=2,33 (1,97<RR<2,75)]; a de atingir
VC/kg ≥10ml foi mais provável com a utilização da bolsa auto-inflável do que com o
CFR (89,85% Vs 76,24%) - [RR=1,18(1,14<RR<1,22)], e a de atingir VC/kg ≥20ml foi
também maior com a bolsa auto-inflável (37,5%) do que com o CFR (9,84%) -
[RR=3,81(3,22<RR<4,51)]. A Figura 2 mostra que, ao se utilizar do CFR, há uma
tendência a aumento progressivo do VC/kg, na medida em que o tempo avança na
ventilação pulmonar, sendo próximo de 8 ml nos primeiros 5 minutos de ventilação, e
de aproximadamente 18 ml ao final dos 45 minutos do experimento em ventilação; a
variabilidade difere quando do uso da BAI, que começa com mediana de 20 ml, com
pequena variação para mais ou para menos ao longo do tempo. A figura 3 ilustra a
variação do VC/kg frente ao PIP nos diferentes equipamentos ao longo do tempo de
ventilação.
47
Figura 2 – O volume corrente/quilograma (VC/kg) com o progresso do tempo de
ventilação, demonstra as diferenças entre os dois equipamentos: CFR05 a CFR45
indicam os tempos de ventilação com o CFR e BAI05 a BAI45, os tempos de
ventilação com a bolsa.
48
Figura 3 – O volume corrente/quilograma (VC/kg) e o pico de pressão inspiratória
(PIP) nos diferentes equipamentos ao longo do tempo – dos 5 aos 45 minutos.
CFR05 a CFR45 indicam os tempos de ventilação com o CFR e BAI05 a BAI45, os
tempos de ventilação com a bolsa.
49
Complacência dinâmica por quilograma - CDyn/kg, em ml.
Entre os animais ventilados com o CFR, a complacência dinâmica/kg alcançou
mediana de 0,584(IQ25-75 de 0,393-0,694) ml e foi maior (p<0,001) que aquela
obtida com a ventilação pulmonar utilizando a bolsa auto–inflável [0,447(IQ25-75 de
0,367-0,540)ml]. A CDyn/kg teve comportamento diferente, quando comparados CFR
e BAI – figura 4.
50
Figura 4 – Complacência dinâmica/quilograma (CDyn/kg) nos dois equipamentos, ao
longo do tempo de ventilação – dos 5 aos 45 minutos. CFR05 a CFR45 indicam os
tempos de ventilação com o CFR e BAI05 a BAI45, os tempos de ventilação com a
bolsa.
51
Freqüência respiratória - FR, em cpm
Os médicos impuseram freqüências respiratórias significativamente (p<0,001)
diferentes (49±17 cpm Vs 36±12,7 cpm) no uso da bolsa auto-inflável e do CFR,
respectivamente.
Tempo inspiratório – TI, em segundos
Houve diferença (p=0,002) entre a média do tempo inspiratório imposto pelos
médicos; sendo maior, ao usarem BAI (0,58±0,24 segundo) do que ao usarem o CFR
(0,50±0,18 segundo). A variabilidade do PIP quando o CFR era utilizado dependeu
do tempo inspiratório (o aumento do TI faz aumentar o PIP), em uma correlação com
significância estatística (p=0,002), diferente do que aconteceu com a ventilação com
a BAI (p=0,382) – figura 5.
52
Figura 5 – Correlação linear simples entre o tempo inspiratório (TI) e o pico de
pressão (PIP) mostrou significância estatística (p=0,002) com o uso do CFR; o
mesmo não acontecendo com a ventilação realizada com a BAI (p=0,382). A
regressão linear demonstrou que 7,1% da variabilidade do PIP foi dependente do TI,
entre os animais ventilados com o CFR.
53
Tempo expiratório – TE, em segundos
Houve diferença (p<0,001) entre a mediana do tempo expiratório obtido ao se
utilizar o CFR [1,23 (IQ25-75 de 0,88-1,58)] seg comparada à mediana do tempo
obtida utilizando a bolsa auto-inflável [0,67 (IQ25-75 de 0,43-0,80)] seg.
Volume minuto por quilograma – VM/kg, em ml
Aqui também uma diferença (p<0,001) grande: mediana para VM/kg de
864,3(IQ25-75 de 594,2-1415,9) ml com o uso da BAI e 582,8 (IQ25-75 de 394,8-
707,8) ml com o CFR.
Trocas gasosas
PaCO
2
, em mmHg
Os desfechos observados mostram valores menores de PaCO
2
nos animais
submetidos ao balão auto-inflável [27,6 (IQ25-75 de 20,5-38,9)] mmHg do que entre
os animais submetidos ao CFR [77,4(IQ25-75 de 50,8-101,7)] mmHg, diferença
estatisticamente significativa (p<0,001). Estudo de correlação linear demonstrou que,
com a BAI, houve correlação estatisticamente significativa entre a PaCO
2
e a FR
(p=0,006), e também com o VC/kg (p<0,001), já com o CFR a correlação aconteceu
54
com a FR (p=0,029) – figura 6, a CDyn/kg (p=0,002), o VC/kg (p<0,001) e não se
correlacionou com o PIP (p=0,870).
Figura 6 – A correlação linear simples entre a FR e a PaCO
2
mostrou significância
estatística (p=0,029) com o uso do CFR e com a BAI (p=0,006). A regressão linear
demonstrou que 11,1% da variabilidade da PaCO
2
foi dependente da FR, entre os
animais ventilados com o CFR, e de 19,4% com a BAI.
55
PaO
2
, em mmHg
As gasometrias arteriais apontaram níveis muito maiores na PaO
2
entre os
animais ventilados com a BAI do que entre os animais ventilados com o CFR
[203,2(IQ25-75 de 147,3-256,4) mmHg Vs 53,7(IQ25-75 de 46,2-170,5) mmHg,
respectivamente], uma diferença estatisticamente significativa (p<0,001). Correlação
linear de Pearson demonstrou, entre os animais ventilados com a BAI, que houve
correlação com o PIP (p<0,001), com o VC/kg (p=0,006), com a FR (p=0,006) e não
com a CDyn/kg (p=0,39); com o CFR a correlação foi significativa com a FR
(p=0,029) – figura 7, com o VC/kg (p<0,001), com a CDyn/kg (p=0,002) mas não com
o PIP (p=0,87).
56
Figura 7 – Correlação linear simples entre a FR e a PaO
2
mostrou significância
estatística (p<0,001) com o uso do CFR e não com a BAI (p=0,54). Regressão linear
demonstrou que 48,4% da variabilidade da PaO
2
foi dependente da FR, entre os
animais ventilados com o CFR.
Índice de Eficiência Ventilatória - VEI
O VEI foi maior (p<0,001) quando utilizada a BAI do que no uso do CFR [0,080
(IQ25-75 de 0,064-0,096) mmHg e 0,057 (IQ25-75 de 0,043-0,070) mmHg],
respectivamente.
57
pH
O pH no sangue arterial foi, em média, mais elevado (p<0,001) entre os
animais ventilados com a BAI (7,34±0,11) do que entre aqueles ventilados com o
CFR (7,03±0,16).
Histologia pulmonar
As lesões descritas por ambos os patologistas foram concordantes, sem
diferença estatística entre suas médias (p=0,777); em média, ambos atribuíram
lesões de 2,45±0,76 cruzes. Comparando as médias de ambos por equipamento,
não houve diferença estatisticamente significativa (p=0,552). Não havia presença de
mono ou polimorfonucleares e sinais de edema, que sugerissem a presença de
processo inflamatório.
No que se refere ao estudo morfométrico realizado por um dos patologistas,
foi observado que a área alveolar total entre as amostras de pulmão, proveniente dos
animais ventilados com a BAI foi de 36.146.174,00 micrometros, e a sua média foi
estatisticamente maior (p=0,006) que a média da área alveolar entre as amostras de
pulmão proveniente dos animais ventilados com o CFR, cuja área alveolar total foi de
34.756.547,30 micrometros. A análise das áreas de parênquima obteve, também,
médias estatisticamente diferentes (p=0,004); a soma total das áreas foi de
5.846.885,40 micrometros entre as amostras de tecido pulmonar provenientes dos
animais ventilados com o CFR e de 5.024.281,35 micrometros entre os ventilados
58
com a BAI. A relação área parenquimatosa/área total de tecido foi menor entre os
ventilados com a BAI (0,122) do que entre os ventilados com o CFR (0,144).
59
Discussão.
Ao levar em conta a orientação recebida pelos médicos no início dos
experimentos, de que procurassem simular o que fariam durante reanimações em
sala de parto, e que as orientações dos protocolos (Kattwinkel et al., 1999;
International, 2000; Manual, 2000; Stenson et al., 2006) sugerem PIP aproximado de
30 cmH
2
O, era de se esperar que esses fossem os resultados alcançados também
com a utilização da BAI. No entanto, ao utilizar a BAI, e mesmo diante da admissão
de uma margem arbitrária de erro em 10%, para mais ou para menos, a meta
somente foi atingida em 17,53% das vezes; em 15,75% das vezes os carneiros
foram submetidos a PIP menores que 27 cmH
2
O e, em 66,72% das vezes, maiores
que 33 cmH
2
O. Abaixo dos limites de tolerância mínimos de 20 cmH
2
O, foram 1,12%
das vezes, e acima de 40 cmH
2
O, 49,14% e, ainda, acima dos níveis máximos
tolerados pela ASTM, de 45 cmH
2
O, foram 32,47% das vezes. Na ventilação com o
CFR, foi observada menor variabilidade no PIP, atingindo-se 30 cmH
2
O±10% em
93,08% das vezes, com um total de desvios de 6,92% das vezes (todas abaixo de 27
cmH
2
O); e abaixo de 20 cmH
2
O, o desvio ficou em 0,29% das vezes; em nenhuma
das vezes o PIP ultrapassou a marca dos 40 cmH
2
O.
Os resultados aqui encontrados, com a utilização da bolsa auto-inflável, estão
semelhantes a outros estudos.
Mondolfi et al. (1997) encontraram grande variação no PIP (5 cmH
2
O a 73
cmH
2
O); Hussey et al. (2004) perceberam PIP médio de 30,7 cmH
2
O, quando a meta
do trabalho era 20 cmH
2
O, e, do total de ciclos ventilatórios, 45% esteve acima de 30
60
cmH
2
O; Finer et al. (1986) encontraram pressão máxima entre 41 e 72 cmH
2
O em
uma marca de BAI neonatal; entre 51 e 97 cmH
2
O em outra e entre 38 e 106 cmH
2
O
em uma terceira bolsa. Nós observamos variabilidade do PIP alcançado por médicos
neonatologistas, ventilando um pulmão-teste similar a pulmão de recém-nascido de
termo e de pré-termo. (Resende et al., 2006) Todos estes estudos confirmam a
variabilidade do PIP na utilização da BAI e alguns confirmam que a válvula de alívio
das mesmas não é suficiente para limitar a pressão nos níveis desejados.
No presente experimento, optou-se por proceder ventilação manual com o
bloqueio da válvula de alívio da bolsa auto-inflável. Essa válvula é regulada pelo
fabricante de acordo com a norma F920-93 (American, 1993) da Associação América
para Testes de Materiais (ASTM), para que libere pressão quando atingir o nível de
40±5 cmH
2
O, no caso do modelo neonatal. No presente estudo, mesmo conhecendo
que utilizavam uma BAI com a válvula de alívio bloqueada, os médicos não
conseguiram, em 49% das vezes, permanecerem dentro do limite máximo de
pressão sugerida pelo ILCOR (Kattwinkel et al., 1999). É possível especular, que a
presença da válvula de alívio funcionando conseguisse fazer com que os médicos
ultrapassassem mais vezes o PIP de 40 cmH
2
O, se a mesma estivesse regulada e
funcionando em 45 cmH
2
O (ainda dentro do preconizado pela ASTM), porque os
médicos teriam aprendido a confiar na válvula.
É recomendado que a adequação do PIP seja monitorada com a expansão
torácica. Em estudo que nos fez com que refletíssemos sobre como os médicos
percebem determinados sinais clínicos, Spiteri et al. (1988) demonstraram que a
reprodutibilidade não é boa para diversos desses sinais; por exemplo, na observação
61
da redução da expansão torácica entre 24 médicos, examinando pacientes com
doença respiratória bem definida, o índice kappa foi de 0.38; uma concordância
extremamente baixa. (Pereira, 1995) No presente experimento, a variabilidade dos
valores de PIP encontrados quando na ventilação utilizando a bolsa auto-inflável
demonstra que os médicos usaram pontos de vista diferentes sobre o que é
expansão torácica adequada, sugerindo não ser este um parâmetro suficiente na
avaliação de adequação dos níveis de expansão dos pulmões. A definição do PIP
que promove boa expansão alveolar, e mesmo o que inicia a abertura alveolar no
período imediato ao nascimento, foi investigada por alguns autores e o que se
observou é que há uma grande variação, havendo diferença quando a respiração é
espontânea, quando o bebê nasce asfixiado, quando é submetido a parto normal ou
nasce por meio de cesareana. (Milner e Saunders, 1977; Boon et al., 1979a e 1979b;
Stenson et al., 2006)
A menor variabilidade no PIP gerado pelo CFR era esperada, na medida em
que a pressão é ajustável e pode ser assim mantida, na dependência exclusiva do
operador; as alterações para menos nos níveis da PIP são explicáveis pelo tempo
inspiratório muito curto, em alguns ciclos, o que não permitiu que o pico de pressão
programado fosse atingido, iniciando, assim, e prematuramente, a fase expiratória.
Ao considerar que a ventilação com o CFR não permitiu variação no PIP para
maior, é possível admitir que a explicação para as diferenças na aquisição de VC/kg
entre os dois equipamentos são devidas à melhoria da complacência pulmonar. Este
comportamento tem paralelo com o estudo de Boon et al., (1979a) que demonstrou
aquisição progressiva de VC em recém-nascidos, nos primeiros segundos de
62
ventilação (fizeram uso de uma peça “T” para impor ventilação pulmonar), ainda que
o bebê se mantivesse em apnéia, e que este fato estava relacionado à pressão de
abertura pulmonar que, no estudo com recém-nascidos humanos, chegou a 35
cmH
2
O. No presente estudo, as pressões no CFR estavam limitadas em 30 cmH
2
O,
e, algumas vezes, a pressão de abertura pode não ter sido atingida, reduzindo,
então, o VC. Por outro lado, durante a ventilação utilizando a BAI, com o PIP que,
desde o início, esteve próximo de 40 cmH
2
O, a abertura dos alvéolos já permitiria a
aquisição do VC no início da ventilação. (figura 3) Vale lembrar, ainda, que é certo
que a presença da PEEP permite que maior VC/kg seja atingido, por meio de
recrutamento alveolar, porém já está demonstrado que este recrutamento alveolar
acontece progressivamente. (Slutsky, 2005)
Observando as figuras 2 e 3, verificamos que, mesmo na utilização do CFR,
que tem PIP determinável, esta segurança não foi suficiente para a prevenção da
ocorrência de VC/kg elevado em alguns momentos. Obteve-se VC/kg pequeno
(menor que 5 ml/kg), mas também maior que 30 ml/kg, em alguns momentos.
A análise da complacência dinâmica demonstra que menores valores de
pressões de ventilação (PIP-PEEP), propiciados pela ventilação pulmonar com o
CFR, geraram VC/kg proporcionalmente maior. Algumas explicações podem justificar
esses dados. Considerando que o VC/kg foi maior ao se utilizar bolsa auto-inflável, a
CDyn/kg pode ter sido menor porque esse volume imposto aos pulmões poderia
produzir maior distensão dos alvéolos, passando, então, a representar a CDyn/kg de
alvéolos sobre-distendidos; ou até, a capacidade pulmonar total (CPT) pode ter sido
alcançada, casos em que o aumento de pressão não resultaria facilmente em maior
63
aumento de volume; assim, como o VC/kg entre os animais ventilados com a bolsa
auto-inflável, foi maior do que com o CFR, é maior a probabilidade de que estas
situações tenham ocorrido do que entre os animais ventilados com o CFR. Para
elucidar essa questão teríamos que, ao final de cada experimento, ter elevado o PIP
em níveis que demonstrassem a não-aquisição progressiva de VC, avaliando a CPT.
De outro modo, é possível argumentar que o aumento da CDyn/kg resultante
da ventilação com o CFR se deve a recrutamento alveolar decorrente do uso de
PEEP; mantendo maior número de unidades alveolares abertas, permitindo uma
acomodação de maior volume corrente, sem que haja necessidade da
correspondente ampliação na pressão de distensão. O trabalho de Naik et al.(2001)
funciona como suporte desse entendimento ao informar que pressões de ventilação
(PIP-PEEP) geraram maiores VC/kg quando a PEEP foi de 4 ou 7 cmH2O do que
quando a PEEP foi zero. Outra explicação possível se apóia na preservação do
surfactante encontrado em animais prematuros, submetidos a PEEP no início da
ventilação (Naik et al. 2001), o que poderia gerar melhor complacência dinâmica.
Também já foi descrito que a hiperventilação, denunciada pela hipocapnia, que
esteve presente entre os animais ventilados com a BAI, neste experimento, é fator de
redução da CDyn e do volume pulmonar total. Há muito tempo se conhece que a
PEEP reduz os efeitos deletérios da hiperventilação. (Wyszogrodski et al, 1975)
A figura 4 ilustra que a CDyn/kg, com o uso do CFR, aumenta
progressivamente partindo do início até o final do tempo de ventilação, o que não
ocorreu entre os animais ventilados com a BAI. Esse é um dado novo, porque o que
conhecemos é que, em animais prematuros, o aumento da CDyn, com o uso da
64
PEEP, e sem aumento da pressão de ventilação (PIP-PEEP), acontece com o passar
de horas de ventilação (Michna et al.,1999); aqui este fato é reportado com o passar
de minutos, após o início da ventilação. A BAI, que é um gerador de volume,
produziu resultados muito diferentes.
Este estudo mostrou que, nos dois grupos de animais, as médias da FR
estiveram dentro dos limites sugeridos pelo ILCOR. (Kattwinkel et al., 1999) Os
dados obtidos dos estudos de correlação sugerem que, para se aumentar a PaO
2
e
reduzir a PaCO
2
entre os animais que foram ventilados com o CFR, o aumento da
FR poderia ser suficiente, e para se reduzir a PaO
2
e aumentar a PaCO
2
entre os
animais submetidos a BAI, uma possibilidade poderia ser a redução da FR. Outra
correlação de interesse foi feita entre a FR e o PIP, ambos acusando significância
estatística (p<0,001). A regressão linear demonstrou que, ventilando com o CFR,
35,7% da variabilidade do PIP é explicada pela FR, porém demonstrando queda do
mesmo, na medida em que aumenta a FR. Em se tratando de equipamento que
requer um tempo para atingir o PIP programado, e que esse tempo é dependente do
fluxo aferente de gases, da complacência e da resistência do sistema respiratório, é
possível deduzir que, nem sempre, os médicos utilizaram o TI suficiente para que o
PIP fosse atingido. Com a utilização da BAI, o aumento da FR fez aumentar o PIP; é
possível especular que a agressividade da ventilação seja global, ou seja, a
sensação que mobiliza o médico a ampliar o PIP também o faça aumentar a FR.
Houve grande diferença entre a mediana do tempo expiratório obtido, ao se
utilizar o CFR, comparado à bolsa auto-inflável, o que, associado ao TI encontrado,
explica a menor FR obtida com o uso do CFR.
65
Produto do VC/kg em cada curva de ventilação, o VM/kg representa o
somatório de todo o volume gasoso corrente no espaço de 1 minuto; ele é
dependente da pressão de ventilação, do tempo inspiratório, da freqüência
respiratória, da complacência pulmonar, e foi muito mais elevado quando utilizada a
BAI do que com o CFR, tendo implicações diretas nos resultados das trocas
gasosas.
A PaCO
2
no sangue arterial foi mais elevado entre os animais ventilados com
o CFR do que entre os animais ventilados com a BAI. A análise das variáveis que
participam da eliminação de CO
2
pela via respiratória demonstram valores muito
maiores entre os animais ventilados com a bolsa auto-inflável, a saber, do PIP e do
TI, que participam para o maior VC/kg, além da FR, que participa na definição do
volume minuto. Mesmo havendo PEEP no CFR, esse parâmetro pode não ter sido
suficiente para manter os alvéolos abertos; como já referido, a pressão de abertura
alveolar, logo após o nascimento, varia na dependência das condições de
nascimento (Milner e Saunders, 1977; Boon et al., 1979a e 1979b; Stenson et al.,
2006); além disso, a PEEP atua após a abertura alveolar, exceto nos casos em que a
pressão de abertura alveolar ficar abaixo dos níveis de PEEP. Assim, o PIP de 30,
definido no CFR, pode não ter sido suficiente para provocar a abertura de grande
quantidade de alvéolos, mantendo áreas colapsadas, propiciando áreas de baixa
relação ventilação/perfusão, com conseqüente aumento nos níveis de CO
2
circulante. Tendo em vista que o PIP produzido na ventilação com a BAI foi muito
mais elevado, a possibilidade de existirem áreas de shunt intra-pulmonar seria maior
entre os animais ventilados com o CFR do que entre os animais ventilados com a
66
BAI. Outra e mais provável razão para os elevados níveis de CO2 entre os animais
ventilados com o CFR se encontra na FR, que participa na renovação do gás
alveolar; mesmo que haja boa expansão alveolar, a baixa FR seria responsável pela
baixa renovação do gás alveolar, favorecendo o aumento da PaCO
2
.
Os valores de PaCO
2
observados nos animais ventilados estão distantes
daqueles desejados para os recém-nascidos humanos, nos dois modos de ventilação
aqui estudados. A literatura chama a atenção sobre a agressividade da ventilação,
que acaba por provocar hipocapnia, como parte das inúmeras causas de Displasia
Bronco-pulmonar (Wiswell, 2003; Ambalavanan e Carlo, 2006); o problema é
agravado em presença de hiperoxemia. (Chess et al., 2006) Atualmente, valores de
PaCO
2
entre 45-55 mmHg têm sido atribuídos como os desejáveis em recém-
nascidos prematuros com Doença de Membrama Hialina, nos primeiros dias
(Ambalavanan e Carlo, 2006), como estratégia para a redução de ocorrência da
doença pulmonar crônica referida, na medida em que hipocapnia, logo após o
nascimento, é um fator de risco independente para essa doença; outros estudos
sugerem que 95 mmHg podem ser melhores do que os níveis entre 40-50 mmHg.
(Chess et al., 2006) Wada et al. (1997) demonstraram que 30 minutos de ventilação
com VC/kg de 20 ml resulta em PaCO
2
próximo de 30 mmHg, porém com mais
lesões pulmonares, se comparado a animais ventilados com menores VC/kg, ainda
que com PaCO
2
de até 90 mmHg. Por outro lado, existem argumentos de que,
valores maiores que 60 mmHg, não são desejados, devido a preocupação com a
possibilidade de alterar o fluxo sangüíneo cerebral, com potencial aumento do risco
de hemorragia intraventricular (Ambalavanan e Carlo, 2006) e outros entendem que
67
PaCO
2
elevada pode ser fator de proteção cerebral, em presença de hipoxemia
(Wada et al., 1997; Jobe e Ikegami, 2001) sugerindo, então, que esse é um assunto
que merece mais estudos.
A PaCO
2
dos carneiros prematuros ventilados com o CFR foram um pouco
mais elevados que aqueles obtidos por Wada et al., (1997) para os animais
ventilados com menores VC/kg nos primeiros 30 minutos de ventilação (60 e 90
mmHg respectivamente, para 10 e 5 ml/kg).
Considerando-se então, os componentes do VM/kg, é possível deduzir que,
para se aumentar a PaCO
2
nos carneiros ventilados com a BAI teria sido necessário
reduzir esse parâmetro de ventilação mecânica, seja por meio da redução do VC/kg,
reduzindo-se o PIP (tarefa que, apesar de estar ao arbítrio do operador da bolsa, não
tem sido possível o seu controle) e/ou o TI (controle difícil), e/ou a FR (controle mais
fácil). No caso da ventilação com o CFR, para se aumentar a eliminação do CO
2
,
seria o caso de se aumentar a FR e/ou o PIP; considerando-se que o VC/kg obtido
com a utilização do equipamento também alcançou e até ultrapassou, em média, os
que foram demonstrados na literatura como indutores de lesão alveolar, (Wada et al.,
1997) seria o caso de se aumentar a FR e de não o PIP. Utilizando o CFR, os
médicos devem ficar atentos ao TI para que não haja redução do PIP programado.
Os níveis de oxigênio arterial nos carneiros ventilados com o CFR foram muito
menores do que aqueles que foram observados entre os animais ventilados com a
BAI. Considerando que a FIO
2
era sempre de 100%, a mais provável explicação fica
por conta da presença de um grande shunt intra-pulmonar, (Notter et al, 1985) criado
por áreas alveolares colapsadas, portanto, não ventiladas, que propicia uma
68
desvantajosa redução da relação ventilação/perfusão; nesse ambiente, é difícil não
haver redução da PaO
2
e aumento da PaCO
2
, além de acidemia. O modo como o
VC/kg foi adquirido durante a ventilação com o CFR, comparado ao que acontece
com a ventilação com a BAI, mostrado na figura 2, sugere que essa é uma causa
muito provável, pelo menos no início da ventilação. Por outro lado, a manutenção do
baixo V/Q nos primeiros minutos de vida cria condições para perpetuação do
problema na medida em que a acidemia respiratória e metabólica, ao lado da
hipoxemia, criam condições para a manutenção da resistência na circulação
pulmonar no animal recém-nascido, propiciando a manutenção de shunt, agora no
nível do canal arterial e do “forame ovale”. Além disso, pode acarretar um aumento
do espaço morto fisiológico, em havendo melhora da ventilação sem a concomitante
queda da pressão em circulação pulmonar. Especulativamente, poder-se-ia
argumentar, também, que a redução da oxigenação do sangue pode decorrer da
presença da PEEP que, se de um lado tem potencial de ampliar o VC/kg, de outro
poderia criar áreas de hiperinsuflação, aumentando a relação V/Q, produzindo
aumento da PaCO
2
e redução da PaO
2
. A literatura desaconselha essa dedução,
para o animal prematuro, porque o que se tem visto é o inverso, a PEEP suprindo
parte da deficiência de surfactante pulmonar e favorecendo a troca gasosa, com
aumento da CDyn/kg, (Naik et al.,2001) o que também foi observado no presente
experimento. Estudo de Polglase et al. (2005) demonstra que, se de um lado a PEEP
pode aumentar a resistência vascular pulmonar, reduzindo o fluxo sangüíneo na
artéria pulmonar, ainda assim, aumenta a oxigenação.
69
O índice de oxigenação foi diferente nos dois grupos, com níveis menores (e,
portanto, melhores) entre os animais ventilados com a bolsa auto-inflável, refletindo
os altos níveis de PaO
2
encontrados, ainda que a MAP estivesse mais elevada. De
todo modo, ambos os equipamentos produziram valores que são clinicamente muito
próximos e estão longe daqueles que ampliam o risco de óbito: valores maiores que
40 para o IO estão correlacionados com risco de 80%; valores entre 25 e 40, entre
50 e 80%. (Belik e Garros, 1998; Margotto, 2006)
Ainda que os desfechos resultantes da ventilação com a BAI tenham
demonstrado níveis mais elevados de oxigênio no sangue arterial, esses valores não
são os desejados para os recém-nascidos prematuros (Ambalavanan e Carlo, 2006),
ao contrário daqueles advindos da ventilação com o CFR tendo em vista ser o
objetivo da ventilação em sala de parto a normoxia. (International, 2000)
“Hiperoxemia reduz o fluxo sanguíneo cerebral em recém-nascidos de termo e de
pré-termo, e que exposições a períodos curtos de oxigênio a 100% ao nascer causa
redução, a longo prazo, no fluxo sangüíneo cerebral em recém-nascidos prematuros;
altas concentrações de oxigênio levam a geração de radicais livres que têm um papel
na lesão da reperfusão pós asfixia”. (Davis et al., 2004) A PaO
2
elevada, associada a
hipocapnia profunda, situações encontradas nos animais ventilados com a BAI, é
causa de dano cerebral nos recém-nascidos. (Klinger et al., 2005)
A concentração ideal de oxigênio, no gás ofertado durante a reanimação
neonatal está definida como sendo de 100% (International, 2000), ainda que seja um
assunto que permanece requerendo esclarecimentos. (Saugstad et al., 2003) O mais
recente protocolo publicado sobre o assunto (Neonatal, 2005) mantém a orientação
70
para a utilização de oxigênio a 100% na reanimação, utilizando FIO
2
de 21%, apenas
se não houver oxigênio, e que, na hipótese da decisão ser pela utilização inicial de
oxigênio a 21% e, em não havendo resultado favorável, com melhora da oxigenação
do recém-nascido, recomenda-se o uso de oxigênio a 100% após 90 segundos do
início da ventilação. Se, de um lado, os níveis de oxigênio alcançados com o uso do
CFR atendem ao conceito mais recente de proteção dos pulmões, (Jobe e Bancalari,
2001; Ambalavanan e Carlo, 2006; Chess et al., 2006) por outro lado, destoam do
que se esperaria com VC/kg de 14,2 ml/kg, muito acima daquele que almejamos
quando ventilamos bebês muito prematuros, de 5 ml/kg. (Wada et al., 1997;
Ambalavanan e Carlo, 2006)
A redução dos níveis elevados de oxigênio arterial, quando se utilizou a BAI
(mediana de 203,2 mmHg para a PaO
2
) deveria ser buscada, prioritariamente, com a
redução da pressão de ventilação que, como vimos nesse e em outros experimentos,
não está na possibilidade do profissional atendente; é mais provável obter os
resultados desejados neste intento com a redução da FIO
2
. Por outro lado, um
possível aumento dos níveis de oxigênio arterial, quando o CFR é utilizado, poderia
ser alcançado com o aumento da FR – figura 7; é possível observar que os níveis de
oxigênio arterial estão todos acima de 100 mmHg quando a FR fica acima de 45
cpm.
O índice de eficiência ventilatória (VEI) foi desenvolvido por Notter et al.(1985)
com o argumento de que estavam comparando parâmetros ventilatórios diferentes,
produzidos durante ventilação pulmonar mecânica; assim, a simples concentração de
CO
2
no sangue arterial, medida pela PaCO
2
, não refletiria a eficiência dos referidos
71
parâmetros definidos no respirador, no que refere à capacidade de eliminar CO
2
. Na
presente pesquisa, o VEI foi maior no uso da BAI do que utilizando o CFR, e refletiu
as grandes diferenças na pressão de ventilação (PIP-PEEP) e na FR entre os dois
instrumentos. No trabalho de Wada et al.,(1997) os valores maiores foram
observados quando se utilizou VC maiores, nos 30 minutos iniciais de ventilação,
semelhantes, portanto, ao que se observou no presente experimento; mas os
resultados favoráveis iniciais foram convertidos em maus resultados com o passar do
tempo, ao se prosseguir na ventilação pulmonar mecânica.
Ambos os valores de pH foram inadequados; o conseguido durante a
ventilação com a BAI, refletindo uma ventilação agressiva e desnecessária para
animais prematuros, com implicações para o futuro do pulmão e para o sistema
nervoso central; e com o CFR, colocando em risco o equilíbrio ácido-básico dos
animais, com as repercussões negativas da acidemia. Conforme análise já feita
sobre a PaCO
2
e a PaO
2
, a redução do pH, no caso da ventilação com a BAI, deveria
ser buscada com a redução dos parâmetros diretamente relacionados à hipocapnia,
ou seja, o VM/kg, por meio da redução, com prioridade, do PIP, que, infelizmente,
ainda que esteja ao arbítrio dos médicos, é um controle difícil, conforme demonstra
este e outros experimentos; no caso do CFR, o aumento da FR, que é tarefa mais
fácil, poderia resultar em aumento do pH.
Os estudos de morfometria pulmonar requerem padronização; as publicações
demonstram uma diversidade de métodos. Decidimos pelo método utilizado por
Albertine et al. (1999) em pesquisa envolvendo carneiros prematuros; por sua
disponibilidade em nosso meio. Aqui as áreas alveolares são medidas na sua
72
totalidade, equivalendo dizer que, se um alvéolo está com a sua parede rompida,
integrando, então, dois ou mais alvéolos, a medida incluirá o alvéolo adjacente como
uma única área; assim, quanto maior a área alveolar, maior a probabilidade de lesão
alveolar, comparado a outra. Nesse experimento, as lesões histológicas no pulmão
não foram diferentes, comparadas pela avaliação ótica simples. No entanto, na
análise utilizando morfometria, ficou demonstrado que os animais ventilados com a
BAI tiveram áreas alveolares maiores e áreas parenquimatosas menores que os
animais ventilados com o CFR. Ainda que o estudo das lesões, à luz da microscopia
ótica de uso habitual, demonstrasse que ambos os equipamentos lesam o pulmão
em igual intensidade, a morfometria definiu que há mais lesões nos carneiros
ventilados com a BAI. Esses resultados eram esperados, considerando-se o VC/kg, o
PIP, o VM/kg e a MAP, muito maiores entre os animais ventilados com a BAI, além
da prova de hiperventilação demonstrada pelos níveis muito baixos de PaCO
2
.(Wada
et al., 1997; Michna et al., 1999; Naik et al., 2001; Ambalavanan e Carlo, 2006)
Também a PEEP, presente no CFR, é fator de redução da lesão induzida pela
ventilação. O que é nova é a informação da precocidade da lesão, ocorrida mesmo
durante a ventilação de 45 minutos, com poucos estudos demonstrando a ocorrência
das lesões neste tempo de ventilação (Björklund et al. 1997, Ingimarsson et al.,
2001) e ainda sem comparação entre dois métodos de ventilação manual.
A chave da ressuscitação cardio-respiratória neonatal está na ventilação
pulmonar. Na atualidade, ainda que os consensos internacionais definam a BAI como
o instrumento principal para a ventilação manual, estudos têm mostrado (O’Donnell
et al., 2004a; 2004b; Leone et al., 2006) que os equipamentos atualmente utilizados
73
na reanimação neonatal variam de Serviço a Serviço. O ILCOR (Kattwinkel et al.,
1999) define a peça “T” como um dos instrumentos a ser utilizado na ventilação
pulmonar do RN em reanimação, mas o Curso de Reanimação Neonatal (Manual,
2000) não a coloca como tal. Segundo os dois trabalhos de O’Donnell et al. citados
(2004a; 2004b), a utilização da peça “T” com agregado tecnológico, o Neopuff®, já
conquistou um espaço aproximado de 48% entre as unidades neonatais australianas
e da Nova Zelândia, e cerca de 30% em nível mundial; nos EUA, Leone et al. (2006)
reportam a presença do Neopuff em 14% das reanimações neonatais. No Reino
Unido, Allwood et al. (2003) reportaram que o Tom Thumb, uma peça T que permite
definição de PIP, vem sendo utilizada em todo procedimento de reanimação neonatal
desde 1995 e provocou a redução da freqüência de intubação. Ainda hoje, inexistem
estudos randomizados, definindo qual o melhor equipamento para ventilação
pulmonar manual, na reanimação de bebês prematuros em sala de parto, (O’Donnell
et al., 2004c) ainda que diversos artigos sugiram enfaticamente que a utilização de
PEEP e menores VC, produzidos por menores PIP sejam desejáveis. (Björklund et
al., 1997; Ingimarsson et al., 2001; Wada et al., 1997; Naik et al., 2001; Michna et al.,
1999) . O presente estudo demonstrou, que a segurança da ventilação com a bolsa
auto-inflável é questionável, ao menos em animais prematuros. Sustenta Sharek et
al., (2003) que poderíamos ser mais agressivos na passagem da pesquisa à prática,
na medida em que são grandes as evidências surgidas de estudos experimentais de
que a ventilação gentil na sala de parto é um dos passos importantes na busca da
redução da Displasia Broncopulmonar nos pequenos prematuros.
74
Esse experimento contém limitações para a sua aplicação. As condições de
estresse dos médicos não foram semelhantes àquelas habitualmente encontradas na
realidade do atendimento do recém-nascido humano; os resultados aqui podem ser
melhores do que aqueles esperados no atendimento ao recém-nascido humano
asfixiado. O número de animais, assim como o número de médicos, pode ser
considerado pequeno, como também não representar, adequadamente, os animais
prematuros de 132 dias e os médicos com experiência em ventilação manual de
recém-nascidos. O número de animais por grupo tem variado de quatro a oito em
diversos experimentos de reconhecida qualidade (Björklund et al., 1997; Ingimarsson
et al., 2001; Wada et al., 1997; Naik et al., 2001). Neste experimento, o número de
médicos permitiu que analisássemos 1872 eventos de cada (PIP e VC) para a BAI e
1402 eventos com o CFR; ainda que lícito, é difícil imaginar que um número maior de
animais e de médicos produziriam desfechos com dispersão muito diferente do que
aqui foi observado. O estudo foi realizado em animais, mas sustenta-se duas
posições: o animal mais utilizado como modelo para o recém-nascido humano tem
sido o carneiro (Björklund et al., 1997; Ingimarsson et al., 2001; Wada et al., 1997;
Naik et al., 2001) e este estudo não pode ser feito em humanos por limitações éticas.
Não pudemos comprovar a causa da melhor CDyn/kg entre os animais ventilados
com o CFR porque não testamos para conhecer a CPT dos mesmos. A metodologia
utilizada para a morfometria pode não ser a mais adequada, tendo em vista que
ainda está em debate na literatura, podendo, então, não expressar a realidade. Os
médicos foram selecionados aleatoriamente, entre trinta e cinco médicos
intensivistas neonatais experientes, na tentativa de restringir vícios de seleção,
75
porém esses médicos podem não representar o que seria realizado por todos os
neonatologistas experientes. Assim, os resultados aqui demonstrados e as
conclusões apontadas devem ser avaliados com as reservas apropriadas aos
estudos experimentais em animais.
76
Conclusões
1- A ventilação pulmonar mecânica manual promoveu resultados diferentes,
conforme o equipamento utilizado.
2- Foi maior a probabilidade de os médicos atingirem níveis de pressão de
ventilação compatíveis com os definidos nos protocolos internacionais, e com
menor variabilidade, com o uso do CFR do que com a bolsa auto-inflável.
3- Com a bolsa auto-inflável se produziu hiperoxemia e hipocapnia e com o CFR
se promoveu normoxemia, porém com níveis de CO
2
arterial que provocaram
acidemia grave.
4- As lesões alveolares foram mais intensas nos animais ventilados com a bolsa
auto-inflável do que com o CFR.
77
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Anexos
I – Parecer do Comitê de Ética do uso animal
II- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
III- Trabalho publicado no Jornal de Pediatria (indexado ao Medline), com resultados
parciais do estudo.
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