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UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO-SENSU
MESTRADO EM NEUROLOGIA
ASPECTOS DEMOGRÁFICOS, CLÍNICOS E EVOLUTIVOS
DA FORMA FAMILIAR DE ESCLEROSE MÚLTIPLA EM
PACIENTES BRASILEIROS ATENDIDOS NO HOSPITAL
DA LAGOA / CENTRO DE REFERÊNCIA DE
DOENÇAS DESMIELINIZANTES
FERNANDA FERREIRA CHAVES DA COSTA PEREIRA
Profa. Dra. Regina Lugarinho da Fonseca
ORIENTADORA
Rio de Janeiro, RJ – Brasil
2005
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO-SENSU
MESTRADO EM NEUROLOGIA
Dissertação apresentada ao término do
Curso de Pós-Graduação Stricto-Sensu
em Neurologia, Área de Concentração
Neurociências, do Centro de Ciências
Biológicas e da Saúde da Universidade
Federal do Estado do Rio de Janeiro -
UNIRIO, como parte dos requisitos para
obtenção do grau de Mestre.
Rio de Janeiro, RJ – Brasil
2005
II
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO-SENSU
MESTRADO EM NEUROLOGIA
ASPECTOS DEMOGRÁFICOS, CLÍNICOS E EVOLUTIVOS
DA FORMA FAMILIAR DE ESCLEROSE MÚLTIPLA EM
PACIENTES BRASILEIROS ATENDIDOS NO HOSPITAL
DA LAGOA / CENTRO DE REFERÊNCIA DE
DOENÇAS DESMIELINIZANTES
Por
FERNANDA FERREIRA CHAVES DA COSTA PEREIRA
Dissertação de Mestrado
BANCA EXAMINADORA
Profa. Dra. Regina Lugarinho da Fonseca
Profa.Dra. Regina Maria Papais Alvarenga
Prof.Dr. Brian Weinshenker
Conceito:............................
Rio de Janeiro, RJ – Brasil, 2005
III
DEDICATÓRIA
Aos meus pais, Marco Antonio e Marilene,
Aos meus irmãos Renata e Marco Antonio,
Ao meu grande amigo Ranier,
Aos amigos que embarcaram neste sonho comigo.
IV
AGRADECIMENTOS
Para que este momento fosse possível, necessitei da ajuda de muitos que
considero grandes companheiros de caminhada.
Agradeço aos meus pais, Marco Antonio e Marilene - sem os quais não
imaginaria estar aqui hoje - pelo apoio e por acreditar que seria possível.
Aos meus irmãos, Renata e Marco Antonio, pela paciência e ajuda.
A um grande amigo, Ranier, pelo companheirismo e incentivo. Por
compreender meus momentos de dificuldade e ter a capacidade de sempre me
fazer sorrir.
Agradeço a uma pessoa muito especial, Dr.ª Regina Alvarenga, à qual sou
muito grata por ter me apresentado à neurologia. Uma pessoa que acreditou em
mim muito antes que eu pudesse descobrir que era capaz. Pelo brilho, pela
vontade, pelo exemplo de médica, mestre e de pessoa.
Agradeço à Dr.ª Soniza Alves por despertar em mim a vontade de
prosseguir nesta caminhada.
Agradeço aos meus amigos Andrea Bacelar e Sandro Carellos pelo sorriso
e companheirismo. Por dividir momentos difíceis e de vitórias que nunca serão por
mim esquecidos.
Agradeço a presença do Dr. Brian Weinshenker na banca examinadora da
tese
.
V
RESUMO
A etiologia da Esclerose Múltipla permanece desconhecida até os dias
atuais. Estudos epidemiológicos sugerem que fatores ambientais e genéticos
sejam necessários para o desenvolvimento da doença. Casos familiares de
Esclerose Múltipla vêm sendo utilizados como recurso na avaliação da influência
genética na gênese da doença. O objetivo desta tese é descrever aspectos
demográficos, clínicos e evolutivos, em uma série de pacientes brasileiros,
acompanhados em um centro de referência para doenças desmielinizantes
inflamatórias idiopáticas, com forma familiar de Esclerose Múltipla e comparar os
dados aos da forma familiar e aos da literatura. Foram identificados no banco de
dados, pacientes que referiram na anamnese casos familiares de Esclerose
Múltipla. Resultados: Não foram evidenciadas diferenças entre a forma familiar de
EM e a esporádica quando comparados aspectos clínicos e evolutivos da doença.
Quando avaliado distribuição étnica e prevalência verificamos que todos os
pacientes eram brancos e que a prevalência em nosso meio era muito inferior
quando comparada à series do Mediterrâneo. Conclusões: Este é o primeiro
estudo a relatar série de casos familiares de Esclerose Múltipla em brasileiros.
Aspectos clínicos e evolutivos da EM em nosso meio, semelhante ao descrito na
literatura não diferem na dependência de forma familiar ou esporádica A baixa
prevalência e ausência de afro-brasileiros em nossa série, sugerem que a
miscigenação do povo brasileiro possa ser um fator protetor no desenvolvimento
da doença
VI
ABSTRACT
The aetiology of Multiple Sclerosis remains unknown until now.
Epidemiological studies suggest that environmental aspects are among the main
factors of MS susceptibility in population groups. Family studies represent a
powerful resource in identifying multiple sclerosis susceptibility genes. The
objectives of this thesis are to describe the natural history of Multiple Sclerosis in
patients in reference centre of inflammatory idiophatic demyelinating disease in
Rio de Janeiro /Brazil and compare the data to sporadic form and international
studies. We selected patients, in the database of this hospital, whose anamnesis
suggested possible familial cases of MS. Results: Clinical outcome and
complementary examinations were compared with sporadic form in Brazilian
patients and no differences were observed between groups. The most important
aspect in this comparison was the difference between ethnic distribution. All
familial cases of MS were white patients. Another important aspect was very small
prevalence in familial MS when compared to Mediterranean series.
Conclusions: This thesis is the first Brazilian study to analyze series of MS familial
cases. A very low prevalence of MS familial cases were found when compared to
the international studies and all patients with familial MS in our series were white.
These results suggested that the mix between ethnic subgroups may be a
protection factor to develop not only MS but familial MS.
VII
SUMÁRIO
ABSTRACT/RESUMO
1. INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA DO ASSUNTO 1
2. OBJETIVOS 5
2.1 GERAIS 5
2.2 ESPECÍFICOS 5
3. REVISÃO DA LITERATURA 6
3.1 TABELA 1: Aspectos demográficos de EM familiar 7
3.2 TABELA 2: Comparação com a forma esporádica de EM 10
3.3 TABELA 3: Estudos envolvendo aspectos peculiares da forma
familiar de EM. 12
4. PACIENTES E MÉTODOS 17
4.1 DESENHO DO ESTUDO 17
4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO 17
4.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO 17
4.4 MÉTODO 17
4.5 VARIÁVEIS ANALISADAS 18
4.6 ÉTICA 19
4.7 SUPORTE 19
4.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA 20
5. RESULTADOS 21
5.1 DISTRIBUIÇÃO QUANTO AO GRAU DE PARENTESCO 22
5.2 CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO DE PACIENTES 23
5.2.1) IDADE DE INÍCIO 23
VIII
5.2.2) IDADE ATUAL 24
5.2.3) TEMPO DE DOENÇA 24
5.2.4) FORMAS CLÍNICAS EVOLUTIVAS 24
5.2.5) MANIFESTAÇÕES INICIAIS 26
5.2.6)CARACTERÍSTICAS DAS FORMAS QUE EVOLUEM EM
SURTOS 27
5.2.7) AVALIAÇÃO DO GRAU DE INCAPACIDADE 28
5.2.8) ANÁLISE DOS EXAMES COMPLEMENTARES 29
5.2.9) ANÁLISE DE SOBREVIDA 30
5.2.10) COMPARAÇÃO SEGUNDO O GRAU DE PARENTESCO 34
6. DISCUSSÃO 38
7. CONCLUSÃO 43
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 44
9. ANEXOS 52
9.1) HISTÓRIA RESUMIDA DOS PACIENTES ACOMPANHADOS NO
HOSPITAL DA LAGOA 52
9.2) VERSÃO DA TESE PARA INGLÊS 68
9.2.1) INTRODUCTION 69
9.2.2)OBJECTIVES 73
9.2.3)PATIENT AND METHODS 74
DETAILS OF STUDY 74
INCLUSION CRITERIA 74
EXCLUSION CRITERIA 74
IX
METHODS 74
VARIABLES ANALYZED 75
ETHIC COMISSION 76
ECONOMICAL SUPPORT 76
STATISTICAL ANALYSIS 76
9.2.4) RESULTS 77
DISTRIBUTION ABOUT RELATIVES 78
CHARACTERISTICS OF PATIENTS 79
AGE AT ONSET 79
CURRENT AGE 80
DURATION OF DISEASE 80
CLINICAL COURSE 80
NEUROLOGICAL MANIFESTATIONS AT ONSET 81
CHARACTERISTICS OF BOUTS 83
DISABILITY 84
COMPLEMENTARY EXAMINATIONS 84
SURVIVAL ANALYSIS OF DISABILITY 85
COMPARISON FOR DIFFERENT DESCENDANT 89
9.2.5)DISCUSSION 93
9.2.6)CONCLUSION 96
X
1. INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA DO ASSUNTO
A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória imunomediada que
acomete o sistema nervoso central
1
. Análise anatomopatológica permitiu a Jean
Martin Charcot denominar a afecção de “sclerose en plaques” devido ao aspecto
macroscópico de ilhas ou placas disseminadas por todo o sistema nervoso
central
2
.
A EM afeta mais de um milhão de pessoas na parte oeste do mundo,
sendo a segunda causa de incapacidade neurológica em adulto jovem
1,3
.
Existem diversas formas clínicas evolutivas da EM. De acordo com o
consenso de Lublin e Reingold
4
, as principais formas são: surto remissão(SR),
definida por surtos agudos com recuperação total ou parcial do déficit neurológico;
primariamente progressiva (PP), onde há progressiva piora da incapacidade desde
o início da doença sem remissão; secundariamente progressiva (SP), quando se
trata inicialmente de SR seguida de progressão com ou sem surtos ocasionais e
progressiva surto (PSu) quando a doença se inicia com piora progressiva do grau
de incapacidade, porém apresenta claros eventos de surtos e remissões parciais
ou completas. A forma SR é a mais freqüente, sendo, no Brasil, encontrada em
90% dos pacientes
5
. Weinshenker em 1996
6
utilizou o termo EM benigna, para
pacientes que após 10 anos de doença apresentavam EDSS inferior a 3. Lublin e
Reingold, no mesmo ano, sugerem o prazo de 15 anos de observação
4
.
1
Apesar da possibilidade de fatores hereditários envolvendo a EM ter
surgido em 1890 com a identificação de casos familiares
7,8
, foi a peculiar
distribuição da doença no mundo, com maior freqüência de casos no hemisfério
norte, que chamou a atenção dos especialistas desde a primeira metade do século
XX.
9
Quatro fatores vêm sendo estudados na patogênese da EM: fatores
geográficos (clima, tempo, solo, altitude, longitude, estações do ano, topografia e
latitude), demográficos (educação, ocupação, raça, idade, sexo, movimento
populacional, naturalidade, imigração e residência), biológicos (hereditariedade,
constituição e o papel dos genes e do sistema imunológico na etiologia da doença)
e sócio-culturais (relacionamentos intersociais, padrões de vida, dieta, nutrição,
higiene, contato com animais, urbanização, industrialização e desenvolvimento
tecnológico)
10
. Embora a etiologia da EM não seja conhecida, aceitam-se que
susceptibilidade genética associada a fatores ambientais sejam necessários para
o desenvolvimento da doença
6,11-13
. A teoria que sustenta a possibilidade de
fatores ambientais na gênese da doença baseia-se em estudos epidemiológicos. A
prevalência de EM varia de acordo com a geografia, estando os países mais
distantes da linha do Equador com maior risco de desenvolver a doença
14
.
Estudos de migração trouxeram fortes evidências de que fatores exógenos (não
genéticos) têm forte influência na distribuição geográfica da EM
6,15
. Outros
argumentos são: a concordância entre gêmeos monozigóticos inferior a 100%
16
e
2
a constatação de que em algumas áreas houve uma modificação na incidência de
EM mais rápida do que se pode atribuir a fatores genéticos
17
.
Dados epidemiológicos, por outro lado, também reforçam a teoria genética.
A preferência por certos grupos étnicos (grande prevalência em caucasianos)
13
, a
maior freqüência em parentes de paciente com EM quando comparados à
população geral
18
e a concordância em gêmeos monozigótios cerca de 6 a 10
vezes superior à dos dizigóticos
19
nos leva a crer que exista influência genética.
A associação da doença com o HLA (antígeno leucocitário humano)
20
,
demonstrada pela primeira vez, em 1972, por Jersild et al, foi um marco na
elucidação da contribuição genética na patogênese da doença. Nos últimos trinta
anos vem sendo confirmada na maior parte das populações caucasianas a
associação da EM com o haplótipo DR2:DRB1*1501, DQA1*0102 e DQB1*0602
21
.
Na população afro-americana foram encontrados os seguintes alelos DRB1*1501,
DRB1*1503, DRB1*1101, DQB1*0602, DQA1*0102. Afro-brasileiros apresentaram
associação da doença com apenas um dos alelos do haplótipo DR2, o
DQB1*0602, e também com o alelo DRB1*1503
22
.
Estudos familiares representam um poderoso recurso na identificação de
susceptibilidade genética e análise da herança na expressão clínica da EM
23
.
A influência genética vem sendo demonstrada em parentes de primeiro grau
18
,
gêmeos monozigóticos e dizigóticos
23-25
que apresentam maior risco de
desenvolver a doença, quando comparados à população geral. O risco entre
3
irmãos não gêmeos
23
, parentes de 2º e 3º graus
26
, familiares adotados
26
, meio-
irmãos
27
também vem sendo determinados.
A forma familiar de EM tem prevalência muito discrepante, variando de
13,9%
28
a 22,9%
26
. A prevalência estimada em parentes de primeiro grau é de 5-
10%; em gêmeos de 20-30%
29
, sendo em monozigóticos de 25% e de 3% em
dizigóticos
16,23,24
.
O risco de se ter EM na população geral é de 0,2 % e aumenta 3 % em
parentes de primeiro grau de pacientes e é 1 % em parentes de 2º e 3º grau
26
.
. Na casuística do Hospital da Lagoa, centro de referência de doenças
desmielinizantes, casos de EM familiar vêm sendo identificados e serão objetos de
estudo nesta dissertação. Entre os 917 pacientes
30
atendidos neste centro, no
período de 1995 a dezembro de 2004, com doença desmielinizante inflamatória
idiopática, estima-se que 800 sejam EM. Foram identificadas 11 famílias e dentre
estas 15 pacientes estavam em acompanhamento regular no Hospital da Lagoa.
A falta de publicações envolvendo formas familiares da EM em nosso meio
torna o tema relevante, podendo contribuir para o conhecimento da história natural
da enfermidade no Brasil, país com população miscigenada, de clima tropical e
situado em área de baixa prevalência para a Esclerose Múltipla.
4
2. OBJETIVOS GERAIS E ESPECÍFICOS.
Os objetivos propostos nesta dissertação são:
GERAIS
2.1) Descrever a história natural da Esclerose Múltipla familiar em pacientes
brasileiros atendidos no centro de referência de doenças desmielinizantes
(Hospital da Lagoa /Rio de Janeiro).
ESPECÍFICOS
2.1.1 Analisar aspectos demográficos: sexo, cor, naturalidade.
2.1.2 Analisar aspectos clínicos e evolutivos: idade de inicio, primeira
manifestação neurológica, intervalo entre o primeiro e segundo surtos,
forma evolutiva, número total de surtos, tempo de doença, progressão da
doença e estado atual.
2.1.3 Estabelecer a prevalência da forma familiar.
2.2 ) Comparar os resultados com estudos nacionais e internacionais
5
3. REVISÃO DE LITERATURA
Foram selecionados no PUB MED artigos referentes a aspectos
demográficos e clínicos da forma familiar de Esclerose Múltipla entre 1986-2004,
com prioridade para os trabalhos que envolvessem grandes séries, descrevessem
a história natural da forma familiar e comparassem a forma familiar à esporádica.
Os artigos selecionados foram descritos em tabelas para facilitar a análise do
grande número de variáveis abordadas pelos estudos.
As tabelas foram elaboradas da seguinte forma:
• Tabela 1: aspectos demográficos e clínicos da forma familiar de EM.
Inclui estudos que descreveram, em diversos países, aspectos demográficos
(cor, sexo, naturalidade) e clínicos evolutivos (forma, curso clínico, grau de
incapacidade, manifestação inicial, tempo de doença).
• Tabela 2: comparação da forma familiar à esporádica de EM.
• Tabela 3: aspectos demográficos e clínicos relacionados a diversos graus
de parentesco, com correlações principalmente quanto ao sexo e ao grau
de descendência.
6
TABELA 1: ASPECTOS DEMOGRÁFICOS DA FORMA FAMILIAR DE EM
AUTORES PACIENTE
(N)
SEXO
M/F
OBJETIVO E
PARÂMETROS
AVALIADOS
RESULTADOS CONCLUSÃO
Bulman et
al, 1991
31
N=198
(99 pares de
irmãos com
EM)
119F/79M
1,5F:1M
Avaliar idade de
início e ano de
início da doença
através de
regressão linear e
de correlação
intraclasse.
Média da diferença entre as idades
de início entre os irmãos: 3,33 em
Londres e 1,42 em Vancouver.
Média da diferença entre o ano de
início entre os irmãos: 2,29 em
Londres e 3,94 em Vancouver.
Quando divididos em grupos de
acordo com o tempo de doença
sendo o grupo I o menor tempo (1-3
anos) e o III o de maior evolução (>8
anos) apresentaram os seguintes
resultados:
Grupo I: Média da diferença entre as
idades de início entre os irmãos -0,56
e de ano de início 2,75
Grupo II: Média da diferença entre as
idades de início entre os irmãos 6 e
de ano de início -0,14
Grupo III: Média da diferença entre as
idades de início entre os irmãos 0 e
de ano de início 10,65
Não foi confirmada
hipótese de antecipação de
doença no segundo afetado
da família.
Houve significante
correlação intraclasse da
idade de início da doença
sugerindo haver fator
genético envolvido.
Warren et
al, 1996
32
N=62 pares
de irmãos
Total
83F/41M
Correlacionar os
pares de irmãos de
mesmo sexo aos
pares de sexo
diferentes.
Coeficiente de correlação intraclasse:
-0,22 para mesmo sexo e de 0,22
para sexos diferentes sem
significância estatística.
Estudo não comprovou
evidência de relação entre
sexo e susceptibilidade
genética à doença.
Chataway
et al,
2001
33
N=524
pacientes
distribuídos
em 250
famílias com
EM.
359 F/153M
Avaliar aspectos
demográficos da
forma familiar de
EM.
50% dos pacientes com a forma SR e
PS apresentavam curso de doença
idênticos.
Apresentação inicial, base anatômica:
Medula espinhal: 165
Tronco cerebral/cerebelo: 114
Nervo óptico: 98
Alterações corticais: 116
Sem classificação: 31
Um terço dos pacientes apresentava
sintomas iniciais semelhantes,
envolvendo pequena disfunção de um
dos membros (sem relevância
estatística). Houve concordância no
grau de incapacidade e progressão.
Apesar da diferença no
início da doença a
tendência é que exista
concordância na
progressão e no grau de
incapacidade na forma
familiar.
O estudo não encontrou
correlação quanto a idade
de início, porém detectou
pequena diferença no ano
de início, sugerindo uma
antecipação dos sintomas
no segundo afetado.
7
AUTORES PACIENTE
(N)
SEXO
M/F
OBJETIVO E
PARÂMETROS
AVALIADOS
RESULTADOS CONCLUSÃO
Bencsik et al
2002
29
N=3
3F
Relato de caso de 3
irmãs com EM.
Descrição de
aspectos clínicos.
Forma SR= 1,outras duas foram
diagnosticadas com apoio laboratorial
(análise de líquor e ressonância
magnética)
Sintomas inicias:
Paciente 1: fraqueza em membros e
parestesia
Paciente 2:neurite óptica à esquerda
Paciente 3:vertigem e paraparestesia
Ocorrência familiar de EM
parece estar relacionada à
interação de fatores genéticos
com outros desconhecidos,
uma vez que pais e avós das
pacientes não possuem
qualquer tipo de alteração
neurológica.
The Multiple
Sclerosis
Genetics
Group
2002
23
N=184 famílias
com EM.
Sendo 26 com
grande
quantidade de
descendentes
acometidos (4
à 7)total de
114.
As outras 158
famílias com
359 pacientes.
341F/132 M
(razão 2,6:1)
Descrever aspectos
clínicos e
demográficos da
forma familiar de EM.
Média de idade de início: 30 anos
Média de duração de doença:17 anos
335 pacientes com mais de 10 anos de
duração de EM.
Sexo masculino com idade de início
pouco mais tardia que o feminino (31,3 x
29,4) com p=0,05.
Sexo masculino com idade de início
superior a 40 anos n=29 (22,1%) e no
feminino n=44 (13,1%) p=0,05.
35,2% dos pacientes apresentavam
EDSS entre 3 e 5,5 no momento do
exame.
Para alcançar EDSS>=7 foram
necessários em média 16,3 anos sem que
houvesse diferença significativa entre os
sexos.
Manifestação inicial: 21,2% (90) iniciaram
por neurite óptica; 26,9% (114) iniciaram
pela forma medular e 48,3% (205) com
quadro medular e neurite óptica. Neste
último grupo: 113 pacientes mantiveram
manifestações restritas ao nervo óptico e
a medula
EM moderada 37(11,5%)
EM grave 19 (5,9%)
Curso de maior gravidade foi associado
positivamente a pacientes com início na
forma espinhal (OR=4,37) e
negativamente à forma envolvendo nervo
óptica
Curso moderado de doença foi associado
positivamente à neurite óptica e
negativamente à forma espinhal
Filhas de mulheres
desenvolvem mais cedo a
doença ao contrário de filhos
de pais que desenvolvem mais
tardiamente, porém com maior
gravidade clínica.
Não houve diferença
significativa quando
comparadas famílias com
grande número de acometidos
as demais.
Curso favorável foi
evidenciado quando a doença
começa por quadro de neurite
óptica e desfavorável quando
pela forma medular (p=0,03).
8
AUTORES
PACIENTE
(N)
SEXO
M/F
OBJETIVO E
PARÂMETROS
AVALIADOS
RESULTADOS CONCLUSÃO
Villoslada
et al
2002
34
N=194 FF EM
128 F/ 66M
Determinar aspectos
clínicos e
demográficos da FF
EM.
Média de idade atual: 36,8 anos ( 37,6 F ;
35,4 M)
Média de idade de início 26,9 anos (26,8
F ; 27,1 M)
Média de duração de doença: 7,9 anos
(8,6 F; 6,7M)
Sintomas iniciais
Neurite óptica: 16% (17,2%F; 13,6% M)
Tronco cerebral e cerebelo 26,8%
(26,6%F; 27,3%M)
Forma medular: 34% (33,6% F; 34,8% M)
Tracto motor: 3,1%(2,3%F, 4,5%M)
Tracto sensibilidade: 10,3%(10,9% F;
9,1% M)
Disseminado: 2,6% (3,1%F; 1,5% M)
Desconhecido: 7,2% ( 6,3 %F. 9,1%M)
Curso da doença
SR 72,7%
SP 13,4%
PP 10,3%
Desconhecido 3,6%
Quando avaliado evolução:
EDSS<3 59,3%
Entre 3-6 25,8%
EDSS 6 4,6%
EDSS6,5 3,6%
EDSS>=7 3,1%
Desconhecido 3,6%
59,3% apresentam EDSS<=3 no
momento do exame.
Sem diferença estatística
quando comparados os grupos
feminino e masculino.
A distribuição clínica foi muito
semelhante a dos estudos
existentes na literatura.
Dyment et
al 2002
35
N=15
Razão entre os
sexos 1,8F:1M
Descrever aspectos
demográficos em 15
pacientes
(4 gerações de uma
mesma família)
Média da idade de início 27,4 anos (17-
49)
Curso da doença
SR 6
PS 6
PP 1 ou 2
Forma benigna 1
Forma clínica semelhante à
forma esporádica relatada na
literatura.
Houve uma segregação
autossômica dominante com
penetrância reduzida.
Abreviações utilizadas: FE: forma esporádica, FF: forma familiar,SR: surto remissão,PS: progressiva
secundária, PP: progressiva primária, F: feminino, M: masculino, EDSS: escala de incapacidade
9
AUTORES PACIENTE
(N)
SEXO
M/F
OBJETIVO E
PARÂMETROS
AVALIADOS
RESULTADOS CONCLUSÃO
N=1099
956 FE
143 FF
Comparar
aspectos
demográficos das
formas familiar e
esporádica da
EM.
Abordados separadamente os
pacientes com parentes de primeiro
grau ou múltiplos parentes
acometidos: resultados
semelhantes
Não há diferença sob o
ponto de vista demográfico e
evolução clínica.
Weinshenker
et al 1990
36
Brassat et al
1999
37
N=177
distribuídos
84 pares de
irmãos com 2
membros da
família
acometidos e
os outros 3
com três
119 F/ 58M
razão entre
os sexos de
2,05
Avaliar sexo ,
idade de início,
duração da
doença ,
evolução, EDSS
e índice de
progressão (PI)
após 5 anos de
doença.
Comparou EDSS
a outras séries
de forma
esporádica.
Forma esporádica:
Média da idade de início = 28,7
anos; Média de duração da doença
=15,3 anos
EDSS médio = 3,73.
Curso de doença: 109 SR (61,3%),
59 PS (33,3%) e 9 PP (5,4%) .
PI :0,28
Forma familiar:
Média da idade de início = 29,6
anos; Média de duração da doença
=15,05anos
EDSS médio = 3,44.
Curso de doença: 52 SR (62,7%),
25 PS (30,1%) e 6 PP (7,2%) .
PI: 0,27
Razão entre os sexos e a
média da idade de início
foram semelhantes aos
relatados na literatura sobre
forma esporádica Percentual
de PP e de EDSS menor
quando comparado a séries
envolvendo casos
esporádicos.
Houve concordância na
idade de início, EDSS e no
índice de progressão nos 61
EM FF com duração de pelo
menos 5 anos (p=0,03).
Ebers et al
2000
38
N=1044 EM
FE
FF (19,8%)
Comparar
aspectos
demográficos,
idade de início e
de EDSS entre a
forma esporádica
e a forma
familiar de EM.
Foram encontrados aspectos de
bom prognóstico relacionados ao
grupo de pacientes com parentes
de 1 º grau e outros graus da forma
familiar como: grande intervalo
entre os surtos e quadro inicial de
neurite óptica.
Não houve diferença
significativa entre os grupos
analisados.
TABELA 2: ASPECTOS DEMOGRÁFICOS DA FORMA FAMILIAR COMPARADOS À FORMA ESPORÁDICA
10
AUTORES PACIENTE
(N)
SEXO
M/F
OBJETIVO E
PARÂMETROS
AVALIADOS
RESULTADOS CONCLUSÃO
Amela
Peris et al
2004
28
N=266 EM
argüidos
sobre a
presença
de
parentes
acometidos
169 F/97M
Sendo EM
forma
familiar
23 F/14M
Determinar a
prevalência de EM
familiar em série de
pacientes nas ilhas
Canárias
Descrever forma
clínica e aspectos
demográficos e
compará-los à
forma esporádica
Prevalência:13,9%
Média da idade de início: EM FF 30,38
anos; EM FE 29,34 anos
Média de EDSS: EM FF 3,17 ; EM FE 3,27
Forma SR: EM FF 86,5 ; EM FE 87,8
Forma PP :EMFF 13,5; EMFE 12,2
Tipo de evolução
Benigna EM FF 32,4 % ;EM FE 14,5
p=0,01
Semelhante à séries de
outras populações do
Mediterrâneo.
Aspectos semelhantes de EM
familiar e esporádica, porém
há um maior número de
pacientes na forma familiar
evoluindo de forma benigna.
Cocco et al
2004
39
N=1513
286 FF
192 F/ 94
M
Comparar aspectos
demográficos da
forma familiar
(agrupados em
gerações) à forma
esporádica de EM.
Média de idade da forma esporádica: 41,9
anos
Média da idade de início FE: 28,81 anos
FF mesma geração(n=160):média da idade
de início 29.01 e da idade atual de 42,73
Com relação ao curso da doença 108 SR,
31 SP 31 e 25 PP.
FF gerações diferentes (n= 30): média da
idade de início= 31,20 e da idade atual de
44,54 anos. Com relação ao curso da
doença foi SR em 59, SP em 20 e PP em 9
sendo que 9 pacientes faleceram
Calculada média da idade de início para
pacientes nascidos nas mesmas décadas:
1913 - 1939(n=88) = 41 anos
1940- 1949(n=209)= 36 anos
1950- 1959(n=352))=32 anos
1960-1969 (n=487)= 27 anos
>1970 (n=347)= 22 anos
A idade de início decresce
progressivamente da mais
antiga para a mais nova
geração em pacientes com
EM na Sardenha em ambos
os grupos analisados.
Abreviações usadas: FE: forma esporádica, FF: forma familiar,SR: surto remissão,PS: progressiva
secundária, PP: progressiva primária,F: feminino,M: masculino, EDSS: escala de incapacidade, PI:
índice de progressão.
11
AUTORES PACIENTE
(N)
SEXO
M/F
OBJETIVO E
PARÂMETROS
AVALIADOS
RESULTADOS CONCLUSÃO
Ebers et al
1986
24
N=27 pares
MZ
43 pares DZ
Deste 7
gêmeos MZ
tem EM e 1
DZ
Determinar risco de
EM em irmãos
gêmeos
monozigóticos ,
dizigóticos e entre
irmãos não gêmeos e
descrever aspectos
demográficos dos
grupos.
Média de idade: MZ 40,7anos,
DZ 46,6anos e irmãos não
gêmeos 45 anos.
Média de idade de início: MZ
30,3anos, DZ 29,4 anos e
irmãos não gêmeos 30,5 anos.
25,9% dos MZ tem EM
2,3% dos DZ com EM
1,9% dos irmãos não gêmeos
com EM
Não houve diferença significativa
quando comparado à idade atual e
de inicio entre os grupos MZ, DZ e
não gêmeos.
Houve um excesso de
concordância entre gêmeos
monozigóticos quando
comparados aos dizigóticos e aos
não gêmeos.
French
Group
1992
23
N= 17 pares
de MZ e 37
pares de DZ
encontrados
depois de
avaliados
7951
pacientes
com EM
2,2F/1M
Determinar
concordância de EM
em gêmeos MZ e DZ.
Média de idade da amostra:
42,2 anos
Média de idade de início: 29,4
anos
Forma evolutiva: SR 52%, PP
16%,PS + PSu 32%.
1 par de MZ concordante para
EM(5,9%) , sendo duas irmãs
com idade de início
semelhantes 17,18 anos com
forma evolutiva de surto e
remissão.
1 par de DZ concordantes para
EM (2,7%), tendo os dois a
forma surto progressão , tendo
idade de início muito distintos
( 14 e 27 anos).
Foram realizados exames de
imagem em 42 pacientes
assintomáticos tendo sido
visualizados 12 com imagem
equívoca que sugere EM. Se
estes dados fossem
computados às taxas de
concordância teríamos 29% MZ
e 24% DZ.
Não evidenciou grande
concordância entre MZ.
Resultados discrepantes da série
anterior ( Ebers et al1986).
Sugere que fatores ambientais
estejam envolvidos na gênese da
doença.
TABELA 3: ASPECTOS DEMOGRÁFICOS, CLÍNICOS E PECULIARES DA FORMA FAMILIAR DE EM
12
AUTORES PACIENTE
(N)
SEXO
M/F
OBJETIVO E
PARÂMETROS
AVALIADOS
RESULTADOS CONCLUSÃO
Sadovnick
et al 1993
18
N= 19 MZ e
23 DZ
Determinar risco de
EM em irmãos
gêmeos
monozigóticos/
dizigóticos e
descrever aspectos
demográficos dos
grupos.
Média de idade: MZ 35,9 anos;
DZ 44,8 anos
Concordância em MZ para EM
26,3% e nos DZ 4,7%.
Concluiu que fatores genéticos não
são os definidores da doença
porque não há uma concordância
de 100% nos MZ.
Acredita-se que fatores ambientais
(vírus) possam estar envolvidos na
gênese da doença associados à
susceptibilidade genética.
Ebers et al
1995
28
N=1201
pacientes
com parentes
não
biológicos
divididos em
1)n=238
index EM
(aos quais se
somaram 470
pais
adotivos,155
irmãos
adotivos e 13
filhos
adotivos)
2)n=563 EM
não adotados
(sendo 190
irmãos e 373
filhos)
Determinar o risco de
EM em familiares
adotados .
Risco esperado versus
encontrado entre parentes não
biológicos com EM
Risco esperado em pais : 9,1
Risco verificado em pais : 1
Risco esperado em irmãos;10,7
Risco verificado em irmãos: 0
Risco esperado em filhos : 5,5
Risco verificado em filhos : 0
A prevalência em familiares não
biológicos de 1 º grau de pacientes
com EM é similar ao risco da
população geral, sugerindo tratar-
se de uma doença geneticamente
determinada.
13
AUTORES PACIENTE
(N)
SEXO
M/F
OBJETIVO E
PARÂMETROS
AVALIADOS
RESULTADOS CONCLUSÃO
Sadovnick
et al 1998
18
N=1896
pacientes
index com
EM
Aos casos
index foram
associados
8.878 pais e
irmãos dos
quais foram
encontrados
67 mulheres
e 23 homens
com EM FF
Estabelecer o risco
de EM quando há um
caso na família sem
outros afetados.
Estabelecer o risco
de EM quando há
caso de:
1)pais afetados
2)pai com filho(a)a
afetado
3)mãe com filho(a)a
afetado
4)irmãos x idade de
início
Avaliar sexo do caso
índice, sexo do
parente acometido e
idade de início em
pacientes com a
forma familiar.
Risco de 0,8% para homem e
2,4% para mulheres.
Risco é de 3,4% para homens
e de 8,1% para mulheres. Há
uma variação que diferencia pai
e mães afetados. O risco de
EM é maior quando o pai é
afetado (8,7% para homens e
16,7% para mulheres)
enquanto que a mãe com EM
confere risco de 0% para
homens e de 5,4% para
mulheres.
O risco para irmãos de
pacientes com EM foi 4 vezes
maior e aumenta em 5 vezes
caso paciente tenha idade de
início precoce ( <20 anos)
quando comparado aos de
inicio tardio ( > 40 anos).
Nº de irmãos do caso index
masculino com idade de início:
<=20 = 0 ; entre 21-30 =5 ; 31-
40= 5; >40= 2.
Nº de irmãs do caso index
masculino com idade de início:
<=20 = 2 ; entre 21-30 =10 ;
31-40= 5; >40= 2.
Nº de irmãos do caso index
feminino com idade de início:
<=20 = 3 ; entre 21-30 =4 ; 31-
40= 4; >40= 0.
Nº de irmãs do caso index
feminino com idade de início:
<=20 = 12 ; entre 21-30 =19 ;
31-40= 13; >40= 4.
Mulheres mais propensas a ter
doença.
O risco quando se tem o pai
afetado parece ser maior.
Sugere que determinação da idade
de início tenha influência genética.
Idade de início tende a ser mais
precoce em mulheres do que em
homens.
14
AUTORES PACIENTE
(N)
SEXO
M/F
OBJETIVO E
PARÂMETROS
AVALIADOS
RESULTADOS CONCLUSÃO
Ebers et al
2000
40
N=15504 EM
Destes
encontraram 27
pacientes que
apresentavam
parceiros
supostamente
com EM
Estabelecer a
freqüência de EM em
cônjuges
Estabelecer o risco
de EM nesta
população estudada.
Identificaram 27 cônjuges com
EM dos 13550 pessoas que
eram ou haviam sido casadas e
destes analisaram os
descendentes dos quais havia
6 casos de EM ( 3 homens e 3
mulheres). O risco ajustado por
idade foi de 30,5% (crude risk
12,2%).
Quando avaliados os outros
descendentes fruto de pais
onde somente um estava com
EM encontraram 9 pacientes
com EM sendo 7 mulheres e 2
homens com crude risk 0,7% e
risco ajustado por idade de
2,7%.
Acreditam que a amostra pequena
tenha limitado o estudo,
apresentando resultados
superestimados como o risco de
30,5% em descendentes de pais
com EM , valor este que é
identificado em estudos com
gêmeos monozigóticos.
Acreditam também que pela idade
dos descendentes muitos ainda
possam desenvolver EM.
O estudo foi incapaz de
demonstrar um aumento
significante de freqüência de EM
nos cônjuges dos casos index.
Hupperts et
al 2001
41
N=245 FF
177 F /68 M
Descrever achados
clínicos e curso da
doença em pais e
filhos com quatro
combinações:
1. mãe com
filho ou filha
versus pai
com filho ou
filha
2. filho com pai
ou mãe
versus filha
com pai ou
mãe
3. pai com filho
versus pai
com filha
4. Comparação
da idade e
idade de
início em
todos os
grupos
Média de duração da doença=
13,8 anos.
Índice de progressão médio de
0,52 EDSS/ ano.
Cinquenta e cinco pacientes
apresentavam a forma benigna
de EM.
Média de EDSS dos
descendentes de pai 4,65 e de
4,24 nos descendentes da mãe
Média EDSS 4,79 em filhos
versus média EDSS 4,18 em
filhas.
Média de EDSS em filhos de
pais 5,64 versus e média de
EDSS em filhas de pais
afetados 4,14.
A média da idade de início de
filhas de mães afetadas é 27,2
e nos filhos de mães com EM é
30,5.
Forma progressiva primária
mais comum em filhos de pais.
Quando analisado o grupo da
forma familiar não foi verificada
alteração significativa.
Tendência de pais terem
descendentes mais gravemente
afetados do que mães.
Descendentes masculinos são
mais gravemente afetados que os
femininos.
A maior média de EDSS foi
encontrada em filhos de pais
afetados.
Idade de início de filhas de mães
afetadas tende a ser mais precoce
Tendência de pais terem
descendentes mais gravemente
afetados do que mães
A herança paterna influenciou a
gravidade da doença e a materna
determinou a idade de início.
15
AUTORES PACIENTE
(N)
SEXO
M/F
OBJETIVO E
PARÂMETROS
AVALIADOS
RESULTADOS CONCLUSÃO
Willer et al
2003
25
N=370
250F /120M
72pares DZ
45 pares MZ
Descrever aspectos
demográficos e
comparar os grupos
de gêmeos
monozigóticos e
dizigóticos
Determinar risco EM
em irmãos gêmeos e
comparar com irmãos
não gêmeos
Taxa de
concordância de EM
em DZ/MZ separados
por sexo
Gêmeos da amostra: idade
média 51,9 e mediana 51
Média de idade MZ: 50,1 anos
Média de idade DZ: 53 anos
Média de idade de início em
todos os pacientes: 31,48 anos;
mediana: 31 anos.
25,3% MZ
5,4% DZ
2,9% irmãos não gêmeos
MZ (F) 34%
DZ (F) 3,8%
MZ(M) 6,5%
DZ (M) 11,4%
Não houve diferença significativa
quando separado em grupos.
Semelhante à estudos realizados
anteriormente.
Excesso de concordância entre o
sexo feminino quando comparado
DZ/MZ (10 vezes superior no
grupo MZ).
Ebers et al
2004
27
N=1567 caso
index
associados à
3436 meio
irmãos e 2706
irmãos.
Destes 49 meio
irmãos
apresentavam
EM e 71 dos
irmãos
Comparar risco
recorrente em meio
irmãos de ter EM
relacionando com
parentes em geral
Risco ajustado por idade não
difere.
Porém o risco quando
agrupado é significativamente
diferente sendo de 2,62% para
irmãos de verdade e de 1,43%
para meio irmãos.
O risco difere na dependência
de pais e mães afetados (risco
de 2,35% para filhos de mães e
de 1, 31% para filhos de pais
com EM ( todos estes sendo
meio irmãos).
O risco difere na dependência de
pais ou mães afetados, sendo
maior quando a herança é
materna.
Abreviações usadas: FE: forma esporádica, FF: forma familiar, SR: surto remissão,PS: progressiva
secundária, PP: progressiva primária,F: feminino, M:masculino,DZ: dizigótico, MZ:monozigótico,
EDSS: escala de incapacidade.
16
4. PACIENTE E MÉTODOS.
4.1 DESENHO DO ESTUDO
Trata-se de um estudo transversal baseado na análise das formas
familiares identificadas por meio de estudo longitudinal realizado entre os anos de
1985 e 2005 no serviço de neurologia do Hospital da Lagoa /RJ.
4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Foram incluídos no estudo pacientes com diagnóstico de EM de acordo
com critérios de Poser
42
, que referiram na anamnese casos de doenças
desmielinizantes entre seus familiares.
4.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Foram excluídos pacientes nos quais não foi possível comprovar tratar-se
de EM.
4.4 MÉTODO
Os pacientes selecionados foram convidados por telefone a comparecer com o
referido familiar ao Hospital da Lagoa para entrevista com a autora e orientadora.
Durante a consulta, foram revistas as informações anamnésticas, os exames
complementares e realizado exame neurológico com estadiamento da doença
pela Escala Funcional de Kurtzke
14
(FS/EDSS).
17
4.5 VARIÁVEIS ANALISADAS
Dados demográficos: sexo, cor, data de nascimento, naturalidade, profissão,
idade e moradia atuais.
Dados clínicos: idade de início da doença, forma evolutiva, manifestação inicial,
número de surtos, tempo de duração da enfermidade, índice de progressão e
avaliação neurológica atual pela escala do FS/EDSS.
14
A idade de início da doença foi definida como o primeiro evento neurológico
sugestivo de doença desmielinizante.
O curso da doença foi classificado segundo o Consenso de Lublin e
Reingold
4
(1996) em surto remissão (SR), secundariamente progressiva (SP),
primariamente progressiva (PP) ou progressiva surto (PSu).
A progressão da doença foi definida pelo tempo (em anos) para alcançar EDSS 3,
6 , 8 e 10 .
Os exames complementares dirigidos ao diagnóstico de EM: estudo completo do
LCR (líquido céfalo raquidiano), índice de IgG e pesquisa de bandas oligoclonais
(pelo método da eletro focalização), RM (ressonância magnética) crânio e de
medula, potenciais evocados, foram revistos e se necessário repetidos e
atualizados.
18
Dados familiares: grau de parentesco entre pacientes (primeiro, segundo e
terceiro), número de familiares acometidos e informações sobre parentes com EM
não acompanhados no Hospital da Lagoa foram fornecidas pelos pacientes e
confirmadas pela autora por meio de entrevistas telefônicas, prontuários médicos
ou com médicos assistentes.
Os pacientes foram classificados pelo parentesco que apresentavam com o
paciente acompanhado regularmente no centro de referência de EM. Foram
divididos em três grupos segundo grau de parentesco (grupo 1: pacientes
parentes de primeiro grau; grupo 2: primeiro grau e outros; e no grupo 3:
exclusivamente de 2º grau) para que fossem realizadas comparações seguindo o
que foi feito por Ebers et al.
38
4.6 ÉTICA
Todos os participantes do estudo assinaram consentimento livre e
esclarecido e o projeto de Tese foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade
Federal do Estado do Rio de Janeiro/Uni Rio.
4.7 SUPORTE
O estudo foi desenvolvido com auxílio da CAPES e viabilizado pelo
convênio da UNIRIO com o Hospital Municipal da Lagoa
19
4.8 ANÀLISE ESTATÍSTICA
As variáveis idade, idade de início, número de surtos, duração da doença,
intervalo entre primeiro e segundo surtos foram analisadas pelos testes
paramétricos- teste T para duas amostras independentes e teste One Way Anova
e pelos não paramétricos U de MannWithney e Kruskal Wallis.
O teste Log Rank foi utilizado para testar a hipótese de igualdade entre as
distribuições de sobrevivência. Para as variáveis nominais foram utilizados teste
qui quadrado e teste exato de Fisher.
20
5 RESULTADOS-PERFIL DEMOGRÁFICO DA EM FAMILIAR NO BRASIL
Foram incluídos 27 pacientes com EM, distribuídos em 11 famílias, sendo
21 mulheres e 6 homens (razão entre os sexos de 3,5 mulheres:1 homem). As
características gerais dos pacientes estão na tabela 4.
Abreviações:F: feminino, M: masculino, PP: progressiva primária, SR: surto remissão, PS:
progressiva secundária, PSu: progressiva surto, B: branco, ND: não disponível.
Família Sexo Cor Idade
atual
Idade de
início
Duração
de doença
(anos)
Curso
da
doença
Sintoma
inicial
EDSS
última
consulta
1
Filha F B 33 24 9 SR Sensitivo 1
Mãe F B 59 42 17 PP Piramidal 7,5
2
Irmã F B 40 15 25 SR Piramidal 3
Irmão M B ND ND ND ND ND 10
3
Irmã F B 37 17 20 SR Sensitivo 1
Irmã F B 40 27 13 SR Sensitivo 1
4
Irmão M B 42 28 14 SR Sensitivo 1
Irmã F B 43 36 7 SR Piramidal 1
5
Prima F B 45 43 2 SR Piramidal/Visual 0
Prima F B ND ND ND ND ND ND
6
Prima F B 59 45 14 Psu Piramidal 5,5
Prima F B ND ND ND ND ND 10
Primo M B ND ND ND ND ND ND
Prima 2º F B ND ND ND ND ND ND
7
Primo M B 55 30 25 PS Piramidal/sensitivo 6,5
Prima F B 40 21 19 PS Piramidal 9
8
Pai M B 64 39 25 PS Cerebelar/visual 7
Filha F B 40 32 8 SR Visual ND
Filha F B ND ND ND ND ND ND
9
Irmã F B 49 45 4 SR Piramidal/sensitivo 1
Irmã F B 43 19 24 PS Piramidal/sensitivo 6,5
10
Filha F B 43 31 12 SR Visual/sensitivo 4,5
Mãe F B ND 27 24 PP Cerebelar 10
Irmã F B 46 23 23 SR Piramidal 2
Primo M B 49 31 18 ND Cerebelar ND
11
Sobrinha F B 36 29 7 SR Piramidal 0
Tia F B ND ND
ND ND ND 10
TABELA 4: ASPECTOS DEMOGRÁFICOS E CLÍNICOS DE 11 FAMÍLIAS COM EM
21
5.1 DISTRIBUIÇÃO QUANTO AO GRAU DE PARENTESCO
As famílias foram agrupadas pelo grau de parentesco em 3 grupos (tabela
5).
Famílias Idade
atual
Idade
de
inicio
Sexo Forma
evolutiva
Número de
surtos
Tempo de
evolução
(anos)
Intervalo
1º e 2
surtos
(anos)
EDSS
última
consulta
GRUPO
1
1
33
24
F
SR
4
9
1
1
59 42 F PP ND 17 ND 7,5
2 40 15 F SR 6 25 21 3,0
ND ND M ND ND ND ND ND
3 37 17 F SR 12 20 1 1
40 27 F SR 13 13 6 1
4 42 28 M SR 8 14 4,5 1
43 36 F SR 2 7 2,33 1
8 64 39 M PS 5 25 3 7
40 32 F SR ND 8 3 ND
ND ND F ND ND ND ND ND
9 49 45 F SR 2 4 2 1
43 19 F PS 6 24 14 6,5
GRUPO
2
6
59
45
F
Psu
ND
14
ND
5,5
ND ND F ND ND ND ND ND
ND ND M ND ND ND ND ND
ND ND F ND ND ND ND ND
10 43 31 F SR 9 12 3 4,5
ND 27 F PP ND 24 ND 10
46 23 F SR ND 23 ND 2
49 31 M ND ND 18 ND ND
GRUPO
3
11
36
29
F
SR
2
7
1
0
ND ND F ND ND ND ND 10
7 55 30 M PS ND 25 10 6,5
40 21 F PS 7 19 1,75 9
5 45 43 F SR 2 2 0,33 0
ND ND F ND ND ND ND ND
Abreviações:F :feminino, M masculino,PP:progressiva primária,SR:surto remissão, PS progressiva
secundária, PSu : progressivo surto,EDSS escala de incapacidade, ND: não disponível
TABELA 5: ASPECTOS DEMOGRÁFICOS E EVOLUTIVOS SEGUNDO O GRAU DE PARENTESCO
22
A família de número 6 foi incluída no grupo 2, pois, apesar de existir grau
de parentesco de primos considerando o paciente em acompanhamento no
Hospital da Lagoa, observamos que a prima de 2º grau é filha do primo com EM
e, portanto, há relação embutida de primeiro grau entre eles e assim foram
considerados no grupo de parentes de primeiro e outros graus de parentesco.
Três famílias apresentavam mais de 2 pacientes com EM (uma com 3 e
outras duas com 4 pacientes).
Quanto ao grau de parentesco na serie (N=27): primos /primas (incluindo os
de segundo grau) são 33,33% (n=9); os irmãos, 29,63%(n=8); os filhos,
18,52%(n=5); os pais, 11,11%(n=3); os sobrinhos, 3,70%%(n=1); e os tios,
3,70%(n=1).
Separando por sexo, entre as 21 mulheres, as irmãs são responsáveis por
28,57%(n=6); as primas, 28,57%(n=6); as filhas, 23,81%(n=5); as mães,
9,52%(n=2); as sobrinhas, 4,76%(n=1); e as tias, 4,76%(n=1). Entre os 6 homens,
os primos são 50%(n=3); os irmãos, 33,33%(n=2); e os pais, 16,67% (n=1).
5.2 CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇAO DE PACIENTES
5.2.1) IDADE DE INÍCIO
Entre os pacientes envolvidos no estudo (n=27) foi possível identificar a
idade de início em 21 destes. A média da idade de início verificada foi de 30, 48
anos (+/-9), sendo a mediana de 30 anos (variando de 15 a 45). Quando
separados por sexo, verificou-se que pacientes do sexo masculino apresentaram
23
idade de início mais tardia. As mulheres apresentaram média de idade de inicio de
30,12 anos (+/- 9,81), enquanto que os homens 32 anos (+/-4,83). A mediana
variou nos grupos, sendo no feminino de 29 anos (15-45) e no masculino de 30,5
anos (28-39). Não houve diferença significativa entre os sexos (p>0,05).
5.2.2) IDADE ATUAL
Quando avaliada a idade atual dos pacientes (n=20), a média verificada foi
de 45,1 anos (+/- 8,37) e mediana de 43 anos (33-64). Quando separados por
sexo, verificou-se média de 43,25 anos (+/- 7,3) nas mulheres (n=16) e de 52,5
anos (+/- 9,39) nos homens (p=0,045). Com relação à mediana: 41,5 anos (33-59)
nas mulheres e 52 anos (42-64) dentre os homens (p=0,064).
5.2.3) TEMPO DE DOENÇA
A média de duração de doença (n=20) foi de 15,5 anos (+/-7,58) sendo a
mediana 15,5 (2-25). As mulheres (n=16) apresentaram tempo de doença inferior
ao dos homens (n=4): média 14,25 anos (+/-7,66) versus 20,5 anos (+/-5,45)
respectivamente (p=0,145). Quando avaliada a mediana, verificou-se que nas
mulheres esta foi de 13,5 anos (2-25) e de 21,5 anos (14-25) nos homens,
p=0,097. Dos pacientes avaliados, 30% apresentavam tempo de doença inferior a
10 anos.
5.2.4) FORMAS CLÍNICAS EVOLUTIVAS
Avaliando a forma inicial da doença verificamos que 85% dos pacientes
iniciaram pela forma clínica em surtos (n=17), enquanto que 15% iniciaram pela
forma progressiva (n=3). Considerando a evolução ao longo da doença os
24
pacientes foram re-classificados segundo as formas clinicas propostas no
consenso. A evolução sob a forma de surto e remissão foi verificada em
65%(n=13), seguida pela PS 20%(n=4), PP 10% (n=2) e PSu (n=1) 5% (figura 1).
.
FIGURA 1: FORMA EVOLUTIVA NOS 27 PACIENTES COM FORMA FAMILIAR DE EM
SR
PS
PP
Psu
Nas mulheres, a SR foi responsável por 70,59%(n=12), PP 11,76%(n=2),
PS 11,76%(n=2) e PSu (n=1) 5,882%. Nos homens a forma PS foi a mais
freqüente - 66,67%(n=2) - seguida da SR 33,33%(n=1). Não houve diferença
significativa entre os grupos analisados.
25
5.2.5) MANIFESTAÇÕES INICIAIS
O primeiro surto foi avaliado quanto à manifestação neurológica (n=21).
Esta foi monossintomática em 71,42% e polissintomática em 28,58%. Queixa
relacionada a déficit de força muscular foi referida em 33,33%(n=7); déficit
sensitivo, ocorreu em 23,81%(n=5); associação de déficit motor e sensitivo em
14,29%(n=3); manifestações exclusivamente cerebelares em 9,52%(n=2);
exclusivamente visuais 4,76% (n=1); alterações cerebelares acrescidas de visuais
em 4,76%(n=1); visuais mais déficit motor em 4,76%(n=1); e visuais mais déficit
sensitivo em 4,76% (n=1). A análise comparativa das manifestações neurológicas
iniciais entre os sexos encontra-se na figura 2.
FIGURA 2:DISTRIBUIÇÃO POR SISTEMAS DA MANIFESTAÇÃO INICIAL
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Cerebelar
M
otor
M
otor
/
S
en
si
t
i
vo
V
isu
a
l/Sens
i
t
i
vo
C
erebelar
/
V
i
sual
Motor
/
V
i
sual
S
ensi
t
i
v
o
V
isu
al
Total
Feminino
Masculino
Quando divididos os pacientes em dois grupos, sendo o primeiro com a
forma inicialmente em surtos e o segundo com inicialmente progressiva,
26
verificamos que as manifestações iniciais que predominaram em ambos os grupos
foram as monossintomáticas (figura 3).
FIGURA 3: Distribuição dos sistemas acometidos por formas evolutivas
012345
Sensitivo
Piramidal
Piramidal/visual
Visual
Piram/sensitivo
Cereb/visual
Visual/sensitivo
Cerebelar
SR(n=17)
PP(n=3)
5.2.6) CARACTERISTICAS DAS FORMAS QUE EVOLUEM EM SURTOS
O intervalo entre o primeiro e o segundo surto foi avaliado em 15 pacientes.
A média de tempo foi de 4,93 anos (+/-5,8) e mediana de 3 (0,33-21). O sexo
masculino (n=3) apresentou maior intervalo de tempo entre os surtos, sendo a
média de 5,83 (+/-3,68) versus 4,7 anos (+/-6,33) do feminino (p= 0,775). A
mediana no grupo masculino também se apresentou superior, sendo 4,5 (3-10)
versus 2,16 (0,33-21) sexo feminino (p= 0,191). Não foram evidenciadas
diferenças significativas entre os grupos.
27
O número de surtos foi avaliado em 13 pacientes. A média obtida foi de 6
surtos (+/- 3,74) e mediana de 6 (2-13). Os homens (n=2) foram responsáveis por
um maior número de surtos 6,5 (+/-2,12), enquanto as mulheres por 5,91 (+/-
4,04). A mediana observada foi semelhante, sendo de 6 para as mulheres (
variando de 2-13) e de 6,5 nos homens (5-8) p=0,689. Não foi observada
diferença significativa entre os grupos (p>0,05).
5.2.7) AVALIAÇÃO DO GRAU DE INCAPACIDADE
O grau de incapacidade pelo EDSS na ultima avaliação foi calculado em 21
pacientes: 42,86%(n=9) apresentavam discreto déficit neurológico (EDSS menor
que 3); 14,29%(n=3) moderado (EDSS entre 3 e 6); 42.86% (n=9) grave (EDSS
entre 6 e 10, sendo que destes quatro com EDSS 10). Quando separados por
sexo, foi verificado que dos 16 pacientes do sexo feminino 50% apresentavam
EDSS <3; 18,75% (n=3) EDSS entre 3 -6; 12,5%(n=2) entre 6-8 e 18,75%(n=3)
EDSS superior a 8. Dos pacientes do sexo masculino (n=5) analisados, 1
apresentava EDSS <3(20%); 40%(n=2) EDSS entre 6 e 8; e 40%(n=2) EDSS
superior a 8. Os grupos foram comparados e não foi verificada diferença
estatisticamente significante entre os dados (p=0,26).
28
5.2.8)ANÁLISE DOS EXAMES COMPLEMENTARES
Dos 11 pacientes que foram submetidos à análise liquórica, 10
apresentavam alterações compatíveis com doença desmielinizante (bandas
oligoclonais e /ou aumento do index de IgG). Avaliando o resultado encontrado
nos 11 pacientes: 54,55%(n=6) apresentavam bandas oligoclonais e aumento do
índice de IgG; 27,27% (n=3) apresentavam aumento isolado do índice de IgG;
9%(n=1) somente presença de bandas oligoclonais e em um paciente (9%) não foi
verificada qualquer alteração.
O potencial evocado visual, método utilizado como evidência paraclínica no
diagnóstico de EM, foi realizado em 10 pacientes. Destes, 70% apresentavam
algum tipo de alteração da onda P100 e em 30% dos pacientes não foram
evidenciadas alterações.
A RM crânio realizada em 12 pacientes foi avaliada segundo os critérios de
Paty et al. Preenchiam os critérios 91,67%(n=11). Na ressonância de medula, 8
pacientes (72,73%) apresentavam lesões sugestivas de EM. Nestas avaliações
não houve diferença significativa quando comparados os grupos feminino e
masculino isoladamente.
29
5.2.9) ANÁLISE DE SOBREVIDA
Foi avaliado o tempo necessário para que se alcançasse EDSS 3, 6, 8 e 10
(tabela 6). A estimativa para EDSS 8 e 10 não foi possível de ser analisada devido
à pequena amostragem. Quando avaliado o EDSS 3, verificamos que: 25% da
amostra necessita de 23 anos para que ocorra tal situação, enquanto que para
50% são necessários 14 anos e para 75%, de 7 anos para que o isto ocorra. Os
dados estão explicitados abaixo (tabela 6 e figura 4).
Tempo para atingir (anos)
EDSS3 EDSS6 EDSS8 EDSS10
% da amostra
25 23 ND ND ND
50 14 20 ND ND
75 7 15 ND ND
TABELA 6: Análise do tempo para alcançar EDSS 3, 6, 8, 10
Abreviações: EDSS: escala de incapacidade, ND: Não disponível
Foi verificado que 50% dos pacientes demoram 20 anos para alcançar
EDSS 6 e 75% necessitam de 15 anos (figura 5).
30
Survival Function
EDSS3
3020100
Cum Survival
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
Survival Function
Cen sor ed
FIGURA 4: Análise de sobrevida. Tempo estimado para que ocorra EDSS 3
Survival Function
FIGURA
5: Análise de sobrevida. Tempo estimado para que ocorra EDSS 6
EDSS6
3020100
Cum Survival
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
Survival Function
Cen sor ed
31
A comparação foi feita analisando o tempo para alcançar EDSS 3
separadamente para os sexos. Os resultados estão representados abaixo (tabela
7 e figura 6).
TABELA 7: Análise do tempo para alcançar EDSS 3 separado por sexo
Tempo para atingir (anos)
EDSS 3
Mulher Homem
% da amostra
25 23 ND
50 14 10
75 9 5
EDSS: escala de incapacidade, ND: não disponível
Teste Log Rank=0,5831
FIGURA 6: Tempo estimado para que ocorra EDSS 3 (por sexo)
Survival Functions
EDSS3
3020100
Cum Survival
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
sexo
mas c ulino
masculino-censored
feminino
feminino-censored
32
Quando avaliado EDSS 3 não foi verificada diferença estatística entre
homens e mulheres.
O tempo para alcançar EDSS 6 também não evidenciou alterações
significativas e os resultados estão listados na tabela 8 e figura 7.
TABELA 8: Análise do tempo para alcançar EDSS 6 separado por sexo
Tempo para atingir (anos) EDSS6
Mulher Homem
% da amostra
25 ND 20
50 ND 15
75 19 15
EDSS: escala de incapacidade, ND: não disponível
Teste Log Rank=0,4304
FIGURA 7: Tempo estimado para que ocorra EDSS 6 ( por sexo)
Survival Functions
EDSS6
3020100
Cum Survival
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
sexo
mas culino
masculino-censored
feminino
feminino-censored
33
5.2.10)COMPARAÇÃO SEGUNDO O GRAU DE PARENTESCO.
Os pacientes foram alocados em três grupos segundo o grau de
parentesco: grupo 1: parentes exclusivamente de 1º grau; grupo 2: famílias com
parentes de primeiro grau e outros graus; e grupo 3: familiares com parentesco de
2º ou 3º graus. Todas as variáveis citadas nos itens anteriores (idade de início ,
idade atual, manifestação inicial, intervalo entre 1º e 2º surtos, formas evolutivas,
grau de incapacidade e exames complementares) foram comparadas nestes
grupos. Os resultados estão sintetizados nas tabelas que se seguem (tabelas 9 e
10).
Amostra total Grupos p
Grupo1 Grupo2 Grupo3
Idade(n) 20 11 4 5
Média (DP) 45,1 +/-8,37 44,55 +/-9,33 49,25 +/-6,95 43 +/-7,45 0,536
Mediana (Mín-Máx) 43 (33-64) 42 (33-64) 47,5 (43-59) 40 (36-55) 0,247
Idade upset (n) 21 11 5 5
Média (DP) 30,48 +/-9 29,45 +/-10,23 31,4 +/-8,29 31,8 +/-8,23 0,872
Mediana (Mín-Máx) 30 (15-45) 28 (15-45) 31 (23-45) 30 (21-43) 0,862
Número de Surtos(n) 13 9 1 3
Média (DP) 6 +/-3,74 6,44 +/-3,94 ND ND 3,67 +/-8,33 0,415
Mediana (Mín-Máx) 6 (2-13) 6 ((2-13) ND ND 2 (2-7) 0,322
Tempo(n) 20 11 5 4
Média (DP) 15,5 +/-7,58 15,19 +/-7,65 18,2 +/-5,3 13,25 +/-10,6 0,626
Mediana (Mín-Máx) 15,5 (2-25) 14 (4-25) 18 (12-24) 13 (2-25) 0,759
Intervalo(n) 15 10 1 4
Média (DP) 4,93 +/-5,8 5,78 +/-6,75 ND ND 3,27 +/-4,52
Abreviações: DP: desvio padrão. N: número da amostra, ND não disponível
0,751
Mediana (Mín-Máx) 3 (0,33-21) 3 (1-21) ND ND 1,38 (0,33-10) 0,421
TABELA 9: Aspectos clínicos evolutivos comparados segundo o grau de parentesco
34
TABELA 10: Aspectos clínicos evolutivos e exames complementares comparados segundo o grau de parentesc
o
Amostra total Grupos
Grupo1 % Grupo2 % Grupo3 % p
N
27 13 48,15 8 29,63 6 22,22
Parentesco
(N,%)
Filha/filho 5 3 23,1 2 25 0 0
Irmão/irmã 8 8 61,5 0 0 0 0
Pai/mãe 3 2 15,4 1 12,5 0 0
Primo/prima 7 0 0 3 37,5 4 66,7
Sobrinho/sobrinha 3 0 0 2 25% 1 16,7
Tia 1 0 0 0 0 1 16,7
Forma
(N,%) 20 11 84,62 4 50,00 5 83,33 0,278
SR 13 8 72,7 2 50 3 60
PP 2 1 9,09 1 25 0 0
PS 4 2 18,2 0 0 2 40
Psu 1 0 0 1 25 0 0
LCR
11 8 61,54 0 0,00 3 50,00 0,329
BO 1 1 12,5 0 0 0 0
BO/IgG 6 5 62,5 0 0 1 33,3
IgG 3 2 25 0 0 1 33,3
NEG/0,62 1 0 0 0 0 1 33,3
PE
10 7 53,85 0 0,00 3 50,00 0,804
SIM 7 5 71,4 0 0 2 66,7
NÃO 3 2 28,6 0 0 1 33,3
RM CRANIO
12 8 61,54 1 12,50 3 50,00 0,195
SIM 11 8 100 1 100 2 66,7
NÃO 1 0 0 0 0 1 33,3
RM Medula 11 8 61,54 0 0,00 3 50,00 0,152
SIM 8 7 87,5 0 0 1 33,3
NÃO 3 1 12,5 0 0 2 66,7
1 º SURTO 21 11 84,62 5 62,50 5 83,33 0,32
Cerebelar 2 0 0 2 40 0 0
Motor 7 3 27,3 2 40 2 40
Motor/Sensitivo 3 2 18,2 0 0 1 20
Visual/Sensitivo 1 0 0 1 20 0 0
Cerebelar/Visual 1 1 9,09 0 0 0 0
Motor/Visual 1 0 0 0 0 1 20
Sensitivo 5 4 36,4 0 0 1 20
Abreviações:N=tamanho da amostraPP:progressiva primária,SR:surto remissão, PS progressiva secundária, PSu :
progressivo surto, BO:banda oligoclonal, IgG: índice de IgG, PEV: potencial evocado visual,RM:ressonância magnética.
Visual 1 1 9,09 0 0 0 0
35
Análise de sobrevida foi realizada comparando os grupo 1 , 2 e 3 . O tempo
necessário para alcançar EDSS 3 foi avaliado e 25% da amostra do grupo 1
necessitam de 23 anos para EDSS 3 e no grupo 3 de 10 anos. A pequena
amostragem no grupo 2 não permitiu que fosse feita esta análise. O restante dos
dados encontram-se explicitados na tabela abaixo (tabela 11). O teste Log Rank
foi aplicado e não houve diferença entre os grupo( análise gráfica está na figura 8).
TABELA 11: Análise do tempo para alcançar EDSS 3 (grau de parentesco)
Tempo para atingir (anos)
EDSS3
Grupo1 Grupo2 Grupo3
% da amostra
25 23 ND 10
50 23 9 10
75 14 6 7
Abreviações ND: não disponível, EDSS escala de incapacidade
FIGURA 8:Tempo estimado para que ocorra EDSS 3 (grau de parentesco)
Survival Functions
EDSS3
3020100
Cum Survival
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
grupos
Grupo 3
Grupo 3-censored
Grupo 2
Grupo 2-censored
Grupo 1
Grupo 1-censored
36
A mesma análise de tempo foi realizada para alcançar EDSS 6 e os
resultados não evidenciaram alterações entre os grupos ( tabela 12 e figura 9).
TABELA 12: Análise do tempo para alcançar EDSS 6 (grau de parentesco)
Tempo para atingir (anos)
EDSS6
Grupo 1
Grupo 2 Grupo 3
% da amostra
25 ND ND 15
50 20
ND 11,42
75 19 ND 11,42
Abreviações ND: não disponível,EDSS escala de incapacidade
Teste Log Rank=0,0645
FIGURA 9: Tempo estimado para que ocorra EDSS 6 (grau de parentesco)
Survival Functions
EDSS6
3020100
Cum Survival
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
grupos
Grupo 3
Grupo 3-censored
Grupo 2
Grupo 2-censored
Grupo 1
Grupo 1-censored
As comparações feitas entre os grupos 1,2 e 3 não evidenciaram qualquer
diferença quanto às variáveis analisadas.
37
6 DISCUSSÃO
Poucas informações são conhecidas sobre a forma familiar da EM em
brasileiros. Até pouco tempo esta enfermidade era considerada muito rara ou
mesmo inexistente em nosso país.
A primeira série de pacientes com EM foi descrita por Antonio Austregésilo, no
Rio de Janeiro, em 1939
44
. Somente na década de 90 quatro outros estudos
descrevendo séries de pacientes nos estados do Paraná, Minas Gerais, Rio de
Janeiro e São Paulo
45-48
foram publicados. A falta de padronização e metodologia
destes impulsionou a criação do Projeto Atlântico Sul
49
pelo Grupo de
Neuroimunologia da Academia Brasileira de Neurologia. O objetivo foi definir o
perfil clínico e evolutivo da EM no Brasil e em países de língua latina em um
estudo multicêntrico. Entre os anos de 1995 e 1998 foram identificados e
protocolados no banco de dados SIAPEM 602 pacientes de 22 centros
neurológicos e os resultados desta pesquisa indicaram ser a forma ocidental da
doença a mais freqüente, predominando em mulheres brancas, com idade inicial
na terceira década e evoluindo em surtos e remissões. A implantação de centros
de referência ligados ao projeto Atlântico Sul para a coleta de dados levou ao
desenvolvimento de núcleos de especialistas envolvidos no diagnóstico e
tratamento desta enfermidade em diferentes regiões do Brasil. No Rio de Janeiro,
o Hospital da Lagoa tornou-se um destes núcleos em intercâmbio com a
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Dados de pacientes atendidos
38
por médicos, alunos e professores permitiram a elaboração de trabalhos
epidemiológicos referentes a características clínicas, laboratoriais e genéticas em
brasileiros.
No Projeto Atlântico Sul foram referidos casos familiares de EM pela
primeira vez no Brasil. Antecedentes familiares foram questionados em 303
pacientes e a resposta foi positiva em 16 que declararam ter parentes com EM.
Não houve porém comprovação da veracidade destes dados.
O presente estudo é resultado da análise longitudinal de pacientes
acompanhados num centro de referência na cidade do Rio de Janeiro em 20 anos.
Foram identificadas 11 famílias com mais de um integrante com diagnóstico de
EM clinicamente definido segundo critérios de Poser et al 1983
13
. Quinze estavam
em acompanhamento regular no Hospital da Lagoa, 4 haviam falecido e 8
pacientes estavam sendo tratado s por neurologistas em diversas regiões do País
(São Paulo, Curitiba, Salvador, Petrópolis e Niterói). O diagnóstico de EM foi
confirmado em todos os pacientes. Quatro famílias foram excluídas: duas porque
o familiar apresentava síndrome clínica isolada; e, por último, porque não foi
possível entrevistar o paciente pra confirmar o diagnóstico.
Dados demográficos, clínicos evolutivos e de exames complementares da
EM familiar foram comparados aos dados da forma esporádica descritas pelo
Projeto Atlântico Sul
49
. Nenhuma diferença foi evidenciada entre as formas
esporádica e familiar quando comparadas quanto ao sexo, idade de início, forma
evolutiva, tempo de doença, grau de incapacidade. A distribuição da EM por sexo
39
na série do Projeto Atlântico Sul foi 77,8% mulheres e 22,2% homens, semelhante
ao encontrado na forma familiar, sugerindo similaridades entre as duas formas
como já evidenciado por Brassat et al 1999
37
. A média da idade de início de 30,48
anos (+/- 9) foi similar à encontrada na forma esporádica 29,7 anos (+/- 10,36) e a
estudos prévios envolvendo forma esporádica
28
(29,34 anos) e familiar de EM
23
(30 anos). A média da idade de início no sexo feminino (30,12 anos +/-9,81) foi
mais precoce quando comparado ao masculino (32 anos +/-4,83), resultado este
já observado por Barcellos et al, 2002
23
e Sadovnick et al,1998
18
.
Percentualmente, a freqüência de forma inicialmente progressiva em pacientes
com EM familiar brasileiros foi semelhante à forma esporádica.
Aspecto marcante nesta comparação foi a diferença na distribuição étnica.
Todos os pacientes com EM familiar avaliados são brancos. Dados do Projeto
Atlântico Sul demonstraram que 29,6% dos pacientes com EM eram de etnia afro-
brasileira (22% mulatos e 7,5% de negros). É uma característica do povo brasileiro
a miscigenação racial conseqüente ao casamento de brancos (principalmente de
origem mediterrânea, com índios (nativos) e negros trazidos da África pelo tráfico
de escravos).
Outro importante aspecto a ser discutido refere-se à baixa prevalência de
casos de EM familiar . Estimamos a prevalência da forma familiar em 1.875%,
considerando 800 pacientes com EM. Este índice é muito inferior aos dados
encontrados no mediterrâneo(13.9 %)
28
. Existiria alguma correlação entre o baixo
índice de formas familiares e a baixa prevalência da EM em nosso meio?
40
Lembramos que este índice está sendo calculado em um centro de referência para
a EM e que este valor pode ser ainda inferior ao encontrado em nossa série.
Considerando todos os estudos de séries regionais publicadas até o momento,
este é o primeiro a descrever uma série de casos de formas familiares no Brasil,
reforçando a possibilidade de baixa freqüência. Outro questionamento que pode
ser feito é a possibilidade de subdiagnóstico da EM nos parentes dos pacientes.
Somente a partir da década de 90, com a introdução da ressonância magnética, a
consolidação de centros de referência e a divulgação de trabalhos científicos, a
EM passou a ser reconhecida, mesmo considerando sua baixa prevalência
(15:100.000habitantes)
50
.
Com o objetivo de avaliar a influência do grau de parentesco na forma
clínica e evolutiva da EM, parentes com EM foram alocados em três grupos
segundo o nível de descendência semelhante ao que foi realizado por Ebers et
al
38
. Foram pesquisados: idade de início, idade atual, média de duração de
doença, forma evolutiva, média de surtos, distribuição por sexo, intervalo entre 1º
e 2º surtos e manifestações iniciais. Não encontramos qualquer diferença
estatística entre os grupos.
Parentes do primeiro grau foram encontrados em 8 das 11 famílias que
compõem a nossa série. Em duas famílias envolvendo mãe e filha (1 e 10)
verificam-se formas evolutivas diferentes. As mães apresentam a forma
progressiva primária da doença e as filhas a forma em surto e remissão. Numa
outra família, pai e duas filhas de casamentos diferentes, portanto meio-irmãs, têm
41
o diagnóstico de EM. Ebers et al em 2004
27
estudaram meio-irmãos e concluíram
que o risco difere na dependência de pais e de mães com EM, sendo maior
quando a herança é materna (2,35% versus 1,31%). ,
42
8.CONCLUSÃO
Este estudo serviu para chamar a atenção para os aspectos peculiares da
forma familiar em pacientes brasileiros. O fato de 100% dos pacientes serem
brancos e a baixíssima prevalência em nosso meio são sem dúvida o início de
uma série de questionamentos e estudos a serem feitos.
Objetivamos o prosseguimento do estudo da forma familiar otimizando a
realização de análise do HLA e ulterior comparação aos resultados existentes no
projeto Atlântico Sul, possibilitando o estabelecimento de possíveis correlações
genéticas para esses fatos.
43
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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51
ANEXO 1;
PACIENTES ACOMPANHADOS NO HOSPITAL DA LAGOA
PACIENTE 1: ALT (FAMÍLIA 1)
ÚLTIMA AVALIAÇÃO–agosto 2005
Parente com EM: mãe
Data de Nascimento: 09/02/1972
Idade atual: 33 anos
Idade de inicio: 24 anos
Tempo de doença: 9 anos
Sexo: feminino
Cor: branca
Naturalidade: Rio de Janeiro
Profissão: Produtora de teatro
Moradia até a adolescência: Morou em Salvador do 1º aos 6 anos de idade
Moradia atual: Rio de Janeiro
Manifestação inicial: Sensitiva
Intervalo entre o 1º e 2º surto : 1 ano
Número de surtos: 4
Forma evolutiva: Surto remissão
EDSS última consulta : 1
EDSS 3 não ocorreu(NO)
EDSS6 NO
EDSS 8 NO
EDSS 10 NO
DEAMBULAÇÃO: Livre sem auxílio
EXAMES COMPLEMENTARES
RM DE CRÂNIO(2002): múltiplos focos de hipersinal em T2 e flair distribuídos em
tronco cerebral, periventriculares, centro semi-ovais e adjacentes à corticalidade
52
cerebral bem identificados nas seqüências flair. Alguns destes focos são
isointensos em T1 e captam o meio de contraste de forma nodular em lobos
frontais e parietais. Algumas áreas hipointensas em T1 também com expressão
em DP, T2 e flair que não captam gadolíneo.
RM DE MEDULA (1998) coluna cervical : áreas de discreta elevação de sinal na
medula , nas imagens ponderadas em T2 , a nível de C2-3, C3-4 e C7. Não há
impregnação de contraste e o aspecto da RNM é semelhante à realizada em 1997
LCR (2002) :síntese intratecal de IgG e presença de bandas oligoclonais.
POTENCIAIS EVOCADOS (2002) : visual : aumento da latência onda P100
bilateralmente; auditivo: pequeno retardo no intervalo I-V ; somatossensitivo: baixa
amplitude em nervos tibiais bilateralmente.
PACIENTE 2: NT (FAMÍLIA 1)
ÚLTIMA AVALIAÇÃO–agosto 2005
Parente com EM: filha
Data de Nascimento: 03/01/1946
Idade atual: 59 anos
Idade de inicio: 42 anos
Tempo de doença: 17 anos
Sexo : feminino
Cor: branca
Naturalidade: Rio de Janeiro
Profissão: Dona de casa
Moradia na adolescência: Rio de Janeiro
Moradia atual: Rio de Janeiro
Manifestação inicial: Motora
Intervalo entre o 1º e 2º surto : forma progressiva
Número de surtos: forma progressiva
Forma evolutiva: Progressiva primária
53
EDSS última consulta: 7,5
EDSS 3 :1 ano
EDSS6 :4 anos
EDSS 8 :NO
EDSS 10: NO
DEAMBULAÇÃO: Restrita à cadeira de rodas
EXAMES COMPLEMENTARES
RM CRÂNIO (2002): encontram-se áreas hipointensas nas imagens em T1 e
hiperintensas nas demais seqüências, não captantes de contraste, situadas
bilateralmente no centro semioval, ciria radiada e substância branca adjacente aos
ventrículos bem como na região pericalosa e núcleos da base, sugestivas de
lesões desmielinizantes.
POTENCIAL EVOCADO VISUAL E AUDITIVO (1990): alterações nas respostas
visuais corticais e nas auditivas de tronco cerebral ( o aumento do intervalo III-V,
estando normal o intervalo I-III, sugere patologia na porção superior do tronco
cerebral).
LCR (2002): Presença de bandas oligoclonais e aumento da síntese intratecal de
IgG.
PACIENTE 3:BG(FAMÍLIA 2)
ÚLTIMA CONSULTA –junho 2005
Parente com EM: irmão
Data de Nascimento:16/02/1965
Idade atual: 40 anos
Idade de inicio:15 anos
Tempo de doença: 25 anos
Sexo : feminino
Cor: branca
Naturalidade: Rio de Janeiro
54
Profissão: Dona de casa
Moradia atual: Petrópolis
Manifestação inicial: Motora
Intervalo entre o 1º e 2º surto : 21 anos
Numero de surtos: 6
Forma evolutiva: Surto remissão
EDSS última consulta : 3
EDSS 3 :23 anos
EDSS6 :NO
EDSS 8 :NO
EDSS 10 :NO
DEAMBULAÇÃO: Livre sem auxílio
PACIENTE 4: CB (FAMÍLIA 3)
ÚLTIMA CONSULTA–junho 2005
Parente com EM: irmã
Data de Nascimento: 05/07/67
Idade atual: 37 anos
Idade de inicio: 17 anos
Tempo de doença: 20 anos
Sexo : feminino
Cor: branca
Naturalidade: Minas Gerais
Profissão: Analista de sistemas
Moradia atual: Petrópolis
Manifestação inicial: Sensitiva
Intervalo entre o 1º e 2º surto : 1 ano
Número de surtos: 12
Forma evolutiva: Surto remissão
55
EDSS última consulta : 1
EDSS 3 :NO
EDSS6 :NO
EDSS 8 NO
EDSS 10 NO
DEAMBULAÇÃO: Livre sem auxílio
EXAMES COMPLEMENTARES
RM CRÂNIO (1992):numerosas imagens ovaladas caracterizadas por hipersinal,
situadas em substância branca periventricular fronto-parietal bilateral, dispostas de
forma preferencial perpendicularmente à linha ependimária. Imagens semelhantes,
esparsas, foram identificadas em pedúnculo cerebelar superior direito, ponte,
núcleos talâmicos, cápsulas internas e em corpo caloso.
RM COLUNA CERVICAL(1992): alteração focal no sinal da medula cervical ao
nível de C2, compatível com foco de desmielinização.
RM COLUNA TORÁCICA (1992): alteração focal no sinal na medula
posteriormente aos corpos vertebrais de T10 e T11, com aspecto compatível com
placas de desmielinização.
LCR: aumento no índice de IgG
Retinografia(1994): edema retiniano difuso , papila óptica com bordos irregulares
e elevados. (figura abaixo)
PACIENTE 5:AB (FAMÍLIA 3)
ÚLTIMA CONSULTA -setembro 2005
Parente com EM: Irmã
Idade atual:40 anos
Idade de inicio: 27anos
Tempo de doença: 13 anos
Sexo : feminino
Cor: branca
56
Naturalidade: Minas Gerais
Profissão: arquiteta
Manifestação inicial: Sensitiva
Intervalo entre o 1º e 2º surto : 6 anos
Numero de surtos: 13
Forma evolutiva: Surto remissão
Tempo de doença: 13 anos
EDSS última consulta: 1
EDSS 3 :NO
EDSS6 :NO
EDSS 8 :NO
EDSS 10 :NO
DEAMBULAÇÃO: :Livre sem auxílio
EXAMES COMPLEMENTARES
LCR (1998):imunoliberação de IgG e presença de bandas oligoclonais.
POTENCIAIS EVOCADOS(2000) :Visual:comprometimento de vias ópticas à
esquerda; somatossensitivos de membros superiores e inferiores evidenciando
anormalidades sugestivas de comprometimento de vias cordonais posteriores e/ou
subcorticais, bilateralmente, mais pronunciadas à esquerda.
RNM COLUNA CERVICAL(2001):permanece foco de desmielinização localizado
na porção ântero-lateral esquerda da medula cervical ao nível de C1-C2, o qual
apresenta impregnação periférica de contraste, sugestivo de atividade.
Encontram-se um pouco menos evidentes os focos de desmielinização,
localizados na porção lateral direita da medula cervical ao nível de C3-C4 e
anterior em situação mediana ao nível de C6. Há ainda pequeno foco de
desmielinização, situado na porção lateral direita da medula cervical ao nível de
C6-C7, melhor visibilizado no presente exame. Demais aspectos permanecem
inalterados.
57
RNM CRÂNIO(2002):redução das dimensões das lesões desmielinizantes,
situadas na substância branca profunda do hemisfério cerebelar direito e junto ao
átrio do ventrículo lateral do mesmo lado, não mais evidenciando impregnação de
contraste nesta última. Aumento das dimensões das lesões desmielinizantes,
situadas na substância branca adjacente aos ventrículos laterais e no centro
semioval bilateralmente, com surgimento de novas lesões, notadamente no centro
semioval à esquerda, evidenciando-se sinal hiperintenso na periferia de algumas
lesões na coroa radiada bilateralmente e no centro semioval à esquerda, bem
como impregnação de contraste nas mesmas, indicativo de lesões em atividade.
A análise espectral da lesão situada no centro semioval à esquerda mostra sinais
sugestivos de desmielinização em atividade caracterizada pela redução da relação
N-acetil-aspartato/colina+ creatina (1.35), associada ao importante aumento da
relação colina/ creatina (1.12), bem como pico de lipídeos e lactato à esquerda do
NAA.
Algumas das lesões desmielinizantes, apresentando sinal hipointenso na
seqüência em T1, indicativo de perda axonal. Permanecem inalteradas as lesões
situadas no corpo caloso e na interface caloso-septal.
PACIENTE 6:WF(FAMÍLIA 4)
ÚLTIMA CONSULTA–outubro 2005
Parente com EM: irmã
Data de nascimento : 31/10/1963
Idade atual : 42 anos
Idade de inicio: 28 anos
Tempo de doença: 14 anos
Sexo : masculino
Cor : branca
Forma EM surto/ remissão
Naturalidade : Rio de Janeiro
58
Profissão : comerciante
Moradia atual : Rio de Janeiro
Manifestação inicial : Sensitiva
Intervalo entre 1 -2 surto: 4 anos e 6 meses
Número de surtos: 8
EDSS última consulta : 1
EDSS 3 NO
EDSS6 NO
EDSS 8 NO
EDSS 10 NO
DEAMBULAÇÃO: Livre sem auxílio
EXAMES COMPLEMENTARES
RM MEDULA(1996): hipossinal em T1 na medula cervical ao nível de C2-3 e
hipersinal em T2 não captante de contraste de limites mal definidos
LCR(1996): presença de bandas oligoclonais
PACIENTE 7 :MF(FAMÍLIA 4)
ÚLTIMA CONSULTA–agosto 2005
Parente com EM: irmão
Data de nascimento: 09/07/1962
Idade atual: 43 anos
Idade de inicio: 36 anos
Tempo de doença: 7 anos
Sexo : feminino
Cor : branca
Forma EM surto/ remissão
Naturalidade : Rio de Janeiro
Profissão : comerciante
Manifestação inicial: Motora
59
Intervalo entre 1 -2 surto: 2 anos 4 meses
Número de surtos: 2
EDSS última consulta: 1
EDSS 3 NO
EDSS6 NO
EDSS 8 NO
EDSS 10 NO
DEAMBULAÇÃO: Livre sem auxílio
EXAMES COMPLEMENTARES
RM CRÂNIO(1998) : diminutos focos hiperintensos em DP e T2 e hipointensosem
T1 de aspecto inespecífico medindo o maior deles 0,8 cm localizados
emsubstãncia branca periventricular, predominando em centro semioval e coroa
radiada
RM MEDULA: não realizada
LCR(1998): presença de bandas oligoclonais e aumento do index de IgG
POTENCIAIS EVOCADOS (1998):visuais aumento da latência da onda P100
bilateralmente, auditivo: diminuição importante da amplitude das ondas IV e V
após estimulação do ouvido direito
PACIENTE 8: LV(FAMÍLIA 5)
ÚLTIMA CONSULTA-julho 2005
Parente com EM: prima (CASO 10)
Data de Nascimento: 26/03/1960
Idade atual: 45 anos
Idade de inicio: 43 anos
Tempo de doença:2 anos
Sexo : feminino
Cor: branca
Naturalidade: Bahia
60
Profissão: Bancária
Moradia até a adolescência: Salvador
Moradia atual: Salvador
Manifestação inicial: Motora /visual
Intervalo entre o 1º e 2º surto : 4 meses
Numero de surtos: 2
Forma evolutiva: surto remissão
EDSS última consulta: 0
EDSS 3 :NO
EDSS6 :NO
EDSS 8 :NO
EDSS 10 :NO
DEAMBULAÇÃO: Livre sem auxílio
PACIENTE 9:CLL(FAMÍLIA 6)
ÚLTIMO FOLLOW UP
Parente com EM: primos
Data de Nascimento: 12/01/1946
Idade atual: 59 anos
Idade de inicio: 45 anos
Tempo de doença: 14 anos
Sexo : feminino
Cor: branca
Naturalidade: Rio de Janeiro
Moradia atual: Rio de Janeiro
Intervalo entre o 1º e 2º surto : forma progressiva
Número de surtos: forma progressiva
Forma evolutiva: Progressiva surto
EDSS ult follow up : 5,5
61
EDSS 3 : 9 anos
EDSS6 :NO
EDSS 8 :NO
EDSS 10 :NO
DEAMBULAÇÃO:
EXAMES COMPLEMENTARES
CAMPIMETRIA CENTRAL COMPUTADORIZADA (2000)
OD escotoma absoluto área macular. Escotoma relativo superior conectado ao
escotoma absoluto. Diminuição da sensibilidade retiniana
OE escotoma absoluto e relativo no quadrante temporal superior; diminuição
difusa de sensibilidade retiniana.
RNM CRÂNIO (2001) Lesões ovalares hiperintensas em T2 e com hipossinal em
T1 com disposição pericalosa e periventricular. Após contraste, discreto realce
anelar de algumas lesões periventriculares
ANGIOGRAFIA FLUORESCEÍNICA (2001): esclerose coriorretiniana difusa ,
compatível com a idade e papilas atróficas
PACIENTE 10:ACB(FAMÍLIA 7)
ÚLTIMO FOLLOW UP outubro 2005
Parente com EM: prima
Data de Nascimento: 22/03/1950
Idade atual: 55anos
Idade de inicio:30 anos
Tempo de doença:25 anos
Sexo : masculino
Cor: branca
Naturalidade: Rio de Janeiro
Profissão: Projetista
Moradia até a adolescência: Rio de Janeiro
62
Moradia atual: Rio de Janeiro
Manifestação inicial: Sensitiva
Intervalo entre o 1º e 2º surto : 8 anos
Numero de surtos: --
Forma evolutiva: Progressiva secundária
EDSS ult follow up : 6,5
EDSS 3 : 10 anos
EDSS6 : 15 anos
EDSS 8 :NO
EDSS 10 :NO
DEAMBULAÇÃO: Cadeira de rodas
EXAMES COMPLEMENTARES
PE AUDITIVO(1995): aumento da latência absoluta da onda V e do intervalo III-IV
à direita e ausência da onda V e dessincronização das respostas à esquerda .
Sugere disfunção na condução nervosa do tronco encefálico (ponto
mesencefálico) bilateralmente.
LCR(1995): Hiperproteinorraquia com aumento das frações Igs.
RM COLUNA CERVICAL(1994): medula cervical com sinais heterogêneos(focos
hiperintensos em T2).
TC CRÂNIO(1994): área arredondada, hipodensa , não expansiva e não captante
de contraste, medindo cerca de 1 cm localizada posteriormente ao corpo do
ventrículo lateral esquerdo no lobo parietal esquerdo
PACIENTE 11 : W (FAMÍLIA 8)
ÚLTIMO FOLLOW UP outubro 2005
Parente com EM: filhas
Data de Nascimento: 06/06/1941
Idade: 64 anos
Idade de inicio: 39 anos
63
Tempo de doença: 25 anos
Sexo :masculino
Cor : branca
Forma Progressiva secundária
Número de surtos: 5
Naturalidade: Rio de Janeiro
Profissão: Aeroviário
Manifestação 1ºsurto: cerebelar desequilíbrio
Visual : dificuldade para identificar objetos à esquerda
Intervalo entre 1-2 surtos: 3 anos
EDSS 3 : 5 anos
EDSS6 :20 anos
EDSS8 :NO
EDSS 10: NO
EDSS último follow up:7
EXAMES COMPLEMENTARES:
LCR: presença de bandas oligoclonais e aumento do índice de IgG( síntese
intratecal)
PACIENTE 12: A (FAMÍLIA 8)
Parente com EM: pai
Data de Nascimento: 10/10/1964
Idade: 40 anos
Idade de inicio: 32 anos
Tempo de doença: 8 anos
Sexo :feminino
Cor : branca
Forma : Surto remissão
Manifestação 1ºsurto: Visual
64
Intervalo entre 1-2 surtos: 3 anos
PACIENTE 13 : CC(FAMÍLIA 9)
ÚLTIMO FOLLOW UP out 2005
Parente com EM: irmã
Data de Nascimento: 15/06/1962
Idade atual: 43anos
Idade de inicio:19 anos
Tempo de doença:24 anos
Sexo : feminino
Cor: branca
Naturalidade:Rio de Janeiro
Profissão: comerciante
Moradia até a adolescência: Rio de Janeiro
Moradia atual: Rio de Janeiro
Manifestação inicial: Motora/sensitiva
Intervalo entre o 1º e 2º surto : 14 anos
Numero de surtos: 6
Forma evolutiva: SP
Tempo de doença: 24 anos
EDSS ult follow up : 6,5
EDSS 3 :14 anos
EDSS6 :19 anos
EDSS 8 :NO
EDSS 10 :NO
DEAMBULAÇÃO:Caminha com auxilio bilateral por 100 metros
65
EXAMES COMPLEMENTARES
RM CRÂNIO(2001): lesões múltiplas hiperintensas em T2 e hipointensa em T1
não captante de contraste dispersos na substância branca cerebral notadamente
periventricular
RM MEDULA CERVICAL (2001): reução da espessura da medula e áreas focais
de hipersinal em T2
PEV (2002): aumento da laTência da onda P100 a esquerda
LCR (2002): aumento do índice de IgG
PACIENTE 14:C (FAMÍLIA 10)
ÚLTIMO FOLLOW UP outubro 2005
Parente com EM: irmã, mãe e primo
Idade atual: 43 anos
Idade de inicio: 31 anos
Tempo de doença: 12 anos
Sexo : feminino
Cor: branca
Naturalidade: Rio de Janeiro
Moradia atual: Rio de Janeiro
Intervalo entre o 1º e 2º surto : 3 anos
Numero de surtos: 9
Forma evolutiva: surto remissão
Manifestação inicial: Visual/sensitiva
EDSS último follow up : 4,5
EDSS 3 : 6 anos
EDSS6 :NO
EDSS 8 :NO
EDSS 10 :NO
66
PACIENTE15 :PF(FAMÍLIA 11)
ÚLTIMO FOLLOW UP setembro 2005
Parente com EM: tia
Data de Nascimento: 11/04/1969
Idade atual: 36 anos
Idade de inicio:29 anos
Tempo de doença:7 anos
Sexo : feminino
Cor: branca
Naturalidade: Rio de Janeiro
Profissão: Médica
Moradia até a adolescência: Rio de Janeiro
Moradia atual: Rio de Janeiro
Manifestação inicial: Motora
Intervalo entre o 1º e 2º surto : 1 ano
Numero de surtos: 2
Forma evolutiva: surto remissão
EDSS último follow up :O
EDSS 3 :NO
EDSS6 :NO
EDSS 8 :NO
EDSS 10 :NO
DEAMBULAÇÃO: Livre sem auxílio
EXAMES COMPLEMENTARES
RM CRÂNIO: Foco hiperintenso nas imagens em densidade protônica e T2 não
captante de contraste, situada no mesencéfalo à esquerda de aspecto
inespecífico. Nervo óptico direito ligeiramente espessado , apresentando sinal
hiperintenso no seu interior nas imagens STIR, compatível com edema.
LCR: Presença de bandas oligoclonais e sugestivo de síntese intratecal de IgG.
67
FERNANDA F.C DA COSTA PEREIRA
CLINICAL COURSE AND OUTCOME OF FAMILIAL MULTIPLE SCLEROSIS IN
BRAZILIAN PATIENTS
University of Rio de Janeiro
UNIRIO
Lagoa Hospital
Rio de Janeiro
2005
68
9.2.1. INTRODUCTION
Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune demyelinating disease of
central nervous system
1
. Jean Martin Charcot analysing anatomopathologycal
tissues described an affection named “sclérose en plaques”. He found
disseminated islands of demyelination in central nervous system
2
in macroscopy
studies.
More than 1000 000 people in the western world are affected (with
MS) and it is the second cause of neurological disability in young adults
1,3
.
Kurtze (1995)
4
described a scale for evaluating the disability
impairment of patients with MS, the so-called EDSS (Expanded Disability Status
Scale). Motor, cerebellar, sensitive, visual, brainstem, mental and authonomic
states are measured and scored from 1 to 10. This scale has been accepted
throughout the world in the most important multicentric studies.
There are many types of clinical progressions of multiple sclerosis.
Lublin and Reingold
5
described the forms of MS such as: relapsing remitting (RR),
primary progressive (PP), secondary progressive (SP) and progressive relapsing
(PR).
Relapsing remitting (RR) defined relapses with full recovery or with
sequelae and residual deficit upon recovery; periods between disease
characterized by a lack of disease progression; primary progressive (PP) occur
when disease progresses from the onset with occasional plateaus, temporary
69
minor improvements are noticed; secondary progressive (SP) initiates with RR
disease followed by progression with or without occasional relapses, minor
remissions and plateaus are allowed and progressive relapsing (PR) occur when
disease progresses from onset, with clear acute relapses, with or without full
recovery between them and continuing progression at the same time.
Weinshenker (1996)
6
defined as benign MS form patients that had
had the disease for a duration of 10 years and achieved EDSS in less than 3.
Regarding aetiology, in spite of the possibility that genetic factors may
have a role in MS
7,8
, the distribution of the disease in the world with higher
frequency in the North hemisphere of the globe
9
has more recently called
specialists’ attention to the possibility that environmental aspects can be envolved
in the genesis of the disease.
Four factors have been studied in the pathogenesis of MS: geography
(climate, longitude, latitude, soil, altitude), demographics (education, occupation,
race, age, gender, migration), biologics (genetic influence), social-cultural (contact
with animals, diet, nutrition, development of new tecnology)
10
. However the
aetiology remains unknown and scientists believe that genetic and environmental
factors that cause the development of Multiple Sclerosis are necessary
6,11-13
.
Epidemiological studies suggest that environmental aspects are
among the main factors of MS susceptibility in population groups. The prevalence
of the disease generally increases according to the distance from the Equator
14 .
In
studies of immigration, relatives of immigrants often have prevalence rates similar
70
to those in their new residence
15
and in some areas the incidence has changed
faster than could be attributable to genetic influence
16
. The concordance rates in
monozigotic twins are less than 100%
17
.
The genetic factors must be also valorized. The preference for certain
ethnic groups (increased prevalence in Caucasians)
13
, the major frequency in
relatives of patients with MS
18
and the concordance in monozygotic twins (6 to 10
times more than in dizygotics)
19
lead us to believe that genetic influence exists.
The association between disease and HLA suggests genetic contribution as the
pathogenesis of multiple sclerosis
6
.
The first genetic association was reported in 1972 for HLA class I
antigens
20
. The association of MS with haplotypes DR2: DRB1*1501, DQA1*0102
and DQB1*0602 has been confirmed in Caucasians and has been studied over the
last 30 years
21
. In Afroamerican population alleles DRB1*1501, DRB1*1503,
DRB1*1101, DQB1*0602, DQA1*0102 have been found. and Afrobrazilians
presented association only to DR2,the DQB1*0602, and DRB1*1503
22
.
Family studies represent a powerful resource in identifying multiple
sclerosis susceptibility genes and to dissect inherited contributions to the clinical
expressivity of MS
23
.
In comparison to general population first degree relatives
18
,
monozygotic twins and dizygotics
23-25
showed an increased risk of developing MS.
The risk in non-twin siblings
23
, relatives to the 2º and 3º degrees
26
,adoptees
26
, half
siblings
27
have also been determined.
71
The prevalence of familial multiple sclerosis is conflicting, range between
13,9%
28
and 22,9%
26
. When separated into specific groups, the prevalence in first
degree relatives is 5-10% and 20-30% for twins
29
(25% in monozygotics and 3% in
dizygotics )
16,23,24
.The risk of the general population is 0,2 % and increased 3 % in
first degree relatives of the MS patient and 1 % in relatives with 2º and 3º
degrees
26
.
Between 1995 and December 2004, 917 patients
30
have been recorded in
the database of Lagoa´s hospital with idiophatic inflammatory demyelinating
disease.
It is estimated that 800 patients have MS. Cases of familial MS have been
identified and will be studied in this thesis. 15 patients with relatives with possible
MS from 11 families matched inclusion criteria.
The absence of publications involving familial MS in Brazilian patients
motivated the researching and developing of this Master thesis.
72
9.2.2. OBJECTIVES
The objectives of this thesis are:
GENERAL
1) To describe the natural history of MS in Brazilian patients
SPECIFICS
2.1.1 To analyse demographic aspects: gender and race.
2.1.2 To appraise clinical aspects and evolution of disease: age at onset,
initial symptom, interval between first and second bouts, clinical outcome,
number of total bouts, time of disease, progression, current state.
2.1.3 To calculate the prevalence of familial MS.
2 ) To compare results with national and international studies
73
9.2.3. METHODS
DETAILS OF STUDY
From 1995 to 2005 a group of 800 patients was followed at Lagoa`s
hospital. In the database of this hospital, patients whose anamnesis suggested
possible familial cases of MS were identified. This study involving familial multiple
sclerosis is a cross-section of these patients.
INCLUSION CRITERIA
The patients were clinically defined according to Poser`s criteria1983. Only
confirmed familial MS cases were included.
EXCLUSION CRITERIA
The patients with unclear diagnosis were excluded from the study.
METHODS
The selected group was invited to come with possible family cases to Lagoa
Hospital for an interview with the Author. During the consultation, we reviewed all
information about the original patient contained in the database and collected the
information from the other relative with possible MS. The neurologic exam was
performed and the disability was appraised according to EDSS (expanded
disability status scale).
74
VARIABLES ANALYZED
Demographics aspects: gender, race, age, occupation, place of birth and current
place of dwelling.
Clinical data: age at onset, disease progress, initial manifestation, number of
bouts, duration of disease, neurologic evaluation by EDSS
4
.
The age at onset was defined as the first episode of neurological dysfunction
suggesting demyelinatig disease.
Clinical course was classified according to Lublin and Reingold (1996) in relapsing
remitting (RR), secondary progressive (SP), primary progressive (PP) and
progressve relapse (PR).
The progression of the disease was defined as the time necessary to reach (in
years) EDSS 3, 6, 8 and 10.
The complementary examinations were reviewed and repeated as and when
necessary. These exams were: complete cerebrospinal fluid analysis with
appraisal of oligoclonal bands/ IgG index, brain and spinal cord MRI and visual
evoked potential.
Familial data: level of parenthood was analysed (first, second and third degree),
number of relatives affected and information on patients who had lived in other
cities was obtained from neurologists from other centres, medical records were
analysed and patients werw interviewed directly.Patients were classified according
to the level of parenthood of the patient regularly assisted in Lagoa Hospital.
75
The patients were divided into 3 groups according to the degree of parenthood:
group 1: only first degree relatives; group 2: first and other degree relatives; and
group 3: second degree to compare the variable in these groups.
ETHIC COMISSION
All participants in this study gave their informed consent. The collection of
subjects and all experiments were performed under the approval the Committee of
University of Rio de Janeiro/Uni Rio.
ECONOMIC SUPPORT
This study was developed with aid from CAPES and thanks to a convention
with Uni Rio and Lagoa’s hospital.
STATISTICAL ANALYSIS
The variables (current age, age at onset, number of bouts, duration of
disease, interval between first and second bouts) were appraised to T test for
independent samples, One way Anova test, U de MannWithney e Kruskal Wallis.
The Log Rank test was used to test the hypothesis of the survival analysis.
For nominal variables qui square test and the Fisher exact test were used.
76
9.2.4 RESULTS- DEMOGRAPHICS ASPECTS OF FAMILIAL MS IN BRAZIL
The multiple sclerosis data set consisted of 27 patients , from 11 families, 21
females, 6 males ( sex ratio 3,5:1). Demographic and clinical progress details are
summarized in table 4.
F: female, M: male, PP:primary progressive, RR:relapsing remitting, SP:secondary progressive, PR:
progressive relapsingprogressiva , W: white, ND: not available
Families Gender Ethnic Current
age
Age at
onset
Duration of
disease
(years)
Disease
course
Neurological
manifestations at
onset
Disability at
last follow up
EDSS
1
Daughter F W 33 24 9 RR Sensorial 1
Mother F W 59 42 17 PP Pyramidal 7,5
2
Sister F W 40 15 25 RR Pyramidal 3
Brother M W ND ND ND ND ND 10
3
Sister F W 37 17 20 RR Sensoral 1
Sister F W 40 27 13 RR Sensorial 1
4
Brother M W 42 28 14 RR Sensorial 1
Sister F W 43 36 7 RR Pyramidal 1
5
Cousin F W 45 43 2 RR Pyramidal/Visual 0
Cousin F W ND ND ND ND ND ND
6
Cousin F W 59 45 14 PR Pyramidal 5,5
Cousin F W ND ND ND ND ND 10
Cousin M W ND ND ND ND ND ND
Cousin 2º F W ND ND ND ND ND ND
7
Cousin M W 55 30 25 SP Pyramidal/sensorial 6,5
Cousin F W 40 21 19 SP Pyramidal 9
8
Father M W 64 39 25 SP Cerebelar/visual 7
Daugther F W 40 32 8 RR Visual ND
Daugther F W ND ND ND ND ND ND
9
Sister F W 49 45 4 RR Pyramidal/sensorial 1
Sister F W 43 19 24 SP Pyramidal/sensorial 6,5
10
Daugther F W 43 31 12 RR Visual/sensorial 4,5
Mother F W ND 27 24 PP Cerebelar 10
Sister F W 46 23 23 SR Pyramidal 2
Cousin M W 49 31 18 ND Cerebelar ND
11
Niece F W 36 29 7 SR Pyramidal 0
Aunt F W ND
ND ND ND ND 10
TABLE 4: DEMOGRAPHICS AND CLINICAL OUTCOME FROM 11 FAMILIES WITH MS PATIENTS
77
DISTRIBUTION ABOUT DESCENDANTS
The patients were separated in 3 groups according to descendants (table 5)
.
F: female, M male,PP: primary progressive ,RR:relasing remiting, SP: secondary progressive, PR : progressive
relapsing,EDSS disability scale, ND: not avaible
Families Current
age
Age at
onset
Sex Disease
course
Number of
bouts
Duration of
disease
(years)
Interval
between
1ºand 2º
bout(years)
EDSS at
last follow
up
GROUP1 1 33 24 F RR 4 9 1 1
59 42 F PP ND 17 ND 7,5
2 40 15 F RR 6 25 21 3,0
ND ND M ND ND ND ND ND
3 37 17 F RR 12 20 1 1
40 27 F RR 13 13 6 1
4 42 28 M RR 8 14 4,5 1
43 36 F RR 2 7 2,33 1
8 64 39 M SP 5 25 3 7
40 32 F RR ND 8 3 ND
ND ND F ND ND ND ND ND
9 49 45 F RR 2 4 2 1
43 19 F SP 6 24 14 6,5
GROUP2 6 59 45 F PR ND 14 ND 5,5
ND ND F ND ND ND ND ND
ND ND M ND ND ND ND ND
ND ND F ND ND ND ND ND
10 43 31 F RR 9 12 3 4,5
ND 27 F PP ND 24 ND 10
46 23 F RR ND 23 ND 2
49 31 M ND ND 18 ND ND
GROUP3 11 36 29 F RR 2 7 1 0
ND ND F ND ND ND ND 10
7 55 30 M SP ND 25 10 6,5
40 21 F SP 7 19 1,75 9
5 45 43 F RR 2 2 0,33 0
ND ND F ND ND ND ND ND
TABLE 5: DEMOGRAPHICS AND EVALUATED ASPECTS FROM DESCENDANT.
78
Family number 6 was included in group 2 because there was an association
between cousin (male) and 2º degree cousin. They were father and daugther and
therefore first degree relatives.
Of the 11 MS families selected, 3 were large pedigree (with three or four
affected individual).
When appraised degree of descendants (n=27): cousins ( included second
degree) were 33,33% (n=9); brothers / sisters 29,63% (n=8); sons / daugthers
18,52% (n=5); fathers/ mothers 11,11%(n=3); niece 3,70%%(n=1); and aunt
3,70%(n=1).
In female group, sisters were 28,57%(n=6), cousins 28,57%(n=6),
daughters 23,81%(n=5), mothers 9,52%(n=2), nieces 4,76%(n=1) and aunt
4,76%(n=1). In male group, cousins were 50% (n=3), brothers 33,33%(n=2) and
fathers 16,67% (n=1).
CHARACTERISTICS OF PATIENTS
1) AGE AT ONSET
The age at onset was available in 21 patients. The mean age at onset was
30,48 years (+/-9), and median was 30 years (range of 15 - 45). Male patients had
a marginally significant later age of onset than females. The mean age at onset in
females was 30,12 years (+/- 9,81) versus 32 years in males (+/-4,83). The median
in this group was 29 years for female patients (range of 15-45) and 30,5 years
79
male (range of 28-39). No differences were observed between male and female
patients (p>0,05).
2) CURRENT AGE
The mean of current age, analysed in 20 patients, was 45,1 years (+/- 8,37)
and median was 43 years (33-64). When they were appraised for different
genders, the mean of current age for females (n=16) was 43,25years (+/-7,3) and
52,5 years (+/- 9,39) for males (p=0,045). The median was 41,5 years (range of
33-59) for females and 52 years (range of 42-64) for males (p=0,064).
3) DURATION OF DISEASE
Aveage duration of disease in 20 patients was 15,5 years (+/-7,58) and
median was 15,5 (range of 2-25). Females (n=16) had duration of disease different
when compared to males (n=4): mean 14,25years (+/-7,66) versus 20,5 years (+/-
5,45) respectively (p=0,145). When the median was analyzed, females had
13,5years (range of 2-25) and males 21,5 years (range of 14-25) , p=0,097. Thirty
percent of patients present duration of disease less than 10 years.
4) CLINICAL COURSE
Patients in whom the disease first appeared with bouts were 85%. The
patients (n=17) were re-classified in RR, SP, PP, PR according to Lublin and
80
Reingold
5
(consensus). The relapsing remitting form was evidenced in 65% (n=13),
followed by SP 20%(n=4), PP 10% (n=2) and PR (n=1) 5% (figure1).
FIGURE 1: DISEASE OUTCOME IN 27 PATIENTS WITH FAMILIAL MS
RR
SP
PP
PR
In the female group, the RR form was responsible for 70,59%(n=12), PP
11,76%(n=2), PS 11,76%(n=2) and PR (n=1) 5,882%. In males, the secondary
progressive form was more frequent 66,67%(n=2) followed by RR 33,33%(n=1).
No differences were observed between male and female patients.
5.2.5) NEUROLOGICAL MANIFESTATIONS AT ONSET
The neurological manifestations of the first bout (n=21) were evaluted.
Monossymptomatic form was present in 71,42% patients and polissymptomatic in
81
28,58%. 33% of patients(n=7) beginning MS with muscle weakness; 23,81%(n=5)
with sensorial disfunction; 14,29%(n=3) weakness and sensorial disfunctions;
9,52%(n=2) cerebelar manifestations; 4,76% (n=1) visual; 4,76%(n=1) cerebelar
manifestations plus visual; 4,76%(n=1) visual plus weakness; and 4,76% (n=1)
visual plus sensorial dysfunction. The comparative analysis was made between the
sexes (figure 2).
FIGURE 2: NEUROLOGICAL MANIFESTATIONS AT ONSET IN MALES/ FEMALES
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Cerebelar
Pyramidal
Pyr/se
n
sorial
V
i
s/s
e
nsoria
l
Cer
e
bel
a
r/Visual
Pyr/visual
S
ensorial
V
i
sual
Total
Female
Male
The neurological impairment was appraised in patients with RR as well as
for those with PP. This results were describe in figure 3.
82
FIGURE 3: NEUROLOGICAL IMPAIRMENT FOR DIFERENT DISEASE OUTCOME
012345
Sensorial
Pyramidal
Pyramidal/visual
5.2.6) CHARACTERISTICS OF BOUTS
The interval between the first and second bouts was analyzed in 15 patients.
The average interval was 4,93 years (+/-5,8) and median was 3 (range of 0,33-21).
The males (n=3) present bigger intervals than females with mean 5,83 (+/-3,68)
versus 4,7 years (+/-6,33) (p= 0,775). The median in the male group is higher than
for females: 4,5(range of 3-10) versus 2,16 (range of 0,33-21) (p= 0,191).No
differences were observed between male and female patients .
The bouts were appraised in 13 patients. The mean was 6 bouts (+/- 3,74)
and median 6 (2-13). The males (n=2) were responsible for an average of 6,5
bouts (+/-2,12) and females to 5,91 (+/- 4,04). The median was similar in this
groups: 6 for females (range of 2-13) and 6,5 for females (range of 5-8) p=0,689.
No differences were observed between male and female patients (p>0,05).
Visual
Pyram/sensorial
Cereb/visual
Visual/sensorial
Cerebelar
RR(n=17)
PP(n=3)
83
5.2.7) DISABILITY
The expanded disability status scale (EDSS) was calculated in patients in
the last follow-up. According to the EDSS results, 42,86%(n=9) present mild
neurological impairment (EDSS from 0 to 3); 14,29%(n=3) moderate (EDSS
between 3-6);and 42,86% (n=9) severe (EDSS more than 6, and in four patients
EDSS 10).
When separate to sex, we verified that 50% of females patient presented
EDSS<3; 18,75%(n=3) EDSS between 3 -6; 12,5%(n=2) between 6-8 and
18,75%(n=3) EDSS more than 8. In male patients, 20% presented EDSS <3 (n=1);
40%(n=2) EDSS between 6-8 and 40%(n=2) EDSS more than 8. No differences
were observed between male and female patients (p=0,26).
5.2.8) COMPLEMENTARY EXAMS
The features of the CSF from 11 Brazilian patients were analyzed and 10
patients presented results compatible with demyelinating disease (oligoclonal
bands or index IgG increased/ more than 0,7). When this results were analyzed,
we verified that 54,55%(n=6) presented oligoclonal bands plus increased in index
IgG; 27,27% (n=3) presented only increased index IgG; 9%(n=1) only oligoclonal
bands. In one patient (9%) the LCR was normal.
The visual evoked potential was appraised in 10 patients. In this group 70%
presented higher latency of P100 wave and 30% presented normal results.
84
The MRI was made in 12 patients. To refine the results of this method we
made an analysis based on Paty’s criteria.The criteria was positive in 91,67%
(n=11). Spinal cord MRI 72,73% in 8 patients presented compatible images of
demyelinating disease. No differences were observed between male and female
patients.
5.2.9) SURVIVAL ANALYSIS OF DISABILITY
We evaluated time occurring between EDSS 3,6, 8 and 10 (table 6). The
analysis to EDSS 8 and 10 presented limitations due to the small number of
patients. We verified that 25% of patients needed 23 years to develop EDSS 3,
while for 50% of the patients needed 14 years, and to 75%, 7 years. This data
appears in figure 4.
Time occurring to reach (years)
EDSS3 EDSS6 EDSS8 EDSS10
% total
25 23 ND ND ND
50 14 20 ND ND
75 7 15 ND ND
TABLE 6 : Time occurring to reach EDSS 3,6,8 and 10.
85
Survival Function
EDSS3
3020100
Cum Survival
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
Survival Function
Cen sor ed
We verified that 50% of the patients needed 20 years to reach EDSS 6 and
75% of them needed 15 years (figure 5).
Survival Function
EDSS6
3020100
Cum Survival
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
Survival Function
Censored
FIGURE 5: Survival analysis. Time occurring to reach EDSS 6.
FIGURE 4: Survival analysis. Time occurring to reach EDSS 3.
86
The comparison was made analyzing time to reach EDSS 3 for male and
female patients. The results are summarized in table 7 and figure 6.
TABLE 7: Time occurring to reach EDSS 3 according to sex.
ND: not available, EDSS disability scale. Log Rank test =0,5
831
x.
When EDSS 3 was appraised, there were no differences between male and
female patients (Log Rank test =0,5831).
Time occurring to reach
(years) EDSS 3
Female Male
% total
25 23 ND
50 14 10
75 9 5
FIGURE 6: Time occurring to reach EDSS 3 according to se
Survival Functions
3020100
Cum Survival
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
sexo
mas culino
masculino-censored
feminino-censored
feminino
EDSS3
87
Time to reach EDSS 6 was similar and the datas are summarized in table 8
and figure 7 (Log Rank test=0,4304).
ND: not available, EDSS disability scale
FIGURE 7: Time occurring to reach EDSS 6 according to sex.
Time occurring EDSS 6 (years)
Female Male
% total
25 ND 20
50 ND 15
75 19 15
Survival Functions
1,2
EDSS6
3020100
Cum Survival
1,0
,6
,4
,2
0,0
-,2
,8
sexo
mas culino
masculino-censored
censored
feminino
feminino-
TABLE 8:Time occurring to reach EDSS 6 according to sex.
88
5.2.10) COMPARISON FOR DIFFERENT DESCENDANT
The patients were separated in 3 groups according the degree of
descendant:: group 1: only first degree relatives; group 2 first and others degrees
relatives; and group 3: second degree. All of the variables were analyzed in this
groups ( age at onset, current age, initial manifestation, interval between first and
second bouts, disease course, disability and complementary exams). The results
are in tables 9, 10.
numb ati D not b
N: er of p ents, N availa le
Total Groups p
Group 1 Group 2 Group 3
Current age(n) 20 11 4 5
Mean (DP) 45,1 +/-8,37 44,55 +/-9,33 49,25 +/-6,95 43 +/-7,45 0,536
Median (Mín-Máx) 43 (33-64) 42 (33-64) 47,5 (43-59) 40 (36-55) 0,247
Age at onset (n) 21 11 5 5
Mean (DP) 30,48 +/-9 29,45 +/-10,23 31,4 +/-8,29 31,8 +/-8,23 0,872
Median (Mín-Máx) 30 (15-45) 28 (15-45) 31 (23-45) 30 (21-43) 0,862
Number of bouts(n) 13 9 1 3
Mean (DP) 6 +/-3,74 6,44 +/-3,94 ND ND 3,67 +/-8,33 0,415
Median (Mín-Máx) 6 (2-13) 6 ((2-13) ND ND 2 (2-7) 0,322
Disease duration(n) 20 11 5 4
Mean (DP) 15,5 +/-7,58 15,19 +/-7,65 18,2 +/-5,3 13,25 +/-10,6 0,626
Median (Mín-Máx) 15,5 (2-25 14 (4-25) 18 (12-24) 13 (2-25) 0,759
Interval 1º-2ºbout(n) 15 10 1 4
Mean (DP) 4,93 +/-5,8 5,78 +/-6,75 ND ND 3,27 +/-4,52 0,751
Median (Mín-Máx) 3 (0,33-21 3 (1-21) ND ND 1,38 (0,33-10) 0,421
TABLE 9: Clinical evolutive aspects for different degree of descendant
89
90
tsPP:prim progress ,RR:relapse remitting, SP secondary pr ressive, PR : ogressiv e psing,
ds, IgG: IgG, PE oked potential, RM magnetic son
N=number of patien ary ive og pr e r la
BO:oligoclonal ban
index V:visual ev res ance.
Total Groups
Group 1 % Group 2 % Group 3 % p
N
27 13 48,15 8 29,63 6 22,22
Relatives (N,%)
Son/daughter 5 3 23,1 2 25 0 0
Brother/sister 8 8 61,5 0 0 0 0
Father/mother 3 2 15,4 1 12,5 0 0
Cousin 7 0 0 3 37,5 4 66,7
Niece 3 0 0 2 25% 1 16,7
Aunt 1 0 0 0 0 1 16,7
MS outcome (N,%) 20 11 84,62 4 50,00 5 83,33 0,278
RR 13 8 72,7 2 50 3 60
PP 2 1 9,09 1 25 0 0
SP 4 2 18,2 0 0 2 40
PR 1 0 0 1 25 0 0
LCR
11 8 61,54 0 0,00 3 50,00 0,329
BO 1 1 12,5 0 0 0 0
BO/IgG 6 5 62,5 0 0 1 33,3
IgG 3 2 25 0 0 1 33,3
NEG/0,62 1 0 0 0 0 1 33,3
PE
10 7 53,85 0 0,00 3 50,00 0,804
Yes 7 5 71,4 0 0 2 66,7
No 3 2 28,6 0 0 1 33,3
RM brain
12 8 61,54 1 12,50 3 50,00 0,195
Yes 11 8 100 1 100 2 66,7
No 1 0 0 0 0 1 33,3
RM spinal cord
11 8 61,54 0 0,00 3 50,00 0,152
Yes 8 7 87,5 0 0 1 33,3
No 3 1 12,5 0 0 2 66,7
1 º Bout
21 11 84,62 5 62,50 5 83,33 0,32
Cerebelar 2 0 0 2 40 0 0
Motor 7 3 27,3 2 40 2 40
Motor/Sensorial 3 2 18,2 0 0 1 20
Visual/Sensorial 1 0 0 1 20 0 0
Cerebelar/Visual 1 1 9,09 0 0 0 0
Motor/Visual 1 0 0 0 0 1 20
Sensorial 5 4 36,4 0 0 1 20
Visual 1 1 9,09 0 0 0 0
TABLE 10: Complementary exams, clinical progress and outcome for different descendant.
The comparison was made analyzing time to reach EDSS 3 for different
escendants. The results were summarized in table 11.
ABLE 11: Time occurring to reach EDSS 3 (different descendant).
Time occurring to reach
(years) EDSS3
d
T
Group 1 Group 2 Group 3
% total
25 23 ND 10
50 23 9 10
75 14 6 7
ND: not available, EDSS disability scale, Log Rank test= 0,6686
FIGURE 8: Time occurring to reach EDSS 3 (different descendant)
Survival Functions
100
Cum Survival
,8
,6
,4
,2
0,
-,2
1,2
1,0
grupos
Grupo 3-censored
rupo 2
nsored
Grupo 1
Grup ensored
Grupo 3
G
Grupo 2-ce
o 1-c
0
20 30
EDSS3
91
The same analysis was made of the time necessary to reach EDSS 6 ( table
12 e figure 9) and the results was similar in the groups ( no differences were
observed between them).
TABLE 12: Time occurring to reach EDSS 6 for different descendant.
ND: not available, EDSS disability scale , Log Rank Test =0,0645
showed no
differences between the groups.
Time to occur (years) EDSS6
Group 1 Group
2
Group 3
% total
25 ND ND 15
50 20 ND 11,42
75 19 ND 11,42
FIGURE 9: Comparison of time to EDSS 6 ( different descendant)
Survival Functions
1,2
EDSS6
Cum Survival
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
grupos
Grupo 3
rupo 3-censore
Gru
rupo 2-cen
rupo 1
G d
po 2
G sored
G
Grupo 1-censored
3020100
The comparison made involving the groups 1, 2 and 3
92
6 DISCUSSION
Little information about familial MS in Brazilian patients is available. This
disease was considered rare or inexistent in our country until a few years ago.
The first Brazilian study about MS was carried out by Antonio Austregésilo
in Rio de Janeiro in 1939
44
. However, it was only after 1990 that other series of
patients were reported from different parts of Brazil: Curitiba
45
, Belo Horizonte
46
,
Rio de Janeiro
47
e São Paulo
48
. The lack of standard methodology and the small
numbe
e the South Atlantic Project
49
with the aim of
describing the clinical presentation and evolution of primary demyelinating
larly Multiple Sclerosis in Brazil and other Latin American
ountries in a multicentric study.
Between 1995 and 1998, 602 patients were identified and included in a
database. The results showed that the occidental form of the disease was more
frequent, more commom in white females, in the third decade of life and with
relapsing remitting outcome.
The South Atlantic Proj l MS cases in
Brazilian patients. In 303 patients from this study, 16 refer to other cases in their
family, for a total of 11 families. This as not formally comfirmed until now.
r of reported cases impelled the Neuroimmunology Group of the Brazilian
Academy of Neurology to creat
diseases, particu
c
ect was the first one to refer familia
93
The present study used the patients first selected by the South Atlantic
Project. There were 11 families with more than 1 affected with clinical defined MS
l the patients. Four famiies did not fulfill the inclusion
t)
49
. No
0,12 years +/-
9,81) t
by Poser’s criteria
13
.Fifteen patients were regular assisted at Lagoa`s hospital, 4
died and 8 patients had been evaluated in different parts of our country by
neurologists (São Paulo -3, Curitiba-1, Salvador-1, Petrópolis-2 and Niterói-1). The
diagnosis was confirmed in al
criteria due to: isolated clinical syndrome (2), unclear diagnosis (2).
Demographic data, clinical outcome and complementary examinations were
compared with sporadic form in Brazilian patients (South Atlantic Projec
differences were observed between groups when compared to gender, age at
onset, disease outcome, duration of disease and disability. The distribution of MS
by sex in sporadic form was :77,8% females versus 22,2% males, similar to as was
found in our series ( familial MS) and to Brassat et al in 1999
37.
The mean age at
onset was 30,48 years (+/- 9) similar with the sporadic form 29,7 years (+/- 10,36)
and previous studies involving sporadic
28
(29,34 years) and familial MS
23
(30
years). Mean age at onset in different sexes was earlier in females (3
han males (32 years +/-4,83). The same result was showed by Barcellos et
al, 2002
23
and Sadovnick et al,1998
18
. The PP frequence was similar to sporadic
form.
The most important aspect in this comparison was the difference between
ethnic distribution. All familial cases of MS were white patients. In sporadic form
there were 29,6% of Afrobrazilians. The Brazilians were the result of a mix of
94
native Indian, white and African blood. The marriage among different ethnic groups
is very common in our country.
Another important aspect was a lower prevalence of familial MS cases.
Prevalence estimated was 1,875% (from 800 patients MS). This number is very
small when compared to Mediterranean series (e.g. Canary Islands 13,9%)
28
and
this may be due to the fact that the disease is subdiagnosed, and also because
Brazil
offspring were found in 8 families. In two families
with m
sk differs according to the dependency of
mothe
is a low-prevalence MS country.
With the purpose of appraising the influence of offspring in clinical outcome
of MS, the relatives with MS were separated into 3 groups according to offspring
similar to Ebers et al
38
. There were no differences between the groups.
Relatives with first degree
other and daughter affected, (families 1 and 10), the disease outcome was
different. In this situation, the mother had primary progressive form and the
daughters relapsing and remitting form. In another family, with one father and two
daughters affected, the daughters were half sisters. Ebers et al in 2004
27
studied
half siblings and concluded that the ri
r or father affected. The risk is greater when the mother was affected (2,35%
versus 1,31%).
95
8.CONCLUSION
This thesis is the first Brazilian study to analize series of MS familial cases.
ve been analyzed (age at onset, current age, initial
manifestation, interval between first and second bouts, disease course, disability
and complementary exams) did not show any statistical difference between
sporadic Brazilian form and familial form and the results were similar to that
re.
low prevalence of MS familial cases were found when compared to
ne can hypothese that a mix between ethnic subgroups may be a protection
All variables that ha
reported in literatu
A very
the international studies and all patients with familial MS in our series were white.
O
factor to develop not only MS but familial MS.
96
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