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ANA CRISTINA MAGALHÃES ANDRADE
Ação do vinho tinto sobre o sistema nervoso
simpático e função endotelial em pacientes
hipertensos e hipercolesterolêmicos
Tese apresentada à Faculdade de Medicina
de São Paulo para obtenção do título de
Doutora em Ciências
Área de Concentração: Cardiologia
Orientador: Prof. Dr. Protásio Lemos da Luz
São Paulo
2006
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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
Andrade, Ana Cristina Magalhães
Ação do vinho tinto sobre o sistema nervoso simpático e a função endotelial em
pacientes hipertensos e hipercolesterolêmicos / Ana Cristina Magalhães Andrade. --
São Paulo, 2006.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Departamento de Cardio-Pneumologia.
Área de concentração: Cardiologia.
Orientador: Protásio Lemos da Luz.
Descritores: 1.Vinho 2.Sistema nervoso simpático 3.Endotélio/ultrasonografia
4.Hipertensão 5.Hipercolesterolemia
USP/FM/SBD-299/06
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Dedicatória
iii
Aos meus pais, cujo apoio foi essencial a todos os meus projetos e
cujo carinho e exemplo sempre estiveram presentes na minha vida;
iv
À minha irmã Adriana, que torce por mim em todos os meus empenhos;
Ao meu afilhado João Henrique, que, mesmo pequenininho e sem entender
direito, já é uma dádiva de Deus para todos nós.
v
Agradecimentos
vi
Ao Prof. Dr. Protásio Lemos da Luz, cuja disciplina, cuja busca incansável
pela perfeição, cuja dedicação constante à Medicina e cujo rigor científico
foram e serão exemplos durante toda minha vida acadêmica e profissional;
vii
Ao Instituto do Coração, por todos estes anos de formação profissional e
acadêmica, sob a coordenação do Prof. Dr. José Antônio Franchini
Ramires;
Ao Prof. Dr. Eduardo Moacir Krieger, pela oportunidade, pelo exemplo
constante de amor à ciência e pelo respeito pelo ser humano – foi uma
honra ter feito este projeto sob sua orientação;
À Dra. Fernanda Consolim-Colombo, pela disponibilidade do Laboratório
de Hipertensão, ajudando com boas idéias;
À Dra. Silmara Coimbra, pelo ensino da técnica de ultrassonografia e pela
disponibilidade do Laboratório de Endotélio da Unidade de Aterosclerose;
Aos Profs. Drs. Fábio Jatene e Whady Hueb, e ao Dr. Alexandre Hueb,
pelo apoio e pela disponibilidade em todos os momentos;
Aos Drs. Fernando Cesena, Desiderio Favarato e Neuza Lopes, pela
ajuda na elaboração desta tese e pela amizade;
Ao Dr. Maurício Sendeski, pelo ensino da técnica de microneurografia e
pela amizade;
Às enfermeiras Marisa Góes e Grazia Guerra, que estiveram presentes
durante os experimentos, que leram meus dados e que me ajudaram nas
análises;
À Vanda Yoshida, ao Dr. Célio Santos e à Maria Aparecida Bertolini, que
realizaram as análises bioquímicas no laboratório de Biologia Vascular;
À Fabiana Lima, à Sílvia Mendoza Furtado, à Neusa Dini, à Juliana
Lattari Sobrinho e à Eva de Oliveira, sempre atentas e cuidadas para
ajudar nos momentos decisivos;
Ao Sr. Sérgio Spezzia, pela sua contribuição com o trabalho audiovisual;
Ao Sr. Cláudio Reis Canuto, pela paciência e pela ajuda com os
experimentos de microneurografia,
À Mônica Cavalcante, minha prima querida, que tão prontamente me
ajudou na revisão de português; obrigada
A todo os voluntários que foram tão pacientes e atenciosos comigo;
A todos os amigos que deram seu apoio neste momento tão singular em
minha vida;
A todos os que, de forma direta ou indireta, colaboraram para a realização
deste projeto;
viii
À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP),
pelo apoio financeiro através do auxílio-pesquisa (processo 03/09084-0)
E - não poderia esquecer – a Deus e a Nossa Senhora Aparecida, pois,
sem eles, nada disto seria possível.
ix
Sumário
x
Lista de abreviaturas......................................................................................xii
Resumo..........................................................................................................xv
Summary......................................................................................................xvii
1. Introdução.................................................................................................1
1.1. Álcool, vinho tinto e doença cardiovascular............................................. 2
1.1.1. Estudos epidemiológicos.......................................................................2
1.1.2. Estudos experimentais.......................................................................... 5
1.1.3. Mecanismos de proteção...................................................................... 7
1.2. Função endotelial e sistema nervoso simpático....................................... 9
1.3. Vinho tinto, endotélio, atividade simpática em indivíduos
hipercolesterolêmicos....................................................................................12
1.4. Vinho tinto, endotélio e atividade simpática em indivíduos
hipertensos....................................................................................................14
2. Objetivos..................................................................................................17
3.Métodos.....................................................................................................19
3.1. Casuística...............................................................................................20
3.2. Avaliação da atividade simpática........................................................... 22
3.2.1. Registro de sinais................................................................................22
3.2.2. Seqüência experimental......................................................................26
3.3. Avaliação da função endotelial...............................................................27
3.4. Dosagens laboratoriais...........................................................................32
3.5. Seqüência experimental.........................................................................33
3.6. Análise estatística...................................................................................35
4.Resultados................................................................................................36
4.1. Pacientes estudados.............................................................................. 37
4.2. Atividade Simpática................................................................................39
4.3. Função Endotelial...................................................................................43
4.4. Dados hemodinâmicos...........................................................................45
4.5. Atividade inflamatória............................................................................. 47
5. Discussão.................................................................................................48
6. Relevância................................................................................................60
7. Conclusões..............................................................................................62
8. Referências..............................................................................................64
9. Anexos..................................................................................................... 79
xi
Lista de abreviaturas
xii
ADP adenosina di-fosfato
ASNM atividade simpática do nervo muscular
ATP adenosina tri-fosfato
CL controles
CMV contração muscular voluntária
DC débito cardíaco
DIL dilatação
DNDE dilatação não dependente do endotélio
eNOS sintase endotelial do óxido nítrico
ET-1 endotelina
FC freqüência cardíaca
HAS hipertensão arterial sistêmica
HCOL hipercolesterolêmicos
HDL high density lipoprotein
ICAM-1 molécula de adesão intercelular-1
LDL low density lipoprotein
LPS lipopolisacarídeo
Min minuto
NF-κ B fator nuclear-κ B
NO óxido nítrico
OMS Organização Mundial da Saúde
PAD pressão arterial diastólica
PAS pressão arterial sistólica
PCR proteína C reativa
xiii
RR risco relativo
RVS resistência vascular sistêmica
SNA sistema nervoso autônomo
SNP sistema nervoso parassimpático
SNS sistema nervoso simpático
VCAM-1 molécula de adesão vascular-1
VT vinho tinto
WO wash out
xiv
Resumo
xv
Andrade ACM. Ação do vinho tinto sobre o sistema nervoso simpático e
função endotelial em pacientes hipertensos e hipercolesterolêmicos [tese].
São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2006. 96p.
I
NTRODUÇÃO: O consumo moderado de vinho tinto está inversamente
associado ao desenvolvimento de doença cardiovascular. Efeitos do vinho
tinto no sistema nervoso simpático e na reatividade vascular não estão
totalmente esclarecidos. M
ÉTODOS: Foi avaliada a atividade simpática do
nervo muscular e a dilatação mediada pelo fluxo na artéria braquial por
ultrassom em 10 indivíduos hipercolesterolêmicos, 9 hipertensos e 7
controles antes e após o consumo de vinho tinto durante 15 dias. Medidas
hemodinâmicas foram realizadas com Finometer: pressão arterial sistólica,
diastólica, freqüência cardíaca, débito cardíaco e resistência vascular
sistêmica foram calculados continuamente durante a microneurografia. Para
avaliação da atividade simpática, utilizou-se punção de nervo fibular - esta
foi medida como bursts/min durante período basal, teste do gelo e exercício
estático com 30% da contração voluntária máxima. RESULTADOS: Após 15
dias de vinho tinto, a atividade simpática aumentou de forma significante em
hipertensos e hipercolesterolêmicos (p<0,05); porém, a dilatação mediada
pelo fluxo aumentou somente em hipercolesterolêmicos (p<0,05). As
pressões arteriais sistólica e diastólica não apresentaram mudança
significante. Não houve mudança na freqüência cardíaca. Houve aumento do
débito cardíaco em controles, diminuição da resistência arterial sistêmica
durante o gelo em controles no período basal. CONCLUSÃO: O consumo de
vinho tinto aumentou a atividade simpática em hipertensos e
hipercolesterolêmicos; porém, somente estes experimentaram melhoria da
função endotelial, o que sugere diferentes mecanismos na regulação da
função endotelial.
Descritores: 1. Vinho 2. Sistema Nervoso simpático 3. Endotélio/
ultrasonografia 4. Hipertensão 5. Hipercolesterolemia
xvi
Summary
xvii
xviii
Andrade ACM. Red wine ingestion action upon sympathetic nervous system
and endothelial function in hypertensive and hypercholesterolemic subjects.
[thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”;
2006. 96 p.
Introduction: Moderate red wine intake is inversely associated with
development of cardiovascular disease. Red wine effects in sympathetic
activity and vascular reactivity are not fully understood. Methods: Muscle
sympathetic nerve activity and flow mediated dilatation of brachial artery by
ultrasound were evaluated in 10 hypercholesterolemic, 9 hypertensive, and 7
controls subjects before and after red wine intake during 15 days.
Hemodynamic measures were done with Finometer: arterial blood pressure,
heart rate, cardiac output, and systemic vascular resistance were assessed
during mycroneurography. The sympathetic activity was evaluated during
baseline, cold test and isometric exercise. Results: After 15 days of red wine
intake, sympathetic activity increased significantly in hypertensives and
hypercholesterolemics (p<0.05). On the other hand, flow mediated dilation
increased after red wine only in hypercholesterolemics (p<0.05). Systolic and
diastolic blood pressure as well as heart rate did not change significantly.
Cardiac output increased in controls and systemic vascular resistance
decreased during cold test in controls. Conclusion: There were similar
increases in sympathetic activity in hypertensive and hypercholesterolemic
subjects; however, endothelial function was restored only in the latter group,
which suggests different mechanisms regulating endothelial function.
Descriptors: wine, sympathetic nervous system, endothelium/
ultrasonography, hypertension, hypercholesterolemia
1. Introdução
Introdução
2
1.1. Álcool, vinho tinto e doença cardiovascular
As doenças cardiovasculares, dentre elas doença arterial coronariana,
insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral são a causa principal de
mortalidade em países de baixa, média e alta renda segundo estudo da
Organização Mundial da Saúde (OMS). Elas são responsáveis por 29% do
total de mortes, e curiosamente - 80% - do total de óbitos ocorre em países
em desenvolvimento. (1)
Para prevenir esta condição, várias estratégias são sugeridas, como
modificar o estilo de vida, e nisso se inclui o consumo de vinho,
especialmente o tinto. De fato, várias evidências sugerem relação inversa
entre o consumo de vinho tinto e a doença arterial coronariana, como se
verá a seguir (2).
1.1.1. Estudos epidemiológicos
Vários estudos epidemiológicos sugerem a proteção cardiovascular
por bebidas alcóolicas (2). Na maioria dos países europeus, o consumo
elevado de gordura saturada foi relacionado de forma positiva com a alta
mortalidade por doença arterial coronariana (3). Contudo, foi observado que,
na França, mesmo com alto consumo de gordura saturada, havia baixa
mortalidade para doença arterial coronariana; este paradoxo francês foi
atribuído em parte ao grande consumo de vinho (3). Em 17 países de
Introdução
3
populações que consumiam vinho, este foi o único adicional dietético, em
uma dieta rica em gordura, que se correlacionou negativamente com a
mortalidade cardiovascular (3).
Há suspeita de que o vinho tinto possa não ser a razão única do
paradoxo francês, havendo outros fatores que levariam a um estilo de vida
saudável, e desta forma, à prevenção da doença arterial coronariana. Alguns
destes fatores são o consumo de azeite de oliva, de alimentos ricos em ω-3
como peixes, de dieta rica em verduras e vegetais, elevação dos níveis de
fibrinogênio e a realização de exercício físico (4, 5).
O projeto MONICA (“MONItoring system for CArdiovascular disease”)
da Organização Mundial da Saúde (OMS), que teve participação de 37
países durante os anos de 1985 a 1993, estudou as características
populacionais, regionais e temporais dessas nações. Demonstrou-se menor
incidência de doença arterial coronariana na França, assim como na Bélgica
e na Espanha, em comparação a outras regiões (6). Em um subgrupo do
estudo MONICA na Alemanha, na Escócia e na França observou-se que o
consumo moderado de bebida alcoólica, tanto de vinho como de cerveja,
associou-se a níveis menores de marcadores inflamatórios plasmáticos, o
que sugere o potencial anti-inflamatório das bebidas alcóolicas (7).
Um estudo de coorte nos Estados Unidos, coordenado por Klatsky et
al (8), evidenciou uma relação benéfica entre álcool e doença arterial
coronariana. Foram seguidos 128.934 californianos durante 20 anos e
observou-se uma curva em forma de J que relacionava álcool e mortalidade
e que permanecia estável durante todo este período, independente do tipo
Introdução
4
de bebida alcoólica consumida. Quando ocorreu maior consumo de álcool, a
mortalidade aumentou. Após oito anos, houve redução da mortalidade em
30% por causas múltiplas em consumidores moderados. O consumo
moderado foi definido como a ingestão de 14,1 a 42,5 gramas de álcool por
dia, tendo sido notada uma maior redução no risco de mortalidade em
indivíduos idosos e em mulheres. Com 13 anos de seguimento, houve outra
relação: uma curva em U. Os abstêmios e os que consumiram acima de 42,5
gramas de álcool por dia tiveram mortalidade aumentada, maiores níveis
pressóricos e estes últimos, elevação das enzimas hepáticas.
Um estudo caso-controle mais recente, realizado entre 1999 e 2003, o
INTERHEART, em 52 países, incluindo o Brasil, analisou os fatores de risco
responsáveis pelo infarto agudo do miocárdio. Entre os muitos fatores
avaliados, estes foram os responsáveis por 90% dos infartos agudos do
miocárdio: relação Apolipoproteína B/Apolipoproteína A1, tabagismo,
hipertensão, diabetes, obesidade abdominal e fatores psicossociais. O
consumo de frutas e vegetais, atividade física e consumo de álcool >
3
vezes por semana foram fatores que se mostraram protetores (9).
Alguns estudos epidemiológicos avaliaram as diferentes bebidas
alcoólicas na prevenção da doença cardiovascular. Uma metanálise de 26
estudos comparou a relação entre o consumo de vinho ou cerveja e o risco
vascular. Em 13 estudos, envolvendo 209.418 indivíduos, o risco relativo
associado ao consumo de vinho foi 0,68 quando comparado com os
abstêmios; enquanto que em 15 estudos, envolvendo 208.036 indivíduos, o
risco relativo associado ao consumo de cerveja foi de 0,78 comparado com
Introdução
5
os abstêmios. Foi encontrada uma associação benéfica significativa com o
consumo diário de 150 ml de vinho. Estes dados corroboram a associação
inversa entre o consumo, de leve a moderado, de vinho com o risco
vascular. Uma associação semelhante, porém menor foi sugerida com o
consumo de cerveja (10).
Em suma, estudos epidemiológicos demonstraram a possível
importância de bebidas alcóolicas na prevenção da doença cardiovascular.
O vinho tinto demonstrou ter um benefício maior entre as bebidas alcoólicas
nesta prevenção. Porém, devido a fatores outros que poderiam interferir nos
resultados, tais estudos não podem ser considerados definitivos.
1.1.2. Estudos experimentais
Os estudos experimentais em diferentes modelos demonstraram o
benefício do álcool e do vinho tinto na prevenção da aterosclerose.
In vitro, o etanol aumenta a expressão da enzima responsável pela
síntese de óxido nítrico, a NO sintase endotelial, e a produção de óxido
nítrico nas células endoteliais aórticas (11). Os polifenóis do vinho tinto, em
especial o resveratrol, aumentam a expressão da NO sintase endotelial e a
liberação e a atividade de óxido nítrico das células endoteliais (12,13). Por
outro lado, o vinho tinto inibe a síntese da endotelina-1, um potente
vasoconstritor, que é conhecido como um fator importante para o
desenvolvimento da doença vascular aterosclerótica (14, 15).
Os polifenóis do vinho tinto, e não o álcool, têm propriedades
antioxidantes que inibem a formação de LDL oxidada in vitro (16), assim
Introdução
6
como a oxidação de LDL mediada por macrófagos (17). Citamos dois
estudos que comprovaram uma redução da placa aterosclerótica. No
primeiro, da Luz et al (18) demonstraram que o vinho tinto diminuiu placas
ateroscleróticas macroscopicamente em coelhos alimentados durante 3
meses com dieta hipercolesterolêmica, além de haver uma diminuição da
relação íntima:média com este tratamento quando comparados somente
com a dieta, ou com a dieta mais produtos não alcoólicos do vinho. No
segundo, Hayek et al (19) utilizaram camundongos deficientes em
apolipoproteína E que foram alimentados com dieta rica em colesterol, que
os predispunha a lesões ateroscleróticas em aorta ascendente. Quando
estes animais receberam vinho tinto, catequina ou quercetina, apresentaram
diminuição das lesões na aorta ascendente.
Na aterosclerose, a ativação inflamatória endotelial ocorre devido ao
aumento da expressão de moléculas de adesão como a molécula de adesão
vascular-1 (VCAM-1), secundária à atividade de transcrição do fator nuclear-
κ B (NF-κ B). O vinho tinto inibe a ativação do NF-κ B nas células
mononucleares do sangue periférico (20) e em células endoteliais humanas
(21), o que gera uma menor concentração de VCAM-1 (22). Os polifenóis do
vinho tinto também inibem a migração e a proliferação das células
musculares lisas vasculares (23) que formam a placa aterosclerótica. O
consumo de bebida alcoólica atenua a aterosclerose através do seu
mecanismo de redução dos níveis de proteína C reativa plasmática (PCR)
(24).
Introdução
7
O resveratrol e outros polifenóis diminuíram a agregação plaquetária,
através da interferência da síntese das prostaglandinas e da agregação
mediada pelo ADP (25, 26, 27). Além disso, o álcool inibiu in vitro a secreção
e a agregação plaquetária, através da inibição da secreção e da atividade da
fosfolipase A
2
(28, 29)
Assim, pode-se concluir que estudos experimentais em diferentes
modelos demonstraram o benefício do álcool e do vinho tinto na prevenção
da aterosclerose, tanto no seu início como na sua progressão. Há uma
melhora da função endotelial com a diminuição da LDL oxidada e diminuição
da placa aterosclerótica macroscopicamente, assim como há redução de
fatores trombogênicos e de outros fatores que impedem a formação e a
progressão desta placa.
1.1.3. Mecanismos de proteção
Uma série de estudos sugeriu que os polifenóis presentes no vinho
tinto associados com o álcool eram os responsáveis na limitação do início do
processo aterosclerótico. Os polifenóis presentes no vinho tinto são
subdivididos em duas categorias: os não-flavonóides, que incluem o
resveratrol; e os flavonóides, tais como a quercetina e a catequina os quais
são derivados geralmente das sementes e da casca da uva (30).
Por outro lado, sabe-se que o álcool aumenta os níveis de HDL-
colesterol pois age no fígado e eleva a síntese de apolipoiproteína A-I (31) e
aumenta a atividade da lipase lipoprotéica (32), que aumenta a formação
dos níveis de HDL-colesterol.
Introdução
8
O consumo de vinho tinto (33) aumenta a atividade antioxidante
plasmática de forma significativa, o que reduz a susceptibilidade do LDL-
colesterol à oxidação in vivo (34), promovendo um limite à formação do
ateroma.
Os consumidores de vinho tinto em quantidade de leve a moderada
têm menor nível plasmático de fibrinogênio, fator de von Willebrand, fator VII
e inibidores do antígeno-1 do ativador do plasminogênio (35, 36), o que
sugere uma redução na capacidade trombogênica do sangue. O consumo
alcoólico também aumenta a atividade da antitrombina III (37), e está
associada à maior concentração plasmática de ativador de plasminogênio
tissular (38). In vivo, a agregação plaquetária foi inibida após o consumo de
suco de uva por voluntários sadios, sugerindo que os flavonóides derivados
da uva, e não somente o álcool, contribui para o aparente efeito
antitrombótico do vinho tinto (39). Foi calculada uma redução de risco na
doença arterial coronariana de cerca de 24,7% associada ao consumo de
30g de álcool/dia, devido às alterações destes marcadores (40). Além disso,
o vinho tinto inibe a ativação do NF-κ B nas células mononucleares do
sangue periférico (20).
O resveratrol inibe a ativação de NF-κ B em células endoteliais
humanas (21) gerando uma menor concentração de VCAM-1 (22). Este
polifenol e outros como a quercetina também inibem a expressão do fator
tecidual em monócitos estimulados com lipopolisacarídeo (LPS), estimulam
a atividade e a expressão da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) em
células endoteliais de veia umbilical humana incubadas durante o período de
Introdução
9
24 a 72 horas, e bloqueiam a produção de endotelina (ET-1) (41, 42, 43).
Vários dos polifenóis do vinho tinto inibem a migração e a proliferação das
células musculares lisas vasculares (23) que formam a placa aterosclerótica.
Coimbra et al (47) mostraram que a função endotelial avaliada através da
dilatação mediada pelo fluxo melhorou em indivíduos hipercolesterolêmicos
com vinho tinto e suco de uva, ou seja, o mecanismo mais plausível
responsável por esta melhora foi a ação devida aos flavonóides.
Os mecanismos de proteção cardiovascular do vinho tinto são
associados ao álcool e à presença de polifenóis. O álcool aumenta os níveis
de HDL-colesterol, facilita a trombólise e reduz a trombogenicidade;
enquanto os polifenóis aumentam a liberação de óxido nítrico, diminuem a
produção de endotelina, a agregação plaquetária e o estresse oxidativo.
1.2. Função endotelial e sistema nervoso simpático
O endotélio é uma camada unicelular estrategicamente localizada na
porção interna dos vasos e, portanto, em contato direto com o sangue
circulante. Assim, funciona como um sensor que responde a forças
hemodinâmicas e a partículas presentes no sangue através da liberação de
substâncias autócrinas e parácrinas. Sob condições normais, o endotélio
mantém o tônus vascular e a viscosidade sangüínea. Quando os fatores de
risco para doença arterial coronariana iniciam seu processo inflamatório
crônico, este é acompanhado por uma perda de fatores vasodilatadores e
anti-trombóticos e pelo aumento nos produtos vasoconstritores e pró-
Introdução
10
trombóticos. As células endoteliais adotam um fenótipo pró-trombótico,
evidenciando risco elevado de eventos cardiovasculares. Além disto, ao ser
exposto a certos estímulos pró-inflamatórios patogênicos, o endotélio
expressa fatores quimiotáticos para leucócitos, moléculas de adesão e
citocinas inflamatórias. O termo disfunção endotelial expressa estas
alterações no endotélio que contribuem para o desenvolvimento da
aterosclerose, sendo a disfunção endotelial a alteração mais precoce do
processo da formação da lesão; dai a utilidade do conceito da disfunção
endotelial ser um marcador precoce de aterosclerose. (43, 44)
A disfunção endotelial está associada ao aumento de risco de eventos
em pacientes com doença arterial coronariana aguda e crônica; e mais, a
disfunção endotelial aponta para eventos cardiovasculares mesmo em
pacientes com artérias coronárias angiograficamente normais. (43)
Uma conseqüência da hipótese de que a disfunção endotelial
contribua para a patogenia da doença arterial coronariana é que a reversão
desta disfunção reduz o risco de novos eventos cardiovasculares. Apesar de
esta teoria não ter sido totalmente testada, são conhecidas várias
intervenções que melhoram a função endotelial e algumas já provaram ter
efeito sobre os eventos cardiovasculares futuros. Alguns exemplos bem
estabelecidos são usar terapia para controle de colesterol, parar de fumar,
praticar atividade física, usar inibidores da enzima conversora de
angiotensina e controlar rigorosamente a glicemia do diabetes mellitus. (43)
Em condições fisiológicas normais, o sistema nervoso autônomo e o
endotélio mantêm o equilíbrio do tônus vascular pela liberação de fatores
Introdução
11
vasodilatadores endoteliais e vasoconstritores dos terminais nervosos
simpáticos. A camada de células musculares lisas localiza-se entre os
terminais nervosos do sistema nervoso autônomo e das células endoteliais
da parede vascular. O sistema nervoso simpático mantém uma atividade
tônica sobre os vasos, que se origina em núcleos localizados no tronco
cerebral, especialmente na medula, na região caudal e ventrolateral. A
atividade nervosa atinge os neurônios localizados na coluna intermédio-
lateral e daí segue para os órgãos alvo, fazendo sinapses nos gânglios
paravertebrais torácicos. O sistema nervoso simpático utiliza a acetilcolina
como neurotransmissor, mas suas terminações nervosas ao nível dos
órgãos-alvo (vasos, por exemplo) liberam a noradrenalina; disso participam
também o neuropeptídeo Y e a adenosina tri-fosfato (ATP). Os efeitos da
noradrenalina ao nível pós-juncional, ou seja, nas terminações nervosas das
células musculares lisas dos vasos sangüíneos e mióciotos do miocárdio
envolvem receptores β-adrenérgicos, α
1
- e α
2
-adrenérgicos. Os receptores
β
2
-adrenérgicos são responsáveis pela vasodilatação e os β
1
-adrenérgicos
pelo inotropismo cardíaco, enquanto os receptores α-adrenérgicos regulam a
vasoconstrição vascular (45).
O efeito da estimulação do sistema nervoso simpático sobre o vaso
parece ser complexo. O efeito primário sobre os receptores α
1
induz à
vasoconstrição. Entretanto, o endotélio também possui receptores
adrenérgicos e pode sofrer influência da ativação simpática. Este possui
receptores tanto α
2
-adrenérgicos como β-adrenérgicos. Nos vasos de
grande calibre e nas coronárias, quando são estimulados, liberam óxido
Introdução
12
nítrico e levam à vasodilatação predominam os receptores este final em azul
compromete a frase; refaça ou pontue. Este efeito vasodilatador endotélio-
dependente do receptor α
2
-adrenérgico é oposto ao efeito vasoconstritor α
1
-
adrenérgico do estímulo do músculo liso vascular. A função do receptor β-
adrenérgico no endotélio ainda não está totalmente elucidada, apesar de
especular-se ser a de vasodilatação. O sistema nervoso simpático pode
estimular a vasoconstrição por outro mecanismo além dos receptores
adrenérgicos, isto é, pela liberação da endotelina pelo endotélio. A liberação
basal de óxido nítrico atenua a vasoconstrição simpática. O endotélio
também pode inibir a atividade do sistema nervoso simpático através da
metabolização da norepinefrina; uma barreira física impede a difusão do
neurotransmissor na corrente sangüínea (46).
O sistema nervoso autônomo relaciona-se com o endotélio devido à
presença de receptores nas células musculares lisas vasculares e no próprio
endotélio.
1.3. Vinho tinto, endotélio, atividade simpática em indivíduos
hipercolesterolêmicos
O vinho tinto melhora a função endotelial em pacientes com
hipercolesterolemia. Coimbra et al (47) demonstraram uma vasodilatação
endotélio-dependente significativa, através de comparação de medidas de
ultrassom de artéria braquial em indivíduos hipercolesterolêmicos, após o
consumo de 250 ml de vinho tinto ou de 500 ml de suco de uva por 14 dias.
Este estudo demonstrou também que a vasodilatação não-dependente do
Introdução
13
endotélio aumentou significativamente após o consumo de vinho tinto, mas
não após o suco de uva. Não somente a função endotelial, mas também a
reatividade das células musculares lisas é alterada com o uso do vinho tinto
como demonstrado através da dilatação não-dependente do endotélio
estimulada pelo uso de nitrato. Uma possível explicação para este fato seria
a ativação do sistema nervoso parassimpático e a inibição relativa do
sistema nervoso simpático que ocorre após o consumo de álcool (48).
Aumento da atividade simpática e supressão da atividade
parassimpática em excesso e sem modulação predispõem ao
desenvolvimento de doença cardiovascular. O endotélio mantém um
antagonismo funcional com os nervos simpáticos eferentes responsáveis
pelo tônus vascular (46). Se houvesse um controle do sistema nervoso
simpático através de sua inibição pelo uso de vinho tinto com ativação do
sistema nervoso parassimpático, poderíamos ter um equilíbrio do sistema
cardiovascular com repercussão clínica.
Há uma hipótese de que o sistema nervoso parassimpático seja
ativado e de que o sistema nervoso simpático seja inibido. O álcool aumenta
a atividade simpática; porém os polifenóis do vinho tinto poderiam
contrabalançar esta ativação por mecanismos não totalmente esclarecidos.
Com isto, haveria um controle no surgimento da doença cardiovascular.
Introdução
14
1.4. Vinho tinto, endotélio e atividade simpática em indivíduos
hipertensos
A disfunção endotelial é uma característica dos pacientes com
hipertensão arterial sistêmica (49). Esta disfunção consta da diminuição da
biodisponibilidade do óxido nítrico causada possivelmente por estresse
oxidativo. Espécies reativas de oxigênio, principalmente ânions superóxidos,
combinam-se ao óxido nítrico produzindo os peroxinitritos, que afetam de
modo negativo a função vascular e sua estrutura (50). Pode ser considerada
também a interação do sistema do óxido nítrico com a endotelina na
patogênese da disfunção endotelial, apesar dos níveis desta não
apresentarem elevação no plasma em pacientes com hipertensão arterial
sistêmica (51).
A hiperatividade de sistemas neuro-hormonais tais como o sistema
renina-angiotensina e o sistema nervoso simpático estão relacionados com
os fatores que contribuem para o surgimento da hipertensão. No caso da
hiperatividade simpática, foi demonstrado que nas fases precoces do
processo hipertensivo, o estímulo simpático está aumentado (52). Em
pacientes com hipertensão arterial sistêmica leve, observou-se aumento nos
receptores β- adrenérgicos cardíacos e α- adrenérgicos vasculares através
do bloqueio seletivo destes; também se observou ocorreu aumento discreto
nos níveis de noradrenalina plasmática, dados confirmados por medidas do
extravasamento (“spillover”) de noradrenalina (45).
Introdução
15
Existem efeitos adversos da ativação do sistema nervoso simpático
na hipertensão arterial sistêmica, além do aumento da pressão arterial per
se. Um deles é a replicação das células musculares lisas vasculares, pois o
sistema nervoso adrenérgico favorece o processo aterogênico. A replicação
das células musculares precede sua migração para a íntima e sua
transformação em macrófagos, que representa um elemento chave para a
cascata de eventos que irá gerar a placa aterosclerótica. Outro efeito
adverso do aumento do estímulo simpático é a parte metabólica, pois
favorece o desenvolvimento da resistência à insulina, freqüentemente
associada à hipertensão e à hipertrigliceridemia (53)
Não há na literatura relato de que o vinho tinto melhore a função
endotelial em pacientes hipertensos como ocorreu em pacientes
hipercolesterolêmicos. Mesmo em estudos com consumo de polifenóis
presentes em concentrados de uva por pacientes com insuficiência
coronariana angiograficamente documentada, os pacientes estudados não
apresentavam hipertensão arterial sistêmica comprovada (54).
Portanto, não sabemos se o vinho tinto melhora a função endotelial
em indivíduos hipertensos à semelhança do que ocorre em pacientes
hipercolesterolêmicos. Há estudos somente com o álcool. Este aumentou a
atividade autonômica simpática segundo medida da atividade simpática do
nervo muscular em nervo fibular em indivíduos jovens normotensos após
sua infusão venosa aguda (55) e após ingestão aguda oral (56, 57). Não
houve avaliação específica da função endotelial associada a alterações na
atividade simpática nestes estudos.
Introdução
16
O álcool provoca aumento na atividade simpática agudamente. Os
polifenóis poderiam contrabalançar este aumento provocado pelo álcool,
quando o indivíduo consumisse vinho tinto? Qual o efeito do uso crônico do
álcool em populações diferentes? O vinho tinto associou-se à melhora da
função endotelial após consumo durante 15 dias (47) em indivíduos
hipercolesterolêmicos, como demonstrado previamente através de
vasodilatação dependente do endotélio, o que fez levantar-se a hipótese de
que houvesse a ativação do sistema nervoso parassimpático e a inibição
relativa do sistema nervoso simpático.
A implicação clínica da inibição do SNS seria que isso ajudaria no
tratamento de fatores de risco cardiovascular, principalmente a hipertensão
arterial sistêmica, geralmente associada à descarga adrenérgica aumentada.
Os polifenóis, causando diminuição do estresse oxidativo com menor quebra
do óxido nítrico, poderiam influenciar também o sistema nervoso autônomo
através de sua modulação e, portanto estabelecer um equilíbrio deste em
pacientes com fatores de risco.
Diante disso, procuramos avaliar os efeitos da ingestão de vinho tinto
a médio prazo sobre a atividade simpática e a função endotelial em
indivíduos hipertensos e hipercolesterolêmicos.
2. Objetivos
Objetivos
18
Os objetivos do presente trabalho foram:
- primários: comparar os efeitos do vinho tinto sobre a função endotelial e a
atividade simpática em indivíduos hipercolesterolêmicos e hipertensos.
-secundários: comparar os efeitos hemodinâmicos, perfil lipídico, glicemia,
função hepática, atividade inflamatória e endotelina-1 nos mesmos
indivíduos.
3. Métodos
Métodos
20
3.1. Casuística
Oitenta e oito indivíduos assinaram o termo de consentimento
esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética do Instituto do Coração (InCor) e
do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo. Completaram o estudo vinte e seis indivíduos que foram divididos em
três grupos: controle; hipertensos; e hipercolesterolêmicos.
Os indivíduos hipertensos, em número de nove, foram diagnosticados
por medidas repetidas prévias de pressão arterial, utilizando método
auscultatório. Consideraram-se hipertensos indivíduos com pressão arterial
sistólica e diastólica maior ou igual a 140 e 90 mmHg, respectivamente (58).
Os indivíduos do grupo hipercolesterolêmicos, em número de dez, foram
identificados quando o LDL-colesterol >
160 mg/dl, de acordo com o critério
da Sociedade Brasileira de Cardiologia (59), independente das outras
frações de colesterol. Os indivíduos controles foram os que não possuíam os
fatores de exclusão, não eram hipertensos e nem hipercolesterolêmicos.
Estes foram em número de sete.
Foram excluídos indivíduos com idade maior que sessenta anos,
obesidade (índice de massa corpórea >30 kg/m
2
), diabetes mellitus (glicemia
de jejum > 125 mg/dl), tireoidopatia, insuficiência renal, insuficiência
cardíaca, insuficiência hepática, gravidez, menstruação irregular, mulheres
em idade fértil que fizessem uso de contraceptivo, adictos a bebidas
Métodos
21
alcóolicas, tabagistas (incluindo ex-fumantes <1 ano), uso de mais de três
drogas anti-hipertensivas, uso de estatina, lombociatalgia em território
radicular dos nervos fibulares e alergia ao cobre ou ao tungstênio.
A medicação dos indivíduos hipertensos foi retirada de acordo com o
tempo de ação de cada droga, geralmente duas meias-vidas das
medicações utilizadas, para evitar interferência na coleta de dados. A
retirada de medicações foi feita de forma escalonada e gradual para evitar
rebote pressórico.
Solicitou-se a todos que se abstivessem de bebidas alcoólicas (outras
que não o vinho tinto dado durante a pesquisa), de qualquer substância ou
bebida que possuísse como ingredientes: cafeína, polifenóis (por exemplo –
frutas com casca escura como maçã, uva, ameixa; chás, como chá verde ou
mate), cebola, alho e chocolate, por no mínimo 72 horas antes dos exames,
estando tais alimentos liberados durante os outros momentos do protocolo.
Os indivíduos foram orientados a manter a mesma rotina em relação à dieta
e à atividade física nos dois momentos do protocolo, tanto antes como após
o consumo de vinho tinto.
O vinho tinto utilizado foi o Varietal, produzido pela Vinícola Aurora,
com uvas Cabernet Sauvignon. Os pacientes foram orientados a ingerir 250
ml de vinho tinto à noite e desprezar o restante do conteúdo da garrafa
utilizada. O armazenamento foi realizado pelos próprios voluntários, sendo
dado a cada um o total de 15 garrafas de vinho tinto de 375 ml. Os
indivíduos eram questionados acerca da ingestão correta do vinho tinto, de
Métodos
22
acordo com o desenho do protocolo, após 15 dias, através de entrevista.
Não foram mensurados níveis alcoólicos ou de flavonóides no sangue.
A seqüência do protocolo está representada graficamente na figura 1
Figura 1- Esquema do protocolo de estudo
Pós VT
Pré VT
Microneurografia
Função Endotelial
Laboratório
Microneurografia
Função Endotelial
Laboratório
250 ml VT à noite/ 15 dias
Laboratório HAS
Lab. Endotélio Vascular
Laboratório Análises Clínicas do InCor
15 dias sem VT
Wash Out
Função Endotelial
Em alguns pacientes
3.2. Avaliação da atividade simpática
As avaliações de atividade simpática foram realizadas no Laboratório
da Unidade de Hipertensão do InCor, após retirada da medicação anti-
hipertensiva, no período vespertino, duas horas após o almoço.
3.2.1. Registro de sinais
O protocolo de avaliação da atividade simpática constou da
monitorização da pressão arterial, da freqüência cardíaca, de incursões
Métodos
23
respiratórias, e da atividade simpática do nervo muscular, por
microneurografia, tanto em níveis basais como em resposta ao estímulo
hipotérmico (teste do gelo) e ao exercício isométrico (30% da Carga Máxima
Voluntária).
A pressão arterial foi monitorizada de forma não invasiva pelo método
oscilométrico (Finometer, Finapres Medical Systems BV, Arnhem, The
Netherlands), e concomitantemente foi feita monitorização da freqüência
cardíaca utilizando eletrocardiograma em derivação DII. Os dados foram
registrados em microcomputador acoplado a um conversor de sinais
(Stemtech, Inc.). Após o registro das curvas de pressão, foram realizadas,
para cálculos das variáveis hemodinâmicas pelo Finometer, as análises de
sinais (valores de pressão arterial, freqüência, débito cardíaco, resistência
sistêmica) foram feitos através do software BeatScope 1.1 (Windows
program, Finapres Medical Systems BV, Arnhem, The Netherlands).
O Finometer é um aparelho portátil que monitora a pressão arterial de
forma não invasiva e batimento-a-batimento. Este sistema é baseado na
pletismografia com compressor externo para ajuste de valor zero de
pressão, e volume da onda de pulso após clampeamento da artéria do
quirodáctilo obtido pela utilização de micro-cuff pneumático posicionado ao
redor do dedo indicador da mão não dominante. São definidos sexo, idade,
altura e peso e digitados no aparelho. Através de equações de
Langewouters, são estabelecidas as relações pressão-volume, pressão
complacência e pressão-impedância e calculados valores de pressão
arterial, volume sistólico, freqüência cardíaca, índice cardíaco e resistência
Métodos
24
vascular sistêmica. Tais componentes não são constantes. A resistência
vascular periférica depende de muitos outros fatores como enchimento
vascular, metabolismo, tônus simpático e drogas vasoativas. O resultado da
simulação do modelo é uma curva, cuja integral (por cada batimento)
representa o volume sistólico (60).
A partir do registro das curvas de pressão arterial batimento a
batimento foram analisadas as médias e os desvios padrões, para cada
período estudado, das pressões arteriais sistólica e diastólica e da
freqüência cardíaca, intervalo de tempo entre os batimentos. Além disso,
também foram analisados débito cardíaco, e resistência vascular sistêmica.
Os dados referentes foram gerados e analisados em planilha do programa
Excel (Microsoft).
A atividade nervosa simpática muscular foi avaliada pela técnica de
registro direto de multiunidade da via pós-gangliônica eferente, no fascículo
nervoso muscular do nervo fibular, imediatamente inferior à cabeça da fíbula
(técnica validada e empregada regularmente no Laboratório da Unidade de
Hipertensão) (61, 62, 63). Os registros foram obtidos pela implantação de
um micro eletrodo no nervo fibular e de um eletrodo referência a
aproximadamente 1 cm de distância do primeiro. Os eletrodos foram
conectados a um pré-amplificador e o sinal do nervo foi alimentado utilizando
um filtro passa-banda, e em seguida foi dirigido a um discriminador de
amplitude para armazenagem em osciloscópio e em caixa de som. Para fins
de registro e análise, o neurograma filtrado foi alimentado através de um
integrador de capacitância-resistência para a obtenção da voltagem média
Métodos
25
da atividade neural. Na Figuras 2, ilustramos a punção do nervo fibular e o
posicionamento encontrado na maioria dos nossos voluntários, juntamente
com o eletrodo referência.
Figura 2- Implantação guiada por estímulo elétrico do eletrodo como
descrito no texto. No detalhe, a comparação entre o eletrodo de
tungstênio com uma agulha comum de injeção. O eletrodo apresenta
0,2 mm de diâmetro e 30 a 40 mm de comprimento.
Métodos
26
O sinal elétrico obtido foi registrado em papel milimetrado, e foi feita
contagem de espículas representativas de atividade simpática durante os
períodos delimitados para análise, seguindo técnica descrita na literatura e
utilizada regularmente no Laboratório da Unidade de Hipertensão do InCor
(60). O avaliador era cego em relação aos grupos e ao tempo do protocolo
(antes ou após o consumo de vinho tinto). Os resultados foram expressos
em espículas por minuto (esp/min).
3.2.2.Seqüência experimental
O paciente era posicionado em decúbito dorsal na maca e
monitorizado com o Finometer e com eletrodos para obtenção de
eletrocardiograma, sendo conferida a equivalência das medidas de pressão
arterial obtidas pelo Finometer e pelo método auscultatório. Seguiu-se então
a punção do nervo fibular, e após um período de repouso de 15 minutos
para retorno às condições basais de pressão arterial e freqüência cardíaca,
foram iniciados os registros basais conjuntos de pressão arterial, freqüência
cardíaca e atividade elétrica neural por um período de 10 minutos.
Após o registro basal, foram feitos os seguintes estímulos:
a) Estímulo térmico frio (teste do gelo): logo após o fim do período
basal. Os indivíduos fizeram imersão completa da mão até o
punho em água gelada (aproximadamente 4° Celsius), durante
120 segundos, ou o máximo de tempo tolerado quando inferior a
120 segundos. Houve repouso de 10 minutos para retorno às
condições basais.
Métodos
27
b) Exercício isométrico, utilizando dinamômetro de pressão manual:
logo após o repouso de 10 minutos subseqüente ao teste do gelo.
Os indivíduos fizeram exercício isométrico dos dedos da mão
direita apertando o dinamômetro e mantendo 30% da carga
voluntária máxima durante 2 minutos.
Ao final de 15 dias de consumo de vinho tinto o protocolo de avaliação
de atividade simpática foi repetido.
3.3. Avaliação da função endotelial
As avaliações de função endotelial foram realizadas no Laboratório de
Endotélio da Unidade de Aterosclerose do InCor, na mesma semana que a
avaliação da atividade simpática. Colheu-se sangue em membro superior
direito após 12 horas de jejum.
A dilatação mediada pelo fluxo dependente do endotélio foi
determinada com um aparelho de ultrassom de alta resolução (ATL modelo
APOGEE 800 plus, transdutor linear 7,5 MHz, software para imagem
bidimensional e doppler, e monitorização eletrocardiográfica) adaptado
segundo os direcionamentos previamente publicados. (64, 65).
O protocolo de avaliação da função endotelial constou da
monitorização da pressão arterial, da freqüência cardíaca e do diâmetro da
artéria braquial. A pressão arterial foi monitorizada de forma não invasiva
pelo método auscultatório (Automatic Blood pressure monitor, OMRON,
HEM-750 CP, USA), nos seguintes momentos: imediatamente após 15
Métodos
28
minutos na posição supina; dois minutos antes da desinsuflação do cuff e ao
final da dilatação mediada pelo endotélio. Depois de 20 minutos de repouso,
a pressão era novamente monitorizada no basal; e após 5 minutos do uso do
nitrato sublingual. Fez-se a monitorização da freqüência cardíaca utilizando-
se eletrocardiograma em derivação DII nestes cinco momentos supracitados.
Os dados referentes foram gerados e analisados em planilha do programa
Excel (Microsoft).
As imagens geradas foram gravadas em fitas VHS, e posteriormente
decodificadas em programa de computação previamente aprovado (66).
Este avaliador também era cego em relação ao grupo (hipertensos,
hipercolesterolêmicos e controles) e ao tempo do protocolo (antes ou após o
consumo de vinho tinto).
O diâmetro da artéria braquial foi determinado como a média de 6
medidas, ou seja, 6 ciclos cardíacos durante o fim da diástole, nos
momentos seguintes: repouso prévio à dilatação mediada pelo fluxo, entre
45 e 60 segundos após liberação da oclusão do cuff do braço e repouso
prévio ao uso de nitrato e 300 a 350 segundos após uso de nitrato
sublingual. A dilatação mediada pelo fluxo foi calculada como mudança
percentual no diâmetro da artéria braquial após a liberação do cuff
comparada ao diâmetro da artéria em repouso. A dilatação endotélio
independente também foi avaliada do mesmo modo antes e após nitrato 5
mg sublingual.
A velocidade de fluxo sangüíneo da artéria braquial (cm/s) foi
determinada com um Doppler 1,2 mm de volume no lúmen vascular com
Métodos
29
correção do software para ângulo de incidência de 60° no repouso e para os
primeiros 15 segundos após a liberação do cuff. Foi observada a velocidade
de fluxo sangüínea média durante 5 ciclos cardíacos.
A Figura 3 mostra exemplo de imagens da artéria braquial antes e
após a oclusão, que encontramos durante o exame de ultrassom; a Figura 4
mostra a diferença de velocidade de fluxo sangüínea após esta oclusão, e a
Figura 5 mostra exemplo das 6 medidas antes e após o vinho tinto
realizadas em software especializado.
Métodos
30
Pré- oclusão Pós-oclusão
Figura 3 – Aqui está representado como é visualizada a artéria braquial
antes e após a oclusão de cinco minutos que induz a hiperemia reativa.
Em alguns casos, observamos a dilatação da artéria a olho nu.
Métodos
31
Figura 4 – Fluxo braquial antes e após a oclusão.
Métodos
32
Figura 5 – Em software especializado, realizamos as medidas das
imagens obtidas após os exames, segundo descrito no texto.
3.4. Dosagens laboratoriais
O plasma dos indivíduos foi colhido em tubo seco após jejum de 12
horas por venopunção no mesmo dia que o estudo da artéria braquial.
Colesterol total, LDL-colesterol, triglicerídeos, glicemia e transaminases
foram determinados com a utilização de método enzimático (Roche
Métodos
33
Laboratories, Basel, Switzerland). HDL-colesterol foi determinado pelo
mesmo método que o utilizado para determinar o colesterol total, e após
precipitação química da apolipoproteína B100 com MgC1 e ácido
fosfotungstênico. Todas as determinações dos lípides foram realizadas
automaticamente com a utilização do analisador COBAS-MIRA (Roche).
O soro foi separado do sangue total após centrifugação por 15
minutos a 750 rotações/min e estocado a -80ºC até sua análise. Os níveis
séricos da molécula de adesão intercelular 1 (h-sICAM-1 ELISA, anti-sICAM-
1: anticorpo monoclonal de cavalo, parâmetro R&D Systems, Mineápolis,
MN, USA) e molécula de adesão celular vascular (h-sVCAM-1 ELISA,
antisVCAM-1 biotina, anticorpo monoclonal de camundongo, clone M-DDV-1
fragmentos fab) foram determinados por ELISA.
3.5. Seqüência experimental
As seqüências experimentais foram iniciadas com a instalação do
monitor para pressão arterial OMRON em membro superior direito, do
eletrocardiógrafo, e do cuff de um esfigmomanômetro de coluna de mercúrio
em membro superior esquerdo em todos os indivíduos em supina. Seguiu-
se, então, a escolha do melhor segmento da artéria braquial esquerda,
através do uso do ultrassom acima da fossa antecubital. Foram iniciados os
registros basais em forma de gravação em VHS por um período de 2
minutos. Também foram anotadas a freqüência cardíaca e a pressão arterial
neste momento.
Métodos
34
Após o registro basal, foram feitos estímulos, que constaram de:
a) Dilatação mediada pelo fluxo: o esfigmomanômetro é insuflado no
membro superior esquerdo a 250 mmHg por 5 minutos e desinsuflado,
sendo o fluxo gravado por 15 segundos; e depois o diâmetro arterial por um
total de 60 segundos. Houve repouso de 20 minutos para retorno às
condições basais, sendo o paciente mantido em posição supina.
b) Dilatação não dependente do endotélio (ou endotélio-
independente): logo após o repouso de 20 minutos subseqüentes à dilatação
mediada pelo fluxo, os indivíduos fizeram novamente imagens gravadas
durante 1 minuto das artérias. Então foi administrado um comprimido de 5
mg de nitrato sublingual para que este fosse dissolvido espontaneamente
pelo indivíduo. Após a total dissolução do comprimido, foram marcados 5
minutos e novamente gravadas as imagens por um período de 1 minuto.
O protocolo da dilatação mediada pelo fluxo era repetido no dia
seguinte com as mesmas condições preparatórias. A dilatação mediada pelo
fluxo utilizada foi a média dos dois dias de protocolo. Ao final de 15 dias de
consumo de vinho tinto o protocolo de avaliação endotelial completo foi
repetido. Em 14 casos, foi possível a repetição dessa seqüência
experimental após 15 dias sem o uso de vinho tinto (wash out).
Métodos
35
3.6. Análise estatística
Os dados foram expressos como média + desvio padrão. As variáveis
foram comparadas, entre os grupos estudados, utilizando o teste de análise
de variância (ANOVA) para medidas repetidas, onde as seguintes hipóteses
nulas serão testadas:
H
01
Os perfis são paralelos, ou seja, os grupos têm o mesmo
comportamento ao longo das condições da avaliação pré- e pós-vinho tinto
(basal, gelo e contração muscular voluntária);
H
02
Os perfis de médias são coincidentes, ou seja, não existe diferença
entre os grupos (controle, hipertensos e hipercolesterolêmicos) em
todas as condições;
H
03
Não existe o efeito de condição de avaliação (basal, gelo e
contração muscular voluntária).
A amostra foi considerada com distribuição normal. Para efeito de
gráficos, os dados foram expressos como média +
erro padrão. O valor de
p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Erro padrão é definido
como a razão entre o desvio padrão e a raiz quadrada do N.
4. Resultados
Resultados
37
4.1. Pacientes estudados
As características demográficas foram similares entre os grupos
quanto a idade, sexo e peso (Tabela 1). Os hipertensos apresentaram
maiores níveis pressóricos, tanto de pressão arterial sistólica como de
pressão diastólica, como maior freqüência cardíaca no basal.
Tabela1- Características demográficas e clínicas pré- e pós-vinho tinto,
de acordo com grupo dos indivíduos
HIPERCOLESTEROLÊMICOS HIPERTENSOS CONTROLES
pré-VT pós-VT pré-VT pós-VT pré-VT pós-VT
Sexo
(M/F)
7/3 7/2 5/2
Idade (anos) 43,2 ± 6,9 45,1 ± 7,4 37,3 ± 7,2
IMC
(kg/m
2
)
25,6+2,9 25,7+3,0 27,9+1,9 28,0+1,9 24,5+2,9 24,4+2,7
Freqüência
cardíaca
(bpm)
67,8+9,4 67,9+10,7 76,0+13,6 75,2+10,3 69,3+12,8 71,3+5,6
PA sistólica
(mmHg)
140,8+15,0 134,9+11,9 153,3+8,2 149,2+7,9 134,2+6,3 129,2+7,8
PA diastólica
(mmHg)
79,6+11,1 75,4+7,0 89,5+5,4 85,2+5,6 83,1+6,9 72,7+6,7
VT=vinho tinto
Ao comparar os níveis lipídicos entre os grupos no basal pré-vinho
tinto, LDL-colesterol foi maior em hipercolesterolêmicos que em hipertensos
e controles (p=0,0001). Entre as dosagens plasmáticas, apenas em
controles a dosagem de HDL-colesterol aumentou de forma significativa
Resultados
38
após vinho tinto (Tabela 2). Não observamos diferença significante entre as
dosagens de transaminases, antes e após vinho tinto no restante das
dosagens realizadas
Tabela 2 – Características Metabólicas de acordo com grupo dos
indivíduos (hipercolesterolêmicos, hipertensos e controles)
HIPERCOLESTE-
ROLÊMICOS
HIPERTENSOS
CONTROLES
pré-VT pós-VT pré-VT pós-VT pré-VT pós-VT
Colesterol
Total (mg/dl)
259,4+19,0 241,6+36,6 198,8+45,4 192,1+50,8 160,7+48,4 177,8+57,9
LDL-
colesterol
(mg/dl)
181,3+16,6 164,3+30,6 131,5+38,5 117,5+39,2 101,4+28,3 109,6+35,5
HDL-
colesterol
(mg/dl)
52,9+9,0 49,4+9,2 47,4+10,5 47,8+10,1 46,7+17,2 52,4+21,1*
Triglicerídeos
(mg/dl)
126,3+
45,7 139,3+65,6 99,6+35,9 131,1+50,6 69,2+26,4 83,5+33,0
Glicemia
(mg/dl)
96,6+9,5 99,1+10,1 97,5+7,8 100,7+9,3 79,8+27,8 82,8+28,2
TGO
(UI/l)
9,6+1,9 9,9+3,7 12,6+4,9 12,5+5,3 9,7+2,5 9,9+2,4
* p<0,05 vs. pré-VT
Dos 88 indivíduos que assinaram o termo de consentimento livre
esclarecido, somente 26 participaram do estudo. Os 62 indivíduos restantes
não participaram do estudo por diversos motivos (Tabela 3).
Resultados
39
Tabela 3 - Motivos para não participação dos indivíduos no protocolo e
freqüência relativa
Motivo pela não participação dos indivíduos no protocolo N (%)
Interrupção por falha técnica 22 (35,5%)
Falha na realização da microneurografia 18 (29,0%)
Não aderência ao protocolo 7 (11,3%)
Pertencentes a outro grupo ambulatorial 3 (4,8%)
Intolerância à parada da medicação 2 (3,2%)
Enxaqueca 2 (3,2%)
Outros 8 (12,8%)
Total 62 (100%)
4.2. Atividade Simpática
No estado basal antes do vinho tinto, a atividade simpática do nervo
muscular foi similar nos três grupos. Antes do vinho tinto, a atividade
simpática do nervo muscular aumentou, mas não significativamente, com o
teste do gelo e com a contração muscular voluntária, em ambos
hipercolesterolêmicos e hipertensos. Após a ingestão de vinho tinto, a
atividade simpática do nervo muscular aumentou significativamente no
repouso em comparação com o período pré-vinho tinto e em resposta ao
teste do gelo e à contração muscular voluntária, em ambos
hipercolesterolêmicos e hipertensos, como exposto no Gráfico 1. Por outro
lado, a atividade simpática do nervo muscular em controles aumentou de
forma modesta em resposta ao teste do gelo e à contração muscular
Resultados
40
voluntária (Gráfico 3). Porém, após a ingestão de vinho tinto, houve um
aumento não significante na atividade simpática do nervo muscular após o
teste do gelo e a contração muscular voluntária, mas não em repouso.
Todos os dados estão na Tabela 4. Alguns exemplos de exames de
microneurografia em paciente hipertenso e hipercolesterolêmico estão
representados no Gráfico 2.
Tabela 4- Número de espículas por minuto segundo população e
momento do estudo (basal, teste do gelo ou contração
voluntária muscular)
HCOL HAS CONTROLE
Espículas/
Min
Pré VT Pós VT
Pré & pós
Pré VT Pós VT
Pré & pós
Pré VT Pós VT
BASAL 27,2 + 6,5 49,7 + 5,2* p=0,002 29,7 + 7,0 43,3 + 9,4* p=0,02 26,3 + 7,4 26,9 + 8,8
GELO 36,2 + 6,7 63,9 + 12,0*,** p=0,0002 41,4 + 6,5 60,4 + 11,7*,** P=0,0003 33,0 + 4,9 37,1 + 9,4
CMV 34,8 +
8,6 55,8 + 10,3* p=0,002 35,8 + 14,9 51,2 + 13,6* p=0,005 30,1 + 5,9 39,0 + 9,1
CMV=contração muscular voluntária (exercício isométrico)
* pré vs. pós VT
** p<0,05 = basal vs. Gelo
Resultados
41
Gráfico 1 - Atividade simpática do nervo muscular pré- e pós-vinho
tinto nas condições basal, gelo e carga máxima voluntária
nos grupos
A. hipercolesterolêmicos, B. hipertensos e C. controles
Resultados
42
Gráfico 2- Nestes exemplos de exames de microneurografias de
pacientes hipertenso e hipercolesterolêmico, nota-se um
aumento da quantidade de espículas em cada um dos
momentos estudados quando comparamos antes e após a
ingestão de vinho tinto.
Resultados
43
4.3. Função endotelial
Antes do vinho tinto, a dilatação mediada pelo fluxo média era menor
em hipertensos e hipercolesterolêmicos quando comparada a controles.
Após vinho tinto, a dilatação mediada pelo fluxo aumentou significativamente
em hipercolesterolêmicos, mas não em hipertensos ou em controles, como
mostra o Gráfico 3. Antes do vinho tinto, a dilatação não dependente do
endotélio não diferiu entre os grupos, ou mesmo após vinho tinto (Gráfico 3).
Para certificarmo-nos de que o vinho tinto foi o responsável pela
melhoria da função endotelial, reavaliamos esta 15 dias após a suspensão
do vinho tinto em alguns pacientes. Após a retirada de vinho tinto por 15
dias, a disfunção endotelial retornou nos grupos hipertensos e
hipercolesterolêmicos. Os dados estão na Tabela 5. Eles confirmam a ação
do vinho tinto na dilatação mediada pelo fluxo em hipercolesterolêmicos,
pois sem o vinho houve retorno da disfunção.
Resultados
44
Gráfico 3 – Dilatação mediada pelo fluxo e vasodilatação não
dependente do endotélio pré- e pós-vinho tinto, de acordo
com grupo dos indivíduos (controles, hipertensos e
hipercolesterolêmicos). Observa-se importante dilatação
dos hipercolesterolêmicos após vinho tinto, e também dos
controles e dos hipercolesterolêmicos quando
comparados com os hipertensos.
Tabela 5- Dilatação mediada pelo fluxo em indivíduos submetidos a
wash out
HAS (n=7) HCOL (n=5) CL (n=2)
Pré VT Pós VT WO Pré VT Pós VT WO Pré VT PósVT WO
DMF
4,7+
1,5 5,2+5,7 3,6+2,2 6,9+12,3 14,7+2,8 -0,4+7,4 13,1+1,7 15,8+1,9 14,8+6,1
DNDE
19,5+
7,8 16,6+8,6 16,0+5,7 21,0+8,4 18,3+5,3 18,0+5,3 14,1+1,4 23,0+5,0 24,2+7,1
WO= wash out
DMF= Dilatação mediada pelo fluxo
DNDE= Dilatação não dependente do endotélio
Ver texto
Resultados
45
4.4. Dados hemodinâmicos
Antes do vinho tinto, os valores da freqüência cardíaca durante o basal
foram similares entre os grupos. Como esperado, a pressão arterial sistólica
e a diastólica foram maiores em hipertensos antes do vinho tinto, em
comparação com controles durante todas as fases, ou seja, basal, teste do
gelo e contração muscular voluntária (Tabela 1). Houve aumento da pressão
arterial sistólica e diastólica do basal ao teste do gelo em todos os grupos
antes do vinho tinto. As pressões arteriais sistólica e diastólica aumentaram
durante a contração muscular voluntária em hipertensos e
hipercolesterolêmicos (Gráfico 4).
Após vinho tinto, as pressões arteriais sistólica e diastólica
apresentaram o mesmo padrão que possuíam antes da ingestão de vinho
tinto. As pressões arteriais sistólica e diastólica foram maiores em
hipertensos após vinho tinto comparadas com controles durante todas as
fases. As pressões arteriais sistólica e diastólica aumentaram durante a
contração muscular volunária em hipertensos e hipercolesterolêmicos. Ao
contrário do período antes do vinho tinto, a freqüência cardíaca aumentou do
basal em relação ao teste do gelo em todos os grupos (Gráfico 4).
Quando em comparação antes e após vinho tinto, a freqüência
cardíaca não se alterou; já a pressão arterial sistólica e a diastólica
diminuíram de forma modesta, mas sem significância estatística. (Gráfico 4)
Em relação ao débito cardíaco (Gráfico 5), houve aumento significante
entre pré- e pós- vinho tinto em controles nos períodos basal, teste do gelo e
Resultados
46
contração muscular voluntária (p< 0,05) apenas. Apesar do aumento do
débito cardíaco em hipertensos e da diminuição deste no basal do
hipercolesterolêmicos, tais medidas não foram significativas.
A resistência vascular periférica apresentou diminuição significante no
grupo controles entre pré- e pós-vinho tinto no período do gelo (p= 0,03)
somente. Mesmo com uma diminuição dos valores absolutos, não houve
significância estatística. (Gráfico 5)
Gráfico 4 - A. Pressão arterial sistólica, B. pressão arterial diastólica e
C. freqüência cardíaca pré- e pós-vinho tinto, de acordo com
grupo dos indivíduos (hipercolesterolêmicos, hipertensos e
controles)- ver texto
Resultados
47
Gráfico 5 - A. Débito cardíaco e B. resistência vascular sistêmica pré- e
pós-vinho tinto, de acordo com grupo dos indivíduos
(controles, hipertensos e hipercolesterolêmicos)- ver texto
4.5. Atividade inflamatória
Não foi encontrada diferença significante entre as dosagens de V-
CAM, I-CAM e endotelina em todos os grupos nos períodos pré e pós vinho
tinto (Tabela 5).
Tabela 5 – Características inflamatórias e endotelina-1, de acordo com
grupo dos indivíduos (hipercolesterolêmicos, hipertensos e
controles)- ver texto
HIPERCOLESTEROLÊMICOS HIPERTENSOS CONTROLES
pré-VT pós-VT pré-VT pré-VT pós-VT pré-VT
VCAM
(ng/ml)
495,0±64,8 455,4±99,9 477,2±70,5 489,3±93,3 451,4±66,2 426,7±58,3
ICAM
(ng/ml)
202,3±49,6 201,1±56,1 206,9±43,4 212,3±41,5 185,3±61,2 178,3±53,7
Endotelina
(pg/ml)
1,2±0,4 1,2±0,2 1,1±0,3 1,2±0,4 1,7±1,7 1,1±0,7
5. Discussão
Discussão
49
Os principais achados deste estudo foram: disfunção endotelial em
pacientes hipertensos e hipercolesterolêmicos; aumento semelhante da
atividade simpática do nervo muscular em hipertensos e
hipercolesterolêmicos com vinho tinto por 15 dias; restauração da dilatação
mediada pelo fluxo em hipercolesterolêmicos, mas não em hipertensos;
ausência de efeito do vinho tinto sobre a função endotelial e atividade
simpática do nervo muscular nos controles; aumento do débito cardíaco em
controles, diminuição da resistência arterial sistêmica durante o gelo em
controles; ausência de outras alterações hemodinâmicas significantes em
qualquer dos grupos.
Antes de analisar os dados encontrados, são necessários alguns
comentários a respeito dos métodos utilizados. Utilizamos a medida do
diâmetro da artéria braquial após a oclusão desta artéria, que é um teste não
invasivo da função endotelial. Vários estudos indicam que a análise da
artéria braquial correlacionou-se com a vasodilatação encontrada nas
coronárias (67). As vantagens desta metodologia são o seu fácil manuseio,
sua eficiência e o fato de ser não invasiva. Por outro lado, ocorre uma
variabilidade intra- e inter-observador que deve ser periodicamente
reavaliada, sendo este método operador dependente. A metodologia
empregada seguiu os parâmetros recomendados na literatura (68) e que
foram validados previamente em nosso laboratório.
Discussão
50
A atividade simpática do nervo muscular possui vantagens
importantes. Este método dá acesso direto ao tônus simpático, e os dados
coletados são mais reprodutíveis durante e entre os protocolos, do que
outros métodos, como a dosagem de noradrenalina plasmática (69). Outras
vantagens encontradas são a acessibilidade do nervo, que é facilmente
identificado e palpado; a estabilidade do local para registros na pele; a
presença de fibras nervosas puras para o músculo e a ausência de artefatos
(63). Contudo, a atividade simpática do nervo muscular também apresenta
desvantagens, como ser um método invasivo. Também mostra o tônus
adrenérgico somente de forma regional, mostrando informações do sistema
simpático central que é apenas um intermediário nos eventos que modulam
o sistema cardiovascular (62). Este método também foi validado na Unidade
de Hipertensão do Instituto do Coração.
As medidas hemodinâmicas foram realizadas através de dispositivo
chamado PORTAPRESS. Tais medidas são realizadas devido ao modelo
extendido de Windkessel e equações de Langewouters e encontram-se no
hardware do Portapress. Este método foi comparado com a pressão arterial
invasiva periférica (69) e com o catéter de artéria pulmonar Swan Ganz (70);
foi encontrada uma semelhança nas medidas realizadas. A principal
vantagem deste método é ser não invasivo e produzir informações
confiáveis.
A restauração da dilatação mediada pelo fluxo em
hipercolesterolêmicos, pelo vinho tinto, é provavelmente relacionada à maior
Discussão
51
disponibilidade de óxido nítrico. Estudos experimentais comprovam a
estimulação da óxido nítrico sintase por componentes flavonóides do vinho
tinto (71, 72). O vinho tinto ou flavonóides dele obtidos causam
vasodilatação mediada por óxido nítrico em aortas pré-vasoconstritas com
noradrenalina em ratos e coelhos. Da mesma forma, artérias coronárias
humanas e anéis de aorta de ratos in vitro, quando incubadas em vinho tinto,
aumentam a dilatação mediada pelo fluxo e o conteúdo vascular de GMP
cíclico (73). Tais efeitos são abolidos após inibição do óxido nítrico. Estas
ações rápidas do vinho tinto têm o envolvimento da ativação aguda da óxido
nítrico sintase endotelial. Wallerath et al (74) demonstram que o vinho tinto
pode estimular a expressão do gene da óxido nítrico sintase endotelial, o
que gera um aumento da produção de óxido nítrico. Este estímulo foi
observado em células EA.hy 926 e em células vasculares umbilicais
humanas; tal fenômeno foi mediado em parte por aumento de cálcio nas
células endoteliais (75).
Por outro lado, também se documenta a inibição da produção da
endotelina-1 em células endoteliais de aorta bovina em cultura por polifenóis
do vinho tinto, pela supressão da transcrição do gene da endotelina-1 (15).
Hashimoto et al (76) observaram melhora da dilatação mediada pelo fluxo
após o consumo agudo, i. é, com 120 minutos, de vinho tinto com ou sem
álcool em homens, mas a vasodilatação endotélio independente
permaneceu inalterada. Além disso, poderia ter ocorrido ação anti-oxidativa
do vinho tinto, com redução da inativação do óxido nítrico por radicais livres
de oxigênio, e portanto, a preservação da biodisponibilidade deste. É
Discussão
52
interessante notar que a ação vasodilatadora do vinho tinto foi independente
da redução dos lípides plasmáticos, fato que já havia sido documentado com
estudos anteriores (47). Consideremos também que a melhoria da dilatação
mediada pelo fluxo ocorreu apesar do aumento da atividade simpática do
nervo muscular.
Por outro lado, não observamos melhora da dilatação mediada pelo
fluxo em pacientes hipertensos – apesar de haver aumento semelhante da
atividade simpática do nervo muscular. Não são claros os mecanismos
operantes nesta ação. Fica evidente, porém, que há uma dissociação dos
efeitos. É possível que a manutenção da hipertensão que ocorreu neste
curto período de observação tenha mantido ativação do receptor AT1 e,
assim, sustentado em estresse oxidativo via sistema renina-angiotensina
(77) o que reduziria a biodisponibilidade do óxido nítrico.
Existem mecanismos que agem de forma diferente no endotélio
dependendo da população estudada. A liberação basal de óxido nítrico (NO)
em hipertensos e hipercolesterolêmicos encontra-se diminuída, pois tais
pacientes possuem disfunção endotelial. Acreditamos que a disponibilidade
de NO em hipertensos é ainda menor que o esperado. Foram realizados
estudos com L-NMMA, um análogo que inibe de forma competitiva a síntese
de NO proveniente da L-arginina. Em hipertensos, a infusão de L-NMMA
produziu menos vasoconstrição sob condições basais e não foi alterada de
forma significante pela acetilcolina (49). Enquanto isto, em
hipercolesterolêmicos, a magnitude de vasoconstrição observada com a
Discussão
53
infusão de L-NMMA não foi diferente da encontrada em controles normais
(78). Interpretamos esta condição como uma quantidade menor ainda de NO
em hipertensos.
Outro mecanismo que pode estar indiretamente envolvido seria a
menor biodisponibilidade de L-arginina, o substrato para síntese de óxido
nítrico. Em hipercolesterolêmicos, a infusão de L-arginina melhora a
vasodilatação dependente do endotélio (79), o que sugere uma menor
quantidade de L-arginina, e isto seria responsável pela disfunção endotelial.
Por outro lado, em hipertensos, a vasodilatação dependente do endotélio, ou
seja, a resposta a acetilcolina, não se modifica de forma significante pela
complementação com L-arginina (80). Tais achados mostram que a
diminuição da biodisponibilidade da precursora do óxido nítrico não contribue
para a disfunção endotelial em hipertensos.
Uma outra possibilidade de mecanismo envolvido que age
diferentemente em hipertensos e em hipercolesterolêmicos é a presença de
NO estimulada pela proteína G. Em hipertensos, a infusão de bradicinina,
um estimulador da síntese de NO via proteína G, produziu um fluxo
sangüíneo menor que o comparado com controles normais e semelhante ao
encontrado com acetilcolina. Com a infusão de L-NMMA ocorreu bloqueio da
vasodilatação dependente do endotélio em normais, mas nada ocorreu com
hipertensos (81). Isto nos leva a acreditar que em hipertensos a disfunção
endotelial evidenciada com a piora da vasodilatação relacionada à
acetilcolina e à bradicinina corresponde à não interferência da proteína G
Discussão
54
neste mecanismo. Em hipercolesterolêmicos, a resposta à bradicinina foi
semelhante à encontrada em controles saudáveis (82). Isto mostra que, em
hipercolesterolêmicos, a proteína G tem sua ação na síntese de NO.
Enfim, um mecanismo correlacionado ao nosso estudo seria o
aumento da quebra de NO. Ambas as populações possuem um aumento da
produção de radicais superóxidos. Há um sistema de produção de
superóxidos que age de forma diferente em hipertensos e
hipercolesterolêmicos: o sistema xantina oxidase. A inibição de tal sistema
ocorre com a infusão de oxipurinol, que previne a formação de superóxidos e
de ácido úrico. Em controles normais, a vasodilatação dependente do
endotélio não é modificada de forma significante com a infusão de oxipurinol.
Porém, em hipercolesterolêmicos, a vasodilatação dependente do endotélio
é maior após o uso de oxipurinol. Ao contrário do que ocorre em
hipercolesterolêmicos, em hipertensos, a resposta a acetilcolina não se
modificou com a infusão de oxipurinol (83). Então, o sistema xantina oxidase
pode ser parcialmente responsável pela vasodilatação dependente do
endotélio em hipercolesterolêmicos. Ao contrário, este mecanismo não
parece ser importante em hipertensos.
Foram estudados os níveis de RNA mensageiro do ligante Fas, uma
proteína de membrana do tipo I que pertence à superfamília dos receptores
de fator de necrose tumoral. A ativação do Fas com o ligante Fas induz
apoptose de células que contêm tal proteína, o que inclui as células
endoteliais. Apesar das células endoteliais possuírem alta resistência à
Discussão
55
apoptose mediada pelo Fas, a LDL oxidada sensibiliza as células endoteliais
para a apoptose mediada pelo Fas. Foi identificada uma relação inversa
entre a dilatação mediada pelo fluxo e os níveis de RNAm de Fas ligante de
leucócitos em hipercolesterolêmicos. Isto não foi evidenciado em indivíduos
não hipercolesterolêmicos, incluindo desta forma, indivíduos hipertensos
(84). Este é outro mecanismo estudado que nos leva a uma diferença
mecanística entre hipertensos e hipercolesterolêmicos.
Há outros mecanismos que não foram estudados em ambas as
populações, mas não podemos associar as diferenças entre as mesmas
somente aos mecanismos atualmente conhecidos.
Esperávamos, entretanto, uma maior repercussão hemodinâmica
desse fato. Em trabalho prévio, demonstramos que pacientes com
hipercolesterolemia familar (85) apresentam menor queda da resistência
vascular e maior incremento de pressão arterial quando submetidos à
hipóxia, o que indica uma menor capacidade de vasodilatação por disfunção
endotelial ou presença de uma maior atividade simpática. O uso de estatinas
normalizou a resposta hemodinâmica e a atividade simpática para o coração
(dados não publicados). No presente trabalho, a melhora da função
endotelial não foi acompanhada de quedas significativas da pressão arterial
ou da resistência vascular periférica, ao contrário, associou-se a um
significativo aumento da atividade simpática periférica.
O efeito sobre a atividade simpática pode ser um efeito direto do
álcool sobre os núcleos centrais simpáticos, ou pode estar associada à
estimulação do baroreflexo, decorrente de uma queda da pressão arterial. O
Discussão
56
aumento da atividade simpática por ativação do baroreflexo teria como
conseqüência um efeito hemodinâmico discreto, com modestas alterações
nos valores de pressão arterial, de freqüência cardíaca, de resistência
vascular periférica e de débito cardíaco.
Não foi detectada uma recuperação da função endotelial em
pacientes hipertensos após o uso do vinho tinto. Pelo menos duas
possibilidades podem estar ocorrendo: ou não ocorreu efeito benéfico sobre
a função endotelial, ou a melhora ocorreu, mas não foi detectada porque
outros fatores antagonizaram a manifestação da recuperação da função
vasodilatadora mediada pelo endotélio. Com relação à primeira
possibilidade, várias drogas utilizadas em pacientes hipertensos para
diminuir a pressão arterial, e conseqüentemente diminuir a resistência
vascular periférica, não necessariamente agem no endotélio. Neste sentido,
Ghiadoni et al (86) demonstraram que várias medicações antihipertensivas
que diminuem a pressão arterial de forma semelhante não têm o mesmo
efeito sobre a recuperação da função endotelial. Neste estudo, somente o
inibidor da enzima conversora da angiotensina, o perindopril, foi capaz de
melhorar a vasodilatação dependente do endotélio após 6 meses de uso,
enquanto outros anti-hipertensivos como bloqueadores de canais de cálcio,
diuréticos e beta bloqueadores, apesar de reduzirem a pressão arterial, não
modificaram a função endotelial. É possível que possa ter ocorrido uma
recuperação na função endotelial ao nível dos vasos de resistência, como a
artéria braquial, o que reduziria a resistência vascular periférica e
conseqüentemente diminuiria a pressão arterial; mas essa observação é
Discussão
57
somente uma especulação. Como os mecanismos associados à elevação da
pressão arterial são múltiplos e podem muitas vezes estar relacionados, os
efeito das drogas em outros sistemas que também modulam a pressão
arterial devem estar envolvidos. Ainda, em nosso estudo é possível que a
disfunção endotelial dos hipertensos avaliados envolva mecanismos que não
possam ser aprimorados no tempo de observação do estudo, ou seja,
somente 15 dias.
Com relação à segunda possibilidade, ficou claro que o uso do vinho
tinto aumentou a atividade simpática periférica nos pacientes hipertensos.
Esse aumento pode ter como conseqüência um maior tônus vasoconstritor e
influenciar a função endotelial. Hijmering et al (87) observaram em
indivíduos normais que a estimulação simpática diminui a vasodilatação
dependente do endotélio mediada por mecanismos alfa adrenérgicos.
Lembo et al (88) estudaram pacientes hipertensos com infusão de
noradrenalina e conseqüentemente uma hiperreatividade vascular, que é
devida à menor atividade do óxido nítrico por aumento de radicais livres.
Os mecanismos que levaram ao aumento da atividade simpática não
foram objetivo do nosso trabalho. Avaliamos somente a atividade simpática
regional, e ainda que exista uma correlação entre atividade simpática
periférica e sistêmica, é possível que em outros territórios o sistema nervoso
simpático possa não estar alterado ou até mesmo diminuído. Dados
experimentais demonstram que em várias situações, como exercício,
aumento do volume cardíaco, pode-se ter ativação do sistema nervoso
simpático de forma bastante diferenciada para diferentes territórios (89).
Discussão
58
O efeito do vinho tinto sobre o sistema nervoso simpático pode ter
sido o efeito direto do álcool sobre núcleos centrais simpáticos, ou esteja
associada à estimulação reflexa do baroreflexo, decorrente da queda da
pressão arterial. Classificando o álcool como uma substância capaz de
agudamente causar vasodilatação, teríamos a possibilidade de que o uso do
vinho tinto causasse a redução da resistência vascular periférica e a queda
da pressão arterial, mesmo durante o uso crônico. Não avaliamos o efeito do
uso agudo do vinho tinto na nossa população. Após 14 dias de uso de vinho
tinto, detectamos efeitos discretos nas variáveis hemodinâmicas dos
pacientes estudados. Vários mecanismos podem estar atuando para manter
elevada a pressão arterial, incluindo a ativação de mecanismos reflexos de
controle cardiovascular, por meio da ativação do sistema nervoso simpático.
Em estudo recente, ficou evidente que o uso de diurético associado a um
bloqueador de receptor de angiotensina levou a queda sustentada da
pressão arterial, mas causou aumento significativo da atividade simpática
periférica, avaliada também por microneuronografia. Qi Fu et al (90)
sugerem que a origem do aumento do simpático seria a estimulação
vigorosa do baroreflexo nesses pacientes.
Encontramos ainda um aumento da atividade simpática em ambas as
populações, apesar de sinais como a pressão arterial e a freqüência
cardíaca não terem apresentado mudança significante após a intervenção.
Isto leva ao principal questionamento de como a atividade simpática do
nervo muscular aumenta sem elevação concomitante da freqüência
cardíaca. Foi aventada a hipótese de uma inibição dos barorreceptores,
Discussão
59
porém não sabemos se pelo vinho per se ou se associado à elevação da
atividade simpática. São necessários estudos posteriores para o
esclarecimento de tais achados.
Houve aumento do débito cardíaco em controles e diminuição da
resistência arterial sistêmica durante o gelo em controles. Não houve
alteração da freqüência cardíaca e pressão arterial significantes em todos os
grupos. Esperávamos um aumento da freqüência devido ao aumento da
atividade simpática do nervo muscular, o que não ocorreu. Houve uma
tendência da diminuição das pressões sistólica e diastólica em todos os
períodos, provavelmente devido ao efeito vasodilatador do álcool, apesar de
haver um intervalo de cerca de 12 horas até a realização da atividade
simpática do nervo muscular.
Não foi encontrada alteração nas dosagens de colesterol total,
triglicerídeos, LDL-colesterol, glicemia, TGO, V-CAM, I-CAM, endotelina dos
indivíduos estudados. Somente HDL-colesterol aumentou de forma
significativa em controles após vinho tinto. Salienta-se porém que o consumo
de vinho tinto foi de apenas 15 dias.
6. Relevância
Relevância
61
Mesmo não identificando o mecanismo ou a razão da dissociação
entre SNS e endotélio, nossos achados permitem caracterizar as ações do
vinho tinto em populações diversas. Do ponto de vista prático, parece que os
hipertensos, diferentemente dos hipercolesterolêmicos, não se beneficiam
com o uso de vinho tinto quanto à função endotelial.
8. Conclusões
Conclusões
63
Foi evidenciada disfunção endotelial em pacientes hipertensos e
hipercolesterolêmicos inicialmente. Houve aumento da atividade simpática
do nervo muscular em hipertensos e hipercolesterolêmicos, com vinho tinto
por 15 dias, e aumento da dilatação mediada pelo fluxo em
hipercolesterolêmicos, mas não em hipertensos. Não houve alteração em
relação ao perfil lipídico, glicemia, função hepática, atividade inflamatória e
endotelina-1, nem hemodinâmica significantes em qualquer dos grupos.
.
8. Referências
Referências
65
1. Mill Jamison DT, Breman JG, Measham AR, Alleyne G, Claeson M,
Evans DB, Jha P, SA, Musgrove P. Priorities in Health. Washighton, DC:
The World Bank; 2006. Chapt. 5, p.97-128: Cost-effective strategies for
non communicable diseases, risk factors, and behaviors.
2. Da Luz PL, Coimbra SR. Wine, alcohol and atherosclerosis: clinical
evidences and mechanisms. Braz J Med Biol Res 2004; 37: 1275-95.
3. Renaud S, de Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets, and the French
paradox for coronary heart disease. Lancet 1992; 339: 1523-6.
4. Keys A, Menotti A, Karvonen M, Aravanis C, Blackburn H, Buzina R .The
diet and 15-year death rate death rate in the seven countries study. Am J
Epidemiol 1986; 124: 903-15.
5. Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C, Trichopoulos D. Adherence to a
Mediterranean diet and survival in a Greek population. N Engl J Med
2003; 348:2599-608.
6. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mahonen M. Tolonen M. Ruokokoski E.
Amouyel P. Contribution of trends in survival and coronary-events rates to
changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37
WHO MONICA Project population. Lancet 1999; 353:1547-57.
7. Imhof A, Woodward M, Doering A, Helvecque N, Loewel H, Amouyel P,
Lowe GDO, Koenig W. Overall alcohol intake, beer, wine, and system
markers of inflammation in western Europe: results from three MONICA
Referências
66
samples (Augsburg, Glasgow, Lille). European Heart Journal 2004; 25:
2092-100.
8. Klatsky AL, Friedman GD, Armstrong MA, Kipp H. Wine, liquor, beer, and
mortality. Am J Epidemiol 2003; 158: 585-95.
9. Yusuf S, Hawken S, Ôunpuu S, Dans T, Avezum, Lanas F, McQueen,
Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L, INTERHEART Study Investigators.
Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial
infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study.
Lancet 2004; 364: 937-52.
10. Castelnuovo AD, Rotondo S, Iacoviello L, Donati MB, de Gaetano G.
Meta-analysis of wine and beer consumption in relation to vascular risk.
Circulation 2002; 105: 2836-44.
11. Venkov CD, Myers PR, Tanner MA, Su M, Vaughan DE. Ethanol
increases endothelial nitric oxide production through modulation of nitric
oxide synthase expression. Thromb Haemost 1999; 81: 638-42.
12. Leikert JF, Rathel TR, Wohlfart P. Red wine polyphenols enhance
endothelial nitric oxide synthase expression and subsequent nitric oxide
release from endothelial cells. Circulation 2002; 106: 1614-7.
13. Wallerath T, Deckert G, Ternes T, Anderson H, Li H, Witte K,
Forstermann U. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red
wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide
synthase. Circulation 2002; 106: 1652-8.
Referências
67
14. Wallerath T, Poleo D, Li H, Forstermann U. Red wine increases the
expression of human endothelial nitric oxide synthase. J Am Coll Cardiol
2003; 41: 471-8.
15. Corder R, Douthwaite JA, Lees DM, Khan NQ, Viseu dos Santos AC,
Wood EG, Carrier MJ. Endothelin-1 synthesis reduced by red wine.
Nature.2001; 414: 863.
16. Frankel EM, Kanner J, German JB, Parks E, Kinsella JE. Inhibition of
oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red
wine. Lancet 1993; 341: 454-7.
17. Aviram M, Fuhrman B. Polyphenolic flavonoids inhibit macrophage-
mediated oxidation of LDL and attenuate atherogenesis. Atherosclerosis.
1998; 137: S45-S50.
18. Da Luz PL, Serrano Jr CV, Chacra AP, Monteiro HP, Yoshida VM,
Furtado M, Ferreiro S, Gutierrez P, Pileggi F. The effect of red wine on
experimental atherosclerosis: lipid-independent protection. Experimental
and Molecular Pathology 1999; 65: 150-9.
19. Hayek T, Fuhrman B, Vaya J, Rosenblat M, Belinky P, Coleman R, Elis A,
Aviram M. Reduced progression of atheroserosis in apolipoprotein E-
deficient mice following consumption of red wine, or its polyphenols
quercetin or catechin, is associated with reduced susceptibility of LDL to
oxidation and aggregation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17:
2744-52.
20. Blanco-Colio LM, Valderama M, Alvarez-Sala LA, Bustos C, Ortego M,
Hernandez-Presa MA, Cancelas P, Gómez-Gerique J, Milan J, Egido J.
Referências
68
Red wine intake prevents nuclear factor-kappa B activattion in peripheral
blood mononuclear cells of healthy volunteers during postprandial
lipemia. Circulation. 2000; 102: 1020-6.
21. Pellegatta F, Bertelli AA, Staels B, Duhem C, Fulgenzi A, Ferrero ME.
Different short- and long-term effects of resveratrol on nuclear factor-
kappa B phosphorylation and nuclear appearance in human endothelial
cells. Am J Clin Nutr 2003; 77: 1220-8.
22. Carluccio MA, Siculella L, Ancora MA, Massaro M, Scoditti E, Storelli C,
Visioli F, Distante A, De Caterina R. Olive oil and red wine antioxidant
polyphenols inhibit endothelial activation: antiatherogenic properties of
Mediterranean diet phytochemicals. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;
23: 622-9.
23. Iijima K, Yoshizumi M, Hashimoto M, Akishita M, Kozaki K, Ako J,
Watanabe T, Ohike Y, Son B, Yu J, Nakahara K, Ouchi Y. Red wine
polyphenols inhibit vascular smooth muscle cell migration through two
distinct signaling pathways. Circulation 2002; 105: 2404-10.
24. Albert MA, Glynn RJ, Ridker PM. Alcohol consumption and plasma
concentration of C-reactive protein. Circulation 2003; 107: 443-7.
25. Demrow HS, Slane PR, Folts JD. Administration of wine and grape juice
inhibits in vivo platelet activity and thrombosis in stenosed canine
coronary arteries. Circulation 1995; 91: 1182-8.
26. Pace-Asciak CR, Hahn S, Diamandis EP, Soleas G, Goldberg DM. The
red wine phenolics trans-resveratrol and quercetin block human platelet
Referências
69
aggregation and eicosanoid synthesis: implications for protection against
coronary heart disease. Clin Chim Acta 1995; 35: 207-19.
27. Wang Z, Huang Y, Zou J, Cao K, Xu Y, Wu JM. Effects of red wine and
wine polyphenol resveratrol on platelet aggregation in vivo and in vitro. Int
J Mol Med. 2002; 9: 77-79.
28. Rand ML, Gross PL, Jakowec DM, Packham MA, Mustard JF. In vitro
effects of ethanol on rabbit platelet aggegation, secretion of granule
contents, and cyclic AMP levels in the presence of prostacyclin. Thromb
Haemost 1989; 61: 254-8.
29. Stubbs CD, Rubin R. Effect of ethanol on platelet phospholipase A2.
Lipids 1992; 27: 255-60.
30. Waterhouse AL. Wine phenolics. Ann N Y Sci. 2002 ; 957 : 21-36.
31. Dashti N, Franklin FA, Abrahamson DR. Effect of ethanol on the synthesis
and secretion of apoA-I- and apoB-containing lipoproteins in HepG2 cells.
J Lipid Res. 1996; 37: 810-24.
32. Nishiwaki M, Ishikawa T, Ito T, Shige H, Tomiyasu K, Nakajima K, Kondo
K, Hashimoto H, Saitoh K, Manabe M. Effects of alcohol on lipoprotein
lipase, hepatic lipase, cholesteryl ester transfer protein, and lecithin:
cholesterol acyltransferase in high-density lipoprotein cholesterol
elevation. Atherosclerosis 1994; 111: 99-109.
33. Maxwell S, Cruickshank A, Thorpe G. Red wine and antioxidant activity in
serum. Lancet 1994; 344: 193-4.
Referências
70
34. Nigdikar SV, Williams NR, Griffin BA, Howard AN. Consumption of red
wine polyphenols reduces the susceptibility of low-density lipoproteins to
oxidation in vivo. Am J Clin Nutr 1998; 68: 258-65.
35. Mennen LI, Balkau B, Vol S, Caces E, Eschwege E. Fibrinogen: a
possible link between alcohol consumption and cardiovascular disease?
DESIR Study Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 887-92.
36. Mukamal KJ, Jadhav PP, Dagostiono RB. Alcohol consumption and
hemostatic factors: analysis of the Framingham Offspring cohort.
Circulation.2001; 104: 1367-73.
37. Rogers S, Yarnell JWG, Fehily AM. Nutritional determinants of
haemostatic factors in the Caerphilly study. Eur J Clin Nutr 1988; 42: 197-
205.
38. Ridker PM, Vaughan DE, Satmpfer MJ, Glynn RJ, Hennekens CH.
Association of moderate alcohol consumption and plasma concentration
of endogenous tissue-type plasminogen activator. JAMA 1994; 272: 929-
33.
39. Freedman JE, Parker III C, Li L, Perlman JA, Frei B, Ivanov V, Deak LR,
Iafrati MK, Folts JD. Select Flavonoids and Whole Juice from purple
grapes inhibit platelet function and enhance nitric oxide release.
Circulation 2001; 103: 2792-8.
40. Rimm EB, Williams P, Fosher K, Criqui M, Stampfer MJ. Moderate
alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of
effects on lipids and haemostatic factors. B M J1999; 319: 1523-8.
Referências
71
41. Pendurthi UR, Williams JT, Mohan Rao V. Resveratrol, a polyphenolic
Compound found in Wine, inhibits tissue factor expression in vascular
cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 419-36.
42. Wallerath T, Deckert G, Ternes T, Anderson H, Li H, Witte K,
Förstermann U. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red
wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide
synthase. Circulation 2002; 106: 1652-8.
43. Widlansky ME, Gokce N, Keaney JrJF, Vita JA. The clinical implications
of endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1149-60.
44. Verma S, Buchanan MR, Anderson TJ. Endothelial function testing as a
biomarker of vascular disease. Circulation 2003; 108: 2054-9.
45. Noll G, Wenzel RR, Binggeli C, Corti C, Lüscher TF. Role of sympathetic
nervous system in hypertension and effects of cardiovascular drugs. Eur
Heart J.1998; 19 (Suppl F): F32-F38.
46. Harris KF, Matthews KA. Interactons between autonomic nervous system
activity and endothelial function: a model for the development of
cardiovascular disease. Psychosomatic Medicine. 2004; 66:153-64.
47. Coimbra SR, Lage SH, Brandizi L, Yoshida V, da Luz PL. The action of
red wine and purple grape juice on vascular reactivity is independent of
plasma lipids in hypercholesterolemic patients. Braz J Med Biol Res.
2005; 38: 1339-47.
48. Martinez C, Vila JM, Aldasoro M, Medina P, Chuan P, Lluch S
. The
human deferential artery: endothelium-mediated contraction in response
Referências
72
to adrenergic stimulation. European Journal of Pharmacology 1994;
261:73-8.
49. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endothelium-
dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N
Engl J Med. 1990; 323: 22-7.
50. Laurindo FR, Pedro MA, Barbeiro HV, Pileggi F, Carvalho MH, Augusto
O, da Luz PL. Vascular free radical release. Ex vivo and in vivo evidence
for a flow-dependent endothelial mechanism. Circ Res 1994; 74: 700-9.
51. Taddei S, Salvetti A. Endothelial dysfunction in essential hypertension:
clinical implications. J Hypertension 2002; 20: 1671-4.
52. Floras JS, Hara K. Sympathoneural and haemodynamic characteristics of
young subjects with mild essential hypertension. J Hypertension 1993; 11:
647-55.
53. Grassi G. Counteracting the sympathetic nervous system in essential
hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004; 13: 513-9.
54. Lekakis J, Rallidis LS, Andreadou I, Vamvakou G, Kazantzoglou G,
Magiatis P, Skaltsounis A-L, Kremastinos DT. Polyphenolic compounds
from red grapes acutely improve endothelial function in patients with
coronary heart disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005; 12: 596-
600.
55. Randin D, Vollenweider P, Tappy L, Jéquier E, Nicod P, Scherrer U.
Suppression of alcohol-induced hypertension by dexamethasone. N Engl
J Med. 1995; 332: 1733-7.
Referências
73
56. Van de Borne P, Mark AL, Montano N, Mion D, Somers VK. Effects of
alcohol on sympathetic activity, hemodynamics, and chemoreflex
sensitivity. Hypertension 1997; 29: 1278-83.
57. Iwase S, Matsukawa T, Ishihara S, Tanaka A, Tanabe K, Danbera A,
Matsuo M, Sugiyama Y, Mano T. Effect of oral ethanol intake on muscle
sympathetic nerve activity and cardiovascular functions in humans. J
Auton Nerv Syst. 1995; 54: 206-14.
58. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL
Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ.
Joint
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment
of High Blood Pressure. National High Blood Pressure Education
Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure. Hypertension. 2003; 42:1206-52.
59. Comitê da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Consenso Brasileiro
sobre dislipidemias: detecção, avaliação e tratamento. Arq Bras Cardiol
1994; 63 (I).
60. Jansen JRC, Schreuder JJ, Mulier JP, Smith NT, Settels JJ, Wesseling
KH. A comparison of cardiac output derived from the arterial pressure
wave against thermodilution in cardiac surgery patients. Br J Anaesth
2001; 87: 212-22.
61. Delius W, Hagbarth K, Hongell A, Wallin BG. General characteristics of
sympathetic activity in human muscle nerves. Acta Physiol Scand. 1972;
84: 65-81.
Referências
74
62. Grassi G, Esler M. How to assess sympathetic activity in humans. J
Hypertens. 1999; 17: 719-34.
63. Mion Jr. D, Abrahão S, Tinucci T, Marcondes M, Krieger E.
Microneurografia: técnica para estudo da regulação cardiovascular pelo
sistema nervoso simpático em humanos. Rev Assoc Med Brasil 1994;
40(3): 189-94.
64. Celermajer D, Sorensen K, Gooch V, Spiegelhalter D, Miller O, Sullivan I,
Lloyd J, Deanfield J. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in
children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.
65. Corretti M, Anderson T, Benjamin E, Celermajer D, Charbonneau F,
Deanfield J, Drexler H, Gerhard-Herman M, Herrington D, Vallance P,
Vita J, Vogel R. Guidelines for the Ultrasound Assessment of Endothelial-
Dependent Flow-Mediated Vasodilation of the Brachial Artery. J Am Coll
Cardiol.2002; 39: 257-65.
66. Gutierrez MA, Pilon PE, Lage SG, Kopel L, Carvalho RT, Furuie SS.
Assessment of carotid diameter and wall thickness in ultrasound images
using active contours improved by a multiresolution technique. SPIE´2002
Medical Imaging 2002;23-28 February 2002 San Diego, California
USA:59.
67. Neunteufl T, Katzenschlager R, Hassan A, Klaar U, Schwarzacher S,
Glogar D, Bauer P, Weidinger F. Systemic endothelial dysfunction is
related to the extent and severity of coronary artery disease.
Atherosclerosis 1997; 129: 111-8.
Referências
75
68. Mancia G, Daffonchio A, Di Rienzo M, Ferrari AU, Grassi G. Methods to
quantify sympathetic cardiovascular influences. Eur Heart J 1998; 19
(Suppl F): F7-F13.
69. Castiglioni P, Parati G, Omboni S, Mancia G, Imholz BP, Wessling KH,
Di Rienzo M. Broad-band spectral analysis of 24h continuous finger blood
pressure: comparison with intra-arterial recordings. Clin Sci (Lond) 1999;
97: 129-39.
70. Jansen JRC, Schreuder JJ, Mulier JP, Smith NT, Settels JJ, Wesseling
KH. A comparison of cardiac output derived from the arterial pressure
wave against thermodilution in cardiac surgery patients. Br J Anaesth
2001; 87: 212-22.
71. Andriambeloson E, Stoclet JC, Andriantsitohaina R. Mechanism of
endothelial nitric oxide-dependent vasorelaxation induced by wine
polyphenols in rat thoracic aorta. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 248-
54.
72. Cishek MB, Galloway MT, Karim M, German JB, Kappagoda CT. Effect of
red wine on endothelium-dependent relaxation in rabbits. Clin Sci (Lond)
1997; 93: 507-11.
73. Flesch M, Schwarz A, Bohm M. Effects of red and white wine on
endothelium-dependent vasorelaxation of rat aorta and human coronary
arteries. Am J Physiol 1998; 275: H1183-90.
74. Wallerath T, Poleo D, Li H, Forstermann U. Red wine increases the
expression of human endothelial nitric oxide synthase: a mechanism that
Referências
76
may contribute to its beneficial cardiovascular effects. J Am Coll Cardiol
2003; 41: 471-8.
75. Martin S, Andriambeloson E, Takeda K, Andriantsitohaina R. Red wine
polyphenols increase calcium in bovine aortic endothelial cells: a basis to
elucidate signalling pathways leading to nitric oxide production. Br J
Pharmacol 2002; 135: 1579-87.74.
76. Hashimoto M, Kim S, Eto M, Iijima K, Ako J, Yoshizumi M, Akishita M,
Kondo K, Itakura H, Hosoda K, Toba K, Ouchi Y. Effect of acute intake of
red wine on flow-mediated vasodilatation of the brachial artery. Am J
Cardiol 2001; 88: 1457-60.
77. Nickenig G, Sachinidis A, Michaelsen F, Böhm M, Seewald S, Vetter H.
Upregulation of vascular angiotensin II receptor gene expression by low-
density lipoprotein in vascular smooth muscle cells. Circulation 1997; 95:
473-8.
78. John S, Schlaich M, Langenfeld M, Weihprecht H, Schmitz G, Weidinger
G, Schmieder RE. Increased bioavailability of nitric oxide after lipid-
lowering therapy in hypercholesterolemic patients – a randomized,
placebo-controlled, double-blind study. Circulation 1998; 98: 211-6.
79. Creager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ, Coleman SM, Dzau VJ, Cooke JP.
L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in
hypercholesterolemic humans. J Clin Invest 1992; 90: 1248-53.
80. Panza JA, Casino PR, Badar DM, Quyyumi AA. Effects of increased
availability of endothelium-derived nitric oxide precursor on endothelium-
Referências
77
dependent vascular relaxation in normal subjects and in patients with
essential hypertension. Circulation 1993; 87: 1475-81.
81. Panza JA, Garcia CE, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Cannon RO III.
Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential
hypertension. Evidence that nitric oxide abnormality is not localized to a
single signal transduction pathway. Circulation 1995; 91: 1732-8.
82. Gilligan DM, Guetta V, Panza JA, Garcia CE, Quyyumi AA, Cannon RO
III. Selective loss of microvascular endothelial function in human
hypercholesterolemia. Circulation 1994; 90: 35-41.
83. Cardillo C, Kilcoyne CM, Cannon RO, Quyyumi AA, Panza JA. Xanthine
oxidase inhibition improves endothelium-dependent vasodilation in
hypercholesterolemic but not in hypertensive patients. Hypertension
1997; 30: 57-63.
84. Kotani N, Fukuo K, Yasuda O, Sugimoto K, Katuya T, Takemura Y,
Kawamoto H, Yokoi T, Suzuki A, Ogihara T. Fas ligand mRNA levels of
circulating leukocytes reflect endothelial dysfunction in hyperlipidemic but
not in non-hyperlipidemic patients. Hypertens Res 2006; 29: 217-25.
85. Barreto-Filho JAS, Consolim-Colombo FM, Guerra-Riccio GM, Santos
RD, Chacra AP, Lopes HF, Teixeira SH, Martinez T, Krieger JE, Krieger
EM. Hypercholesterolemia blunts forearm vasorelaxation and enhances
the pressor response during acute systemic hypoxia. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2003; 23:1660-6.
Referências
78
86. Ghiadoni L, Magagna A, Versari, Kardasz I, Huang Y, Taddei S, Salvetti
A . Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial
function. Hypertension 2003; 41: 1281-6.
87. Hijmering ML, Stroes ESG, Olijhoek J, Hutten BA, Blankestijn PJ,
Rabenlink TJ. Sympathetic activation markedly reduces endothelium-
dependent, flow-mediated vasodilation. J AM Coll Cardiol 2002; 39: 683-
8.
88. Giuseppe L, Vecchione C, Izzo R, Fratta L, Fontana D, Marino G, Pilato
G, Trimarco B. Noradrenergic Vascular Hyper-Responsiveness in Human
Hypertension Is Dependent on Oxygen Free Radical Impairment of Nitric
Oxide Activity. Circulation 2000; 102: 552-7.
89. Guild SJ, Barrett CJ, Malpas SC. Long-term recording of sympathetic
nerve activity: the new frontier in understanding the development of
hypertension? Clin Experim Pharmacol Physiol 2005; 32: 433-9.
90. Fu Q, Zhang R, Witkowski S, Arbab-Zadeh A, Prasad A, Okazaki K,
Levine BD. Persistent sympathetic activation during chronic
antihypertensive therapy a potential mechanism for long term morbidity?
Hypertension 2005:45:513-21.
Anexos
Anexos
80
Anexo 1- Pacientes participantes do estudo, com idade, peso pré- e pós-
vinho tinto, altura e classificação
Pacientes
Grupo
Idade
(anos)
Peso pré VT
(kg)
Peso pós VT
(kg)
Altura
(m)
CAG
HCOL 40 73,9 74,5 1,64
ATFS
HCOL 44 65,7 66,2 1,58
RA
HCOL 54 57,3 56,9 1,71
SSC
HCOL 46 67,2 67,1 1,55
EES
HCOL 51 96,7 97,5 1,80
LGG
HCOL 30 70,5 73,4 1,66
ACX
HCOL 45 73,4 75,5 1,73
CSAT
HCOL 38 64,5 65,4 1,70
LMB
HCOL 38 96,1 94,6 1,87
AEFA
HCOL 46 81,6 81,2 1,82
ASP
HAS 34 69,3 70,2 1,57
AM
HAS 50 84,9 85,1 1,67
DFL
HAS 40 74,1 73,4 1,70
JS
HAS 54 83,9 82,5 1,70
FGF
HAS 53 62,1 62,0 1,58
PM
HAS 50 91,1 91,6 1,75
MGS
HAS 35 83,3 86,3 1,78
WODM
HAS 44 74,2 76,0 1,64
ACVJ
HAS 46 86,6 86,0 1,71
JAVF
Controle 42 80,9 79,6 1,69
MHM
Controle 28 75,0 75,8 1,73
SBJ
Controle 44 52,4 53,5 1,58
DAR
Controle 47 64,1 63,2 1,56
MMS
Controle 36 56,1 55,4 1,64
MCG
Controle 34 77,1 77,6 1,82
LRVC
Controle 30 94,5 93,7 1,89
VT=vinho tinto
Anexos
81
Anexo 2- Dados de atividade simpática do nervo muscular em espículas/min
durante todos os minutos do período basal de todos os pacientes pré-vinho
tinto
Pacientes
Grupo
1
min
2
min
3
min
4
min
5
min
6
min
7
min
8
min
9
min
10
min
Media
CAG HCOL 48 48 54 49 42 48 44 41 53 45 47,2
ATFS HCOL 14 16 21 26 22 17 22 22 25 21 20,6
RA HCOL 74 62 73 62 58 67 79 63 77 64 67,9
SSC HCOL 26 20 24 23 20 28 18 22 21 30 23,2
EES HCOL 76 71 61 65 70 68 68 69 64 59 67,1
LGG HCOL 49 66 54 59 60 59 50 47 53 50 54,7
ACX HCOL 60 68 68 72 78 72 72 72 55 92 70,9
CSAT HCOL 28 27 33 34 34 32 35 23 29 30 30,5
LMB HCOL 26 31 26 41 34 25 45 35 25 34 32,2
AEFA HCOL 56 47 49 58 60 54 68 58 66 62 57,8
ASP HAS 15 20 35 25 22 23 29 26 35 20 25,0
AM HAS 33 35 40 43 35 31 42 35 40 33 36,7
DFL HAS 36 31 32 29 29 28 28 35 33 30 31,1
JS HAS 21 23 24 28 21 27 25 19 27 31 24,6
FGF HAS 32 33 27 28 29 30 24 25 28 23 27,9
PM HAS 49 51 52 50 49 49 61 44 45 56 50,6
MGS HAS 35 40 28 37 31 35 30 35 37 42 35,0
WODM HAS 53 56 51 55 57 52 55 65 51 56 55,1
ACVJ HAS 24 23 30 30 20 22 25 23 23 32 25,2
JAVF Controle 20 23 29 19 27 25 27 34 17 24 24,5
MHM Controle 55 64 58 66 62 68 70 66 65 66 64,0
SBJ Controle 17 18 15 23 16 18 17 19 22 22 18,7
DAR Controle 29 45 36 35 29 36 45 37 38 39 36,9
MMS Controle 25 26 28 27 26 25 28 15 30 25 25,5
MCG Controle 23 41 26 27 25 32 28 26 27 33 28,8
LRVC Controle 38 45 41 34 34 42 43 34 33 27 37,1
Anexos
82
Anexo 3- Dados de atividade simpática do nervo muscular em espículas/min
durante todos os minutos do período basal de todos os pacientes pós-vinho
tinto
Pacientes
Grupo
1
min
2
min
3
min
4
min
5
min
6
min
7
min
8
min
9
min
10
min
Media
CAG HCOL 59 61 71 66 45 47 46 64 61 57 57,7
ATFS HCOL 52 63 68 64 58 69 64 54 70 50 61,2
RA HCOL 44 55 64 51 74 42 56 62 53 62 56,3
SSC HCOL 61 71 54 62 66 54 54 67 64 69 62,2
EES HCOL 82 76 68 80 80 77 63 81 74 79 76,0
LGG HCOL 71 66 73 69 61 66 67 62 54 61 65,0
ACX HCOL 64 43 66 42 70 56 73 51 77 60 60,2
CSAT HCOL 61 50 53 54 51 65 62 63 57 70 58,6
LMB HCOL 56 56 54 52 62 60 37 47 54 65 54,3
AEFA HCOL 46 56 46 41 51 61 56 54 57 45 51,3
ASP HAS 59 60 54 71 63 59 74 80 66 80 66,6
AM HAS 57 58 61 65 66 74 50 49 64 61 60,5
DFL HAS 39 39 49 46 67 68 62 65 70 71 57,6
JS HAS 57 70 70 63 61 60 60 58 64 64 62,7
FGF HAS 69 87 63 68 68 64 64 63 65 69 68,0
PM HAS 58 59 70 57 66 59 69 55 70 63 62,6
MGS HAS 46 66 53 55 54 62 57 54 66 62 57,5
WODM HAS 50 65 60 65 62 45 52 69 63 59 59,0
ACVJ HAS 33 33 29 28 31 36 47 27 36 43 34,3
JAVF Controle 62 66 56 61 69 56 58 53 64 60 60,5
MHM Controle 59 58 68 45 57 47 56 60 62 53 56,5
SBJ Controle 63 48 63 55 57 55 48 61 68 72 59,0
DAR Controle 39 67 53 57 60 44 50 38 45 47 50,0
MMS Controle 20 25 24 24 19 25 21 25 25 20 22,8
MCG Controle 43 55 58 40 55 54 54 58 50 55 52,2
LRVC Controle 49 49 50 62 60 68 48 52 55 55 54,8
Anexos
83
Anexo 4- Dados de atividade simpática do nervo muscular em espículas/min
durante os dois minutos do teste do gelo e da contração muscular voluntária
de todos os pacientes pré-vinho tinto
Pacientes
Grupo
1 min
gelo
2 min
gelo
Média gelo
1 min
CMV
2 min
CMV
Média CMV
CAG HCOL 48 66 57,0 56 63 59,5
ATFS HCOL 30 39 34,5 30 25 27,5
RA HCOL 81 86 83,5 69 70 69,5
SSC HCOL 26 39 32,5 36 35 35,5
EES HCOL 69 68 68,5 69 59 64,0
LGG HCOL 78 79 78,5 80 81 80,5
ACX HCOL 85 99 92,0 60 75 67,5
CSAT HCOL 41 45 43,0 39 37 38,0
LMB HCOL 25 38 31,5 55 59 57,0
AEFA HCOL 70 89 79,5 58 65 61,5
ASP HAS 36 46 41,0 20 20 20,0
AM HAS 38 45 41,5 49 44 46,5
DFL HAS 36 46 41,0 26 23 24,5
JS HAS 45 45 45,0 31 34 32,5
FGF HAS 22 44 33,0 23 24 23,5
PM HAS 57 62 59,5 79 70 74,5
MGS HAS 18 42 30,0 32 33 32,5
WODM HAS 69 76 72,5 61 57 59,0
ACVJ HAS 46 52 49,0 67 70 68,5
JAVF Controle 22 46 34,0 29 28 28,5
MHM Controle 81 53 67,0 76 77 76,5
SBJ Controle 33 21 27,0 21 27 24,0
DAR Controle 47 73 60,0 48 62 55,0
MMS Controle 30 23 26,5 33 37 35,0
MCG Controle 47 70 58,5 59 49 54,0
LRVC Controle 33 83 58,0 55 39 47,0
Anexos
84
Anexo 5- Dados de atividade simpática do nervo muscular em espículas/min
durante os dois minutos do teste do gelo e da contração muscular voluntária
de todos os pacientes pós-vinho tinto
Pacientes
Grupo
1 min
gelo
2 min
gelo
Média
gelo
1 min
CMV
2 min
CMV
Média
CMV
CAG HCOL 61 59 60,0 48 61 54,5
ATFS HCOL 67 83 75,0 75 66 70,5
RA HCOL 87 57 72,0 73 71 72,0
SSC HCOL 73 70 71,5 76 73 74,5
EES HCOL 72 86 79,0 85 81 83,0
LGG HCOL 92 87 89,5 81 62 71,5
ACX HCOL 70 104 87,0 83 79 81,0
CSAT HCOL 70 72 71,0 78 85 81,5
LMB HCOL 78 87 82,5 72 91 81,5
AEFA HCOL 67 75 71,0 70 78 74,0
ASP HAS 84 90 87,0 83 78 80,5
AM HAS 69 84 76,5 71 83 77,0
DFL HAS 65 80 72,5 61 67 64,0
JS HAS 77 68 72,5 85 79 82,0
FGF HAS 83 73 78,0 89 86 87,5
PM HAS 79 82 80,5 74 95 84,5
MGS HAS 58 90 74,0 59 72 65,5
WODM HAS 69 80 74,5 74 89 81,5
ACVJ HAS 43 43 43,0 38 42 40,0
JAVF Controle 49 78 63,5 68 57 62,5
MHM Controle 63 70 66,5 52 51 51,5
SBJ Controle 62 85 73,5 76 85 80,5
DAR Controle 54 67 60,5 63 57 60,0
MMS Controle 25 51 38,0 39 50 44,5
MCG Controle 46 72 59,0 51 60 55,5
LRVC Controle 60 70 65,0 58 62 60,0
Anexos
85
Anexo 6- Dados de dilatação mediada pelo fluxo e não dependente de
endotélio em centímetros de todos os pacientes pré-vinho tinto
Grupo
Basal
(cm)
HR (cm) %DIL pré-NT(cm) pós-NT(cm) %DIL
CAG HCOL 4,3 4,5 6,3 4,3 5,1 16,3
ATFS HCOL 3,3 4,2 28,0 3,1 4,1 32,2
RA HCOL 3,9 4,2 5,6 3,6 4,3 19,0
HCOL 3,6 4,0 10,7 3,7 3,7 0,5
EES HCOL 5,0 5,1 2,4 4,7 5,1 9,6
LGG HCOL 2,9 3,1 2,7 2,9 3,6 22,0
ACX HCOL 4,9 5,4 10,9 4,5 6,1 36,4
CSAT HCOL 3,6 3,8 6,1 3,6 4,6 26,2
LMB HCOL 4,0 4,2 3,2 4,1 4,9 19,1
AEFA HCOL 4,1 3,9 -4,4 3,9 4,9 25,3
ASP HAS 3,2 3,4 4,3 2,7 3,6 30,9
AM HAS 4,7 5,2 9,5 5,5 4,5 -18,2
DFL HAS 3,9 4,1 3,8 3,8 4,9 28,4
JS HAS 4,5 4,7 5,8 4,6 5,5 17,7
FGF HAS 4,3 4,5 3,0 4,1 4,8 16,5
PM HAS 4,3 4,6 7,0 4,2 4,6 8,0
MGS HAS 4,2 4,5 5,7 4,6 5,5 19,7
WODM HAS 2,6 2,9 12,3 3,2 3,6 10,8
ACVJ HAS 5,2 5,4 3,1 5,1 5,9 15,3
JAVF Controle 4,1 4,7 14,5 4,3 4,7 10,0
MHM Controle 3,5 3,8 10,4 3,4 4,3 26,8
SBJ Controle 3,1 3,5 13,4 2,9 3,6 22,6
DAR Controle 3,7 3,9 8,7 3,6 4,4 20,6
MMS Controle 4,3 4,8 11,9 3,6 4,0 13,1
MCG Controle 4,2 4,8 14,2 4,4 5,1 15,2
LRVC Controle 4,1 4,5 11,1 4,3 5,5 27,9
SSC
HR= hiperemia reativa
DIL = dilatação
NT=nitrato
Anexos
86
Anexo 7- Dados de dilatação mediada pelo fluxo e não dependente de
endotélio em centímetros de todos os pacientes pós-vinho tinto
Grupo
Basal
(cm)
HR (cm) % DIL pré-NT(cm) pós-NT(cm) % DIL
CAG HCOL 4,4 4,9 10,6 4,5 5,0 11,0
ATFS HCOL 2,8 3,4 18,5 2,9 3,7 24,9
RA HCOL 3,7 4,2 14,3 3,7 4,5 21,9
SSC HCOL 3,2 3,6 12,1 3,2 4,3 31,1
EES HCOL 5,2 5,8 11,6 5,1 5,7 11,7
LGG HCOL 2,8 3,1 11,8 2,9 3,4 19,2
ACX HCOL 4,2 5,0 20,7 4,2 5,8 38,7
CSAT HCOL 3,8 5,1 34,2 3,6 4,4 19,5
LMB HCOL 3,9 4,4 12,7 4,0 4,6 14,8
AEFA HCOL 4,1 4,8 16,7 4,0 4,8 18,3
ASP HAS 2,9 3,5 17,2 2,8 3,4 22,1
AM HAS 4,7 5,1 7,8 4,7 5,9 25,2
DFL HAS 4,2 4,4 5,3 4,2 4,9 16,0
JS HAS 4,3 4,5 5,8 4,4 5,5 23,3
FGF HAS 4,5 4,5 0,7 4,5 4,6 2,5
PM HAS 4,2 4,2 0,2 4,2 4,6 7,5
MGS HAS 4,6 4,7 2,2 4,7 5,9 25,4
WODM HAS 2,7 2,9 5,8 3,2 3,3 3,1
ACVJ HAS 5,0 5,3 5,0 4,6 5,6 19,6
JAVF Controle 4,8 5,7 17,4 4,8 5,8 21,3
MHM Controle 3,3 3,8 14,7 3,3 4,3 28,8
SBJ Controle 2,6 3,0 14,0 2,7 3,3 25,9
DAR Controle 3,9 4,3 10,9 3,6 4,2 16,1
MMS Controle 3,2 3,8 17,1 3,2 3,8 19,5
MCG Controle 4,3 4,9 14,5 4,3 5,4 26,5
LRVC Controle 4,4 4,9 11,4 4,6 5,5 20,8
HR= hiperemia reativa
DIL = dilatação
NT=nitrato
Anexos
87
Anexo 8- Dados de dilatação mediada pelo fluxo e não dependente de
endotélio em centímetros dos pacientes durante wash out
Grupo
basalWO
(cm)
HR WO
(cm)
% DIL
pré-NT WO
(cm)
pós-NT WO
(cm)
%
DIL
ATFS HCOL 3,8 3,7 -2,1 3,0 3,7 23,7
RA HCOL 3,5 3,9 11,5 3,4 3,9 16,5
EES HCOL 4,8 4,8 0,2 4,8 5,8 18,8
LMB HCOL 4,8 4,4 -8,6 4,5 4,9 9,9
AEFA HCOL 4,1 3,9 -3,0 4,0 4,9 21,3
ASP HAS 2,9 3,1 5,7 2,9 3,6 25,2
DFL HAS 4,1 4,2 3,2 4,2 5,1 21,0
JS HAS 4,6 4,8 6,4 4,3 4,9 13,5
FGF HAS 4,5 4,6 1,3 4,5 5,0 12,2
PM HAS 4,6 4,8 4,1 4,6 5,3 16,3
MGS HAS 5,6 5,7 0,4 5,2 5,7 7,8
ACVJ HAS 4,4 4,6 4,5 4,6 5,3 16,3
MMS Controle 3,2 3,9 19,1 3,3 3,9 19,2
MCG Controle 4,7 5,1 10,5 4,1 5,3 29,3
HR= hiperemia reativa
DIL = dilatação
NT=nitrato
WO= wash out
Anexos
88
Anexo 9- Dados hemodinâmicos durante o período basal de todos os
pacientes pré-vinho tinto
Pacientes Grupo
PAS
(mmHg)
PAD
(mmHg)
FC
(bpm)
DC
(l/min)
RVS
(dyn.s.cm
-2
)
CAG HCOL 152,37 77,10 60,50 7,07 882,00
ATFS HCOL 137,25 80,37 75,34 6,02 1051,00
RA HCOL 129,56 71,51 62,40 4,63 1216,00
SSC HCOL 129,21 71,59 78,65 7,38 786,00
EES HCOL 166,39 98,92 81,84 6,36 1215,00
LGG HCOL 134,90 72,84 67,95 8,00 752,00
ACX HCOL 165,32 93,16 59,90 5,12 1421,00
CSAT HCOL 139,61 89,08 65,54 4,37 1509,00
LMB HCOL 128,30 78,64 73,94 6,80 852,00
AEFA HCOL 126,91 62,85 52,46 7,40 682,00
ASP HAS 144,85 90,43 86,53 6,15 1130,00
AM HAS 144,51 86,14 66,89 5,47 1210,00
DFL HAS 155,38 88,95 59,51 5,42 1810,00
JS HAS 157,74 85,48 73,75 6,33 1090,00
FGF HAS 153,23 83,58 77,12 6,09 1110,00
PM HAS 157,67 97,16 105,90 8,49 866,00
MGS HAS 155,68 86,84 67,45 6,31 1030,00
WODM HAS 168,40 99,54 77,56 5,08 1510,00
ACVJ HAS 142,44 86,95 69,47 6,41 1116,00
JAVF Controle 138,38 88,54 66,45 4,21 1601,00
MHM Controle 124,96 71,17 66,27 7,35 750,00
SBJ Controle 139,50 89,85 51,29 2,43 3027,00
DAR Controle 139,16 87,27 67,95 4,40 1540,00
MMS Controle 134,48 84,36 70,23 2,70 2298,00
MCG Controle 137,58 84,38 94,80 6,63 972,00
LRVC Controle 125,41 76,23 68,40 5,93 928,00
Anexos
89
Anexo 10- Dados hemodinâmicos durante o teste do gelo de todos os
pacientes pré-vinho tinto
Pacientes Grupo
PAS
(mmHg)
PAD
(mmHg)
FC
(bpm)
DC
(l/min)
RVS
(dyn.s.cm
-2
)
CAG HCOL 183,91 95,33 70,23 7,58 1023,00
ATFS HCOL 162,20 90,27 73,34 6,05 1204,00
RA HCOL 157,32 88,78 71,32 4,45 1563,00
SSC HCOL 189,10 98,35 80,10 7,49 1097,00
EES HCOL 205,30 124,47 93,10 5,82 1657,00
LGG HCOL 181,41 103,13 87,00 8,06 1034,00
ACX HCOL 176,75 102,89 73,58 5,72 1397,00
CSAT HCOL 146,93 93,19 75,05 4,94 1432,00
LMB HCOL 155,79 94,96 69,18 6,51 1097,00
AEFA HCOL 144,96 70,21 51,11 7,76 744,00
ASP HAS 187,34 117,93 97,94 5,67 1590,00
AM HAS 183,45 106,13 69,10 5,62 1500,00
DFL HAS 193,10 103,41 76,31 6,76 3770,00
JS HAS 222,44 111,44 72,15 6,29 1500,00
FGF HAS 199,66 106,99 72,520 6,22 2260,00
PM HAS 173,34 99,52 110,64 9,06 857,00
MGS HAS 198,48 105,98 85,10 7,19 1540,00
WODM HAS 190,49 104,16 89,42 7,49 1550,00
ACVJ HAS 193,73 118,38 70,68 3,88 4710,00
JAVF Controle 157,43 104,78 69,67 4,16 1839,00
MHM Controle 146,15 84,7 73,62 7,53 860,00
SBJ Controle 158,26 102,03 54,95 2,25 3428,00
DAR Controle 168,99 100,79 67,74 3,72 2370,00
MMS Controle 152,18 95,27 71,90 2,80 2565,00
MCG Controle 170,97 101,18 85,44 6,41 1237,00
LRVC Controle 134,49 82,40 70,56 6,57 909,00
Anexos
90
Anexo 11- Dados hemodinâmicos durante contração muscular voluntária de
todos os pacientes pré-vinho tinto
Pacientes Grupo
PAS
(mmHg)
PAD
(mmHg)
FC
(bpm)
DC
(l/min)
RVS
(dyn.s.cm
-2
)
CAG HCOL 177,06 96,95 66,10 6,53 1183,00
ATFS HCOL 135,80 77,10 75,00 6,71 920,00
RA HCOL 143,41 81,88 69,67 4,61 1383,00
SSC HCOL 171,24 95,20 88,57 7,57 1027,00
EES HCOL 172,04 104,12 81,96 5,79 1396,00
LGG HCOL 137,65 73,96 64,11 7,66 802,00
ACX HCOL 174,62 101,15 67,43 5,27 1490,00
CSAT HCOL 139,19 90,96 66,27 4,20 1583,00
LMB HCOL 132,11 78,53 77,67 7,46 802,00
AEFA HCOL 155,03 76,51 58,09 8,20 762,00
ASP HAS 165,66 101,32 87,84 6,12 1280,00
AM HAS 149,71 88,25 69,45 5,86 1160,00
DFL HAS 170,22 95,77 59,61 6,08 1540,00
JS HAS 172,87 90,48 76,46 6,49 1170,00
FGF HAS 183,65 101,47 87,66 6,56 1250,00
PM HAS 166,47 102,23 109,80 8,53 910,00
MGS HAS 165,41 95,06 69,16 5,78 1250,00
WODM HAS 173,91 102,20 78,51 5,04 1578,00
ACVJ HAS 146,27 95,61 69,64 2,53 2826,00
JAVF Controle 133,39 87,19 66,15 4,40 1440,00
MHM Controle 123,72 70,47 64,63 7,07 773,00
SBJ Controle 169,37 101,82 49,42 2,38 3220,00
DAR Controle 155,18 89,01 62,24 3,95 1740,00
MMS Controle 142,91 89,41 73,24 2,77 2390,00
MCG Controle 128,90 79,92 89,62 6,58 929,00
LRVC Controle 116,80 76,18 77,62 6,68 819,00
Anexos
91
Anexo 12- Dados hemodinâmicos durante o período basal de todos os
pacientes pós-vinho tinto
Pacientes Grupo
PAS
(mmHg)
PAD
(mmHg)
FC
(bpm)
DC
(l/min)
RVS
(dyn.s.cm
-2
)
CAG HCOL 140,85 72,33 60,69 6,80 844,00
ATFS HCOL 129,74 81,35 70,12 5,43 1126,00
RA HCOL 117,89 63,71 65,89 4,85 1051,00
SSC HCOL 124,80 69,61 65,27 6,01 933,00
EES HCOL 145,85 85,93 84,80 7,55 875,00
LGG HCOL 137,03 75,42 83,89 7,87 756,00
ACX HCOL 150,55 82,10 63,41 5,51 1169,00
CSAT HCOL 149,46 81,05 66,17 5,41 1182,00
LMB HCOL 119,44 69,82 71,19 6,97 749,00
AEFA HCOL 133,74 72,65 48,34 5,03 1123,00
ASP HAS 146,52 92,19 85,13 6,34 1124,00
AM HAS 151,65 93,98 61,51 4,20 1694,00
DFL HAS 140,59 80,41 69,41 5,81 1088,00
JS HAS 150,45 77,97 84,36 7,95 811,00
FGF HAS 163,76 89,20 67,81 5,77 1262,00
PM HAS 139,38 84,12 93,73 7,62 836,00
MGS HAS 153,44 82,59 74,35 7,60 843,00
WODM HAS 155,44 80,34 70,52 7,75 879,00
ACVJ HAS 141,97 86,37 70,22 5,92 1113,00
JAVF Controle 128,28 79,82 76,98 5,95 996,00
MHM Controle 126,60 78,66 71,31 6,29 928,00
SBJ Controle 140,42 65,56 74,88 9,00 651,00
DAR Controle 139,90 75,86 67,52 4,70 1282,00
MMS Controle 121,73 71,95 78,26 6,06 910,00
MCG Controle 126,26 75,36 66,94 7,88 728,00
LRVC Controle 121,87 61,75 63,54 7,49 663,00
Anexos
92
Anexo 13- Dados hemodinâmicos durante o teste do gelo de todos os
pacientes pós-vinho tinto
Pacientes Grupo
PAS
(mmHg)
PAD
(mmHg)
FC
(bpm)
DC
(l/min)
RVS
(dyn.s.cm
-2
)
CAG HCOL 176,67 90,04 71,32 8,78 844,00
ATFS HCOL 156,65 89,98 69,37 6,38 1100,00
RA HCOL 142,71 79,87 79,47 5,08 1252,00
SSC HCOL 183,60 95,61 80,42 7,19 1098,00
EES HCOL 181,29 96,32 95,93 9,38 809,00
LGG HCOL 166,15 95,89 88,24 8,44 903,00
ACX HCOL 171,93 93,65 75,94 6,33 1178,00
CSAT HCOL 162,63 95,47 68,42 4,91 1550,00
LMB HCOL 165,45 94,64 75,47 7,22 1020,00
AEFA HCOL 166,14 84,12 44,31 5,62 1210,00
ASP HAS 186,35 111,29 88,53 6,62 1310,00
AM HAS 191,21 114,7 62,07 4,04 2170,00
DFL HAS 176,74 103,11 80,04 6,44 1248,00
JS HAS 209,02 104,2 87,57 7,82 1140,00
FGF HAS 205,28 109,90 75,47 5,63 1610,00
PM HAS 171,97 103,67 90,22 5,97 1761,00
MGS HAS 202,43 111,51 73,15 6,79 1310,00
WODM HAS 200,66 98,26 70,87 7,47 1136,00
ACVJ HAS - - - - -
JAVF Controle 144,36 89,59 79,14 6,01 1117,00
MHM Controle 145,97 89,31 79,46 7,13 937,00
SBJ Controle 162,07 72,75 75,3 8,67 770,00
DAR Controle 160,67 89,83 66,73 4,09 1740,00
MMS Controle 149,01 90,36 80,38 5,47 1280,00
MCG Controle 131,37 73,61 74,01 9,26 633,00
LRVC Controle 146,15 79,34 87,39 9,37 670,00
Anexos
93
Anexo 14- Dados hemodinâmicos durante contração muscular voluntária de
todos os pacientes pós-vinho tinto
Pacientes Grupo
PAS
(mmHg)
PAD
(mmHg)
FC
(bpm)
DC
(l/min)
RVS
(dyn.s.cm
-2
)
CAG HCOL 151,76 78,34 66,50 7,66 818,00
ATFS HCOL 122,47 68,79 69,76 6,39 856,00
RA HCOL 136,49 77,23 73,29 5,00 1209,00
SSC HCOL 139,17 75,00 69,51 6,71 915,00
EES HCOL 176,55 105,25 92,28 7,80 1053,00
LGG HCOL 131,58 67,69 81,32 8,77 637,00
ACX HCOL 158,25 85,90 67,52 6,06 1119,00
CSAT HCOL 155,45 88,70 73,03 5,71 1227,00
LMB HCOL 132,15 80,72 72,25 6,89 873,00
AEFA HCOL 156,68 83,44 53,14 5,70 1161,00
ASP HAS 176,06 105,11 89,90 6,94 1188,00
AM HAS 165,86 101,86 62,19 4,41 1785,00
DFL HAS 150,53 85,02 68,16 5,82 1159,00
JS HAS 164,57 89,70 78,42 7,69 950,00
FGF HAS 189,62 100,90 73,79 5,87 1421,00
PM HAS 143,98 91,90 92,87 6,34 1073,00
MGS HAS 161,26 90,62 68,46 6,24 1120,00
WODM HAS 175,48 108,51 70,88 6,53 1280,00
ACVJ HAS 151,06 92,89 87,84 6,03 1358,00
JAVF Controle 135,19 86,93 78,07 5,64 1129,00
MHM Controle 123,64 70,50 63,89 6,99 781,00
SBJ Controle 134,38 65,29 68,60 8,82 641,00
DAR Controle 146,47 83,74 63,97 4,02 1648,00
MMS Controle 129,92 72,03 81,65 7,04 799,00
MCG Controle 130,63 78,44 72,58 8,87 680,00
LRVC Controle 133,62 75,07 67,11 7,91 726,00
Anexos
94
Anexo 15- Dados laboratoriais, perfil lipídico, glicemia e transaminase pré-
vinho tinto
Pacientes Grupo
CT
(mg/dl)
TG
(mg/dl)
HDL
(mg/dl)
LDL
(mg/dl)
Glicose
(mg/dl)
TGO
(UI/l)
CAG HCOL 262 104 51 190 105 10
ATFS HCOL 242 132 50 166 100 8
RA HCOL 253 89 73 162 107 9
SSC HCOL 251 127 46 180 92 7
EES HCOL 304 225 44 215 114 13
LGG HCOL 251 107 53 177 89 12
ACX HCOL 257 81 49 192 90 9
CSAT HCOL 250 188 49 163 96 8
LMB HCOL 244 99 49 175 88 9
AEFA HCOL 280 111 65 193 85 11
ASP HAS 181 136 32 122 98 7
AM HAS 218 63 59 146 89 14
DFL HAS 110 56 42 57 95 9
JS HAS 194 85 53 124 111 11
FGF HAS 253 56 53 189 99 15
PM HAS 264 121 63 177 105 24
MGS HAS 181 151 42 109 100 12
WODM HAS 208 121 48 136 85 9
ACVJ HAS 181 108 35 124 96 13
JAVF Controle 170 110 45 103 97 10
MHM Controle 185 65 67 105 87 11
SBJ Controle 208 75 59 134 82 8
DAR Controle 177 39 66 103 86 13
MMS Controle 155 80 36 103 84 8
MCG Controle 172 76 45 112 97 11
LRVC Controle 135 42 44 83 80 9
CT= colesterol total
TG= triglicerídeos
HDL= HDL-colesterol
LDL=LDL-colesterol
TGO=transaminase
Anexos
95
Anexo 16- Dados laboratoriais, perfil lipídico, glicemia e transaminase pós-
vinho tinto
Pacientes Grupo
CT
(mg/dl)
TG
(mg/dl)
HDL
(mg/dl)
LDL
(mg/dl)
Glicose
(mg/dl)
TGO
(UI/l)
CAG HCOL 265 94 58 188 111 19
ATFS HCOL 264 130 52 186 98 7
RA HCOL 212 75 69 128 110 8
SSC HCOL 279 145 45 205 87 7
EES HCOL 298 306 37 200 112 13
LGG HCOL 185 115 45 117 99 9
ACX HCOL 210 92 44 148 102 8
CSAT HCOL 248 178 51 161 99 7
LMB HCOL 206 123 41 140 83 10
AEFA HCOL 249 135 52 170 90 11
ASP HAS 169 210 36 91 89 7
AM HAS 213 100 56 137 96 12
DFL HAS 99 55 39 49 99 10
JS HAS 179 144 47 103 111 8
FGF HAS 230 78 56 158 107 13
PM HAS 282 192 66 178 112 23
MGS HAS 185 155 47 103 109 19
WODM HAS 211 114 48 140 88 8
ACVJ HAS 161 132 36 99 96 13
JAVF Controle 226 129 59 141 99 12
MHM Controle 216 96 68 129 89 12
SBJ Controle 240 58 73 155 94 8
DAR Controle 191 54 81 99 85 10
MMS Controle 151 51 39 102 86 8
MCG Controle 197 106 48 128 87 11
Controle 137 76 46 76 96 11 LRVC
CT= colesterol total
TG= triglicerídeos
HDL= HDL-colesterol
LDL=LDL-colesterol
TGO=transaminase
Anexos
96
Anexo 17- Dados laboratoriais V-CAM, I-CAM e endotelina pré-e pós-vinho
tinto
Pacientes
Grupo
V-CAM
pré-VT
(ng/ml)
V-CAM
pós-VT
(ng/ml)
I-CAM
pré-VT
(ng/ml)
I-CAM
pós-VT
(ng/ml)
Endotelina
pré-VT
(pg/ml)
Endotelina
pós-VT
(pg/ml)
CAG HCOL 464 514 201 185 0,61 1,19
ATFS HCOL 410 218 141 133 1,14 1,38
RA HCOL 495 543 222 245 0,95 1,04
SSC HCOL 500 497 92 79 0,69 0,97
EES HCOL 541 555 211 224 1,28 1,55
LGG HCOL 505 487 226 222 0,88 1,12
ACX HCOL 464 463 246 239 1,25 1,35
CSAT HCOL 632 449 256 264 1,51 0,78
LMB HCOL 526 470 223 204 1,51 1,12
AEFA HCOL 413 358 205 216 1,88 1,49
ASP HAS 446 471 214 204 0,59 0,79
AM HAS 553 514 177 157 1,49 1,58
DFL HAS 516 500 248 210 1,28 0,99
JS HAS 558 669 195 280 1,29 1,35
FGF HAS 534 575 136 159 1,24 1,11
PM HAS 466 473 221 220 0,75 0,75
MGS HAS 475 456 207 204 1,18 1,18
WODM HAS 366 356 178 209 1,04 1,74
ACVJ HAS 381 390 286 268 1,31 1,61
JAVF Controle 497 463 208 200 0,67 0,92
MHM Controle 373 370 125 110 1,11 1,28
SBJ Controle 432 446 242 217 1,11 1,01
DAR Controle 533 519 268 251 - 2,14
MMS Controle 483 449 97 107 1,09 1,31
MCG Controle 485 373 192 176 5,14 0,99
LRVC Controle 357 367 165 187 1,09 1,15
VT= vinho tinto
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