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CLAUDETE APARECIDA ARAÚJO CARDOSO
TESE DE DOUTORADO
ACOMPANHAMENTO DO CURSO DA INFECÇÃO PELO HIV EM UMA
COORTE DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES ATENDIDOS EM CENTRO DE
REFERÊNCIA EM BELO HORIZONTE NO PERÍODO DE 1989 A 2003
BELO HORIZONTE
2006
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2
CLAUDETE APARECIDA ARAÚJO CARDOSO
ACOMPANHAMENTO DO CURSO DA INFECÇÃO PELO HIV EM UMA
COORTE DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES ATENDIDOS EM CENTRO DE
REFERÊNCIA EM BELO HORIZONTE NO PERÍODO DE 1989 A 2003
Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde
Nível Doutorado
Área de Concentração em Saúde da Criança e do Adolescente
Faculdade de Medicina - Universidade Federal de Minas Gerais
Orientador: Prof. Jorge Andrade Pinto
Co-orientador: Prof. Eugênio Marcos Andrade Goulart
BELO HORIZONTE
2006
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3
Ciências da Saúde - Área de Concentração em Saúde da Criança e do Adolescente
Reitor: Prof. Ronaldo Tadeu Pena
Vice-Reitora: Profa. Heloísa Maria Murgel Starling
Pró-Reitor de Pós-Graduação: Prof. Jaime Arturo Ramirez
Pró-Reitor de Pesquisa: Prof. Carlos Alberto Pereira Tavares
Diretor da Faculdade de Medicina: Prof. Francisco José Penna
Vice-Diretor da Faculdade de Medicina: Prof. Tarcizo Afonso Nunes
Coordenador do Centro de Pós-Graduação: Prof. Carlos Faria Santos Amaral
Subcoordenador do Centro de Pós-Graduação: João Lúcio dos Santos Júnior
Chefe do Departamento de Pediatria: Profa. Cleonice de Carvalho Coelho Mota
Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde – Área de
Concentração em Saúde da Criança e do Adolescente: Prof. Joel Alves Lamounier
Subcoordenador do Programa de do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde – Área
de Concentração em Saúde da Criança e do Adolescente: Prof. Eduardo Araújo de Oliveira
Colegiado do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde – Área de Concentração
em Saúde da Criança e do Adolescente:
Prof. Joel Alves Lamounier
Prof. Eduardo Araújo de Oliveira
Prof. Francisco José Penna
Profa. Regina Lunardi Rocha
Profa. Ivani Novato Silva
Prof. Marco Antônio Duarte
Prof. Marcos Borato Viana
Prof. Roberto Assis Ferreira
Miguir Terezinha Vieccelli Donoso (representante discente)
4
Dedico esta tese aos meus amigos do
Grupo de Aids Materno-Infantil da UFMG.
“A verdadeira amizade é a alegria de dar e receber, de amar e sofrer,
de confiar e de se entregar sem reservas. É estar com o outro,
mesmo quando não podemos nem aumentar a alegria, nem diminuir a tristeza.”
Ricardo Barbosa de Sousa, em Janelas para a vida.
5
AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador, Professor Jorge Andrade Pinto, pelo incentivo, confiança e respeito ao
meu trabalho. Agradeço pela oportunidade de aprendizado desde o Mestrado e também
pelo crescimento pessoal e profissional durante este período.
Ao meu co-orientador, Professor Eugênio Marcos Andrade Goulart, pela disponibilidade de
tempo, competência e seriedade na orientação deste trabalho. Sou grata pelo privilégio de
sua orientação desde a época da Graduação.
Aos meus companheiros de jornada e amigos Inácio Roberto de Carvalho e Talitah Michel
Sanches Candiani, companheiros imprescindíveis na fase de coleta, revisão e discussão dos
dados, tanto no árduo trabalho quanto na amizade e na troca de experiência profissional.
À querida Mônica Diniz, que me apoiou incondicionalmente e muito me ajudou desde o
início da árida tarefa de coleta dos dados, com seu entusiasmo, bom humor, otimismo,
competência e organização.
Aos meus colegas de trabalho e amigos do grupo de Aids Materno-Infantil Jorge Andrade
Pinto, Ana Lúcia Nogueira Diniz, Andréa Lucchesi de Carvalho, Fabiana Maria Kakehasi,
Flávia Gomes Faleiro Ferreira, Inácio Roberto de Carvalho, Lílian Martins de Oliveira
Diniz, Maria Gorete dos Santos Nogueira, Roberta Maia de Castro Romanelli, Talitah
Michel Sanches Candiani e Vanessa Lobato, que muito contribuíram para minha formação
6
profissional, e por integrarem uma equipe responsável pela assistência das crianças
infectadas pelo HIV, trabalhando com seriedade, competência, carinho e entusiasmo,
equipe da qual me orgulho de ter participado.
Aos acadêmicos bolsistas André Grossi Dantas, Arlete Cecília Martins Dias, Quelson
Coelho Lisboa e Renato Moreira Linhares, pelas muitas horas dispensadas na árida tarefa
de digitação e revisão do banco de dados, trabalho este realizado com dedicação, empenho,
responsabilidade e bom humor.
A todos os funcionários da DIP e do CTR-DIP, em especial Gláucia, Glória, Jerre, Lílian
Coeli e Zoraide, pela ajuda constante durante todo o transcorrer deste trabalho.
A todas as crianças e adolescentes do CTR-DIP com diagnóstico de aids, que me deram o
privilégio de realizar este trabalho, muito me ensinaram e me sensibilizaram com as suas
histórias de vida. Agradeço por ter tido a oportunidade de tentar reduzir o seu sofrimento
físico e emocional, na medida do possível.
À Dra Jacqueline Anita Menezes e à Dra Maria Letícia Santos Cruz, que pacientemente me
ajudaram muito durante a redação desta tese, sempre com boa vontade e carinho.
À Cynthia Braga da Cunha, que muito contribuiu na análise estatística e na formatação dos
gráficos, com muita paciência, competência e dedicação.
7
Ao meu amor Daniel, que me suportou e me incentivou durante toda a realização desta tese,
com seu apoio incondicional, presença, paciência e amor, que conseguiu me tolerar apesar
das muitas horas roubadas de nosso convívio.
Aos meus pais, pelo exemplo de vida e dedicação.
A Deus, meu bem mais precioso, que me direciona a cada dia.
8
SUMÁRIO:
I. APRESENTAÇÃO ........................................................................................................ 11
II. INTRODUÇÃO ............................................................................................................ 13
II.1 Epidemiologia da doença ..............................................................................................13
II.2 Apresentação do serviço ...............................................................................................16
II.3 História natural da infecção pelo HIV em crianças na era pré-HAART.......................23
II.4 Correlação entre progressão clínica e dados laboratoriais ............................................28
II.5 Aspectos nutricionais da infecção pelo HIV .................................................................32
II.6 Infecções oportunistas ...................................................................................................35
II.7 Histórico dos anti-retrovirais disponíveis em Pediatria ................................................36
II.8 Impacto da HAART na história natural da doença .......................................................40
II.9 Reconstituição imune após início da HAART ..............................................................45
II.10 Critérios de definição de caso clínico......................................................................... 46
II.11 Objetivos do estudo .................................................................................................... 49
II.12 Metodologia do seguimento clínico e da coleta de dados ...........................................50
II.13 Critérios de definição da infecção pelo HIV em crianças e adolescentes....................53
II.14 Referências bibliográficas ...........................................................................................55
9
III. OBJETIVOS.................................................................................................................74
III.1 ARTIGO 1:
Impacto da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) na sobrevida de crianças e
adolescentes infectados pelo HIV em Belo Horizonte, Brasil............................................. 74
Resumo ................................................................................................................................74
Abstract ...............................................................................................................................75
Introdução ...........................................................................................................................76
Métodos ...............................................................................................................................77
Resultados ...........................................................................................................................81
Discussão .............................................................................................................................89
Conclusão ............................................................................................................................93
Referências bibliográficas .................................................................................................94
III.2 ARTIGO 2:
Análise do valor prognóstico do novo sistema de estágios clínicos da Organização Mundial
de Saúde (OMS) em uma coorte não tratada de crianças e adolescentes infectados pelo HIV
em Belo Horizonte, Brasil.................................................................................................. 100
Resumo ..............................................................................................................................100
Abstract .............................................................................................................................101
Introdução .........................................................................................................................103
Métodos .............................................................................................................................104
Resultados .........................................................................................................................108
Discussão ..........................................................................................................................114
Conclusão .........................................................................................................................117
Referências bibliográficas ...............................................................................................118
10
IV. CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................................. 123
V. ANEXOS ..................................................................................................................... 124
V.1 ANEXO I: Estágios clínicos de HIV/AIDS revisados da OMS para lactentes e crianças
com infecção estabelecida pelo HIV(WHO, 2006) ...........................................................124
V.2 ANEXO II: Estágios clínicos da OMS para lactentes e crianças: Critérios clínicos e
definitivos para reconhecimento dos eventos clínicos relacionados a HIV/AIDS (WHO,
2006) .................................................................................................................................126
V.3 ANEXO III: Classificação da OMS para imunodeficiência associada ao HIV em
lactentes e crianças (WHO, 2006) .....................................................................................132
V.4 ANEXO IV: Prontuário de Primeira consulta de AIDS Pediátrica do CTR-DIP ......133
V.5 ANEXO V: Prontuário de Evolução clínica de AIDS Pediátrica do CTR-DIP .........142
V.6 ANEXO VI: Rotina de seguimento ambulatorial das crianças expostas verticalmente
ao HIV no Ambulatório de AIDS Pediátrica do CTR-DIP ................................................144
V.7 ANEXO VII: Questionário padronizado para coleta de dados ..................................145
V.8 ANEXO VIII: Doenças, sinais ou sintomas indicativos de AIDS de caráter leve /
moderado / grave (MS, 2004) ............................................................................................149
V.9 ANEXO IX: Classificação por categorias clínicas da infecção pelo HIV em Pediatria
(CDC, 1994) .......................................................................................................................156
V.10 ANEXO X: Classificação por categorias imunológicas da infecção pelo HIV em
Pediatria (CDC, 1994) .......................................................................................................158
V.11 ANEXO XI: Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG .....................159
11
I. APRESENTAÇÃO
A presente tese é requisito parcial para a obtenção de título de doutor no Programa de Pós-
graduação em Ciências da Saúde, área de concentração em Saúde da Criança e do
Adolescente, nível Doutorado, do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal de Minas Gerais (FM - UFMG).
A tese será apresentada sob a forma de uma revisão bibliográfica seguida de dois artigos
científicos. A apresentação no modelo de artigos para publicação científica está de acordo
com as recomendações do Colegiado do Curso de Pós-graduação em Ciências da Saúde,
área de concentração em Saúde da Criança e do Adolescente, do Departamento de Pediatria
da FM - UFMG.
O primeiro artigo avalia o impacto da terapia anti-retroviral combinada (ou HAART –
highly active antiretroviral therapy) na sobrevida de crianças e adolescentes infectados pelo
HIV (vírus da imunodeficiência humana) acompanhados em centro de referência em Belo
Horizonte.
O segundo artigo analisa o valor prognóstico do novo sistema de estágios clínicos da
Organização Mundial de Saúde (OMS) em uma coorte não tratada de crianças e
adolescentes infectados pelo HIV em Belo Horizonte.
Apresentamos nas considerações finais algumas reflexões acerca dos resultados
encontrados.
12
Constam também deste volume os anexos com as definições utilizadas, os formulários para
coleta de dados e a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de
Minas Gerais (COEP–UFMG).
13
II. INTRODUÇÃO
II.1 Epidemiologia da doença
Os primeiros casos de infecção pelo HIV em adultos foram descritos em 1981 nos Estados
Unidos,
1
sendo posteriormente relatado o primeiro caso em pediatria.
2
No Brasil, os
primeiros casos em adultos datam de 1982 e o primeiro caso na população pediátrica foi
relatado em 1984.
3
Como a transmissão materno-infantil é a principal via de aquisição do vírus HIV em
crianças, o curso da epidemia em mulheres em idade reprodutiva influencia decisivamente
a epidemia na infância. As estimativas do Programa Global para Aids da Organização
Mundial de Saúde (UNAIDS) indicam que até o fim de 2005 cerca de 40 (36,7-45,3)
milhões de pessoas no mundo estavam vivendo com o HIV; dessas pessoas,
aproximadamente 18 (16,2-19,3) milhões eram mulheres e 2,3 (2,1-2,8) milhões eram
menores de 15 anos. A elevação na proporção de mulheres infectadas pelo HIV continua,
tendo o número de mulheres vivendo com o HIV aumentado em um milhão de 2003 para
2005. Somente no ano de 2005, cerca 5 (4,3-6,6) milhões de pessoas tornaram-se infectadas
no mundo; destas, 700.000 (630.000-820.000) tinham menos de 15 anos de idade. Desde o
início da epidemia de aids até o momento, ocorreram mais de 25 milhões de óbitos
relacionados à doença. A despeito da melhora dos cuidados e do acesso ao tratamento anti-
retroviral em muitas regiões do mundo, apenas no ano de 2005, 3,1 (2,8-3,6) milhões de
pessoas com aids evoluíram para o óbito, dos quais 570.000 (510.000-670.000) não
alcançaram os 15 anos de vida.
4
A alta mortalidade entre adultos jovens infectados pelo
HIV representa um sério risco adicional à população pediátrica, uma vez que as crianças
14
nascidas de mães infectadas pelo HIV, que não se contaminaram via vertical,
inevitavelmente se tornarão órfãs a curto ou médio prazo em locais onde não há
disponibilidade de tratamento anti-retroviral. A tabela 1 ilustra a dimensão mundial da
epidemia em 2005, segundo as estimativas da UNAIDS.
Tabela 1:
Características da distribuição epidemiológica de HIV/aids no mundo entre
crianças e adultos, por regiões geográficas, no ano de 2005.
Região Adultos e crianças vivendo
com HIV/AIDS
Adultos e crianças
recentemente infectados
com HIV
Prevalência
em adultos
(%)*
Mortes em adultos e
crianças com AIDS
África Sub-Saariana
25.8 milhões
(23,8 – 28,9 milhões)
3.2 milhões
(2.8 - 3,9 milhões)
7,2
(6,6 – 8,0)
2,4 milhões
(2,1 – 2,7 milhões)
Norte e leste da África
510.000
(230.000 – 1,4 milhões)
67.000
(35.000 – 200.000)
0,2
(0,1 – 0,7)
58.000
(25.000 – 145.000)
Sul e Sudeste da Ásia
7,4 milhões
(4,5 – 11,0 milhões)
990.000
(480.000 – 2,4 milhões)
0,7
(0,4 – 1,0)
480.000
(290.000 – 740.000)
Leste da Asia
870.000
(440.000 – 1,4 milhões)
140.000
(42.000 – 390.000)
0,1
(0,05 – 0,2)
41.000
(20.000 – 68.000)
America Latina
1,8 milhões
(1,4 – 2,4 milhões)
200.000
(130.000 – 360.000)
0,6
(0,5 – 0,8)
66.000
(52.000 – 86.000)
Caribe
300.000
(200.000 – 510.000)
30.000
(17.000 – 71.000)
1,6
(1,1 – 2,7)
24.000
(16.000 – 40.000)
Leste Europeu e Ásia
Central
1,6 milhões
(900.000 – 2,3 milhões)
270.000
(140.000 – 610.000)
0,9
(0,6 – 1,3)
62.000
(39.000 – 91.000)
Oeste Europeu e Europa
Central
720.000
(570.000 – 890.000)
22.000
(15.000 – 39.000)
0,3
(0,2 – 0,4)
12.000
< 15.000
America do Norte
1,2 milhões
(650.000 – 1,8 milhões)
43.000
(15.000 – 120.000)
0,7
(0,4 – 1,1)
18.000
(9.000 – 30.000)
Oceania
74.000
(45.000 – 120.000)
8.200
(2.400 – 25.000)
0,5
(0,2 – 0,7)
3.600
(1.700 – 8.200)
TOTAL
40,3 milhões
(36,7–45,3 milhões)
4,9 milhões
(4,3 – 6,6 milhões)
1,1%
(1,0 – 1,3%)
3,1 milhões
(2,8 – 3,6 milhões)
* Proporção de adultos (15-49 anos idade) com HIV/AIDS em 2005, usando dados populacionais de 2005.
Fonte :UNAIDS/AIDS Epidemic Update. Dezembro de 2005.
Até 30 de junho de 2006, 433.067 casos de síndrome da imunodeficiência adquirida (aids)
foram notificados em nosso país ao Ministério da Saúde.
5
Observa-se, entretanto, que o
número real é maior que o divulgado devido ao atraso das notificações e à necessidade de
15
preenchimento diagnóstico para a notificação da doença.
6
Os indicadores epidemiológicos
demonstram um aumento crescente da epidemia em mulheres, constatado na progressiva
redução da razão de sexo, de 26,5 homens/1 mulher infectada em 1985 para 1,4 homens/1
mulher em 2006. Foram notificados 112.996 casos de mulheres acima de 13 anos
infectadas pelo HIV no período de janeiro de 1982 a junho de 2006, com conseqüente
aumento da infecção na população pediátrica, uma vez que cerca de 90% da transmissão do
HIV em pediatria se dá por via vertical (transmissão mãe-filho). Desde o início da epidemia
até junho de 2006 foram notificados no Brasil 16.071 casos de infecção pelo HIV na
população de menores de 13 anos de idade, sendo 82,9% via transmissão vertical do vírus.
5
No período de janeiro de 1982 a junho de 2006 ocorreram 183.074 óbitos por aids no
Brasil. O número de óbitos anuais mantém-se estabilizado em cerca de 11.000 desde 1998,
com taxa de 6,4 óbitos por 100.000 habitantes, embora se observe ainda o crescimento nas
regiões Norte e Sul, com destaque para o Rio Grande do Sul e, notadamente, a redução das
taxas em São Paulo e Distrito Federal. Mantém-se também o crescimento da mortalidade
entre as mulheres.
5
Em um estudo de transmissão vertical do HIV no Brasil, realizado no estado de São Paulo,
observou-se uma redução de 58,9% do número de casos de aids no período de 1997 até
2002. Ocorreu também uma diminuição de 87,8% dos óbitos de 1994 para 2002 nessa
população pediátrica infectada pelo HIV por transmissão vertical do vírus.
7
16
Observa-se que o padrão da epidemia da infecção pelo HIV entre crianças se modificou
substancialmente nos últimos anos, com declínio no número de novas infecções na
população pediátrica após a implementação em 1994 do protocolo PACTG (Pediatric AIDS
Clinical Trial Group) 076, com recomendação para administração de zidovudina (AZT) à
gestante durante a gravidez e no momento do parto e ao recém-nascido por seis semanas,
para reduzir a transmissão perinatal do HIV.
8
Posteriormente, o uso de HAART durante a
gestação, primariamente para diminuir a morbidade na mãe, apresentou o benefício
secundário da redução da transmissão perinatal do vírus.
9
Também contribuíram para a
redução das taxas de transmissão vertical do HIV para menos que 2% a implementação de
recomendações para aconselhamento e testagem de HIV no pré-natal, cesariana eletiva e o
não aleitamento materno. Esses avanços em pesquisa de HIV levaram a mudanças no
tratamento e na monitorização da infecção pelo vírus.
10,11
Os esquemas anti-retrovirais mais potentes e o aumento do uso de profilaxia para infecções
oportunistas aumentaram o número de crianças infectadas pelo HIV que atualmente
sobrevivem até a adolescência.
12,13
Essa melhora no cuidado dos pacientes levou a
mudanças na progressão clínica da doença, resultando em menor morbidade e
mortalidade.
11
II.2 Apresentação do serviço
O presente trabalho está inserido em um projeto de pesquisa do Grupo de Aids Materno-
Infantil da FM-UFMG e foi conduzido no período de março de 1989 a dezembro de 2003
17
no Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias (CTR-DIP)
Orestes Diniz em Belo Horizonte.
Desde a sua criação em 1983, o CTR-DIP funciona como referência para o atendimento de
pacientes com doenças infecciosas e parasitárias na região metropolitana de Belo Horizonte
e em outras cidades do interior de Minas Gerais, sendo o primeiro serviço ambulatorial da
região a prestar assistência a pessoas expostas ou portadoras da infecção pelo HIV. As
mudanças no perfil da clientela infectada pelo HIV atendida no CTR-DIP refletem a
evolução e a progressão da epidemia em nosso meio. Na década de 80, os adolescentes
hemofílicos contaminados por hemotransfusão representavam a maioria da clientela
pediátrica do CTR-DIP e, dentre os adultos infectados, predominavam os homossexuais
masculinos. A partir da década de 90, observou-se a expansão da epidemia para outros
grupos populacionais, aumentaram os casos de mulheres infectadas através de contato
heterossexual e, como conseqüência imediata da feminização da epidemia, cresceu
rapidamente o número de crianças expostas verticalmente ao HIV.
14
A equipe de saúde do CTR-DIP é multidisciplinar, contando com profissionais vinculados à
FM-UFMG ou à Secretaria Municipal de Saúde da Prefeitura de Belo Horizonte (SMS-
PBH), e atualmente é composta por 30 médicos, incluindo infectologistas clínicos e
pediátricos, ginecologistas e dermatologistas, quatro odontólogos, quatro enfermeiras, duas
assistentes sociais, três psicólogas, uma psicopedagoga e nove auxiliares de enfermagem.
Aproximadamente 4.500 pacientes com história de infecção pelo HIV foram atendidos no
18
referido serviço desde o início da epidemia e, a cada semana, 30 a 40 pessoas procuram
atendimento para triagem sorológica para o HIV.
A Unidade Pediátrica do CTR-DIP, desde a sua implantação em março de 1989 até
dezembro de 2003, atendeu 1716 crianças e adolescentes com história de exposição ao
HIV. A figura 1 mostra o fluxograma do atendimento desses pacientes. Em dezembro de
2003, 563 crianças e adolescentes estavam em seguimento clínico ambulatorial, sendo 282
com infecção pelo HIV comprovada e os demais em propedêutica para confirmar ou excluir
a infecção, pacientes estes expostos verticalmente ao vírus. Dentre os 282 pacientes
infectados pelo HIV, 246 (87,2%) estavam em uso de terapia anti-retroviral. Atualmente
são admitidas, a cada mês, cerca de 20 crianças para acompanhamento clínico e laboratorial
devido à exposição vertical ao HIV, encaminhadas por maternidades da região
metropolitana de Belo Horizonte e de outras cidades do estado de Minas Gerais.
19
Figura 1: Fluxograma do atendimento dos pacientes da Unidade Pediátrica do CTR-DIP,
período de 1989 a 2003.
1.716 crianças e adolescentes
expostos ao HIV atendidos
no CTR-DIP de 1989 a 2003
563 pacientes em seguimento
clínico ambulatorial
em dezembro de 2003
1.153 sem seguimento ao final de 2003:
1.064 são negativos
46 faleceram
34 perderam seguimento
9 foram transferidos do serviço
281 em propedêutica para
confirmar ou excluir a
infecção pelo HIV
282 com infecção pelo
HIV comprovada
20
O gráfico 1 abaixo mostra o total de pacientes admitidos, o número de infectados e os
óbitos na Unidade Pediátrica do CTR-DIP no período de 1989 a 2003.
0
50
100
150
200
250
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Ano da admissão
Número de pacientes
Pctes admitidos
Pctes infectados
Óbitos
Gráfico1: Total de admissões, número de pacientes infectados pelo HIV e óbitos no Ambulatório de Aids
Pediátrica do CTR-DIP Orestes Diniz no período de 1989 a 2003.
A tabela 2 e 3 a seguir apresentam a distribuição e a letalidade dos 371 casos de aids e as
características epidemiológicas, respectivamente, dos pacientes acompanhados no
Ambulatório de Aids Pediátrica no período de 1989 a 2003.
21
Tabela 2: Distribuição e letalidade dos 371 casos de aids na Unidade Pediátrica do CTR-
DIP segundo ano de notificação, período de 1989 a 2003.
Ano de notificação Total de notificações Número de óbitos
1989 1 0
1990 8 1
1991 2 1
1992 7 0
1993 7 1
1994 18 3
1995 20 5
1996 33 7
1997 38 3
1998 50 6
1999 33 6
2000 43 2
2001 47 2
2002 35 3
2003 29 6
Total 371 46
22
Tabela 3: Características epidemiológicas dos pacientes da coorte acompanhados no
Ambulatório de Aids Pediátrica, período de 1989 a 2003.
Características Valores
Número de pacientes
371
Sexo (%)
Masculino
Feminino
Idade à admissão em meses
Média ± DP (amplitude)
Mediana
Tempo de seguimento em meses
Média ± DP (amplitude)
Mediana
Via de transmissão (%)
Vertical
Hemoderivados
Sexual
Leite materno
Desconhecida
Caso-índice na família (%)
Criança sintomática
Mãe sintomática
Pai sintomático
Diagnóstico materno pré-natal
Outro
Evolução clínica (%)
Em seguimento
Óbito
Perda de seguimento
Transferência
CD4 % à admissão (%)
Média ± DP (amplitude)
Mediana
Log
10
carga viral à admissão
Média ± DP (amplitude)
Mediana
TARV à admissão (%)
Sim
HAART
Não-HAART
Não
TARV na ocasião da última visita na DIP (%)
Sim
HAART
Não-HAART
Não
182 (49,1%)
189 (50,9%)
36 ± 37,8 (0,1 – 195,2)
22,9
20,6 ± 11,6 (0,4 – 69,0)
19,4
339 (91,4%)
17 (4,6%)
2 (0,5%)
1 (0,3%)
12 (3,2%)
136 (36,7%)
117 (31,5%)
55 (14,8%)
43 (11,6%)
20 (5,4%)
282 (76%)
46 (12,4%)
34 (9,2%)
9 (2,4%)
20,6 ± 11,6 (0,4 – 69,0)
19,4
4,7 ± 1,4 (0 – 7,0)
4,9
70 (18,9%)
36 (51,4%)
34 (48,6%)
301 (81,1%)
298 (80,3%)
229 (76,8%)
69 (23,2%)
73 (19,7%)
DP=desvio-padrão TARV=terapia anti-retroviral HAART= terapia anti-retroviral altamente ativa
23
II.3 História natural da infecção pelo HIV em crianças na era pré-HAART
Com o aumento da incidência dos casos de aids em mulheres desde o início da epidemia,
principalmente nos países em desenvolvimento, observou-se um aumento significativo do
número de crianças infectadas pelo HIV por transmissão vertical do vírus. Os principais
fatores maternos associados ao aumento da transmissão vertical do HIV incluem infecção
primária pelo vírus, doença clínica avançada, contagem baixa de linfócitos T CD4+, alta
carga viral, primeiro recém-nascido de parto gemelar e fatores obstétricos como parto
vaginal, ruptura de membranas por mais de quatro horas e corioamnionite.
15,16
Embora a patogênese da infecção pelo HIV e os princípios gerais virológicos e
imunológicos do tratamento anti-retroviral sejam similares em todas as pessoas infectadas
pelo HIV, existem considerações especiais acerca dos lactentes, crianças e adolescentes. A
maioria das infecções em crianças é perinatal, e a maior parte da transmissão perinatal
ocorre durante ou próximo do momento do parto, em um período de desenvolvimento do
sistema imune.
17
A progressão da doença em crianças infectadas verticalmente pelo HIV segue padrão
bimodal: precoce, com mediana de idade de início dos sintomas aos quatro meses de idade
e tardia, com mediana de início dos sintomas aos seis anos de vida.
18-21
Raramente as
crianças infectadas via perinatal podem desenvolver sintomas somente na adolescência.
Estima-se que cerca de 20% dos lactentes, na ausência de terapia anti-retroviral efetiva,
tenham progressão rápida da doença, falecendo antes dos quatro anos de idade, com uma
mediana de idade de óbito de 11 meses, enquanto que a maioria das crianças tem início
24
mais tardio de sintomas mais discretos e sobrevivem mais de cinco anos.
22-26
A associação
de progressão da doença em crianças não é significativamente dependente de sexo ou
raça.
27
Em adultos, por outro lado, a progressão é gradual nos primeiros 2-3 anos após a infecção,
seguida de um aumento expressivo nos próximos 2-3 anos e novamente uma taxa mais
lenta após esse período.
28
A idade de aquisição do HIV é o principal determinante do curso clínico subseqüente da
doença em crianças. Portanto, o momento da transmissão do HIV tem implicações
prognósticas para a progressão clínica da doença, sendo as crianças infectadas mais
precocemente intra-útero aquelas de pior prognóstico, com progressão clínica mais
rápida.
29-36
Tal fato se deve à imaturidade dos sistemas imune e nervoso e à infecção
precoce das células tímicas.
16,36-40
O tempo entre o diagnóstico e o óbito costuma ser mais
longo nas crianças infectadas em idades mais avançadas. Esse período é bastante variado e
depende da gravidade das infecções que surgem no início da evolução clínica.
Habitualmente, esse período apresenta extremos de dois a três meses a alguns anos.
41
Os outros fatores que podem contribuir para as diferenças na progressão da doença nos
pacientes pediátricos incluem doenças infecciosas freqüentes, desnutrição, aleitamento
materno, qualidade da resposta imune, carga viral elevada nos primeiros dois meses de
vida, genótipo e fenótipo viral, constituição genética individual, e fatores maternos tais
como estágio avançado da doença, alta carga viral e tipo de cepa viral.
11,42
A falência no
25
crescimento e a doença materna avançada predizem a progressão rápida da infecção pelo
HIV e podem ser marcadores úteis para as decisões de tratamento da população
pediátrica.
43
Os adolescentes infectados pelo HIV que são contaminados por via sexual ou através do
uso de drogas injetáveis, após a puberdade, têm um curso clínico mais similar aos adultos
que às crianças.
11,44
Após 24 meses do diagnóstico de aids, cerca de 48% das 124 crianças infectadas pelo HIV
por transmissão vertical de uma coorte do Estudo Colaborativo Europeu, no período de
1986 a 1993, ainda estavam vivas. Embora as crianças infectadas tenham tido um alto risco
de desenvolver algumas manifestações da infecção pelo HIV precocemente na vida, os
sintomas graves relacionados ao HIV se tornaram menos freqüentes com o aumento da
idade.
24
A apresentação clínica inicial da infecção pelo HIV em crianças tem um amplo espectro de
manifestações.
24,36
Alguns pacientes apresentam imunodeficiência grave, enquanto outros
têm achados inespecíficos tais como hepatoesplenomegalia, parotidite, atraso do
crescimento, febre persistente e diarréia crônica. Durante o primeiro ano de vida,
linfadenopatia, esplenomegalia e hepatomegalia são observadas em mais de 50% das
crianças infectads pelo HIV; outros sinais, incluindo atraso do crescimento, febre, diarréia e
infecções secundárias definidoras de aids, são freqüentemente observados, mas podem
também estar presentes mais tardiamente.
37
26
As infecções bacterianas graves, citomegalovirose, pneumonia intersticial linfocítica (LIP),
pneumocistose e encefalopatia são mais comuns nas crianças que nos adultos infectados
pelo HIV. Ao contrário, as crianças raramente desenvolvem sarcoma de Kaposi e outros
tumores associados ao HIV. A encefalopatia progressiva apresenta-se como a primeira
manifestação da infecção pelo HIV em 10 a 15% das crianças. Em alguns pacientes,
entretanto, os sinais de acometimento do sistema nervoso central apenas surgem muitos
anos mais tarde. O desenvolvimento de encefalopatia é associado a um pior prognóstico.
33
Em comparação com a pneumocistose, a LIP tem um início mais tardio dos sintomas e um
quadro clínico menos grave.
30
A mediana de sobrevida é cerca de cinco vezes menor em
crianças com pneumocistose do que com LIP; observa-se que o prognóstico das crianças
com LIP é significativamente melhor do que com qualquer outra condição clínica
definidora de aids.
33
Em um estudo de sobrevida no período de 1981 a 1987 em uma população de 172 crianças
infectadas pelo HIV, Scott et al encontraram uma mediana de sobrevida de 38 meses desde
o momento do diagnóstico. As crianças com diagnóstico de aids no primeiro ano de vida
tiveram menor tempo de sobrevida com relação às crianças maiores de um ano de idade na
ocasião do diagnóstico. Em pacientes com doença mais leve, o reconhecimento da infecção
no primeiro ano de vida foi menos provável, enquanto que as crianças com doença mais
grave foram identificadas mais precocemente.
30
27
Em um trabalho de Galli et al com 200 crianças infectadas pelo HIV, a mediana de idade no
início da sintomatologia foi de 5,2 (0-56) meses. As crianças que manifestaram sinais antes
dos 5 meses de vida tiveram menor sobrevida com relação às crianças que apresentaram
sintomatologia mais tardiamente. O desenvolvimento de linfadenopatia ou
hepatoesplenomegalia nos primeiros três meses de vida foi um bom indicador de infecção e
o início precoce de sinais foi marcador preditivo de pior evolução clínica.
36
Em uma população de 267 crianças infectadas pelo HIV via transmissão vertical do vírus, o
risco de desenvolver doença clínica de categoria C (sintomatologia grave – CDC 1994)
45
antes dos 12 meses de vida foi de 38,1% em pacientes com linfadenopatia e/ou
esplenomegalia e/ou hepatomegalia ao nascimento, comparado com 15,1% quando estes
sinais estavam ausentes.
38
Em um estudo realizado em 1996 por Forsyth el al,
46
foi desenvolvido um sistema de
estágios clínicos com o objetivo de utilizar as informações clínicas para predizer sobrevida
em crianças infectadas pelo HIV. Tal sistema foi baseado em dois fatores, a idade de
apresentação e as manifestações clínicas da doença. A taxa de letalidade foi mais alta no
primeiro ano de vida, com redução gradual até os seis anos de idade, quando voltou a
aumentar. Os pacientes foram classificados nos estágios I a IV conforme a gravidade da
manifestação clínica, sendo o estágio I o mais leve e o IV o pior. Observou-se que a
sobrevida nos pacientes no estágio IV foi significativamente pior que no estágio III, que por
sua vez foi significativamente pior que a sobrevida para as crianças os estágios I e II.
28
Quando as mães têm seu diagnóstico de infecção pelo HIV previamente ao momento do
parto, seus filhos apresentam melhor sobrevida e prognóstico, provavelmente devido a mais
oportunidades para tratamento apropriado e profilaxia para infeções oportunistas adequada
para essas crianças.
47
O conhecimento dos diferentes mecanismos de progressão da doença em crianças
infectadas pelo HIV é importante para o planejamento das intervenções, tais como
profilaxia de infecções oportunistas e terapia anti-retroviral. Uma melhor compreensão do
efeito a longo prazo da infecção pelo HIV em crianças é essencial para as famílias
envolvidas, para o planejamento de cuidados e para as decisões no que diz respeito a
estratégias terapêuticas.
48
II.4 Correlação entre progressão clínica e dados laboratoriais
A dinâmica da infecção vertical pelo HIV é diferente da observada no adulto. A criança
apresenta viremia primária no início da vida, quando seu sistema imune é relativamente
imaturo. O pico da viremia plasmática ocorre por volta dos dois meses de idade, podendo
estes pacientes exibir cargas virais elevadas, ou seja, maiores que um milhão de cópias/ml,
com taxas de declínio mais lentas do que as apresentadas em adultos, sendo difícil definir
limites precisos para a progressão da doença, principalmente no primeiro ano de vida.
49
Apesar de parecer lógico inferir que, quanto maior a carga viral, maior o risco de
progressão da doença, existe considerável superposição dos valores nos primeiros 30 meses
de vida entre crianças que evoluirão como progressoras rápidas e lentas. A definição do
prognóstico não deve ser pautada somente na carga viral, mas principalmente na evolução
29
clínica de cada paciente e na contagem de células T CD4+, especialmente quando são
crianças menores de 30 meses de idade. Nas crianças com idade superior a 30 meses, os
níveis de viremia plasmática superiores a 100.000 cópias/ml e a contagem de linfócitos T
CD4+ inferior a 15% são preditores independentes de risco aumentado para progressão
clínica da doença (categoria C CDC 1994)
45
ou óbito.
50
Alguns estudos demonstram o padrão da viremia plasmática como preditor de progressão
da doença, sendo os altos níveis de carga viral ao nascimento e durante a viremia primária
associados a início precoce de sintomas e progressão para aids ou óbito em crianças
infectadas pelo HIV no período perinatal.
16,51,52
Uma redução entre 49 e 64% no risco para
progressão da doença ou óbito é observada com a diminuição de cada log
10
na carga viral
basal.
53,54
É importante ressaltar que, em pacientes adultos clinicamente estáveis, as variações nos
níveis de carga viral de até três vezes (0,5 logaritmo, ou log
10
), no curso de um dia ou em
dias diferentes, carecem de relevância clínica. Essa variação biológica, em crianças, pode
ser de até cinco vezes (0,7 log) em menores de dois anos de idade e de até três vezes (0,5
log) em maiores de dois anos. Na criança com infecção pelo HIV adquirida por transmissão
vertical, a carga viral pode declinar lentamente ao longo do tempo, mesmo sem anti-
retrovirais (ARV). Esse declínio é mais rápido durante os primeiros 12 a 24 meses de vida,
com redução média de 0,6 log por ano e mais lento até quatro a cinco anos de idade, em
média de 0,3 log por ano.
55
A carga viral indetectável nem sempre é alcançada com ARV
em crianças, não sendo indicação absoluta de falha terapêutica. A diminuição persistente de
30
1,5 a 2 log, associada com a boa evolução clínica e estabilidade da resposta imunológica, é
considerada boa resposta, e não justifica a troca do esquema anti-retroviral.
11
O número de células CD4+ também apresenta um valor preditivo independente de
progressão da doença e este aumenta significativamente quando combinado com a carga
viral.
50,56
O risco de desenvolver a forma precoce e grave da doença é três vezes maior nos pacientes
com CD4+ menor que 30% ao nascimento. A incidência da forma grave e precoce da
doença no primeiro ano de vida entre crianças com viremia positiva ao nascimento é de
26,4%, comparada com 9,3% entre aqueles cujos testes são negativos.
38
Em um estudo prospectivo de 106 crianças infectadas pelo HIV sem uso de ARV, nascidas
entre fevereiro de 1990 e dezembro de 1993, os níveis de carga viral aumentaram
rapidamente após o nascimento, atingindo o pico com um a dois meses de vida (valores
medianos com um e dois meses de 318.000 e 256.000 cópias/ml respectivamente) e então
declinaram lentamente para uma mediana de 34.000 cópias/ml aos 24 meses. Os recém-
nascidos com a primeira cultura viral positiva dentro das primeiras 48 horas de vida após o
nascimento tiveram níveis de carga viral significativamente mais altos, embora somente
durante os primeiros dois meses de idade, do que aqueles com a primeira carga viral
positiva após os sete dias de vida. Os lactentes com progressão rápida da doença tiveram os
picos de carga viral mais altos nos primeiros dois meses de idade do que aqueles sem
progressão rápida (valores medianos de 724.000 versus 219.000 cópias/ml, p=0,006), assim
31
como uma média geométrica maior da carga viral durante o primeiro ano de vida (valores
medianos de 330.000 versus 158.000 cópias/ml, p=0,001). Os lactentes com carga viral
muito alta nos primeiros meses de vida apresentaram maior risco de progressão rápida da
doença, o que sugere que o tratamento precoce com ARV pode ser indicado para estes
pacientes.
49
Em uma avaliação de progressão da doença e marcadores imunológicos e virológicos da
infecção pelo HIV, as crianças com CD4% mediano menor que 25% tiveram um risco
relativo de progressão para aids 3,4 vezes maior do que pacientes com CD4% acima deste
nível. Os pacientes com carga viral acima de 5,5 log apresentaram pior prognóstico, com
um risco relativo de progressão para aids 23,7 vezes mais alto do que as crianças com carga
viral abaixo desse valor. Um aumento de um log na carga viral aumentou 5,9 vezes o risco
relativo de progressão para aids.
57
Observa-se que a carga viral não é um preditor de risco para progressão da doença no
primeiro ano de vida. Em uma meta-análise, que reuniu dados de 3941 crianças infectadas
pelo HIV seguidas longitudinalmente em estudos de coorte ou em ensaios clínicos nos
Estados Unidos e Europa, na era pré-HAART, o CD4 percentual (CD4%) e a carga viral
(CV) foram preditores independentes de risco para progressão da doença, exceto no
primeiro ano de vida, sendo o CD4% um preditor de risco de progressão/morte mais
robusto que a CV.
58
A demonstração, nesta meta-análise, de que o risco de progressão da
doença ou morte em 12 meses superior a 10% ocorre em níveis mais elevados de CD4%
para crianças abaixo de 36 meses, levou a Organização Mundial da Saúde (OMS) a propor
32
recentemente uma nova classificação de imunodeficiência em lactentes e crianças.
59
Os
dados da meta-análise indicaram que o risco de progressão da doença em 12 meses superior
a 10% ocorreu com CV acima de 1.000.000 cópias/ml em menores de 12 meses e acima de
250.000 cópias/ml na faixa etária entre 1-12 anos.
60
A carga viral mediana de crianças infectadas pelo HIV é significativamente mais alta
naqueles pacientes que desenvolvem atraso no crescimento. O declínio significativo no
ganho de altura destes lactentes nos primeiros três meses de vida coincide com o período de
replicação viral muito rápida. Até mesmo nos lactentes infectados pelo HIV assintomáticos,
um declínio transitório no crescimento dos três aos seis meses de vida corresponde ao pico
de viremia plasmática, sendo o crescimento linear um indicador sensível da carga viral. Os
lactentes com carga viral alta nos primeiros seis meses de idade apresentam atraso do
crescimento mais grave. Se o atraso do crescimento é relacionado à elevação da carga viral,
uma intervenção precoce com terapia mais efetiva que reduza a viremia plasmática pode
substancialmente melhorar o efeito deletério do HIV sobre o crescimento.
61
II.5 Aspectos nutricionais da infecção pelo HIV
O ganho lento de peso e o crescimento insuficiente são manifestações comuns em crianças
infectadas pelo HIV, apresentando estas uma diminuição precoce e progressiva no
crescimento linear e no índice de massa corporal, além de uma redução mantida nos índices
antropométricos comparados aos pacientes não infectados. Cerca de 50% destas crianças
sem uso de ARV têm crescimento anormal.
62,63
33
A divergência precoce nas curvas de crescimento de pacientes infectados e não infectados,
com prejuízo para os infectados, enfatiza o uso de dados antropométricos como possível
medida de efeito na avaliação de tratamento precoce de crianças infectadas pelo HIV.
64,65
A falência do crescimento em crianças infectadas pelo HIV é bem reconhecida como sendo
um indicador de progressão da doença que freqüentemente precede o declínio na contagem
de células CD4+. A melhora nos parâmetros de crescimento pode ser aplicada como uma
medida da eficácia da HAART, tendo o controle da replicação viral um efeito positivo na
altura e no peso.
66
A velocidade de crescimento é um fator preditor de sobrevida independente da idade,
contagem de células CD4+ e carga viral.
63
Portanto, a monitorização do crescimento e do
desenvolvimento é essencial para o cuidado de crianças infectadas pelo HIV.
67
Tanto a
falência do crescimento quanto a deterioração do desenvolvimento neurológico podem ser
manifestações específicas da infecção pelo HIV em crianças.
10
Em um estudo longitudinal de 881 adultos infectados pelo HIV, no período de 1995 a 2005,
a contagem de células CD4+ mais baixa foi relacionada ao menor peso, sendo cada redução
de 100 células de CD4+ associada a uma diminuição de 1,9 Kg de peso. Para os
participantes que não estavam em uso de HAART, cada aumento de um log
10
na carga viral
resultou em uma redução de 0,92 Kg no peso corporal. Quando a perda de peso foi acima
de 10% do peso basal, o risco relativo de óbito aumentou cerca de seis vezes.
68
34
Observa-se que o crescimento deficiente precede e pode contribuir para o início da
imunodeficiência e das infecções oportunistas em pacientes infectados pelo HIV. O atraso
no crescimento precedeu o diagnóstico de aids em uma média de 24 meses em nove
crianças com hemofilia e infecção pelo HIV e também antecedeu a redução na contagem de
CD4+, sendo o fator preditivo mais fortemente associado à progressão da infecção pelo
HIV nesses pacientes.
69
Em um estudo com 1338 crianças infectadas pelo HIV, o risco relativo de óbito foi 0,63
(IC95%:0,55-0,72; p<0,0001) em favor dos pacientes com maior velocidade de ganho de
peso, controlando por terapia anti-retroviral recebida, idade e contagem de CD4+ basal. O
risco relativo de óbito foi de 0,68 (IC95%:0,57-0,79; p<0,0001), beneficiando os pacientes
com maior velocidade de ganho de altura.
70
As diferenças nos padrões de crescimento provavelmente resultam de diferenças nas
manifestações da doença em crianças infectadas pelo HIV, sendo o atraso no crescimento
maior em crianças infectadas pelo HIV com níveis de carga viral acima de 100.000
cópias/ml. Observa-se que as crianças com atraso do crescimento apresentam taxas de
mortalidade mais elevadas aos 36 meses do que as crianças sem prejuízo do crescimento, e
os pacientes progressores rápidos também têm taxas mais altas de falência do crescimento
aos 36 meses.
71
A perda de peso associada ao HIV é comum em pacientes infectados pelo vírus,
independente do uso de HAART, e parece ter etiologia multifatorial. A perda de peso
35
ocorre precocemente no curso da infecção, antes mesmo do comprometimento imunológico
significativo. O aumento da demanda calórica de pacientes infectados pelo HIV pode ser
atribuído à doença e às suas complicações, mas também pode ser relacionado à HAART.
Um aporte dietético inadequado pode ser associado a fatores médicos e sócio-econômicos.
A disfunção gastrointestinal permanece comum em pessoas infectadas pelo HIV. A
ocorrência de doenças definidoras de aids aumenta o risco de desnutrição grave; entretanto,
parece que as doenças definidoras de aids não são a principal causa de desnutrição grave na
população infectada pelo HIV.
68
II.6 Infecções oportunistas
Cerca de 30 a 50% das crianças infectadas pelo HIV sem terapia anti-retroviral apresentam
precocemente infecções oportunistas, sendo a taxa de sobrevida nestas crianças pior do que
naquelas sem início precoce de infecções oportunistas.
24,31,33
Nos primeiros anos da epidemia do HIV, tratamento para prevenir a transmissão vertical do
vírus ou profilaxia e tratamento das doenças indicadoras de aids não eram disponíveis de
rotina.
72
Desde 1990, a profilaxia primária e secundária para pneumonia por Pneumocystis
jiroveci (anteriormente denominado Pneumocystis carinii) foi iniciada e mantida de acordo
com recomendações oficiais, sendo a prevalência e a gravidade das complicações
infecciosas alteradas por cuidados paliativos de suporte.
73,74
Após julho de 1995, a
profilaxia para infecção pelo complexo Mycobacterium avium foi prescrita para as crianças
mais gravemente imunocomprometidas.
74
Além dessas profilaxias, as vacinas, incluindo a
pneumocócica, foram administradas às crianças infectadas pelo HIV. Portanto, várias
36
medidas foram tomadas desde o início da epidemia do HIV, com o objetivo de reduzir a
morbimortalidade dos pacientes infectados.
48
A pneumocistose, embora possa ocorrer em qualquer idade, é mais comumente
diagnosticada em lactentes jovens.
33
As crianças são mais susceptíveis que os adultos para
desenvolver pneumocistose, com um pico de incidência entre três e seis meses de vida,
24
e
menos provavelmente desenvolvem outras infecções oportunistas como toxoplasmose,
tuberculose, criptococose e histoplasmose.
37
As infecções oportunistas e as outras infecções relacionadas são incomuns em crianças
infectadas pelo HIV na era HAART, e as taxas de infecção continuam a ser menores do que
as relatadas na era pré-HAART. Uma vigilância continuada é importante para avaliar o
efeito a longo prazo da HAART na ocorrência de infecções oportunistas e outras infecções
relacionadas em crianças.
75
II.7 Histórico dos anti-retrovirais (ARV) disponíveis em Pediatria
A maneira mais eficiente e custo-efetiva de controlar globalmente a infecção pelo HIV em
pediatria é através da redução da transmissão vertical do vírus. Entretanto, em alguns países
com recursos limitados, somente 10% das mulheres grávidas infectadas pelo HIV têm
acesso aos serviços de pré-natal, e uma única dose de nevirapina usada em mulheres que
posteriormente amamentam seus filhos tem eficácia limitada. Até mesmo se a cobertura
anti-retroviral chegasse a 80% hoje, mais de 300.000 novas infecções pelo HIV em crianças
ainda continuariam a ocorrer anualmente. Portanto, é crítica a necessidade de disponibilizar
37
terapia anti-retroviral para lactentes e crianças que se infectaram a despeito dos esforços
para reduzir a transmissão vertical do HIV.
76
Os objetivos do tratamento da infecção pelo HIV são, por meio do controle da replicação
viral, preservar ou restaurar a integridade imunológica e impedir, postergar ou diminuir as
conseqüências da infecção, proporcionando maior sobrevida com qualidade aos pacientes.
Esses objetivos podem ser alcançados mesmo quando não se consegue uma redução da
carga viral a níveis indetectáveis.
11
As diretrizes para o tratamento do HIV em pediatria vêm sempre posteriormente ao
tratamento de adultos devido às questões éticas e às dificuldades na definição de doses e na
condução de ensaios clínicos nessa faixa etária.
77,78
A literatura apresenta vários estudos
que incluem pequeno número de crianças e que também fazem a avaliação da evolução
clínica, imunológica e virológica desses pacientes com novos anti-retrovirais (ARV).
79-84
Até outubro de 2005, 21 medicamentos anti-retrovirais foram aprovados para uso em
adultos e adolescentes infectados pelo HIV; destes, 13 já foram liberados para crianças com
indicação de tratamento.
10
Os ARV podem ser divididos em quatro diferentes classes de acordo com o seu modo de
ação - inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos ou nucleotídeos (ITRNs
ou ITRNt), inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos (ITRNNs),
inibidores de protease (IP) e inibidores de fusão (IF).
84
38
A zidovudina (fármaco do grupo dos ITRNs) foi o primeiro anti-retroviral aprovado para o
tratamento da aids,
85
sendo o uso em adultos aprovado em 1987 e o uso pediátrico como
monoterapia licenciado a partir de maio de 1990. Outros ITRNs foram liberados até meados
da década de 90, sendo aprovadas para crianças a didanosina (ddI), a lamivudina (3TC) e a
estavudina (d4T).
77
Seguiram-se, então, os estudos com associações de medicamentos, e a
combinação de dois ITRNs foi denominada terapia dupla, sendo utilizadas em pediatria as
combinações AZT e ddI, ddI e d4T, AZT e 3TC, além de 3TC e d4T. Em dezembro de
1998 foi aprovado outro ITRN, o abacavir (ABC).
82
Em março de 1997 foram liberados para a população pediátrica os inibidores de protease
(IP) ritonavir (RTV) e nelfinavir (NFV), sendo iniciada nesta ocasião a denominada terapia
anti-retroviral combinada ou HAART (highly active antiretroviral therapy), que consistia
da utilização de dois ITRN associados a um IP. A partir daí outros IP foram liberados para
o uso em pediatria, sendo o amprenavir (APV) licenciado a partir de abril de 1999. O
lopinavir (LPV) foi liberado em 2000 para adultos e crianças.
86
A partir de setembro de 1998 foram liberados para a população pediátrica dois ITRNNs, a
nevirapina e o efavirenz. Os ITRNNs também podem ser utilizados na terapia anti-
retroviral combinada, com boa resposta em crianças.
77
Novos medicamentos vêm sendo adicionados aos esquemas terapêuticos pediátricos, como
o tenofovir (ITRNt) e o atazanavir (IP), e mesmo fármacos mais antigos encontram-se em
reavaliação, como a saquinavir (IP). Não há grande experiência pediátrica em relação a tais
39
fármacos devido ao curto período de utilização e/ou ao pequeno número de pacientes
participantes de ensaios clínicos. Os dados de farmacocinética disponíveis até o momento
autorizam o uso de tais medicamentos apenas em adolescentes. Portanto, levando-se em
consideração os dados acima e os potenciais efeitos adversos dos medicamentos, a
utilização dos mesmos deve ser criteriosa e individualizada.
11
Em março de 2003 foi liberado o inibidor de fusão enfuvirtida (T-20), uma nova classe de
ARV administrada via subcutânea, para uso em adultos e crianças acima de seis anos de
idade, em combinação com outros ARV, no tratamento de pacientes que já receberam
outros medicamentos anteriormente e que permanecem com evidências de replicação viral,
a despeito dos ARV em uso. Os estudos com T-20 em combinação com outros ARV
demonstraram que o fármaco é seguro e tem um efeito antiviral adicional.
87,88
A terapia anti-retroviral proporcionou benefício significativo para crianças infectadas pelo
HIV com alterações clínicas ou imunológicas da infecção, particularmente quando
esquemas mais potentes se tornaram disponíveis.
10
Os ensaios clínicos iniciais com AZT,
ddI, 3TC ou d4T demonstraram melhora substancial no desenvolvimento neurológico,
crescimento e perfil imunológico e/ou virológico.
79,89-93
Os estudos clínicos subseqüentes
em crianças sintomáticas, sem uso prévio de anti-retrovirais, mostraram que a terapia
combinada de AZT e 3TC ou AZT e ddI é clínica, imunológica e virologicamente superior
à monoterapia com ddI ou AZT como terapia inicial.
51,81,94
Em ensaios clínicos com
crianças que já receberam ARV anteriormente, a terapia combinada que incluiu um inibidor
40
de protease mostrou ser imunológica e virologicamente superior à terapia dupla com
análogos de nucleosídeos.
83,95,96
Considerando os ARV atualmente disponíveis, o uso do esquema tríplice é recomendado
para crianças infectadas pelo HIV quando o tratamento é indicado, devido a uma melhor
resposta virológica e maior duração desse esquema terapêutico.
11
Quando indicado, é
essencial que se inicie com o esquema mais eficaz disponível, pois os pacientes sem
exposição prévia aos medicamentos apresentam melhor resposta terapêutica.
10,53,78
II.8 Impacto da HAART na história natural da doença
O objetivo da HAART é protelar a progressão da infecção pelo HIV para aids através do
controle da replicação do vírus, melhora da função imune e prevenção ou reversão da
imunodeficiência, postergando assim a evolução da doença por longo prazo.
11,97
A redução
na contagem de células CD4+ pode ser um melhor preditor de progressão da doença do que
a carga viral em crianças infectadas pelo HIV que recebem um inibidor de protease como
parte do regime HAART. As crianças infectadas pelo HIV, quando comparadas com
adultos também infectados pelo vírus, têm uma maior capacidade de reconstituição imune
sustentada, até mesmo quando a carga viral é alta.
98
Em adição a uma significativa redução na carga viral, a terapia anti-retroviral com
inibidores de protease em crianças tem um efeito positivo em vários parâmetros de
crescimento, incluindo peso, peso/altura e massa muscular. É provável que a atividade viral
crônica altere os padrões de crescimento em qualquer criança infectada pelo HIV. Portanto,
41
a indução da supressão viral pode potencialmente levar a utilização de energia de um estado
de ativação imunológica crônica para um balanço nitrogenado positivo, com melhora no
ganho de peso e altura.
99
A supressão da replicação viral após o início da HAART é associada a mudanças
quantitativas e qualitativas no sistema imune. Em pacientes com doença avançada em uso
de HAART, há um aumento das células CD4+ e CD8+ nos primeiros três meses de terapia.
Este aumento é seguido por uma fase de elevação mais lenta destas células. Essas
alterações quantitativas são associadas à melhora qualitativa na resposta imune do paciente,
caracterizada pela redução significativa no risco de infecções oportunistas.
100
Portanto, uma
reconstituição imune significativa pode ser conseguida em crianças com doença avançada
que estão recebendo HAART. O principal objetivo do tratamento anti-retroviral é manter o
paciente saudável através de esquemas menos tóxicos, preservando futuras opções de
tratamento.
101
Embora o uso de HAART por longo prazo proporcione a restauração do percentual de
células CD4+ e o controle da carga viral em crianças infectadas pelo HIV, o seu início após
o surgimento de imunodepressão grave pode ser menos efetivo para a restauração ou
manutenção de um CD4+ percentual normal.
102
O uso de HAART em crianças infectadas pelo HIV gravemente doentes foi associado à
melhora nos escores Z de peso e altura.
103
Dois outros estudos demonstraram uma melhora
no crescimento das crianças infectadas pelo HIV associada a esquema anti-retroviral
42
contendo inibidores de protease, sendo esta melhora mais significativa quando se conseguia
uma carga viral indetectável após o início do tratamento ou para aqueles pacientes com
doença clínica mais avançada à admissão.
104,105
Entretanto, em um estudo de 906 crianças
infectadas pelo HIV, somente um pequeno aumento anual na altura e no peso foram
relacionados aos regimes anti-retrovirais contendo inibidores de protease comparados aos
regimes sem inibidores de protease. É provável que as diferenças na idade no momento do
início do tratamento sejam crucialmente associadas à melhora no crescimento.
106
Em um estudo de terapia anti-retroviral em crianças infectadas pelo HIV na África, a
probabilidade de sobrevida dos pacientes em uso de HAART foi 92,3% aos seis meses,
91% aos 12 meses e 88,1% entre 18 e 24 meses de acompanhamento. Para as crianças com
CD4% abaixo de 5% antes do início do tratamento, a probabilidade de sobrevida em uso de
HAART foi 80% entre 6 e 12 meses e 72,8% entre 18 e 24 meses. Nas crianças com CD4%
acima de 5% antes do tratamento, a probabilidade de sobrevida foi 100% aos seis meses e
97,8% entre 8 e 24 meses de seguimento. Com o uso da HAART, a carga viral foi abaixo
do limite de detecção em 50% das crianças, e 60% tiveram menos de 1.000 cópias/ml.
107
Estes resultados foram também observados em países desenvolvidos.
108
O escore Z peso-
idade melhorou durante o tratamento, sendo considerado um bom indicador da eficácia
clínica do tratamento anti-retroviral. O escore Z altura-idade não mudou significativamente,
porém com um período maior de observação este indicador pode também melhorar, como
acontece em países desenvolvidos.
109
43
Em 2001, o Ministério da Saúde disponibilizava no Brasil 15 medicamentos anti-retrovirais
para cerca de 115.000 indivíduos, que correspondiam a praticamente 100% dos pacientes
com indicação de tratamento na época, em uma rede integrada e hierarquizada com mais de
mil serviços especializados no diagnóstico e tratamento clínico-laboratorial da infecção
pelo HIV. Esse programa de acesso universal aos medicamentos anti-retrovirais, somado a
outras iniciativas tais como o avanço diagnóstico e o uso mais difundido de
quimioprofilaxia para as principais infecções oportunistas se refletiram na redução de
internações por aids, redução de custos e mortes evitadas. Embora o número absoluto de
internações permaneça estável, a média de internações por paciente caiu de 1,7
internações/ano em 1996, para 0,3 internação/ano em 2001. No período de 1994-2001,
foram evitados cerca de 60.000 casos novos e mais de 90.000 óbitos por aids no país. Com
isso evitaram-se, aproximadamente, 125.000 internações no ano de 2001, a um custo
aproximado de 360.000 dólares. Observa-se que houve uma diminuição na taxa de
mortalidade relacionada ao HIV, de 12,2 por 100.000 habitantes em 1995, para 6,3 por
100.000 em 1999, o que representa uma queda no coeficiente de mortalidade de 48,4%. Em
grandes centros urbanos como São Paulo e Rio de Janeiro (cidades onde se concentram
mais de 33% dos casos conhecidos de aids no país), a diminuição na mortalidade foi ainda
mais expressiva, sendo de cerca de 70% (São Paulo-54% e Rio de Janeiro-73%) no período
de 1995-2000. A mediana de sobrevida entre adultos aumentou de cinco meses, observada
na década de 80, para 52 meses nos pacientes diagnosticados em 1996 e, entre as crianças
em uso de terapia anti-retroviral, a mediana mudou para 102 meses no mesmo período.
Poucas são as intervenções em Saúde Pública que têm um impacto tão intenso e em tão
curto espaço de tempo sobre uma determinada população.
110
44
No período de 1989 a 2003, Candiani et al
111
avaliaram, em uma coorte de crianças e
adolescentes infectados pelo HIV em Belo Horizonte, a taxa global de infecções
oportunistas (IOs), sendo esta de 18,3/100 pessoas-ano (IC95%=14,4-23,2) e de 2,6/100
pessoas-ano (IC05%= 1,58-4,01) nos períodos pré e pós-HAART, respectivamente. Na
análise multivariada, o risco de desenvolvimento de IOs foi 5,4 vezes maior antes da
HAART (IC95%=2,7-10,8). Das infecções oportunistas diagnosticadas em uso de HAART,
metade delas ocorreu nos três meses iniciais da terapia, na fase de reconstituição imune
parcial. A incidência de hospitalizações reduziu de 113,7/100 pessoas-ano (IC95%=102,2-
126,5) para 41,3 (IC95%=35,5-48,0) após a introdução da HAART (RR=3,3; IC95%=2,1-
5,1). As causas respiratórias representaram 65% das hospitalizações, reduzindo para 44,6%
com o uso de HAART. A mediana de duração da hospitalização diminuiu de 15 para nove
dias. Houve um declínio de 38% nos óbitos pós-HAART. Este estudo demonstrou a
efetividade da HAART, associando-a a uma significativa redução na incidência das IOs,
hospitalizações associadas e mortalidade nessas crianças e adolescentes vivendo com
HIV/aids.
Teoricamente, vários fatores podem influenciar negativamente a eficácia da terapia anti-
retroviral em crianças. A história natural da infecção perinatal é caracterizada pelo início
precoce dos sintomas, progressão rápida da doença, perda rápida dos linfócitos T CD4+ e
curso clínico grave.
18,33,36,112
Observa-se que a carga viral usualmente é mais alta em
crianças do que em adultos,
49
provavelmente devido às conseqüências da replicação viral
dentro de um tecido linfóide em desenvolvimento na infância.
113
Portanto, é difícil
conseguir uma supressão mantida da replicação viral em crianças, até mesmo com
45
HAART,
114
e a regeneração dos linfócitos T CD4+ poderia ser prejudicada pelo efeito
deletério no timo da infecção pelo HIV adquirida precocemente na vida.
115
II.9 Reconstituição imune após início da HAART
A HAART restaura a função imune e reduz a mortalidade, a morbidade e as infecções
oportunistas em pacientes infectados pelo HIV.
116
Após o início da terapia anti-retroviral
eficaz, ocorre controle da replicação viral de certo modo acelerado e elevação de linfócitos
T CD4+ mais lenta e progressiva. Por outro lado, a sua introdução apresenta novos
problemas clínicos que incluem as reações adversas aos medicamentos e a ocorrência de
doenças que são uma conseqüência da restauração da resposta imune. Estas doenças,
chamadas de síndrome da reconstituição imune (SRI) ou síndrome inflamatória da
reconstituição imune, são comuns em crianças infectadas pelo HIV, acometendo de 7,6% a
32% dos pacientes que recebem HAART em estágio avançado da doença, e usualmente
ocorrem de quatro a 12 semanas após o início da terapia. A maioria dos pacientes apresenta
exacerbação com manifestações atípicas de infecções oportunistas previamente tratadas ou
anteriormente subclínicas (herpes zoster, tuberculose, dermatite atópica, dentre outras),
mais freqüentemente quando o número de linfócitos T CD4+ está aumentando e a carga
viral está diminuindo.
117,118
Embora na maioria dos casos os sintomas possam resolver após
algumas semanas, não sendo considerados como falha terapêutica ou resistência viral, a
síndrome pode ser grave, resultando em morbidade significativa e ocasionalmente evolução
para o óbito.
119
46
Durante os últimos anos, tem ocorrido progresso com relação ao provimento de HAART
para os pacientes de países em desenvolvimento.
120
Estes pacientes freqüentemente têm
múltiplas infecções oportunistas concomitantes e iniciam a HAART com uma contagem
basal baixa de CD4+. Portanto, existem muitas pessoas com risco de desenvolver SRI. Os
programas educacionais para profissionais de saúde e o treinamento para reconhecimento e
tratamento destas condições podem reduzir a taxa de óbitos precoces após início da
HAART nesses países de poucos recursos financeiros.
119
II.10 Critérios de definição de caso clínico
A cada dia ocorrem no mundo 1.800 novas infecções pelo HIV em menores de 15 anos de
idade, sendo que mais de 90% acontecem em países em desenvolvimento e a maioria é
associada à transmissão vertical do HIV.
121
Para fins de vigilância epidemiológica, o Ministério da Saúde no Brasil considera como
caso de aids em pediatria todo indivíduo com menos de 13 anos de idade que apresenta
evidência laboratorial da infecção pelo HIV e alguma evidência de imunodeficiência. Para
a avaliação da imunodeficiência, faz-se necessária uma contagem de linfócitos T CD4+
menor que o esperado para a idade e/ou o diagnóstico de pelo menos duas doenças, sinais
ou sintomas indicativos de aids de caráter leve ou uma de caráter moderado/grave,
6
em
correspondência às categorias da classificação clínica do CDC 1994.
45
47
A vigilância em HIV/aids é útil para monitorizar as tendências temporais, geográficas e de
grupos de risco e para estimar a carga da doença relacionada ao HIV/aids. As definições
para vigilância foram introduzidas em 1982 pela OMS, e muitas definições diferentes
foram utilizadas desde então para relatos nacionais e internacionais.
122
As definições de casos clínicos recomendadas pela OMS em 1985 e revisadas em 1994
foram desenhadas para uso em países de recursos limitados e requeriam a confirmação da
infecção pelo HIV por testes sorológicos.
123
O sistema de estágios clínicos da OMS para
HIV/aids, como desenvolvido em 1990, enfatizou o uso de parâmetros clínicos para
orientar quanto às decisões para a abordagem dos pacientes com HIV/aids, sendo as
categorias prognósticas definidas como assintomática/linfadenopatia generalizada (estágio
1), doença leve (estágio 2), moderada (estágio 3) e grave (estágio 4).
124
Este sistema foi
elaborado para uso em locais de recursos limitados, onde havia dificuldade de acesso a
exames laboratoriais, e foi amplamente utilizado nesses países, particularmente na região
da África, com comprovada utilidade tanto em nível primário quanto de referência. Os
estágios foram modificados posteriormente para incorporar as alterações introduzidas em
1993 pelo CDC (Centers for Disease Control).
125
Essas definições de vigilância foram introduzidas antes do amplo uso de tratamento anti-
retroviral, que pode recuperar muitos pacientes com doença grave e reverter a progressão
da doença. Em resposta às mudanças decorrentes do início da terapia anti-retroviral,
revisões do sistema de estágios clínicos e das definições de caso para vigilância foram
feitas. Em 2004 a OMS, em colaboração com o CDC, fez a revisão do sistema de estágios
48
clínicos e definições de casos de aids de 1994.
126
Essas revisões também demonstraram que
a infecção pelo HIV se tornou uma doença crônica após o início dos anti-retrovirais, uma
vez que estes alteram o prognóstico e podem reverter a inevitável progressão para os
estágios clínicos.
123
Em junho de 2005 foram revisados os estágios clínicos em lactentes e crianças e as
definições de caso de infecção pelo HIV na faixa etária pediátrica, sendo o documento
publicado em novembro do mesmo ano
127
e revisado em fevereiro de 2006.
128
O sistema de
estágios clínicos publicado pela OMS em novembro de 2005 é útil para a avaliação inicial
da criança infectada pelo HIV e também pode ser utilizado para orientar as decisões a
respeito do uso de profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim e outras intervenções
relacionadas ao HIV tais como início, interrupção ou substituição de anti-retrovirais,
particularmente em situações onde a contagem de CD4+ não é disponível. Os estágios
clínicos são classificados de 1 a 4 conforme o aumento da gravidade, sendo o estágio
clínico 1 relacionado a sinais leves e o 4 associado aos sinais clínicos mais graves. Todos
os pacientes com os estágios clínicos 3 ou 4 de doença devem ser considerados como
portadores de doença avançada pelo HIV/aids e irão requerer terapia anti-retroviral.
123
Constam em anexo o sistema de estágios clínicos revisado pela OMS em 2006 (Anexo I),
os critérios clínicos para o reconhecimento dos eventos clínicos relacionados ao HIV/aids
(Anexo II) e a classificação da OMS para imunodeficiência asociada ao HIV em lactentes e
crianças (Anexo III).
49
A decisão sobre o início do tratamento anti-retroviral é particularmente importante para as
crianças infectadas pelo HIV abaixo de 12 meses de vida, onde a probabilidade de óbito nos
pacientes não tratados é alta: taxas de mortalidade de 40% nessa faixa etária têm sido
relatadas.
129-132
Em locais onde os recursos para tratamento da infecção pelo HIV são
limitados, é importante a identificação de crianças infectadas pelo vírus de alto risco para
progressão rápida da doença, para que sejam disponibilizados os recursos existentes para
cuidados específicos dirigidos àqueles pacientes que necessitam mais.
42
O conhecimento do significado prognóstico dos achados clínicos e o desenvolvimento de
um sistema de estágios clínicos têm aplicações clínicas óbvias na discussão com os pais ou
responsáveis legais e podem também ser úteis na decisão sobre a terapia anti-retroviral.
46
Os estágios clínicos são relacionados à sobrevida, ao prognóstico e à progressão da doença
clínica em pacientes sem uso de anti-retrovirais. Em uma coorte de 514 crianças infectadas
pelo HIV na África, sem uso de anti-retrovirais, o risco de mortalidade foi
significativamente maior entre as crianças no estágio 4 da OMS, com piora do prognóstico
quando a desnutrição estava associada (baixo escore Z peso-idade).
133
O tratamento com
um regime anti-retroviral potente e eficiente pode reverter o estágio clínico.
II.11 Objetivos do estudo
O objetivo geral do presente estudo foi acompanhar o curso da infecção pelo HIV em uma
coorte de crianças e adolescentes acompanhados em um centro de referência em Belo
Horizonte no período de 1989 a 2003.
50
O primeiro objetivo específico foi avaliar o impacto da terapia anti-retroviral combinada na
sobrevida da população acima citada.
O segundo objetivo específico foi analisar o valor prognóstico do novo sistema de estágios
clínicos da Organização Mundial de Saúde (OMS) nos pacientes sem uso de HAART à
admissão no Ambulatório de Aids Pediátrica.
II.12 Metodologia do seguimento clínico e da coleta de dados
As crianças e os adolescentes foram acompanhados durante o período do estudo no
Ambulatório de Aids Pediátrica do CTR-DIP. Os pacientes menores de 19 anos com
transmissão vertical do HIV encaminhados ao CTR-DIP foram agendados para a primeira
consulta médica com os infectologistas ou imunologistas pediátricos do serviço. Os
pacientes entre 10 e 19 anos de idade infectados pelo HIV via transmissão sexual foram
atendidos e acompanhados pelos infectologistas responsáveis pelos pacientes adultos, não
sendo avaliados no presente trabalho. As avaliações clínicas e laboratoriais foram
padronizadas conforme a rotina do serviço (Anexos IV, V e VI), com consultas mensais no
primeiro semestre de vida e trimestralmente após, ou a intervalos menores a critério
médico, dependendo da evolução do paciente.
Os hemogramas, as contagens de CD4 e as cargas virais foram realizados no laboratório
DIP da Faculdade de Medicina da UFMG. Durante todo o período do estudo o hemograma
foi disponibilizado. Já o acesso à contagem de CD4 e à quantificação da carga viral
plasmática passou a ser rotineiro no serviço somente a partir de julho de 1997.
51
Cada paciente foi acompanhado desde a data da admissão no ambulatório até a sua última
consulta no período do estudo (de 1989 a 2003). De acordo com o seguimento e a evolução
clínica, os pacientes foram classificados como:
1. Em seguimento, quando o paciente teve pelo menos uma consulta no serviço no ano
de 2003.
2. Óbito, na data do evento.
3. Perda de seguimento, quando não teve consulta no CTR-DIP no ano de 2003.
4. Transferido de serviço, quando o paciente mudou para outro serviço em data
definida.
Os dados da história dos pacientes foram obtidos através da revisão dos registros médicos.
Para tal, foi elaborado um questionário (Anexo VII) para uniformizar a coleta das
informações referentes à história e à evolução clínica e laboratorial dos pacientes. Os
documentos-fonte utilizados foram os prontuários médicos do Hospital das Clínicas da
UFMG para as visitas ambulatoriais e para as internações e do Centro Geral de Pediatria da
Fundação Hospitalar de Minas Gerais (CGP-FHEMIG) nos casos de internação hospitalar,
uma vez que a maioria das internações desses pacientes ocorreu nesses dois hospitais. Os
dados referentes aos óbitos foram confirmados através do serviço de informação de óbitos
da Secretaria de Saúde do Estado de Minas Gerais.
Todas as fichas clínicas foram revistas e discutidas por três médicos infectologistas
pediátricos, sendo utilizados critérios uniformes de definições das condições clínicas dos
52
pacientes. Tal medida teve como objetivo melhorar a qualidade dos dados obtidos, uma vez
que o estudo foi retrospectivo de 1989 a 2002 e prospectivo somente em 2003. Foram
usados os critérios clínicos e laboratoriais do Ministério da Saúde para o diagnóstico das
doenças
6
(Anexo VIII). As classificações clínica e imunológica foram feitas de acordo com
os critérios do CDC 1994
45
(Anexos IX e X). Para a análise do valor prognóstico do novo
sistema de estágios clínicos da OMS de HIV/aids, foram utilizados os estágios revisados
em 2006 para lactentes e crianças
128
(Anexos I e II).
A figura 2 mostra o fluxograma da seleção das duas coortes do presente trabalho, a de
história natural e a dos estágios clínicos da OMS. Dentre os 1.716 pacientes expostos ao
HIV admitidos no Ambulatório de Aids Pediátrica da UFMG no período de 1989 a 2003,
todos os 371 infectados foram incluídos no estudo de história natural da doença. Dos 371
pacientes infectados pelo HIV, foram excluídos 36 que estavam em uso de HAART à
admissão no serviço, permanecendo então 335 participantes no estudo de estágios clínicos
da OMS.
53
Figura 2: Fluxograma da seleção das duas coortes do estudo, a de história natural e a dos
estágios clínicos da OMS, no Ambulatório de Aids Pediátrica da UFMG, período de 1989 a
2003.
II.13 Critérios de definição da infecção pelo HIV em crianças e dolescentes
II.13.1 Crianças com idade menor ou igual a 18 meses
As crianças menores de 18 meses foram consideradas infectadas pelo HIV quando
apresentaram resultado positivo em duas amostras de sangue testadas pelos seguintes
métodos:
1. Quantificação de RNA viral plasmático (PCR-RNA ou carga viral) ou
2. Detecção do DNA pró-viral
1.716 crianças e adolescentes
expostos ao HIV atendidos
no CTR-DIP de 1989 a 2003
371 pacientes
infectados pelo HIV
incluídos no estudo de
História Natural da doença
1.345 pacientes
não infectados pelo HIV
tiveram alta do ambulatório após
definição do seu status infeccioso
36 pacientes em uso de
HAART à admissão foram
excluídos do estudo de
Estágios Clínicos da OMS
335 foram incluídos no
estudo de
Estágios Clínicos da OMS
54
Estes testes foram realizados após duas semanas de vida. A antigenemia p24 após
dissociação ácida de imunocomplexos somente foi utilizada como critério de diagnóstico
após confirmação por um dos outros métodos citados anteriormente. Embora o cultivo do
vírus seja um método diagnóstico de infecção pelo HIV, este exame não é disponibilizado
para os pacientes atendidos no CTR-DIP.
As crianças abaixo de 18 meses foram definidas como não infectadas quando tiveram
como resultado duas amostras abaixo do limite de detecção, por meio dos seguintes
métodos:
1. Quantificação de RNA viral plasmático (PCR-RNA ou carga viral) ou
2. Detecção do DNA pró-viral e carga viral entre um e seis meses, sendo uma delas
após o quarto mês de vida, e teste de detecção de anticorpos anti-HIV não reagente
após os 12 meses de idade.
II.13.2 Pacientes maiores de 18 meses
Os pacientes com idade maior que 18 meses foram considerados infectados quando o
diagnóstico foi confirmado por meio da realização de um teste de triagem para detecção de
anti-HIV1 e anti-HIV2 (ELISA, EIA, MEIA, ensaio imunoenzimático por
quimioluminescência) em duas amostras de sangue colhidas em momentos diferentes, e
pelo menos um teste confirmatório positivo (imunofluorescência indireta, imunoblot,
Western-blot, teste de amplificação de ácidos nucléicos/carga viral – técnicas NASBA,
55
bDNA, PCR ) e/ou pelos métodos citados anteriormente, conforme rotina do Ministério da
Saúde.
13
Os pacientes acima de 18 meses de vida foram definidos como não infectados quando
houve uma amostra não reagente em testes de detecção para anticorpos anti-HIV.
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74
III. OBJETIVOS
III.1 ARTIGO 1:
RESUMO
Impacto da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) na sobrevida de crianças
e adolescentes infectados pelo HIV em Belo Horizonte, Brasil.
Introdução: A introdução da HAART modificou o prognóstico de crianças infectadas pelo
HIV, com drástica redução da mortalidade.
Objetivo: Avaliar o impacto da HAART, definida como um esquema contendo três ou
mais medicamentos anti-retrovirais, no tempo de sobrevida e nas taxas de óbito de crianças
e adolescentes infectados pelo HIV em Belo Horizonte, Brasil.
Métodos: As informações foram obtidas de uma coorte histórica de crianças e adolescentes
infectados pelo HIV admitidos em um centro de referência de 1989 a 2003. O método de
Kaplan-Meier foi utilizado na análise univariada e o modelo de riscos proporcionais de Cox
na análise multivariada. As taxas de incidência de óbito por 100 pessoas-ano foram
calculadas para os grupos HAART e não-HAART.
Resultados: 371 crianças e adolescentes foram estudados, sendo 189 (50,9%) do sexo
feminino; a idade mediana à admissão foi 22,9 meses e o tempo mediano de seguimento
38,4 meses. A taxa global de mortalidade foi 12,4% (46/371; IC95%: 9,4-16,1%). O tempo
mediano de sobrevida foi 21,6 e 42,8 meses para os grupos não-HAART e HAART
respectivamente (log rank=28,44, p<0,0001). Na análise multivariada, uso de HAART e
escore Z peso-idade <-2 estiveram significativamente associados à sobrevida. A taxa de
75
incidência de óbito foi de 7,8/100 pessoas-ano no grupo não-HAART e 1,5/100 pessoas-
ano no grupo HAART (p<0,0001).
Conclusão: Este estudo demonstra que a terapia anti-retroviral em crianças e adolescentes
infectados pelo HIV pode ser tão efetiva em países em desenvolvimento como tem sido em
países desenvolvidos, trazendo expressivo aumento da sobrevida e redução da mortalidade.
Palavras-chave: HIV – crianças e adolescentes – coorte histórica – sobrevida - HAART.
ABSTRACT
Impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on survival of HIV-infected
children and adolescents in Belo Horizonte, Brazil.
Introduction: The introduction of HAART modified the prognosis of HIV-infected
children with a dramatic reduction of the mortality.
Objective: To assess the impact of HAART, defined as a regimen containing three or more
antiretroviral drugs, on the survival and on the death rates of HIV-infected children and
adolescents in Belo Horizonte, Brazil.
Methods: Data were obtained from a historic cohort of HIV-infected children and
adolescents admitted at a reference center from 1989 to 2003. Kaplan-Meier method and
Cox proportional hazards model were used for the univariate and multivariate analysis
respectively. Incidence rates of death per 100 person/years were calculated for HAART and
non-HAART groups.
Results: 371 children and adolescents were assessed, of wich 189 (50.9%) were female; the
median age at admission was 22.9 months and the median follow-up time, 38.4 months.
Overall mortality rate was 12.4% (46/371; 95%CI: 9.4-16.1%). Median survival was 21.6
76
and 42.8 months for non-HAART and HAART groups, respectively (log rank=28.44
p<0.0001). In the multivariate analysis, the statistically significant variables were HAART
and weigth-for-age z score <-2. The death incidence rate was 7.8/100 person-years in the
non-HAART group and 1.5/100 person-years in the HAART group (p<0.0001).
Conclusion: Antiretroviral therapy in HIV-infected children and adolescents can be as
effective in developing countries as in developed countries with a dramatic improvement of
survival and mortality reduction.
Key-words: HIV – children e adolescents – historic cohort – survival - HAART.
INTRODUÇÃO
Em vários estudos sobre a história natural da infecção pelo HIV/aids em crianças infectadas
no período perinatal, as doenças indicadoras de aids foram fortemente associadas com
óbito.
1-6
Embora as doenças graves associadas ao HIV tenham ocorrido mais
freqüentemente durante os primeiros três anos de vida, uma sobrevida aos cinco anos de 50
a 75% foi observada entre as crianças infectadas pelo HIV na era pré-tratamento.
7,8
O emprego da terapia anti-retroviral altamente ativa (Highly Active Antiretroviral Therapy
– HAART) para o tratamento dos pacientes infectados pelo HIV, além de profilaxias
primárias e secundárias para infecções oportunistas associadas à imunodeficiência,
resultaram em expressiva redução da mortalidade por aids em diversos países, estando o
Brasil entre estes.
9
As recomendações oficiais para o uso da HAART em crianças foram
publicadas em 1998
10
e a sua introdução modificou o prognóstico das crianças infectadas
77
pelo HIV.
11-18
Existem poucos estudos em nosso país que descrevem essa melhora na
sobrevida dos pacientes pediátricos infectados pelo HIV em uso de HAART.
19-21
O objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto da HAART, definida como regime
terapêutico contendo três ou mais medicamentos anti-retrovirais, no tempo de sobrevida e
nas taxas de óbito de crianças e adolescentes infectados pelo HIV acompanhados em um
centro de referência em Belo Horizonte, Brasil.
MÉTODOS
Trata-se de uma coorte híbrida, com componente majoritariamente retrospectivo, conduzida
no Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecto-Parasitárias (CTR-DIP) da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (FM-UFMG) no período
de março de 1989 a dezembro de 2003.
Foram incluídos no presente trabalho todos os pacientes entre zero e 19 anos com
diagnóstico comprovado de HIV/aids,
18,22,23
em acompanhamento clínico no Grupo de Aids
Pediátrica do CTR-DIP durante o período do estudo, com pelo menos duas consultas no
serviço.
As consultas médicas foram realizadas por infectologistas ou imunologistas do Grupo de
Aids Pediátrica, usualmente com intervalo mensal no primeiro semestre de vida e
trimestralmente após, ou a intervalos menores a critério médico, dependendo da evolução
78
do paciente. A avaliação laboratorial dos pacientes com hemograma, CD4 e carga viral foi
efetuada aproximadamente a cada três meses.
Os dados referentes aos pacientes foram obtidos dos prontuários médicos através de
instrumentos de coleta padronizados, com informações a respeito dos aspectos
epidemiológicos, clínicos e laboratoriais dos pacientes (Anexos IV a VII),
retrospectivamente de 1989 a 2002 e prospectivamente em 2003. As informações
complementares referentes às hospitalizações foram recuperadas por meio de consulta ao
prontuário médico da unidade de internação. O serviço de informação de óbitos da
Secretaria de Saúde do Estado de Minas Gerais foi consultado para confirmar os dados dos
óbitos. As fichas clínicas foram revistas e discutidas por três médicos infectologistas
pediátricos do estudo, com a utilização dos critérios clínicos definidos pelo CDC 1994
24
e
pelo Ministério da Saúde.
22,23
Para os pacientes acompanhados antes de 1994, a
classificação usada foi a do CDC 1987,
25
sendo esta posteriormente adaptada para a
classificação mais recente, do CDC 1994.
24
Cada paciente foi acompanhado desde a data da admissão no ambulatório até a sua última
consulta no período do estudo e classificado, de acordo com o seguimento e a evolução
clínica, como: 1) em seguimento, quando teve pelo menos uma consulta no serviço no ano
de 2003; 2) perda de seguimento, quando não teve consulta no CTR-DIP no ano de 2003;
3) transferido de serviço, se o paciente passou a ser acompanhado em outro local em data
definida; 4) óbito, na data do evento.
79
Para as crianças e os adolescentes que perderam seguimento ou foram transferidos durante
o período de observação do estudo, a sobrevida foi censurada na data quando o paciente foi
avaliado no ambulatório pela última vez. Os pacientes ainda vivos ao final do período de
observação foram censurados na data da última visita.
O grupo HAART foi composto pelos pacientes que utilizaram, durante o período do estudo,
esquema anti-retroviral contendo três ou mais medicamentos, sendo dois inibidores da
transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) associados a um inibidor de protease
(IP) ou a um inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a
combinação de três ITRNs. Os pacientes sem uso de anti-retrovirais ou em uso de mono ou
terapia dupla foram classificados como grupo não HAART. Na população em estudo, a
equipe de pesquisadores não interferiu na escolha do regime anti-retroviral do paciente,
ficando esse a cargo do médico assistente.
Os dados laboratoriais de CD4 e carga viral não foram utilizados na análise multivariada,
visto que foram realizados em nosso serviço apenas a partir de julho de 1997, o que
ocasionou grande número de valores perdidos na análise, uma vez que 21 óbitos (45,7% do
total) ocorreram antes da disponibilidade dos referidos exames no serviço. Portanto, devido
à importância da avaliação dos parâmetros laboratoriais na coorte em estudo, optamos por
utilizá-los apenas na análise univariada, com o fim de evitar viés na análise final.
A análise estatística foi realizada nos pacotes estatísticos SPSS (Statistical Package for
Social Science) versão 12.0 e no EpiInfo versão 6.4 (programa EpiNut para a análise
antropométrica por meio dos escores Z peso-idade, altura-idade e peso-altura).
80
As características demográficas, imunológicas e virológicas dos grupos HAART e não
HAART foram avaliadas utilizando-se o teste do qui-quadrado (X
2
) e o teste t. O nível de
significância estatística foi considerado quando o valor de p foi menor que 0,05.
Na análise univariada, as curvas de sobrevida foram obtidas utilizando o método de
Kaplan-Meier, sendo realizados os testes de log rank para testar as diferenças entre as
curvas. A variável-resposta estudada foi óbito e as variáveis explicativas foram sexo
(masculino/feminino), faixa etária (menor de 1 ano/entre 1 e 6 anos/acima de 6 anos),
escore Z peso-idade (≤-2 / >-2), escore Z altura-idade (≤-2 / >-2), escore Z peso-altura (≤-2
/ >-2), HAART (grupos HAART/não HAART), carga viral valor log
10
(≥ 5 e < 5) e CD4
percentual (≤ 15% e > 15%).
Na análise multivariada, o modelo de riscos proporcionais de Cox foi usado para calcular o
valor preditivo da terapia HAART na redução de óbitos nas crianças e adolescentes
infectados pelo HIV. As outras variáveis explicativas com p < 0,25 na análise univariada
também foram utilizadas na construção do modelo, com o objetivo de avaliar a contribuição
de cada variável para a ocorrência do evento de interesse óbito. O valor de p < 0,05 foi
considerado estatisticamente significativo, e o intervalo de confiança a 95% foi calculado.
Também foram calculadas as taxas de incidência de óbito por 100 pessoas-ano para os
grupos HAART e não-HAART, sendo as taxas obtidas através do quociente entre o número
81
de eventos observados e a soma dos anos que cada paciente contribuiu para o estudo,
censurado no momento da última visita.
Os dados obtidos foram confidenciais e o presente trabalho foi aprovado pelo Comitê de
Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais.
RESULTADOS
Foram incluídos no estudo 371 crianças e adolescentes infectados pelo HIV, admitidos para
seguimento clínico no Ambulatório de Aids Pediátrica do CTR – DIP no período de março
de 1989 a dezembro de 2003. A idade mediana à admissão (intervalo interquartil) foi de
22,9 (8,9-49,0) meses; 189 (50,9%) dos pacientes eram do sexo feminino. O tempo
mediano de seguimento foi de 38,4 (14,9-67,2) meses, com mediana de 19 (9-35) consultas
por paciente. A mediana de idade ao início do tratamento com HAART foi de 41,6 (16,2-
80) meses, sendo o tempo mediano de seguimento em uso da HAART de 29,8 (14,5-44,7)
meses.
A principal via de transmissão do HIV na coorte em estudo foi a vertical (91,4% dos casos),
seguida por hemoderivados (4,6%) e sexual (0,5%).
Com relação ao caso-índice na família, 136 (36,7%) foram crianças ou adolescentes
sintomáticos e em 117 casos (31,5%), a mãe sintomática foi quem levou à triagem
diagnóstica da criança ou do adolescente. Um total de 43 pacientes (11,6%) foi
82
diagnosticado através do diagnóstico materno pré-natal, estando assintomáticos na ocasião
da admissão em nosso serviço.
Durante o período de 15 anos do estudo, ocorreram 46 óbitos (12,4%), 34 perdas de
seguimento (9,2%) e nove transferências para outro serviço (2,4%). Ao final de 2003, 282
pacientes (76% do total) estavam em seguimento clínico no ambulatório.
A taxa global de mortalidade foi 12,4% (46/371; IC95%: 9,4-16,1%). Dos 46 pacientes que
evoluíram para o óbito, 28 (60,9%) eram do sexo feminino e 29 (63%) apresentavam
doença grave associada ao HIV (classificação clínica C, CDC 1994)
24
no momento do
óbito. A idade mediana no momento do óbito (intervalo interquartil) foi de 3,2 (0,4-18,4)
anos. Das causas conhecidas de óbito (37/46=80,4% dos pacientes), a mais comum foi
pneumonia, seguida por sepse, infecção bacteriana associada à pneumocistose,
pneumocistose e candidíase esofageana.
A tabela 1 a seguir mostra as características demográficas, imunológicas e virológicas nos
grupos não HAART e HAART no Ambulatório de Aids Pediátrica do CTR-DIP, período
de 1989 a 2003.
83
Tabela 1: Comparação entre os grupos HAART e não HAART quanto às características
demográficas, imunológicas e virológicas, período de 1989 a 2003.
Características Grupo HAART
(n = 229)
Grupo não HAART
(n = 142)
Valor de p
Sexo (%)
Masculino
Feminino
Idade à admissão em meses
Média ± DP (amplitude)
Mediana
Tempo de seguimento em meses
Média ± DP (amplitude)
Mediana
Tempo mediano de sobrevida em meses
Via de transmissão (%)
Vertical
Hemoderivados
Sexual
Leite materno
Desconhecida
Caso-índice na família (%)
Criança sintomática
Mãe sintomática
Pai sintomático
Diagnóstico materno pré-natal
Outro
Evolução clínica (%)
Em seguimento
Óbito
Perda de seguimento
Transferência
Escore Z peso-idade à admissão
Média ± DP
Escore Z altura-idade à admissão
Média ± DP
Escore Z peso-altura à admissão
Média ± DP
CD4 % à admissão (%)
Média ± DP (amplitude)
Mediana
Log
10
carga viral à admissão
Média ± DP (amplitude)
Mediana
112 (48,9%)
117 (51,1%)
33,2 ± 34,3 (0,1 – 176,7)
21,1
31,0 ± 21,1 (0,3 – 83,3)
29,8
42,8
212 (92,6%)
11 (4,8%)
1 (0,4%)
0 (---)
5 (2,2%)
94 (41,1%)
66 (28,8%)
31 (13,5%)
27 (11,8%)
11 (4,8%)
206 (90%)
14 (6,1%)
6 (2,6%)
3 (1,3%)
-1,50 ± 1,25
-1,76 ± 1,43
-0,47 ± 1,07
18,9 ± 11,1 (0,4 – 69,0)
18,0
4,9 ± 1,3 (0 – 7,0)
5,1
70 (49,3%)
72 (50,7%)
40,5 ± 42,7 (0,3 – 195,2)
27,3
33,1 ± 32,1 (0,2 – 132,7)
21,4
21,6
127 (89,4%)
6 (4,3%)
1 (0,7%)
1 (0,7%)
7 (4,9%)
42 (29,6%)
51 (35,9%)
24 (16,9%)
16 (11,3%)
9 (6,3%)
76 (53,5%)
32 (22,5%)
28 (19,7%)
6 (4,3%)
-1,15 ± 1,74
-1,21 ± 1,84
-0,38 ± 1,48
23,7 ± 11,8 (0,8 – 66,2)
22,0
4,3 ± 1,6 (0 – 6,7)
4,6
0,942
0,072
0,445
< 0,001
0,302
0,257
< 0,001
0,027
0,002
0,490
< 0,001
< 0,001
DP=desvio-padrão HAART= terapia anti-retroviral altamente ativa
84
Com relação às características demográficas, os grupos HAART e não HAART não
diferiram no que diz respeito ao sexo, idade à admissão, tempo de seguimento em meses,
via de transmissão do HIV e caso-índice na família. Já o tempo mediano de sobrevida foi
significativamente maior no grupo HAART. Na evolução clínica dos pacientes, ocorreu um
número maior de óbitos no grupo não HAART.
Na avaliação antropométrica pelos escores Z peso-idade e altura-idade à admissão, o grupo
HAART apresentou valores mais baixos de ambos, o que contribuiu diretamente para o
início do tratamento anti-retroviral nesses pacientes. Tal diferença também foi observada
nos parâmetros laboratoriais, uma vez que o grupo HAART apresentou contagem de CD4
mais baixa e carga viral mais elevada à admissão, sendo ambas as situações indicação de
início de terapia anti-retroviral.
A tabela 2 a seguir demonstra a análise univariada dos fatores de risco para óbito dos 371
pacientes avaliados na coorte.
85
Tabela 2: Análise univariada dos fatores de risco para óbito em 371 crianças e adolescentes
infectados pelo HIV em Belo Horizonte, período de 1989 a 2003.
Variáveis Óbito Não óbito Log rank Valor de p
Sexo
Masculino
Feminino
18
28
164
161
1,20 0,2730
Faixa etária
Menor de um ano
Um a seis anos
Acima de 6 anos
14
19
13
65
186
74
4,56 0,1025
Escore Z peso-idade ≤ -2
Sim
Não
25
20
96
218
10,47 0,0012
Escore Z altura-idade ≤ -2
Sim
Não
26
17
106
205
10,67 0,0011
Escore Z peso-altura ≤ -2
Sim
Não
8
31
22
266
6,64 0,010
HAART
Não
Sim
32
14
110
215
21,93 < 0,0001
CD4 percentual
≤ 15%
> 15%
21
11
84
190
15,60 0,0001
Carga viral valor log
10
≥ 5
< 5
10
5
109
153
4,46 0,0346
*IC 95%: intervalo de confiança a 95%
86
As variáveis sexo e faixa etária não apresentaram diferença estatisticamente significativa
com relação à evolução para óbito. Como o valor de p para a faixa etária foi menor que
0,25, esta variável foi inicialmente considerada na análise multivariada.
Na avaliação antropométrica, embora todas as três variáveis (escore Z peso-idade, altura-
idade e peso-altura) tenham sido estatisticamente significativas na análise univariada,
optamos por utilizar na análise multivariada apenas uma delas, com o objetivo de evitar a
colinearidade entre as variáveis. A escolha pelo escore Z peso-idade foi pelo fato de ser a
variável com maior número de observações, uma vez que depende apenas do peso do
paciente, uma medida mais comumente realizada do que a altura.
Embora as variáveis CD4% e carga viral (valor log
10
) tenham sido estatisticamente
significativas na análise univariada, elas não foram utilizadas na análise multivariada pelo
grande número de valores perdidos referentes ao período anterior a julho de 1997.
Portanto, as variáveis explicativas utilizadas para a construção do modelo de riscos
proporcionais de Cox na análise multivariada foram faixa etária, escore Z peso-idade ≤ -2 e
HAART.
87
A figura 1 abaixo mostra a curva de sobrevida dos pacientes com e sem uso de HAART.
Observa-se que a sobrevida foi significativamente maior no grupo HAART com relação ao
não HAART.
Figura 1: Curva de sobrevida dos pacientes com e sem uso de HAART.
88
Na figura 2 a seguir, a curva de sobrevida dos pacientes da coorte conforme escore Z peso-
idade à admissão demonstra que os pacientes com escore Z peso-idade abaixo de -2
apresentaram uma pior sobrevida em relação àqueles com escore Z acima de -2.
Figura 2: Curva de sobrevida dos pacientes conforme escore Z peso-idade à admissão.
Dentre as variáveis explicativas utilizadas na construção do modelo de Cox da análise
multivariada, as duas que se mantiveram estatisticamente significativas foram HAART e
escore Z peso-idade <-2, sendo a HAART um fator de proteção e a desnutrição um fator de
risco para a evolução para óbito.
89
Tabela 3: Análise multivariada pelo modelo de riscos proporcionais de Cox dos fatores de
risco para óbito em 359 crianças e adolescentes infectados pelo HIV em Belo Horizonte,
período de 1989 a 2003.
Variáveis Risco relativo IC 95%* Valor de p
HAART
0,24
0,13 – 0,45
< 0,0001
Escore Z peso-idade ≤ -2
2,92
1,61 – 5,26
0,0004
*IC 95%: intervalo de confiança a 95%
No modelo final, foi testada a interação entre as duas variáveis explicativas com p < 0,05
(HAART e escore Z peso-idade ≤-2), resultando em um valor de p não significativo. As
variáveis não apresentaram interação entre si, sendo portanto independentes.
A taxa de incidência de óbito foi de 7,8/100 pessoas-ano no grupo não-HAART e 1,5/100
pessoas-ano no grupo HAART (p<0,001).
DISCUSSÃO
A coorte em estudo é representativa do comportamento epidemiológico dos pacientes
pediátricos infectados pelo HIV em nosso país. A via de transmissão vertical foi
responsável por 91,4% dos casos em nosso trabalho, dado este um pouco acima dos 82,9%
notificados ao Ministério da Saúde no Brasil.
26
Tal diferença pode ser explicada pelo fato
de que os pacientes entre dez e 19 anos com transmissão sexual admitidos no serviço foram
90
atendidos pela equipe de infectologistas responsáveis pelos pacientes adultos no CTR-DIP,
não sendo portanto contabilizados como via de transmissão na nossa coorte.
Embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa (p=0,072), em nosso
trabalho houve uma tendência no grupo HAART para admissão no ambulatório mais cedo.
Tal fato pode ser explicado pelo grupo HAART ser constituído por pacientes com
sintomatologia mais grave, que procuram assistência mais precocemente. Scott et al
1
observaram que, em pacientes com doença mais leve, o reconhecimento da infecção no
primeiro ano de vida é menos provável, enquanto que as crianças com doença mais
avançada são identificadas mais precocemente.
O grupo com indicação de HAART apresentou pior avaliação antropométrica, menor CD4
e maior carga viral à admissão. Isso se justifica pela maior gravidade destes pacientes, uma
vez que se apresentam geralmente mais graves, com pior perfil clínico, imunológico e
virológico.
A maioria dos pacientes do nosso estudo que evoluiu para o óbito apresentava estágio
avançado da doença (classificação clínica C CDC 1994)
24
no momento do evento. Embora
grande parte dessas crianças tenha feito uso de anti-retrovirais durante o período de
seguimento clínico, observou-se que o início desses medicamentos foi em fase tardia,
devido ao estágio avançado de doença da maioria desses pacientes à admissão no
ambulatório. Em um estudo colaborativo europeu,
27
as crianças infectadas pelo HIV que
iniciaram HAART na fase avançada da doença (classificação C CDC, 1994)
24
tiveram 84%
menos chance de recuperação imunológica (aumento de 20% no CD4) com relação àquelas
91
que iniciaram HAART na presença de sintomas leves/moderados (classificação N, A e B
CDC, 1994)
24
Observou-se uma melhora substancial na sobrevida dos pacientes em uso de HAART no
presente estudo, com redução significativa no número de óbitos. Vários estudos na Europa
e Estados Unidos também demonstraram a eficácia da HAART na redução substancial da
mortalidade em crianças.
15,28-31
A HAART diminui a progressão da infecção pelo HIV, com
uma redução estimada de 43% no risco de desenvolver aids após cinco anos.
32
Em um estudo de Mocroft el at,
11
a taxa de óbito em adultos foi de 65,4 por 100 pessoas-
ano de seguimento naqueles pacientes sem tratamento anti-retroviral, 7,5 por 100 pessoas-
ano de seguimento nos pacientes em uso de terapia dupla e 3,4 por 100 pessoas-ano de
seguimento naqueles que receberam terapia tripla. Em nossa coorte foi também constatada
uma redução na taxa de incidência de óbito foi de 7,8/100 pessoas-ano no grupo não-
HAART para 1,5/100 pessoas-ano no grupo HAART (p<0,001).
Na análise univariada pelo Kaplan-Meier, observamos pior evolução clínica nos pacientes
com comprometimento do estado nutricional à admissão. Conforme dados da literatura, a
falência do crescimento em crianças infectadas pelo HIV é bem reconhecida como sendo
um indicador de progressão da doença que freqüentemente precede o declínio na contagem
de células CD4+. A melhora nos parâmetros de crescimento pode ser aplicada como uma
92
medida da eficácia da HAART, tendo o controle da replicação viral um efeito positivo na
altura e no peso.
33
Nossos pacientes com CD4 abaixo de 15% e carga viral acima de 5 log
10
tiveram pior
evolução clínica, com maior risco de óbito. Tal achado está de acordo com Mofenson et
al,
34
que demonstraram que nas crianças com idade superior a 30 meses, os níveis de
viremia plasmática superiores a 100.000 cópias/ml (log de 5) e a contagem de linfócitos T
CD4+ inferior a 15% são preditores independentes de risco aumentado para progressão
clínica da doença (categoria C CDC 1994)
24
ou óbito.
35
Na análise multivariada, permaneceram significativos o menor risco de óbito no grupo
HAART e o maior risco nos pacientes com escore Z peso-idade menor que -2. Os dados
apresentados neste trabalho sustentam, portanto, a efetividade da HAART na redução dos
óbitos e o risco de evolução para óbito nos pacientes com desnutrição à admissão.
O presente estudo tem limitações inerentes ao método retrospectivo. Os dados de exames
clínicos, laboratoriais e sobre evolução foram obtidos do prontuário do paciente, portanto
alguns podem não ter sido claramente registrados, apesar de rotineiramente terem sido
usados formulários de primeira consulta e retorno padronizados. Com o objetivo de
minimizar os vícios do estudo retrospectivo, todas as fichas clínicas foram revistas e
discutidas por três médicos infectologistas pediátricos, utilizando critérios uniformes de
definições das condições clínicas dos pacientes. Tal medida teve como objetivo melhorar a
qualidade dos dados obtidos.
93
Uma melhor compreensão do efeito por longo prazo da infecção pelo HIV em crianças e
adolescentes é essencial para as famílias envolvidas e para o planejamento de cuidados de
saúde e decisões a respeito de estratégias terapêuticas. Portanto, considera-se de suma
importância o conhecimento da história natural da infecção em pediatria no nosso meio e a
avaliação do impacto da HAART nesses pacientes.
CONCLUSÃO
O conhecimento do tempo de sobrevida dos pacientes com aids é de grande importância.
Além de se prestar para o dimensionamento das necessidades, no que se refere à assistência
e ao estabelecimento de políticas públicas de saúde, essa informação é fundamental para a
avaliação das estratégias de intervenção que visam ao prolongamento da vida desses
pacientes.
19
Os objetivos do tratamento da infecção pelo HIV são, por meio do controle da
replicação viral, preservar ou restaurar a integridade imunológica e impedir, postergar ou
diminuir as conseqüências da infecção, proporcionando maior sobrevida com qualidade aos
pacientes.
23,36
Este estudo demonstra que em países com recursos limitados, é possível usar a HAART
para tratar as crianças e os adolescentes infectados pelo HIV, sendo este tratamento tão
efetivo como em países desenvolvidos. A HAART pode ser administrada segura e
efetivamente a crianças e adolescentes em países com recursos limitados,
37
com resultados
comparáveis àqueles de ensaios clínicos de anti-retrovirais em crianças nos países
desenvolvidos.
38-39
94
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100
III.2 ARTIGO 2:
RESUMO
Avaliação do valor prognóstico do novo sistema de estágios clínicos da Organização
Mundial de Saúde (OMS) em uma coorte de crianças e adolescentes infectados pelo
HIV em Belo Horizonte, Brasil.
Introdução: Em Novembro de 2005, a OMS publicou um sistema de estágios clínicos com
o objetivo de orientar quanto à determinação de quando iniciar, interromper ou substituir a
terapia anti-retroviral em crianças e adolescentes infectados pelo HIV, assim como servir
como uma ferramenta de vigilância em locais de recursos limitados.
Objectivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o valor prognóstico do sistema de estágios
clínicos da OMS em uma coorte não tratada de crianças e adolescentes infectados pelo HIV
em Belo Horizonte, Brasil.
Métodos: Trata-se de coorte histórica de crianças e adolescentes não tratados admitidos em
um centro de referência de 1989 a 2003. Os estágios clínicos da OMS foram analisados
para o risco de progressão da doença, definido como início da terapia anti-retroviral
altamente ativa (HAART) e/ou óbito, sendo a avaliação realizada em dois momentos, na
admissão do paciente e no momento do estágio clínico mais avançado durante o
seguimento.
Resultados: 335 crianças e adolescentes foram elegíveis para esta análise, sendo 51,3% do
sexo feminino, com mediana de idade à admissão de 23,4 meses. O período mediano de
seguimento foi de 15,0 meses. Ao final do período de observação (dezembro/2003), 267
pacientes (79,7%) permaneceram em seguimento, 33 (9,9%) faleceram, 26 (8,6%)
101
perderam seguimento e 6 (1,8%) foram transferidos para outro serviço. Na análise
univariada pelo método de Kaplan-Meier, as variáveis estatisticamente significativas foram
faixa etária, estágio clínico, CD4% < 15% e carga viral > 5 log
10,
tanto à admissão quanto
na fase mais avançada . Na análise multivariada pelo método de riscos proporcionais de
Cox, o risco relativo para progressão da doença foi 3,47 (IC95%= 1,92-6,26) e 2,89
(IC95%= 1,44-5,79) para o estágio 4 à admissão e no pior momento durante a evolução,
respectivamente. Os estágios 2 em 3 foram neutros como preditores de risco para
progressão tanto à admissão, com risco relativo de 0,92 (IC95%= 0,60-1,41) e 1,26
(IC95%= 0,89-1,78) respectivamente, como no momento do estágio mais avançado, com
risco relativo de 0,94 (IC95%= 0,47-1,85) e 1,17 (IC95%= 0,65-2,12) respectivamente. As
variáveis CD4% < 15% e carga viral > 5 log
10
também se mantiveram estatisticamente
significativas na análise multivariada.
Conclusão: O estágio clínico 4 da OMS é um bom preditor do risco de progressão para
HAART e/ou óbito nesta coorte de crianças e adolescentes não tratados. Este dado
confirma a proposta da OMS de iniciar tratamento anti-retroviral para as crianças e
adolescentes com estágio clínico mais grave.
Palavras-chave: HIV – crianças e adolescentes – estágios clínicos da OMS – HAART.
ABSTRACT
Assessment of the prognostic value of the new World Health Organization (WHO)
clinical staging system in a cohort of HIV-infected children and adolescents in Belo
Horizonte, Brazil.
102
Introduction: In November 2005, WHO published a provisional pediatric clinical staging
system meant to assist clinical care providers in determining when to start, stop or
substitute ARV therapy in HIV-infected children and adolescents as well as to serve as a
HIV/AIDS surveillance tool in resource limited settings.
Objective: This study aimed to evaluate the prognostic value of WHO clinical staging
system in a cohort of untreated HIV-infected children and adolescents in Belo Horizonte,
Brazil.
Methods: Historic cohort of untreated children and adolescents admitted at a referral center
from 1989 to 2003. WHO clinical stages were evaluated for the risk to disease progression,
defined as treatment initiation with highly active antiretroviral therapy (HAART) and/or
death. Risk of disease progression was evaluated considering the clinical stages at two time
points: baseline visit and the visit with most advanced stage during the follow-up period.
Results: 335 subjects were elegible for this analysis, 51.3% females; median age at
admission was 23.4 months. The median follow up period was 15.0 months. At the end of
observational period (December/2003), 267 (79.7%) subjects remained in follow up, 33
(9.9%) had died, 26 (8.6%) were lost to follow-up and 6 (1.8%) had been transferred to
another clinic. In the Kaplan-Meier univariate analysis, the statistically significant variables
were age, clinical stage, CD4% < 15% and viral load > 5 log
10
. Using a Cox proportional
hazards model, we estimated that the relative risk for the disease progression was 3.47
(IC95% = 1.92-6.26) and 2.89 (IC95% = 1.44-5.79) for stage 4 at admission and in the
worse moment during the follow-up respectively. Stages 2 and 3 were neutral as predictors
of risk either for progression at admission, with relative risk of 0.92 (IC95% = 0.60-1.41)
and 1.26 (IC95% = 0.89-1.78) respectively, as in the most advanced stage with relative risk
103
of 0.94 (IC95% = 0.47-1.85) and 1.17 (IC95% = 0.65-2.12) respectively. The variables
CD4% < 15% and viral load > 5 log
10
continued as statistically significant in the
multivariate analysis.
Conclusion: WHO’s clinical stage 4 is a good predictor of risk of progression in this cohort
of untreated Brazilian children and adolescents. The findings support WHO proposition to
start ARV treatment for children and adolescents at more advanced clinical stage.
Key-words: HIV – children and adolescents – WHO’s clinical stages – HAART.
INTRODUÇÃO
A cada dia ocorrem no mundo 1.800 novas infecções pelo HIV em menores de 15 anos de
idade, sendo que mais de 90% acontecem em países em desenvolvimento e a maioria é
associada à transmissão vertical do HIV.
1
Desde o início da epidemia de HIV, a OMS
introduziu e revisou várias definições de casos clínicos para uso nesses países de recursos
limitados, enfatizando o uso de parâmetros clínicos para orientar quanto às decisões para a
abordagem dos pacientes com HIV/aids.
2-4
Os estágios foram modificados posteriormente
para incorporar as alterações introduzidas em 1993 pelo CDC (Centers for Disease
Control).
5
Em resposta às mudanças decorrentes do início da terapia anti-retroviral, revisões do
sistema de estágios clínicos e das definições de caso para vigilância foram feitas.
3,6-8
O
novo sistema de estágios clínicos da OMS publicado em novembro de 2005 é útil para a
avaliação inicial da criança infectada pelo HIV e também pode ser utilizado para orientar as
decisões tais como início, interrupção ou substituição de anti-retrovirais, particularmente
104
em situações onde a contagem de CD4+ não é disponível. Neste novo sistema, a OMS
propôs uma nova classificação de estágio clínico 1 (paciente assintomático) até 4 (aids),
com o objetivo de estimar o valor prognóstico dos estágios clínicos. Cada estágio é
hierárquico, e uma vez que uma condição clínica pior se desenvolve, o paciente irá
permanecer no pior estágio, mesmo após se recuperar da condição definidora do estágio.
Conforme documento da OMS, todos os pacientes com os estágios clínicos 3 ou 4 de
doença devem ser considerados como portadores de doença avançada pelo HIV/aids e irão
requerer terapia anti-retroviral.
3
O conhecimento do significado prognóstico dos achados clínicos e o desenvolvimento de
um sistema de estágios clínicos têm aplicações clínicas óbvias na discussão com os pais ou
responsáveis legais e podem também ser úteis na decisão sobre a terapia anti-retroviral.
9
Entretanto, a monitorização da progressão da doença utilizando estágios clínicos necessita
ser validada.
7
O objetivo do presente estudo foi avaliar o valor prognóstico do novo sistema
de estágios clínicos da OMS em uma coorte não tratada de crianças e adolescentes
infectados pelo HIV em Belo Horizonte, Brasil.
MÉTODOS
População em estudo
Trata-se de uma coorte observacional híbrida, com componente majoritariamente
retrospectivo, de crianças e adolescentes infectados pelo HIV admitidos no Centro de
Treinamento e Referência em Doenças Infecto-Parasitárias (CTR-DIP) em Belo Horizonte
105
no período de 1989 a 2003. O estudo foi retrospectivo de 1989 a 2002 e prospectivo em
2003.
Os critérios de inclusão no presente trabalho foram idade entre zero e 19 anos à admissão
no ambulatório, diagnóstico de HIV/aids comprovado,
10-12
admissão no Ambulatório de
Aids Pediátrica entre 1989 e 2003, pelo menos duas consultas no serviço e ausência de
terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) à admissão no ambulatório.
Os pacientes foram acompanhados durante o período do estudo no CTR-DIP, com
avaliações clínicas mensais no primeiro semestre de vida e trimestralmente após, ou a
intervalos menores a critério médico. As informações clínicas e laboratoriais foram obtidas
através de instrumentos padronizados de coleta de dados (Anexos IV a VII). Cada paciente
foi avaliado desde a data da admissão no ambulatório até a sua última consulta no período
do estudo. Para as crianças e os adolescentes que perderam seguimento ou foram
transferidos durante o período de observação do estudo, a sobrevida foi censurada na última
visita clínica. Os pacientes ainda vivos ao final do período de observação foram censurados
na data da última visita.
Com o objetivo de minimizar os vícios inerentes ao estudo retrospectivo, todas as fichas
clínicas foram revistas e discutidas por três médicos infectologistas pediátricos, usando
critérios uniformes de definições das condições clínicas dos pacientes.
Os dados referentes aos óbitos foram confirmados através do serviço de informação de
óbitos da Secretaria de Saúde do estado de Minas Gerais.
106
Avaliação dos estágios clínicos
Os estágios clínicos da OMS foram avaliados para o risco de progressão da doença,
definido como início da HAART e/ou óbito. A cada visita de rotina no ambulatório, os
pacientes foram classificados pela equipe do estudo em um estágio clínico conforme a
sintomatologia apresentada, sendo utilizados os estágios clínicos e os critérios clínicos e
definitivos para reconhecimento dos eventos clínicos relacionados ao HIV/aids revisados da
OMS para lactentes e crianças
3,8
(Anexos I e II). Certas condições clínicas, como erupções
papulares pruriginosas, verrugas planas extensas, molusco contagioso extenso, ulcerações
orais recorrentes, eritema gengival linear e infecção fúngica de pele, características do
estágio 2, e leucoplasia pilosa oral e gengivite/periodontite ulcerativa necrosante aguda,
presentes no estágio 3 da classificação da OMS, não foram analisadas por não constarem do
instrumento de avaliação desta coorte.
A avaliação do sistema de estágios clínicos foi efetuada utilizando-se duas análises,
inicialmente a sobrevida de acordo o estágio clínico inicial, onde cada paciente contribuiu
com apenas o estágio clínico à admissão no serviço; depois, a sobrevida foi avaliada
quando o paciente do estudo foi visto pela primeira vez com uma condição clínica
definidora de um estágio da OMS mais avançado, ou seja, no seu pior momento de
evolução da doença. O objetivo da realização da análise nesses dois momentos diferentes
foi verificar se o risco de progressão para HAART e/ou óbito em estágios piores se
manteve na medida em que o número de pacientes com doença mais avançada aumentou na
última avaliação.
107
Consideramos cada estágio da OMS hierárquico e excludente, e uma vez que uma condição
clínica pior se desenvolveu, o paciente permaneceu no pior estágio, mesmo após se
recuperar da condição clínica definidora do referido estágio. As condições clínicas dentro
de um determinado estágio não foram estratificadas e apenas uma característica do estágio
foi suficiente para considerar o paciente em um estágio específico.
O tempo de sobrevida para os participantes do estudo apresentando uma condição clínica
foi estimado pelo intervalo entre a data onde foi inicialmente visto com a condição clínica e
a data da evolução para HAART e/ou óbito ou fim do período de seguimento.
Análise estatística
A análise estatística foi realizada nos programas SPSS versão 12.0 e EpiInfo versão 6.04.
As curvas de sobrevida na análise univariada foram obtidas utilizando o método de Kaplan-
Meier, sendo realizados os testes de log rank para testar as diferenças entre as curvas. A
variável-resposta estudada foi progressão para HAART e/ou óbito e as variáveis
explicativas foram sexo (masculino/feminino), faixa etária (menor de 1 ano/entre 1 e 6
anos/acima de 6 anos), estágio clínico OMS (estágios 1, 2, 3 ou 4), carga viral valor log
10
(≥ 5 e < 5) e CD4 percentual (≤ 15% e > 15%).
Na análise multivariada, o modelo de riscos proporcionais de Cox foi usado para calcular o
valor preditivo de cada estágio clínico para progressão da doença, definida como
progressão para HAART e/ou óbito. As outras variáveis explicativas com p < 0,25 na
análise univariada também foram incluídas na construção do modelo, com o objetivo de
108
avaliar a contribuição de cada variável para a ocorrência do evento de interesse HAART
e/ou óbito. O valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo, e o intervalo
de confiança a 95% foi calculado.
Os dados obtidos foram confidenciais e o presente trabalho foi aprovado pelo Comitê de
Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais.
RESULTADOS
Foram elegíveis para esta análise 335 crianças e adolescentes infectados pelo HIV,
admitidos no Ambulatório de Aids Pediátrica no período de 1989 a 2003, sendo 51,3% do
sexo feminino, com idade mediana à admissão (intervalo interquartil) de 23,4 (8,9-48,7)
meses. O período mediano de seguimento foi de 15,0 (4,2-46,4) meses e a mediana de
consultas desde a admissão no ambulatório até o evento de interesse (início da HAART
e/ou óbito) foi de 10 (4-22) por paciente. Ao final do período de observação
(dezembro/2003), 267 (79,7%) pacientes permaneceram em seguimento, 29 (8,6%)
perderam seguimento, 33 (9,9%) faleceram e 6 (1,8%) foram transferidos para outro
serviço.
As tabelas 1 e 2 a seguir mostram a progressão das características clínicas dos estágios da
OMS à admissão para início de HAART e/ou óbito nos 335 pacientes do estudo infectados
pelo HIV, sendo utilizadas a análise univariada pelo método de Kaplan-Meier e a análise
multivariada pelo modelo de riscos proporcionais de Cox.
109
Tabela 1: Análise univariada dos fatores de risco para progressão para óbito e / ou HAART,
conforme estágio clínico da OMS à admissão, em 335 crianças e adolescentes infectados
pelo HIV em Belo Horizonte, período de 1989 a 2003.
Variáveis Progressão
para HAART
e / ou óbito
Não progressão
para HAART
e / ou óbito
Log rank Valor de p
Sexo
Masculino
Feminino
107
120
56
52
0,51 0,4732
Faixa etária
Menor de um ano
Um a seis anos
Acima de 6 anos
73
120
34
28
67
13
3,21 0,2004
Estágio OMS à admissão
1 (n=122)
2 (n=61)
3 (n=121)
4 (n=31)
67
42
91
27
55
19
30
4
24,63 < 0,0001
CD4 percentual
≤ 15%
> 15%
76
128
16
83
13,65 0,0002
Carga viral valor log
10
≥ 5
< 5
111
91
29
65
34,66 < 0,0001
110
Tabela 2: Análise multivariada pelo modelo de riscos proporcionais de Cox dos fatores de
risco para progressão para óbito e / ou HAART, conforme estágio clínico da OMS à
admissão, em 279 crianças e adolescentes infectados pelo HIV em Belo Horizonte, período
de 1989 a 2003.
Variáveis Risco relativo IC 95%* Valor de p
Estágio OMS à admissão
1
2
3
4
referente
0,92
1,26
3,47
-----
0,60 - 1,41
0,89 - 1,78
1,92 – 6,26
-----
0,702
0,196
< 0,001
CD
4
percentual ≤ 15%
1,64
1,20 – 2,25
0,002
Log
10
carga viral ≥ 5,0
2,59
1,92 - 3,51
< 0,001
*IC 95%: intervalo de confiança a 95%
A figura 1 a seguir mostra a curva de sobrevida dos pacientes conforme o estágio clínico da
OMS à admissão. Observa-se que a sobrevida foi significativamente menor nos estágios
clínicos mais avançados.
111
Figura 1: Curva de sobrevida dos pacientes conforme estágio clínico da OMS à admissão.
As tabelas 3 e 4 a seguir se referem à progressão das características clínicas dos estágios da
OMS, no pior momento da evolução clínica, para início de HAART e/ou óbito nos 335
pacientes do estudo infectados pelo HIV, sendo utilizadas a análise univariada pelo método
de Kaplan-Meier e a análise multivariada pelo modelo de riscos proporcionais de Cox.
112
Tabela 3: Análise univariada dos fatores de risco para progressão para óbito e / ou HAART,
conforme estágio clínico da OMS mais avançado, em 335 crianças e adolescentes
infectados pelo HIV em Belo Horizonte, período de 1989 a 2003.
Variáveis Progressão
para HAART
e / ou óbito
Não progressão
para HAART
e / ou óbito
Log rank Valor de p
Sexo
Masculino
Feminino
107
120
56
52
0,65 0,4198
Faixa etária
Menor de um ano
Um a seis anos
Acima de 6 anos
47
137
43
16
59
33
14,51 0,0007
Estágio OMS mais avançado
1 (n=39)
2 (n=64)
3 (n=160)
4 (n=72)
15
32
114
66
24
32
46
6
31,36 < 0,0001
CD4 percentual
≤ 15%
> 15%
63
93
14
68
12,18 0,0005
Carga viral valor log
10
≥ 5
< 5
78
66
21
51
27,59 < 0,0001
113
Tabela 4: Análise multivariada pelo modelo de riscos proporcionais de Cox dos fatores de
risco para progressão para óbito e / ou HAART, conforme estágio clínico da OMS mais
avançado, em 193 crianças e adolescentes infectados pelo HIV em Belo Horizonte, período
de 1989 a 2003.
Variáveis Risco relativo IC 95%* Valor de p
Estágio OMS mais avançado
1
2
3
4
referente
0,94
1,17
2,89
-----
0,47 - 1,85
0,65 - 2,12
1,44 – 5,79
-----
0,846
0,605
0,003
CD
4
percentual ≤ 15%
1,57
1,09 - 2,28
0,0017
Log
10
carga viral ≥ 5,0
2,61
1,80 - 3,81
< 0,001
*IC 95%: intervalo de confiança a 95%
A figura 2 a seguir mostra a curva de sobrevida dos pacientes conforme o estágio clínico da
OMS mais avançado. Observa-se que a sobrevida também foi significativamente menor nos
estágios clínicos mais avançados.
114
Figura 2: Curva de sobrevida dos pacientes conforme estágio clínico da OMS mais
avançado.
DISCUSSÃO
Poucos estudos foram conduzidos para avaliar o sistema de estágios clínicos da OMS em
países em desenvolvimento,
13-16
sendo apenas um deles na população pediátrica.
16
Na nossa
revisão da literatura, não encontramos referência de trabalhos avaliando o valor prognóstico
dos estágios clínicos na população pediátrica brasileira. O presente trabalho analisou o
115
valor prognóstico dos novos estágios clínicos da OMS em uma população de crianças e
adolescentes brasileiros por um período de 15 anos de seguimento clínico ambulatorial.
Trezentos e trinta e cinco crianças e adolescentes preencheram os critérios de inclusão no
estudo, com apenas 8,6% de perdas de seguimento, por um período longo de
acompanhamento.
Os estágios clínicos são relacionados à sobrevida, ao prognóstico e à progressão da doença
clínica em pacientes sem uso de anti-retrovirais. Em uma coorte de 514 crianças infectadas
pelo HIV na África, sem uso de anti-retrovirais, o risco de mortalidade foi
significativamente maior entre as crianças no estágio 4 da OMS, com piora do prognóstico
quando a desnutrição estava associada (baixo escore Z peso-idade).
16
O tratamento com um
regime anti-retroviral potente e eficiente pode reverter o estágio clínico. Em nossa coorte
também encontramos um risco significativamente maior de progressão da doença no
estágio 4 da OMS.
Na ausência de exames laboratoriais, os pacientes em risco para progressão para HAART
e/ou óbito foram os dos estágios 3 e 4, com um risco maior de pior evolução aqueles do
estágio clínico 4. O estágio clínico 2 foi neutro como preditor de risco para progressão da
doença. Em um estudo com 232 adultos infectados pelo HIV na África, Malamba et al
15
observaram que, até mesmo sem marcadores laboratoriais, as categorias clínicas da OMS
são úteis como preditores de sobrevida em pacientes infectados pelo HIV.
116
Quando os estágios clínicos foram controlados na análise multivariada por CD4 e carga
viral, o estágio 4 da OMS se manteve como um bom preditor do risco de progressão para
HAART e/ou óbito, tanto na avaliação do estágio à admissão quanto no pior momento da
evolução clínica do paciente. Nesta análise, foram neutros como preditores de risco para
progressão da doença os estágios 2 e 3 com relação ao estágio 1. Na avaliação laboratorial,
os pacientes com CD4 % menor que 15% e com carga viral acima de 5 log
10
apresentaram
maior risco de progressão da doença. Tal achado está conforme a literatura, que demonstra
que nas crianças com idade acima de 30 meses, os níveis de viremia plasmática superiores a
100.000 cópias/ml (valor > 5 log
10)
e a contagem de linfócitos T CD4+ inferior a 15% são
preditores independentes de risco aumentado para progressão clínica da doença (categoria
C CDC 1994)
17
ou óbito.
18,19
A decisão sobre o início do tratamento anti-retroviral é particularmente importante para as
crianças infectadas pelo HIV abaixo de 12 meses de vida, onde a probabilidade de óbito nos
pacientes não tratados é alta:
9,10
taxas de mortalidade de 40% nessa faixa etária têm sido
relatadas.
11,12
Em locais onde os recursos para tratamento da infecção pelo HIV são
limitados, é importante a identificação de crianças infectadas pelo vírus de alto risco para
progressão rápida da doença, para que sejam disponibilizados os recursos existentes para
cuidados específicos dirigidos àqueles pacientes que necessitam mais.
13
As crianças com encefalopatia, pneumocistose e outras infecções oportunistas
(correspondentes ao estágio clínico 4 da OMS) apresentam pior prognóstico.
14,17-20,24-32
As
crianças com estágio clínico mais grave, até mesmo em uma idade precoce, devem ser
117
abordadas diferentemente daquelas com outros sintomas, tais como hepatomegalia,
esplenomegalia e linfadenopatia, devido a seu prognóstico diferente.
33-35
Estes achados são
consistentes com os resultados de um estudo multicêntrico em que Tovo et al
36
mostraram
que infecções oportunistas, infecções bacterianas graves, doença neurológica progressiva
(estágio 4), anemia e febre persistente (estágio 3) foram preditores negativos independentes
de sobrevida. Situação semelhante foi observada na população do presente estudo, na qual
o estágio 4 foi bom preditor do risco de progressão para HAART e/ou óbito.
O presente estudo tem limitações inerentes ao método retrospectivo. Os dados de exames
clínicos e sobre evolução foram obtidos do prontuário médico do paciente, portanto alguns
podem não ter sido claramente registrados, apesar de rotineiramente terem sido utilizados
formulários padronizados de primeira consulta e retorno. Com o objetivo de minimizar os
vícios do estudo retrospectivo, todas as fichas clínicas foram revistas e discutidas por três
médicos infectologistas pediátricos, utilizando critérios uniformes de definições das
condições clínicas dos pacientes. Tal medida teve como objetivo melhorar a qualidade dos
dados obtidos.
CONCLUSÃO
O estágio clínico 4 da OMS se mostrou bom preditor do risco de progressão para HAART
e/ou óbito. Este dado está de acordo com o documento publicado pela OMS, que enfatiza
que todos os pacientes com o estágio clínico avançado de doença devem ser considerados
como portadores de doença avançada e irão requerer terapia anti-retroviral.
3
Na avaliação
118
ajustada por idade, CD4 e carga viral, o estágio 4 permanece como bom preditor de risco
para progressão da doença em crianças e adolescentes infectados pelo HIV.
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123
IV. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A terapia anti-retroviral combinada modificou substancialmente o prognóstico da infecção
pelo HIV nos países onde foi introduzida com sucesso, estando o Brasil entre estes. Em se
tratando de uma epidemia relativamente recente, muito se conquistou até o momento. Com
o desenvolvimento de estratégias terapêuticas, observou-se uma melhora na qualidade e na
duração da vida das crianças infectadas pelo HIV com infecção sintomática. Os lactentes e
as crianças infectados agora sobrevivem até a adolescência e a fase adulta; o desafio atual
da assistência é lidar com uma doença crônica com intercorrências agudas.
Em locais de recursos limitados, o uso de critérios de estágios clínicos é uma ferramenta de
baixo custo e de bom valor prognóstico, disponível para auxiliar na decisão concernente à
terapia anti-retroviral. O principal objetivo de se identificar as crianças com risco de
progressão rápida da doença é possibilitar que os recursos disponíveis sejam priorizados
para os pacientes que mais necessitam.
124
V. ANEXOS
V.1 ANEXO I: Estágios clínicos de HIV/aids revisados da OMS para lactentes e
crianças com infecção estabelecida pelo HIV(WHO, 2006)
Infecção primária pelo HIV
- Assintomática
- Síndrome viral aguda
Estágio clínico 1: Assintomático
- Assintomático
- Linfadenopatia generalizada persistente
Estágio clínico 2: Doença clínica leve
- Hepatoesplenomegalia persistente sem outra etiologia
- Erupções papulares pruriginosas
- Verrugas planas extensas
- Molusco contagioso extenso
- Ulcerações orais recorrentes
- Aumento de parótida persistente sem outra etiologia
- Eritema gengival linear
- Herpes zoster
- Infecções do trato respiratório alto crônicas ou recorrentes*
- Infecções fúngicas ungueais
Estágio clínico 3: Doença clínica avançada
- Desnutrição moderada sem resposta adequada a tratamento padronizado
- Diarréia persistente sem outra etiologia definida (14 dias ou mais)
- Febre persistente sem outra causa (> 37,5°C, por mais de um mês)
- Candidíase oral persistente (após as primeiras 6-8 semanas de vida)
- Leucoplasia pilosa oral
- Gengivite/periodontite ulcerativa necrosante aguda
- Tuberculose ganglionar
- Tuberculose pulmonar
- Pneumonias bacterianas graves recorrentes (diagnóstico presuntivo)
- Pneumonia intersticial linfocítica (LIP) sintomática
- Doença pulmonar crônica associada ao HIV, incluindo bronquiectasia
- Anemia (Hb<8g/dl), neutropenia (<500/mm
3
) ou trombocitopenia crônica
(<50.000/ mm
3)
sem outra etiologia
- Miocardiopatia ou nefropatia associadas ao HIV
Estágio clínico 4: Doença clínica grave
- Desnutrição grave sem resposta à terapia padronizada
- Pneumonia por Pneumocystis
- Infecções bacterianas graves recorrentes**
- Infecção crônica pelo herpes simples (orolabial ou cutânea, com mais de um
mês de duração, ou visceral em qualquer sítio)
* otite média, otorréia, sinusite e amigdalite
** empiema, piomiosite, osteomielite ou artrite, meningite, mas excluindo pneumonia
125
Continuação V.1 ANEXO I: Estágios clínicos de HIV/aids revisados da OMS para
lactentes e crianças com infecção estabelecida pelo
HIV(WHO, 2006)
Estágio clínico 4: Doença clínica grave
- Tuberculose extra-pulmonar
- Sarcoma de Kaposi
- Candidíase esofageana (ou em traquéia, brônquios ou pulmões)
- Toxoplasmose no sistema nervoso central (após o período neonatal)
- Encefalopatia pelo HIV
- Infecção pelo citomegalovírus (CMV): retinite ou infecção pelo CMV
afetando outro órgão, com início após um mês de vida)
- Criptococose extra-pulmonar incluindo meningite
- Micoses endêmicas disseminadas (histoplasmose, coccidioidomicose e
peniciliose extra-pulmonar)
- Criptosporidíase crônica
- Isosporíase crônica
- Infecção disseminada por micobactéria não-tuberculose
- Fístula retal adquirida associada ao HIV
- Linfoma não Hodgkin cerebral ou de células B
- Leucoencefalopatia multifocal progressiva
Fonte: World Health Organization. Antiretroviral treatment of HIV infection in infants and children in
resource-limited settings: towards universal access. Recomendations for a public health approach; 2006
revision. Geneva, Switzerland, 2006.
126
V.2 ANEXO II: Estágios clínicos da OMS para lactentes e crianças: Critérios clínicos e
definitivos para reconhecimento dos eventos clínicos relacionados a
HIV/aids
EVENTO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Infecção primária pelo HIV
Infecção assintomática Em crianças acima de 18 meses de
vida, soroconversão de anticorpos
para HIV negativo para anticorpos
para HIV positivo.
Síndrome viral aguda
Doença febril aguda 2-4 semanas
pós-exposição, frequentemente com
linfadenopatia, faringite e rash
cutâneo.
Um teste virológico positivo para o
vírus HIV ou seus componentes
(RNA, DNA ou antígeno p24)
confirmado por um segundo teste
obtido de uma amostra diferente.
Estágio clínico 1
Assintomático Nenhum relato de sintomatologia
relacionada ao HIV e sem sinais ao
exame clínico
Não requerido.
Linfadenopatia generaliza persistente
Aumento dos linfonodos > 1 cm em
duas ou mais cadeias não contíguas,
sem causa definida
Não requerido.
Estágio clínico 2
Hepatoesplenomegalia persistente sem
outra etiologia
Aumento do fígado e baço sem uma
causa óbvia
Não requerido.
Erupções papulares pruriginosas
Verrugas planas extensas
Lesões pruriginosas vesiculares
papulares. Comuns em criançasΘ.
Lesões características de verrugas
na pele; acometem plantas dos pés;
facial, mais de 5% da área corporal.
Não requerido.
Não requerido.
Molusco contagioso extenso
Ulcerações orais recorrentes
(duas ou mais em seis meses)
Lesões características na pele, de
tamanho pequeno, com umbilicação
central
Ulcerações aftosas, tipicamente
com um halo de inflamação e uma
pseudomembrana acinzentada.
Não requerido.
Não requerido.
127
Continuação V.2 ANEXO II: Estágios clínicos da OMS para lactentes e crianças:
Critérios clínicos e definitivos para reconhecimento dos
eventos clínicos relacionados a HIV/aids
EVENTO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Estágio clínico 2
Aumento de parótida persistente sem
outra etiologia
Eritema gengival linear
Herpes zoster
Infecções do trato respiratório alto
crônicas ou recorrentes
Infecções fúngicas ungueais
Queilite angular
Aumento bilateral assintomático
das parótidas, que pode
espontaneamente resolver ou
recorrer, na ausência de outra causa
conhecida; usualmente indolor.
Lesão eritematosa que segue o
contorno da gengiva; pode ter
sangramento espontâneo.
Rash cutâneo doloroso com
distribuição em dermátomo, pode
ser hemorrágico ou eritematoso, e
pode se tornar extenso e confluente.
Não atravessa a linha média.
Ocorrência do evento com pelo
menos um episódio nos últimos seis
meses. Os sintomas incluem febre
com dor unilateral na face e
gotejamento nasal (sinusite) ou
otalgia (otite média), dor de
garganta com tosse produtiva
(bronquite), dor de garganta
(amigdalite) e tosse persistente ou
otorréia persistente ou recorrente.
Paroníquia (dor, eritema e edema
no leito ungueal) ou onicílise
(separação não dolorosa da unha do
leito ungueal).
Fissuras nos lábios na região do
ângulo da boca, com presença de
despigmentação.
Não requerido.
Não requerido.
Não requerido.
Não requerido.
Não requerido.
Não requerido.
Estágio clínico 3
Leucoplasia pilosa oral Pequenas placas lineares nas bordas
laterais da língua, geralmente
bilateralmente, bem aderidas.
Nenhum.
Desnutrição moderada sem causa
definida
Perda de peso: baixo peso-para-
idade, < 2 desvios-padrão (DP), não
explicado por baixa ingesta e/ou
outras infecções, sem resposta ao
tratamento padronizado.
Confirmada por perda de peso de 2
DP, dificuldade de ganhar peso e sem
outra causa identificada durante a
investigação.
128
Continuação V.2 ANEXO II: Estágios clínicos da OMS para lactentes e crianças:
Critérios clínicos e definitivos para reconhecimento dos
eventos clínicos relacionados a HIV/aids
EVENTO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Estágio clínico 3
Febre persistente sem outra causa
(intermitente ou constante, por mais
de um mês)
Candidíase oral persistente
(após as primeiras 6-8 semanas de
vida)
Gengivite/periodontite necrosante
ulcerativa aguda
Tuberculose ganglionar
Relatos de febre ou sudorese
noturna por mais de um mês,
intermitente ou constante, sem
resposta a antibiótico ou
antimalárico. Sem outro foco
aparente de doença ao exame físico.
Pequenas placas persistentes ou
recorrentes que podem formar
pseudomembranas, ou placas
vermelhas na língua ou palato,
usualmente dolorosas ou sensíveis.
Dor importante, papilas gengivais
ulceradas, perda de dentes,
sangramento espontâneo, odor
fétido.
Aumento indolor e subagudo de
linfonodos, usualmente agrupados,
localizados em uma região. Pode
ter local de drenagem. Apresenta
resposta ao tratamento com
tuberculostáticos em um mês.
Confirmada por febre documentada >
de 37,5°C com hemocultura negativa,
lâmina de malária negativa e Rx tórax
normal ou sem mudança do padrão
anterior, e sem outro foco aparente de
doença.
Confirmada por microscopia ou
cultura.
Nenhum.
Confirmada por histologia ou
aspirado de agulha fina com
coloração para Ziehl neelsen.
Outro método é a cultura.
Diarréia persistente sem outra
etiologia definida
Diarréia persistente (14 dias ou
mais) sem outra etiologia definida
(fezes líquidas, três ou mais vezes
ao dia), sem resposta ao tratamento
preconizado.
Confirmada pela observação e
documentação do aspecto das fezes.
A cultura e a microscopia não
revelam patógenos.
Anemia (<8g/dl), ou neutropenia
(<1.000/mm
3
), ou trombocitopenia
crônica (<100.000/mm
3
) sem causa
definida
Sem diagnóstico presuntivo.
Diagnóstico por exames laboratoriais,
alteração não explicada por outras
condições não-HIV, ou não
respondendo a outras terapias.
129
Continuação V.2 ANEXO II: Estágios clínicos da OMS para lactentes e crianças: Critérios
clínicos e definitivos para reconhecimento dos eventos clínicos
relacionados a HIV/aids
EVENTO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Estágio clínico 3
Tuberculose pulmonar Sintomas inespecíficos como tosse
crônica, febre, sudorese noturna,
anorexia e perda de peso. Em crianças
maiores, tosse produtiva e hemoptise
também podem ocorrer. Rx tórax
anormal. Apresenta resposta ao
tratamento com tuberculostáticos em
um mês.
Confirmada por escarro positivo ou
cultura.
Pneumonias bacterianas graves recorrentes
LIP sintomática
Tosse com taquipnéia, esforço
respiratório, batimento de aleta nasal e
ausculta alterada. Apresenta resposta a
antibióticos. Considera-se o presente
episódio mais um dentro de um período
de seis meses.
Sem diagnóstico presuntivo.
Confirmadas pelo isolamento de bactéria
de espécimes clínicos apropriados
(escarro induzido, lavado broncoalveolar,
aspirado pulmonar).
Diagnóstico pelo Rx tórax: infiltrado
pulmonar intersticial reticulonodular
bilateral presente por mais de dois meses,
sem resposta a tratamento com
antibióticos e sem demonstração de
patógenos. Saturação de O2
persistentemente < 90%. Pode se
apresentar com cor pulmonale e pode ter
fadiga induzida por exercício. Histologia
da LIP é característica.
Doença pulmonar crônica associada ao
HIV (incluindo bronquiectasias)
História de tosse produtiva com escarro
purulento (bronquiectasia somente),
com ou sem halitose, e ausculta
alterada.
Confirmada pelo Rx tórax: pode mostrar
pequenos cistos e/ou áreas persistentes de
opacificação e/ou destruição do tecido
pulmonar, com fibrose e perda de volume.
Estágio clínico 4
Desnutrição grave sem resposta à terapia
padronizada
Perda de peso persistente, não
explicada por ingesta inadequada ou
outras infecções e sem resposta a duas
semanas de terapia padronizada. É
caracterizada por: acometimento grave
da musculatura, com ou sem edema de
ambos os pés, e/ou escore Z peso-para-
altura de -3 desvios-padrão.
Confirmada pela perda de peso
documentada > -3 desvios-padrão ±
edema.
Criptosporidíase crônica
Sem diagnóstico presuntivo.
Confirmada em crianças com diarréia
crônica por mais de um mês através de
exame microscópico.
130
Continuação V.2 ANEXO II: Estágios clínicos da OMS para lactentes e crianças: Critérios
clínicos e definitivos para reconhecimento dos eventos clínicos
relacionados a HIV/aids
EVENTO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Estágio clínico 4
Pneumonia por Pneumocystis jiroveci Tosse seca, dificuldade respiratória
progressiva, cianose, taquipnéia e febre,
ausculta respiratória alterada.
Usualmente de início rápido em
lactentes abaixo de seis meses de vida.
Apresenta boa resposta a altas doses de
co-trimoxazol e prednisolona.
Confirmada por: Rx tórax com infiltrado
difuso peri-hilar bilateral; microscopia de
escarro induzido ou lavado
broncoalveolar, ou exame histológico de
tecido pulmonar.
Infecções bacterianas graves recorrentes
(empiema, piomiosite, osteomielite ou
artrite, mas excluindo pneumonia)
Febre acompanhada por sintomas ou
sinais específicos que localizam a
infecção. Responde a antibióticos.
Ocorrência de no mínimo dois
episódios em seis meses.
Confirmadas por cultura de espécime
clínico apropriado.
Infecção crônica por herpes simples
(orolabial ou cutâneo com mais de um mês
de duração ou visceral em qualquer sítio)
Dor grave e progressiva orolabial,
genital ou anorretal causada por lesões
de herpes simples presentes por mais de
um mês.
Confirmada por cultura e/ou histologia.
Candidíase esofageana (ou em traquéia,
brônquios ou pulmões)
Dor torácica e disfagia, odinofagia ou
dor retroesternal que piora com a
ingestão de alimentos e responde a
tratamento específico. Em lactentes
jovens, suspeitar principalmente se é
observada candidíase oral e a recusa
alimentar ocorre e/ou dificuldade
durante alimentação.
Confirmada pela aparência macroscópica
pela endoscopia, microscopia de espécime
obtido de tecido ou aparência
macroscópica pela broncoscopia ou
histologia.
Tuberculose extra-pulmonar/disseminada
Doença sistêmica usualmente com
febre prolongada, sudorese noturna e
perda de peso. Sinais clínicos de
acometimento de órgãos como piúria,
pericardite, ascite, derrame pleural,
meningite, artrite e orquite. Responde à
terapia-padrão.
Confirmada por microscopia ou cultura
mostrando Mycobacterium tuberculosis
no sangue ou outro espécime exceto
escarro ou lavado broncoalveolar. Biópsia
ou histologia.
Sarcoma de Kaposi
Toxoplasmose do sistema nervoso central
com início após um mês de vida
Aparência típica na pele ou orofaringe
de lesões persistentes, inicialmente
placas com cor rósea; usualmente
ocorrem nódulos na pele.
Febre, cefaléia, sinais neurológicos
focais e convulsões. Usualmente
responde dentro de 10 dias após o
início de terapia específica.
Não é requerido, mas pode ser confirmado
por: lesões típicas vistas na broncoscopia
ou endoscopia; acometimento de
linfonodos, vísceras ou pulmões, pela
palpação ou pela radiologia; histologia.
Não é requerido, mas pode ser confirmado
por tomografia computadorizada de
crânio, que mostra lesões única/múltipla
com efeito de massa.
131
Continuação V.2 ANEXO II: Estágios clínicos da OMS para lactentes e crianças: Critérios
clínicos e definitivos para reconhecimento dos eventos clínicos
relacionados a HIV/aids
EVENTO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Estágio clínico 4
Retinite por citomegalovírus (CMV) ou
infecção por CMV afetando outros órgãos,
com início após um mês de vida
Criptococose extra-pulmonar incluindo
meningite
Encefalopatia pelo HIV
Retinite somente. Pode ser
diagnosticada por acometimento da
visão e escotomas; apresenta lesões
oculares típicas à fundoscopia (placas
retinianas com bordas nítidas, de
distribuição centrífuga, frequentemente
acompanhando os vasos sanguíneos,
associada a vasculite retiniana,
hemorragia e necrose.
Meningite: usualmente subaguda, febre
com aumento da cefaléia, meningismo,
confusão mental e distúrbio do
comportamento que respondem à
terapia específica.
Pelo menos um dos seguintes, com
progressão por pelo menos dois meses,
na ausência de outras causas: atraso no
desenvolvimento ou perda de
habilidades já adquiridas; dano cerebral
progressivo com paralisação do
crescimento do perímetro cefálico.
Diagnóstico definitivo é requerido para
outros sítios além do ocular. Histologia.
Líquor e reação em cadeia da polimerase
(PCR).
Confirmada pela microscopia do líquor
(tinta nanquim ou Gram) e cultura do
líquor ou sangue.
Confirmada pela tomografia de crânio ou
ressonância nuclear magnética, que
mostram atrofia e calcificação dos
gânglios da base, excluindo outras causas.
Micose disseminada
(coccidioidomicose, histoplasmose,
peniciliose)
Micobacteriose disseminada (outra –
não tuberculose)
Isosporíase crônica
Sem diagnóstico presuntivo.
Sem diagnóstico presuntivo.
Sem diagnóstico presuntivo.
Diagnosticada por: histologia
(usualmente formação de granuloma),
isolamento de antígeno no tecido
afetado e cultura ou microscopia de
espécime clínico ou hemocultura.
Sintomas clínicos inespecíficos
incluindo perda de peso progressiva,
febre, anemia, sudorese noturna,
fadiga ou diarréia; mais cultura
positiva para micobactéria atípica em
fezes, sangue, líquidos corporais ou
outros tecidos, excluindo pulmões.
Confirmada ao exame microscópico.
132
Continuação V.2 ANEXO II: Estágios clínicos da OMS para lactentes e crianças: Critérios
clínicos e definitivos para reconhecimento dos eventos clínicos
relacionados a HIV/aids
EVENTO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Estágio clínico 4
Linfoma não-Hodgkin do cérebro ou
de células B
Sem diagnóstico presuntivo. Diagnosticado por imagem em
sistema nervoso central: pelo menos
uma lesão com efeito de massa no
cérebro; histologia de espécime
relevante.
Leucoencefalopatia multifocal
progressiva (LEMP)
Sem diagnóstico presuntivo. Diangosticada por tomografia
computadorizada ou ressonância
nuclear magnética e biópsia. Reação
em cadeia da polimerase (PCR)
positivo para vírus Jacob Creuzfeldt
(JC)
Fonte: World Health Organization. Antiretroviral treatment of HIV infection in infants and children in
resource-limited settings: towards universal access. Recomendations for a public health approach; 2006
revision. Geneva, Switzerland, 2006.
V.3 ANEXO III: Classificação da OMS para imunodeficiência asociada ao HIV em
lactentes e crianças(WHO, 2006)
Clasificação da
imunodeficiência
Valor CD4 %
≤ 11 meses
Valor CD4 %
12-35 meses
Valor CD4 %
36-59 meses
Valor CD4
absoluto
≥ 5 anos
Não significativa
> 35
> 30
> 25
> 500
Leve
30-35
25-30
20-25
350-499
Avançada
25-30
20-25
15-20
200-349
Grave
< 25
< 20
< 15
< 200 ou < 15%
133
V.4 ANEXO IV: Prontuário de Primeira consulta de AIDS Pediátrica do CTR-DIP
CENTRO DE TREINAMENTO E REFERÊNCIA EM DOENÇAS
INFECCIOSAS E PARASITÁRIAS - CTRDIP
SERVIÇO DE DOENÇAS INFECCIOSAS E PARASITÁRIAS
(DIP)
PEDIATRIA
CONVÊNIO: UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
PREFEITURA DE BELO HORIZONTE
Alamêda Álvaro Celso, 241 A - CEP 30150.260 - BH - MG
FONE: (031) 222.7900 - 273.5626 - Ramal 23 FAX: (031)
273-
0422
I – IDENTIFICAÇÃO
CODIFICAÇÃO
1.1 Nome .................................................................... 1.2 DATA: ____/____/___
1.3 Data do Nascimento ______/_____/_____
1.4 Idade: ______|______ meses (M) /anos(A)
1.5 Sexo: |___| M (1) |___| F (2)
1.6 Cor: |___| Branco (1) |___| Moreno, Pardo, Mulato (2) |___| Negro (3)
1.7 Nome da mãe: ......................................................................................................
Nome do pai: .......................................................................................................
Responsável pelo paciente:.................................................................................
1.8 Naturalidade: Cidade:___________________________________________
Estado: ___________________________________________
1.9 Local de Residência: Endereço: ________________________________________
Bairro: ___________________________________________
Cidade: ___________________________________________
Estado: ___________________________________________
Telefone Contato: ___________________________________
2.1 Data da Notificação: ____/___/___
2.2.1 Médico Responsável: ........................................... 2.2.2 CRM .......................
2.2.3 Encaminhado:...............................................................................................................
PED 001
ADMISSÃO
REG.DIP: |__|__|__|__|__|
REG.SAME: |__|__|__|__|__|__|
134
CTRDIP Ambulatório de Pediatria REGISTRO:
|____|____|____|____|____|____|
II – ANAMNESE
III. PROFILAXIA ANTI-RETROVIRAL - MATERNO-FETAL (explicitar drogas)
Preparto |___| S |___| N |___| NS (início- IG)________________________________
Perparto |___| S |___| N |___| NS _________________________________________
Pósparto |___| S |___| N |___| NS_________________________________________
IV. HISTÓRIA PREGRESSA
PARTO |___| Natural |___| Cesárea Eletiva |___| Cesária Urgência |___| Fórceps
|___| NS
Tempo ruptura membrana |___| < 4h |___| > 4h |___| NS
RECÉM-
NASCIDO:
Idade Gestacional |___| RNT |___| RNPT |___| NS
Peso |___|___|___|___| g |___| NS Estatura: |___|___| , |___| cm |___| NS
Perímetro Cefálico |___|___| , |___| cm |___| NS APGAR: 1’ __ __ 5’ __
__
PERÍODO NEO-
NATAL
|___| Sem Intercorr |___| Dist.Respirat. |___| Dist.Metab.
|___| Icterícia |___| Tocotraumatism. |___| Infecção |___| Malformações
|___| Hemorragia |___| Outros |___| NS
Descrição: ___________________________________________________
135
CTRDIP Ambulatório de Pediatria REGISTRO:
|___|___|___|___|___|___|
ALIMENTAÇÃO
Leite Materno: |___| < 1m |___| 1-3m |___| 3-6m |___| Não usou |___| NS
Alimentação Atual:
HOSPITALIZAÇÃO PRÉVIA |___| SIM |___| NÃO |___| NS
Motivo: ______________________ Hospital: ___________________ Data: _____/_____
Motivo: ______________________ Hospital: ___________________ Data: _____/_____
Motivo: ______________________ Hospital: ___________________ Data: _____/_____
DESENVOLVIMENTO NEUROPSICOMOTOR (idade de aquisição de habilidades)
Firmou a cabeça: __ __ (meses) |___| NS Controle noturno esfíncter urinário: __ __ (meses) |___| NS
Assentou: __ __ (meses) |___| NS Escolaridade atual (série): __ __ |___| NA |___| NS
Andou: __ __ (meses) |___| NS Falou: __ __ (meses) |___| NS
CALENDÁRIO VACINAL
Vacinas Datas
BCG-ID
Hepatite B
HiB
Pólio oral
Pólio inativada
DPT
Sarampo
MMR
Influenza
Pneumo
Varicela
Hepatite A
Febre amarela
Outras
136
CTRDIP Ambulatório de Pediatria REGISTRO:
|___|___|___|___|___|___|
V – HISTÓRIA FAMILIAR
MÃE Idade |___|___| a |___| NS Profissão: _______________________
G |___| P |___| A |___| Escolaridade: ____________________
Sorologia HIV |___| Positiva |___| Negativa |___| NS
CD4: _____% __________cels Data: ____/____/____
Carga Viral: nº cópias: ________ Log.:_________ Data: ___/___/___
Nº gestações após diagnóstico infecção |___|___|
Comportamento de risco |___| Promíscua |___| Parceiro Sexual HIV+
|___| U.D.E.V. |___| Transfundida |___| NS
|___| Uso D.E.V. durante a gravidez
Antivirais na gestação |___| SIM |___| NÃO
|___| Profilático |___| Terapêutico
Sintomática |___| SIM |___| NÃO |___| Falecido
PAI Idade |___|___| a |___| NS Profissão: __________________
Escolaridade: _________
Sorologia HIV: |___| Positiva |___| Negativa |___| NS
Sintomático |___| SIM |___| NÃO |___| Falecido
Comportamento de Risco |___| Promíscuo |___| Parceiro Sexual HIV+
|___| U.D.E.V. |___| Transfundido |___| NS
IRMÃOS Número < 10 anos |___|___| Testados para HIV |___| SIM |___| NÃO
Nº HIV+ |___|___| Contato domiciliar com Tb |___| SIM |___| NÃO
VI – EXAME FÍSICO
Peso: |___|___| , |___|___| Kg Altura: |___|___|___| cm
Superfície Corporal |___|, |___|___| m
2
Per. Cefálico: |___|___| cm
Saturação O
2
: ___ ___ % Temperatura axilar: ______
0
C PA: ___ ___ ___/___ ___ ___ mmHg
Ectoscopia: _________________________________________________________________________
___________________________________________________________________
HIDRATAÇÃO: |___| Hidratado |___| Desidratado
NUTRIÇÃO: |___| Eutrófico |___| Desnutrido
MUCOSAS: |___| Normal |___| Ausente
__________________________________________________________________________
PELE: |___| Normal |___| Alterada
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
Linfonodos: |___| Não Palpáveis |___| Palpáveis
Descrição (nº/dimensões): ______________________________________________________________
______________________________________________________________
137
CTRDIP Ambulatório de Pediatria REGISTRO:
|___|___|___|___|___|___|
VI. EXAME FÍSICO (continuação)
COONG
OLHOS |___| Normais |___| Alterados ______________________________________
OTOSCOPIA |___| Normais |___| Alterada _______________________________________
NARIZ |___| Normal |___| Alterado _______________________________________
PARÓTIDAS |___| Normais |___| Alteradas ______________________________________
OROFARINGE |___| Normal |___| Alterada _______________________________________
A.R.: Ausculta: |___| Normal |___| Alterada
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
A.C.V.: Ausculta .|___| Normal |___| Alterada
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
ABDOMEN:
FÍGADO: |___| Normal |___| Alterado
Descrição da palpação _______________________________________________________________
BAÇO |___| Normal |___| Alterado
Descrição: ________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
Outras alterações no abdômen : ____________________________________________________________________
GENITÁLIA: |___| Normal |___| Alterado
Descrever: _________________________________________________________________________
Escala Tanner ___
REGIÃO PERI-ANAL: |___| Normal |___| Alterado
Descrever: _________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
SISTEMA NERVOSO: |___| Normal |___| Alterado
Descrever: _________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
APARELHO LOCOMOTOR : |___| Normal |___| Alterado
Descrever: _________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
138
IMPRESSÃO DIAGNÓSTICA CONDUTA
__________________________________________________
__________________________________________
__________________________________________________
__________________________________________
__________________________________________________
__________________________________________
CLASSIFICAÇAO CDC/94:
_________________________________________
_____________________________________________
_____________________________________
_____________________________________________
_____________________________________
_____________________________________________
_____________________________________________
_________________________________
Data retorno: ___ ___/___ ___/___ ___
LISTA DE CHECAGEM DE EXAMES APÓS A PRIMEIRA CONSULTA
Exames Complementares Solicitados
( 1 ) HIV
(2) CD4/CD8
(3) Carga Viral
(4) Imunoglobulina
(5) Sorologias:
HbsAg
HVB
HVC
Herpes
CMV
TOXO
SÍFILIS
|__| S
|__| S
|__| S
|__| S
__| S
|__| S
|__| S
|__| S
|__| S
|__| S
|__| S
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
(6) Hematologia
(7) Urinálise
(8) EPF
(9) Provas bioquímicas
(10) Radiologia
(11) Avaliação
oftalmológica
|__| S
|__| S
|__| S
|__| S
|__| S
|__| S
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
|__| N
139
CTRDIP Ambulatório de Pediatria REGISTRO
|__|__|__|__|__|__|
CLASSIFICAÇÃO EM RELAÇÃO AO HIV (CDC/94)*
CATEGORIAS CLÍNICAS
CATEGORIA N (ausência de sinais/sintomas)
CATEGORIA A (sinais/sintomas levees)
Linfoadenopatia/Hepatosplenomegalia Parotidite
Dermatite Infecções recorrentes VAS
CATEGORIA B (sinais/sintomas moderados)
Pancitopenia
1
Infecções Bacterianas Sistêmicas
Candidíase
Miocardiopatia
CMV Neonatal
Diarréia Crônica
Estomatite, pneumonia, esofagite por HSV
Herpes Zoster recorrente
Leiomiossarcoma
Pneumonia Linfóide Intersticial
Nefropatia
CATEGORIA C (sinais/sintomas avançados)
Infecções Bacterianas Múltiplas
Criptococose Extrapulmonar
Diarréia Criptosporídio
Candidíase Esofágica
CMV Disseminado
Encefalopatia
2
Infecção Persistente por HSV
Histoplasmose Disseminada
Tuberculose Disseminada
Micobacteriose Atípica
Pneumonia por P. carinii (P. jiroveci)
Sepsis por Salmonela
Toxoplasmose SNC
“Wasting Syndrome”
Neoplasias Associadas:
Kaposi
Linfoma SNC, Linfoma Cels. B
Nocardiose
Febre Persistente
Toxoplasmose Congênita
Varicela disseminada
* Crianças sem infecção confirmada são classificadas com a letra E (exposta) em frente a classificação (ex: EN2)
1
Hb < 8 gm, leucócitos totais < 1000/ µl, plaquetas < 100.000/µl
2
Encefalopatia: perda dos marcos de desenvolvimento, défict motor, atrofia cerebral
Fonte: Centers for Disease Control (CDC) and Prevention. 1994 revised classification system for human
immunodeficiency virus (HIV) infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994; 43: 1-10.
Categorias Imunológicas
Contagem total e percentual de linfócitos CD4+
0 ≥ 11 meses
1-5 anos 6-12 anos
1. Sem evidências
Supressão
≥ 1500
≥ 25%
≥ 1000
≥ 25%
≥ 500
≥ 25%
2. Evidências de
supressão moderada
750-1499
15%-24%
500-999
15%-24%
200-499
15%-24%
3. Supressão avançada < 750
< 15%
< 500
< 15%
< 200
< 15%
Fonte: Centers for Disease Control (CDC) and Prevention. 1994 revised classification system for human
immunodeficiency virus (HIV) infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994; 43: 1-10.
140
CTRDIP Ambulatório de Pediatria REGISTRO:
|___|___|___|___|___|___|
HEMATO
Hem
Hb
Htc
Global
Bast%
Seg%
Linf%
Mon%
Eos%
Bas%
Plaq
RDW
Retic
SOROLOGIAS
ELISA / WB
VDRL
Toxo(IgG/IgM)
HbsAg
AntiHCV
CMV(IgG/IgM)
IMUNOLOGIA
CD4
CD4 %
CD8
CD8 %
CD4/CD8
CARGA VIRAL
nº cópias
Log.
IMUNOGLOBULINAS
IgG Total
IgA Total
IgM Total
141
CTRDIP Ambulatório de Pediatria REGISTRO:
|___|___|___|___|___|___|
BIOQUÍMICA
TGO
TGP
G-GT
FA
LDH
Uréia
Creatinina
Amilase
Glicemia
Ac. Láctico
Colesterol total
Triglicérides
OUTROS
E.P.F.
Urina Rotina
T.CUTÂNEOS
PPD 5U
CANDIDA 100
TRICFT. 100
OUTROS
RX tórax
Outras radiografias
TC crânio
TC outras
Ultra-sonografia
Ecocardiograma
Fundoscopia
Biópsias
Outros
142
V.5 ANEXO V: Prontuário de Evolução clínica de AIDS Pediátrica do CTR-DIP
CENTRO DE TREINAMENTO E REFERÊNCIA EM DOENÇAS
INFECCIOSAS E PARASITÁRIAS - CTRDIP
SERVIÇO DE DOENÇAS INFECCIOSAS E PARASITÁRIAS (DIP)
PEDIATRIA
CONVÊNIO: UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS
GERAIS/PREFEITURA DE BELO HORIZONTE
Alamêda Álvaro Celso, 241 A - CEP 30150.260 - BH - MG
FONE: (031) 222.7900 - 273.5626 - Ramal 23 FAX: (031) 273-0422
1 – IDENTIFICAÇÃO
CODIFICAÇÃO
I.1 Nome: .....................................................................................................
I.2 Data:____/____/____ I.3 Data última consulta ____/____/____ I.4 Idade: |___|___| a |___|___| m
II. EVOLUÇÃO
II.1 MEDICAÇÃO EM USO DOSE
|___|AZT
|___| DDI
|___| 3TC
|___| D4T
|___| RTN
|___| NFN
|___| Lopinavir/ ritonavir
|___| Imunoglobulina EV
|___| Outro: ________________________
|___| SMX + TMP
OUTROS: ____________________________________________________________________
II.2 – Foi internado no intervalo da última consulta até a presente data |___| Sim |___| Não
Motivo: ________________________________________________ Duração |___|___| dias |___|___|
PED 002
RETORNO
REG.DIP |____|____|____|____|____|
REG.SAME
|____|____|____|____|____|____|
143
III. EXAME FÍSICO
CODIFICAÇÃO
III.1 Peso: |___|___| , |___|___| Kg III.
2
Altura |___|___|___| cm
III.3 Superfície Corporal: |___| , |___| m2 III.4 Per.Cefálico: |___|___|
III.5 Temp.Axilar |___|___| , |___|
o
C III.6 P.A. |___|___|___|/|___|___|___| mmHg
NORMAL
ALTERADO DESCRIÇÃO
PELE |___| |___|
MUCOSA |___| |___|
COONG |___| |___|
LINFONODOS |___| |___|
A.R. |___| |___|
A.C.V. |___| |___|
A.D. |___| |___|
A.G.U. |___| |___|
S.N. |___| |___|
A.L. |___| |___|
Classificação do CDC 1994: _________
Impressão Diagnóstica:
_____________________________________________________________________
Conduta:
Prescrição:
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
Exames Solicitados:
________________________________________________________________
Data do retorno: _____/_____/_____
Assinatura do Médico e CRM-MG
144
V.6 ANEXO VI: Rotina de seguimento ambulatorial das crianças expostas verticalmente
ao HIV no Ambulatório de AIDS Pediátrica do CTR-DIP
Idade da criança
1m 2m 3m 4m 5m 6m 7m 8m 9m 10m
11m
12m
15m
18m
Anamnese e Exame físico X X X X X X X X X X
Vacinação X X X X X X
Sorologia para HIV X X X
CD4/CD8 e carga viral* X X X X X
Hemograma X X X X X
Imunoglobulinas X
Sorologias TORCH** X
*Após os 2 primeiros exames realizados, permanece coleta trimestral se criança for infectada pelo HIV
** Pareadas mãe-filho (VDRL, toxo, CMV e hepatites B e C). Devem ser repetidas, se necessário.
Fonte: Fluxograma do Grupo de Aids Pediátrica do CTR DIP / UFMG
145
V.7 ANEXO VII: Questionário padronizado para coleta de dados
História natural da infecção pelo HIV em população pediátrica
Identificação
Número do estudo: __ __ __
Nome do paciente: ___________________________________________
Data do nascimento: __/__/__
Data da visita: __/__/__
Registro DIP: __ __ __ __ __
Registro SAME: __ __ __ __ __ __
Sexo:__
1=masculino 2=feminino 4=indeterminado 9=sem informação
Nome |__|__|__|__|__|
Datanas |___|___|___|
Datavis |___|___|___|
Regdip |__|__|__|__|__|
Regsame |__|__|__|__|__|__|
Sexo |__|
Evolução clínica
Evolução clínica: ___
1=em seguimento 2=alta 4=óbito 8=perda de seguimento
Status infeccioso: ___
1=infectado 2=sororrevertor 4-indeterminado 9=sem informação
Classificação: ____
Especifique clínica: ____________________________________
Internação? ___
1=sim 2=não 9=sem informação
Motivo da internação: _______________________________________
Em uso de profilaxia para infecções oportunistas? ___
1=sim 2=não 9=sem informação
Especifique medicação profilática: _____________________________
Em uso de anti-retrovirais? ___
1=sim 2=não 9=sem informação
Classe de anti-retrovirais: ___
1=2ITRN 2=3ITRN 4=2ITRN + 1IP 8=2ITRN + 1ITRNN
16=2ITRN + 2IP 32=2ITRN + 1IP + 1ITRNN 64=outro esquema
Especifique anti-retrovirais em uso: ____________________________
Evolução |__|
Status |__|
Classificação |____|
Internação |__|
Profilaxia |__|
Especifique profilaxia |__|__|
ARV |__|
Cla_arv |____|
146
Evolução clínica
Teve otite? ___ 1=sim 2=não 9=sem informação
Teve pneumonia? ___ 1=sim 2=não 9=sem informação
Teve diarréia? ___ 1=sim 2=não 9=sem informação
Idade do paciente à admissão: __
1=<3 meses 2=3-6 meses 4=6-9 meses 8=9-12 meses
16=1-5 anos 32= > 5 anos
Paciente evoluiu para o óbito? ___
1=sim 2=não 9=sem informação
Otite |__|
Pneumonia |__|
Diarréia |__|
Idade_entr |__|__|
Óbito |__|
História dos pais e do periparto
Dados da mãe:
Idade da mãe ao nascimento da criança: __ __ anos
Mãe promíscua? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Parceiro HIV⊕? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Usuária de drogas endovenosas (EV)? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
História de hemotransfusão? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Usou drogas endovenosas na gravidez? __1=sim 2=não 9=sem informação
Sintomática (SIDA)? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Dados do pai:
Idade do pai ao nascimento da criança: __ __ anos 1=óbito 9=sem informação
Pai promíscuo? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Parceiro/a HIV⊕? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Usuário de drogas endovenosas (EV)? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
História de hemotransfusão? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Sintomático (SIDA)? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Dados do periparto:
Uso de AZT pré-natal? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Uso de AZT per-parto? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Uso de AZT pós-natal (cça)? __ 1=sim 2=não 9=sem informação
Idade gestacional; __ 1=a termo 2=pré-termo 9=seminformação
Tipo de parto: __ 1=natural 2=cesárea 4=fórceps 9=sem informação
Idade_mãe |__|__|
Promisc |__|
Parhiv |__|
Udev |__|
Transfu |__|
Usodev |__|
Sintom |__|
Idade_pai |__|__|
Promisc2 |__|
Parhiv2 |__|
Udev2 |__|
Transfu2 |__|
Sintom2 |__|
AZT_pre |__|
AZT_per |__|
AZT_cça |__|
Id_gesta |__|
Tipo_parto |__|
Loc_parto |__|
Leite_mat |__|__|
147
Local do parto: __ 1=hospitalar 2=fora do hospital 9=sem informação
Usou leite materno? ____ 1=< 1 mês 2= 1-3 meses 4= 3-6 meses
8= > 6 meses 9= sem informação 16=não usou
Dados da criança:
Peso do RN: __, __ __ Kg 9=sem informação
Altura do RN: __ __,__ cm 9=sem informação
Perímetro cefálico do RN: __ __,__ cm 9=sem informação
Peso_nas |__|,|__|__|
Alt_nas |__|__|,|__|
PC_nas |__|__|,|__|
Exame Físico
Peso: __ __, __ __ Kg 9=sem informação
Altura / Estatura: __ __ __, __ cm 9=sem informação
Perímetro cefálico: __ __, __ cm 9=sem informação
Pele: 1=alterada 2=normal 9=sem informação
Mucosa: 1=alterada 2=normal 9=sem informação
COONG: 1=alterado 2=normal 9=sem informação
Linfonodos: 1=alterados 2=normal 9=sem informação
Ap. respiratório: 1=alterado 2=normal 9=sem informação
Ap. cardiovascular: 1=alterado 2=normal 9=sem informação
Ap. digestivo: 1=alterado 2=normal 9=sem informação
Ap. genitourinário: 1=alterado 2=normal 9=sem informação
Sistema nervoso: 1=alterado 2=normal 9=sem informação
Ap. locomotor: 1=alterado 2=normal 9=sem informação
Peso |__|__|,|__|__|
Alt_est |__|__|__|,|__|
PC |__|__|,|__|
Pele |__|
Mucosa |__|
COONG |__|
Linfonodos |__|
AR |__|
ACV |__|
AD |__|
AGU |__|
SN |__|
ALM |__|
Exames Laboratoriais
Carga viral valor: __ __. __ __ __ .__ __ __ cópias/ml
Carga viral log: __ __. __ __
CD4 absoluto: __ __ __ __ __ céls/mm
3
CD4 percentual: __ __, __
CD8 absoluto: __ __ __ __ __ céls/mm
3
CD8 percentual: __ __, __
Relação CD4/CD8: __ __, __
ELISA: __ 1=positivo 2=negatico 4=indeterminado 9=sem informação
Western blot: __ 1=positivo 2=negatico 4=indeterminado 9=sem informação
CV |__|__|. |__|__|__| .|__|__|__|
CV_log |__|__|, |__|__|
Cd4_abs |__|__|__|__|__|
Cd4_per |__|__|, |__|__|
Cd8_abs |__|__|__|__|__|
Cd8_per |__|__|, |__|__|
Relcd4_cd8 |__|__|, |__|
Elisa |__|
Wb |__|
148
VDRL: 1=positivo 2=negatico 4=indeterminado 9=sem informação
Toxo IgM: 1=positivo 2=negatico 4=indeterminado 9=sem informação
Toxo IgG: 1=positivo 2=negatico 4=indeterminado 9=sem informação
CMV IgM: 1=positivo 2=negatico 4=indeterminado 9=sem informação
CMV IgG: 1=positivo 2=negatico 4=indeterminado 9=sem informação
HbsAg: 1=positivo 2=negatico 4=indeterminado 9=sem informação
Anti-HCV: 1=positivo 2=negatico 4=indeterminado 9=sem informação
Hemácias: __ __, __ __ x 10
6
/mm
3
Hemoglobina: __ __, __ g/dl
Hematócrito: __ __, __ %
Global de leucócitos: __ __ __ __ __ /mm
3
Bastonetes %: __ __, __
Segmentados %: __ __, __
Linfócitos %: __ __, __
Linfócitos absoluto: __ __ __ __ __ /mm
3
Monócitos %: __ __, __
Eosinófilos %: __ __, __
Basófilos %: __ __, __
Plaquetas: __ . __ __ __ . __ __ __ /mm
3
Vdrl |__|
Toxo_IgM |__| Toxo_IgG |__|
Cmv_IgM |__| Cmv_IgG |__|
HbsAg |__|
Anti-HCV |__|
Hem |__|__|, |__|__|
Hb |__|__|, |__|
Ht |__|__|, |__|
Gl_leuco |__|__|__|__|__|
Bast_per |__|__|, |__|
Segm_per
Linf_per
Linf_abs
Mon_per
Eos_per
Bas_per
Plaq |__|. |__|__|__| . |__|__|__|
149
V.8 ANEXO VIII: Doenças, sinais ou sintomas indicativos de aids de caráter leve /
moderado / grave
VIII.1: Doenças, sinais ou sintomas indicativos de aids de caráter leve
DOENÇAS, SINAIS OU SINTOMAS DESCRIÇÃO
Aumento crônico das parótidas Aumento uni ou bilateral por tempo superior a duas
semanas, afastadas causas comuns dessa condição (cálculo
ou estenose de ducto e parotidite epidêmica-caxumba)
Dermatite persistente Dermatite persistente caracterizada por lesões eczematosas
localizadas ou generalizadas de evolução crônica, lesões
pápulo-vesiculosas disseminadas sem etiologia definida ou
micoses superficiais de evolução crônica resistentes ao
tratamento habitual.
Esplenomegalia Baço com tamanho superior ao esperado para a idade.
Hepatomegalia Fígado com tamanho superior ao esperado para a idade.
Linfadenopatia Linfadenomegalia maior do que 0,5 cm em mais de duas
cadeias diferentes.
Infecções persistentes ou recorrentes de vias aéreas
superiores(otite média ou sinusite)
§Sinusite/otite com duração superior a 2 meses, ou 3 ou mais
episódios recorrentes em 1 ano.
*É necessário a presença de duas ou mais das condições acima descritas para que se caracterize
como indicativa de aids.(Classificação A CDC/94)
§Sinusite
• Diagnóstico definitivo: Achados clínicos e radiológicos compatíveis e identificação do agente
na secreção dos seios paranasais obtidos através de punção ou aspiração direta do ostio de
drenagem ou no sangue periférico.
• Diagnóstico presuntivo: Sinais clínicos e radiológicos compatíveis sem identificação do
agente.
§Otite média
• Diagnóstico definitivo: sinais e sintomas clínicos de otite média e identificação do agente em
secreção do ouvido médio obtida através de punção da membrana timpânica
• Diagnóstico presuntivo: sinais e sintomas compatíveis sem identificação do agente.
Fonte:
Brasil. Ministério da saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Programa Nacional de DST e
AIDS. Critérios de definição de casos de AIDS em adultos e crianças. Brasília: Ministério da Saúde, 2004.
150
VIII.2: Métodos diagnósticos das doenças, sinais ou sintomas indicativos de aids de
caráter moderado
DOENÇAS, SINAIS OU DIAGNÓSTICO DEFINITIVO DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
SINTOMAS MODERADOS
Anemia por mais de 30 dias Hemoglobina menor do que
8,0 g/dl.
Candidose oral resistente ao tratamento
persistindo por mais de dois (2) meses
em maiores de seis (6) meses de idade
Inspeção microscópica de material
obtido da mucosa oral com achados
característicos.
Inspeção macroscópica mostra placas
brancas removíveis em base
eritematosa.
Diarréia recorrente ou crônica
Dois (2) ou mais episódios de diarréia
acompanhados por desidratação
durante um período de dois (2)
meses.
Febre persistente com duração superior
a um (1) mês
Febre persistente, com duração
superior a um (1) mês, com
temperatura axilar igual ou superior a
38ºC.
Gengivo-estomatite herpética recorrente
com mais de dois episódios em um (1)
ano
Inspeção microscópica (histologia ou
citologia), cultura ou detecção de
antígeno em material obtido
diretamente do tecido afetado ou
fluidos desse tecido.
Aparência característica de lesões
ulcero-crostosas recorrentes, por vezes
muito extensas. Prova terapêutica
deverá ser considerada nos casos
duvidosos.
Hepatite Microscopia(histologia ou citologia)
em material obtido diretamente do
tecido afetado ou de fluidos desse
tecido.
Evidência clínica e laboratorial de lesão
hepática (síndrome clínica de
hepatopatia e aumento pronunciado-10
a 50 vezes-das enzimas hepáticas)
Herpes zoster, com pelo menos dois (2)
episódios distintos ou mais de um
dermátomo acometido
Lesões dermatológicas em diferentes
fases de evolução, precedidas e/ou
acompanhadas por dor, acometendo
um ou mais dermátomos.
Infecção por citomegalovírus (CMV)
iniciada antes de 1 mês de idade
Evidência clínica e laboratorial.
Identificação do agente em material
obtido do tecido afetado através de
cultura, PCR DNA, Anticorpo
monoclonal.
Evidência clínica e sorológica (IgM e
IgG da mãe e recém-nascido)
Leiomiossarcoma Inspeção microscópia (histologia ou
citologia) em material obtido
diretamente do tecido afetado ou de
fluidos desse tecido.
Micardiopatia Definida por alterações no
ecocardiograma. Frequentemente
apresenta-se com sinais de
insuficiência cardíaca congestiva,
afastadas outras etiologias.
151
Continuação
VIII.2: Métodos diagnósticos das doenças, sinais ou sintomas indicativos
de aids de caráter moderado
DOENÇAS, SINAIS
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
OU SINTOMAS
MODERADOS
Nefropatia
Inspeção microscópica (histologia
ou citologia) em material obtido
diretamente do tecido afetado ou de
fluidos desse tecido.
Proteinúria, com ou sem hematúria, e
cilindrúria ao exame de urina e aumento
do colesterol sérico.
Neutropenia por mais de 30 dias Contagem absoluta de neutrófilos
inferior a 1.000/mm
3
.
Nocardiose Padrão radiológico com imagem de
nódulo ou cavidade e Gram, Ziehl-
Nielsen modificada e cultura de
material obtido por escarro ou
broncoscopia mostrando nocardia.
Pneumonia linfóide intersticial Inspeção microscópica (histologia
ou citologia) em material obtido
diretamente do tecido afetado ou
fluidos desse tecido.
Radiografia de tórax com evidência de
infiltrado intersticial reticulonodular
bilateral, com ou sem adenomegalia
hilar, de duração de pelo menos dois (2)
meses, sem agente etiológico definido e
ausência de resposta a tratamento
antimicrobiano.
Toxoplasmose iniciada antes de 1 mês de
idade
Evidência sorológica (IgM) e
resposta terapêutica positiva.
Evidência clínica e sorológica (IgM e
IgG) da mãe e recém-nascido).
Trompocitopenia por mais de 30 dias Contagem de plaquetas inferior a
100.000/mm3.
Tuberculose pulmonar Inspeção microscópica (histologia
ou citologia), pesquisa direta,
cultura ou detecção de antígeno em
material obtido diretamente do
tecido afetado ou fluidos desse
tecido.
Tuberculose pulmonar diagnosticada
por padrão clínico e radiológico
sugestivo e/ou inspeção microscópica
por pesquisa direta de BAAR em
material obtido do trato respiratório.
Varicela disseminada Lesões dermatológicas típicas em
diferentes fases de evolução em uma
mesma região e/ou identificação do
agente em liquido de vesicula
integra obtido por punção, através
de cultura, PCR-DNA ou anticorpo
monoclonal. Dados epidemiológicos
presentes.
Dados epidemiológicos presentes,
exantema vesicular sem o padrão típico
de varicela. Agente não identificado.
Fonte:
Brasil. Ministério da saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Programa Nacional de DST e
AIDS. Critérios de definição de casos de AIDS em adultos e crianças. Brasília: Ministério da Saúde, 2004.
152
VIII.3: Métodos diagnósticos das doenças, sinais ou sintomas indicativos de aids de
caráter grave
DOENÇAS, SINAIS DIAGNÓSTICO DEFINITIVO DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
OU SINTOMAS
GRAVES
Candidose de esôfago Inspeção macroscópica, por
endoscopia ou necropsia; ou
inspeção microscópica por
histologia ou citologia em
material obtido diretamente do
tecido afetado.
Histórico de dor retroesternal `a deglutição e
candidose oral de início recente diagnosticada
pela inspeção macroscópica que mostra placas
brancas removíveis em base eritematosa ou
pela inspeção microscópica direta de material
obtido da mucosa oral com achados
característico.
Candidose de traquéia, brônquios
ou pulmão
Inspeção macroscópica, por
endoscopia ou necropsia; ou
inspeção microscópica por
histologia ou citologia em
material obtido diretamente do
tecido afetado.
Citomegalovirose (CMV) em
qualquer outro local que não seja
fígado, baço ou linfonodos, em
maiores de um (1) mês de idade
Inspeção microscópica
(histologia ou citologia), cultura,
detecção de antígeno ou PCR-
DNA do CMV em material
obtido diretamente do tecido
afetado ou fluidos desse tecido.
Aparência característica em exames
oftalmológicos seriados (exemplo: discretas
placas na retina com bordas distintas,
progredindo de modo centrífugo,
acompanhando os vasos sanguineos, e
frequentemente associadas ‘a vasculite
retiniana, hemorragia e necrose). A resolução
da doença ativa deixa cicatriz e atrofia com
mosqueamento (mottling) do pigmento
epitelial retiniano
Criptococose extrapulmonar Inspeção microscópica por
histologia ou citologia; pesquisa
direta ou cultura em material
obtido diretamente do tecido
afetado ou fluidos desse tecido;
ou detecção de antígeno
específico (sangue ou urina).
Criptosporidiose com diarréia
persistindo por um período
superior a um (1) mês
Inspeção microscópica direta em
fezes.
153
Continuação
VIII.3: Métodos diagnósticos das doenças, sinais ou sintomas indicativos
de aids de caráter grave
DOENÇAS, SINAIS DIAGNÓSTICO DEFINITIVO DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
OU SINTOMAS
GRAVES
Encefalopatia determinada pelo
HIV
Pelo menos um (1) dos seguintes achados
com evolução progressiva, presentes por
pelo menos dois (2) meses, na ausência de
outras causas que nãoa infecção pelo HIV:
a)Perda de marcos (estágios) de
desenvolvimento ou habilidade intelectual;
b)Crescimento celebral retardado ou
microcefalia adquirida demostrada por
medidas da circunferência da cabeça ou
atrofia celebral demonstrada por tomografia
computadorizada ou ressonância nuclear
magnética (estudos seriados são necessários
em menores de dois (2) anos de idade); e
c) Déficits motores adquiridos simétricos
manifestados por pelo menos dois (2) dos
seguintes sinais: paresia, tônus anormal,
reflexos patológicos, ataxia ou distúrbio da
marcha.
Herpes simples em brônquios,
pulmões ou trato gastrintestinal
Inspeção microscópica, por
histologia ou citologia, cultura
ou detecção de antígeno em
material obtido diretamente do
tecido afetado ou de fluidos
desse tecido.
Herpes simples mucocutâneo,
por um período superior a um (1)
mês em crianças com mais de um
(1) mês de idade
Inspeção microscópica por
histologia ou citologia; cultura
ou detecção de antígeno em
material obtido diretamente da
lesão mucocutânea.
Aparência característica de lesões
ulcerocrostosas persistentes, por um período
superior a um (1) mês, por vezes muito
extensas, nas regiões perianal e genital.
Prova terapêutica deverá ser considerada nos
casos duvidosos.
Histoplasmose disseminada
(localizada em quaisquer órgão
que não seja exclusivamente em
pulmão ou linfonodos
cervicais/hilares)
Inspeção microscópica por
histologia ou citologia; pesquisa
direta ou cultura em material
obtido diretamente do tecido
afetado ou de fluidos desse
tecido; ou detecção de antígeno
específico (sangue ou líquor).
154
Continuação
VIII.3: Métodos diagnósticos das doenças, sinais ou sintomas indicativos
de aids de caráter grave
DOENÇAS, SINAIS DIAGNÓSTICO DEFINITIVO DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
OU SINTOMAS
GRAVES
Infecções bacterianas graves e
recorrentes* (pelo menos 2 episódios
no intervalo de 2 anos, confirmados
bacteriologicamente): sepse,
pneumonia, meningite, osteoartrites,
abscessos de órgãos internos
Qualquer combinação de pelo
menos duas (2) dessas infecções
confirmadas por cultura de material
obtido diretamente do tecido afetado
ou de fluidos desse tecido.
Qualquer combinação de pelo menos duas
infecções bacterianas graves diagnosticadas
através de exame e historia clínica, exames
laboratoriais e radiológicos compatíveis, sem
identificação do agente.
Isosporidiose intestinal crônica, por
um período superior a um (1) mês.
Inspeção microscópica direta em
fezes.
Leucoencefalopatia multifocal
progressiva (vírus JC, um
poliomavírus)
Inspeção microscópica por
histologia ou citologia em material
obtido diretamente do tecido afetado
ou de fluidos desse tecido.
Tomografia computadorizada ou Ressonância
Nuclear Magnética com múltiplas lesões
hipodensas não captantes de contraste na
substância branca subcortical do sistema nervoso
central sem efeito de massa (edema).
Linfoma não-Hodgkin de células
B(fenótipo imunológico
desconhecido) e outros linfomas dos
seguintes tipos histológicos:
●Linfoma maligno de células grandes
ou pequenas não clivadas (tipo
Burkitt ou não-Burkitt)
●Linfoma maligno imunoblástico
sem outra especificação (termos
equivalentes: sarcoma imunoblástico,
linfoma maligno de células grandes
ou linfoma imunoblástico).
Inspeção microscópica (histologia
ou citologia) em material obtido
diretamente do tecido afetado ou de
fluidos desse tecido.
Linfoma primário do cérebro Inspeção microscópica por
histologia ou citologia em material
obtido diretamente do tecido afetado
ou de fluidos desse tecido.
Pneumonia por
Pneumocystis jirocecii
(Pneumocystis carinii)
Inspeção microscópica direta em
escarro (induzido ou não), em
lavado broncoalveolar ou em outros
fluidos do trato respiratório; ou por
histologia ou citologia em material
obtido diretamente do pulmão.
Histórico de dispnéia de esforço ou de tosse não
produtiva com início nos últimos três (3) meses
associado ‘a radiografia de tórax com evidência
de infiltrado intersticial difuso bilateral e de
hipoxemia (PaO2<60 mmHg), na ausência de
evidência de pneumonia bacteriana (prova
terapêutica é suficiente). Nas crianças menores
que um ano geralmente o quadro é de instalação
abrupta e grave.
*
Até 2003, o Ministério da Saúde considerava DUAS ou mais infecções com diagnóstico confirmado ou
presuntivo no intervalo de UM ano. A partir de 2004 passou a adotar critério do CDC com DUAS ou mais infecções
confirmadas ao intervalo de DOIS anos. Em nossa pesquisa consideramos DUAS infecções num período de UM ano.
155
Continuação
VIII.3: Métodos diagnósticos das doenças, sinais ou sintomas indicativos
de aids de caráter grave
DOENÇAS, SINAIS DIAGNÓSTICO DEFINITIVO DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
OU SINTOMAS
GRAVES
Qualquer micobacteriose
disseminada em órgãos outros
que não o pulmão, pele ou
linfonodos cervicais/hilares
(exeto tuberculose ou
hanseníase)
Identificação do agente atrvés de
material obtido diretamente do
tecido afetado ou de fluidos
desse tecido.
Inspeção microscópica direta (pesquisa de
bacilo álcool-ácido resistente-BAAR) de
fezes, de material obtido diretamente do
tecido afetado ou de fluidos estéreis desse
tecido (de órgãos outros que não sejam o
pulmão, pele ou linfonodos cervicais/hilares).
Sarcoma de Kapossi Inspeção microscópica
(histologia ou citologia) em
material obtido diretamente do
tecido afetado.
Reconhecimento macroscópico de nódulos,
tumorações ou placas eritematosas ou
violáceas características na pele e/ou
mucosas por profissional experiente
Sepse recorrente por bactérias do
gênero Salmonella
(não tifóide)
Hemocultura ou cultura de
material obtido diretamente do
tecido afetado ou de fluidos
desse tecido.
Síndrome de Emaciação
(AIDS Wasting Syndrome)
A)Perda involuntária e persistentede peso
superior a 10% do peso habitual ou alteração
na curva de crescimento de dois (2) quartis
acompanhada por diarréia crônica
caracterizada por pelo menos duas
(2)evacuações diarréicas por dia por mais de
trinta (30) dias; e
B) Astenia crônica acompanhada por febre
com duração superior a um (1) mês
(intermitente ou constante).
Toxoplasmose celebral em
crianças com mais de um (1) mês
de idade
Inspeção microscópica
(histologia ou citologia) em
material obtido diretamente do
tecido afetado ou de fluidos
desse tecido.
Histórico de síndrome clínica neurológica
focal de início recente compatível com lesão
intracraniana ou redução do nível de
consciência associada `a imagem de lesão
celebral com efeito de massa (ressonância
nuclear magnética ou tomografia
computadorizada com ou sem injeção de
meio de contraste-captação anelar) e/ou
sorologia ou prova terapêutica positiva.
Fonte:
Brasil. Ministério da saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Programa Nacional de DST e
AIDS. Critérios de definição de casos de AIDS em adultos e crianças. Brasília: Ministério da Saúde, 2004.
156
V.9 ANEXO IX: Classificação por categorias clínicas da infecção pelo HIV em
Pediatria (CDC, 1994)
Categoria N: Assintomática
Ausência de sinais e/ou sintomas; ou com apenas uma das condições da
categoria A.
Categoria A: Sinais e/ou sintomas leves
Presença de duas ou mais das condições abaixo, porém sem nenhuma das
condições da categoria B ou C:
- Linfadenopatia (linfonodos ≥ 0,5 cm em mais de duas cadeias diferentes);
- Hepatomegalia;
- Esplenomegalia;
- Parotidite; e
- Infecções persistentes ou recorrentes de vias aéreas superiores (otite média
ou sinusite).
Categoria B: Sinais e/ou sintomas moderados
- Anemia (Hb < 8g/dl), neutropenia (< 1.000 leucócitos/mm
3
) ou
trombocitopenia (< 100.000 plaquetas/ mm
3
) por mais de 30 dias;
- Meningite bacteriana, pneumonia ou sepse;
- Candidíase oral persistindo por mais de dois meses;
- Miocardiopatia;
- Infecção por citomegalovírus (CMV) antes de um mês de vida;
- Diarréia crônica ou recorrente;
- Hepatite;
- Estomatite pelo vírus do herpes simples (HSV), recorrente ( mais do que
episódios/ano);
- Pneumonite ou esofagite por HSV, com início antes de um mês de vida;
- Herpes zoster, com dois episódios ou mais de um dermátomo;
- Pneumonia intersticial linfocítica (LIP);
- Nefropatia;
- Nocardiose;
- Febre persistente por mais de 1 mês;
- Toxoplasmose antes de um mês de vida; e
- Varicela disseminada ou complicada.
157
Categoria C: Sinais e/ou sintomas graves
Criança com quaisquer das condições listadas abaixo:
- Infecções bacterianas graves, múltiplas ou recorrentes (confirmadas por
cultura, dois episódios em intervalo de um ano): septicemia , pneumonia,
meningite, infecções osteoarticulares, abscessos de órgãos internos;
- Candidíase esofágica ou pulmonar;
- Coccidioidomicose disseminada;
- Criptococose extra-pulmonar;
- Criptosporidíase ou isosporidíase com diarréia (duração maior que um
mês);
- CMV em locais além do fígado, baço ou linfonodos, a partir de um mês de
vida;
- Encefalopatia pelo HIV (achados que persistem por mais de dois meses):
a) déficit do desenvolvimento neuropsicomotor,
b) evidênica de déficit do crescimento cerebral ou microcefalia
adquirida identificada por medidas do perímetro cefálico ou atrofia
cortical mantida em tomografias computadorizadas ou
ressonâncias
magnéticas sucessivas do crânio, e
c) déficit motor simétrico com dois ou mais dos seguintes achados:
paresias, reflexos patológicos, ataxia e outros;
- Infecção por HSV, úlceras mucocutâneas com duração maior que um mês
ou pneumonite ou esofagite ( crianças acima de um mês de vida);
- Histoplasmose disseminada;
- Mycobacterium tuberculosis disseminada ou extra-pulmonar;
- Mycobacterium, outras espécies ou não identificadas, disseminadas;
- Mycobacterium avium ou M. kansai disseminados;
- Pneumonia por Pneumocystis carinii (atualmente Pneumocystis jiroveci);
- Salmonelose disseminada recorrente;
- Toxoplasmose cerebral com início após o primeiro mês de vida;
- Síndrome da caquexia (wasting syndrome), manifestada por:
a) perda de peso > 10% do peso anterior; ou
b) queda de dois ou mais percentis nas tabelas de peso para a idade;
ou
c) peso abaixo do percentil 5 em duas medidas sucessivas; e
d) diarréia crônica (duração maior que 30 dias); ou
e) febre por 30 dias ou mais, documentada;
- Leucoencefalopatia multifocal progressiva;
- Sarcoma de Kaposi;
- Linfoma primário do cérebro e outros linfomas.
Fonte: modificado do CDC, 1994. Centers for Disease Control (CDC) and Prevention. 1994 revised
classification system for human immunodeficiency virus (HIV) infection in children less than 13 years of age.
MMWR 1994; 43: 1-10.
158
V.10 ANEXO X: Classificação por categorias imunológicas da infecção pelo HIV em
Pediatria baseada na contagem de linfócitos CD4 (CDC, 1994)
<1 ano
1-5 anos
6-12 anos
Categoria Imunológica
n
o
/ml % n
o
/ml % n
o
/ml %
Categoria 1:
Sem Imunossupressão
≥1500 ≥25% ≥1000 ≥25% ≥500 ≥25%
Categoria 2:
Imunossupressão moderada
750-1499 15-24% 500-999 15-24% 200-499 15-24%
Categoria 3:
Imunossupressão avançada
<750 <15% <500 <15% <200 <15%
Fonte: modificado do CDC, 1994. Centers for Disease Control (CDC) and Prevention. 1994 revised
classification system for human immunodeficiency virus (HIV) infection in children less than 13 years of age.
MMWR 1994; 43: 1-10.
159
V.11 ANEXO XI: Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG
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