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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
INSTITUTO DE QUÍMICA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
ESTUDO DA ADIÇÃO DE AMINAS EM
ALCINOS ATIVADOS:
PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS PARA A SÍNTESE DE
HETEROCICLOS NITROGENADOS
PABLO DAVID GRIGOL MARTINEZ
Dissertação de mestrado
Porto Alegre, Junho de 2005
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II
O trabalho descrito na presente dissertação foi realizado entre outubro de 2002 a
junho de 2005, no Instituto de Química da Universidade Federal do Rio Grande do Sul ,
inteiramente pelo autor, salvo eventuais agradecimentos que apareçam no texto, sob
orientação do Professor Dr. Eduardo Rolim de Oliveira.
Parolo David Grigol Martinez
Esta dissertação foi julgada adequada para a obtenção do título de Mestre em
Química, aprovada em sua forma fínal, pelo Orientador e pela Comissão Examinadora no
Programa de Pós-Graduação em Química
Prof. Dr. Eduardo Rolin| de Oliveira
Prof. Dr. Car
los Roque Duarte Corrêa
Universidade Estadual de Campinas
Prrof. Dr. Ver Lúcia Eifler Lima
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Prrof. Dr. Marco Antonio Ceschi
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Prrof. Dr. Dennis Russowsky
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
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III
“...Façamos o homem à nossa imagem e semelhança.
Que ele reine sobre os peixes do mar,
sobre as aves do céu, sobre toda a terra.
...e Deus abençoou o homem: Frutificai,
enchei a terra e submetei-a...
...eis que vos dou toda a erva, todos os animais
e tudo o que tenha o sopro de vida.”
Gên 1, 26-30
IV
AGRADECIMENTOS
A Deus pelo dom da vida, pelo seu zelo e por se fazer presente mesmo nos momentos
de silêncio.
Agradeço profundamente à minha família. Aos meus pais, Julio e Soleci por me
amarem e sempre estar ao meu lado. Gabi, Cristian e Marcele obrigado por serem os mais
valiosos amigos que possuo. Valeu tia (quase mãe) Lili, por seu imenso zelo para comigo.
Obrigado tia Magda, tio Olmar, Daniel e Rodrigo por sempre me acolherem como parte da
família de vocês. Vó Maria te agradeço muito por tuas numerosas orações.
Juli, obrigado por tua compreensão, carinho e paciência. Tua presença me anima e me
faz feliz.
À amiga Tânia, que me ajudou a perceber o mundo de maneira diferente, a ter
paciência comigo mesmo e a encarar os desafios com serenidade.
A todos os colegas do K210 (os que já passaram e os que fazem dele seu local de
trabalho). Eu gostaria de ressaltar a importâncias de duas pessoas em minha vida
acadêmica: o Evérton, presente nas horas difíceis e que exigiam um trabalho árduo. Sempre
companheiro (principalmente para o truco), paciente e disposto a ensinar o que sabia.
Enfim um colega de peso! À Rossana, por ter me ensinado e ajudado muito enquanto eu era
IC.
Eu não poderia - e também não gostaria!- esquecer o pessoal da Velha Guarda que
não está mais aqui, mas que fez com que cada dia se tornasse mais alegre, apesar dos
resultados nem sempre serem animadores. Valeu Beatriz, Rogério, Brenno, Marla, Karen,
Tatiani, Adriana, Marcelo, Claudia, Larissa, Anderson e Fabrício.
Obrigado também ao meu grupo de pesquisa que teve que me agüentar nesses dois
anos de mestrado: Kerley, Dani, Maurício e Valéria, Mariane, Marizane e ao novo
integrante Rômulo. Sou muito grato a vocês, pois me ajudaram a crescer e me qualificar.
Desejo a cada um, muito trabalho, porque vitórias tenho certeza que são capazes de
conquistar.
Aos colegas da Farmácia Vera, Patrícia, Cedric. Foi muito bom trocar idéias e
reagentes, é claro, com vocês. Não deixem de organizar happy hours, pois foram excelentes
momentos para se descontrair.
Aos professores Dennis, Marco Antônio, Aloir exemplos de dedicação e excelentes
educadores. Aquilo que aprendi, muito devo vocês. Obrigado também aos professores
Ronílson e Valentim pelos vários momentos de aprendizagem.
V
Aos colegas do K202 e K212. Zé e Lu. Obrigado pelo “suporte químico” e pelas
trocas de experiências (Zé, nem tudo é xabu.). Ursula e Olga, valeu pelo companheirismo e
constante empréstimo de materiais.
Aos milionários do K102 Alexandre, Glédison, Tarabal, Marcos e toda galera de
malucos do Lamoca. Valeu por sua imensa ajuda.
Ao pessoal do K208b e K208a Lobo, Fernando, Luciano, Gorga e Cláudia. Obrigado
pela convivência e colaboração.
A todos os técnicos administrativos do IQ, por também tornarem possível a
realização deste mestrado. Obrigado, em especial à Joyce, Régis, Carla, Raul, Alexandre,
Edson, Carlos, Carlos boy, Zeca, Dona Lourdes e Iara.
À Fapergs e CNPq pelo apoio financeiro e à CAPES pela bolsa fornecida.
Por último, mas não menos importante, pelo contrário, ao orientador e amigo
Eduardo, sempre disposto a discutir, ensinar, conversar e estimular. Obrigado pela sua
paciência, por não economizar tempo nem palavras e por mostrar quão fascinante é a
síntese orgânica. Novamente obrigado por ter acreditado em mim e por me ensinar a
trabalhar em um laboratório de pesquisa.
VI
ÍNDICE
Resumo...............................................................................................................................VII
Abstract.............................................................................................................................VIII
Lista de abreviaturas e reagentes.........................................................................................IX
Capítulo 1- Introdução..........................................................................................................01
1.1-Alcinos Deficientes Eletronicamente.............................................................................02
1.1.1-Nucleófilos de Carbono......................................................................................03
1.1.2-Nucleófilos de Oxigênio.....................................................................................08
1.1.3-Organometálicos.................................................................................................11
1.1.4-Nucleófilos de Nitrogênio..................................................................................14
1.2-Compostos Enaminocarbonílicos..................................................................................15
1.3- Alcalóides Poliidroxilados............................................................................................ 28
1.3.1-Alcalóides Pirrolizidínicos.................................................................................29
1.3.1.1-Aspectos Históricos e Características Estruturais......................................29
1.3.1.2-Estratégias de Síntese.................................................................................33
a) Cicloadição [2+2].........................................................................................33
b) Cicloadição [3+2].........................................................................................33
c) Cicloadição tandem [4+2]/[3+2]..................................................................34
d) Ciclização Transanular.................................................................................36
e) Condensação de Dieckmann........................................................................38
f) Condensação Aldólica..................................................................................41
g) A partir de Carboidratos...............................................................................42
Capítulo 2- Objetivos............................................................................................................44
Capítulo 3- Resultados e Discussão......................................................................................46
VII
3.1- Preparação do Eletrófilo................................................................................................47
3.2- Adição de Nucleófilos de Nitrogênio............................................................................48
3.2.1- Aminas Secundárias..........................................................................................48
3.2.2-Estereosseletividade na formação da dupla ligação...........................................55
3.2.3-Adição de α-Aminoácidos..................................................................................61
3.2.3.1-Aminoácidos livres.....................................................................................61
3.2.3.2-Aminoácidos O-protegidos.........................................................................63
3.2.3.3- Anelação dos Enaminoésteres...................................................................69
3.3-Condensação de Dieckmann...........................................................................................72
3.3.1- Reatividade de β-aminodiésteres......................................................................72
3.3.2- Redução dos compostos enaminocarbonílicos..................................................77
3.3.3- Estudo da Condensação de Dieckmann............................................................83
3.3.4- Perspectivas para a etapa de anelação via Condensação de Dieckmann..........88
Capítulo 4- Conclusões.........................................................................................................89
Capítulo 5- Parte Experimental.............................................................................................92
Capítulo 6- Espectros..........................................................................................................107
VIII
RESUMO
Neste trabalho estudou-se a adição nucleofílica de aminas secundárias cíclicas
(pirrolidina, piperidina e morfolina) e α-aminoácidos (
L
-prolina e derivados) a alcinos
ativados. Em todos os casos obteve-se sempre o aduto de Michael com estereoquímica E
independente do alcino ser substituído ou não e das condições reacionais. Este fato
evidencia uma adição do tipo sin, cujos possíveis estados de transição são discutidos. As
reações de Michael foram sempre realizadas em condições brandas com rendimentos
moderados a bons.
N
H
R
O
OR'
N
R
H
OR'
O
+
Foram estudadas várias alternativas para a conversão de compostos
enaminocarbonílios derivados da
L
-prolina a esqueletos do tipo cetopirrolizidínicos
substituídos, possíveis precursores de alcalóides da classe das hiacintacinas.
N
CO
2
R''
OR'
OR
N
H
O
R
CO
2
R
'
As tentativas de anelação direta dos compostos enaminoésteres, tanto em condições
térmicas ou de adição-eliminação quanto em reações tandem não lograram sucesso.
Estudou-se então condições redutivas (hidrogenação ou adição de hidreto) para obtenção de
compostos do tipo aminodiésteres, substratos em ciclização do tipo Dieckmann. Testou-se
tanto condições próticas (ROH / RONa) quanto apróticas (LDA, LHMDS), em diferentes
solventes e catalisadores e, em todos os casos, obteve-se ou a recuperação do produto de
partida ou sua degradação.
N
CO
2
R''
OR'
OR
N
H
O
R
CO
2
R'
N
CO
2
R''
OR'
OR
[H
-
] ou H
2
Construiu-se desta forma intermediários avançados com potencial aplicação na
síntese de alcalóides da família das hiacintacinas de forma curta e eficiente.
IX
ABSTRACT
In this work, the nucleophilic addition of secondary amines (pyrrolidine, piperidine,
morpholine) and α-amino acids (
L-
proline and derivatives) to activated alkynes was
investigated. All reactions were carried out under mild conditions in moderate to good
yields. Only the Michael adduct with E stereochemistry was observed, independent of the
alkyne (substituted or not) and reaction conditions. This result shows that Michael reaction
proceed through syn addition in these cases.
N
H
R
O
OR'
N
R
H
OR
'
O
+
Some strategies were studied in order to get substituted ketopyrrolizidine using
enaminocarbonilic compounds prepared from
L-
proline. This kind of heterocycle is
interesting because it can be used as building block in the synthesis of hyacinthacine
alkaloids.
N
CO
2
R''
OR'
OR
N
H
O
R
CO
2
R
'
The attempts to cyclizate enaminocarbonyl compounds didn’t allow isolating the
corresponding bicyclic product. Then, reductive conditions (hydrogenation or hydride
additions) were studied to prepare aminodiesters and these compounds were evaluated in
the Dieckmann condensation. With this ring closure method, protic (ROH/RONa) and
aprotic conditions (LDA, LHMDS) afforded the starting material or leaded to no
identifiable products.
N
CO
2
R''
OR'
OR
N
H
O
R
CO
2
R
'
N
CO
2
R''
OR'
OR
[H
-
] ou H
2
Important intermediates potentially applicable in hyacinthacine alkaloids synthesis
were constructed in a short and efficient way.
X
LISTA DE ABREVIATURAS
Ac: acetil
AMCPB: ácido m-cloroperbenzóico
APT: attached proton test
BHT: 2,6-diterbutil-4-hidroxitolueno
binap: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-
binaftil
: (C
10
H
6
PPh
2
)
2
Bn: benzil
Boc: t-butóxicarbonil
Bz (BzCl): Benzoil (cloreto de benzoila):
PhC=OCl
catalisador de Grubbs:
Cl
2
(PCy
3
)
2
Ru=CHBn
(reagente para
metátese)
Cbz (CbzCl): carbobenzóxi
(cloroformato de benzila):
BnOC=OCl
CCD: cromatografia em camada delgada
DBN: 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC: diciclohexilcarbodiimida:
DCM: diclorometano
dd: duplo dubleto:
ddd: duplo duplo dubleto:
DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-
benzoquinona:
DEAD: azodicarboxilato de dietila
DHAP: 1-hidroxi-3-fosfato-2-propanona:
HOCH
2
C=OCH
2
OPO
3
H
DIPEA: diisopropiletilamina
DIPT: tartarato de diisopropila:
iPrO
2
C(CHOH)
2
CO
2
iPr
Dibal-H: hidreto de diisobutilalumínio
DMAP: dimetilaminopiridina
DPPA: difenilfosfonilazida:
(PhO)
2
P=ON
3
e.d.: excesso diastereomérico
e.e.: excesso enantiomérico
FDPA: frutose 1,6-difosfato aldolase
GER: grupo elétro-retirador
HMPA: hexametilfosforamida
:
[(CH
3
)
2
N]
3
P=O
HMPT: hexametilfosforo triamida:
[(CH
3
)
2
N]
3
P
HMQC: heteronuclear multiple quantum
coherence
KHMDS: hexametildisilazida de
potássio:
(Me
3
Si)
2
NK
LDA: diisopropilamideto de lítio
LiHMDS: hexametildisilazida de lítio
L-selectride
: trisec-butilborohidreto de
lítio
MsCl: cloreto de mesila ou cloreto de
metanossulfonila:
CH
3
SO
2
Cl
NaHMDS: hexametildisilazida de sódio
NMM: N-metilmorfolina
NMO: N-óxido de N-metilmorfolina
P4-tBu: fosfazeno: (R
3
P=N)
3
P=NtBu
R=NMe
2
.
Pase: fosfatase (enzima que remove o
grupo fosfato)
PM: peneira molecular
PCC: clorocromato de piridínio:
C
5
H
5
NH
+
ClCrO
3
-
PDC: dicromato de dipiridínio:
(C
5
H
5
NH
+
)
2
Cr
2
O
7
2-
Red-Al
: solução em tolueno de bis(2-
metoxietóxi)alumínio hidreto de sódio
[(CH
3
OCH
2
CH
2
O)
2
AlH
2
]Na
sl: singleto largo
ta: temperatura ambiente
TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio:
Bu
4
NF
TBAI: iodeto de tetrabutilamônio
TBDPS: t-butildifenilsilil
TDS: texildimetilsilil:
[(CH
3
)
2
CHC(CH
3
)
2
]SiMe
2
TFA: ácido trifluoracético
TfO
-
: triflato (trifluormetanossulfonato):
CF
3
SO
3
-
TMS: trimetilsilila:
SiMe
3
TMSOTf: trifalto de trimetilsilila:
CF
3
SO
3
SiMe
3
trisfogeno: [bis(triclorometil)]
carbamato:
(Cl
3
CO)
2
C=O
TsCl: cloreto de p-toluenossulfonila:
ClC
6
H
4
SO
2
Cl
INTRODUÇÃO
108
1.1- ALCINOS DEFICIENTES ELETRONICAMENTE
São também conhecidos como alcinos ativados. Esta denominação já estava presente
na literatura em 1964 em um artigo de Winterfeldt.
1
Da mesma maneira, Trost emprega este
termo na coleção Comprehensive Organic Chemistry,
2
em uma seção sobre adições
nucleofílicas a alcinos deficientes eletronicamente. Apesar desta denominação ter
significado contrário quando aplicado a alcenos, é largamente utilizada no meio científico,
pois não se refere à densidade eletrônica dos carbonos sp, mas à capacidade de atuarem
como eletrófilos em reações de Michael.
Compostos como 1 cuja a ligação tripla é polarizadas por grupos retiradores de
elétrons são atrativos sob ponto de vista da capacidade de gerar produtos com diferentes
grupos funcionais. Suas características químicas singulares (sítios eletrofílicos e
nucleofílicos e possibilidade de umpolung) permitem que se estabeleçam novas ligações
com uma variedade de reagentes como aminas, enolatos, organometálicos, cetonas, alcenos.
Da mesma forma que as duplas ligações, participam de acoplamentos mediados por metais
de transição (figura 1).
Nu
-
GER= grupo elétron retirador
GER
R
E
+
Nu
-
E
+
E
+
Nu
-
1
Figura 1 - Sítios reativos de alcinos ligados a grupos eletro-retiradores.
Esta versatilidade possibilita o acesso a intermediários úteis na preparação de
lactonas, terpenos e outros heterociclos que, consequentemente levam ao desenho de novas
estratégias sintéticas.
A utilidade destes alcinos também se percebe nas reações pericíclicas, as quais
merecem destaque as adições 1,3-dipolares e de Diels-Alder. Neste capítulo, entretanto,
basicamente reações iônicas serão abordadas, levando em consideração tipos de
nucleófilos, aspectos da seletividade, emprego de catalisadores e metais de transição.
1
Winterfeldt, E. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1967, 6, 423.
2
Semmelhack, M.F. In Comprehensive Organic Chemistry; Trost, B.M.; Fleming, I. (Edt); Pergamon:
Oxford, 1991, vol 4, 1.
109
1.1.1- Nucleófilos de Carbono
Com o objetivo de obter enoatos α-substituídos através de uma rota diferente daquela
possibilitada pela reação de Baylis-Hilmann, Rosseau
3
planejou prepará-los através da
adição de Michael em propiolatos. Segundo esta estratégia seriam gerados in situ ânions
capazes de atacar eletrófilos. Sabendo que sililcetenoacetais formavam ciclobutenos com
inoatos,
4
Rosseau utilizou TiCl
4
a fim de evitar a cicloadição [2+2], obtendo os respectivos
ésteres etilênicos com rendimentos satisfatórios (esquema 1).
MeO
O
R
1
R
2
CO
2
E
t
E
+
CO
2
Et
O
S
i
M
e
3
M
eO
R
1
R
2
3
4
2
i) TiCl
4
, CH
2
Cl
2
, -78
o
C
ii) E
+
, -78 a 0
o
C
Esquema 1
Rosseau e Quendo observaram que a adição tandem também era possível com
cetonas, aldeídos, NBS, NCS e cloreto de fenilselenila, mas falhava com óxido de etileno,
iodeto de metila, brometo de alila, acrilonitrila (tabela 1).
Tabela 1- Reação de silil ceteno acetais e propiolato de etila 3 seguida de adição a
eletrófilos
entrada R
1
R
2
E
+
produto E Rend.(%) E:Z
1 H C
5
H
11
H
2
O
4a
H 75 70:30
2 Me Me H
2
O
4b
H 81 100:0
3 H C
5
H
11
NBS
4c
Br 86 20:80
4 Me Me NBS
4d
Br 86 0:100
5 Me Me NCS
4e
Cl 71 46:54
6 H C
5
H
11
PhSeCl
4f
SePh 66 20:80
7 Me Me PhSeCl
4g
SePh 69 0:100
8 Me Me iPrCHO
4h
a
56
a
9 Me Me acetona
4i
CH(OH)Me
2
70 0:100
a
O produto obtido foi a lactona derivada do 1,5 diéster correspondente com dupla ligação de geometria E.
Os resultados mostraram que, com exceção às entradas 8 e 9, a adição nos eletrófilos
ocorreu majoritariamente de modo que o grupo éster do inoato tivesse uma relação trans
com a porção derivada do silil ceteno acetal. Investigando mais detalhadamente perceberam
que se adição de água fosse à temperatura ambiente, o composto com geometria E ainda
continuava majoritário, mas numa proporção menor de 60:40. Já a presença de HMPA
levava a perda da estereosseletividade, mesmo se a protonação ocorresse à –78
o
C. A
racionalização para estes fatos foi baseada no equilíbrio entre o vinilmetal 6 e o seu
alenolato correspondente 7 (esquema 2).
3
Quendo, A.; Ali, S.M.; Rosseau, G. J. Org. Chem. 1992, 57, 6890.
4
Quendo, A.; Rosseau, G. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6443.
110
5
6
7
3
OSiMe
3
R
O
R
1
R
2
CO
2
Et
+
RO
O
R
1
R
2
CO
2
EtTi
C
l
Cl
Cl
TiCl
4
RO
O
R
1
R
2
OEt
OTiCl
3
H
Esquema 2
Baseado nestes resultados, Rosseau e colaboradores propuseram que somente a
baixas temperaturas o intermediário vinílico 6 era estável (devido à interação entre o titânio
e o oxigênio da carbonila) e majoritário no equilíbrio. Já em temperaturas mais altas o
alenolato 7 era favorecido. A perda da seletividade com HMPA, foi sugerida ocorrer devido
o rompimento da quelação Ti-O.
Com a água e com os haletos, por serem eletrófilos capazes de reagir a baixas
temperaturas, levavam majoritariamente ao produto derivado de 6. Com os compostos
carbonilados, postulou-se que aldeídos, por serem mais reativos que as cetonas e menos que
os outros eletrófilos da tabela 1, sofriam a adição em temperaturas intermediárias
fornecendo o também isômero E, ainda que em quantidade menor. Com cetonas, entretanto,
era necessário temperatura mais alta, que ocasionava o deslocamento do equilíbrio para o
intermediário 7. Por razões estéricas, a aproximação do eletrófilo ocorria então pela face
contrária à do silil ceteno acetal, levando a um produto com estereoquímica Z.
Trocando TiCl
4
por ZnI
2
a seletividade foi invertida, sendo obtido apenas o
vinilsilano 9 com dupla ligação E (derivado de uma adição anti).
4
Estes resultados indicam
que o poder de quelação do zinco é menor que o do titânio, favorecendo a formação do
enolato alênico correspondente (esquema 3).
+
CO
2
Et
OSiMe
3
M
eO
3
9
8
i) ZnI
2
cat., CH
2
Cl
2
, 20
o
C
S
i
M
e
3
E
t
O
2
C
O
MeO
Esquema 3
Tori e colaboradores,
5
utilizando iminas quirais como nucleófilos para a construção
de centros quaternários realizaram a síntese do terpeno Ricardifenol B (13). Neste trabalho,
ao invés de acrilatos ou enonas, fizeram uso do propiolato de metila o qual forneceu o
aduto de Michael correspondente com 80% ee (esquema 4).
5
Tori, M.; Hamaguchi, T.; Sagawa, K.; Sono, M.; Asakawa, Y. J. Org. Chem. 1996, 61, 5362.
111
14
10
11
12
13
ricardifenol B
O
O
O
CH
2
OH
O
MeO
OH
a
b
c
MeO
OMOM
Cl
Condições: (a) i) (S)-feniletilamina, TsOH, PhH, refluxo, 10h. ii) HC≡CCO
2
Me, ta, 6 dias,
AcOH/H
2
O (9:1), 60
o
C, 1h, 79%(2 etapas), 80%ee. iii) etileno glicol, TsOH, PhH, refluxo, 85%. iv) LiAlH
4
,
Et
2
O, ta, 3h, quant. (b) i) (COCl)
2
, DMSO, CH
2
Cl
2
, Et
3
N, 0
o
C, 10min. ii) i-PrPPh
3
I, BuLi, Et
2
O, ta, 50min,
52% (2 etapas). iii) TsOH, acetona/ H
2
O (2:1), 50
o
C, 74%. iv) LDA, THF, -78
o
C, MeI, 9h, 36%. (c) i) 14,
Mg, THF, ta, 30min. ii) SOCl
2
, Py, 0
o
C, 33%. iii) THF/HCl 3M (1:1), 50
o
C, 14h, 32%.
Esquema 4
A adição de enolatos, gerados em meio fortemente alcalino, a alcinos ativados
também são encontrados na literatura, mas com menor freqüência. Isto se deve à pouca
estabilidade de inoatos em meio básico. Rubio e Ezquerra,
6
contudo, prepararam ácidos
(E)-3,4-dehidroglutâmicos potencialmente úteis como agentes terapêuticos no tratamento
da doença de Alzheimer. Para isso alquilaram o N-difenilmetilenoglicinato 15, e
posteriormente submeteram-no a tBuOK para reagir com propiolato de etila (3). Os tempos
de reação foram curtos e a temperatura foi de –78
o
C para evitar a decomposição dos
produtos. (esquema 5)
6
Rubio, A.; Ezquerra, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36 ,5823.
112
15
16 17
18
19
NPh
Ph CO
2
Et
N CO
2
EtPh
Ph
CO
2
EtH
N
O
H
CO
2
Et
CO
2
Et
CO
2
EtH
H
2
N
CO
2
HH
2
N
CO
2
H
+
a
b
c
d
Condições: (a) i) tBuOK, MeI, ta,.90%. ii) tBuOK, THF, 3, -78
o
C, 5min. (b) i) HCl 3N, ta, 3h, pH=12
com solução de NaOH,. (c) i) LiOH, ta. 39% (3 etapas). (d) NaOH, pH=12, refluxo,1h, 40% (3 etapas).
Esquema 5
Ibarra
7
foi, igualmente, capaz de obter ésteres (Z)-α,β-didehidroglutâmicos ao reagir
enolatos derivados da glicina sob condições similares. O método, porém foi ampliado pelo
uso de alcinos substituídos e menos reativos (esquema 6).
3 R = H
24 R = Me
H
+
N CO
2
tBu
M
eS
MeS
N CO
2
tBuMeS
MeS
R
CO
2
Et
M
NMeS
MeS
R
CO
2
Et
O
M
OtBu
NMeS
MeS
R
CO
2
Et
O
OtBu
20
21
22
23
R CO
2
Et
i) base, THF, -78
o
C
ii) ,
THF, - 78
o
C, 15min
Esquema 6
Como se observa na tabela 2, nas entradas 3 e 4 houve a necessidade de utilizar éteres
coroa ou fosfazenos visto a menor reatividade dos eletrófilos
Tabela 2- Reação de Michael entre iminoglicinato 20 e inoatos
7
Ibarra, C.A.; Csákÿ, A.G.; Ortega, E.M.; Morena, M.J.; Quiroga, M.L. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4501.
113
entrada Base /aditivo R produto Rend.(%)
1 tBuOK H
23a
85
2 LDA H
23a
80
3 t-BuOK / 18-crown-6 Me
23b
80
4 P4-tBu Me
23b
60
Compostos enaminocarbonílicos têm se mostrado importante intermediários
sintéticos para a obtenção de muitos alcalóides e β-lactamas. Wang e colaboradores
8
mostraram ser possível a reação entre estes compostos nitrogenados e propiolato de etila,
obtendo dienos como 26, posteriormente convertidos nos heterociclos 27 (Esquema 7).
N
COR
R
1
CO
2
Et
N
COR
R
1
C
O
2
E
t
N
COR
O
+
a
25a R=OEt R
1
= H
25b R=Me R
1
= H
25c R=OEt R
1
= Me
26a (74%)
26b (31%)
26c (64%)
27a (63%
)
27b (42%
)
b
3
Condições: (a) i) EtOH, refluxo, 17h (R=OEt) ou 24h (R=Me). (b) EtONa
cat
, EtOH, refluxo, 2h.
Esquema 7
Os exemplos mostram que a adição 1,4 em ésteres ou cetonas α,β-acetilênicas
apresenta uma variedade de resultados, os quais podem ser controlados através da
temperatura, solvente, efeito de ácidos de Lewis. Esta característica confere uma
versatilidade para alcinos ativados, uma vez que podem ser submetidos a diferentes
condições reacionais. Por conseqüência, possibilita a integridade de outros sítios reativos
presentes na molécula, além do emprego de uma gama maior de reagentes.
8
Wang, M.X.; Miao, W.S.; Cheng, Y.; Huang, Z.T. Tetrahedron 1999, 55, 14611.
114
1.1.2- Nucleófilos de Oxigênio
Este tipo de nucleófilo também é descrito na literatura em exemplos de síntese de
produtos naturais. Marshall e DuBay
9
na síntese do rosefurano (32), principal fragrância
encontrada no óleo de rosas, valeram-se da adição 1,4 intramolecular no enino 29 em meio
prótico (esquema 8).
O
CO
2
Me
OMe
O
OH
O
CO
2
Me
O
HO
COOH
O
a
b
c
d
28
29
30
31
32
Condições: (a) i) 2eq. BuLi, ClCO
2
Me, 95%. (b) MeONa, MeOH, THF, 69%. (c) i) iPrCO
2
H, 2eq.
LDA, THF. ii) NaBH
4
,
H
2
O.
(d) Me
2
NCH(OCH
2
tBu)
2
, CHCl
3
, 83% (3 etapas).
Esquema 8
A partir de extratos de plantas do gênero kava (um vegetal da Polinésia usado na
medicina local), isolou-se o (±)-dihidrocavain-5-ol (36). Este álcool apresenta um
interessante ciclo dihidropirânico usualmente encontrado em outros produtos naturais.
Friesen e Vanderwal,
10
também sintetizaram-no a através de uma adição 1,4 intramolecular
sobre uma tripla ligação polarizada (esquema 9). Submetendo o inoato 33 em
MeONa/MeOH, obtiveram os compostos 34 e 35 como uma mistura 2:1 favorecendo o
produto aberto. Na tentativa de converter 34 em 35, resolveram aplicar condições mais
drásticas, mas perceberam decomposição do material de partida. Deixando o composto 34
em CDCl
3
por 1h em agitação, foi possível convertê-lo na forma E. Esta transformação foi
explicada pela presença residual de HCl ou DCl no clorofórmio, pois, ao tratar o solvente
clorado com NaHCO
3
, não observaram a isomerização.
9
Marshall, J.; DuBay, W. J. Org. Chem. 1993, 58, 3602.
10
Friesen, R.W.; Vanderwal, C. J. Org. Chem. 1996, 61, 9103.
115
36
33
Ph
OTBS
OMOM
CO
2
Me
Ph
OH
OMOM
CO
2
Me
OMe
+
O
O
OMe
OH
Ph
34
35
a
c
b
( )-dihidrocavain-5-o
l
O
O
OMe
OMOM
Ph
Condições: (a) i) TBAF, THF, 0
o
C, 79%. ii) MeONa, MeOH, ta, 16h, 58% (34) + 33% (35). (b) i)
CDCl
3
,
ta, 2h. ii) MeONa, MeOH, ta, 18h, 80% (2 etapas). (c) AcOH,
H
2
O,
H
2
SO
4
, 90%.
Esquema 9
Evans e colaboradores em 1999,
11
obtiveram o sesquiterpeno não isoprenóide (-)-
cumausaleno (40) em 14 etapas e 92% de ee (esquema 10). Utilizaram como reação chave
ciclizações radicalares do tipo acil. Nesta etapa obtiveram seletivamente a
tetrahidrofuranona 39. Esta, por sua vez, foi preparada pela adição do triol 37 no propiolato
de metila, seguido de oxidação e selenilação.
11
Evans, P.A.; Murthy, V.S.; Roseman, J.D.; Rheingold, A.L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 3175.
116
O
O
CO
2
MeBnO
BnO
OTBS
OH
BnO COSePh
O
CO
2
Me
O
O
H
H
Br
Et
Br
H H
H
(-)-cumausaleno
37
38
39
40
a
b
Condições: (a) i) HC≡CCO
2
Me, PBu
3
, ta, 97%. ii) CrO
3
, acetona, H
2
O, H
2
SO
4
, -10
o
C à ta, 93%. ii) PhSeBr,
Et
3
N, PBu
3
, 70%. (b) TMS)
3
SiH, Et
3
B, O
2
, -78
o
C, 92% (rd 32:1).
Esquema 10
Mais recentemente Tae e Kim,
12
estabeleceram condições para a O-alquilação de
enolatos. Tendo como meio reacional CH
2
Cl
2
e N-metilmorfolina, perceberam que β-
cetoésteres cíclicos ou lineares eram bons agentes para realizar O-adição 1,4 no propiolato
de etila (3). O método também se mostrou útil para 1,3-dicetonas (esquema 11).
R
R
1
O O
R
R
1
O O
CO
2
Et
+
3
, NMM CH
2
Cl
2
ta, 17h
41
42
43
R
1
O
C
O
2
E
t
R O
Esquema 11
Com todos compostos carbonilados houve apenas a formação da dupla ligação E no
β-alcóxiacrilato, um resultado típico da adição de álcoois a alcinos ativados (tabela 3).
Tabela 3- O-alquilação de compostos 1,3-dicarbonílicos
entrada R R
1
Produtos (rendimento)
1 OEt H 42a (69%) + 43a (22%)
2 OEt nPr 42b (85%)
3 Me H 42c (69%)
4 Me Bn 42d(63%) + 43d (30%)
12
Tae, J.; Kim, K.O. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2125.
117
1.1.3- Organometálicos
Hall e colaboradores prepararam de maneira diastereosseletiva alilboronatos 3,3-
dissubstituídos como 48 e 49 com o intuito de formar carbonos quaternários através de
alilação a aldeídos.
13
O trabalho foi desenvolvido pela adição de dialquilcupratos em
ésteres acetilênicos cujos vinilcobres formados 45 e 47 foram capturados com
iodometilboronato 50 (esquema 12).
CO
2
R'
R
1
(R
2
)
2
CuLi
THF, -78
o
C
CuL
n
CO
2
R'
R
1
R
2
CO
2
R'
CuL
n
R
1
R
2
CO
2
R'
R
1
R
2
B
O
O
CO
2
R'
R
1
R
2
B
O
O
R
1
R
2
OR'
OCuL
n
I
B
O
O
> - 30
o
C
adição sin
adição anti
24 R'=Et R
1
= Me
44a R'=Et R
1
= Et
44b R'=Me R
1
= Bu
44c R'=Me R
1
= H
44d R'=Me R
1
= Me
44e R'=Me R
1
= CH
2
OTBDPS
45
46 47
48
49
50
Esquema 12
Os autores mostram que para obter seletividade na formação da dupla, a adição dos
organocupratos deve ser conduzida a temperaturas inferiores à –30
o
C, condição na qual
ocorre majoritariamente adição sin sobre a tripla ligação. Em situações de maior
temperatura, ocorre a isomerização do vinilcuprato 45 para 47 através do intermediário
alênico 46, levando a uma mistura E:Z de alilboronatos como produto.
13
(a) Kennedy, J.W.J.; Hall, D.G. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 898. (b) Zhu, N.; Hall, D.G. J. Org. Chem.
2003, 68, 6066.
118
Tabela 4- Preparação de alilboronatos com dialquilcobrelítio à –78
o
C.
entrada R’ R
1
R
2
aditivo produto Rend (%) sin:anti
a
1 Et Et Me -
48a
43
b
1,4:1
2 Et Et Me HMPA (3 eq)
48a
95
b
12:1
3 Et Et Me HMPA (9 eq)
48a
95
b
20:1
4 Me Bu Me DMPU (1:1)
48b
95
b
20:1
5 Me H Me HMPA (9 eq)
48c
95
b
20:1
6 Me Me alil HMPA (9 eq)
48d
60 19:1
7 Me POCH
2
c
Me HMPA (9 eq)
48e
60 20:1
8 Et Me s-Bu HMPA (9 eq)
48f
70 13:1
a) razão determinada por RMN
1
H. b) rendimento do produto bruto. c) P=TBDPS
Jennings e Sawant,
14
utilizando organocupratos gerados a partir de reagentes de
Grignard investigaram a adição de Michael sobre o propiolato de etila com proporções
variáveis de CuI·2LiCl. Com quantidades subestequiométricas do sal de cobre os
rendimentos foram da ordem de 30% e a seletividade de 9:1 em favor da olefina 53E,
independentemente da temperatura. Imaginaram que o vinilcuprato 52 era muito estável
não permitindo que o haleto de cobre e o haleto de lítio retornassem ao meio para restaurar
o ciclo catalítico. Esta hipótese explicaria também os altos níveis de estereosseletividade.
Adicionaram então 1,1eq. de TMSCl, para induzir a isomerização à forma alênica 51a e
liberaração do cobre. Os rendimentos alcançados foram maiores, atingindo valores de até
90% (50mol% de CuI•2LiCl), mas os bons níveis de diastereosseletividade se mantiveram
apenas à –78
o
C e quando a hidrólise era feita nesta temperatura (esquema 13).
14
Jennings, M.P.; Sawant, K.B. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3201.
119
O
OEt
R
H
O
OEt
O
OEt
R
2LiCl.BrMgCu
R
.
R
BrMgO OEt
.
R
TMSO OEt
2LiCl.CuR +
MgBrCl
TMSCl
R= Ph, Me, Hex,
Bn, s-Bu, t-Bu
50mol% CuI.2LiCl
RMgBr
52
51a
3
53
2LiCl.CuR
+
X
51b
E:Z
9:1
Esquema 13
O método se mostrou viável também para o 2-butinoato de metila, sendo que a
estereoseletividade e rendimento continuaram os mesmos nas condições otimizadas com
PhMgBr (50mol% de CuI·2LiCl, 1,1eq. TMSCl, -78
o
C). Outros nucleófilos como
MeMgBr, hexilMgBr, BnMgBr, s-BuMgCl, BnMgCl também se mostraram efetivos na
adição.
Piers e colaboradores
15
desenvolveram uma metodologia de adição de estananas em
ésteres acetilênicos de maneira estereosseletiva (esquema 14). O controle da geometria da
dupla ligação era obtido apenas pela seleção correta da temperatura e solvente. A estanana
que mostrou maior facilidade no manuseio e rendimento foi [Me
3
SnCuCN]Li, mas também
[Me
3
SnCuSPh]Li e Me
3
SnCu·SMe
2
foram testados.
R
CO
2
Et
H
CO
2
E
t
Me
3
Sn
R
i) [ Me
3
SnCuCN ]Li
ii) NH
4
Cl, NH
4
OH, H
2
O
55
44a R = Et
54a R = CH
2
OTIPS
54b R = c-HexCH
2
Esquema 14
Na tabela 5 são apresentados os resultados obtidos na reação entre [Me
3
SnCuCN]Li e
inoatos substituídos bem como os protocolos para obter o controle da estereoquímica;
15
Piers, E.; Wong, T.; Ellis, K. Can. J. Chem. 1992, 70, 2058.
120
Tabela 5- Obtenção de 3-trimetilestanil-2-enoatos
entrada inoato R Condições
a
solvente Produto Rend
1
44a
Et -48
o
C (2h); 0
o
C(2h) THF 55a (Z) 72%
2
54a
TIPSOCH
2
-48
o
C (2h); 0
o
C(2h) THF 55b (Z) 76%
3
54b
c-HexCH
2
-48
o
C (2h); 0
o
C(2h) THF 55c (Z) 81%
4
44a
Et -78
o
C (4h) THF/EtOH 55d (E) 74%
5
54a
TIPSOCH
2
-78
o
C (4h) THF/EtOH 55e (E) 74%
6
54b
c-HexCH
2
-78
o
C (4h) THF/EtOH 55f (E) 81%
a
antes da hidrólise com NH
4
Cl, que é realizada na temperatura final.
1.1.4- Nucleófilos de Nitrogênio
Adições de Michael com este tipo de nucleófilo são amplamente descritas na
literatura, pois fornecem como adutos, compostos enaminocarbonílicos, muito versáteis em
síntese orgânica. Este assunto, entretanto, será abordado no capítulo seguinte.
121
1.2- COMPOSTOS ENAMINOCARBONÍLICOS
Estratégias focalizadas na síntese de compostos enaminocarbonílicos têm recebido
grande atenção na química, pois são importantes unidades de construção, como é descrito
na síntese da esperamicinona (57)
16
além de atuarem como auxiliares quirais.
17
Por
apresentarem três sítios nucleofílicos e dois eletrofílicos,
18
são versáteis intermediários na
síntese orgânica. A literatura descreve exemplos em que esta classe de compostos permite o
acesso à β-lactamas, alcalóides como a estricnina (59)
19
e outras substâncias nitrogenadas
20
(esquema 15).
N
O
O
O
O
O
ORO
PMB
O
O
N
N
CO
2
Me
CH
2
OH
H
N
N
H
O
O
H
H
O
S
S
S
M
e
NHCO
2
Me
OH
HO
HO
estricnina
esperamicinona
56
57
58
59
Esquema 15
Este tipo de fragmento é encontrado também em compostos com importantes
propriedades biológicas. Dentre eles, há o AZT e a mitomicina C, uma micotoxina com
acentuada atividade antibacteriana e antineoplásica
21
(figura 2).
16
Clark, D. A.; Dericcardis, F.; Nicolaou, K. C. Tetrahedron 1994, 50, 11391.
17
Huang, P. Q.; Wu, T. J.; Ruan, Y. P. Org. Lett. 2003, 5, 4341.
18
Michael, J. P.; de Koning, C. B.; Gravestock, D.; Hosken, G. D.; Howard, A. S.; Jungmann, C. M.; Krause,
R. W. M.; Parsons, A. S.; Pelly, S. C.; Stanbury, T. V. Pure Appl Chem. 1999, 71, 979.
19
Kuehne, M.E.; Xu, F. J. Org. Chem. 1998, 63, 9427
20
Berber, H.; Soufyane, M.; Mirand, C.; Schmidt, S.; Aubertin, A. M. Tetrahedron 2001, 57, 7369.
21
Michael, J. P.; de Koning, C. B.; Petersen, R. L.; Stanbury, T. V. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7513.
122
O
N
N
H
O
N
3
Me
OO
H
AZT
(3’-azido-3’-deoxitimidina)
N
O
O
NH
OCONH
2
Me
H
2
N
OMe
mitomicina C
60
61
Figura 2
Metodologias freqüentemente utilizadas para a preparação destes compostos são a
reação de Eschenmoser,
22
acilação de iminas
23
e condensação de cetoésteres com aminas.
24
Uma outra alternativa é a adição de aminas a alcinos ativados.
25
Esta estratégia se mostra
interessante na medida que obedece ao conceito de economia atômica e se dá através de
espécies neutras (o que não se observa na adição a acrilatos ou enonas com frequência).
Traz a vantagem ainda de ocorrer geralmente em condições brandas.
Em 1998, Crisp e Millan
26
realizaram um trabalho com a finalidade de verificar o
comportamento de alcinos conjugados a grupos elétro-retiradores (cetona, éster) frente a
heteronucleófilos derivados dos aminoácidos cisteína e lisina (esquema 16).
R
R
1
O
HY
CO
2
Me
NHCbz
R Y
O
R
1
NHCbz
CO
2
Me
CHCl
3
62a R = Ph R
1
= H
62b R = Ph R
1
= Bu
62c R = OMe R
1
= Bu
3 R = OEt R
1
= H
63
64
Esquema 16
Os resultados referentes à estereosseletividade são exibidos na tabela 6 onde pode se
observar também rendimentos moderados a bons. É importante salientar a presença de
catalisadores neste trabalho, pois raramente são encontrados exemplos que fazem uso deste
tipo de protocolo.
22
(a) de Oliveira, E. R.; Dumas, F.; dAngelo, J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3723. (b) Russowsky, D.; Neto,
B. A. D. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2923.
23
Bartoli, G.; Cimarelli, C.; Dalpozzo, R.; Palmieri, G. Tetrahedron 1995, 51, 8613.
24
Ma, D. W.; Pu, X. T.; Wang, J. Y. Tetrahedron:Asymmetry 2002, 13, 2257.
25
Adams, A.D.; Schlessinger, R.H.; Tata, J.R.; Venit, J.J. J. Org. Chem. 1986, 51, 3070.
26
Crisp, G.T.; Millan, M.J. Tetrahedron 1998, 54, 637.
123
Tabela 6- Reação de heteronucleófilos com alcinos ativados em CHCl
3
à ta.
a
Produto
entrada Nu Y alcino R R
1
aditivo n
o
Rend (E:Z)
1
63a
S
62a
Ph H Et
3
N
(cat)
64a
71% (55:45)
2
63b
-(CH
2
)
3
-NH
62a
Ph H Et
3
N
(cat)
64b
50 %(0:100)
3
63a
S
62b
Ph Bu Et
3
N
(cat)
64c
53%(33:67)
4
63b
-(CH
2
)
3
-NH
62b
Ph Bu Et
3
N
(cat)
64d
63%(0:100)
5
63b
-(CH
2
)
3
-NH
62b
Ph Bu Bu
3
P
(cat)
64d
b
6
63a
S
3
OEt H Et
3
N
(cat)
64e
75%(80:20)
7
63b
-(CH
2
)
3
-NH
3
OEt H Et
3
N
(cat)
64f
b
8
63c
-(CH
2
)
3
-NH HCl
c
3
OEt H
_
64f
45%(50:50)
9
63a
S
62c
OMe Bu Et
3
N
(cat)
64g
40%(67:33)
10
63b
-(CH
2
)
3
-NH
62c
OMe Bu Et
3
N
(cat)
64h
d
11
63b
-(CH
2
)
3
-NH
62c
OMe Bu Bu
3
P
(cat)
64h
d
a
Com exceção à entrada 1 que foi conduzida à 0
o
C, todas os outras se deram à ta.
b
polimerização do inoato.
c
substrato lavado com solução de NaHCO
3
8%.
d
material de partida recuperado
Em todos os experimentos, o tempo de reação com o éster derivado da cisteína, 63a,
foi sempre menor, comprovando a maior nucleofilia do enxofre em relação ao nitrogênio.
Para poder avaliar a relação do solvente com a velocidade e a estereosseletividade,
repetiram as entradas 1, 3 e 6 alterando o solvente (tabela 7).
Tabela 7- Efeito do solvente na adição de Michael de 63a em 62a, 62b, 3.
Produto 64a Produto 64c Produto 64f
Entrada solvente tempo E:Z tempo E:Z Tempo E:Z
1 CHCl
3
5min 55:45 5h 33:67 15min 80:20
2 THF 15min 71:29 24h 48:52 2h 67:33
3 MeOH 10min 33:67 15min 25:75 5min 22:78
4 CH
3
CN 10min 75:25 15min 88:12
_ _
Os resultados da tabela 7 mostram que a reação em metanol favorece a formação do
isômero Z, enquanto que em meio aprótico a tendência é a obtenção majoritária do isômero
E. Baseando-se em dados da literatura, os autores propõem que após a adição do nucleófilo
pode ocorrer:
a) formação do ânion vinílico Z, o qual pode sofrer rápida protonação
b) isomerização através de um ânion alênico, seguida de hidrólise.
A primeira hipótese resultaria majoritariamente num composto com geometria Z. Se,
ao contrário, ocorrer a formação do enolato alênico, seria obtida uma mistura de isômeros.
O autor comenta que a razão E:Z, estaria relacionada com uma possível formação de pontes
de hidrogênio intramolecular, além da estabilidade do ânion vinílico, causada pela
ressonância com o grupo eletro-retirador (cetonas > ésteres > amidas). Este último fato
levaria a uma mistura em que o produto do ânion termodinamicamente mais estável
predominaria.
124
Walter e Harris,
27
com o objetivo de obter heterociclos nitrogenados, estudaram a
condensação entre α-aminoésteres e o propiolato de etila (3). Como produto desta reação,
puderam obter o composto indolizidínico 66 e o composto enaminocarbonílico 67 a partir
do pipecolato de etila (65). Tanto o rendimento quanto proporção entre estes variaram
conforme a natureza do solvente. Em heptano, o biciclo 66 atingiu o maior rendimento
(74%). Já em meio prótico observou-se o produto da adição de Michael 67 em rendimento
superior a 90% que, numa tentativa frustrada de anelação, foi submetido ao refluxo em
heptano. Este fato evidenciou que 67 não era o precursor de em 66 (esquema 17).
Verificando a potencialidade do prolinato 68 como material de partida para núcleos
pirrolizidínicos isolaram somente o composto 70 seguindo o mesmo protocolo anterior.
Propuseram então que o zwitteríon 69 apresentava uma conformação trans, incapaz de se
converter no biciclo correspondente 70, restando apenas ser protonado.
70
65
68
66
67
69
71
N
CO
2
Et
CO
2
E
t
NH
CO
2
Et
N
H
EtO
O
-
O
OEt
.
N
O
CO
2
Et
X
a
a
N
O
CO
2
Et
NH
CO
2
Et
+
N
CO
2
Et
CO
2
Et
X
Condições: (a) Propiolato de etila, etanol (67 rend.>90%) ou heptano (66 rend=74%), refluxo.
Esquema 17
27
Walter, P.; Harris, T. M. J. Org. Chem. 1978, 43, 4250.
125
Buscando aproveitar compostos enaminocarbonílicos na síntese de produtos de
interesse, Schlessinger e colaboradores desenvolveram uma metodologia com este tipo de
sistema capaz de realizar acilações,
28
alquilações
29
e condensações aldólicas
estereosseletivas.
30
Utilizavam como substrato enaminoésteres derivados da adição de
aminas secundárias (aquirais ou dissimétricas
31
) a ésteres acetilênicos.
Acilando a posição γ do silil ceteno enamino 75 com haletos de acila portadores de
centros estereogênicos α-carbonila obtiveram diésteres que, após redução in situ,
resultaram nas lactonas 76 e 77 com alto excesso diastereomérico em favor da
estereoquímica anti-anti (esquema 18).
NH
+
a
b
72
73
74
75
76
77
c
OMe
O
T
M
S
N
X
R
R'
O
78 X=Br
79 X=Cl
R'=H, Me
R= Ph, Cy, OBn, CH
2
OBn
12:1
CO
2
Me
CO
2
Me
N
O
N
O
R
R'
O
N
O
R
R'
anti
+
sin
Condições: (a) t-BuOH, 83
o
C, 5h, 90%. (b) LDA, THF, -78
o
C, TMSCl. (c) i) haleto de acila, -78
o
C,
12h, LiBHEt
3
, -22
o
C, 84% (mistura do anti-anti e anti-sin).
Esquema 18
Examinando também a alquilação de dienolatos de lítio,
28
chegaram a resultados que
revelaram excelente regio e diastereosseletividade. Partindo do inoato 81, Schlessinger
preparou a lactona 82 com rendimento global de 94%. Ao desprotoná-la com t-BuLi,
observou, predominantemente, alquilação em C4 e pela face Re com todos os haletos de
alquila testados, de modo que os rendimentos foram na faixa de 80 a 95% (esquema 19).
28
Schlessinger, R. H.; Tata, J. R.; Springer, J. P. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5423
29
Schlessinger, R. H.; Iwanowicz, E. J.; Springer, J. P. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1489
30
(a) Schlessinger, R. H.; Li, Y. J.; VonLangen, D. J. J. Org. Chem. 1996, 61, 3226. (b) Schlessinger, R. H.;
Li, Y. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3301.
31
O termo dissimétrico é designado para compostos cuja sua imagem especular não é sobreponível.
126
80
81
82
83
NH
OTBS
O
OMe
+
N
O
O
N
O
O
R
R= Me, Et, alil, Bn
de 94%
a
b
Condições: (a) t-BuOH, 83
o
C, 5h, quant. ii) TBAF, THF, 0 a 22
o
C, 94%. (b) t-BuLi, THF, -78
o
C,
30min, RX, 30min.
Esquema 19
Em 1996, a análise de difratometria de raio-X do dienolato de lítio do composto 85
em uma mistura racêmica mostrou que o metal estava coordenado ao nitrogênio do anel
pirrolidínico, adquirindo a forma da estrutura 86 ou de seu enantiômero (figura 3).
32
84
85 86
N
O
L
i
OMe
O
O
Li
N
H
R
R
O
O
Li
N
H
R
R
Figura 3- Estruturas do dienolato de lítio do composto 85
Pela facilidade de preparação, Schlessinger substitui a amina 80 pela pirrolidina 87
derivada da prolina. Imaginou preparar lactonas de estereoquímica sin, baseado nos estudos
de difração de raio-X do composto 85. Assim reagiu uma série de aldeídos com o dienolato
de 87, obtendo produtos com a estereoquímica esperada, em que os de foram superiores a
96% e os rendimentos entre 70 e 80% (esquema 20).
29a
87
88
CO
2
Me
N
MeO
N
MeO
O
O
R
a
R = Pr, i-Pr, t-Bu, Cy, CHCHCH
3
,
CHCHPh, CHCHSnBu
3
96%de
Condições: (a) LDA, THF, -78
o
C, RCHO
Esquema 20
32
Schlessinger, R. H.; Williard, P.G.; Tata, J. R.; Adams, A.D.; Iwanowicz, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1988,
110, 7901.
127
Através deste tipo de condensação aldólica, Schlessinger e Pettus, sintetizaram o
ácido (+)-3-deoxi-D-mano-2-octolussônico (94), também chamado de ácido (+)-KDO.
33
Este açúcar que possui cinco centros estereogênicos contíguos, é encontrado na parede
celular de bactérias gram-negativas e a interrupção de sua biossíntese inibe o crescimento
destes organismos. A síntese foi realizada em 10 etapas com 34% de rendimento global
(esquema 21). Utilizaram como auxiliar quiral a 2-(S)-2-(3’-metóxi)isopentilpirrolidina.
89
90
91
92
93
94
Ψ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
=
N
MeO
[α
αα
α]
21
D
= +40,9
o
(c = 0,9; H
2
O)
produto natural
[α
αα
α]
21
D
= +39,5
o
(c = 1,2; H
2
O)
sintético
OH
T
MS
CO
2
Me
O
TMS
O
O
Ψ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
O(CH
2
)
2
TMS
SnBu
3
O
O
H
HO
O(CH
2
)
2
TMS
O
O
O
OH
OH
HO
CO
2
Et
O
OH
OH
HO
CO
2
-
HO
OH
NH
4
+
a
b
c
d
e
Condições: (a) i) NaH, THF, 0
o
C, 1h, bromopropargil, TBAI cat, 4h, refluxo, 91%. ii) ClCO
2
Me,
BuLi, THF, -78
o
C à ta, 85%. (b) i)
Ψ
*
H, t-BuOH, 83
o
C, 2h, 91%. ii) LDA, THF, -78
o
C, Bu
3
SnCH=CHCHO,
75%. (c) i) HCl 3N, THF, ta, 4h, 78%. ii) NaBH
4
, CeCl
3
·7H
2
O, MeOH, THF, 0
o
C. (d) i) Ag
2
CO
3
, PhH,
refluxo, 7h, 80% (2 etapas). ii) CH
2
Cl
2
, BF
3
·Et
2
O, ta, 2h. iii) 2,2-dimetóxipropano, PPTS, DMF, ta, 24h, 78%
(2 etapas). iv) OsO
4
, t-BuOH, N-óxido de N-metilmorfolina, acetona, THF, H
2
O. v) 2,2-dimetóxipropano,
PPTS, DMF, ta, 12h, 90% (2 etapas). vi) etilviniléter, t-BuLi, THF, -65
o
C à –78
o
C. vii) O
3
, CH
2
Cl
2
, MeOH,
Me
2
S, 0
o
C, 20min. 86%. (e) AcOH 90%, 90
o
C, 45 min, ta, NaOH 0,1N, 2h, DOWEX. ii) NH
4
OH, H
2
O,
pH=11, ta, 30min, 89% (2 etapas)
Esquema 21
33
Schlessinger, R. H.; Pettus, L. H. J. Org. Chem. 1998, 63, 9089.
128
Esta metodologia foi ainda empregada, por seu grupo, nas sínteses enantiosseletivas
da (+)-asperlina (96)
34
e do ácido ocadáico (98) (esquema 22).
35
95 96
97
98
O
O
O
O
O
HO
2
C
OH
OH
H
OH
H
OH
H
H
H
O
O
O
OMe
R
Ψ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
Ψ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
= Auxiliar quiral
pirrolidínico
ácido ocadaico
N
MeO
O
OMe
O
TMS
O
O
OAc
O
(+)-asperlina
Esquema 22
Diferente dos exemplos anteriores, onde os atuavam como auxiliares quirais, Ma e
colaboradores fizeram uso dos compostos enaminocarbonílicos como unidades de
construção. Assim realizaram a síntese de vários heterociclos nitrogenados encontrados na
natureza, aproveitando a característica nucleofílica do carbono α-carbonila para efetuar
reações de alquilação ou acilação.
Na obtenção da hiperaspina (103), alcalóide isolado do inseto Hyperaspina
campestris, a rota sintética planejada por Zhu e Ma envolvia um intermediário sin δ-
hidróxi-β-aminoéster.
36
Este composto chave foi preparado a partir do enaminocarbonílico
101, produto derivado reação de Michael entre o inoato 100 e a amina 101 (esquema 23).
34
Schlessinger, R. H.; Gillman, K. W. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1257
35
Na proposta de retrossíntese, planejaram obter o ácido ocadáico através de quatro fragmentos. Apesar de
todos terem sido preparados, a síntese não foi completada em virtude do falecimento de Schlessinger.
Referência selecionada: Dankwardt, J.W.; Dankwardt, S.M.; Schlessinger, R. H.; Tetrahedron Lett. 1999, 40,
1257.
36
Zhu, W.; Ma, D. W. Org. Lett. 2003, 5, 5063.
129
hiperaspina
OHEtO
2
C
EtO
2
C
NH
2
N O
O
H
N O
O
H
O
N
H
+
a
b
c
NH OH
CO
2
Et
EtO
2
C
99
100
101
102
103
Condições: (a) DMF, 65
o
C, 83%. (b) i) 100 atm H
2
, Pd/C, 40
o
C. ii) HCHO 37%, THF, 77% (2
etapas). iii) Na, PhH, EtOH cat, ta. iv) NaCl, DMSO, H
2
O, 60% (2 etapas). (c) i) L-Selectride, THF, -78
o
C,
83%, ii) ácido pirrol 2-carboxílico, DEAD, PPh
3
, PhH, 65%.
Esquema 23
Já em 2001, os mesmos pesquisadores preparam esqueletos quinolizidínicos e
indolizidínicos a partir de enaminoésteres provenientes da reação de iodoinoatos com β-
aminoésteres. Neste estudo realizaram a síntese da (-)-lasubina II (109) a partir haleto 104a
com rendimento global de 36% (esquema 24).
37
37
Ma, D. W.; Zhu, W. Org. Lett. 2001, 3, 3927
130
104a
n =1
105a
R=C
6
H
3
(OMe)
2
R
1
=H
R
2
=Me
106a
107a
108
109
(-)-lasubina II
( )
n
N
O
R
C
O
2
E
t
N
OH
OMe
OMe
N
CO
2
Me
R
CO
2
Et
+
N
O
R
OEtO
I
H
2
N
OR
2
O
R
R
1
1
o
ataque
2
o
ataque
3
o
ataque
a
b
c
d
Condições: (a) K
2
CO
3
, CH
3
CN, PM 4Å, 65
o
C, 36h, 39% (106a) e 43% (107a). (b) i) NaOH, EtOH,
H
2
O, ta, 4h. ii) Ac
2
O, Et
3
N, THF, ta, 12h, 89% (2 etapas). (c) KOH aq, EtOH, refluxo, 66%. (d) i) H
2
, Pd/C,
MeOH, 84%. ii) DEAD, PPh
3
, ácido p-nitrobenzóico, K
2
CO
3
, MeOH, 84%.
Esquema 24
Foi proposto que a reação de S
N
2 ocorre primeiramente, pois do contrário o
enaminoéster não seria nucleofílico suficiente para remover o haleto
Mesmo após a otimização das condições, o E-diéster 106, sempre foi majoritário com
relação o biciclo 107. Encontraram, porém, um método capaz de convertê-lo em 107, sem
comprometer substancialmente o rendimento global que foi de 77% (duas etapas). Na série
dos γ-iodoinoatos, que serviram para a obtenção de compostos indolizidínicos este
comportamento foi novamente observado (tabela 8).
Tabela 8- Preparação de quinolizidinonas e indolizidinonas a partir do composto105
a
105 Produto
entrada n R R
1
R
2
106 (rend) 107(rend)
106 →107(rend)
1 1 Ar H Me 106a (39%) 107a (43%) 89%
2 1 n-Pr H Me
106b
(42%) 107b (34%) 84%
3 1 Cy H Et 106c (55%) 107c (24%) 73%
4 1 H n-hexil Et
106d
(51%) 107d (31%) 85%
5 1 H i-Pr Me 106e (55%) 107e (28%) 79%
6 0 n-Pr H Me 106f (66%) 107f (22%) 77%
7 0 H Ar Et 106g (63%) 107g (24%) 72%
8 0 H i-Pr Me
106h
(62%) 107h (24%) 80%
131
a
Condições: iodeto 104,
β
-aminoéster 105 (1eq), K
2
CO
3
(1eq), CH
3
CN, PM 4Å, 65
o
C, 36h.
A reação da entrada 1, repetida com acetonitrila úmida exibiu como produto somente
composto enaminocarbonílico 106. Ma e Zhu justificaram este resultado buscando
fundamentação nas hipóteses sugeridas por Walter (esquema 17).
26
Segundo esta proposta,
106 e 107 são gerados a partir do mesmo enolato, o qual pode sofrer dois processos:
protonação ou condensação. O primeiro conduziria a 106 e o segundo levaria a formação
do anel bicíclico 107 (esquema 25).
110
107
106
N
C
O
2
E
t
CO
2
Me
R
N
O
CO
2
Et
R
anelação
protonação
inoato + amina
N
H
CO
2
Me
O
OEt
R
Esquema 25
Dentro desta mesma estratégia de realizar acilação no carbono nucleofílico do sistema
enaminoéster, Henin e colaboradores, reagiram a tetrahidro-β-carbolina 111 com propiolato
de metila (44c) obtendo, como produto, hetereciclos do tipo indolizino[8,7-b]indol 114
(esquema 26).
38
38
Henin, J.; Vercauteren, J.; Mangenot, C.; Henin, B.; Nuzillard, J. M.; Guilhem, J. Tetrahedron 1999, 55,
9817
132
44c
111
112
113
114
N
H
NH
R
1
CO
2
Me
R
N
N
R
O
CO
2
Me
R
1
H
CO
2
Me
+
a
b
N
N
R
H
CO
2
Me
R
1
CO
2
Me
N
NH
R
H
CO
2
Me
R
1
CO
2
Me
Condições: a) veja tabela 9. b) 10eq. AcOH, tolueno, refluxo
.
Esquema 26
As proporções entre 114 e 113 variaram de acordo as condições reacionais, conforme
é mostrado na tabela 9. Em todas as entradas onde se observou a formação de 113, apenas o
isômero E foi detectado.
Tabela 9- Reações de adição da tetrahidro-β-carbolina 111 com propiolato de metila
Produto
entrada condições
a
tempo R R
1
113 (%) 114 (%)
1 A 64h H CH
2
CO
2
Me 113a (78) 114a (2,5)
2 B 19h H CH
2
CO
2
Me 113a (64) 114c (5)
3 C 66h H CH
2
CO
2
Me 113a (36) 114c (50)
4 D 68h H CH
2
CO
2
Me - 114c (96)
5 D 24h OMe CH
2
CO
2
Me - 114b (72)
6 A 17h H CH
3
113c (84) 114c (10)
7 B 24h H CH
3
113c (89) 114c (9)
8 C 17h H CH
3
113c (40) 114c (42)
9 D 12h H CH
3
- 114c (98)
a) Condições: A = metanol, ta. B =metanol refluxo. C = tolueno, refluxo. D = tolueno, 10eq. AcOH, refluxo
133
Inicialmente, racionalizaram os resultados admitindo que em solventes próticos, a
captura do próton pelo ânion 112 seria mais rápida que a anelação. Já em meio aprótico,
esta etapa ocorreria de maneira mais lenta, de modo que a formação do tetraciclo 114 seria
favorecida.
Observaram, contudo, que empregando meio ácido, obtinham-se rendimentos
melhores para o indol 114. Este comportamento afirmava que a temperatura e a presença de
ácido acético, assim como a natureza do solvente afetavam a razão entre os produtos 114 e
113. Segundo Henin, o papel desempenhado pelo ácido acético seria de protonar o grupo
carbometóxi ligado ao carbono α-N do composto 112, tornando-o mais suscetível ao ataque
intramolecular do nucleófilo.
134
1.3-ALCALÓIDES POLIIDROXILADOS
Alcalóides ocupam uma importante posição tanto na química (por sua multiplicidade
de formas) como na terapêutica, pois se tornaram indispensáveis no tratamento de muitas
desordens. Por exibirem vasta ação farmacológica, sendo considerados potenciais agentes
terapêuticos, estes compostos desafiam e estimulam pesquisadores de diferentes áreas e
motivam um enorme volume de trabalhos científicos.
Dentro desta grande família, existem alcalóides que mimetizam estruturalmente
carboidratos e, por isso, são chamados de azaçúcares ou iminoaçúcares. Esta semelhança
não se restringe apenas à arquitetura molecular, mas esta lhes confere a possibilidade de
participar dos mesmos processos que metabolizam os carboidratos. A maneira pela qual
atuam se dá através da inibição de enzimas glicosidases.
Através de ensaios biológicos percebeu-se que estes alcalóides, ao bloquear a ação
das glicosidases, afetavam a síntese de oligossacarídeos presentes na parede celular e,
consequentemente, perturbavam o processo de reconhecimento célula-célula, célula-vírus.
Como este princípio é usado no combate ao câncer, HIV, hepatites, estes compostos
tornaram-se potenciais quimioterápicos, além de contribuírem para a elucidação e
entendimento da biossíntese de carboidratos e glicoproteínas.
Além do grande interesse medicinal, visto que são capazes de inibir enzimas que
participam de inúmeros processos celulares, instiga também o interesse químico devido a
sua complexidade estrutural compacta (até sete centros estereogênicos contíguos). Sua rica
natureza estereoquímica e polifuncional tem alavancado, portanto, o desenvolvimento de
diferentes metodologias e estratégias para sua síntese.
Alcalóides contendo um heterociclo nitrogenado com a presença de hidroxilas na sua
cadeia carbônica e que possuam este modo de ação foram divididos em cinco grupos:
piperidínicos, pirrolidínicos, pirrolizidínicos, indolizidínicos, e nortropanos,
39
como
mostrado na figura 4.
39
Asano, N.; Nash, R.J.; Molineux, R.J.; Fleet, G.W.J. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1645.
135
115
116
117
118
119
[ (2R, 5R)-dihidroximetil-
(3R, 4R)-dihidroxipirrolidina ]
(piperidínico)
(nortropano)
(indolizidínico)
(pirrolizidínico)
(pirrolidínico)
N
H
HO
OH
HO OH
OH
nojirimicina
calistegina A
6
NH
OH
OH
HO
H
HO
OH
H
N
OH
suainsonina
N
OH
HO
H
OH
N
H
OHHO
OH
OH
1-epiaustralina
N
H
OHOH
OHHO
DMDP
Figura 4- Alcalóides poliidroxilados inibidores de glicosidases
É importante ressaltar que existem alcalóides pirrolizidínicos poliidroxilados que não
são capazes de mimetizar carboidratos devido ao seu arranjo estrutural. Este fator será
comentado no item que segue.
1.3.1- Alcalóides pirrolizidínicos
1.3.1.1- Aspectos históricos e características estruturais
São compostos que constituem um conjunto com perfil estrutural diverso e amplo.
Sua característica geral, no entanto, é a existência da base necina 1-azabiciclo[3.3.0]octano,
que, conforme a subclasse, apresenta diferentes graus de oxidação e substituintes.
40
Em
alguns casos também é registrada a ocorrência de um ácido conectado ao biciclo. Este
fragmento, por sua vez, é denominado ácido nécico (figura 5).
40
(a) Robins, D.J. Nat. Prod. Rep. 1995, 12, 413. (b) Liddell, J.R. Nat. Prod. Rep. 1996, 13, 187. (c) Liddell,
J.R. Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 363. (d) Liddell, J.R. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 455. (e) Liddell, J.R. Nat. Prod.
Rep. 2002, 19, 773.
136
120
121
OH
OH
O
O
H
O
ácido nécico
b
ase necina
N
5
26
7
7a
3
1
4
Figura 5- a) base necina 120: a mais simples. b) ácido nécico 121
Exemplos de alcalóides contendo ácido nécico em sua estrutura pode ser visto na
pirrolizidina 18-hidroxijaconina (122), isolada da espécie brasileira Senecio selloi,
41
e na
litosenina (123), isolada da planta Lithosperum officinale (figura 6).
42
18-hidroxijaconina litosenina
122
123
N
H
O
O
O
O
Cl
OH
HO OH
N
H
O
O
O
O
OH
OH
OH
H
O
ácido
nécico
base
necina
ácido
nécico
Figura 6- a) 18-hidroxijaconina. b) litosenina
Observa-se, na natureza, que bases necinas com substituintes na posição 1e/ou 7 são
encontrados sempre com ácidos nécicos conectados a si. Após hidrólise destes alcalóides,
os biciclos nitrogenados restantes (bases) não atuam como inibidores de glicosidases, mas
sim como hepatotoxinas devido à posição do substituinte. Este tipo de alcalóide pertence à
subclasse das necinas (figura 7), que é a família mais abundante dentre os pirrolizidínicos e
cujos exemplos foram primeiramente isolados, no ano de 1909 por Watt.
43
41
Krebs, H.C.; Carl, T.; Habermehl, G.G. Phytochemistry, 1996, 43,1227.
42
Roeder, E.; Krenn, L.; Wiedenfeld, H. Phytochemistry, 1994, 37, 275.
43
Watt, H.E. J. Chem. Soc. 1909, 466
137
124 125
126
N
HO
HO
H
OH
N
H
OH
N
H
OH
OH
(+)-crotanecina
(-)-macronecina(+)-isoretronecanol
Figura 7- Azabiciclos presentes em alcalóides pirrolizidínicos da subclasse das necinas.
Um outro conjunto de alcalóides pirrolizidínicos são as alexinas, cujo substituinte
hidroximetil se encontra na posição 3 do biciclo 120. Esta característica lhes possibilita
mimetizar os carboidratos nos processos fisiológicos.
Os principais exemplos são a alexina (127)
44
(deu originem ao nome da subclasse)
que foi obtida da leguminosa Alexa leiopetala
45
e a australina (128),
46
extraída da árvore
Castanospermun australe. São isômeros constitucionais da castanospermina (129)
(C
8
H
15
NO
4
), que está presente nestas mesmas espécies e é também um inibidor
indolizidinico de glicosidases (figura 8). Ambas foram isoladas em 1988 por Nash e
Molineux respectivamente.
N
H
OH
OH
OH
H
O
alexina
N
H
OH
OH
OH
HO
australina
N
OH
HO
HO
H
O
H
castanospermina
127
128
129
Figura 8- Alcalóides poliidroxilados com fórmula C
8
H
15
NO
4
Até 1993, havia na literatura somente a descrição de bases necinas com no máximo
quatro grupos OH. Em 1994, entretanto, Nash e colaboradores isolaram a casuarina (130) a
partir da casca da árvore Casuarina equisitifolia que, na Samoa Ocidental, era prescrita
para mulheres com câncer de mama.
47
Este alcalóide está entre os iminoaçúcares bicíclicos
mais oxigenados. É encontrado também na folhas da Eugenia jambolana, um vegetal
utilizado por comunidades na Índia para o tratamento de diabetes (figura 9).
44
Nash, R.J.; Fellows, L.E.; Dring, J.V.; Fleet, G.W.J.; Derome, A.E.; Hamor, T.A.; Scofield, A.M.; Watkin,
D.J. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2487.
45
Árvore encontrada nas florestas da Guiana, Suriname, Guiana Francesa e Brasil (bacia amazônica)
46
Molineux, R.J.; Benson, M.; Wong, R.Y.; Tropea, J.E.; Elbein, A.D. J. Nat. Prod. 1988, 51, 1198.
47
Nash, R.J.; Thomas, P.I.; Waigh, R.D.; Fleet, G.W.J.; Wormald, M.R.; Lilley, P.M.Q.; Watkin, D.J.
Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7849.
138
N
H
O
H
OH
OH
H
O
H
O
casuarina
130
Figura 9- Exemplo de alcalóide pentaidroxilado pertencente à família das alexinas
Embora a casuarina (130), seja o composto mais abundante nos extratos da Eugenia
jambolana, observou-se que outros compostos análogos e igualmente oxigenados
encontravam-se nestes extratos vegetais. Mesmo com o isolamento e a determinação
estrutural destes isômeros ainda incompletos, acredita-se que alguns estejam presentes em
plantas africanas utilizadas em pacientes com HIV. Portanto, a síntese deste alcalóide, bem
como a de seus análogos, tem sido estimulada também pela necessidade de determinar
inequivocamente a ação terapêutica de cada composto.
Asano e colaboradores, em 1999, trabalhando com as espécies Hyacinthoides non-
scripta e Scilla campanulata, identificaram um novo grupo de alcalóides. A característica
agrupa estes compostos é a existência de uma ramificação em C3 e C5 ou a presença de
hidroxilas somente no anel que contém o grupo hidroximetil em C3.
48
Estes foram
denominados hiacintacinas e deram origem à mais recente família de azaçúcares
pirrolizidínicos que levou o seu próprio nome (figura 10).
131
132
133
134
N
H
O
H
OH
OH
hiacintacina A
1
N
H
O
H
OH
OHHO
hiacintacina B
1
N
H
O
H
OH
OH
H
O
hiacintacina B
3
N
H
O
H
OH
OH
H
O
HO
hiacintacina C
1
Figura 10- Alcalóides pirrolizidínicos da família das hiacintacinas
48
Kato, A.; Adachi, I.; Miyauchi, M.; Ikeda, K.; Komae, T.; Kizu, H.; Kameda, Y.; Watson, A.A.; Nash,
R.J.; Wormald, M.R.; Fleet, G.W.J.; Asano, N. Carbohydr. Res. 1999, 316, 95.
139
1.3.1.2 Estratégias de síntese
a) Cicloadição [2+2]
Explorando a reatividade de enecarbamatos endocíclicos, Correia
49
e colaboradores
submeteram estes compostos à cicloadições [2+2] com halocetenos gerados in situ.
Alcançando excelentes excessos diastereoméricos neste tipo de reação, obtiveram
azabiciclobutanonas, as quais foram submetidas à oxidação de Baeyer-Villiger, como forma
de expandir o anel gerado. Da mesma maneira, as lactonas foram preparadas com alta
regiosseletividade. Através de uma estratégia concisa, sintetizaram a (±)-platinecina (141),
num rendimento de 43% após quatro etapas (esquema 27).
135
136
137
138
139
140
141
HCl
N
Cbz
N
O
Cl
H
H
Cbz
N
O
Cbz
O
Cl
H
H
N
O
O
H
H
N
OHHO
H
+
a
b
c
d
( )-platinecina
N
Cbz
H
H
O
C
Cl
H
Cl
O
Cl
Condições: a) Et
3
N, ciclohexano, refluxo, 72%. b) AMCPB, CH
2
Cl
2
, NaHCO
3
, ta, 85%. c) Pd(OH)
2
,
H
2
, MeOH, 83%. d) LiAlH
4
, THF, refluxo, 85%.
Esquema 27
b) Cicloadição [3+2]
Utilizando substratos de partida simples (derivados do ácido málico e ácido maleico),
Goti e colaboradores prepararam a (-)-rosmarinecina (147).
50
O controle dos centros
estereogênicos foi determinado pela cicloadição. Se fosse intramolecular, ocorreria uma
aproximação endo conforme é mostrado no esquema 28. Em outros exemplos onde a
cicloadição foi intermolecular, a aproximação ocorreu de modo exo.
51
49
Faria, A.R.; Salvador, E.L.; Correia, C.R.D. J. Org. Chem. 2002, 67, 3651.
50
Goti, A.; Cacciarini, M.; Cardona, F.; Cordera, F.M.; Brandi, A. Org. Lett. 2001, 3, 1367.
51
Goti, A.; Cicchi, S.; Cacciarini, M.; Cardona, F.; Fedi, V.; Brandi, A. Eur. J. Org. Chem. 2000, 3633.
140
142
143
144
145
146
147
E = CO
2
Me
N
+
O
-
H
O
MeO
2
C
HO
2
C
N
O
H
CO
2
Me
O
O
H
+
N
H
OH
O
O
H
O
a
b
c
E
N
O
O
-
O
H
H
H
+
N
OH
HO
H
OH
(-)-rosmarinecina
Condições: (a) DEAD, PPh
3
, THF, 0
o
C, 70%. (b) H
2
1atm, Pd(OH)
2
20%, MeOH, ta, 59%. (c) Red-
Al, THF, refluxo, 90%.
Esquema 28
c) Cicloadição tandem [4+2]/[3+2]
Denmark e colaboradores desenvolveram uma metodologia muito versátil e eficiente
para a preparação de policiclos nitrogenados.
52
Com esta estratégia era capaz de aumentar
consideravelmente a complexidade estrutural da molécula e, ainda, de forma
enantiosseletiva. A reação consistia na cicloadição tandem [4+2]/[3+2] de nitroalcenos, que
possibilitou a síntese de muitos alcalóides poliidroxilados.
O sucesso deste método era notado também pela flexibilidade, pois estava sustentado
em dois princípios.
a) cicloadições: podiam ser intramolecular ou intermolecular, permitindo modificar
a estereoquímica relativa do produto formado (figura 11).
52
Denmark, S.E.; Thorarensen, A. Chem. Rev. 1996, 96, 137
141
intra [4+2]/intra [3+2
]
intra [4+2]/inter [3+2]
inter [4+2]/intra [3+2
]
inter [4+2]/inter [3+2]
R
-
O
N
O
R
1
R
-
O
N
O
R
1
R
1
R
-
O
N
O
R
1
R
-
O
N
O
Figura 11- Possibilidades de cicloadições tandem [4+2]/[3+2]
b) não utilização de substratos do pool quiral: a criação dos centros estereogênicos
não ficava, portanto, atrelada à estereoquímica do material de partida, mas a do
auxiliar escolhido ou ácido de Lewis, permitindo manter o mesmo substrato para
a obter centros invertidos (diastereoisômeros).
Um elegante exemplo, onde é utilizada esta metodologia, é sintese da casuarina (130)
descrita em 2000 por Denmark e Hurd (esquema 29).
53
53
Denmark, S.; Hurd, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 2875.
142
O
Ph
Ph
OHC
N
O
-
O
OBz
PhMe
2
Si
O
OTDS
O
PhMe
2
Si
N
O
OBz
Ψ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
OBz
O
OTDS
MsO
PhMe
2
Si
N
O
OBz
Ψ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
OBz
O
OTDS
H
N
OBzBzO
PhMe
2
Si
H
OBz
OTDS
N
OH
H
O
HO
H
OH
OH
(+)-casuarina
+
N
O
OBz
Ψ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
OBz
-
O
Ψ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
OBz
O
Ph
Ph
Ψ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
=
==
=
a
b
c
d
e
f
130
148
149
150
151
152
153
154
155
Condições: (a) i) TMSCl, Et
3
N, CH
3
CN, 81
o
C, 99%. ii) BzF, TBAF, THF, 0
o
C, 2h, 81% (Z) e 6%(E).
(b) i) SnCl
4
, Tolueno, -78
o
C. ii) Et
3
N, MeOH. iii) CHCl
3
, ta, 16h, HPLC, 55% (3 etapas). (d) i) L-Selectride,
THF, -78
o
C, 87%. ii) Ms
2
O, Py, ta, 1h, 97%.(e) i) Raney Ni, 260 psi H
2
, MeOH, ta, 42h, K
2
CO
3
, ta, 4h, 64%.
ii) BzCl, Py, ta, 12h (f) Hg(O
2
CCF
3
)
2
, TFA, AcOH, ta, 1h, CH
3
COOH, ta, 18h, 84%.
Esquema 29
d) Ciclização transanular
Tendo como alvo alcalóides norpirrolizidínicos (pequeno grupo cujos exemplos
apresentam como característica comum uma ponte de oxigênio) Wilson e colaboradores,
em 1981 tentatram obter a lolina (159) a partir deste tipo de estratégia.
54
Prepararam a
oxima 156, a partir da cicloadição entre furano e brometo de 2-metoxialila. Após rearranjo
de Beckmann seguido de redução, obtiveram o azacicloocteno correspondente. O ataque
54
(a) Wilson, S.R.; Sawicki, R.A.; Huffman, J.C. J. Org. Chem. 1981, 46, 3887. (b) Wilson, S.R.; Sawicki,
R.A. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1977, 431.
143
intramolecular ocorreu após formação do íon bromônio, levando a uma relação cis entre C1
e C7a (esquema 30).
A impossibilidade de obter a lolina, entretanto, ocorreu na etapa de substituição do
brometo por metilamina. Um resultado inesperado que fora evidenciado até mesmo quando
o halogênio era iodo. A explicação sugerida pelo autor foi de que a rigidez do sistema,
análogo a um norbornano, impedia a S
N
2.
156
157
158
159
NOH
O
NH
O
O
N
H
B
r
O
b
N
O
NHCH
3
N
H
NHCH
3
O
X
lolina
a
c
Condições: (a) i) TsCl, Py, CH
2
Cl
2
, ta, 91%. ii) K
2
CO
3
, THF-H
2
O, ta, 85%. (b) i) LiAlH
4
, THF,
refluxo, 65%. ii) Br
2
, Et
2
O-CH
2
Cl
2
, ta, 99%. iii) NaOH 1M, Et
2
O, 85%. c) metilamina, CH
3
CN, 125
o
C.
Esquema 30
Mais recentemente, White e colaboradores, também utilizando a ciclização
transanular, sintetizaram a (+)-Australina (128).
55
Como este alcalóide possui quatro
hidroxilas, a estratégia para chegar ao azacicloocteno já funcionalizado foi planejada
utilizando-se a reação de metátese. Outra diferença estava na etapa de formação do biciclo,
que não se daria através da reação com bromo, mas por abertura de epóxido, levando à
introdução de mais um grupo OH (esquema 31).
55
(a) White, J.D.; Hrnciar, P. J. Org. Chem. 2000, 65, 9129. (b) White, J.D.; Hrnciar, P.; Yokochi, A.F.T. J.
Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7359.
144
OHOH
OH
OH
OH
CH
2
OH
D-manitol
O
O
CO
2
Et
O
O
O
O N
O
H
N
O
O
O
OH
O
N
O
OBn
OBn
O
O
N
H
OH
OH
HO
OH
a
b
c
d
australina
128
160
161
162
163
164
Condições: (a) i) DIBALH, CH
2
Cl
2
, -78
o
C, 89%. ii) Ti(Oi-Pr)
4
, (+)-DIPT, CH
2
Cl
2
, t-BuOOH, -30
o
C,
61%. iii) ác. 4-pentenóico, DPPA, Et
3
N, PhH, ta, 92% (b) i) t-BuOK, t-BuOH, THF, -10
o
C, 63%. ii) acetona,
resina Amberlist 15, ta, 62% (c) i) DMSO, (COCl)
2
, Et
3
N, CH
2
Cl
2
, -78
o
C, 59%. ii) Ph
3
PCH
3
Br, KHMDS,
THF, -78
o
C à ta, 74%. iv) catalisador de Grubbs, CH
2
Cl
2
, ta, 90%. v) AMCPB, CH
2
Cl
2
, ta, 64%. vi) BnBr,
KH, Bu
4
NI, THF, 50
o
C, 84%. vii) AMCPB, CH
2
Cl
2
, ta, 75%. (d) i) LiOH, EtOH-H
2
O, 94
o
C, 100%. ii)
Pd(OH)
2
/C, H
2
, MeOH, ta, 100%.
Esquema 31
e) Condensação de Dieckmann
Esta reação foi uma das primeiras ferramentas para a obtenção de bases necinas.
Adams e Leonard, em 1944, comprovando a estrutura da retronecina (168), fizeram uso da
condensação de Dieckmann (esquema 32).
56
Comparando o produto sintetizado com a
retronecanona oxima natural (produto da oxidação e derivatização da retronecina),
observaram as mesmas propriedades físicas (no ponto de fusão misto não houve diminuição
da temperatura) e rotação ótica.
56
Adams, R.; Leonard, N.J. J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 257.
145
retronecina
(natural)
retronecanol
(natural)
N
HO OH
obtido a partir do
produto natural
N
MeHO
N
Me
EtO
2
C
O
EtO
N
MeO
165
166
167
168
N
MeO
sintético
(mesmas características
físicas e rotação ótica)
166
Esquema 32
Mais tarde, Geissman e Waiss realizaram a síntese total da (+)-retronecina (168),
através de resolução com o ácido
D
-canfórico.
57
Diferente de Adams que usou potássio
metálico, estes empregaram EtOK, na etapa de anelação do composto 170, derivado da
lactona 169 que posteriormente levaria o nome de ambos (esquema 33).
168
169 170
171
N
O
CO
2
Et
O
NH
.
HCl
O
O
N
HO CO
2
Et
OH
N
HO
OH
H
(+)-retronecina
Esquema 33
Empregando a técnica de resolução cinética de sulfonas α,β-insaturadas, catalisada
por lipase, Carretero et al, obtém os substratos necessários para construção estereosseletiva
e homoquiral de pirrolizidinas trihidroxiladas.
58
Estas vinil sulfonas foram inicialmente
usadas como aceptores de Michael e depois como análogos à enolatos para realizar uma
condensação do tipo Dieckmann (esquema 34).
57
Geissman, T.A.; Waiss, A.C. J. Org. Chem. 1962, 27, 139.
58
de Vicente, J.; Arrayás, R.G.; Carretero, J.C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6083.
146
NHBoc
SO
2
Ph
O
H
NHBoc
SO
2
Ph
OH
NHBoc
SO
2
Ph
OAc
N
TIPSO
CO
2
Et
SO
2
Ph
N
TIPSO SO
2
Ph
H
OH
N
H
O OH
H
OH
a
b
c
d
+
172
173
175
176
177
174
Condições: (a) Pseudomonas cepacia lipase, i-Pr
2
O, PM 4Å, ta, 74h, 47% (álcool) e 45% (acetato).
(b) i) TFA, CH
2
Cl
2
, ta. ii) Et
3
N, THF, -78
o
C, 100% (2 etapas). iii) TIPSOTf, 2,6-lutidina, CH
2
Cl
2
. iv)
bromoacetato de etila, K
2
CO
3
, LiI, Et
3
N, CH
3
CN, refluxo, 73% (2 etapas). (c) i) LiHMDS, THF, 0
o
C, 100%.
ii) NaBH
4
, MeOH, 0
o
C, (cis/trans 7:3). (d) i) Na(Hg), Na
2
HPO
4
, MeOH, ta, 80% (2 etapas). ii) OsO
4
, Me
3
NO,
acetona, H
2
O, ta. iii) HCl 5M, ta. iv) Dowex (forma OH), 72% (3 etapas)
Esquema 34
Chmielewski e colaboradores, com a lactona α,β-insaturada 178, iniciaram uma
estratégia que culminou na necina 1,2,5,6-tetrahidroxilada 182.
59
Este padrão de
substituição diferente dos demais exemplos na literatura, em que os grupos OH são
contíguos, resulta da formação do enolato α-nitrogênio e posterior condensação formando a
ligação entre os carbonos 5 e 6 do biciclo nitrogenado 182 (esquema 35).
59
(a) Rabiczko, J.; Chmielewski, M. J. Org. Chem. 1999, 64, 1347. (b) Rabiczko, J.; Lipkowska, Z.U.;
Chmielewski, M. Tetrahedron 2002, 58, 1433.
147
178
179
180
181
182
HN
OH
OBn
MeO
2
C
HCl
N
OTBS
OBn
MeO
2
C
MeO
2
C
N
OTBS
OBn
AcO
H
AcO
1
6
5
O
O
OBn
TsO
N
OH
OBn
N
H
H
O
b
a
c
d
Condições: (a) i) EtOH, N
2
H
4
, ta, 1h, 60%. (b) i) Raney-Ni, H
2
O, ta, 90min. ii) HCl, MeOH, ta, 4h. (c)
i) CH
3
CN, imidazol, TBSCl, ta, 12h, 74% (3 etapas). ii) bromoacetato de metila, Et
3
N, THF, ta, 5h, 86%. (d)
i) NaHMDS, THF, -78
o
C, 1h. ii) NaBH
4
, MeOH, 0
o
C, 30min. iii) Ac
2
O, Py, DMAP, ta, 4h, 73% (3 etapas).
Esquema 35
f) Condensação Aldólica
Em 1996, Pilli e Russowsky,
60
prepararam a (-)-hastanecina (187), empregando íons
N-acilimínios derivados do ácido málico e enolatos cujo o indutor quiral era uma
oxazolidinona de Evans (esquema 36).
188
187
186
185
184
183
N
OAcO
OAc
Bn
N
O
AcO
Bn
OBn
H
COΨ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
N
TBSO
Bn
OBn
H
OTBS
N
HO
H
OH
HO
2
C
OH
CO
2
H
(S)-ácido málico
a
b
c
d
(+)-hastanecina
( )
3
B
nO
N
O
O
O
i-Pr
Ψ
ΨΨ
Ψ
∗
∗∗
∗
Condições: (a) i) AcCl, refluxo, 10h. ii) BnNH
2
, CH
2
Cl
2
, ta, 6h. iii) AcCl, refluxo, 12h. 89% (3
etapas). iv) NaBH
4
, Et
2
O, -23
o
C, 20min. v) Ac
2
O, Et
3
N, CH
2
Cl
2
, DMAP, ta, 1h, 88%. (b) i) 188, n-Bu
2
BOTf,
DIPEA, CH
2
Cl
2
, 0
o
C, 45min, ta, 4h, 53%. (c) i) LiBH
4
, THF, ta, 4h, 67%. ii) TBSOTf, lutidina, CH
2
Cl
2
, 64%.
(d) 40 psi H
2
, Pd/(OH)
2
, AcOEt, ta, 8h. ii) PPh
3
, CCl
4
, Et
3
N, CH
3
CN, 48h, ta, 56% (2 etapas). iii) HF,
CH
3
CN, ta, 48h, 48%.
Esquema 36
60
Pilli, R.A.; Russowsky, D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3187.
148
O emprego de enzimas em reações permite a adoção de condições reacionais mais
brandas, meio aquoso, além de proporcionar, em geral, excelente estereosseletividade.
Numa elegante estratégia quimio-enzimática, Wong e Romero estabeleceram, através
de uma aldol catalisada pela aldolase frutose 1,6-difosfato seguida de aminação redutiva, a
síntese da 7-epialexina (194) e mais dois de seus isômeros.
61
De maneira convergente e
rápida, pois inutilizaram grupos protetores de hidroxilas, propuseram uma nova
metodologia para se obter iminoaçúcares pirrolizidínicos (esquema 37).
OH
HO
O
OH
NHCHO
OH
OH
O
OH
O
OHCHN
OH
OH
HO
OH
OH
NHCHO
OH
OH
a
b
c
d
N
HO OH
OH
H
OH
7-epialexina
189 190
191
192
193
194
Condições: (a) (-)-DIPT, Ti(Oi-Pr)
4
, t-BuOOH, CH
2
Cl
2
, -35°C, 36h, 86%. ii) 0.5 N NaOH, 98%; (b) 30%
NH
4
OH, ta, formato de etila, EtOH, 90°C, 95%; ii) O
3
, MeOH, -78°C, In, brometo de alila, H
2
O, ta, 56%
(após separação de diastereoisômeros); (c) NaIO
4
, H
2
O, DHAP, FDPA, Pase, 25%;. (d) O
3
, MeOH-H
2
O, -
78°C, H
2
Pd/C, HCl e H
2
Pd/C, 66%.
Esquema 37
g) A partir de carboidratos
Com uma estratégia mais limitada, visto que a maioria dos centros estereogênicos
requeridos já estavam presentes no substrato inicial, Izquierdo e colaboradores, obtiveram
7a-epi-hacintacina A
2
(198).
62
Partindo da
D
-frutose (194), foi necessário, a adição de mais
dois carbonos pela reação de Wittig e uma aminação redutiva para completar a síntese.
61
Romero, A.; Wong, C.H. J. Org. Chem. 2000, 65, 8264.
62
Izquierdo, I.; Plaza, M.T.; Robles, R.; Franco, F. Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12, 2481.
149
N
OBn
H
OBn
OTBDPS
N
OBn
OBn
OTBDPS
Cbz
OHC
N
OBn
OBn
OTBDPS
Cbz
HO
N
OH
H
OH
OH
7a-epi-hiacintacina A
2
D
-frutose
O
OH
HO
HO
OH
OH
a
b
c
199
195
196
197
198
Condições: (a) i) TPAP, NMO, CH
2
Cl
2
, PM 4Å, 95% ii) Ph
3
P=CHCHO, CH
2
Cl
2
, ta, 36h, 44% (b) H
2
, Pd/C,
MeOH, ta, 7h, 44% (c) i) TBAF, THF, ta, 6h. ii) 4 atm H
2
, Pd/C, MeOH, HCl, ta, 10h, ta, 93%. iii)
Amberlite (forma OH), 76%
Esquema 38
Outras estratégias que também partem de substratos homoquirais, em especial
carboidratos, são descritas na literatura. Entre eles há o trabalho de Py et al,
63
Fleet e
colaboradores,
64
o de Pearson e Hines (L-xilose),
65
Yoda e colaboradores (D-
arabinofuranose).
66
63
Desvergnes, S.; Py, S.; Vallée, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 1459.
64
Bell, A.A.; Pickering, L.; Watson, A.A.; Nash, R.J.; Pan, Y.T.; Elbein, A.D.; Fleet, G.W.J. Tetrahedron
Lett.1997, 38, 5869.
65
Pearson, W.H.; Hines, J.V. J. Org. Chem. 2000, 65, 5785.
66
Yoda, H.; Asai, F.; Takabe, K. Sinlett 2000, 6, 1001
150
OBJETIVOS
151
Os exemplos encontrados na literatura sugerem um estado de transição do tipo anti
para a adição de nucleófilos à alcinos normais. Não há consenso, entretanto para o
mecanismo da adição a alcinos ligados à grupos elétro-retiradores, visto que a
estereoquímica dos produtos apresenta resultados variáveis. A fim de contribuir na
elucidação deste tipo de reação será estudada a adição conjugada de heteronucleófilos de
nitrogênio sobre inoatos tanto substituídos quanto não substituídos sob diferentes
condições.
Glicosidades e glicosiltransferases (biomoléculas vitais nos processos biológicos) são
responsáveis pelo processamento de oligossacarídeos, glicoproteínas ou glicolipídios. Sua
inibição tem sido alvo de estudo, na possibilidade de afetar doenças relacionadas à síntese
de compostos que contenham carboidratos como infecções virais, metástese e diabetes.
Sabe-se que compostos que se assemelham, tanto em formato como em polaridade,
ao estado de transição de determinado reação catalisada por enzimas atuam como inibidores
destas.
Uma importante família de inibidores de glicosidadases são os azaacúcares. Devido ao
seu potencial valor como fármacos, a eficiente síntese destes compostos nitrogenados
poliidroxilados e seus análogos têm despertado o interesse da química orgânica e medicinal.
Fazendo uso de compostos enaminocarbonílicos preparados segundo a metodologia
de adição de Michael de compostos derivados da
L
-prolina a alcinos ativados, pretende-se
obter esqueletos de alcalóides pirrolizidínicos. Esta proposta torna-se uma importante
ferramenta de síntese, pois obedece ao princípio de economia atômica na preparação de
enaminoésteres, diferentemente da reação de Eschenmoser ou alquilação de iminas. Além
disso, se mostra útil, na medida em que exemplos da literatura descrevem condições
brandas ao contrário da adição de aminas em enonas ou enoatos que geralmente ocorrem
via amidetos.
Em especial, para a obtenção de precursores de alcalóides pertencentes à classe das
hiacintacinas, onde uma de suas característica é a presença de uma cadeia lateral em C3,
será preparado um aceptor de Michael derivado do álcool propargílico.
152
RESULTADOS E DISCUSSÃO
153
3.1-PREPARAÇÃO DO ELETRÓFILO
Partindo-se do álcool propargílico (200) como alcino terminal precursor do eletrófilo,
protegeu-se sua hidroxila com TBSCl
67
e BnBr
68
(esquema 39). Na etapa de acilação, o
protetor sililado mostrou-se pouco resistente ao meio reacional. Por esse motivo
prosseguiu-se o trabalho apenas com o éter 201a, que forneceu o aceptor 202 com
rendimentos melhores.
69
HO PO
BnO
OE
t
O
201a P = Bn
201b P = TBS
a ou b
c
200
202
Condições: (a) BnBr, NaH, DMF, 5
o
C, 97%. (b) TBSCl, imidazol, DMF, ta, 92%. (c) ClCO
2
Et, BuLi, THF,
-78
o
C, 64%.
Esquema 39
Apesar do produto bruto apresentar massa equivalente a rendimentos da ordem de
80% e a análise de cromatografia gasosa não revelar a presença do éter 201a, a purificação
por cromatografia em coluna, mostrou-se uma etapa pouco eficiente com rendimentos
inferiores a 40%. Suspeita-se que a sílica seja capaz de degradar o produto. Na tentativa de
otimizar a obtenção do inoato 202, partiu-se para destilação a pressão reduzida. Os
primeiros resultados ainda não foram satisfatórios e observava-se uma grande quantidade
de um sólido preto como resíduo da destilação. Além disso, o destilado, que correspondia
ao inoato esperado, apresentava uma cor amarelada. Para contornar essa dificuldade,
adicionaram-se cristais de BHT (inibidor de radicais livres) na destilação. Como resultado,
o rendimento tornou-se reprodutível e foi otimizado para 62%. Outra conseqüência foi o
aspecto do produto destilado o qual se apresentou como um líquido incolor.
67
Corey, E.J.; Venkateswarlu, A. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190.
68
Fukuzawa, A.; Sato, H.; Masamune, T. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4303.
69
Schlessinger, R. H.; Pettus, T.R.R. J. Org. Chem. 1994, 59, 3246.
154
3.2-ADIÇÃO DOS NUCLEÓFILOS DE NITROGÊNIO
3.2.1 - Aminas secundárias
Inicialmente, utilizou-se aminas secundárias como nucleófilos com o objetivo de
estudar os fatores que influenciam o controle geométrico da dupla ligação formada. Os
substratos empregados foram o propiolato de etila (3) e a pirrolidina (72) (esquema 40).
3h
ta
N OE
t
O
CO
2
Et
N
H
+
72
3
203a
Esquema 40
Escolheu-se como primeira variável de reação o solvente, de modo que todas as
reações foram conduzidas à ta por um período de 3h, conforme é mostrado na tabela 10.
Tabela 10 - Adição da pirrolidina no propiolato de etila
entrada Solvente/ aditivo Z : E
a
%
1 Hexano <5 : >95 96
2 THF <5 : >95 91
3 CH
3
CN <5 : >95 93
4 MeOH <5 : >95 84
5 THF/AcOH
b
<5 : >95 90
a
determinado por análise de RMN
1
H.
b
0,5eq de AcOH
No espectro de RMN
1
H, observa-se claramente dois dubletos em 7,65 e 4,48 ppm,
correspondentes aos hidrogênios da dupla ligação. Pelo valor da constante de acoplamento
J igual a 12,9Hz conclui-se que composto enaminocarbonílico 203a tem geometria E
(Figura 12).
155
Figura 12- Espectro de RMN
1
H do composto 203a em CDCl
3
.
Os sinais do composto 203a no espectro de APT (figura 13), confirmam a presença
de carbonos olefínicos cada um ligado a somente um hidrogênio. Pela diferença de
deslocamento químico destes sinais (148,6 e 84,4 ppm), também se observa a diferença de
densidade eletrônica no sistema enaminocarbonílico. Este comportamento também é
encontrado nos exemplos da tabela 11 mostrando um padrão muito similar.
Figura 13- Espectro de APT do composto 203a em CDCl
3
.
156
Uma vez que o solvente não alterou a seletividade na formação do composto
enaminocarbonílico, optou-se pela acetonitrila, pois possibilitou excelente rendimento além
de apresentar uma capacidade de dissolução para substratos polares maior que o hexano.
Comparou-se então a reatividade dos inoatos com diferentes aminas cíclicas como pode ser
visto no esquema 41.
X
NH
( )
n
R
1
CO
2
R
2
+
CH
3
CN
ta, 3h
X
N
R
1
OR
2
O
( )
n
72: X= CH
2
n=0
204a: X= CH
2
n=1
204b: X= O n=1
3: R
1
= H R
2
= Et
44a: R
1
= Me R
2
= Me
202: R
1
= BnOCH
2
R
2
= Et
203a-c: R
1
= H R
2
= Et
205a-c: R
1
= Me R
2
= Me
206a-c: R
1
= BnOCH
2
R
2
= Et
Esquema 41
Conforme é mostrado na tabela 11, observou-se diminuição dos rendimentos. Nas
condições empregadas, entretanto, a diastereosseletividade na formação da dupla ligação
também se manteve alta com as duas aminas.
Tabela 11- Adição de Michael de aminas ao propiolato de etila
entrada amina inoato produto Z : E Rend (%)
1 Piperidina
3 203b
<5 : >95 65
2 Morfolina
3 203c
<5 : >95 82
Os espectros de RMN
1
H e
13
C da figura 14, correspondentes aos compostos
enaminocarbonílicos 203b e 203c, também exibem dubletos característico de olefinas E,
pois a constante de acoplamento J apresenta o valor de 13,1 e 13,2 Hz respectivamente.
157
a)
b)
Figura 14- a) Espectro de RMN
1
H de 203b em CDCl
3
. b) Espectro de RMN
1
H de 203c
em CDCl
3
.
158
Realizou-se também as reações das aminas com os eletrófilos substituídos 4-
benziloxibutinoato de etila (202) e tetrolato de metila (44a). Tanto os rendimentos quanto
os valores de diastereosseletividade estão presentes na tabela 12.
Tabela 12- Adição de Michael de aminas secundárias a alcinos substituídos
entrada amina inoato produto Z : E Rend (%)
a
1 Pirrolidina
44a 205a
<5 : >95 84
2 Pirrolidina
202 206a
<5 : >95 95
3 Piperidina
44a 205b
<5 : >95 59
4 Piperidina
202 206b
<5 : >95 63
5 Morfolina
44a 205c
<5 : >95 44
6 Morfolina
202 206c
<5 : >95 62
a
referente aos produtos puros
De acordo com o espectro de RMN
1
H da figura 15, observa-se que o sinal do
hidrogênio olefínico do composto 206a tem um deslocamento químico δ = 4,53ppm.
Figura 15- Espectro de RMN
1
H do composto 206a em CDCl
3
.
Como o produto 206a possui uma ligação dupla trissubstituída, a sua geometria foi
elucidada através de experimento de nOe diferencial (figura 16). Irradiou-se o singleto a
4,53ppm e observou-se nOe de 7% apenas nos hidrogênios α-N cíclicos que aparecem na
região entre 3,10 a 3,55ppm. Além disto, não se observou nOe nos sinais em 4,94 e 4,62
ppm correspondentes aos hidrogênios α-O, indicando a geometria E para o composto
enaminocarbonílico.
159
Figura 16- Espectro de nOe diferencial do composto 206a em CDCl
3
.
A estereoquímica dos adutos de Michael 206b e 206c teve sua geometria determinada
através de correlação química com o composto enaminocarbonílico 206a. Os valores de
deslocamentos químicos de
1
H e
13
C são apresentados na tabela 13.
Tabela 13- Deslocamentos químicos δ de H e C para os compostos 206a-c.
N OE
t
O
O
H
H
Ph H
composto
δ C=CH
1
H /
13
C
(ppm)
δ OCH
2
Ph
1
H /
13
C
(ppm)
δ CH
2
OBn
1
H /
13
C
(ppm)
206a
4,53 / 85,6 4,62 / 64,5 4,94 / 72,5
206b
4,80 / 87,6 4,60 / 63,0 4,97 / 72,3
206c
4,83 / 89,9 4,59 / 66,3 4,96 / 72,6
160
Uma característica importante da adição de aminas a inoatos é que, em todos os
exemplos da tabela 10, 11 e 12, não se observou a formação de produtos colaterais, nem
houve necessidade de purificação para as reações onde o eletrófilo possuía baixo ponto de
ebulição. Nestes casos, apenas a concentração da mistura reacional bruta sob vácuo foi
realizada.
161
3.2.2- Estereosseletividade na formação da dupla ligação
Sabe-se que alcinos são reativos frente a nucleófilos, como hidreto, alquilcupratos. As
variáveis que controlam esta seletividade ainda são pouco conhecidas, mas observa-se
experimentalmente uma tendência para produtos de adição anti com alcinos normais e
mistura de anti:sin para alcinos ativados (esquema 42).
adição sin
adição anti
R
1
HR
NuH
R
1
R
Nu
NuH
+
R
1
R
+
207
208
209a
209b
Esquema 42
Na reação entre o hidreto e o acetileno (210), simulado computacionalmente (cálculos
ab initio SCF 4-31G) por Houk et al, os resultados indicaram apenas um estado de
transição com deformação anti (esquema 43).
70
Este estudo estaria de acordo com os dados
experimentais obtidos para reações entre alcinos normais e nucleófilos.
210
211
H
H
H
δ
δδ
δ
−
−−
−
deformação
anti
C C HH
H
Esquema 43
Além disso, Houk concluiu, através dos cálculos computacionais, que o ânion
formado não seria capaz de se tornar linear como 212 devido à alta barreira energética
(esquema 44).
70
(a) Santiago, C.; Houk, K.N.; Perrin, C.I. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1340.
162
213
212
208
209b
R
Nu
R
1
H
estereoquímic
a
anti
H
+
Nu
C C
R
1
R
+
-
R
Nu
R
1
R
Nu
R
1
X
Esquema 44
Diferentemente, alcinos eletro-deficientes fornecem tanto adutos resultantes da adição
anti quanto da sin. Em solventes polares ou próticos o primeiro modo é quase que
exclusivo, enquanto que em solventes apolares o segundo passa a ser mais observado. Houk
e Caramella, também demonstraram computacionalmente que grupos eletro-retiradores
diminuem drasticamente a barreira energética entre o ânion vinílico 213 e o linear 212.
71
Posteriormente, Deslongchamps, baseado em princípios estereoeletrônicos e em
cálculos teóricos sobre o 2-propinal (214), sugeriu que o intermediário formado logo após a
adição do nucleófilo deveria ser um enolato alênico ao invés de um ânion vinílico.
72
Para
isso, bastaria que este intermediário fosse capaz de suportar tal conformação com duplas
acumuladas sem gerar grande tensão angular. Quando se tratasse de sistemas cíclicos como
o composto 218, haveria a formação preferencial do ânion vinílico (esquema 45).
E=CO
2
Me
O
O
E
H
O
E
O
O
O
E
H
B
-
X
B
-
214
215
Nu
+
O
HH
NuO
H
216
217
218
Esquema 45
Rice e Wallis ao realizarem um estudo cristalográfico sobre 3-(2-
nitrofenil)propinoato de etila (219) obtiveram evidências contrárias à suposição de
71
Caramella, P.; Houk, K.N. Tetrahedron Lett.1981, 22, 819.
72
Lavallée, J.F.; Berthiaume, G.; Deslongchamps, P.; Grein, F. Tetrahedron Lett.1986, 27, 5455.
163
Deslongchamps.
73
Apesar deste trabalho estar limitado à fase sólida do alcino, e, portanto,
obedecendo também a um arranjo cristalino, observaram uma interação atrativa entre O1
(sítio nucleofílico) e C7 (sítio eletrofílico), simulando o ataque de um nucleófilo. Além
disso, a ligação tripla se mostrou distorcida em um modo trans. Esta geometria fazia com
que o desvio da linearidade entre C1-C7-C8-C9 fosse de 7
o
e que o ângulo torsional
adquirisse o valor de 177
o
(figura 17).
N
O
-
O
O O
C
1
C
9
7
o
C
7
C
8
C
4
C
9
C
7
C
8
C
5
C
6
C
10
C
3
C
11
C
2
C
1
N
1
O
1
O
2
O
3
O
4
C
1
C
9
177
o
219
Figura 17- Estrutura cristalina do 3-(2-nitrofenil)propinoato de etila (219)
Tentando elucidar o mecanismo deste tipo de reação, Houk propôs três hipóteses:
74
a) A presença de GER poderia originar dois estados de transição separados, que
levariam aos produtos sin e anti.
b) Uma trajetória de aproximação seria preferida, mas os intermediários iônicos
estariam em equilíbrio.
c) Formação de um ânion linear, onde a estereoquímica do produto seria
determinada pela face preferencial de protonação.
Através de cálculos ab initio realizados para a reação entre amônia (220) e
cianoacetileno (221) em fase gasosa, significativas evidências levaram à primeira hipótese.
Dois estados de transição foram encontrados, cada um levando a uma estereoquímica
diferente. Assim como para o etino (210), a deformação angular anti em alcinos ativados
também foi preferencial. Ainda nesta simulação, os resultados descartaram a possibilidade
de inversão entre os intermediários 224 e 225, mas indicaram a possibilidade de dissociação
e recombinação (esquema 46).
73
Rice, C.R.; Wallis, J.D. J. Chem. Soc., Chem Commun. 1993, 572.
74
Houk, K.N.; Strozier, R.W.; Rozeboom, M.D.; Nagase, S. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 323.
164
222
223
224
225
220
221
HC C CN
NH
3
E.T. anti
E.T. sin
CNH
3
N
H
H
CN
H
3
N
H
CN
H
3
N
δ
δδ
δ
+
++
+
δ
δδ
δ
−
−−
−
H
H
3
N
CN
δ
δδ
δ
−
−−
−
δ
δδ
δ
+
++
+
intermediário anti
intermediário sin
somente
em solução
Esquema 46
Já em solução, perceberam que as espécies zwiteriônicas 224 e 225 eram amplamente
estabilizadas e a barreira energética de inversão apresentou a mesma magnitude da reação
reversa. A adição anti continuou sendo favorecida, porém menos acentuada em solventes
apolares.
Outra evidência encontrada estava relacionada com a transferência de próton
intramolecular concomitante com a adição. Apesar do intermediário do tipo sin possuir
geometria favorável, Houk et al observaram que a estrutura do alcino não permitiria este
evento pois N e C estariam afastados demais. Baseado em outros estudos, sugeriram a
intervenção do solvente no processo de protonação.
75
Este estudo apresentou argumentos a favor da idéia de que a deformação anti é a
preferencial e que leva ao produto cinético. De maneira qualitativa, Houk acredita que se as
condições reacionais permitirem rápida protonação ou se o solvente tiver grande
capacidade para estabilizar o zwiteríon 224, a adição anti será majoritária. Se a inversão
para o intermediário 225, porém, for mais rápida que a protonação, prevalecerá o produto
da adição sin.
Em 1988, Jung e Buszek deram uma importante contribuição para melhor
compreender o mecanismo destas adições de Michael ao preparar dienófilos, através da
reação entre sais de trialquilamônio e alcinos ativados.
76
Inicialmente trataram
tetrafluorborato de trietilamônio com propiolato de metila em metanol. Como produto
obtiveram uma mistura equimolar dos isômeros E e Z. Mesmo após alterar a relação molar
dos reagentes (procedimento descrito por McCulloch e McInnes
77
para tornar a reação mais
seletiva em favor do alceno E), não observaram mudança na proporção diastereoisomérica.
Uma vez que publicações anteriores indicavam adição anti como a preferida, tentaram
explicar os resultados propondo que a isomerização deveria ocorrer durante a reação. Ao
analisar a mistura reacional em pequenos intervalos de tempo, entretanto, perceberam que a
razão isomérica se mantinha igual, indicando que, ou o equilíbrio se estabelecia muito
rápido ou os fatores que controlavam esta razão eram independentes do tempo.
75
Bernasconi, C. F.; Fornarini, S. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5329.
76
Jung, M. E.; Buszek, K. R. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3965
77
McCulloc, AW; McInnes, A. G. Can. J. Chem. 1974, 52, 3569.
165
Jung e Buszek admitiram que em solventes polares próticos o produto cinético era
favorecido devido à rápida protonação e que em solventes polares apróticos prevaleceria o
produto termodinâmico. Assim esperaram que o isômero Z fosse majoritário em solventes
como etanol, pois este produto era derivado da adição anti, descrita na literatura como a
mais rápida. Consequentemente, o composto com geometria E, por apresentar os grupos
volumosos em trans, seria o termodinâmico.
Ao verificar experimentalmente, perceberam que propiolatos resultavam em uma
mistura com uma proporção cada vez maior em favor do isômero E a medida que o grupo
alcóxi fosse aumentando de volume (esquema 47). Isto indicava uma isomerização do
cinético para o termodinâmico mais rápida que a protonação mesmo se o solvente fosse
metanol (tabela 14).
44c: R = Me
3: R = Et
227: R =i-Pr
228: R = 2,6-Me
2
Ph
+
CO
2
R
BF
4
-
Me
N
H
Me
Me
N
C
O
2
R
Me
Me
Me
BF
4
-
MeOH
/ 2,5h
226
229
Esquema 47
Tabela 14 - Seletividade na adição do sal de amônio 226 a propiolatos
entrada inoato R Produto E : Z
1
44c
Me
229ª
57 : 43
2
3
Et
229b
70 : 30
3
227
i-Pr
229c
76 : 24
4
228
2,6-Me
2
Ph
229d
>95 : <5
Ao estudar a estereoquímica com outros eletrófilos (inona, inamida e propiolonitrila)
como são mostrados no esquema 48, os resultados não concordavam com os pressupostos
anteriores, pois a adição na cetona 230 forneceu apenas o isômero E enquanto que a nitrila
221 gerou apenas a olefina Z (Tabela 15).
226
+
GER
BF
4
-
Me
N
H
Me
Me
N
G
E
R
Me
Me
Me
BF
4
-
MeOH
230: GER = COMe
231: GER = CONHEt
44c: GER =CO
2
Me
221: GER = CN
Esquema 48
Tabela 15 - Seletividade na adição do tetrafluorborato de trimetilamônio em alcinos
ativados
166
entrada eletrófilo GER T tempo Produto E : Z
1
230
COCH
3
25
o
C 8h
232
100 : 0
2
231
CONHEt 65
o
C 2,5h
233
64 : 36
3
44c
CO
2
CH
3
65
o
C 2,5h
229a
57 : 43
4
221
CN 25
o
C 8h
234
0 : 100
Baseados nos dados coletados de seu estudo, Jung propôs as seguintes considerações:
a) o produto cinético tenderia a ser a olefina Z, pois a adição anti é preferencial;
b) os zwiteríons fariam parte de um equilíbrio que passaria pela forma alênica 238;
c) a razão diatereoisomérica dependeria da velocidade de protonação em relação à
isomerização, a qual poderia ser estimada pela capacidade do grupo eletro-
retirador em estabilizar a carga negativa.
O mecanismo sugerido para estas hipóteses, foi descrito pelos autores conforme o
esquema 49.
236
235
238
237b
239a
239b
Me
N
Me
Me
+
+
+
H
+
H
+
X
R
C
H N
X
-
R
Me
Me
Me
H N
X
R
H
Me
Me
Me
H N
X
R
H
Me
Me
Me
+
237a
+
N
X
R
H
Me
Me
Me
+
N
X
R
H
Me
Me
Me
Esquema 49
Seguindo o mesmo comportamento, as aminas secundárias deste trabalho (pirrolidina,
piperidina, morfolina) forneceram sempre produtos com a geometria da dupla ligação E. Os
resultados obtidos, estão de acordo com o estudo desenvolvido por Huisgen e
colaboradores que também só obtiveram compostos enaminocarbonílicos resultados de uma
adição sin.
78
Seu trabalho, porém teve como eletrófilo apenas o propiolato de etila.
78
Huisgen, R.; Herbig, K.; Siegl, A.; Huber, H. Chem. Ber. 1966, 99, 2526.
167
Independente do volume estérico do substituinte no eletrófilo (hidrogênio, metila ou
benzilóxi), o modo de adição contradisse a maioria dos cálculos teóricos. Ao contrário,
reforçou a suposição de Deslonchamps, de que intermediários alênicos similares a 238
desempenham um importante papel na estabilização da carga e consequentemente na face
da protonação. Outros dados empíricos que corroboram com essa hipótese são as entrada 4
e 5 da tabela 10. Nestes experimentos, haveria forte tendência para que ocorresse uma
adição do tipo anti, visto que o meio reacional possibilita uma rápida protonação. O
composto observado, exclusivo de uma adição sin, coloca em dúvida se realmente o
primeiro ânion formado em alcinos ligados a GER apresenta uma geometria angular do tipo
anti. Muitos exemplos com organocupratos fornecem produtos de adição sin a baixas
temperaturas.
13,14
Hall e colaboradores afirmam que o aumento da temperatura favorece a
isomerização do composto E-1-alcóxicarbonil vinlcuprato via intermediário aleno para o
respectivo isômero Z conforme o esquema 12 (pag 11).
3.2.3 - Adição de α
αα
α-Aminoácidos
3.2.3.1 - Aminoácidos livres
Esta classe de compostos tem sido muito empregada na síntese orgânica como
proveniente do pool quiral, pois apresentam um centro estereogênico, possuem pelo menos
dois grupos funcionais além de serem abundantes. Em vista destas características, passamos
a estudar o comportamento de inoatos em relação aos aminoácidos, seja eles na forma livre,
ou na forma de aminoéster. Com a idéia de reproduzir condições similares aos
experimentos com as aminas cíclicas, partimos da L-prolina (240).
Tanto no estado sólido quanto em solução, os α-aminoácidos encontram-se na forma
dipolar, pois sofreram uma reação ácido-base intramolecular. Mesmo que esta forma e a da
amina livre estejam em um equilíbrio amplamente favorecido à amina protonada,
realizamos uma tentativa de adição sem presença de base, a qual não forneceu o composto
esperado. Escolheu-se, então tornar a amina nucleofílica com a trietilamina e o carbonato
de potássio (esquema 50).
NH
2
C
O
O
CO
2
Et
N
CO
2
E
t
C
O
2
H
base
solvente
240
241
3
Esquema 50
Nos ensaios realizados, constatou-se que a adição da base não deve ser realizada após
a adição do inoato, pois o rendimento se torna muito baixo. Em especial, com a
trietilamina, o meio reacional adquiriu rapidamente uma cor marrom resultando numa
mistura complexa de produtos. Crisp e colaboradores, também relataram este
168
comportamento e sugeriram que o meio básico poderia ocasionar a polimerização do
propiolato.
25
Por este motivo, passou-se a deixar o aminoácido e a base reagirem por
15min, para depois, adicionar lentamente a solução do inoato. Seguindo este protocolo,
obteve-se o aduto de Michael num excelente rendimento e seletividade com o carbonato de
potássio. Numa tentativa de expandir o método, empregou-se MeOH como solvente, mas a
reação não se mostrou efetiva na formação do enaminoéster 241 (tabela 16).
Tabela 16- Adição da
L
-prolina no propiolato de etila
entrada solvente base (eq) adição da base
a
Rend (%)
1 CH
3
CN - - -
2 CH
3
CN Et
3
N (1) após -
3 CH
3
CN Et
3
N (2) Após -
4 CH
3
CN Et
3
N (1) antes -
5 CH
3
CN Et
3
N (3) Antes -
6 CH
3
CN K
2
CO
3
(1) Após 8
7 CH
3
CN K
2
CO
3
(1,5) antes 98
8 MeOH K
2
CO
3
(1,5) Antes -
a) com relação à adição do propiolato de etila
Esta reação se mostrou de fácil realização, pois foi realizada com reagentes simples e
baratos sendo conduzida à temperatura ambiente num espaço de tempo relativamente curto
(3h). Aliado a essas conveniências está o fato de que o produto é obtido
estereosseletivamente e apresenta-se como uma versátil ferramenta na preparação de outros
compostos, visto trazer consigo um centro estereogênico e mais três funcionalidades.
No espectro de RMN
1
H da figura 18, os sinais de H
e
e H
f
são dubletos com J=
13,0Hz característicos de olefinas com geometria E. Como esperado, o hidrogênio α-N e α-
carboxila (H
d
) apresenta um deslocamento químico maior (3,90-4,11ppm) que os
hidrogênios correspondentes do composto 203a (H
a
), derivado da pirrolidina. Este efeito se
deve pela presença do grupo carboxila proveniente da prolina e é observado também pela
separação dos sinais referentes aos hidrogênios H
b
e H
c
do ciclo.
169
Figura 18 - Espectro de RMN
1
H do composto 241 em CDCl
3
.
3.2.3.2 - Aminoácidos O-protegidos
Se os aminoácidos fossem esterificados, o produto da adição de Michael sobre
inoatos já apresentaria um sítio eletrofílico apto para uma possível anelação tandem, que
levaria ao biciclo nitrogenado 244. O interesse por este heterociclo se dá pelas suas
funcionalidades e por apresentar um esqueleto presente em alcalóides pirrolizidínicos
(esquema 51).
3
N
O
CO
2
Et
+
N
CO
2
R
H
CO
2
Et
N
CO
2
Et
OR
O
H
X
242
243
244
Esquema 51
170
Preparou-se então os aminoésteres utilizando a condição clássica da literatura (cloreto
de tionila e um álcool como solvente).
79
Os cloridratos foram obtidos com rendimentos bons
a excelentes (tabela 17).
242 R = R
1
= -(CH
2
)
3
-
245b R = H R
1
= Bn
R
N CO
2
H
R
1
H
R
2
OH
Cl
-
R
N
CO
2
R
2
R
1
H H
+
+
SOCl
2
refluxo
5h
240 R = R
1
= -(CH
2
)
3
-
2
4
5
a
R
=
H
R
1
=
B
n
Esquema 52
Tabela 17 - Esterificação de aminoácidos naturais com SOCl
2
.
entrada Substrato R
2
Produto Rend (%)
1
240
Me
242a
73
2
240
Bn
242b
95
3
245a
Me
245b
93
Nas reações com o inoato 3, similarmente à L-prolina, utilizou-se K
2
CO
3
, Et
3
N, além
de DIPEA como base (esquema 53). Nestes ensaios não houve condensação intramolecular,
assim como no trabalho anterior de Walter e Harris.
26
246
base
N OE
t
O
RO
2
C
CO
2
Et
N
R
O
2
C
H
H
+
Cl
-
+
CH
3
CN
3
242
Esquema 53
As condições reacionais utilizadas foram baseadas no procedimento de Ma na síntese
da lasubina II (109), sendo que a adição na tripla ligação, após otimização ocorreu com
altos rendimentos.
36
Na tabela 18, são apresentados as condições reacionais e os resultados
obtidos. Observa-se nas entradas com Et
3
N, que a variável temperatura é a que exerce
menor influência no rendimento, pois não houve diferença quando a reação foi conduzida à
ta ou 65
o
C, como é descrito nas entradas 2 e 3. O número de equivalentes da base interfere,
mas seu efeito pode ser compensado pelo controle da temperatura e vice-versa
(experimentos 10 e 11). Com o carbonato de potássio se fez necessário o uso de um agente
desidratante, sem o qual o rendimento apresenta uma diminuição como pode ser visto nas
entradas 12 e 13 e também em 14 e 15. Os resultados também mostram uma eficiência
maior para a peneira molecular 4Å em relação ao sulfato de magnésio. Além disso, o
aumento da temperatura permite a utilização de uma quantidade menor de base como se
79
Enders, D.; Kipphardt, H.; Gerdes, P.; Brenavalle, L. J.; Bhushan, V. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988, 97, 691.
171
observa nos experimentos 8 e 9. Os melhores rendimentos, porém foram alcançados com
3eq de DIPEA conforme a entrada 17.
Tabela 18 - Preparação do composto enaminocarbonílico 246
entrada Cloridrato base Eq. T (
o
C) t (h) secante Rend (%)
1
242b
Et
3
N 1 ta 36 - 60
2
242b
Et
3
N 20 ta 42 - 80
3
242b
Et
3
N 20 65 42 - 80
4
242b
K
2
CO
3
1 ta 42 - 14
5
242b
K
2
CO
3
1 ta 120 - 80
6
242b
K
2
CO
3
1 65 14 PM 4Å 55
7
242b
K
2
CO
3
1 65 42 PM 4Å 83
8
242b
K
2
CO
3
10 65 42 PM 4Å 82
9
242b
K
2
CO
3
10 ta 42 - 79
10
242a
Et
3
N 1 65 42 - 70
11
242a
Et
3
N 4 45 42 - 70
12
242a
K
2
CO
3
1 65 42 PM 4Å 87
13
242a
K
2
CO
3
1 65 42 - 74
14
242a
K
2
CO
3
1 ta 120 MgSO
4
76
15
242a
K
2
CO
3
1 ta 144 - 60
16
242a
DIPEA 1 65 42 - 83
17
242a
DIPEA 3 65 42 - 96
Apresentando o mesmo comportamento das aminas secundárias anteriores, em todos
os experimentos ocorreu a formação do composto enaminocarbonílico 246 com geometria
E. Esta informação foi novamente obtida através do RMN
1
H, pela constante de
acoplamento J =13,0 Hz (figura 19).
172
Figura 19- Espectro de RMN
1
H do composto 246b em CDCl
3
.
A reação entre os cloridratos 242 e o inoato substituído 202 também foi realizada e
permitiu a obtenção de compostos enaminocarbonílicos homoquirais e altamente
funcionalizados (esquema 54).
242
202
247
N OE
t
O
RO
2
C
B
n
O
CO
2
Et
BnO
+
CH
3
CN
N
R
O
2
C
H
H
Cl
-
+
Esquema 54
Utilizou-se inicialmente o carbonato de potássio como base e uma temperatura de
65
o
C. Observou-se, após 16h, o aduto de Michael correspondente, mas em pequena
quantidade, juntamente com uma mistura complexa de subprodutos. Na etapa de
purificação, porém não foi possível isolá-lo. Passou-se então a conduzir a reação à ta, de
modo que o consumo total do eletrófilo ocorreu somente após 4½ dias. Apesar do
rendimento continuar baixo (11%), a reação se mostrou mais limpa, facilitando a etapa de
purificação. Ao empregar DIPEA, o tempo de reação diminuiu e o rendimento aumentou
para 21% conforme á mostrado na tabela 19. É importante ressaltar que em todos os
experimentos da tabela seguinte foi utilizada alumina neutra ao invés de sílica na
purificação para evitar a degradação do produto.
Tabela 19 - Resultados obtidos para a preparação dos compostos 247a e 247b
entrada R base tempo Temperatura Produto Rend
1 Me K
2
CO
3
65
o
C 16h
247a
a
2 Me K
2
CO
3
ta 4dias
247a
13%
3 Bn K
2
CO
3
ta 4½dias
247b
11%
4 Bn DIPEA ta 3½dias
247b
21%
a
Não foi possível isolar o produto, presente em uma mistura complexa.
De acordo com o espectro de RMN
1
H do composto 247a (figura 20), observa-se um
tripleto em 1,26 ppm e um quarteto em 4,12ppm ambos com J=7,1Hz correspondentes ao
grupo etila. O multipleto entre 1,89 e 2,22ppm refere-se aos hidrogênios β-N cíclicos
(H
b
+H
c
), enquanto que o sinal compreendido entre 3,30 e 3,62ppm pertence à metoxila (H
o
)
e ao H
a
. O hidrogênio pertencente ao centro estereogênico (H
d
), o olefínico (H
f
) e o
benzílico (H
k
) estão no envelope compreendido entre 4,49 e 4,73ppm. Por último, singleto
em 4,93 e o multipleto em 7,36 pertencem aos hidrogênios alílicos (H
j
) e aromáticos
respectivamente.
173
Figura 20 - Espectro de RMN
1
H do composto 247a em CDCl
3
.
Já no espectro de
13
C (figura 21) observa-se um sinal em 22,7 e outro em 30,5ppm
relativos aos carbonos cíclicos C
b
e C
c
respectivamente. Em 48,4ppm há o sinal do carbono
α-N mais blindado (C
a
) e em 60,4 ppm, o menos blindado (C
d
). Os sinais correspondentes
aos carbonos do grupo etila, C
h
e C
i
, estão em 58,8 e 14,6ppm. O carbono da metoxila (C
o
)
refere-se ao sinal em 52,1ppm. Os sinais em 64,1 e 72,3ppm correspondem aos carbonos
alílico (C
j
) e benzílico (C
k
) respectivamente. Os sinais acima de 80 ppm pertencem ao C
e
,
C
f
(olefínicos), CH aromáticos, C
l
(ipso) e às duas carboxilas.
174
Figura 21- Espectro de APT do composto 247a em CDCl
3
.
Apesar dos hidrogênios da metoxila não resultarem em um sinal definido no espectro
de RMN
1
H realizado num espectrômetro de 200 MHz, a presença do CH
3
ligado ao
oxigênio é observada no espectro de APT (52,1ppm) e corresponde ao sinal entre 3,30-
3,62ppm. Esta informação é confirmada no HMQC (espectrômetro de 300 MHz) da figura
22.
175
Figura 22 - Espectro de HMQC do composto 247a em CDCl
3
.
Uma vez ocorrido somente adição 1,4 nos experimentos da tabela 18, tentou-se
realizar a tandem Michael-anelação realizada por Walter e Harris com o pipecolato de etila
(esquema 17). Para isso submeteu-se os cloridratos e propiolato de etila sob condições mais
drásticas. Substituiu-se a acetonitrila por tolueno ou DMF (ambos sob refluxo) para elevar a
temperatura, mas apenas o enaminoéster correspondente foi observado como produto.
Utilizou-se também hidreto de sódio (1, 4 e 10eq) como base, para impedir a presença de
hidrogênios ácidos no meio reacional. O resultado, porém, foi uma mistura complexa de
produtos.
3.2.3.3 - Anelação dos enaminoésteres
Apesar de não ter sido possível a formação do núcleo pirrolizidínico por reações
tandem, verificou-se a possibilidade de obter o biciclo 244 partindo tanto do composto 241
quanto do enaminoéster 246. Nesta situação a reação poderia ser conduzida em
concentrações mais baixas (favorecimento do ataque intramolecular), e sem a interferência
de sais como nas entradas da tabela anterior. O mecanismo racionalizado permitiria chegar
ao composto 244, através de uma S
N
Ac intramolecular, seguido de eliminação para
restaurar a neutralidade do produto (esquema 55).
176
241 X= OH
246a X= OMe
246b X= OBn
244
248
N
O
CO
2
E
t
- X
-
N
O
CO
2
Et
H
- H
+
X
N
CO
2
Et
O
X
Esquema 55
Empregou-se ácidos de Lewis e Bronsted, com a intenção de ativar o grupo carboxila
derivado da prolina (Tabela 20). Este procedimento é freqüentemente encontrado na
literatura e foi descrito por Henin na preparação de heterociclos nitrogenados (esquema 26).
Revial
80
na síntese de pirrolidinas 2,3,4-trissubstituídas e Cavé
81
na síntese de ésteres de
Hagemann, igualmente utilizam este procedimento.
Tabela 20- Anelação de 246 sob catálise ácida.
entrada substrato Condição
1
246b
CH
3
CN, MgCl
2
.4H
2
O, ta.
a
2
246b
THF, ZnCl
2
, ta.
a
3
246a
EtOH, SnCl
2
.2H
2
O, refluxo
a
4
246a
PhCH
3
, AcOH, refluxo
a
a
substrato de partida
Mesmo não fornecendo o produto desejado, todas as reações da tabela 20 permitiram
concluir que, em meio ácido, a dupla ligação C-C do sistema enaminocarbonílico com
geometria E não sofre isomerização para a Z. Este comportamento foi comprovado,
novamente, por RMN
1
H onde observou-se, após as reações, os dubletos referentes aos
hidrogênios olefínicos (H
e
e H
f
) com mesmo deslocamento e constante de acoplamento do
composto de partida. Diferentemente, o procedimento de Friessen e Vanderval sobre o
enoléster 34Z, na síntese do diidrocavain-5-ol (esquema 9), permitiu a conversão deste para
o isômero E sob catálise ácida.
Como alternativa, optou-se por converter o grupo éster ligado ao anel pirrolidínico
em um anidrido. Buscou-se hidrolisar o composto 246 com solução de NaOH 1M e
80
Revial, G.; Lim, S.; Viossat, B.; Lemoine, P.; Tomas, A.; Duprat, A.F.; Pfau, M. J. Org. Chem. 2000, 65,
4593.
81
Nour, M.; Tan, K.; Jankowski, R.; Cave, C. Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12, 765
177
submeter o produto bruto à acilação com anidrido acético, Et
3
N e THF a 0
o
C. Apesar deste
procedimento ter sido descrito por Ma ao realizar um fechamento de anel de seis membros,
em nossas mãos obteve-se apenas uma mistura complexa de produtos.
36
Conforme é apresentado na tabela 21, tentou-se também, utilizar catalisadores
nucleofílicos a fim de gerar um enolato no composto 246 e propiciar a condensação
(entradas1-4). Vedjes e colaboradores, durante a síntese de aziridinomitosenos análogos à
Mitomicina C,
82
reportaram a adição de α-lítioaziridinas em um sistema
enaminocarbonílico cíclico seguida de trapeamento com cloreto de fenilselenila.
Similarmente usou-se dimetilcobrelítio como nucleófilo
83
e até mesmo espécies bastante
reativas como MeLi, entretanto não foi possível observar o produto da anelação como
indicam os experimentos 5 e 6 (Tabela 21).
Tabela 21 - Condensação de Dieckmann com composto 246 em meio básico.
entrada Substrato Condição
1
246ª
CH
3
CN, DMAP
cat
, refluxo
a
2
246b
PhCH
3
, Et
3
N, refluxo
b
3
246b
THF, PPh
3
, ta.
b
4
246b
THF, PPh
3
, refluxo
b
5
246ª
Et
2
O, Me
2
CuLi, 0
o
C→ ta.
b
6
246b
THF/Et
2
O, MeLi, -65
o
C
b
a
substrato de partida + produtos colaterais b) substrato de partida
Ainda aproveitando a característica nucleofílica de compostos como 241, sem
remover a dupla ligação C-C, buscou-se métodos para ativar o grupo ácido. Ao contrário do
que ocorreu nas tentativas de hidrólise com o composto 246, agora se tinha a certeza de
estar trabalhando com um ácido. Os resultados obtidos com esta estratégia não resultaram
no biciclo pirrolizidínico esperado e estão descritos na tabela 22.
Tabela 22 - Reações de condensação sobre o ácido 241
entrada substrato Condição
1
241
THF, Et
3
N, Ac
2
O, 0
o
C→ ta, 24h
a
2
241
THF, Et
3
N, Ac
2
O, 0
o
C→ ta, 5d
a
3
241
THF, Et
3
N, Ac
2
O, 0
o
C→ refluxo, 5h
b
4
241
THF, Et
3
N, Ac
2
O, 0
o
C→ refluxo, 8h
b
5
241
Dioxano, Et
3
N, Ac
2
O, 0
o
C→ refluxo, 5h
b
6
241
CH
3
CN, Et
3
N, Ac
2
O, 0
o
C→ ta, 5h
b
7
241
THF, SOCl
2
, refluxo
b
8
241
CH
2
Cl
2
, PPh
3
Br
2
, ta, 3h
b
9
241
DCC, DMAP, CHCl
3
, ta
a
82
Vedejs, E.; Little, J. J. Org. Chem. 2004, 69, 1794.
83
Agami, C.; Cheramy, S.; Dechoux, L.; Puchot, C.K. Synlett 1999, 727. (b) Agami, C.; Cheramy, S.;
Dechoux, L.; Melaimi, M. Tetrahedron 2001, 57, 195.
178
a) mistura complexa. b) substrato de partida
3.3- CONDENSAÇÃO DE DIECKMANN
3.3.1- Reatividade de β
ββ
β-aminodiésteres
Até meados da década de 60, havia basicamente três estratégias para obtenção de
bases necinas: alquilação intramolecular de um grupo amino, redução de lactamas bicíclicas
e condensação de Dieckmann.
84
Esta última era a mais freqüente talvez por apresentar tanto
condições reacionais como substratos mais simples que as outras metodologias. Exemplo
disso são os trabalhos desenvolvidos por Clemo e Melrose,
85
Adams,
86
Leonard,
87
e mais
recentemente por Buchanan e colaboradores.
88
Apesar das tentativas de utilizar enaminoésteres na formação do segundo ciclo não se
mostrarem efetivas, resolveu-se usá-los como precursores de aminodiésteres. Esta
estratégia eliminaria a característica nucleofílica do Cα, pois converteria a dupla ligação em
um fragmento saturado. Por outro lado, a quebra da conjugação seria compensada pela
possibilidade de gerar enolatos. A partir daí empregar-se-ia a condensação de Dieckmann,
uma reação mais conhecida, como ferramenta de anelação (esquema 56).
N
CO
2
Me
Hα
αα
α
Hα
αα
α
O
OEt
N
CO
2
Me
CO
2
Et
N
O
CO
2
E
t
H
246a
249
250
Esquema 56
Conforme se observa no composto 249, existem dois tipos de hidrogênios ácidos,
ocorrendo necessidade de controlar a formação do enolato desejado. Embora ambos
pudessem levar a ciclos pirrolizidínicos após anelação, a desprotonação no carbono α-N
ocasionaria à racemização do substrato. Entretanto, algumas características que existem em
diésteres com metilenos ramificados e não ramificados contribuem para a seletividade. O
produto da condensação de Dieckmann em condições equilibrantes é derivado da
desprotonação no metileno-α não substituído 252b, pois no β-cetoéster 253b há a
possibilidade de enolização. Se, ao contrário, ocorresse a formação do outro regioisômero
253a, este seria mais suscetível à abertura do anel e posterior fechamento para um β-
cetoéster capaz de sofrer enolização. (esquema 57).
84
Adams, R.; Miyano, S.; Fles, D. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 1466
85
Clemo, G.R.; Melrose, ta. J. Chem. Soc. 1942, 424.
86
Adams, R.; Miyano, S.; Nair, M.D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 3323.
87
Leonard, N.J.; Fischer, F.E.; Barthel, E.; Figueras, J.; Wildman, W.C. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 2371.
88
Buchanan, J.G.; Jigajinni, V.B.; Singh, G.; Wightman, R.H. J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I 1987, 2377.
179
O
-
CO
2
E
t
( )
n
CO
2
Et
C
O
2
E
t
( )
n
O
E
tO
2
C
CO
2
Et
C
O
2
E
t
( )
n
CO
2
Et
C
O
2
E
t
( )
n
impossibilidade
de enolização
251
252a
252b
253a
253b
( )
n
Esquema 57
Em 1962, Rapoport e Wilson
89
estudaram a condensação de Dieckmann utilizando o
triéster derivado da glicina marcado com
14
C. Realizando a reação com EtONa/EtOH e
promovendo posterior descarboxilação, analisaram a radioatividade do dióxido de carbono
gerado. Em todos os casos a atividade permaneceu nas pirrolidinonas, evidenciando que o
fechamento do anel ocorria através do enolato β-N (esquema 58).
254
N
CO
2
Et
CO
2
Et
14
CO
2
Et
14
C
N
O
CO
2
Et
CO
2
inativo
radioativament
e
255
256
Esquema 58
Em 1964, num segundo trabalho, Rapoport e colaboradores
90
ao estudar as variáveis
que regem a seletividade quando ambos metilenos-α não possuem substituintes, procuraram
buscar os fatores que controlam a formação dos β-cetoéster 257 e 258. Para isso passaram a
investigar a condensação em condições não equilibrantes. Utilizando o diéster 254 obtido a
partir N-etoxicarbonil glicinato de etila, submeteram-no a refluxo em tolueno com 1,4
equivalentes de t-BuOK e obtiveram uma mistura de 5:4 em favor do β-cetoéster 257
(esquema 59). A separação de ambos foi realizada por extração com solução tampão de
pH=9,5. Segundo este procedimento recuperaram, praticamente todo o composto 257 na
fase aquosa.
89
Rapoport, H.; Willson, C. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 630.
90
Blake, J.; Willson, C., Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5293.
180
N
CO
2
Et
CO
2
Et
CO
2
Et
N
O
CO
2
Et
EtO
O
N
O
CO
2
Et
O
OE
t
50%
40%
PhCH
3
, t-BuOK
30min, 0
o
C
254
257
258
Esquema 59
A fim de confirmar a transformação de 258 para 257, pois a pirrolidinona 255 obtida
no estudo com triésters marcados radioativamente era oriunda somente do composto 257,
Rapoport submeteu o β-cetoéster 258 a condições equilibrantes (EtONa/etanol em refluxo)
e observou sua completa conversão (esquema 60).
N
O
CO
2
Et
EtO
O
N
O
CO
2
Et
O
OEt
EtOH, EtONa
refluxo
N
CO
2
Et
O
OEt
O
OEt
N
CO
2
Et
EtO
O
O
OEt
CO
2
Et
N
EtO
2
C OEt
O
CO
2
Et
N
EtO
2
C OEt
O
257
258
259
260
261
262
Esquema 60
Algumas diferenças observadas entre os produtos 257 e 258, colaboraram para
entender a seletividade da reação. Tanto a análise de IV como de UV revelaram que a
pirrolidinona 3,4-dissubstituída 257 apresentou absorções típicas de enols além de reagir
rapidamente com diazometano formando um éter de enol. Seu regioisômero 258, porém
produziu uma mistura complexa de produtos com o mesmo agente alquilante. Além disso, o
cetoéster 258 não registrou comportamento de enol nas análises anteriores e, aliado ao fato
que não é extraído da fase orgânica com solução tampão básica, pode-se sugerir que não é
facilmente enolizável.
181
Rapoport ao observar que as velocidades relativas de formação dos β-cetoésteres são
próximas a um propôs que elas são determinadas por dois parâmetros: a acidez dos prótons
α-éster e a velocidade de ciclização dos ânions 260 e 261. Apesar do efeito indutivo do N
tornar o hidrogênio α-N e α-carboxila mais ácido, a ciclização deste enolato seria
dificultada por interação estéricas desfavoráveis do tipo 1,2 entre os grupos etoxicarbonil
da posição 2 e o ligado ao nitrogênio como mostrado no composto 265 (esquema 61).
Esta última suposição foi suportada no experimento de condensação do glicinato de t-
butila marcado com
14
C, análogo a 254. Submetendo-o a condições não equilibrantes,
descarboxilando posteriormente e medindo a radioatividade observou que a cetona formada
derivava completamente do β-cetoéster 3,4-dissubstituído (esquema 61).
263
264
255
265
256
N
CO
2
Et
CO
2
t-Bu
14
CO
2
t-Bu
14
C
N
O
CO
2
Et
CO
2
inativo
radioativament
e
14
C
N
O
CO
2
Et
t-BuO
O
X
N
O
14
C
O
Ot-Bu
E
tO
O
30min, 0
o
C
PhCH
3
, t-BuOK
Esquema 61
Em 2000, Costa e colaboradores
91
, obtiveram resultados de acordo com a proposta de
Rapoport de que em aminodiésteres a interação entre o grupo protetor ligado ao nitrogênio
e o substituinte que ocuparia a posição C2 no anel resultante é um fator essencial na
seletividade do produto formado (esquema 62).
82%
1,5 eq t-BuOK
THF, -78
o
C, 3h
266
267
N
EtO
MeO
O
O
O
O
Bn
N
O
O
O
MeO
O
Bn
Esquema 62
91
Pinto, A.C.; Abdala, R.V.; Costa, P.R.R. Tetrahedron:Asymmetry 2000, 11, 4239.
182
Levando em conta esses resultados, resolveu-se preparar o aminodiéster 249, para
obter núcleos pirrolizidínicos empregando a condensação de Dieckmann como etapa de
anelação. Este substrato, apesar de apresentar dois sítios enolizáveis, deveria levar a apenas
um regioisômero derivado do enolato β-N, pois formaria um produto enolizável e sem
interações estéricas desfavoráveis do tipo 1,2 (esquema 63).
não pode ser
enolizado
N
O
H
CO
2
Et
B
N
CO
2
Me
H
O
OEt
N O
OEt
O
O
Me
N
CO
2
Me
H
OEt
O
H
N
O
H
CO
2
E
t
1
2
N
O
MeO
O
7a
1
B
B
249
268b
250
270
268a
269
Esquema 63
Para preparar o substrato 249 que seria empregado na condensação, os compostos 246
e 247 deveriam ser reduzidos ou hidrogenados.
183
3.3.2 – Redução dos compostos enaminocarbonílicos
Observa-se, na literatura, muitas metodologias de redução de compostos
enaminocarbonílicos. Kuhene e Xu,
19
na síntese da (-)-estricnina, utilizaram NaBH
3
CN e
AcOH, assim como Toyooka
92
na síntese de alcalóides piperidínicos. Já Rosentreter,
93
emprega NaBH
4
, hidretos de silício e ainda hidreto de tributilestanho, cada um com uma
diatereosseletividade diferente. São encontradas, ainda, hidrogenações catalisadas por
metais como rutênio
94
ou ródio
95
coordenados à fosfinas. Em outro exemplo, Bartoli e
colaboradores
96
realizaram redução com LiBH
4
mediado por CeCl
3
, enquanto De Risi
97
emprega Ni Raney na preparação de aminocetoésteres precursores de β-lactamas.
Por serem economicamente mais acessíveis e necessitarem de condições reacionais
simples optou-se, inicialmente, por trabalhar com hidretos de boro. Mais brandos e,
portanto mais seletivos, são capazes de reduzir iminas e enaminas na presença de grupos
esteres, por exemplo. Outra característica destes redutores é a compatibilidade com
solventes próticos, inclusive ácidos carboxílicos. Em meio aquoso, reagem com a água
formando hidroxiborohidretos que ainda permanecem capazes de reduzir apesar de serem
mais suaves.
Dentro desta família de hidretos, existem duas importantes subclasses: os alcóxi e os
alquilborohidretos (mais reativos). A primeira subclasse possui agentes de redução mais
seletivos que o NaBH
4
, merecendo destaque os acilóxiborohidretos,
98
que são muito
brandos e atuam em condições levemente ácidas. São preparados a partir da reação com
ácidos carboxílicos.
Há ainda o NaBH
3
CN, que é estável em meios com pH =3. Nestas condições,
carbonilas são protonadas e rapidamente reduzidas. Também com enaminas se mostram
ativos, pois, em meio ácido, estas são convertidas em íons imínio.
Os dados da tabela 23 mostram que as reduções com NaBH
4
procedem de maneira
limpa, sem necessidade de purificação e requerem tempos curtos. Hidrogenando 246a
conforme as condições de Ma e colaboradores,
35
os rendimentos foram melhores, mas
houve necessidade de purificação e tempos reacionais mais longos.
N
CO
2
Me
H
O
OEt
N
CO
2
Me
H
O
OEt
[H
-
] ou H
2
249
246a
92
Toyooka, N.; Yoshida, Y.; Yotsui, Y.; Momose, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 4914.
93
Rosentreter, U.; Born, L.; Kurz, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 1165.
94
Tang, W.; Wu, S.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9570.
95
Robinson, A.; Lim, C.Y.; He, L.; Ma, P.; Li, H.Y. J. Org. Chem. 2001, 66, 4141.
96
Bartoli, G.; Cupone, G.; Dalpozzo, R.; De Nino, A.; Maiuolo, L.; Procopio, A.; Tagarelli, A. Tetrahedron
Lett. 2002, 43, 7441
97
De Risi, C.; Pollini, G. P.; Veronese, A. C.; Bertolasi, V. Tetrahedron 2001, 57, 10155.
98
Mesmo estando ligado, de fato, a grupos acilóxi, Michael Smith classifica-os como alcóxiborohidrtos.
Smith, M.; Organic Synthesis; McGraw-Hill: New York, 2002.
184
Esquema 64
Tabela 23 - Conversão do composto 246a no aminodiéster 249
entrada Redutor Eq. solvente Condições Rend (%)
1 NaBH
4
7 AcOH ta /20h 44
2 NaBH
4
7 CH
3
CN / AcOH 5
o
C /1h30 62
3 NaBH
4
15 DCM / AcOH
5
o
C /2h →ta /15h
50
4 NaBH
4
15 DCM / AcOH
5
o
C /1h →ta /1h30
60
5 NaBH
3
CN 2,5 DCM / AcOH 0
o
C / 1h30 18
6 Pd/C 10% /H
2
- EtOH 60 atm / 60h 70
7 Pd/C 10% /H
2
- EtOH 60 atm / 6 dias 75
Pelas análises de RMN
1
H percebe-se claramente o desaparecimento dos dois
dubletos correspondentes aos prótons olefínicos. Da mesma maneira, no espectro de RMN
13
C dois novos sinais são observados. Um na região de carbono ligado ao N (53,2ppm) e
outro na região de carbono α-carbonila (33,5ppm) correspondendo, respectivamente a C
e
e
C
f
. Como esperado, os sinais dos carbonos sp
2
presentes no material de partida também
não são observados (Figura 23).
Confirmando a seletividade de acilóxiborohidretos, ambos os grupos ésteres
permaneceram intactos. Isto se observa no espectro de RMN
1
H pela presença do sinal
correspondente aos hidrogênios da metoxila e no espectro de
13
C pelos dois sinais na região
de grupos carboxilas (160-185 ppm aproximadamente).
185
Figura 23 - Espectro de RMN
1
H e
13
C do composto 249 em CDCl
3
.
Utilizando o protocolo da entrada 2 (tabela 23), realizou-se a redução de 206a e 247a.
Mesmo sendo derivados do inoato 3a e, portanto terem ligação dupla trissubstituída, não
houve necessidade de condições reacionais mais drásticas (esquema 65). Como
anteriormente, o emprego de NaBH
4
/AcOH, forneceu apenas o produto desejado. Por
apresentarem o grupo benzil como protetor da hidroxila, resolveu-se não estudar a
hidrogenação destes compostos. É importante salientar que o rendimento de 62% para o
composto 271b refere-se a duas etapas, já que o substrato correspondia ao produto bruto da
reação de obtenção de 247a. Procedeu-se desta maneira, pois a etapa de purificação deste
substrato levava a baixos rendimentos (21%).
N
R
H
O
OEt
BnO
N
R
H
O
OEt
BnO
CH
3
CN, AcOH,
NaBH
4
5
o
C, 2h
206a R= H
247a R=CO
2
Me
271a R= H 68
%
271b R=CO
2
Me 62%
Esquema 65
A confirmação do produto pode ser observada no espectro de RMN
1
H da figura 24,
onde não estão presentes os sinais dos hidrogênios olefínicos entre 4,49 e 4,73ppm do
material de partida (figura 20). O sinal referente aos hidrogênios alílicos no substrato
(4,93ppm) também não é observado, pois a conjugação do sistema enaminocarbonílico é
desfeita. Novamente os grupos carboxilas são preservados, como se observa no sinal da
metoxila em 3,60ppm e no tripleto e quarteto que pertencem à etoxila, presentes em 1,22 e
4,08ppm respectivamente.
186
Figura 24 - Espectro de RMN
1
H do composto 271b em CDCl
3
.
O espectro de RMN
13
C contribui para elucidar a estrutura do composto reduzido. Os
sinais dos carbonos sp
2
do substrato (figura 25a) não são observados e dois novos surgem
em 62,4 e 33,8ppm para o aminodiéster 271b referentes a C
e
e C
f
e respectivamente (Figura
25b). A presença de pequenos sinais abaixo de 77ppm sugere a existência do
diastereoisômero correspondente em menor quantidade. Este fato indica que a redução foi
estereosseletiva.
a)
187
b)
Figura 25: a) espectro de RMN
13
C do composto enaminocarbonílico 247a em CDCl
3
. b)
Espectro de RMN
13
C do aminodiéster 271b em CDCl
3
.
188
Finalmente, no espectro de HMQC, são definidos os deslocamentos δ do carbono e
hidrogênio do centro estereogênico (C
e
e H
e
) que correspondem a 56,4 e 3,45-3,75ppm
respectivamente. O novo sinal em 33,9ppm refere-se ao carbono α-carboxila da cadeia
lateral (C
f
). Além disso, este espectro ajuda a comprovar a presença da metoxila no
composto 247a
(figura 26).
Figura 26 - Espectro de HMQC do aminodiéster 271b em CDCl
3
.
Palmiere e Cimarelli
99
propuseram que a redução de enaminoésteres com NaBH
4
e
AcOH ocorre intramolecularmente através do intermediário enol diacetóxiborohidreto 273
(esquema 66). Após a adição do hidreto ao grupo imínio é gerado o borano enol 274, que é
destruído pelo ácido acético fornecendo o aminoéster 276.
99
Cimarelli, C.; Palmieri, G. J. Org. Chem. 1996, 61, 5557.
189
R
1
O R
2
NR
2
O
R
1
O R
2
NR
2
O
R
1
O
O
B
OAcAcO
NR
2
R
2
O
H
Ac
R
1
O R
2
NR
2
O
B
H
O
Ac
O
A
c
R
1
O R
2
NR
2
O
B
OAcAcO
NaBH(OAc)
3
- AcO
-
- B(OAc)
3
AcOH
272
273
274
275
276
Esquema 66
3.3.3 – Estudo da Condensação de Dieckmann
Kochetkov e colaboradores,em 1961, realizaram sobre o aminodiéster 279 derivado
do prolinato de etila (277) e acrilato de metila (278), a condensação de Dieckmann obtendo
a pirrolizidinona 281 após descarboxilação (esquema 67).
100
Utilizaram, entretanto
condições reacionais muito drásticas (C
2
H
5
ONa / xileno em refluxo).
277
278
279
280
281
282
NH
2
CO
2
Et
OMe
O
N
CO
2
Et
OMe
O
N
O
H
N
H
N
O
CO
2
Me
H
+
a
b
c
d
Cl
-
Condições: (a) Refluxo, 24h, 74% (b) EtONa, xileno, refluxo, 90min. (c) HCl 10% refluxo, 3h, 65% (2
etapas). d) Ph
3
P=CH
2
, Et
2
O, refluxo, 6h, ta, 48h, 63%.
Esquema 67
100
Kochetkov, N. K.; Likhosherstov, A. M.; Kritsyn, A. M. Tetrahedron Lett 1961, 92.
190
Com o intuito de trabalhar, posteriormente, em sistemas mais complexos, sem
ocasionar reações indesejadas, escolheu-se inicialmente o etanol como solvente. A tentativa
de descarboxilação ou redução da mistura bruta foi realizada com a intenção de evitar a
degradação do produto. Tanto Chmielewski,
58
como Kochetkov
99
ou Murray
101
realizaram
este procedimento ao perceber a instabilidade do aminodiéster 250 (esquema 68).
a
b
N
CO
2
Me
OEt
O
N
O
CO
2
E
t
H
N OEt
O
-
O OMe
N
O
H
281
249
268b
250
Condições: (a) EtONa, solvente, refluxo. (c) HCl 10% refluxo.
Esquema 68
Nas entradas onde o solvente foi etanol, observou-se a transesterificação do material
de partida se não houvesse refluxo em meio ácido posteriormente. Aliás, após este
procedimento sempre ocorreu a formação de uma mistura complexa de subprodutos.
Mesmo repetindo as condições de Kochetkov, não foi possível obter a pirrolizidinona 250
ou seu produto de descarboxilação. Os resultados da condensação de Dieckmann podem ser
visualizados na tabela 24.
Tabela 24 - Condensação de Dieckmann no aminodiéster 249 com 1,0 eq. EtONa.
entrada R Solvente Condições
1 Me Etanol refluxo (1h30)/ refluxo em meio ácido
a
2 Me Etanol refluxo/ 2h
b
3 Me Etanol refluxo (2h) / redução com NaBH
4
b
4 Me Xileno refluxo (1h30) / refluxo em meio ácido
a
5 Me Xileno Refluxo (1h30)
c
a) mistura complexa. b) transesterificação. c) substrato de partida.
Realizou-se, ainda, uma tentativa com MeONa/MeOH, a qual forneceu também uma
mistura complexa de produtos.
101
Murray, A.; Proctor, G. R.; Murray, P. J. Tetrahedron 1996, 52, 3757.
191
Percebendo a dificuldade de realizar a condensação em condições de equilíbrio
(solvente prótico, refluxo, bases mais fracas) passou-se a utilizar condições cinéticas (bases
fortes e volumosas, meio aprótico, baixa temperatura).
Em um recente trabalho, descrito por Murray e colaboradores, é realizada a síntese da
traquelantamidina 286 com bases volumosas.
100
Partindo da amida de Weinreb 283 (pois
com N-acetil prolinato de metila observaram baixa regiosseletividade na desprotonação)
obtiveram o composto dicarbonílico 284 tanto com LDA como com LiHMDS (esquema
69).
N
N
O
O
Me OMe
N
H
O
O
N
H
CN
O
N
H
CH
2
OH
a
b
c
traquelantamidina
283
284
285
286
Condições: (a) LDA ou LHMDS, THF, -78
o
C. (b) i)NaBH
4
, EtOH, ta, 73% (2 etapas). ii)MsCl, Et
3
N,
CH
2
Cl
2
, 0
o
C à ta, 85%. iii) NaCN, DMSO, 90
o
C, 50%. (c) i)HCl
(g)
, MeOH, 0
o
C, 55%. ii)LiAlH
4
, THF,
refluxo, 64%.
Esquema 69
Sibi e colaboradores, também com cetoamidas de Weinreb, verificaram a
regiosseletividade na condensação de aminodiésteres não simétricos (esquema 68).
102
Empregando bases cujo o contraíon era lítio (LHMDS e LDA) obtiveram apenas o
cetoéster derivado da perda de N,O-dimetilhidroxilamina. Com tBuOK e KHMDS, no
entanto, a regiosseletividade foi inversa, fornecendo exclusivamente a cetoamida 290. Os
autores racionalizaram os resultados baseando-se na estabilidade das espécies queladas,
onde o potássio teria menor habilidade que o lítio para se quelar deixando o intermediário
288a pouco estável. Além disso, não haveria um bom grupo de saída capaz de deslocar a
reação no sentido dos produtos. O caminho favorável seria o retorno ao enolato 288c. Já
com o lítio haveria a formação do quelato estável 288d, convertido em 289 na etapa de
elaboração.
102
Sibi, M.P.; Christensen, J.W.; Kim, S.G.; Eggen, M.J.; Stessman, C.; Oien, L. Tetrahedron Lett. 1995, 36,
6209.
192
B
-
M
+
B
-
= base
Se M = K
Se M = K
Se M = Li
287
Se M = K
LiO
N O
N
CO
2
Et
Me
Boc
Me
N
CO
2
Et
Boc
O
N
Boc
O
O
N
Me
MeO
M
N
O
CO
2
Et
NMe
OMe
Boc
N
Boc
N
O EtO
2
C
MeO
Me
KO
N O
N
CO
2
Et
Me
Boc
Me
X
M
N
Boc
N
O EtO
2
C
MeO
Me
288a
288b
288c
289
288d
290
Esquema 70
É importante salientar que no substrato utilizado por Sibi, a amida de Weinreb está
presente na cadeia com três carbonos. No trabalho de Ma e Wang,
103
igualmente com
cetoamidas, a regiosseletividade da reação foi contrária tanto com KHMDS e tBuOK. Nesta
situação, a amida de Weinreb se encontra na cadeia com dois carbonos, fazendo com que os
prótons α-amida e α-nitrogênio diminuam sua acidez, favorecendo a geração do enolato
proveniente do β-N (esquema 71).
103
Wang, Y.; Ma, D.W. Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12, 725.
193
60-90%
a ou b
N
CO
2
MeO
Boc
R
N
ON
M
e
MeO
Boc
R
CO
2
Me
291
292
Condições: a) KHMDS, THF, -78
o
C, 2min. b) tBuOK, DMF, -78
o
C.
Esquema 71
A análise conjunta de ambos resultados, mostra-se mais complexa, envolvendo não
somente a acidez dos prótons e interações estéricas, como no caso de Rapoport, mas o tipo
de base e seu contraíon, da possibilidade de quelação e o grupo de saída na etapa de
substituição acílica.
Como condição inicial em nosso trabalho, escolheu-se aquelas utilizadas por Murray,
pois o substrato também derivava da prolina e a acidez dos hidrogênios enolizáveis, por
serem ambos α-amida, eram similares. Racionalizamos que a racemização seria evitada em
nosso sistema, pois o hidrogênio do centro estereogênico em 249 é menos acessível, a base
empregada seria volumosa e a temperatura da reação seria baixa, favorecendo a formação
do biciclo 250 (tabela 25).
Tabela 25 - Condensações de Dieckmann com LDA
Entrad
a
eq. LDA temperatura Tempo
1 2,0 -78
o
C 1h30
a
2 2,0 -30
o
C 2h30
b
3 2,0 -5
o
C 1h30
c
4
d
2,0 5
o
C 3h
c
a) material de partida. b) material de partida mais produto sem estrutura elucidada.
c) um produto sem estrutura elucidada. d) reação com 5eq. de LiBr.
Mantendo a temperatura de –78
o
C durante a adição do diéster 249 ao meio contendo
a base até o momento do tratamento com solução saturada de NH
4
Cl, observou-se, apenas,
que o substrato de partida não havia reagido. Fornecendo mais energia o meio, repetimos a
reação com uma temperatura de –30
o
C. Houve formação de um produto, o qual não foi
possível elucidar sua estrutura, mas que não apresentava sinal correspondente à metoxila no
espectro de RMN
1
H. Na entrada 3, verificou-se por CCD que o produto de partida havia
sido consumido após uma 1h30 de reação. Apesar de ter se isolado um produto por
cromatografia em sílica, novamente as análises de RMN
1
H e
13
C e espectrometria de
massas não foram suficientes para determinar a sua estrutura.
194
Trocando-se a base por LHMDS e nas condições similares a Ma
102
(3,0 eq de base,
THF, -78
o
C, 3h) não se observou evolução da reação. Mesmo deixando o sistema reacional
por mais 24h à ta após mantê-lo refrigerado, detectou-se somente o material de partida.
A base seguinte a ser testada foi tBuOK conforme o protocolo de Costa e
colaboradores.
89
Com 1,5 equivalentes do alcóxido e à –78
o
C somente o material de partida
foi recuperado. Elevando para a temperatura ambiente e mantendo as outras condições
iguais ao exemplo anterior, novamente, o substrato permaneceu intacto. Sob condições de
refluxo em tolueno, o resultado foi uma mistura complexa de produtos.
3.3.4 – Perspectivas para a etapa de anelação via Condensação de
Dieckmann.
Mesmo não obtendo resultados satisfatórios no que diz respeito à condensação de
Dieckmann, uma parcela muito pequena de condições foi verificada em relação aos
protocolos descritos na literatura. Ainda com LDA, LHMDS ou até mesmo tBuOK,
permanecem muitas possibilidades para testar a reação. Entre elas estão a variação da
temperatura e do solvente. O uso de ácidos de Lewis também pode se tornar útil como
mostram Tanabe e colaboradores na síntese de β–lactama 294
104
e da (Z)-civetona 296.
105
Em seus trabalhos realizam condensações na presença de TiCl
4
e Et
3
N em condições
brandas (esquema 70).
N
COSR
O
H
TBSO
H
O
O
N
H
TBSO
H
O
O
SR
O
CO
2
Me
CO
2
Me
O
(Z)-civetona
a
b
293
294
295
296
Condições: a) TiCl
4
, Bu
3
N, CH
2
Cl
2
, -40
o
C, 1h, 81%. b) i) TiCl
4
, Et
3
N, CH
2
Cl
2
(100mM), 5
o
C, 1h,
54%. ii) NaOH, MeOH/H
2
O.
Esquema 72
104
Tanabe, Y.; Manta, N.; Nagase, R.; Misaki, T.; Nishii, Y.; Sunagawa, M.; Sasaki, A. Adv. Synth. Catal.
2003, 345, 967 e referências citadas.
105
Tanabe, Y.; Makita, A.; Funakoshi, S.; Hamasaki, R.; Kawakusu, T. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 507.
195
CONCLUSÕES
196
Reunindo os resultados tanto teóricos, mas principalmente os experimentais descritos
na literatura com os obtidos neste estudo, percebe-se que a estereoquímica da adição de
nucleófilos em alcinos ativados não segue unicamente uma regra determinada pelo tipo de
grupo elétro-retirador (formil, cetona, éster, amida ou nitrila). A seletividade também está
intimamente ligada ao agente nucleofílico. Em especial as aminas, que são referidas neste
trabalho, apresentam um padrão de comportamento que pode ser descrito como:
a) Primárias levam a produtos de adição anti e sin.
b) Secundárias resultam em insaturações com geometria E (no caso de o substituinte
do alcino ter menor prioridade que o nitrogênio)
c) Aminas terciárias fornecem misturas de produtos Z e E.
Pelos experimentos desenvolvidos, pode-se concluir que a adição de aminas
secundárias em inoatos ocorre em condições brandas e com excelentes rendimentos. Outra
característica importante é que os compostos enaminocarbonílicos são formados com alta
diastereosseletividade. Esta metodologia se mostra útil, pois requer substratos disponíveis e
abundantes como aminas ou de fácil preparo como os inoatos através da acilação de
alcinos. Além disso, a reação é geralmente limpa não conduzindo a produtos colaterais e
por isso traz a vantagem de descartar purificação posterior. Neste sentido segue também o
conceito de economia atômica.
A prolina tanto em sua forma livre ou O-protegida também apresentam a habilidade
de realizar a adição diastereosseletiva de Michael em condições brandas. A modificação
necessária é de que o meio reacional contenha uma base, visto que o nitrogênio encontra-se
na forma de cloridrato de amônio.
Com relação ao intermediário formado nestas reações de Michael com aminas
secundárias, mesmo que a adição do tipo anti seja favorecida, o equilíbrio entre o ânion
vinílico 237a e o alênico 238 deve se estabelecer de uma forma rápida e amplamente
deslocado para o segundo. Desse modo a estereoquímica do produto seria determinada pelo
alenolato e não pelo vinilânion anti como previu Houk. Isso porque mesmo em meio
prótico como nas entradas 4 e 5 da tabela 10, onde se esperaria uma protonação veloz, a
proporção do isômero E é maior que 95% .
Quanto às condensações de Dieckmann, observou-se que os compostos
enaminocarbonílico não se mostraram nucleofílicos. Mesmo com o ácido 241, utilizando
reações que ativam grupos ácidos (SOCl
2
; DCC e DMAP; PPh
3
e Br
2
), a formação da base
necina também se mostrou uma etapa problemática. Aliado a esta característica está o fato
de que a reação para formação do anel de cinco membros pode apresentar uma alta energia
de ativação relacionada a questões conformacionais, como sugerem Walter e Harris
(esquema 17). Apesar dos trabalhos da síntese da lasubina II ou da preparação de sistemas
indolizidinos-indol de Henin realizarem anelações similares, em ambos os casos o produto
final apresenta um anel de seis membros.
A metodologia de redução com NaBH
4
e AcOH foram aplicadas com êxito,
resultando no compostos β-aminoésteres 249 e 271 com rendimentos moderados, mas sem
produtos colaterais Comparada com a hidrogenação teve a vantagem de necessitar tempos
mais curtos, além de poder ser utilizada na presença de grupos protetores benzil. A
197
desvantagem, entretanto, reside no fato de a hidrogenação apresentar uma conversão maior
no produto final.
O emprego de condições equilibrantes como etóxido/etanol não se mostrou apto para
realizar a condensação resultando apenas na transesterificação do diéster 249 ou numa
mistura complexa de produtos. Igualmente sob condições cinéticas não foi possível
identificar o biciclo 250. Novos estudos estão em curso no laboratório na tentativa de obtê-
lo.
198
PARTE EXPERIMENTAL
199
Materiais e Métodos
Os solventes foram purificados e secos antes do uso conforme procedimentos usuais.
O álcool propargílico, cloroformato de etila e cloreto de tionila foram adquiridos da Sigma-
Aldrich e destilados antes da utilização. A
L
-prolina foi também obtida da Sigma-Aldrich.
Os compostos preparados, quando necessário, foram purificados por cromatografia
em coluna sobre sílica-gel (70-230 mesh) produzida pela Merck ou alumina neutra da
marca Vetec. Os eluentes foram destilados antes do uso e são descritos a seguir.
As análises de RMN
1
H e RMN
13
C foram realizadas nos espectrômetros VARIAN
VXR200 (B=3,1T) e VARIAN YH300 (B=4,7T). Os deslocamentos químicos (δ) estão
expressos em partes por milhão (ppm) tendo como padrão interno o tetrametilsilano (TMS)
para RMN
1
H, quando o solvente for CDCl
3
e água deuterada (D
2
O) para as análises dos
cloridratos derivados de α-aminoácidos. Nos espectros de RMN
13
C, o padrão interno foi o
CDCl
3
. A multiplicidade dos sinais nas análises de ressonância magnética nuclear são
dados em singleto (s), dubleto (d), tripleto (t), quarteto (q), multipleto (m), singleto largo
(sl), duplo dubleto (dd) e duplo duplo dubleto (ddd) e a constante de acoplamento (J) em
Hertz (Hz).
As análises de cromatografia gasosa foram realizadas em um cromatógrafo
SHIMADZU GC-17A, com detector de ionização de chama e coluna DB-1 (15m x 0,53mm
x 1,5µm).
Os valores de ponto de fusão foram medidos em um aparelho digital Electrothermal
IA9000.
200
ÍNDICE DOS COMPOSOTOS PREPARADOS
Composto 201...........................................................................................................90
Composto 202...........................................................................................................90
Composto 203a.........................................................................................................90
Composto 203b........................................................................................................90
Composto 203c.........................................................................................................90
Composto 205a.........................................................................................................90
Composto 205b........................................................................................................90
Composto 205c.........................................................................................................90
Composto 206a.........................................................................................................90
Composto 206b........................................................................................................90
Composto 206c.........................................................................................................90
Composto 241...........................................................................................................90
Composto 242a.........................................................................................................90
Composto 242b........................................................................................................90
Composto 245b........................................................................................................90
Composto 246a.........................................................................................................90
Composto 246b........................................................................................................90
Composto 247a.........................................................................................................90
Composto 247b........................................................................................................90
Composto 249...........................................................................................................90
Composto 271a.........................................................................................................90
Composto 271b........................................................................................................90
201
Preparação do eletrófilo
3-benziloxiprop-1-ino (201):
A uma suspensão de 0,54g de NaH (22,4mmol; 1,6eq) previamente lavado com 3x5mL de
hexano, em 20mL de DMF gotejou-se, à 0
o
C e sob atmosfera inerte, 0,81mL de álcool
propargílico (0,78g; 14mmol), conferindo à suspensão reacional uma cor esbranquiçada.
Após 45 min, foi adicionado, ainda à 0
o
C, 2,2mL de brometo de benzila, (3,11g; 18,2mmol;
1,3eq) deixando a reação atingir a temperatura ambiente e permanecendo em agitação por
mais 3h. Ao término, adicionou-se 4mL de solução saturada de NH
4
Cl e 5mL de H
2
O.
Extraiu-se com 5x20mL Et
2
O/hexano 3:1. O extrato orgânico foi concentrado, diluído em
40mL de Et
2
O, lavado com 3x10mL H
2
O, para remover o DMF, e com 5mL salmoura. Foi
seco sobre MgSO
4
, concentrado, fornecendo o éter 201 (1,99g, 97%) como um óleo incolor
sem necessidade de purificação.
C
10
H
10
O
P.M.=146.1
9
j
e
k
l
O
f
m
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 7,32-7,43 (5H
m
, m); 4,61 (2H
k
, s); 4,17
(2H
j
, d,
4
J = 2,4 Hz); 2,47 (1H
f
, t,
4
J = 2,4 Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 137,2 (C
l
); 128,3 (C
m
); 128,0 (C
m
); 127,8 (C
m
); 79,6
(C
e
); 74,6(C
f
); 71,4(C
k
); 56,9 (C
j
).
Benziloxibut-2-inoato de etila (202):
Sobre uma solução de 1,46g do éter 201 (10,0 mmol) em 33mL de THF, gotejou-se, sob
argônio, à –78
o
C, 9,6mL de BuLi 1,25M (12,0mmol; 1.2 eq). Após 30 min, adicionou-se,
nesta temperatura 2,9mL de cloroformato de etila (30,0mmol; l,3eq). A mistura reacional
de cor amarela foi deixada atingir a temperatura ambiente. Após 3h, encerrou-se a reação
adicionando-se 9mL de H
2
O. Neutralizou-se com solução saturada de Na
2
CO
3
até pH =7.
Extraiu-se com 4x10mL de Et
2
O. A fase orgânica reunida foi lavada com 2mL de salmoura,
seca sobre MgSO
4
, concentrada e destilada à pressão reduzida na presença de alguns
cristais de BHT (2,6-diterbutil-4-hidroxitolueno), fornecendo o inoato 202 (1,39g, 64%)
como um óleo incolor.
C
13
H
14
O
3
P.M.= 218.25
O
O
O
j
e
h
i
f
g
k
l
m
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 7,31-7,38 (5H
m
, m); 4,62 (2H
k
, s); 4,29 (2H
j
, s);
4,20 (2H
h
, q, J = 7,1 Hz); 1,32 (3H
i
, t, J= 7,1 Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 153,1 (C
g
); 136,7 (C
l
); 128,5 (C
m
); 128,1
(C
m
); 127,9 (C
m
); 83,1 (C
e
); 78,2 (C
f
); 72,0 (C
k
); 62,1 (C
h
); 56,7 (C
j
); 14,0 (C
i
).
202
Preparação de compostos enaminocarbonílicos derivados de
aminas secundárias cíclicas.
Procedimento Geral
A uma solução de 0,45mmol de amina (1,5eq) em 1,8mL de acetonitrila, gotejou-se, à
temperatura ambiente, uma solução de 0,30mmol de inoato em 0,9mL de acetonitrila. Após
3h de agitação, a mistura reacional foi concentrada, fornecendo o composto
enaminocarbonílico correspondente sem necessidade de posterior purificação.
(2E)-3-pirrolidin-1-ilprop-2-enoato de etila (203a):
C
9
H
15
NO
2
P.M.=169.22
i
h
N O
O
a
b
e
f
g
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 7,65 (1H
e
, d, J = 12,9Hz); 4,48 (1H
f
, d, J = 12,9Hz);
4,13 (2H
h
, q, J = 7,1Hz); 3,12-3,37 (4H
a
, m); 1,90-1,97 (4H
b
, m); 1,26 (3H
i
, t, J = 7,1 Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 169,6 (C
g
); 148,6 (C
e
); 84,4 (C
f
); 58,7 (C
h
); 51,7
(C
a
); 46,5 (C
a
); 25,2 (C
b
); 14,6 (C
i
).
Rendimento: 93% (óleo amarelo viscoso).
(2E)-3-piperidin-1-ilprop-2-enoato de etila (203b):
C
10
H
17
NO
2
P.M.=183.25
i
h
a
b
e
f
g
N O
O
c
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 7,39 (1H
e
, d,
J
= 13,1Hz); 4,62 (1H
f
, d,
J
= 13,1Hz);
4,13 (2H
h
, d,
J
= 7,1Hz); 3,15-3,21 (4H
a
, m); 1,56-1,63 (4H
b
+2H
c
, m); 1,23 (3H
i
, t,
J
=
7,1Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 170,0 (C
g
); 151,9 (C
e
); 83,6 (C
f
); 58,8 (C
h
); 49,9
(C
a
); 25,4 (C
c
); 24,1 (C
b
); 14,6 (C
i
).
Rendimento: 65% (como um óleo incolor).
(2
E
)-3-morfolin-1-ilprop-2-enoato de etila (203c):
203
C
9
H
15
NO
3
P.M.=185.22
i
h
a
b
e
f
g
N O
O
O
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 7,36 (1H
e
, d,
J
= 13,2Hz); 4,70 (1H
f
, d,
J
= 13,2Hz);
4,14 (2H
h
, q,
J
= 7,1Hz); 3,71 (4H
b
, t,
J
= 4,9Hz); 3,21 (4H
a
, t,
J
= 4,9Hz); 1,26 (3H
i
, t,
J
=
7,1Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 170,2; 152,4; 86,7; 66,9; 59,8; 49,3; 15,3.
Rendimento: 82% (óleo amarelo)
(2
E
)-3-pirrolidin-1-ilbut-2-enoato de metila (205a):
C
9
H
15
NO
2
P.M.=169.22
h
N O
O
j
a
b
e
f
g
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 4,46 (1H
f
, s); 3,62 (3H
h
, s); 3,18-3,42 (4H
a
, m); 2,46
(3H
j
, s); 1,83-1,97 (4H
b
, m).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 170,2 (C
g
); 160,3 (C
e
); 83,3 (C
f
); 50,5 (C
h
); 48,5
(C
a
); 25,8 (C
b
); 17,3 (C
j
).
Rendimento: 84% (óleo viscoso levemente amarelo)
(2
E
)-3-piperidin-1-ilbut-2-enoato de metila (205b):
C
10
H
17
NO
2
P.M.=183.25
h
j
a
b
e
f
g
N O
O
c
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 4,76 (1H
f
, s); 3,62 (3H
h
, s); 3,25-3,32 (4H
a
, m); 2,44
(3H
j
, s); 1,51-1,64 (4H
b
+2H
c
, m).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 169,8 (C
g
); 161,1 (C
e
); 85,0 (C
f
); 50,0 (C
h
); 47,9
(C
a
); 25,3 (C
c
); 24,4 (C
b
); 15,4 (C
j
).
Rendimento: 59% (óleo viscoso incolor).
(2
E
)-3-morfolin-4-ilbut-2-enoato de metila (205c):
204
C
9
H
15
NO
3
P.M.=185.22
h
j
a
b
e
f
g
N O
O
O
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 4,80 (1H
f
, s); 3,73 (4H
b
, t,
J
= 4,9Hz); 3,63 (3H
h
, s);
3,23 (4H
a
, t,
J
= 4,9 Hz); 2,42 (3H
j
, s).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 169,2 (C
g
); 161,3 (C
e
); 87,7 (C
f
); 66,3 (C
b
); 50,3
(C
h
); 46,3(C
a
); 15,3 (C
j
).
Rendimento: 44% (óleo viscoso amarelo)
(2
E
)-4-(benzilóxi)-3-pirrolidin-1-ilbut-2-enoato de etila (206a):
C
17
H
23
NO
3
P.M.= 289.37
i
h
N O
O
O
j
a
b
e
f
g
m
l
k
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 7,29-7,35 (5H
m
, m); 4,94 (2H
j
, s); 4,62 (2H
k
, s);
4,53 (1H
f
, s); 4,10 (2H
h
, q,
J
= 7,1Hz); 3,10-3,55 (4H
a
, m); 1,83-1,95 (4H
b
, m); 1,60 (3H
i
, t,
J
= 7,1Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 168,5 (C
g
); 156,8 (C
e
); 138,3 (C
l
); 128,3; 128,0;
127,7; 85,6 (C
f
); 72,5 (C
k
); 64,5 (C
j
); 58,5 (C
h
); 47,8 (C
a
); 25,1 (C
b
); 14,8 (C
i
).
Rendimento: 95% (óleo viscoso levemente amarelo)
(2
E
)-4-(benziloxi)-3-piperidin-1-ilbut-2-enoato de etila (206b)
:
C
18
H
25
NO
3
P.M.= 303.40
i
h
j
a
b
e
f
g
N O
O
O
c
m
l
k
205
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 7,29-7,37 (5H
m
, m); 4,97 (2H
j
, s); 4,80 (1H
f
, s); 4,60
(2H
k
, s); 4,10 (2H
h
, q,
J
= 7,1Hz); 3,24-3,35 (4H
a
, m); 1,53-1,65 (4H
b
+2H
c
, m); 1,26 (3H
i
,
t,
J
= 7,1Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 168,7 (C
g
); 159,0 (C
e
); 138,2 (C
l
); 128,2; 127,9;
127,5; 87,6 (C
f
); 72,3 (C
k
); 63,0 (C
j
); 58,6 (C
h
); 47,9 (C
a
); 25,6 (C
c
); 24,4 (C
b
); 14,6 (C
i
).
Rendimento: 63% (óleo amarelado)
(2
E
)-4-(benziloxi)-3-morfolin-4-ilbut-2-enoato de etila (206c):
C
17
H
23
NO
4
P.M.= 305.37
i
h
j
a
b
e
f
g
N O
O
O
O
m
l
k
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 7,33 (5H
m
, sl); 4,96 (2H
j
, s); 4,83(1H
f
, s); 4,59
(2Hk, s); 4,11 (2H
h
, q,
J
= 7,1Hz); 3,70 (4H
b
, t,
J
= 4,9Hz); 3,26 (4H
a
, t,
J
= 4,9Hz); 1,26
(3H
i
, t,
J
= 7,1Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 168,1 (C
g
); 159,2 (C
e
); 138,0 (C
l
); 128,2; 127,8;
127,6; 89,9 (C
f
); 72,6 (C
k
); 66,3 (C
j
); 62,6 (C
b
); 58,9 (C
h
); 46,7 (C
a
); 14,4 (C
i
).
Rendimento: 62% (óleo amarelo)
Esterificação da L-prolina e L-fenilalanina
Procedimento Geral
A uma solução de 5,0mmol de
α
-aminoácido em 5mL do álcool desejado à 0
o
C, foi
adicionado, sob agitação e lentamente, 10mmol de SOCl
2
(2,0eq) recém destilado e na
mesma temperatura (observou-se borbulhamento de HCl ao se adicionar cloreto). Após 5h
de refluxo, a reação foi concentrada, o resíduo lavado com 3x2mL de Et
2
O e destilado à
pressão reduzida, obtendo-se o resíduo como produto final.
Cloridrato de (2
S
)-pirrolidina-2-carboxilato de metila (242a):
C
6
H
12
ClNO
2
P.M.=165.62
n
o
d
c
NH
2
+
Cl
-
O
O
a
b
206
RMN
1
H (200MHz, D
2
O) δ
δδ
δ (ppm): 4,45-4,31 (1H
d
m); 3,72 (3H
o
, s); 3,40-3,21 (2H
a
, m);
2,42-2.21 (1H
c
, m); 2,18-1,85 (2H
b
+ 1H
c
, m).
RMN
13
C (50MHz, D
2
O) δ
δδ
δ (ppm): 170,5 (C
n
); 60,0 (C
d
); 54,0 (C
o
); 46,5 (C
a
); 28,0 (C
c
);
23,0 (C
b
).
Rendimento: 73% em uma mistura Prolinato/Prolina (3:1). Obs: Não foi possível a
separação, sendo submetido desta forma às reações subseqüentes.
Cloridrato de (2S)-pirrolidina-2-carboxilato de benzila (242b):
C
12
H
16
ClNO
2
P.M.= 241.72
q
p
n
o
d
c
NH
2
+
Cl
-
O
O
a
b
RMN
1
H (200MHz, D
2
O)
δ
δδ
δ
(ppm): 7,38 (5H
q
, sl); 5,23 (2H
o
, s); 4,38-4,49 (1H
d
, m); 3,29-
3,40 (2H
a
, m); 2,27-2,46 (1H
c
, m); 1,91-2,18 (2H
b
+1H
c
, m).
RMN
13
C (50MHz, D
2
O)
δ
δδ
δ
(ppm): 170,9 (C
n
); 134,7 (C
p
); 129,1 (C
q
); 129,0 (C
q
); 128,6
(C
q
); 68,8 (C
o
); 59,6 (C
d
); 46,3 (C
a
); 28,2 (C
c
); 23,3 (C
b
).
Rendimento: 95%
Cloridrato de (2
S
)-2-amino-3-fenilpropanoato de metila (245b):
C
10
H
14
ClNO
2
P.M.= 215.68
s
d
c
r
n
o
NH
3
+
Cl
-
O
O
RMN
1
H (200MHz, D
2
O)
δ
δδ
δ
(ppm): 7,40-7,18 (5H
q
, m); 4,36 (1H
d
, dd,
J
dc’
=7,4
Hz,
J
dc
=6,0 Hz); 3,76 (3H
o
, s); 3,28 (1H
c
, dd,
J
cc’
=14,5 Hz,
J
cd
=6,0 Hz); 3,14 (1H
c
, dd,
J
cc’
=14,5 Hz,
J
c’d
=7,4 Hz).
RMN
13
C (50MHz, D
2
O)
δ
δδ
δ
(ppm): 170,1 (C
n
); 133,8 (C
r
); 129,4 (C
s
); 129,3 (C
s
); 128,2
(C
s
); 54,2 (C
d
); 53,7 (C
o
); 35,7 (C
c
).
Rendimento: 93%
207
Preparação dos compostos enaminocarbonílicos derivados dos
α
αα
α
-aminoácidos
(2
E
)-3-[(2’
S
)-2’-carboxipirrolidinil]prop-2-enoato de etila (241):
Sobre uma mistura de 57mg
L
-prolina (0,50mmol), 104mg K
2
CO
3
(0,75mmol, 1,5eq) em
1,5mL de CH
3
CN, previamente agitada por 15min à temperatura ambiente, adicionou-se
uma solução de 49mg de propiolato de etila (0,50mmol, 1,0eq) em 1mL de CH
3
CN. Após
2,5h, observou-se a formação de flocos brancos. Em 3h, adicionou-se 3mL de CHCl
3
,
filtrou-se a mistura reacional e concentrou-se fornecendo um sólido levemente amarelado
de 104mg (98%).
C
10
H
15
NO
4
P.M.= 213.23
n
d
c
i
h
N O
O
O
OH
a
b
e
f
g
Pf: 137
o
C
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 7,67 (1H
e
, d,
J
= 13,0Hz); 4,43 (1H
f
, d,
J
= 13,0Hz);
3,90-4,11 (2H
h
+1H
d
, m); 3,04-3,24 (2H
a
, m); 1,96-2,16 (2H
c
, m); 1,73-1,96 (2H
b
, m); 1,21
(3H
i
, t,
J
= 7,1Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 177,4 (C
n
); 170,8 (C
g
); 150,5 (C
e
); 83,0 (C
f
); 66,3
(C
d
); 58,8 (C
h
); 47,5 (C
a
); 30,6 (C
c
); 24,0 (C
b
); 14,6 (C
i
).
Procedimento para reação entre os prolinatos e o propiolato de etila
Sobre uma mistura de 1,6mmol de prolinato, 221mg de K
2
CO
3
(1,6mmol, 1,0eq) e 365mg
de peneira molecular 4Å em 27,0mL de CH
3
CN , adicionou-se, a temperatura ambiente,
uma solução de 157mg de propiolato de etila (1,6mmol, 1,0eq) em 5,0mL de CH
3
CN. A
mistura reacional foi submetida a aquecimento (60-65
o
C) por 42h. Após este período, a
suspensão de cor parda, foi resfriada, filtrada e concentrada.
(2
E
)-[(2’
S
)-2-carbometoxipirrolidinil]-prop-2-enoato de etila (246a):
C
11
H
17
NO
4
P.M.= 227.26
n
o
d
c
i
h
N O
O
O
O
a
b
e
f
g
208
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 7,59 (1H
e
, d,
J
= 13,2Hz); 4,57 (1H
f
, d,
J
= 13,2Hz);
4,07-4,18 (2H
h
+1H
d
, m); 3,72 (3H
o
, s); 3,20-3,50 (2H
a
, m); 1,94-2,29 (2H
b
+2H
c
, m); 1,26
(3H
i
, t,
J
= 7,1Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
)
δ
δδ
δ
(ppm): 173,1 (C
n
); 169,8 (C
g
); 148,7 (C
e
); 88,1 (C
f
); 63,1
(C
d
); 59,7 (C
h
), 53,2 (C
o
); 49,3 (C
a
); 30,9 (C
c
); 24,4 (C
b
); 15,3 (C
i
).
Rendimento:
método A
: 87%; (como um óleo amarelo).
Obs:
utilizando 3,0 eq de DIPEA ao invés de carbonato o rendimento foi de 95% de modo
que a purificação ocorreu por cromatografia em coluna sobre sílica (70-230 mesh) eluindo-
se com hexano/acetato de etila 10%.
(2
E
)-[(2’
S
)-2-carbobenziloxipirrolidinil]-prop-2-enoato de etila (246b):
C
17
H
21
NO
4
P.M.= 303.36
q
p
n
o
d
c
i
h
N O
O
O
O
a
b
e
f
g
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 7,59 (1H
e
, d, J = 13,2Hz); 7,34 (5H
q
, sl); 5,16 (2H
o
,
s); 4,58 (1H
f
, d, J = 13,2Hz); 4,07-4,18 (2H
h
+1H
d
, m); 3,20-3,50 (2H
a
, m); 1,91-2,32
(2H
b
+2H
c
, m); 1,25 (3H
i
, t, J = 7,0Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 171,7 (C
n
); 169,0 (C
g
); 147,8 (C
e
); 135,2 (C
p
); 128,4;
128,3; 128,1; 87,4 (C
f
); 67,0 (C
o
); 62,6 (C
d
); 58,9 (C
h
); 48,1 (C
a
); 30,1 (C
c
); 23,6 (C
b
); 14,5
(C
i
).
Rendimento: 83% (como um óleo amarelo).
Procedimento geral para reação com benzilóxi-2-butinoato de etila
A uma mistura de 0,5mmol de cloridrato de prolinato em 3mL de acetonitrila, gotejou-se à
–3
o
C e sob agitação, uma solução de 65mg de DIPEA (0,5mmol, 1,0eq) em 2mL de
acetonitrila. Observou-se a formação de um fino precipitado branco. Após 15 min, na
mesma temperatura, adicionou-se uma solução de 109mg de benzilóxi-2-butinoato de etila
(0,5mmol, 1,0eq) em 5mL de acetonitrila resfriada à –3
o
C. Permitiu-se a reação atingir a
temperatura ambiente. Monitorando por CCD, observou-se o consumo do inoato após 4
dias de agitação. A mistura reacional turva e de cor parda foi filtrada e concentrada
fornecendo um óleo amarelo. Purificou-se por cromatografia em coluna sobre alumina
neutra (50x a massa do produto bruto) eluindo-se com hexano/acetato de etila 7%.
(2E)-4-benzilóxi-3-[(2’S)-(2’-carbometóxipirrolidinil)]but-2-enoato de etila (247a):
209
C
19
H
25
NO
5
P.M.= 347.41
n
o
d
c
i
h
N O
O
O
O
O
j
a
b
e
f
g
k
l
m
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 7,28-7,36 (5H
m
, m); 4,93 (2H
j
, s); 4,49-4,73
(1H
d
+1H
f
+2H
k
, m); 4,12 (2H
h
, q, J = 7,1 Hz); 3,30- 3,62 (2H
a
+3H
o
, m); 1,89-2,22
(2H
b
+2H
c
, m); 1,26 (3H
i
, t, J = 7,1 Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 173,2 (C
n
); 168,2 (C
g
); 155,9 (C
e
); 138,0 (C
l
); 128,1;
128,0; 127,6; 88,5 (C
f
); 72,3 (C
k
); 64,1 (C
j
); 60,4 (C
d
); 58,8 (C
h
); 52,1 (C
o
); 48,4 (C
a
); 30,5
(C
c
); 22,7 (C
b
); 14,6 (C
i
).
Rendimento: 13% (óleo incolor).
(2E)-4-benzilóxi-3-[(2’S)-(2’-carbobenziloxipirrolidinil)]but-2-enoato de etila (247b):
C
25
H
29
NO
5
P.M.= 423.51
p
q
n
o
d
c
i
h
j
a
b
e
f
g
N O
O
O
O
O
k
l
m
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 7,30 (5H
q
+ 5H
m
, sl); 4,93 (4H, sl); 4,47-4,72 (4H,
m); 4,10 (2H
h
, q, J = 7,1Hz); 3,20-3,65 (2H
a
, m); 1,88-2,23 (2H
b
+2H
c
, m); 1,26 (3H
i
, t, J =
7,1Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 172,5 (C
n
); 168,2 (C
g
); 155,9 (C
e
); 138,1 (C
l
); 135,5
(C
p
); 128,5; 128,2; 128,2; 128,2; 128,1; 128,1; 88,6 (C
f
); 72,2 (C
k
); 66,7 (C
o
); 64,1 (C
j
);
60,5 (C
d
); 58,8 (C
h
); 48,4 (C
a
); 30,4 (C
c
); 22,9 (C
b
); 14,6 (C
i
).
Rendimento: 21 % (óleo incolor).
210
Redução dos compostos enaminocarbonílicos
Método A
Sobre uma mistura de 5,5mL de AcOH/CH
3
CN 5:1 adicionou-se 132mg de NaBH
4
(3,5mmol, 7,0eq.) à 4
o
C. Após o término do borbulhamento, uma solução, resfriada na
mesma temperatura, de 114mg de enaminoéster 246a (0,5mmol) em 0,5mL de
AcOH/CH
3
CN 5:1 foi adicionada de uma só vez. Após 1h30, à 4
o
C, removeram-se os
solventes da mistura reacional à pressão reduzida. O óleo amarelo obtido foi levado até
pH=9 com solução saturada de Na
2
CO
3
. Extraiu-se com 8x 3mL de CH
2
Cl
2
. O extrato
orgânico foi seco sobre MgSO
4
, filtrado e concentrado.
Método B
Um reator contendo uma mistura de 350mg de enaminoéster 246a (1,54mmol), 214mg de
Pd/C 10% e 18,5mL de etanol foi purgado 2x com H
2
e submetido a uma pressão de 60atm
de H
2
. Após 6 dias de agitação à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada em
celite lavando-se com 30mL de AcOEt/Et
2
O 1:1. Depois de concentrado, o extrato orgânico
forneceu 314mg de produto bruto. Este foi purificado em sílica gel 70-230 mesh (10x a
massa do produto) utilizando-se como eluente 35mL de AcOEt/Et
2
O 1:1.
(2S)-1-(3-etóxi-3-oxopropil)pirrolidina-2-carboxilato
de metila (249):
C
11
H
19
NO
4
P.M.= 229.28
n
o
d
c
i
h
N O
O
O
O
a
b
e
f
g
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 4,14 (2H
h
, q, J = 7,1Hz); 3,73 (3H
o
, s); 2,98-3,28
(2H
a
+ 1H
d
, m); 2,66-2,85 (1H
e
, m); 2,35-2,59 (2H
f
+1H
e
, m); 2,02-2,23 (1H
c
, m); 1,79-2,02
(2H
b
+1H
c
); 1,26 (3H
i
, t, J = 7,1Hz);
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 174,2 (C
n
); 172,0 (C
g
); 65,6 (C
d
); 60,5 (C
h
); 53,2
(C
e
); 52,0 (C
o
); 49,7 (C
a
); 33,5 (C
f
); 29,2 (C
c
); 23,1 (C
b
); 14,2 (C
i
).
Rendimento: método A: 62%; método B: 75% (como um óleo amarelo).
211
4-(benziloxi)-3-pirrolidin-1-ilbutanoato de etila (271a):
C
17
H
25
NO
3
P.M.= 291.3
9
i
h
N O
O
O
j
a
b
e
f
g
m
l
k
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 7,30-7,37 (5H
m
, m); 4,52 (2H
k
, s); 4,09 (2H
h
, q, J =
7,1Hz); 3,63-3,46 (2H
j
, m); 3,19-3,05 (1H
e
, m); 2,62-2,76 (4H
a
+2H
f
, m); 1,76-1,82 (4H
b
,
m); 1,22 (3H
i
, t, J = 7,1Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 172,1 (C
g
); 138,0 (C
l
); 128,3; 128,3; 127,8; 73,2
(C
k
); 70,5 (C
j
); 60,5 (C
h
); 59,2 (C
e
); 50,8 (C
a
); 34,9 (C
f
); 23,3 (C
b
); 14,1 (C
i
).
Rendimento: método A: 68% (como um óleo levemente amarelo)
(2S)-1-{1-[(benzyloxy)methyl]-3-etóxi-3-oxopropil}pirrolidina-2-carboxilato de metila
(271b)
A uma solução de 4,0mL de CH
3
CN e 0,6mL de AcOH (10,5mmol, 21eq) adicionou-se, à
0
o
C, 132mg de NaBH
4
(3,5mmol, 7,0eq). Após o término do borbulhamento, gotejou-se
uma solução de 174mg de enaminoéster 247a (0,5mmol) em 1,0mL de CH
3
CN. Após 1h à
0
o
C e 0,5h à ta, adicionou-se 0,4mL de H
2
O (0,4mL) e então 4,0mL CH
2
Cl
2
/Hexano 1:1.
Acidificou-se com solução saturada de NH
4
Cl até pH=5. As fases foram separadas e a
aquosa extraída com 3x4mL de CH
2
Cl
2
. Os extratos orgânicos foram reunidos, lavados com
salmoura (1mL), secos com MgSO
4
e concentrados fornecendo um óleo amarelo de massa
277mg. Este foi purificado por cromatografia em sílica gel 70-230 mesh (60x a massa do
produto bruto) eluindo-se com Hexano/AcOEt 30%. Obteve-se 109mg de um óleo incolor
(62% - 2 etapas).
Obs: o material de partida utilizado corresponde ao produto bruto (extraído após
elaboração) da reação de adição do prolinato de metila no benzilóxi-2-butinoato de etila.
212
C
19
H
27
NO
5
P.M.= 349.4
3
n
o
d
c
i
h
N O
O
O
O
O
j
a
b
e
f
g
k
l
m
RMN
1
H (200MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 7,23-7,42 (5H
m
, m); 4,49 (2H
k
, s); 4,08 (2H
h
, q, J =
7,1Hz); 3,67 (3H
o
, s); 3,45-3,75 (1H
d
+1H
e
+2H
j
, m); 3,03-3,16 (1H
a
, m); 2,64-2,84 (1H
a
);
2,51-2,62 (2H
f
, m); 1,71-2,15 (2H
b
+2H
c
, m); 1,22 (3H
i
, t, J = 7,1Hz).
RMN
13
C (50MHz, CDCl
3
) δ
δδ
δ (ppm): 175,3 (C
n
); 172,4 (C
g
); 138,2 (C
l
); 128,2; 127,5;
127,4; 73,0 (C
k
); 71,7 (C
j
); 62,4 (C
d
); 60,3 (C
h
); 56,4 (C
e
); 51,7 (C
o
); 48,9 (C
a
); 33,9 (C
f
);
29,7 (C
c
); 23,7 (C
b
); 14,1 (C
i
).
213
ESPECTROS
214
Espectro 1: RMN
1
H do composto 201 em CDCl
3
.
215
Espectro 2: APT do composto 201 em CDCl
3
.
216
Espectro 3: RMN
1
H do composto 202 em CDCl
3
.
217
Espectro 4: APT do composto 202 em CDCl
3
.
218
Espectro 5: RMN
13
C do composto 203b em CDCl
3
.
219
Espectro 6: APT do composto 203c em CDCl
3
.
220
Espectro 7: RMN
1
H do composto 205a em CDCl
3
.
221
Espectro 8: APT do composto 205a em CDCl
3
.
222
Espectro 9: RMN
1
H do composto 205b em CDCl
3
.
223
Espectro 10: RMN
13
C do composto 205b em CDCl
3
.
224
Espectro 11: RMN
1
H do composto 205c em CDCl
3
.
225
Espectro 12: APT do composto 205c em CDCl
3
.
226
Espectro 13: RMN
13
C do composto 206a em CDCl
3
.
227
Espectro 14: RMN
1
H do composto 206b em CDCl
3
.
228
Espectro 15: APT do composto 206b em CDCl
3
.
229
Espectro 16: RMN
1
H do composto 206c em CDCl
3
.
230
Espectro 17: APT do composto 206c em CDCl
3
231
Espectro 18: RMN
1
H do composto 242a em D
2
O.
232
Espectro 19: RMN
13
C do composto 242a em D
2
O.
233
Espectro 20: RMN
1
H do composto 242b em D
2
O.
234
Espectro 21: RMN
13
C do composto 242b em D
2
O.
235
Espectro 22: RMN
1
H do composto 245b em D
2
O.
236
Espectro 23: RMN
13
C do composto 245b em D
2
O.
237
Espectro 24: RMN
13
C do composto 241 em CDCl
3
.
238
Espectro 25: RMN
1
H do composto 246a em CDCl
3
.
239
Espectro 26: RMN
13
C do composto 246a em CDCl
3
.
240
Espectro 27: RMN
13
C do composto 246b em CDCl
3
.
241
Espectro 28: RMN
1
H do composto 247b em CDCl
3
.
242
Espectro 29: APT do composto 247b em CDCl
3
.
243
Espectro 30: RMN
1
H do composto 271a em CDCl
3
.
244
Espectro 31: APT do composto 271a em CDCl
3
.
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