( PDF ) Crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade: avaliação da reação inflamatória através da dosagem de proteína C-reativa ultra-sensível e prevalência de síndrome metabólica

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ADRIANA REIS BRASIL

CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM

SOBREPESO OU OBESIDADE: AVALIAÇÃO DA

REAÇÃO INFLAMATÓRIA ATRAVÉS DA

DOSAGEM DA PROTEÍNA C-REATIVA ULTRA-

SENSÍVEL E

PREVALÊNCIA DE SÍNDROME METABÓLICA

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

BELO HORIZONTE

2006

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

Reitora: Profa. Ana Lúcia de Almeida Gazola

Vice-reitor: Prof Marcos Borato Viana

Pró-reitor de Pós-Graduação: Prof. Jaime Arturo Ramirez

Diretor da Faculdade de Medicina: Prof. Geraldo Brasileiro Filho

Vice-diretor da Faculdade de Medicina: Prof Joel Alves Lamounier

Coordenador do Centro de Pós-Graduação: Prof. Francisco José Penna

Chefe do Departamento de Pediatria: Profa. Cleonice de Carvalho Coelho

Mota

Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde-

Área de concentração em Saúde da Criança e do Adolescente: Prof.

Francisco José Penna

Sub-Coordenador de Programa de Pós-Graduação em Medicina – Área

de Concentração em Pediatria: Prof Joel Alves Lamounier

Colegiado do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde- Área

de concentração em Saúde da Criança e do Adolescente

Prof. Francisco José Penna

Prof. Joel Alves Lamounier

Prof. Eduardo Araújo Oliveira

Profa. Ivani Novato Silva

Prof. Marco Antônio Duarte

Prof. Marcos Borato Viana

Prof. Roberto Assis Ferreira

Miguir Terezinha Vieccelli Donoso

(Representante discente)

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ADRIANA REIS BRASIL

Crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade:

avaliação da reação inflamatória através da dosagem da

proteína C-reativa ultra-sensível e prevalência de

síndrome metabólica

Dissertação apresentada ao Curso de Pós-

graduação em Ciências da Saúde, área de

concentração em Saúde da Criança e do

Adolescente, da Faculdade de Medicina

da Universidade Federal de Minas

Gerais, como requisito parcial para

obtenção do grau de Mestre.

Orientadora: Profa. Rocksane de

Carvalho Norton.

DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho à minha Mãe, pois

meu Pai plantou a semente, mas foi ela

quem regou.

AGRADECIMENTOS

À Profa. Rocksane de Carvalho Norton, orientadora deste trabalho,

não só pela maneira gentil de conduzir a orientação, mas por todos os outros

momentos que minha trajetória profissional cruzou seu caminho.

Ao Haroldo, meu esposo, pela paciência, incentivo e pelos cálculos

estatísticos.

À Alice, Renato e Caio, meus filhos, por terem entendido a

importância deste trabalho e terem me ajudado em tudo que foi possível.

Ao Dr. Ennio Leão, pelas sugestões preciosas e pela confiança em

mim.

Ao Professores Ana Lúcia Pimenta Starling, Joel Alves Lamounier,

Paulo Pimenta Figueiredo Filho, Ricardo Castanheira Pimenta Figueiredo

e Rosângela Diamante, do Grupo de Nutrição Pediátrica, por terem me

acolhido e me incentivado.

À Dra. Márcia Parizzi, por estar sempre abrindo meus horizontes e

compartilhando suas experiências.

À Profa. Márcia Braz Rosseti, por ter sido meu braço direito e ter me

apoiado nas várias fases deste trabalho.

Ao acadêmico Ricardo, pela imensa ajuda, especialmente na

elaboração do banco de dados.

Às acadêmicas Mariana e Lara, pela ajuda na coleta de dados.

À Viviane Kanufre e Valéria Tassara, do Grupo de Nutrição

Pediátrica, por estarem caminhando junto comigo.

À Profa. Susane Pretti Figueiredo Neves, coordenadora do

Laboratório de Sorologia do HC/UFMG, pelas orientações técnicas e dicas

imprescindíveis.

Aos meus queridos pacientes e suas famílias, espero poder retribuir à

altura. Às crianças e adolescentes que participaram do grupo controle, meu

eterno agradecimento.

NOTA EXPLICATIVA

De acordo com o Regimento do

Programa de Pós-Graduação em Ciências

da Saúde, área de concentração em Saúde

da Criança e do Adolescente, esta

dissertação está sendo apresentada em

um formato composto por Revisão

Bibliográfica e Versões Preliminares de

Artigos Científicos.

LISTA DE ABREVIATURAS

IMC Índice de Massa Corporal

PCR Proteína C-reativa

PCR-US Proteína C-reativa ultra-sensível

SM Síndrome Metabólica

DCV Doença Cardiovascular

HOMA Homeostasis Model Assessment

FNT-α Fator de Necrose Tumoral-α

IL-6 Interleucina–6

SUMÁRIO

1. Revisão de literatura

1.1 Introdução.................................................................2

1.2 Epidemiologia...........................................................4

1.3 Conseqüências da obesidade.....................................6

1.4 Obesidade e síndrome metabólica.............................7

1.5 Obesidade e doença cardiovascular.........................13

1.6 Tecido adiposo e reação inflamatória......................14

1.7 Marcador de inflamação (PCR) e doença

Cardiovascular...................................................................16

1.8 Marcador de inflamação (PCR) e

Obesidade..........................................................................19

1.9 Redução da PCR e risco cardiovascular.................28

1.10 Comentários finais..................................................30

1.11 Referências bibliográficas......................................32

2. Versão preliminar de artigo científico:

Proteína C-reativa em crianças e adolescentes com obesidade,

sobrepeso e sem obesidade ...................................................42

2.1 Resumo...................................................................43

2.2 Abstract...................................................................44

2.3 Introdução...............................................................45

2.4 Casuística e métodos...............................................46

2.5 Resultados...............................................................48

2.6 Discussão................................................................50

2.7 Agradecimentos......................................................52

2.8 Referências bibliográficas......................................53

3. Versão preliminar de artigo científico:

Síndrome metabólica e reação inflamatória em crianças e

adolescentes com obesidade............................................56

3.1 Resumo..................................................................57

3.2 Abstract.................................................................58

3.3 Introdução.............................................................59

3.4 Casuística e métodos.............................................61

3.5 Resultados.............................................................63

3.6 Discussão..............................................................66

3.7 Referências bibliográficas.....................................69

4. Discussão final

Discussão final..................................................................72

5. Anexos

5.1 Anexo 1- Protocolo de pesquisa................................77

5.2 Anexo 2- Protocolo de pesquisa- controles...............79

5.3 Anexo 3- Termo de consentimento...........................80

5.4 Anexo 4- Termo de consentimento-controles...........81

5.5 Anexo 5- Parecer da Câmara Departamental e do

Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade

Federal de Minas Gerais..................................................82

5.6 Anexo 6- Banco de dados da pesquisa.......................83

Brasil, Adriana Reis.

B823c Crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade [manuscrito] :

avaliação da reação inflamatória através da dosagem da proteína C-reativa

ultra-sensível e prevalência de síndrome metabólica / Adriana Reis Brasil.

– 2006.

88 f., enc. : il., p & b, color., tabs., graf.

Orientador: Profa. Dra. Rocksane de Carvalho Norton.

Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de Minas Gerais,

Faculdade de Medicina.

Área de concentração: Ciência da Saúde: Pediatria.

Linha de pesquisa: Obesidade.

Bibliografia: f. 32-41.

Anexos: f. 76-88.

1. 0besidade nas crianças – Teses. 2. Adolescência – Teses. 3. Diabetes

mellitus – Teses. 4. Sistema cardiovascular – Doenças – Teses. 5. Síndrome

X metabólica – Teses. 6. Inflamação – Teses. 7. Proteína C-reativa – Teses.

I. Norton, Rocksane de Carvalho. II. Universidade Federal de Minas Gerais.

Faculdade de Medicina. III. Título.

NLM: WD 210

REVISÃO DE LITERATURA

1. REVISÃO DE LITERATURA

1.1 INTRODUÇÃO

O peso e a composição corporal de um indivíduo dependem de fatores genéticos,

metabólicos, ambientais, comportamentais e socioculturais

Obesidade é o excesso de gordura corporal, de causa exógena ou endógena, que

pode ser mensurado através de medidas antropométricas, das dobras cutâneas e das

circunferências corporais. Também podem ser utilizados métodos mais complexos

como a tomografia computadorizada, eletrobioimpedância e dual-energy x-ray

absortiometry (DEXA). A definição quantitativa da obesidade requer estabelecimento

de ponto de corte, que separe indivíduos obesos dos não obesos

Obesidade exógena é o acúmulo exagerado de gordura no organismo em

decorrência de um desequilíbrio entre a quantidade de energia ingerida e o gasto

energético do organismo, por um longo período. A obesidade endógena, ou secundária,

ocorre numa pequena porcentagem dos casos - cerca de 1% - e é decorrente de doenças

hormonais ou genéticas

A distribuição da gordura corporal difere entre os indivíduos, podendo ser

classificada como andróide (em forma de maçã) e ginecóide (em forma de pêra). Na

forma andróide a gordura que se acumula principalmente no tórax e no abdome,

chamada de gordura visceral, abdominal ou central, está mais relacionada às

complicações metabólicas em adultos e crianças. A forma ginecóide, mais comum nas

mulheres, apresenta a gordura distribuída em forma periférica pelo corpo, no tecido

subcutâneo, com a maior parte da gordura depositada nas nádegas e nas coxas

A prevalência da obesidade atingiu proporções epidêmicas, sendo considerada

grave distúrbio nutricional em todo o mundo. A obesidade tem conseqüências

individuais, mas também na saúde pública. Dados demonstram que os gastos

relacionados à obesidade, em países do ocidente, variam de 2 a 8% dos recursos

destinados à área de saúde. Estes valores representam a maior fração do orçamento para

saúde, comparáveis apenas com os destinados para o tratamento de câncer. O impacto

destes gastos em países em desenvolvimento pode ser ainda maior

Apesar dos avanços tecnológicos e científicos, as estratégias de prevenção e

tratamento da obesidade não têm apresentado sucesso. Os profissionais da área de saúde

não encaram a obesidade como um sério problema de saúde, iniciando o tratamento

apenas quando já existem co-morbidades. A Organização Mundial de Saúde alerta que

existe uma necessidade urgente de promover treinamento aos profissionais de saúde,

não apenas para melhorar os níveis de conhecimento sobre o manejo da obesidade, mas

também para evitar que esses profissionais tenham atitudes negativas em relação aos

obesos, dificultando ainda mais o tratamento

1.2 EPIDEMIOLOGIA

A obesidade é considerada uma epidemia que atinge todas as faixas etárias da

população. Estudo que descreve a evolução secular da distribuição de gordura em

homens americanos no século XX (1890-2000), revela que a prevalência de obesidade

passou de 3,4% para 35%

. No Canadá, as taxas de mortalidade atribuídas à obesidade

migraram de 5,1 em 1985 para 9,3 em 2000

. Na Albânia, considerado um país em

desenvolvimento como o Brasil, a prevalência de obesidade da população adulta foi

estimada em 22 % para homens e 30,9% para mulheres

. Na América Latina, nos

últimos 15 anos, houve marcante aumento da prevalência da obesidade, principalmente

na população de baixa renda

Em várias regiões do mundo (Austrália

, Espanha

, França

, Taiwan

China

), o aumento da prevalência do excesso de peso é notado desde a infância. No

Japão, em 10 anos, a média do IMC, por idade, aumentou 0,32Kg/m

nos meninos e

0,24Kg/m

nas meninas

. Como conseqüência, a prevalência da obesidade passou de

6,1% nos meninos e 7,1% nas meninas para 11,1% e 10,2%, respectivamente.

O Brasil vem passando por um processo de transformação do seu panorama

nutricional. Devido às mudanças econômicas, sociais e demográficas do país, ocorreram

modificações no estilo de vida e alimentação dos brasileiros. A urbanização da

população é apontada como um dos principais determinantes das alterações dos padrões

de comportamento alimentar que, juntamente com a redução da atividade física,

ocasionaram mudanças na qualidade de vida das populações. O aumento da prevalência

da obesidade no Brasil é relevante e proporcionalmente mais elevado nas famílias de

baixa renda, podendo coexistir, num mesmo domicílio, indivíduos obesos e desnutridos

ou indivíduos obesos com carências nutricionais específicas, como anemia e

hipovitaminose A

Ainda existem regiões brasileiras onde a desnutrição é um dos principais

problemas de saúde, porém sua ocorrência vem caindo, enquanto a obesidade tem

aumentado. Segundo Monteiro e Conde

, a prevalência de desnutrição, em menores de

5 anos, na cidade de São Paulo caiu de 5,5% na década de 70 para 0,6% na década de

90. No mesmo período, a prevalência de obesidade nessa faixa etária passou de 3,2 %

para 3,8%.

Dados recentes da Pesquisa de Orçamentos Familiares (2002-2003) realizada

pelo IBGE revelam que, em adultos, a freqüência do excesso de peso supera em 8 vezes

o déficit de peso em mulheres e em 15 vezes em homens. Nos últimos 30 anos, duplicou

o percentual de homens com excesso de peso e houve um aumento de 50% da

prevalência de obesidade entre as mulheres Em 2003, o excesso de peso afetava 41,1%

dos homens (8,9% obesos) e 40% das mulheres (13,3% obesas)

O aumento da adiposidade também foi constatado entre homens jovens (17-19

anos), na região nordeste, entre os anos de 1980 e 2000. Houve um aumento de 2,47

vezes na prevalência de sobrepeso e 4,41 vezes de obesidade

. Em estudo com amostra

representativa da população das regiões sudeste e nordeste, Abrantes et al

encontraram

prevalência de obesidade de 10,3% em meninas e 9,2% em meninos. Entre os

adolescentes, 9,3% do sexo feminino e 7,3% do masculino apresentavam sobrepeso, e

obesidade foi observada em 3,0% e 2,6%, respectivamente.

Em Belo Horizonte, estudo representativo da população escolar (rede pública e

privada), realizado em 1998, encontrou prevalência de excesso de peso (sobrepeso e

obesidade) em 8,5% dos estudantes com idade entre 10 e 18 anos

1.3 CONSEQUÊNCIAS DA OBESIDADE

Na infância, a obesidade deve ser considerada doença nutricional grave devido

aos danos imediatos à saúde e também por suas conseqüências na vida futura, podendo

ameaçar seriamente a saúde do indivíduo

. A obesidade na infância está relacionada ao

maior risco de morte prematura na vida adulta, principalmente por doenças

cardiovasculares.

. A criança obesa tem maior chance de se tornar um adulto obeso, o

que representa preocupação adicional nesta faixa etária. De acordo com o II National

Health and Nutricion Examination Survey [NHANES II], o risco de uma criança obesa

(IMC acima do percentil 95) com mais de 9 anos, tornar-se um adulto obeso (IMC > 28

kg/m

) é de 80% até a idade de 35 anos

. Segundo o estudo Bogalusa, 77% das

crianças obesas e apenas 7% das crianças com peso adequado, se tornaram adultos

obesos

O portador de excesso de peso tem maiores chances de desenvolver doenças

cardiovasculares, diabete, enfermidades osteoarticulares, esteatose hepática, litíase

biliar, enfermidades endócrino-metabólicas, refluxo gastroesofágico, problemas

respiratórios, dermatológicos e emocionais

27 - 28

. A associação entre obesidade, doenças

cardiovasculares e diabete é de interesse especial. Nos Estados Unidos, as complicações

relacionadas ao diabete consomem a maior parcela dos custos do sistema de saúde,

seguidas pelas doenças cardiovasculares

1.4

OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA

A obesidade está associada a algumas características clínico-laboratoriais, que

em conjunto são denominadas síndrome metabólica (SM). De instalação insidiosa, a SM

inicia-se com limitações da ação periférica da insulina, evoluindo para aumento

compensatório de sua produção, diminuição da tolerância à glicose até um quadro de

diabete.

A síndrome metabólica (ou síndrome de resistência à insulina ou síndrome X) é

definida pela Organização Mundial da Saúde

como um conjunto de alterações em um

indivíduo que apresenta distúrbio do metabolismo da glicose. Dessas alterações, são

consideradas as principais: hipertensão arterial, dislipidemia aterogênica (aumento do

triglicéride, diminuição do HDL colesterol) e obesidade central. Os critérios adotados

pelo Adult Treatment Panel III – ATP III - (The National Heart, Lung and Blood

Institute)

e pela American Association of Clinical Endocrinologists

são semelhantes,

porém com algumas modificações (Tabela I). A Sociedade Brasileira de Cardiologia, no

I Consenso Brasileiro sobre Síndrome Metabólica

, adotou o critério do ATP III.

Vários estudiosos consideram a obesidade fator de risco e não critério

diagnóstico para a definição da SM, embora a maioria dos portadores da síndrome

apresentem excesso de peso

. Indivíduos com SM têm maiores chances de desenvolver

doenças cardiovasculares, por agregar vários fatores de risco. Se não tratadas, as

alterações metabólicas assintomáticas progridem para doenças crônicas, como

hipertensão, doença coronariana e diabete.

29 - 35

A resistência à insulina pode ser avaliada através da relação entre glicemia e

insulinemia de jejum, com a utilização do modelo matemático sugerido por Matheus et

al em 1985. O Homeostasis Model Assessment (HOMA) tem demonstrado boa

correlação com o clamp test*, considerado padrão ouro para quantificar a resistência à

insulina. Calcula-se o produto da glicemia de jejum (mmol/L) pela insulinemia de jejum

(µUI/ml), dividindo-se o resultado por 22,5

. Quanto maior o resultado, maior a

resistência à insulina. Em adultos, resultados acima de 2,77 , segundo Bonora et al

acima de 4,00 , segundo Haffner et al

, são considerados alterados. Em crianças e

adolescentes, ainda não existe um ponto de corte consensual. Alguns autores sugerem

valores como 2,5

39,

, 3,3

e 3,8

*Clamp test: administração intravenosa contínua de glicose e insulina por 3 horas. O

cálculo da sensibilidade à insulina é feito através da medição da quantidade de glicose

necessária para manter os níveis de glicemia normais.

TABELA I: Critérios de diagnóstico de síndrome metabólica em adultos.

Organização Mundial da Saúde ATP III AACE

-Diabete, intolerância à glicose

ou resistência à insulina

(HOMA), acrescido de 2 destes

critérios:

-Relação cintura/quadril.>0,90

(homens) ou >0,85 (mulheres)

-Triglicéride ≥ 150mg/dL ou

HDL <35mg/dL (homens) ou

<39 mg/dL (mulheres)

-Taxa de excreção urinária de

albumina >20µg/min

-Pressão arterial ≥ 140/90mmHg

Presença de pelo menos 3

critérios:

-Circunferência da cintura >102cm

(homens) e >88 cm (mulheres)

-Triglicérides ≥ 150mg/dl

-HDL < 40 mg/dL (homens) e

<50mg/dL (mulheres)

-Pressão arterial ≥ 130/85mmHg

-Glicemia ≥ 110mg/dL

Presença de um dos fatores:

diagnóstico de DCV,

hipertensão, síndrome do

ovário policístico,

esteatohepatite não alcoólica

ou acantosis nigricans;

história familiar de diabetes,

doença cardiovascular ou

hipertensão; história

gestacional de diabetes ou

intolerância à glicose; etnia

não caucasiana; vida

sedentária; IMC>40kg/m

(homens) ou >35 (mulheres);

idade > 40 anos.

Acrescido de dois destes

critérios:

-Triglicérides >150mg/dL

-HDL < 40mg/dL (homens)

ou < 50mg/dL (mulheres)

-Pressão arterial

>130/85mmHg

-Glicemia de jejum 110-

125mg/dL ou teste de

tolerância à glicose 140-

200mg/dL

A prevalência de SM na população adulta americana é de aproximadamente

25%, dependendo do critério utilizado

. Não foram encontrados dados da prevalência

de SM na população brasileira, nas bases de dados MEDLINE E LILACS.

Na faixa etária pediátrica, a definição de síndrome metabólica é ainda mais

difícil. Não há um padrão universal de fácil acesso para caracterizar a obesidade

abdominal em crianças e adolescentes

. A medida da circunferência da cintura ou a

relação cintura/quadril variam com a idade, o desenvolvimento puberal e a etnia. Em

vista disso, a maioria dos pesquisadores não utiliza este dado como critério para SM. As

alterações lipídicas também devem ser ajustadas à faixa etária, assim como os níveis de

pressão arterial. O 1st World Congress on the Insulin Resistance Syndrome

adverte

para a subestimação da prevalência da síndrome metabólica em crianças, caso sejam

utilizados os mesmos pontos de corte recomendados para adultos. Critérios sugeridos

para a definição de SM em crianças são apresentados na tabela II.

Tabela II: Critérios de diagnóstico de síndrome metabólica em crianças.

1st World Congress on the

Insulin Resistance Syndrome

Pelo menos 3 dos critérios:

-triglicérides>110mg/dL

-HDL<40mg/dL

-glicemia de jejum>110mg/dlL

-pressão arterial >120/68mm/Hg (meninos) e 116/70mm/Hg

(meninas)

Cook e Dietz

(para crianças acima de 10 anos)

Pelo menos 3 dos critérios:

-triglicérides >110mg/dL

-HDL≤ 40mg/dL

-glicemia ≥ 110mg/dL

-pressão arterial acima do percentil 90

-circunferência da cintura acima do percentil 90 (para idade e sexo

usando como referência toda a amostra da população)

Weiss et al

Pelo menos 3 dos critérios:

-IMC> percentil 97 (ou Z-score ≥2)*

-triglicérides acima do percentil 95*

-HDL abaixo do percentil 5*

-teste de tolerância à glicose entre 140-200mg/dL

-pressão sistólica ou diastólica acima do percentil 95*

* usando como referência todo o grupo da pesquisa

Silva et al

(para crianças acima de 10 anos)

Pelo menos 3 dos critérios:

-IMC acima do percentil 97

-triglicérides >130mg/dL

-HDL ≤ 35mg/dL

-resistência à insulina (HOMA) >2,5, glicemia de jejum >110mg/dL

ou glicemia pós-pradial >140mg/dL

-pressão arterial sistólica ou diastólica acima do percentil 95 para

idade e sexo

Invitti et al

Pelo menos 3 dos critérios:

-IMC acima do percentil 97*

-triglicérides acima do percentil 95*

-HDL abaixo do percentil 5*

-resistência à insulina (HOMA) >2,5 ou intolerância à glicose ou

diabetes.

-pressão arterial acima do percentil 95*

* usando como referência um grupo controle de crianças sadias

A prevalência de SM encontrada por Cook et al

, entre adolescentes americanos

(NHANES III 1988-1992) foi de 4%. Utilizando os mesmos critérios, Duncan et al

(NHANES 1999-2000), encontraram prevalência de 6,4%. A estratificação dos

indivíduos de acordo com os valores do IMC identificou como portadores de SM:

32,1% dos obesos, 7,1% dos indivíduos com sobrepeso e menos de 1% daqueles com

peso adequado. A prevalência de SM encontrada por Weiss et al

, em crianças e

adolescentes americanos (4 a 20 anos) com excesso de peso foi de 38,7% nos

moderadamente obesos (Z score do IMC entre 2-2,5) e 49,7% nos intensamente obesos

(Z score do IMC acima de 2,5). Já Invitti el al

, estudando crianças e adolescentes

europeus obesos (6-18 anos) e adotando critério modificado para a faixa etária,

encontraram prevalência de SM de 31,6%.

Dados do Brasil (São Paulo) demonstraram que em população de 99

adolescentes (10-19 anos), com história familiar de diabetes tipo II, a prevalência de SM

foi de 6%, não sendo encontrado nenhum caso entre indivíduos com peso adequado ou

sobrepeso. A prevalência de SM foi de 26,1% entre obesos, sendo a resistência à

insulina a principal alteração encontrada

1.5 OBESIDADE E DOENÇA CARDIOVASCULAR

Sabe-se que o excesso de gordura corporal eleva o risco de desenvolvimento de

hipertensão arterial, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral

47, 48

dislipidemias e fenômenos trombóticos

. O mecanismo fisiopatológico que relaciona a

obesidade e as doenças cardiovasculares ainda não está claro.

As doenças cardiovasculares têm etiologia multifatorial, com componentes

ateroscleróticos, trombóticos e inflamatórios, que se instalam ao longo dos anos. O

conceito de que a aterosclerose é um fenômeno crônico degenerativo do idoso foi

substituído pelo que a considera uma doença inflamatória crônica, subclínica, que se

inicia na infância

. A evolução da aterosclerose inclui a ação de macrófagos, monócitos

e citocinas, que lesam o endotélio permitindo a passagem e o acúmulo de lípides nas

artérias. Quando ocorre ruptura da placa aterosclerótica, novamente há o envolvimento

de macrófagos e citocinas, que estimulam a liberação de enzimas proteolíticas, tendo

como conseqüências a disfunção endotelial, a vasoconstrição e a trombose

O bom funcionamento do aparelho cardiovascular depende de um endotélio

sadio, que permita um equilíbrio entre fatores vasoconstritores e vasodilatadores,

produzidos pela célula endotelial. A disfunção endotelial pode ser caracterizada como

um desequilíbrio de qualquer um dos fatores de manutenção da homeostase vascular,

como a capacidade de vasodilatação, resposta ao óxido nítrico, proliferação de células

musculares e espumosas, coagulação, fibrinólise, trombose e oxidação

. A disfunção

endotelial, como conseqüência da inflamação e da resistência à insulina, está implicada

na patogênese e no curso clínico da maioria das doenças cardiovasculares, e está

associada ao risco futuro de eventos cardiovasculares

53,

1.6 TECIDO ADIPOSO E REAÇÃO INFLAMATÓRIA

O diabete e as doenças cardiovasculares têm algumas características comuns,

sugerindo um mesmo mecanismo fisiopatológico para as duas condições.

Recentemente, a hipótese que a inflamação possa ser o “solo comum” tem conquistado

espaço entre os pesquisadores.

O tecido adiposo não é mais considerado tecido de depósito. Sabe-se que ele

secreta substâncias com ação sistêmica. Evidências têm demonstrado a implicação do

tecido adiposo, particularmente da adiposidade visceral, como chave de regulação de

inflamação

. O tecido adiposo secreta citocinas pro-inflamatórias, que funcionam como

base molecular para a disfunção dos sistemas implicados no desenvolvimento da

aterosclerose e outras alterações metabólicas

. O fator de necrose tumoral-α (FNT-α) e

a interleucina–6 (IL-6) parecem ter papel importante neste processo.

A liberação de FNT-α do tecido adiposo foi demonstrada in vitro, por Kern et al,

em 1995

e suas concentrações estão relacionadas ao percentual de gordura corporal

O FNT-α lesa as células endoteliais, precipitando a apoptose e facilitando a atividade

pro-coagulante e o depósito de fibrina, estando relacionado ao desenvolvimento da

aterosclerose

. Parece ter importante efeito no metabolismo lipídico e na regulação do

ganho de peso, além de ser conhecido como importante mediador da resistência à

insulina na obesidade

60,

. As concentrações séricas de FNT-α estão relacionadas com

índices de adiposidade e com concentrações de Proteína C-reativa (PCR) tanto em

adultos

, quanto em crianças

Mohamed-Ali et al

, em 1997, demonstraram a produção, in vivo, de IL-6 no

tecido subcutâneo humano. Esta produção, bem como suas concentrações no sangue,

aumenta à medida que aumenta a adiposidade. Estimou-se que 30% da IL-6 circulante é

originária do tecido adiposo em pessoas sadias. Foi também observado que, in vitro, o

tecido adiposo visceral libera mais IL-6 do que o tecido subcutâneo

. A IL-6 pode ser a

chave no desenvolvimento da doença cardiovascular através de diversos mecanismos,

como alterações metabólicas, endoteliais e da coagulação. Ela pode elevar a glicose,

alterar a sensibilidade à insulina, aumentar a liberação de moléculas de adesão pelo

endotélio, aumentar a liberação hepática de fibrinogênio e exercer efeito pro-coagulante

nas plaquetas

. A IL-6 estimula a produção hepática de PCR

67, , 68 69

A Proteína C-reativa é uma molécula com alta estabilidade, da família das

proteínas Pentraxin, secretada pelo fígado em resposta a uma variedade de citocinas

inflamatórias. Eleva-se rapidamente em resposta ao trauma, inflamação e infecção, tem

meia vida no plasma de 18 a 20 horas. A concentração da PCR vem sendo usada, desde

a década de 70, para diagnóstico e acompanhamento de estados inflamatórios e

infecções

. A PCR faz parte do sistema imune inato

1.7 MARCADOR DE INFLAMAÇÃO (PCR) E DOENÇA

CARDIOVASCULAR

Recentemente, estudos epidemiológicos têm documentado que discretas

elevações das concentrações de PCR, mesmo ainda dentro da faixa de referência, podem

prever o aparecimento de doenças cardiovasculares.

Em 1996, Mendell et al

, em uma pesquisa com 303 homens de 50-69 anos,

observaram que maiores concentrações de PCR estavam associadas com idade, IMC,

fatores de risco cardiovascular e doença cardiovascular (alteração eletrocardiográfica,

claudicação, angina e infarto). Na pesquisa de Ridker el at

(1997), realizada com 1086

homens sadios (40 a 84 anos), os indivíduos com concentrações de PCR no quartil

superior (≥ 2,11 mg/L) tinham 2 vezes mais chances de apresentar acidente vascular

cerebral e 3 vezes mais chances de ter infarto agudo do miocárdio. Também em 1997,

Koening et al

realizaram pesquisa em 936 homens inicialmente sadios (Monitoring

Trends and Determinants in Cardiovascular Disease- MONICA- Augsburg Cohort

Study), e concluíram que elevações de um desvio padrão das concentrações de PCR

aumentavam em 50% o risco de eventos cardiovasculares. Os pacientes com percentis

superiores tiveram 2,6 vezes mais chances de apresentar evento cardiovascular. A

distribuição da PCR foi semelhante a outros estudos, com 55 a 80% dos valores

inferiores a 2,0mg/L. A PCR também teve valor preditivo para doenças

cardiovasculares em mulheres, como confirmado por Ridker et al

(1998), em estudo

caso-controle com 366 mulheres pós-menopausa. As pacientes que apresentaram um

evento cardiovascular tinham a média da PCR mais elevada (6,45mg/L) do que as que

não apresentaram (3,75mg/L). As mulheres com níveis mais elevados de PCR (>7,3

mg/L) tiveram risco 5 vezes maior de apresentar evento vascular e 7 vezes maior de

apresentar infarto ou isquemia cerebral.

Em um estudo de meta-análise de 7 trabalhos prospectivos, Danesh et al

concluiram que indivíduos com concentrações de PCR no terço superior (>2,4mg/L) da

distribuição geral tinham risco 1,7 vezes maior de desenvolver DCV quando

comparados aos indivíduos com concentrações de PCR no terço inferior (<1,0mg/L).

Posteriormente, Danesh et al

confirmaram essa associação em estudo envolvendo 507

homens que haviam sofrido infarto agudo do miocárdio. Nessa população, as

concentrações da PCR estavam associadas ao tabagismo, IMC e baixo volume

expiratório final. A razão de chances para doença coronariana foi de 3,46 em homens

com concentrações de PCR no terço superior da distribuição (>2,4mg/L) quando

comparados aos indivíduos com concentrações no terço inferior (<0,9mg/L).

A PCR também foi relacionada ao risco futuro de hipertensão arterial em um

grande estudo prospectivo. Embora atinja milhões de indivíduos em todo o mundo, e

seja considerada fator de risco para as DCV, a etiologia da doença hipertensiva continua

não sendo bem compreendida Os dados do Women’s Health Study

demonstram que os

níveis de PCR estão diretamente relacionados ao maior risco de desenvolvimento da

hipertensão, sugerindo que a inflamação pode ter papel no seu desenvolvimento. As

citocinas inflamatórias ocasionariam menor produção de óxido nítrico no endotélio

vascular e maior produção de endotelina, resultando em vasoconstrição

Em 4 grandes estudos de coorte realizados nos Estados Unidos (The Physicians

Health Study, the Women´s Health Study, the Women´s Health Initiative, and the Air

Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study)

, a distribuição das dosagens

da PCR em americanos de meia-idade, independente do sexo e etnia, para os percentis

10, 25, 50, 75 e 90 são: 0,3; 0,6; 1,5; 3,5 e 6,6 mg/L, respectivamente.

Os mecanismos que originam a elevação da PCR em pacientes com risco futuro

de DCV continuam pouco entendidos. Teria a PCR envolvimento direto na etiologia

multifatorial da DCV ou seria apenas um marcador de dano endotelial em evolução? A

relação entre os níveis basais de PCR e o risco futuro de eventos cardiovasculares tem

sido consistentemente comprovada em estudos nos Estados Unidos e Europa, e na

maioria das vezes, independente da idade, sexo, tabagismo, níveis de colesterol, pressão

arterial e diabetes. Atualmente, os pontos de corte sugeridos são: níveis de PCR

menores que 1mg/L – baixo risco para DCV; níveis entre 1 e 3mg/L – risco moderado;

níveis acima de 3 mg/L – risco elevado

1.8 MARCADOR DE INFLAMAÇÃO (PCR) E OBESIDADE

Visser et al

(1999), realizaram um grande estudo com 16616 pacientes,

controlados para doenças inflamatórias e outros fatores que influenciam os níveis de

PCR (tabagismo, terapia de reposição hormonal), participantes do Thrid National

Health and Nutrition Survey (NHANES III). Observaram que a concentração da PCR

era indetectável (≤2,1mg/L), pela técnica laboratorial utilizada, na maioria dos

indivíduos. Consideraram como elevada a concentração acima de 2,2mg/L, o que

ocorreu em 21,8% dos homens e em 33,1% das mulheres. Esta elevação estava

diretamente relacionada com o aumento do IMC e com a relação cintura/quadril.

Concluíram, também, que os homens obesos têm 2,13 mais chances de ter elevação da

PCR do que os não obesos, enquanto as mulheres obesas têm 6,21 mais chances do que

as não obesas. A análise foi repetida em indivíduos sadios, não tabagistas, com idade

entre 17 e 39 anos, e a associação da PCR elevada com IMC continuou positiva. Essas

observações, em conjunto com as evidências de outras pesquisas, sugerem que o risco

aumentado de doença cardiovascular em pacientes com excesso de peso pode ser

explicado por um estado de inflamação de baixa intensidade, gerado pela obesidade.

Em 2000, Cook et al

realizaram a primeira pesquisa em crianças hígidas (9-11

anos) para avaliar as concentrações de PCR e suas relações com a adiposidade e fatores

de risco cardiovascular. A vantagem da pesquisa nesta faixa etária seria a maior

facilidade de se controlar fatores de confusão, como a doença coronariana e o

tabagismo. A concentração de PCR foi fortemente relacionada ao Índice Ponderal (IP),

sendo 270% maior no quintil superior do IP quando comparado ao quintil inferior. Ela

foi 47% mais elevada em meninas do que nos meninos, possivelmente devido às

variações da composição corporal. Essas crianças haviam sido avaliadas aos 5-7 anos e

o IP desta idade está relacionado ao IP da idade atual. Quando foi realizada análise por

regressão, o PCR só se relacionou com a obesidade atual, e não com o IP passado. A

PCR também teve forte relação com o fibrinogênio e foi inversamente relacionada com

o HDL e com a freqüência cardíaca. Outros fatores de risco cardiovascular (colesterol,

triglicérides, glicose, insulina, pressão arterial) não se relacionaram com a PCR ou

foram atenuados após ajuste para a adiposidade. Esses dados sugerem que a presença de

inflamação de baixa intensidade em indivíduos com sobrepeso ou obesidade, desde a

infância, pode colaborar com o desenvolvimento da aterosclerose e da doença

cardiovascular.

Visser et al

, em 2001, avaliaram a concentração da PCR em 3512 crianças e

adolescentes (8 a 16 anos) que haviam participado do NHANES III (1988-1994). Foi

observada maior prevalência de PCR elevada (>2,2mg/L) em crianças e adolescentes

com sobrepeso ou obesidade, quando comparados com os de peso normal, situados

abaixo do percentil 85 do IMC. A prevalência de PCR elevada foi de 7,6 % no sexo

masculino e 6,1% no feminino. Nas crianças e adolescentes com IMC > percentil 85,

20,6% do sexo masculino e 18,7% do feminino apresentavam valores de PCR elevados.

O excesso de peso também foi associado à contagem de leucócitos mais elevada,

corroborando com a hipótese de inflamação.

O reconhecimento de que o tecido adiposo é metabolicamente ativo, podendo

gerar estado de inflamação sistêmica, abriu novas perspectivas de pesquisas para

elucidar as relações entre obesidade, resistência à insulina e doença cardiovascular.

Seria a reação inflamatória, gerada pela obesidade, o “solo comum” entre a síndrome

metabólica e a doença cardiovascular? A longo prazo, os distúrbios do metabolismo da

glicose e dos lípides presentes na síndrome metabólica poderiam se associar ao dano

vascular induzido pela inflamação, facilitando a ocorrência de eventos

cardiovasculares?

O acúmulo de gordura abdominal, também conhecido como obesidade central,

visceral ou andróide, tem sido reconhecido como fator de risco cardiovascular mais

importante do que a gordura corporal total

83,

. A maior produção de citocinas pela

gordura visceral, quando comparada à produção pela gordura periférica, poderia ser

uma explicação para justificar esta relação. As técnicas consideradas mais adequadas

para quantificar a gordura abdominal são a tomografia computadorizada e a ressonância

magnética, que por serem dispendiosas e de difícil acesso, têm sido substituídas pela

medida da circunferência da cintura e sua relação com a circunferência do quadril

Yudkin et al

(1999), em pesquisa com 107 pacientes adultos não diabéticos,

observaram que indivíduos que tinham concentrações de PCR mais elevadas (acima da

média da amostral:1,35mg/L) tinham maior IMC, maior relação cintura-quadril,

apresentavam maiores níveis de pressão arterial, triglicérides, fator de Von Willebrand,

fibronectina, FNT-α e IL-6. Encontraram forte relação entre os componentes da

síndrome metabólica e as provas de reação inflamatória (PCR, IL-6, FNT-α). Festa et al

, em estudo com grupo de 1088 indivíduos não diabéticos, também encontraram forte

associação entre concentrações de PCR e medidas de obesidade (IMC e circunferência

da cintura) e sensibilidade à insulina, avaliada pelo clamp test. Houve aumento linear da

concentração da PCR com o aumento do número de desordens metabólicas

(dislipidemia, obesidade central, resistência à insulina, hipertensão).

A associação independente da circunferência abdominal com níveis de PCR foi

demonstrada por Hak et al

, sugerindo que o excesso de gordura abdominal pode ser

fator importante para explicar o estado de inflamação na síndrome metabólica. Também

foi demonstrado que os níveis de FNT-α estão elevados em mulheres com obesidade

abdominal, sendo que a maioria delas apresentava algum grau de resistência à insulina

ou intolerância à glicose

Chambers et al

compararam dois grupos de pacientes (518 indianos e 507

europeus) quanto aos níveis de PCR e fatores de risco cardiovascular. Em ambos os

grupos, a concentração de PCR estava associada com a idade, tabagismo, IMC, relação

cintura-quadril (RCQ), pressão arterial, glicose, triglicérides e resistência à insulina e

inversamente relacionada com o HDL. As relações mais fortes se deram entre o IMC,

RCQ e resistência à insulina. A PCR estava mais elevada no grupo dos indianos, porém

esta diferença foi abolida quando ajustada pela RCQ e resistência à insulina. Esses

resultados sugerem que a inflamação pode estar contribuindo significativamente para a

elevada mortalidade de indianos por DCV.

Para avaliar a relação entre medidas de gordura corporal e PCR, Tchernof et al

examinaram 61 mulheres obesas pós-menopausa. Encontraram associação positiva entre

PCR e peso, IMC, massa de gordura total e gordura abdominal. Não houve correlação

entre PCR e gordura subcutânea. O peso foi o melhor preditor dos níveis de PCR,

explicando 18,1% da variação.

Com a intenção de avaliar a relação entre os componentes da síndrome

metabólica, as concentrações de PCR e o acúmulo de gordura abdominal, Lemiex et al

realizaram pesquisa com 159 homens. Encontrou-se relação com significância

estatística entre níveis de PCR e todos os índices de obesidade (IMC, massa de gordura

total, circunferência abdominal, diâmetro sagital, tecido adiposo subcutâneo e visceral).

Apesar da gordura corporal total estar melhor correlacionada com níveis de PCR,

concentrações mais elevadas foram encontradas entre homens que também tinham

maior acúmulo de tecido adiposo na região abdominal.

Brook et al

demonstraram que entre jovens adultos obesos, sem outros

problemas de saúde, a relação cintura/quadril é o mais potente fator preditivo de

disfunção vascular endotelial, avaliado pela dilatação mediada pelo fluxo na artéria

braquial. Este resultado reforça a noção de que a gordura abdominal é um fator de risco

mais significativo do que a gordura corporal total, sugerindo a existência de uma ligação

direta entre a gordura abdominal e o prejuízo da função vascular, não explicada pelos

outros fatores de risco.

Festa et al

, estudaram a relação do fibrinogênio e da PCR com várias medidas

de gordura corporal e sua distribuição (IMC, circunferência da cintura, relação

cintura/quadril, massa livre de gordura, massa de gordura corporal) em 1559 adultos.

Tanto a PCR, quanto o fibrinogênio, associaram-se com todas as medidas de gordura

corporal, mas correlações mais fortes foram encontradas entre PCR e IMC,

circunferência da cintura e massa de gordura corporal. As associações não se

modificaram com a presença de diabetes tipo 2 e foram mais fortes no sexo feminino.

No modelo de regressão linear multivariado a circunferência da cintura explicou 14,5 %

da variação dos níveis de PCR, o IMC 0,4 % e a sensibilidade à insulina 1,7 %.

Em 2004, Yudkin et al

realizaram pesquisa com 469 homens (<60 anos) que

haviam sofrido infarto agudo do miocárdio (IAM) e 575 controles sadios, da mesma

faixa etária. Encontrou-se associação entre os componentes da síndrome metabólica

(IMC, triglicérides, insulina) e variáveis inflamatórias (fibrinogênio, PCR e IL-6), nos

dois grupos. Essas observações sugerem que as citocinas, liberadas em parte pelo tecido

adiposo, podem ser parcialmente responsáveis pelas anormalidades metabólicas,

hemodinâmicas e hemostáticas da síndrome metabólica. Dessa forma, a obesidade

poderia aumentar o risco cardiovascular pela indução de estado de inflamação sistêmica,

de baixa intensidade, que resultaria em resistência à insulina e disfunção endotelial.

A inflamação também tem sido implicada no desenvolvimento do diabete tipo 2.

Dois estudos prospectivos (Women's Health Study

e The México City Diabetes

Study

) observaram que mulheres que desenvolveram diabetes ou síndrome metabólica

tinham valores de PCR mais elevados do que as que não desenvolveram. Esta relação

não se repetiu com homens no estudo da Cidade do México.

Ford et al

, em 2001, analisando dados de Third National Health and Nutrition

Examination Survey III (1988-1994), de 5305 indivíduos entre 6 e 18 anos, encontraram

em 90% deles concentrações de PCR < 2,1mg/L. A percentagem de participantes que

apresentava PCR>2,1mg/L se elevava, à medida que o IMC se elevava. Não houve

associação com idade, sexo, raça e estadiamento puberal. A concentração de PCR

estava elevada (>2,1mg/L) em:

- 8,67% dos indivíduos com percentil de IMC abaixo de 15

- 5,93% dos indivíduos com percentil de IMC entre 15 e 85

- 12,81% dos indivíduos com percentil de IMC entre 85 e 95

- 27,6% dos indivíduos com percentil do IMC acima de 95.

Em um grupo de 79 crianças sadias (10,5±1,1 anos), Järvisalo et al

demonstraram que níveis elevados de PCR estavam diretamente relacionados ao IMC e

aos sinais precoces de aterosclerose e disfunção endotelial, medidos pelo espessamento

da camada íntima-média da carótida e pela dilatação fluxo-mediada da artéria braquial.

Em 2003, analisando dados de uma amostra representativa da população

americana (NHANES de 1999-2000), com idade entre 3 e 17 anos (1479 meninos e

1367 meninas), Ford et al

100

relataram que a concentração de PCR variou de 0,1 mg/L

até 65,2 mg/L (média geométrica: 0,4 mg/L) entre meninos e 0,1 a 46,6 mg/l (média

geométrica: 0,5 mg/L) nas meninas. A PCR se relacionou fortemente com o IMC e de

forma fraca com a homocisteína (meninas) e pressão diastólica (meninos). Neste estudo

o IMC teve o mais forte valor preditivo das concentrações de PCR, independente de

outros fatores de risco cardiovascular.

A relação entre excesso de peso, insulina e PCR foi avaliada por Shea et al

101

em pesquisa com 491 crianças de 2 a 3 anos. A PCR não se relacionou com as medidas

de obesidade, mas sim com níveis basais de insulina. Esta observação indica que a

reação inflamatória pode gerar hiperisulinemia em fases iniciais da vida, o que poderia

resultar na intolerância à glicose ao longo dos anos.

Em estudo com 439 obesos, com idade entre 4 e 20 anos, Weiss et al

102

estudaram a prevalência da síndrome metabólica em crianças e adolescentes obesos, sua

relação com graus de obesidade e resistência à insulina. Também foram avaliados

marcadores de risco para doença cardiovascular futura e sua relação com obesidade. Os

valores de triglicérides, PCR, interleucina-6, resistência à insulina, intolerância à glicose

e pressão arterial aumentaram significativamente à medida que se agravava a obesidade,

e houve diminuição dos níveis de HDL e adiponectina. Os níveis de PCR foram

significativamente relacionados aos graus de obesidade (p<0,001), mas não com níveis

de insulina. A interleucina-6 também se elevava com o aumento do grau da obesidade,

mas não com o grau de resistência à insulina. Os autores concluíram que, como em

adultos obesos, a resistência à insulina está associada com fatores metabólicos adversos.

Como a PCR não se relacionou significativamente com a resistência à insulina e à

síndrome metabólica, parece que a inflamação de baixa intensidade pode ser um fator

adicional que contribui ao longo do tempo para a instalação da doença cardiovascular

nesses indivíduos.

Em uma segunda parte deste estudo, 77 pacientes foram reavaliados após

21,5±10,5 meses. Dos 34 que inicialmente preenchiam os critérios da síndrome

metabólica, 24 ainda eram considerados como portadores. Os outros 10 pacientes que

não mais preenchiam os critérios eram os que inicialmente tinham um IMC menor,

tinham ganho menos peso e tinham diminuído a resistência à insulina. Estes dados

sugerem que o fenótipo da síndrome metabólica persiste no tempo e tende a progredir,

agravando o prognóstico das crianças obesas.

Em uma amostra representativa da população de jovens de 9, 13 e 16 anos, da

província de Quebec (Canadá), Lambert et al

103

encontraram:

- 47% das crianças de 9 anos, 50,7% das de 13 anos e 32% das de 16 anos

tinham concentrações de PCR abaixo do limite de detecção (0,20 mg/L).

- 2% das crianças de 9 anos, 1,1% das de 13 anos e 2,6 % das de 16 anos tinham

concentrações de PCR > 10 mg/L

- 7,7% das crianças de 9 anos, 5,5% das de 13 anos e 12,8 % das de 16 anos

tinham valores de PCR> 3,0 mg/L. De todo o grupo, 8,9% tinham PCR > 3,0 mg/L.

- O percentil 95 da concentração de PCR nos meninos de 9 anos foi 2,73 mg/L

(IC 95% 2,09-4,22mg/L), nos de 13 anos foi de 4,44mg/L (2,96-5,74 mg/L) e nos de 16

anos foi de 3,28mg/L (2,29-5,04 mg/L).

- O percentil 95 da concentração de PCR nas meninas de 9 anos foi 5,02 mg/L

(IC 95% 3,81-6,36 mg/L), nas de 13 anos foi de 2,43mg/L (2,03-3,94 mg/L) e nas de 16

anos foi de 5,29mg/L (4,32-6,33 mg/L).

- As concentrações de PCR foram fortemente associadas ao IMC, mesmo após

ajuste para idade, sexo, etnia, tabagismo e possíveis doenças inflamatórias/infecciosas.

A cada elevação de 1 desvio-padrão do IMC, havia elevação de 56,9% do valor da PCR.

- A PCR foi positivamente associada à insulina de jejum: a cada elevação de 1

DP da insulinemia, havia elevação de 37,1% do valor da PCR. Esta associação foi

atenuada após ajuste pelo IMC.

- Indivíduos com valores de PCR no quartil superior tiveram 1,4 vezes mais

chances de ter pressão sistólica elevada, 1,7 vezes mais chances de ter

hipertrigliceridemia e 2,3 vezes mais chances de ter HDL baixo, quando comparados

com os indivíduos com PCR no quartil inferior.

As concentrações de PCR também foram medidas em adolescentes espanhóis

por Wärnberg et al

104

, em trabalho publicado em 2004. Em amostra representativa da

população de adolescentes sadios entre 13 e 18 anos (493), a PCR estava associada ao

sobrepeso e obesidade e estava mais elevada no sexo masculino.

Em estudo com 100 crianças obesas comparadas a 50 não obesas, Iannuzzi et

105

demonstraram que, comparadas ao grupo controle, as crianças obesas têm valores

mais elevados de pressão arterial, triglicérides, glicemia, insulinemia, resistência à

insulina (avaliada pelo HOMA) e PCR. A avaliação da aorta abdominal por técnicas de

imagem demonstrou que nos obesos a parede da artéria era mais endurecida que dos

controles. Na análise univariada, não foi encontrada associação entre os parâmetros

mecânicos da aorta e fatores de risco cardiovascular ou com índices de resistência à

insulina. Porém, em meninas obesas com HOMA maior que 3 desvios-padrão (3,7), a

aorta abdominal era mais endurecida do que nas obesas com HOMA menor. O estudo

demonstra que meninas obesas têm alterações mecânicas da aorta abdominal e sugere

que os efeitos da obesidade e resistência à insulina podem ter um considerável impacto

nas mudanças pré-clinicas das artérias e ter importante e precoce papel na fisiopatologia

da doença macrovascular.

1.9 REDUÇÃO DA PCR E RISCO CARDIOVASCULAR

Não há evidências de que a queda da PCR reduzirá, necessariamente, o risco de

DCV. Entretanto, várias intervenções reconhecidas por diminuir o risco cardiovascular,

como parar de fumar, perder peso e praticar atividade física, também reduzem os níveis

de PCR. Vários agentes farmacológicos que reduzem o risco vascular também

influenciam a PCR

106,

107

Em um grupo de 83 mulheres obesas, que tiveram concentração de PCR

associada ao IMC e à circunferência da cintura, houve diminuição de 26 % do valor da

PCR após dieta com restrição de energia e perda moderada de peso (em 12 semanas),

indicando uma possível redução de risco de aterosclerose

108

Gallistl et al

109

demonstraram que a melhora da composição corporal

(diminuição do IMC e da massa de gordura) através de um programa de restrição de

energia combinado com atividade física (3 semanas) está associado com a diminuição

das concentrações de IL-6 em 49 crianças e adolescentes obesos.

Também para avaliar as conseqüências da perda de peso, Ziccardi et al

110

implementaram um programa com 56 mulheres (25-44 anos), sem outros problemas de

saúde. Neste grupo, as concentrações de IL-6 e FNT-α e moléculas de adesão ao

endotélio estavam positivamente relacionadas ao IMC e à relação cintura/quadril. Após

uma perda de peso de pelo menos 10% (12 meses), houve diminuição dos níveis de

glicose, insulina, IL-6, FNT-α e moléculas de adesão. Concluíram que a melhora da

função endotelial, após a perda de peso, está relacionada à queda das concentrações das

citocinas inflamatórias e foi mais acentuada na maior perda de gordura visceral.

Os efeitos da perda de peso também foram investigados por Tchernof et al

, em

25 mulheres que haviam cumprido um programa de perda de peso, com duração de

13,9±2,6 meses. Houve substancial perda de peso (14,5±6,2kg), mais acentuada na

massa de gordura corporal e melhora significativa do perfil metabólico (queda do

triglicéride e insulina e aumento do HDL). Houve redução das concentrações de PCR

em média 32,3%. Os autores concluíram que a perda de gordura corporal, em mulheres,

está associada à redução proporcional da PCR.

Em trabalho de Reinehr e Andler

111

, 130 crianças obesas foram acompanhadas

por um ano. O programa “Obeldicks” era formado por equipe interdisciplinar, sendo

composta por pediatras, nutricionistas, psicólogos e fisiologistas do exercício. Foram

avaliadas as variações do IMC (pelo escore padronizado) e relacionadas com o perfil de

risco aterogênico (hipertensão, LDL e triglicérides elevados, HDL baixo). Nesta

amostra, uma significante melhora do perfil de risco cardiovascular foi atingida quando

o IMC padronizado teve queda de 0,5, enquanto que uma queda menor que 0,5 não

refletiu em melhora do perfil (exceto por diminuição do LDL). No grupo de pacientes

que não teve redução do IMC padronizado, no período de um ano, houve um

significativo aumento da prevalência da síndrome metabólica. Mesmo num programa

tão abrangente quanto o “Obeldicks”, apenas 28% dos pacientes tiveram perda de peso e

melhora do perfil de risco aterogênico.

1.10 COMENTÁRIOS FINAIS

A fisiopatologia da obesidade e suas complicações é complexa e ainda não está

bem definida. Provavelmente há combinação de fatores genéticos, ambientais,

metabólicos, psicológicos e comportamentais. Uma nova maneira de abordar a

obesidade é como doença inflamatória.

O excesso de tecido adiposo, especialmente o visceral, produz grandes

quantidades de citocinas inflamatórias, como a IL-6 e FNT-α, que têm ação sistêmica.

Elas podem lesar o endotélio, causando um desequilíbrio na homeostase vascular,

gerando vasoconstrição e facilitando a adesão de moléculas aterogênicas. As citocinas

também levam a um desarranjo no metabolismo da glicose, através de suas ações na

resistência à insulina. Estas são condições que, ao longo dos anos, propiciam a

instalação das doenças cardiovasculares. Este estado de inflamação sistêmica poderia

ser mensurado pela PCR.

Hoje existe grande preocupação com a crescente prevalência da obesidade em

todo o mundo. A grande chance de uma criança obesa se tornar um adulto obeso, a fraca

adesão ao tratamento, os baixos percentuais de sucesso terapêutico

112

e as recidivas

colocam a obesidade como uma doença crônica de difícil tratamento. A manutenção

desse estado metabólico desfavorável, desde a infância até a vida adulta, pode piorar o

panorama de saúde das próximas gerações. A identificação de situações de risco e a

adoção de medidas profiláticas deve ser compromisso do profissional de saúde que lida

com crianças.

A população brasileira tem característica e hábito próprios, sendo importante

estudar suas particularidades. Por outro lado, a prevalência da obesidade e suas

conseqüências vêm aumentando aqui como no resto do mundo. É de fundamental

importância avaliar se as alterações encontradas nas várias pesquisas publicadas no

mundo se aplicam também aos brasileiros.

Este trabalho tem o objetivo de avaliar se a obesidade está relacionada à reação

inflamatória em crianças e adolescentes brasileiros, como já foi observado em outros

países. Também tem o objetivo de avaliar a freqüência de síndrome metabólica em um

grupo de pacientes atendidos em ambulatório de especialidade de um hospital escola.

Trata-se da primeira pesquisa brasileira a avaliar estes aspectos, tornando o estudo

relevante e abrindo novas perspectivas de pesquisa.

1.11 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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VERSÃO PRELIMINAR DE ARTIGO

CIENTÍFICO:

Indicador de inflamação de baixa intensidade em

crianças e adolescentes com e sem obesidade

VERSÃO PRELIMINAR DE ARTIGO CIENTÍFICO:

Indicador de inflamação de baixa intensidade em crianças e

adolescentes com e sem obesidade

2.1 RESUMO

Objetivos: Determinar as concentrações de proteína C-reativa ultra-sensível (PCR-US)

em 245 crianças e adolescentes obesos e não obesos e examinar sua correlação com o

índice de massa corporal (IMC) e variáveis metabólicas.

Métodos: Estudo transversal comparativo de grupos paralelos, sendo um grupo de

crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade (Grupo Obesidade, n=131) e grupo

controle de crianças e adolescentes não obesos (Grupo Controle, n=114). Foram

determinados os valores de PCR-US e avaliada a associação com variáveis clínico-

laboratoriais (IMC, idade, pressão arterial, lípides, glicemia, insulinemia) no grupo

obesidade.

Resultados: As concentrações da PCR-US foram maiores no grupo obesidade que no

grupo controle (p<0,0005) e relacionaram-se com o IMC (p<0,0001) e com as dosagens

de triglicérides(p=0,05). Após ajuste pelo IMC, a relação entre PCR-US e triglicérides

foi atenuada, deixando de ter significância estatística (p=0,10).

Conclusões: Os valores da PCR-US se elevaram, à medida que o IMC se elevou. A

maioria dos indivíduos sem excesso de peso teve concentrações de PCR-US abaixo de

2mg/L. A reação inflamatória, detectada em crianças e adolescentes com excesso de

peso, pode ser um fator inicial responsável pelas co-morbidades associadas à obesidade.

C-reactive protein in overweight / obese and euthrophics children and

adolescents

2.2 ABSTRACT

This study had two objectives: 1) to compare the serum levels of ultra-sensitive C-

reactive protein (CRP-US) in overweight or obese children and adolescents and

eutrophics; 2) to investigate the relationship of these findings with the body mass index

(BMI) and other metabolic variables.

Methods: The two groups compared were composed of 131 overweight or obese

children and adolescents (Obesity group) and a control group of 114 euthrophics. For the

obesity group, the mean values of CRP-US were obtained through nefelometry, and the

correlation with clinical and laboratorial variables (BMI, age, blood pressure, lipids

profile, glicemia and insulinemia) was studied.

Results: Serum levels of CRP-US were significantly higher in the obesity group,

compared to the controls (p<0,0005), and were also related to BMI (p<0,0001) and their

triglyceride levels (p=0,05). After adjustments for BMI, the relationship between CRP-

US and triglycerides was attenuated. However, these results were not statistically

significant (p=0,10).

Conclusions: The increments in CRP-US values were positively correlated with the

BMI, while most the euthrophics had the CRP-US levels below 2mg/L. It is suggested

that the inflammatory reaction, detected in overweight or obese children and adolescents

could be a first sign of the co-morbities related to obesity.

2.3 INTRODUÇÃO

A prevalência da obesidade vem aumentando em todo o mundo, tanto em adultos

quanto em crianças, sendo hoje considerada uma epidemia em países desenvolvidos e

em desenvolvimento

1,2

. A ocorrência da obesidade na vida adulta está relacionada à co-

morbidades e mortalidade aumentada, especialmente por doenças cardiovasculares e

diabete

3,4

. O excesso de peso na infância também está relacionado ao maior risco de

morte prematura na vida adulta

. A criança obesa tem grande chance de continuar obesa

na vida adulta, gerando uma preocupação maior com o excesso de gordura corporal

naquela faixa etária

6,7

A associação entre obesidade, doença cardiovascular e diabete foi demonstrada

em vários estudos

3,4

, porém sem definição de causalidade. Recentes pesquisas têm

apontado a reação inflamatória como fator comum entre essas doenças

8,9

. O tecido

adiposo secreta substâncias (fator de necrose tumoral -∝, interleucina-6, adiponectina,

resistina, leptina) que têm ação no endotélio vascular e no metabolismo da glicose e dos

lipídios

10, ,11 12

A proteína C-reativa (PCR) é produzida no fígado, em resposta as citocinas

inflamatórias. Sua dosagem vem sendo utilizada, desde a década de 70, para diagnóstico

e acompanhamento de estados inflamatórios e infecções

. Recentemente, estudos

epidemiológicos têm documentado que discretas elevações das concentrações de PCR,

mesmo ainda dentro da faixa de referência, podem prever o aparecimento de doenças

cardiovasculares

14, ,15 16

e diabete

17,18

. A PCR também vem sendo consistentemente

relacionada à obesidade, tanto em adultos

19,20

quanto em crianças

21,22

. Esses dados

sugerem que a presença de inflamação de baixa intensidade em indivíduos com

sobrepeso ou obesidade, desde a infância, pode colaborar com o desenvolvimento da

doença cardiovascular e do diabete.

Este estudo busca determinar as concentrações da PCR em crianças e

adolescentes obesos e não obesos e examinar sua correlação com o índice de massa

corporal (IMC) e variáveis metabólicas.

2.4 CASUÍSTICA E MÉTODOS

Trata-se de um estudo transversal comparativo de grupos paralelos, sendo um

grupo de crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade (Grupo Obesidade) e

grupo controle de crianças e adolescentes não obesos (Grupo Controle). A amostra foi

calculada com nível de confiança de 95% e poder estatístico de 80%. Foram incluídos

no Grupo Obesidade 131 crianças e adolescentes encaminhados para avaliação de

sobrepeso (IMC= peso/altura

- entre os percentis 85 e 95) ou obesidade (IMC acima do

percentil 95 - referência NCHS-2000

) no ano de 2004 e que realizaram a dosagem da

PCR ultra-sensível (PCR-US). O Grupo Controle foi constituído de 114 crianças e

adolescentes com IMC abaixo do percentil 85, que iriam realizar coleta de sangue no

Laboratório Central do HC-UFMG ou voluntários.

O estudo foi realizado no Ambulatório de Doenças Nutricionais do Hospital das

Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG) e teve aprovação da

Câmara do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG e do Comitê

de Ética em Pesquisa da UFMG. Os pais ou responsáveis e as crianças/adolescentes

foram informados da importância da pesquisa, seus objetivos, segurança na condução

dos exames e garantia de sigilo dos dados, através do termo de esclarecimento e

consentimento.

Foram excluídos do estudo crianças e adolescentes com doenças cardíacas,

renais, reumatológicas, neurológicas, respiratórias, infecciosas, endócrinas e

metabólicas, com obesidade secundária ou que estavam em uso de antiinflamatórios

(hormonais e não hormonais). Também foram excluídos os pacientes que tiveram as

concentrações da PCR-US acima de 10mg/L, por ser um valor sugestivo de inflamação

ou infecção em atividade.

Os pacientes do Grupo Obesidade foram atendidos por pediatra em consulta

individual para obtenção de anamnese, dados antropométricos, exame físico e

estadiamento puberal. Foram classificados como pré-púberes os pacientes no estágio 1

de maturação sexual e púberes os com estágio acima de 2 de Tanner

Todos os exames foram realizados no Laboratório Central do HC-UFMG. Para

os pacientes do Grupo Obesidade foram solicitadas dosagens de colesterol total e frações

(estearase oxidase - Johnson Vitros 750 XRC), triglicérides (Roche Cobas Mira/ Mira

Plus), glicemia de jejum (oxidase - Johnson Vitros 750 XRC), insulinemia de jejum

(quimioluminescência), TSH (DPC) e PCR-US. As dosagens da PCR-US foram feitas

por nefelometria, com kit doado pelo Laboratório Dade Behring, que detecta níveis

acima de 0,16mg/L. Valores indetectáveis foram considerados como 0,15mg/L. Os

exames foram colhidos após jejum de 12 horas.

Os componentes do Grupo Controle realizaram apenas a dosagem da PCR-US,

não sendo necessário jejum.

Para comparação de médias, os valores da PCR-US e insulinemia foram

transformados em escala logarítmica, por não apresentarem distribuição normal.

Os dados foram analisados com os aplicativos EPI-INFO e Minitab. Foram

feitos os testes qui-quadrado para variáveis categóricas, t-Student para comparação de

médias, análise de correlação de Pearson e regressão linear simples entre variáveis.

2.5 RESULTADOS

A faixa etária das crianças e adolescentes envolvidos no estudo variou de 2,3 a

19 anos e não houve diferença estatística entre os grupos em relação ao sexo e idade. As

concentrações da PCR-US foram maiores no Grupo Obesidade que no Grupo Controle

(quadro 1). No Grupo Controle, 33 (28,9%) tiveram valores de PCR-US abaixo do valor

de detecção (<0,16mg/L) e 104 (91,2%) tiveram valores abaixo de 2mg/L. No Grupo

Obesidade apenas uma (0,8%) criança apresentou valor de PCR-US indetectável e 82

(62,7%) abaixo de 2mg/L (Figura 1).

Em todo o grupo, não houve diferença na concentração média de PCR-US entre

sexos (masculino 0,80mg/L; feminino 0,81mg/L; p=0,92). No Grupo Obesidade, não

houve diferença na concentração média de PCR-US em relação ao estadiamento puberal

(pré-púbere 1,82mg/L; púbere 1,40mg/L; p=0,14).

Quadro 1- Características dos grupos obesidade e controle quanto ao sexo, idade e

média da PCR-US.

Variável

Grupo Obesidade (n=131) Grupo Controle (n=114)

Sexo Masculino 64 (48,9%) 66 (57,9%)*

Sexo Feminino 67 (51,1%) 48 (42,1%)*

Idade (média±DP) 10,3± 3,5 anos 10,21±4,0 anos*

Percentil do IMC (média±DP) 93,2 ± 4,5 39,0 ± 24,9 †

PCR-US (média±DP) 1,43 ± 2,74mg/L 0,42 ± 2,83mg/L †

*sem significância estatística

† p<0,0005

Figura 1 - Freqüência das concentrações de PCR-US nos grupos Controle e Obesidade.

28,9%

26,0%

10,7%

26,7%

7,9%

0,9%

8,8%

53,5%

0,8%

35,9%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Indetectável 1 2 3 >3

PCR (mg/L)

Frequência

Frequência PCR-US Controle

Frequência PCR-US Obesidade

Os pacientes do grupo obesidade apresentaram alterações metabólicas e nas

medidas de pressão arterial, como demonstrado no quadro 2.

Quadro 2 - Características clínico-laboratoriais dos pacientes do Grupo Obesidade.

n média

Normal*

n (%)

Alterado

n (%)

Colesterol total 108 161 ± 26mg/dL 99 (91,7%) 9 (8,3%)

LDL 107 99 ± 24mg/dL 94 (87,9%) 13 (12,1%)

HDL 107 41± 12mg/dL 71 (66,4%) 36 (33,6%)

Triglicéride 109 107 ± 52mg/dL 73 (67,0%) 36 (33,0%)

Glicemia de jejum 105 79± 6,5mg/dL 105 (100,0%) 0

Insulinemia de jejum 106

9,3± 1,9µUI/mL

103 (97,2%) 3 (2,8%)

Pressão diastólica 116 65 ± 10mmHg 104 (89,7%) 12 (10,3%)

Pressão sistólica 116 110 ± 17mmHg 95 (81,9%) 21 (18,1%)

* Valores de referência

: colesterol total<200mg/dL; LDL<130mg/dL;

HDL≥40mg/dL em menores 10 anos e ≥35mg/dL em maiores 10 anos; triglicéride

<100mg/dL em menores de 10 anos e <130 em maiores de 10 anos. Glicemia

<110mg/dL, insulinemia ≤ 27µUI/mL. Pressão arterial: valores ≤ percentil 90 p/ idade e

sexo

Os valores de PCR-US relacionaram-se com o IMC e com as dosagens de

triglicérides, mas não com as outras variáveis, como é mostrado no quadro 3. Após

ajuste pelo IMC, a relação entre PCR-US e triglicérides foi atenuada, deixando de ter

significância estatística (p=0,10).

Quadro 3 - Correlação entre valores de PCR-US e variáveis clínico-laboratoriais.

Variáveis

PCR-US

Correlação (r) Valor de p

IMC 0,29 0,0001

Idade 0,03 0,70

Colesterol total 0,01 0,87

LDL colesterol 0,01 0,9

HDL colesterol 0,08 0,39

Triglicérides 0,18 0,05

Pressão sistólica 0,12 0,19

Pressão diastólica 0,07 0,42

Glicemia 0,04 0,69

Insulinemia 0,12 0,22

2.6 DISCUSSÃO

Desde 1999, quando Visser et al

publicaram o primeiro trabalho relacionando

obesidade e PCR, várias outras pesquisas vêm sendo realizadas para elucidar tal

associação

27, ,28 29

. A presença da reação inflamatória na evolução de doenças comuns dos

adultos, como a aterosclerose, diabete e doenças reumatológicas, dificulta a interpretação

dos dados. Não está claro se a elevação da PCR é conseqüência dos danos ou se há

envolvimento direto na fisiopatologia das doenças. Como na infância a prevalência

dessas doenças é baixa, torna-se de grande valor a pesquisa nesta faixa etária.

Neste estudo comparando grupos de crianças e adolescentes, com e sem excesso

de peso, as concentrações de PCR-US foram maiores no grupo com sobrepeso e

obesidade. No grupo controle, a maioria dos indivíduos teve concentrações de PCR-US

abaixo de 2mg/L, em concordância com outros estudos

19-28

. Os valores da PCR-US se

elevaram, à medida que o IMC se elevou. No Grupo Obesidade, 36 (27,5%) pacientes

tiveram concentrações de PCR acima de 3mg/L, valor considerado indicador de risco

cardiovascular na população adulta

Além da presença da inflamação, crianças e adolescentes com excesso de peso

apresentam outras alterações como hipertensão, elevação dos níveis de triglicérides,

redução dos níveis de HDL colesterol e hiperinsulinemia. A PCR-US não teve relação

estatística com estes fatores de risco em concordância com estudo de Weiss et al

Outras pesquisas na população pediátrica encontraram associação entre PCR e fatores de

risco cardiovascular, porém esta relação foi atenuada após ajuste pelos índices de

adiposidade

19-21,22

. Pesquisas com indivíduos adultos demonstraram associação entre

PCR e altas concentrações de triglicérides, LDL colesterol e insulina, baixas

concentrações de HDL colesterol e hipertensão

20-27

A reação inflamatória pode ser um fator inicial responsável pelas co-morbidades

associadas à obesidade. Grandes quantidades de citocinas inflamatórias, liberadas pelo

tecido adiposo, estimulam a produção hepática de PCR e podem associar-se ao

desenvolvimento de doenças cardiovasculares e de diabete através de diversos

mecanismos: alteração da sensibilidade à insulina, aumento da liberação de moléculas de

adesão pelo endotélio, aumento da liberação hepática de fibrinogênio e efeito pró-

coagulante nas plaquetas

32, , ,33 34 35

Torna-se cada vez mais importante a prevenção da obesidade na infância, pois

este estado metabólico/inflamatório desfavorável pode persistir ao longo dos anos,

trazendo graves conseqüências na vida adulta. O tratamento precoce de indivíduos com

excesso de peso pode diminuir a incidência de co-morbidades na vida adulta. A dosagem

da PCR-US pode constituir-se em marcador para identificação dos pacientes com maior

risco de co-morbidades. Como mais de 90% dos indivíduos sem excesso de peso desta

amostra apresentaram concentração de PCR-US menor que 2mg/L, possivelmente

valores mais elevados sejam reflexo de um estado inflamatório em evolução e, portanto,

indicativos da necessidade de acompanhamento e tratamento mais rigorosos da

obesidade. Novas pesquisas são necessárias para demonstração da associação dos

marcadores inflamatórios e as co-morbidades relacionadas à obesidade na infância e

adolescência e para a determinação de um ponto de corte seguro para a predição de

complicações.

2.7 AGRADECIMENTOS

À Dr

. Suzane Pretti F. Neves, coordenadora do laboratório de sorologia do HC/UFMG,

pelo apoio e incentivo. À Lourdes Regina C. Furtado, pela realização dos exames. Ao

laboratório Dade Behring, na pessoa do Sr. Leonardo Michetti, pela doação dos Kits para

realização dos exames. Ao Dr. José Euclides F.Ribeiro, do Laboratório Patologia Clínica

São Paulo, pela colaboração na coleta de exames.

2.8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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VERSÃO PRELIMINAR DE ARTIGO

CIENTÍFICO:

Síndrome metabólica e reação inflamatória

em crianças e adolescentes com obesidade

3- VERSÃO PRELIMINAR DE ARTIGO

CIENTÍFICO:

Síndrome metabólica e reação inflamatória em crianças e

adolescentes com obesidade

3.1 RESUMO

Objetivos: Demonstrar a freqüência de síndrome metabólica (SM) em crianças e

adolescentes com sobrepeso ou obesidade, descrever as principais características clínico-

laboratoriais e avaliar a associação com a reação inflamatória através da dosagem da

proteína C-reativa ultra-sensível (PCR-US).

Métodos: Estudo transversal, incluindo 107 crianças e adolescentes com

sobrepeso e obesidade atendidos em 2004, que realizaram dosagem de PCR ultra-

sensível (PCR-US). Os pacientes foram divididos em dois grupos, portadores ou não de

SM. Foram comparadas as médias de idade, circunferência da cintura, insulinemia,

resistência à insulina, PCR-US e a freqüência de hipertensão arterial e dislipidemia.

Resultados: Foram classificados como portadores de SM 38,3% dos pacientes.

As principais alterações encontradas neste grupo foram: percentil do IMC acima de 97

(92,7%), hipertrigliceridemia (73,2%), resistência à insulina (70%) e HDL baixo

(60,9%). As médias da insulinemia de jejum, da resistência à insulina (HOMA) e da

circunferência da cintura foram maiores no grupo com SM quando comparadas ao grupo

sem SM. A média da PCR-US no grupo com SM foi superior à do grupo sem SM, porém

sem significância estatística.

Conclusão: A prevalência de SM foi elevada nesta população de crianças e

adolescentes obesos. Nenhum paciente apresentou diabete ou intolerância à glicose,

sendo freqüente a resistência à insulina. A reação inflamatória, mensurada através da

PCR-US, parecer fazer parte do quadro de SM na população pediátrica.

Metabolic syndrome and inflammation in obese children and

adolescent

3.2 ABSTRACT

Objectives: 1) to demonstrate the frequency of Metabolic Syndrome (MS) in

overweight and obese children and adolescents; 2) to describe their clinical and

laboratorial characteristics; 3) to evaluate the relationship of these findings with the

inflamatory reaction trough the dosage of serum levels of ultra-sensitive C-reactive

protein (CRP-US).

Methods: It’s a cross-sectional study composed of 107 overweight and obese

children and adolescents. They were all examined in 2004 for the dosage of serum levels

of CRP-US. The patients were divided in 2 groups, according to presence or absence of

metabolic syndrome. The groups were compared in relation to age, waist ratio, levels of

insulinemia, insulin resistance, CRP-US and the occurrence of hypertension and

dislipidemia.

Results: We classified 38,3% of the patients as having MS. The main alterations

found in this group were: body mass index (BMI) percentil above 97 (92,7%),

hipertrigliceridemia (73,2%), insulin resistance (70%) and low high density lipoprotein

cholesterol, HDL-col, (60,9%). The mean levels of fasting insulin levels, insulin

resistance (HOMA) and waist ratio were greater in the MS group when compared to the

group without MS. The mean serum levels of CRP-US in the MS group was greater

than the group without MS, however lacking statistical significance.

Conclusion: The frequency in MS was elevated in this population of obese

children and adolescents studied. No patient had diabetes or glucose intolerance, but

insulin resistance was more frequent. The inflammatory reaction, detected with the CRP-

US levels, seems to be part of the MS in the pediatric population.

3.3 INTRODUÇÃO

A obesidade é distúrbio nutricional grave, de evolução crônica e difícil

tratamento. Sua prevalência vem aumentando em várias regiões do mundo,

principalmente nas classes sociais mais baixas

. Estima-se que 65% dos americanos

estejam acima do peso ideal

. No Brasil, segundo a Pesquisa de Orçamentos Familiares

do IBGE, em 2003 o excesso de peso afetava 41,1% dos homens (8,9% obesos) e 40%

das mulheres (13,3% obesas)

A obesidade está associada a várias complicações e mortalidade aumentada

4,5

. O

indivíduo obeso tem maiores chances de apresentar problemas cardiovasculares, diabete,

dislipidemias, litíase biliar, esteatose hepática, problemas respiratórios, dermatológicos e

ortopédicos, além de distúrbios psicossociais

6,7

Alguns indivíduos com excesso de peso podem agrupar sinais e sintomas que são

denominados síndrome metabólica (SM), especialmente caracterizada por resistência à

ação da insulina

. Os portadores de SM podem apresentar distúrbio do metabolismo da

glicose (intolerância à glicose ou diabetes), hipertensão arterial, dislipidemia aterogênica

(elevação dos níveis de triglicérides, baixos níveis de HDL colesterol) e obesidade

visceral ou central. Podem também apresentar: esteato-hepatite, síndrome do ovário

policístico, acanthosis nigricans

. Este conjunto de alterações clínico-laboratoriais é

responsável por elevada morbi-mortalidade

Não existe consenso na definição de síndrome metabólica, o que dificulta

estimativas sobre a sua prevalência. Presume-se que acometa 25% da população adulta

americana

. Na população brasileira, em investigação nas bases de dados MEDLINE E

LILACS, não foram encontrados dados sobre a prevalência de síndrome metabólica.

Na faixa etária pediátrica, a definição de síndrome metabólica é inconsistente. A

obesidade central ou visceral, critério de fácil acesso na população adulta através da

medida da circunferência da cintura, é de difícil definição em crianças e adolescentes

As medidas da circunferência da cintura ou a relação cintura/quadril variam com a idade,

o desenvolvimento puberal e a etnia. Em vista disso, a maioria dos pesquisadores não

utiliza este dado como critério para definição de SM. As alterações dos níveis séricos de

colesterol e triglicérides e os níveis de pressão arterial também devem ser ajustados à

faixa etária.

Por constituírem as principais causas de mortalidade em vários países do mundo,

as complicações relacionadas ao aparelho cardiovascular e aos distúrbios da glicose têm

grande relevância

. Nos Estados Unidos, os gastos relacionados a essas duas condições

consomem cerca de 7% do orçamento com saúde.

Apesar de vários estudos já terem confirmado a relação entre obesidade, diabete e

doença cardiovascular, a fisiopatologia que relaciona essas condições não está bem

esclarecida. O reconhecimento que o tecido adiposo é metabolicamente ativo, não sendo

mais considerado apenas tecido de depósito abriu novas perspectivas para elucidar esta

questão

. Citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral -α e a interleucina-6,

são liberados pelo tecido adiposo, especialmente o visceral, estando relacionadas aos

distúrbios da glicose, à lesão do endotélio vascular e à produção hepática de proteína C-

reativa (PCR)

15,16

. O excesso de tecido adiposo pode gerar estado de inflamação

sistêmica, que tem como conseqüências finais diabete e doenças cardiovasculares

(DCV)

17,18

A PCR vem sendo utilizada para prever eventos cardiovasculares (infarto,

acidente vascular cerebral), hipertensão e diabete

19, ,20 21

. Suas concentrações estão mais

elevadas nos indivíduos com excesso de peso e nos portadores de síndrome

metabólica

22, ,23 24

Estudos na população pediátrica podem ajudar a compreender a relação entre

obesidade, inflamação e síndrome metabólica. Como a elevação persistente da PCR pode

ser um sinal precoce do risco futuro de DCV e diabete, a identificação de crianças e

adolescentes em risco pode facilitar a instauração de medidas preventivas. Também

visando à prevenção, é importante conhecer a prevalência da síndrome metabólica na

população pediátrica brasileira.

Este trabalho teve como objetivos demonstrar a prevalência de síndrome

metabólica em crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade, descrever as

principais características encontradas e avaliar a associação com a reação inflamatória

através da dosagem da proteína C-reativa ultra-sensível (PCR-US).

3.4 CASUÍSTICA E MÉTODOS

Trata-se de estudo transversal, envolvendo crianças e adolescentes com

sobrepeso e obesidade atendidos no Ambulatório de Doenças Nutricionais do Hospital

das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG). A amostra,

calculada com nível de confiança de 95% e poder estatístico de 80%, utilizando

prevalência de SM da literatura, constituiu-se de 97 pacientes.

O estudo teve aprovação da Câmara do Departamento de Pediatria da Faculdade

de Medicina da UFMG e do Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG. Os pais ou

responsáveis e as crianças/adolescentes foram informados da importância da pesquisa,

seus objetivos, segurança na condução dos exames e garantia de sigilo dos dados. O

consentimento para inclusão na pesquisa foi obtido pela assinatura do termo de

consentimento esclarecido.

Foram incluídos no estudo 107 pacientes que haviam sido encaminhados para

tratamento de obesidade em 2004 e que realizaram os exames solicitados.

Os pacientes foram atendidos por pediatra em consulta individual. Foram

realizados anamnese, exame físico com aferição dos dados antropométricos e avaliação

do desenvolvimento puberal. A circunferência da cintura foi considerada o menor

perímetro entre a última costela e a crista ilíaca

Todos os exames foram colhidos e realizados no Laboratório Central do HC-

UFMG, após jejum de 12 horas. Foram solicitadas as dosagens de colesterol total e

frações (estearase oxidase - Johnson Vitros 750 XRC), triglicérides (Roche Cobas Mira/

Mira Plus), glicemia de jejum (oxidase - Johnson Vitros 750 XRC), insulinemia de jejum

(quimioluminescência), TSH (DPC) e PCR-US. As dosagens da PCR-US foram feitas

por nefelometria, com kit doado pelo Laboratório Dade Behring, que detecta níveis

acima de 0,16mg/L. Valores indetectáveis foram considerados como 0,15mg/L.

Foram excluídos do estudo crianças e adolescentes obesos e com sobrepeso com

concomitância de doenças cardíacas, renais, reumatológicas, neurológicas, respiratórias,

infecciosas, endócrinas e metabólicas. Foram também excluídos os pacientes em uso de

antiinflamatórios (hormonais e não hormonais) e aqueles que tiveram as concentrações

da PCR-US acima de 10mg/L, por ser um valor sugestivo de inflamação ou infecção em

atividade.

Pacientes com índice da massa corporal (IMC= peso/altura

) entre os percentis 85

e 95 foram classificados como sobrepeso e os com IMC acima do percentil 95 como

obesos (NCHS-2000)

. Foram considerados pré-púberes os pacientes no estágio 1 de

maturação sexual e púberes os com estágio acima de 2 da classificação puberal de

Tanner

. A resistência à insulina foi calculada pelo modelo matemático HOMA, que

utiliza as dosagens de glicose e de insulina em jejum, conforme a fórmula

Glicose de jejum (mmol/L) x insulina de jejum (µUI/ml)

22,5

Para classificação dos pacientes como portadores de síndrome metabólica, optou-

se pelos critérios apresentados no quadro 1, formando-se dois grupos: com e sem

síndrome metabólica.

Quadro 1: critérios para definição de síndrome metabólica*

Presença de pelo menos três dos critérios:

¾ IMC acima do percentil 97

¾ Triglicérides > 100mg/dl (menores 10 anos) e >130mg/dl (maiores 10 anos)

¾ HDL < 40mg/dl (menores 10 anos) e <35mg/dl (maiores 10 anos)

¾ Resistência à insulina (HOMA) >2,5, glicemia de jejum >110mg/dl ou glicemia

pós-pradial >140mg/dl

¾ Pressão arterial sistólica ou diastólica acima do percentil 90 para idade e sexo

*Adaptado de Silva et al

Por não apresentarem distribuição normal os valores da PCR-US e insulinemia

foram transformados em escala logarítmica para a comparação de médias.

Os dados foram analisados com os aplicativos EPI-INFO e Minitab. Foram feitos

os testes qui-quadrado para variáveis categóricas, t-Student para comparação de médias e

análise de correlação (Pearson) e regressão linear simples entre variáveis.

3.5 RESULTADOS

Dos 107 pacientes do estudo, 41 (38,3%) foram classificados como portadores de

síndrome metabólica. A faixa etária variou de 3,5 a 16,8 anos e não houve diferença

entre os grupos classificados com portadores ou não de SM quanto à média de idade,

sexo e classificação puberal (quadro 1). Nenhum dos 12 pacientes com sobrepeso foi

considerado como portador da SM. As principais alterações encontradas no grupo com

SM foram: percentil do IMC acima de 97 (92,7%), hipertrigliceridemia (73,2%),

resistência à insulina (70%) e HDL baixo (60,9%). Nenhum paciente apresentou

hiperglicemia. Três pacientes apresentaram hiperinsulinemia de jejum, sendo que dois

deles apresentavam critérios de SM. Seis pacientes não realizaram todos os exames

solicitados (um paciente sem resultado de triglicéride e HDL e 5 pacientes sem resultado

de insulinemia), porém foi possível classificá-los como portadores ou não de SM com os

outros critérios.

Quadro 1 – Pacientes com sobrepeso ou obesidade: características dos grupos com e

sem síndrome metabólica.

Variável Grupo SM (n=41) Grupo sem SM (n=66)

Idade 10,7± 3,4 anos 10,8 ± 2,6 anos*

Sexo: Masculino 19 (46%) 31 (46,7%)*

Feminino 22 (54%) 35 (53,3%)*

Estádio puberal: Pré-pubere 19 (46,3%) 36 (55,4%)*

Púbere 22 (53,7%) 29 (44,6%)*

× Triglicéride (n=107) 30 (73,2%) 5 (7,6%)‡

× LDL colesterol (n=106) 8(20%) 5 (7,6)*

ØHDL colesterol (n=106) 25 (60,9%) 11 (30,6%)‡

× Pressão arterial sistólica (n=107) 16 (39%) 3 (4,7%)‡

× Pressão arterial diastólica (n=107) 8 (19,5%) 2 (3,1%)†

IMC > percentil 97 (n=107) 38 (92,7%) 33 (50%)‡

Resistência à insulina >2,5 (n=102) 28 (70%) 11 (17,7%)‡

*sem significado estatístico

†p<0,05

‡ p<0,001

As médias da insulinemia de jejum, da resistência à insulina (HOMA) e da

circunferência da cintura foram maiores no grupo com SM quando comparadas às

medidas do grupo sem SM. A média da PCR-US no grupo com SM foi superior à do

grupo sem SM, porém sem significância estatística (quadro 2).

Quadro 2 – Pacientes com sobrepeso ou obesidade: comparação das médias de

resistência à insulina, circunferência da cintura, insulinemia e PCR-US dos

grupos com e sem síndrome metabólica.

Variável Grupo com SM Grupo sem SM

Resistência à insulina (HOMA) 2,93 ± 1,31 1,76 ± 1,20 *

Circunferência da cintura (cm) 85,3 ± 12,3 78,8 ± 8,0 †

Insulinemia (µUI/ml) 13,34 ± 1,57 7,49 ± 1,84 *

PCR-US (mg/L) 1,94 ± 2,54 1,37± 2,62 ‡

* p<0,001

† p< 0,005

‡ p= 0,07

As médias das concentrações de PCR-US foram semelhantes entre sexos e

maiores nos pacientes pré-púberes (1,82 ± 2,54 mg/L) do que nos púberes (1,30 ±2,54

mg/L; p= 0,08). A PCR-US associou-se apenas com o IMC, como demonstrado o quadro

Quadro 3 – Pacientes com sobrepeso ou obesidade: correlação entre PCR-US e

variáveis clínico-laboratoriais.

Correlação Valor de p

PCR e Idade 0,05 0,59

PCR e IMC

0,19

0,05

PCR e Circunferência Cintura 0,13 0,18

PCR X Colesterol 0,01 0,88

PCR X LDL Colesterol 0,01 0,89

PCR X HDL Colesterol 0,09 0,36

PCR X Triglicéride 0,09 0,36

PCR X Pressão sistólica 0,14 0,13

PCR X Pressão sistólica 0,12 0,21

PCR X Resistência à insulina 0,08 0,40

PCR X Insulinemia 0,9 0,32

3.6 DISCUSSÃO

Nesta população de 107 pacientes com sobrepeso ou obesidade, a prevalência de

síndrome metabólica foi de 38,3%. Quando estratificados pelo IMC, a SM foi encontrada

em 10,9% nos indivíduos com score Z abaixo de 2, em 54,3% nos com score Z entre 2 e

2,5 e em 73,3% nos com score Z acima de 2,5.

Silva et al

, avaliando adolescentes com história familiar de diabete,

encontraram prevalência de SM de 6% em todo o grupo e de 26,1% entre obesos. Não

existem outros estudos brasileiros com objetivo de avaliar a prevalência de SM na

população pediátrica.

Apesar de não haver uniformidade nos critérios diagnósticos da síndrome

metabólica em crianças e adolescentes, estudos estrangeiros encontraram dados

semelhantes a esta pesquisa. Duncan et al

, (NHANES 1999-2000), encontraram

prevalência de 32,1% nos obesos, 7,1% nos indivíduos com sobrepeso e menos de 1%

naqueles com peso adequado. Já Invitti el al

, estudando crianças e adolescentes

europeus obesos (6-18 anos) encontraram prevalência de SM de 31,6%. A prevalência de

SM encontrada por Weiss et al

, em crianças e adolescentes americanos (4 a 20 anos)

com excesso de peso foi de 38,7% nos moderadamente obesos (Z score do IMC entre 2-

2,5) e 49,7% nos pacientes com obesidade grave (Z score do IMC acima de 2,5).

Nenhuma criança ou adolescente com Z score do IMC menor que 2 foi diagnosticado

como portador de SM.

Nesta pesquisa, nenhum paciente apresentou hiperglicemia (glicemia de

jejum>110mg/dl) e apenas três apresentaram hiperinsulinemia (insulinemia de

jejum>27µUI/L). Porém, 70% dos pacientes do grupo com síndrome metabólica tinham

resistência à insulina elevada (HOMA>2,5). Os valores médios da insulinemia e da

resistência à insulina avaliada pelo HOMA foi maior neste grupo do que no grupo sem

SM. Estes dados sugerem que hiperglicemia e diabete são eventos tardios da síndrome

metabólica, ocorrendo principalmente em indivíduos após a adolescência

33,34

A obesidade central é uma das características mais freqüentes da síndrome

metabólica na população adulta, estando relacionada ao maior risco cardiovascular

6-9-35

Na população pediátrica, não existe valor de referência definido, principalmente por

haver grande modificação da composição corporal na puberdade. Nestes pacientes, não

houve diferença na idade, sexo e estadiamento puberal entre os dois grupos. A média da

circunferência da cintura do grupo com SM (85,3 ± 12,3 cm) foi significativamente

maior do que a do grupo sem SM (78,8 ± 8,0 cm), sugerindo que a gordura visceral está

associada à síndrome metabólica também na criança e no adolescente.

A média da concentração de PCR-US foi elevada em todo o grupo

(1,56±2,61mg/L), como esperado para indivíduos com excesso de peso e teve correlação

com o IMC. A PCR-US não se associou aos outros critérios clínico-laboratoriais, mas

sua média foi maior no grupo com SM do que no grupo sem SM, sem significância

estatística, embora com tendência positiva. Este fato sugere haver relação entre PCR-US

elevada e SM, sendo necessárias novas pesquisas para elucidar a questão.

Os dados nos levam a inferir que o excesso de tecido adiposo libere quantidades

aumentadas de citocinas inflamatórias (fator de necrose tumoral-α e interleucina-6), que

estimulam a produção hepática de PCR e desencadeiam distúrbios no metabolismo da

glicose e dos lípides, conforme demonstrado em outros estudos

15-17-24

O aumento da prevalência da obesidade e suas conseqüências têm se mostrado

um desafio a ser enfrentado pelas autoridades de saúde. A profilaxia e a identificação de

situações de risco deve ser compromisso de todo profissional que lida com crianças e

adolescentes. A uniformização dos critérios para classificação da síndrome metabólica

na infância pode ser útil para a identificação dos indivíduos com maior risco. A

distribuição da gordura corporal, assim como em adultos, parece estar associada a

complicações

6-36

. A medida da circunferência da cintura, exame de fácil realização e de

baixo custo, poderá se tornar instrumento útil para avaliação da obesidade central ou

visceral quando forem estabelecidos pontos de corte para crianças e adolescentes.

Percentis de IMC acima de 97, hipertrigliceridemia, baixas concentrações de HDL

colesterol e resistência à insulina (HOMA>2,5) representam parâmetros de maior

gravidade da obesidade nesta faixa etária, devendo ser considerados na avaliação de

crianças e adolescentes como forma definir intervenções que possam prevenir danos

futuros.

3.7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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DISCUSSÃO FINAL

4. DISCUSSÃO FINAL

A obesidade e suas conseqüências vêm sendo largamente estudadas, tanto nos

aspectos epidemiológicos, quanto em relação às variações individuais. Vários dados

demonstram que alguns indivíduos obesos têm pior resposta às medidas terapêuticas e pior

evolução clínica, apresentando maior incidência de complicações. O desafio do tratamento

da obesidade é conseguir instituir medidas que previnam o aparecimento de novos casos,

identifiquem indivíduos com maior risco de complicações e tratem as complicações já

estabelecidas. O controle da obesidade requer medidas de saúde coletiva, como a promoção

da alimentação saudável e de práticas de atividades físicas, e a orientação individualizada do

tratamento, através da definição de riscos associados

Na faixa etária pediátrica é possível instaurar medidas terapêuticas para o tratamento

da obesidade e, ao mesmo tempo, prevenir o aparecimento das complicações e a persistência

da obesidade até a vida adulta. Sendo assim, a identificação de crianças e adolescentes com

maior risco pode ser útil na abordagem da obesidade nesta faixa etária.

A adoção de critérios ou marcadores de risco é prática estabelecida em várias

doenças, como nas doenças cardiovasculares e alguns tipos de câncer. Na obesidade,

algumas situações já estão associadas à maior morbi-mortalidade, como a hipertensão e a

dislipidemia. Também a combinação de vários achados no mesmo indivíduo pode piorar o

prognóstico, como é o caso da síndrome metabólica. Alguns marcadores, como a PCR, a IL-

6 e a leptina têm demonstrado a capacidade de prever o aparecimento de complicações

É importante avaliar se estes critérios ou marcadores têm validade em populações diferentes.

Daí a relevância de se realizar pesquisas na população brasileira.

Neste estudo a reação inflamatória, avaliada através da dosagem da PCR-US, foi

mais intensa no grupo de crianças e adolescentes com excesso de peso, quando comparado

ao grupo sem excesso de peso. Esta constatação já havia sido feita em população de vários

outros países, porém não havia sido verificada em crianças brasileiras

Não existe ainda uma definição do ponto de corte da concentração da PCR-US para

estabelecimento de risco para complicações da obesidade. Porém, como os valores

encontrados na pesquisa foram semelhantes aos estudos internacionais, possivelmente o

valor definido em outros trabalhos poderá ser adotado em modelos brasileiros.

Também ainda não há consenso mundial na definição de síndrome metabólica.

Vários artigos vêm sendo publicados ressaltando a necessidade da uniformização dos

critérios, tanto em adultos quanto em crianças. A adoção de critérios de definição será

importante para a realização de estudos de prevalência e comparação entre populações

diferentes. Também do ponto de vista clínico, alguns centros de tratamento de obesidade já

vem direcionando sua abordagem de acordo com a presença ou não de síndrome metabólica.

A prevalência de síndrome metabólica entre as crianças deste estudo (38%) é

preocupante, especialmente naqueles com obesidade grave (escore Z do IMC >2,5), que

atingiu 73% dos indivíduos. Possivelmente estes percentuais não refletem a população como

um todo, pois geralmente são encaminhados para hospital escola casos de difícil tratamento.

Como os portadores de síndrome metabólica têm pior resposta terapêutica, estes pacientes

são encaminhados para centros de referência de tratamento de obesidade.

Ainda existe um amplo campo de pesquisa relacionado à obesidade. A fisiopatologia

das complicações ainda não está bem descrita, o papel de vários mediadores não está

estabelecido, a influência da genética no desenvolvimento da doença pode ser de crucial

importância para a abordagem terapêutica.

Interesse especial existe em relação ao papel da insulina. Inicialmente considerado

um hormônio apenas com função no controle da glicemia, hoje tido como importante em

vários outros processos. São instigantes o seu papel na obesidade e suas complicações. A

insulina parece ter ação no endotélio vascular, no controle da pressão arterial e no

metabolismo dos lipídeos

O estudo da fisiopatologia da obesidade e de suas complicações em busca dos

mecanismos envolvidos no desencadeamento e na manutenção da doença e no

desenvolvimento de complicações contribuirá para a adoção de práticas terapêuticas mais

eficientes e individualizadas, diminuindo assim a sua morbi-mortalidade.

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