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ESTUDO DA EXPRESSÃO DAS SINTASES DO
ÓXIDO NÍTRICO NAS NEOPLASIAS DE
CÉLULAS PLASMOCITÁRIAS ATRAVÉS DE
“TISSUE MICROARRAYS”
ALANNA MARA PINHEIRO SOBREIRA BEZERRA
Dissertação apresentada à Fundação Antônio
Prudente para a obtenção do título de Mestre
em Ciências.
Área de Concentração: Oncologia
Orientador: Prof. Dr. Fernando Augusto Soares
São Paulo
2006
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FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca do Centro de Tratamento e Pesquisa
Hospital do Câncer A.C. Camargo
Bezerra, Alanna Mara Pinheiro Sobreira
Estudo da expressão das sintases do óxido nítrico nas
neoplasias de células plasmocitárias através de “tissue
microarrays” / Alanna Mara Pinheiro Sobreira Bezerra . -- São Paulo,
2006.
112p.
Dissertação(mestrado)-Fundação Antônio Prudente.
Curso de Pós-Graduação em Ciências-Área de concentração:
Oncologia.
Orientador: Fernando Augusto Soares
Descritores: 1. NEOPLASIAS DE PLASMÓCITOS/neoplasias.
2. SINTASE DE ÓXIDO NÍTRICO. 3. ANÁLISE MICROARRAY.
4. IMUNOHISTOQUÍMICA.
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AGRADECIMENTOS
Agradeço ao Prof. Dr. Fernando Augusto Soares, Diretor do
Departamento de Anatomia Patológica do Hospital do Câncer – SP e meu
orientador, pela confiança, pela oportunidade de aprendizado na área da
pesquisa e pelo incentivo profissional.
Aos titulares e amigos do Departamento de Anatomia Patológica do
Hospital do Câncer – SP, Dra Maria Dirlei F. S. Begnami, Dra Cynthia
Aparecida B. de Toledo Osório, Dra Isabela Werneck da Cunha, Dr Antônio
Hugo J. F. M. Campos, Dr Clovis Antônio L. Pinto e Dr Gilles Landman.
À Eliana, Clara, Andreza, Gilmara, Alexandra e todas as secretárias
do Departamento de Anatomia Patológica do Hospital do Câncer – SP pela
enorme ajuda, amizade e dedicação durante estes anos.
Aos colegas do curso de pós-graduação, especialmente ao Vladimir,
Victor, Iukie e Edaise por saber dividir suas experiências.
Aos funcionários do Departamento de Anatomia Patológica do
Hospital do Câncer – SP, especialmente ao Severino e ao Carlinhos, pelas
lâminas feitas com arte. Aos funcionários do arquivo Marcelo e Glauber pela
atenção e ajuda. A Suely Nogogaki, do Instituto Ludwig de Pesquisa pela
realização das reações de imuno-histoquímica com tanto talento.
Aos membros da minha banca de qualificação, Dra Vânia Tietse
Hungria, Dr José Vassallo, Dr Roberto Pinto Paes e Dra Maria Betânia
Mahler Araújo pela instrução.
Ao Dr José Humberto Tavares Guerreiro Fregnani pela orientação,
ajuda e toda instrução na análise estatística.
À Suely Francisco, bibliotecária do Hospital do Câncer, pela
confecção da ficha catalográfica, pela formatação do texto e das referências
bibliográficas.
À Ana Maria Rodrigues Alves Kuninari, Márcia Miwa Hiratani e
Luciana Pitombeira pela imensa compreensão e orientação em todos os
momentos.
À Sra. Hirde Contensini e todos os funcionários do Serviço de Arquivo
Médico e Estatístico (SAME) do Hospital do Câncer, por toda colaboração na
revisão dos prontuários.
Finalmente, agradeço ainda aos meus pais, aos meus irmãos e todos
aqueles amigos que me ajudaram direta ou indiretamente na concretização
deste trabalho.
RESUMO
Bezerra AMPS. Estudo da Expressão das Sintases do Óxido Nítrico nas
Neoplasias de Células Plasmocitárias através de “Tissue Microarrays”.
São Paulo; 2006. [Dissertação de Mestrado-Fundação Antônio Prudente].
As neoplasias de células plasmocitárias caracterizam-se por proliferação
anômala de um único clone de plasmócitos geralmente secretores de
imunoglobulinas, com envolvimento da medula óssea e outros tecidos, de
acordo com a mais recente classificação da OMS (2001). O mieloma múltiplo
é o tipo mais comum, sendo a segunda neoplasia hematológica mais
prevalente depois dos linfomas não-Hodgkin nos Estados Unidos. O óxido
nítrico é um radical livre, cujo papel na biologia tumoral tem sido descrito
como facilitador e inibidor de processos celulares dependendo de condições
como o perfil genético da célula, a concentração tecidual da molécula e
fatores reguladores. Vias moleculares foram identificadas demonstrando a
ação do óxido nítrico na carcinogênese e progressão tumoral, através de
suas relações com apoptose e angiogênese principalmente. As sintases do
óxido nítrico são hemoproteínas que produzem óxido nítrico usando a L-
arginina como substrato. Existem três isoformas catalíticas: a neuronal
(nNOS ou NOS-1), a induzida (iNOS ou NOS-2) e a endotelial (eNOS ou
NOS-3). As nNOS e eNOS são encontradas constitutivamente em células
neuronais e endoteliais, respectivamente, mas podem ser expressas por
outros tipos celulares. As iNOS são induzidas por determinados fatores,
como lipopolissacárides derivados de bactérias. A expressão das sintases
do óxido nítrico tem sido demonstrada em neoplasia como câncer de mama,
cabeça e pescoço, câncer gástrico e até mesmo em linfomas não-Hodgkin.
Nosso trabalho estudou, através de análise retrospectiva, a imunoexpressão
“in situ” das três sintases do óxido nítrico de 117 pacientes com neoplasia de
células plasmocitárias no momento da apresentação clínica ao diagnóstico
com uso da técnica de “Tissue Microarrays”.
Estes foram registrados nos arquivos da Anatomia Patológica do Centro de
Tratamento e Pesquisa Hospital do Câncer A C Camargo, durante o período
de 1980 a 2001. Na avaliação imuno-histoquímica, houve uma positividade
maior para a NOS-1 (78,6%) seguida pela NOS-3 (71,8%), ambas de
localização nuclear e citoplasmática. A NOS-2 foi positiva em 61,6% e de
localização citoplasmática exclusivamente, nestes casos. As expressões
imuno-histoquímicas das NOS-1 e NOS-3 mostraram associação
significativa com níveis de β2-microglobulina maiores que 3,5mg/dl (p=0,009
e p=0,003, respectivamente). Houve associação significativa da expressão
imuno-histoquímica da NOS-2 com a presença de atipia morfológica (p=
0,016), com níveis séricos de albumina < 3,5g/dl (p=0,045) e com secreção
de cadeias leves de imunoglobulina, sem definição entre kappa ou lambda
(p=0,046). Nenhuma das três isoformas das sintases do óxido nítrico
mostrou associação com maior risco de óbito nesta população. Os valores
de hemoglobina menores que 10,0g/dl (p<0,001), de albumina menores que
3,5g/dl (p=0,007) e de creatinina maiores que 1,4 mg/dl (p=0,001), foram
significativos em relação ao risco de óbito. Para cálculo dos fatores de risco
na sobrevida acumulada em 5 anos destes pacientes foram atribuídos
escores para estas variáveis e os resultados foram significativos (p< 0,001).
A técnica de “tissue microarray” possibilitou o estudo com grande número de
pacientes. Os resultados demonstram que há expressão imuno-histoquímica
de óxido nítrico pelas neoplasias de células plasmocitárias, sendo mais
expressas as NOS constitutivas, o que difere de alguns estudos já
publicados. Esta maior expressão pode correlacionar-se com inibição da
apoptose e aumento da angiogênese pela neoplasia. Houve significativa
correlação das NOS constitutivas com os níveis de β2-microglobulina, o
mais importante fator prognóstico já estudado. As variáveis que determinam
maior risco para óbito neste estudo foram anemia, níveis baixos de albumina
e creatinina sérica elevada, corroborando os dados de literatura.
SUMMARY
Bezerra AMPS. [Expression of nitric oxide synthase isoforms by
multiple myelomas using a tissue microarray]. São Paulo; 2006.
[Dissertação de Mestrado-Fundação Antônio Prudente].
Plasma cells neoplasias are characterized by abnormal proliferation of clonal
plasma cells in the bone marrow with usually secrete monoclonal
immunoglobulin (Ig). Multiple myeloma is disease of malignant differentiated
B cells which has accumulated of clonal plasma cells, presence of Ig in the
serum or urine, and osteolytic bone lesions. This cancer is the second most
common hematological malignancy in United States, after of non-Hodgkin
lymphomas. Nitric oxide (NO) is a free radical, known for its physiological
roles in vasorelaxation, neurotransmission, inhibition of platelet aggregation,
immune defense, and acts as an intracellular messenger in almost every
system in the body. In cancer, it has both facilitator and inhibitory roles in
cellular processes depending on the conditions, such as the local
concentration, genetic profile of the cells, and presence of other regulators
features. Some of the molecular pathways have been identified in
carcinogenesis and tumor progression. Apoptosis and angiogenesis are
more targets. Nitric oxide synthases (NOS) are hemoprotein which catalyzed
the synthesis of NO from the L-arginine. There are three isoforms: neuronal
nitric oxide synthase (NOS-1 or n-NOS), inducible nitric oxide synthase
(NOS-2 or i-NOS), and endothelial nitric oxide synthase (NOS-3 or e-NOS).
The neuronal and endothelial isoforms are expressed constitutively in
neurons and endothelial cells, respectively, although they can be expressed
by other cells. Activation of these two isoforms is calcium ions and
calmodulin-dependent, resulting in NO production in low concentrations. By
contrast, NOS-2 (iNOS) is induced by bacterial products alone or with
inflammation-associated cytokines in many cell types, particularly
macrophages.
Activation of this enzyme doesn’t require calcium ions and calmodulin, and
leads to production of high concentration of NO, which may be sustained for
a long period. Different expression of NOS has been described in many
human and experimental tumors, such tumors of the human reproductive
tract, breast, central nervous system, and non-Hodgkin lymphomas. We
retrospectively analyzed immunohistochemistry expression “in situ” of nitric
oxide synthase isoforms in 117 patients at diagnostic with use the tissue
microarray technique. These patients are registered in Department of
Pathology, Centro de Tratamento e Pesquisa Hospital do Câncer A C
Camargo, São Paulo, Brazil, from 1980 to 2001. The NOS-1 isoform (78,6%)
was expressed more than NOS-3 (71,8%) and than NOS-2 (61,6%). The
NOS-1 and NOS-3 staining were localized in the cytoplasm and nuclei of
neoplastic cells, while NOS-2 was present only in the cytoplasm of the tumor
cell. The expressions of NOS-1 (p=0,009) and NOS-3 (p=0,003) was
positively correlated with serum β2-microglobulin > 3,5mg/dl. There was a
significant positive correlation between NOS-2 expression and cytological
atipias (p= 0,016), serum albumin < 3,5g/dl (p=0,045), and secretion of light
chain immunoglobulin (p=0,046). Any NOS expressions were statistically
significant to predict risk in these patients. Serum hemoglobin level less than
10,0g/dl (p<0,001), serum albumin < 3,5g/dl (p=0,007) and serum level
creatinine > 1,4mg/dl (p=0,001), were significant to provide survival when to
apply somatory score (p< 0,001). The tissue microarray technique offered
faster and cheaper molecular profile using immunohistochemistry in large
numbers of tissue samples. Plasma cells neoplasias are able to express
immunohistochemically NOS isoforms. Constitutives NOS are more
expression than inducible in this study; datas doesn’t compatible with
previous reports in the literature. It is maybe can be proved the involvement
of NO in inhibit apoptosis and promote angiogenesis. Nevertheless, there is
correlation statistically significant with expression of constitutive NOS and
serum β2-microglobulina, the most important variable predicting survival in
multiple myeloma. In this study, anemia, low rates of albumin and high serum
creatinine identifying very poor risk patients.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Múltiplos eventos oncogenéticos específicos envolvidos na
gênese do MM a partir da MGUS..............................................10
Figura 2 Exemplo de lâmina de vidro corada pela H&E resultado
final dos cortes do bloco de parafina receptor de centenas
de casos utilizando a técnica de “Tissue Microarray”................39
Figura 3 Fotomicrografia mostrando esquematização do
aproveitamento do TMA ...........................................................40
Figura 4 Fotomicrografia demonstrando a presença de atipias
morfológicas nos plasmócitos neoplásicos...............................56
Figura 5 Fotomicrografia demonstrando um caso de positividade
forte para NOS-1.......................................................................60
Figura 6 Fotomicrografia demonstrando um caso de positividade
intermediária para NOS-1.........................................................61
Figura 7 Fotomicrografia demonstrando um caso de negatividade
para NOS-1................................................................................61
Figura 8 Fotomicrografia demonstrando um caso de positividade
forte para NOS-2........................................................................63
Figura 9 Fotomicrografia demonstrando um caso de positividade
intermediária para NOS-2..........................................................64
Figura 10 Fotomicrografia demonstrando um caso de negatividade
para NOS-2................................................................................64
Figura 11 Fotomicrografia demonstrando um caso de positividade
forte para NOS-3........................................................................66
Figura 12 Fotomicrografia demonstrando um caso de positividade
intermediária para NOS-3..........................................................67
Figura 13 Fotomicrografia demonstrando um caso de negatividade
para NOS-3................................................................................67
Figura 14 Representação gráfica da sobrevida global acumulada
de Kaplan-Meier do Escore.......................................................91
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Quatro níveis de corte para realização do estudo
imuno-histoquímico para os anticorpos NOS-1,
NOS-2 e NOS-3..........................................................................43
Tabela 2 Número e percentual dos pacientes do estudo segundo a
classificação das neoplasias de células plasmocitárias (OMS,
2001)............................................................................................51
Tabela 3 Número e percentual de pacientes segundo topografia da biópsia
da neoplasia ao diagnóstico............................52
Tabela 4 Número e percentagem dos pacientes segundo características
demográficas, clínicas e laboratoriais..........................................53
Tabela 5 Número total de pacientes e percentual em relação as
variáveis laboratoriais dos casos do estudo................................55
Tabela 6 Número e percentagem de pacientes em relação as
atipias morfológicas das neoplasias de células plasmocitárias...57
Tabela 7 Número e percentagem de casos com relação à
expressão imuno-histoquímica de todas as NOS de acordo
com categorização inicial ...........................................................58
Tabela 8 Número e percentagem de casos com relação à
expressão imuno-histoquímica de NOS-1 de acordo com
re-categorização por percentual de células marcadas................59
Tabela 9 Associação entre o local celular de expressão
imuno-histoquímica de NOS-1 e re-categorização
de acordo com percentual de células marcadas.........................60
Tabela 10 Número e percentagem de casos com relação à
expressão imuno-histoquímica de NOS-2 de acordo com
re-categorização por percentual de céulas marcadas.................62
Tabela 11 Associação entre o local celular de expressão
imuno-histoquímica de NOS-2 e re-categorização de acordo
com percentual de células marcadas..........................................63
Tabela 12 Número e percentagem de casos com relação à
expressão imuno-histoquímica de NOS-3 de acordo com
re-categorização por percentual de células marcadas............65
Tabela 13 Associação entre o local celular de expressão
imuno-histoquímica de NOS-3 e re-categorização de acordo
com percentual de células marcadas.........................................66
Tabela 14 Associação da expressão imuno-histoquímica de NOS-1
com variáveis demográficas, clínicas, laboratoriais e
morfológica de acordo com categorização..................................69
Tabela 15 Associação da expressão imuno-histoquímica de NOS-2
com variáveis demográficas, clínicas, laboratoriais e
morfológica de acordo com categorização..................................75
Tabela 16 Associação da expressão imuno-histoquímica de NOS-3
com variáveis demográficas, clínicas, laboratoriais e
morfológica de acordo com categorização..................................81
Tabela 17 Análise de sobrevida global (ANOVA) em relação ao status
dos pacientes...............................................................................87
Tabela 18 Probabilidade de sobrevida em 5 anos dos pacientes em relação
às variáveis demográficas, clínicas e laboratoriais consideradas
....................................................................................................88
Tabela 19 Probabilidade de sobrevida em 5 anos dos pacientes em
relação a atipia morfológica e expressão imuno-histoquímica
das isoformas NOS-1, NOS-2 e NOS-3......................................89
Tabela 20 Análise das variáveis hemoglobina, albumina e creatinina
em relação ao aumento do risco de óbito usando o modelo
de regressão de Cox (análise multivariada)................................90
Tabela 21 Sobrevida global acumulada de Kaplan-Meier do Escore
(hemoglobina < 10g/dL+ albumina < 3,5 g/dL+ creatinina
sérica > 1,4mg/dL).......................................................................91
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 Classificação dos tipos de neoplasias de células
plasmocitárias, segundo OMS, 2001.............................................4
Quadro 2 Critérios Diagnósticos do Mieloma Múltiplo.................................13
Quadro 3 Sistema de Durie-Salmon de estadiamento de mieloma
múltiplo (1975).............................................................................14
Quadro 4 Critérios Diagnósticos para Classificação das
Gamopatias Monoclonais............................................................15
Quadro 5 Novo Sistema Internacional de Estadiamento do Mieloma
Múltiplo (ISS), 2005.....................................................................17
Quadro 6 Agentes indutores da sintase do óxido nítrico induzida
(NOS-2 ou iNOS).........................................................................24
Quadro 7 Agentes inibidores da sintase do óxido nítrico induzida
(NOS-2 ou iNOS).........................................................................24
Quadro 8 Anticorpos primários utilizados nas reações
imuno-histoquímicas com seus respectivos clones,
titulações e fabricantes................................................................42
Quadro 9 Gradação do resultado da reação imuno-histoquímica de
acordo com o percentual de células coradas pelos
anticorpos NOS-1, NOS-2 e NOS-3............................................45
Quadro 10 Descrição de acordo com o local de marcação nas
células coradas após avaliação da reação imuno-
histoquímica para os anticorpos NOS-1, NOS-2 e NOS-3..........45
LISTA DE ABREVIATURAS
DNA Ácido desoxirribonucléico
FISH do inglês: Fluorescent “in situ” hybridization
GMPc Guanosina monofosfato cíclica
H&E Hematoxilina e Eosina
HR Hazard ratio
Ig Imunoglobulinas
IgA Cadeia pesada de imunoglobulina do tipo A
IgG Cadeia pesada de imunoglobulina do tipo G
IgM Cadeia pesada de imunoglobulina do tipo M
ISS do inglês: International Staging System
KDa Quilodalton
KSHV Herpes vírus associado ao sarcoma de Kaposi
LLC Leucemia Linfocítica Crônica
MGUS Gamopatia Monoclonal de Significância Indeterminada
MM Mieloma múltiplo
NO Óxido nítrico
NOS-1 Sintase do óxido nítrico do tipo 1 (neuronal)
NOS-2 sintase do óxido nítrico do tipo 2 (induzida)
NOS-3 sintase do óxido nítrico do tipo 3 (endotelial)
POEMS Polineuropatia, organomelagia, endocrinopatia, gamopatia
monoclonal e alterações de pele – Acrônimo do inglês
“polineuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal
gammopathy and skin changes”
Sβ2M Dosagem sérica de β-2 microglobulina
TGF-β do inglês: transforming growth factor beta
TNF-α do inglês: tumor necrosis factor alpha, cachexin or cachectin
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
ÍNDICE
1 INTRODUÇÃO....................................................................................1
1.1 Neoplasias de células plasmocitárias ................................................2
1.1.1 Definição e classificação.....................................................................2
1.1.2 Histórico e epidemiologia....................................................................5
1.1.3 Etiologia e patogênese........................................................................8
1.1.4 Critérios diagnósticos e estadiamento..............................................12
1.1.5 Fatores prognósticos.........................................................................18
1.2 Óxido nítrico e suas sintases............................................................21
1.2.1 Óxido nítrico e apoptose...................................................................25
1.2.2 Óxido nítrico e angiogênese.............................................................28
1.2.3 Óxido nítrico e câncer.......................................................................29
2 OBJETIVOS......................................................................................33
3 CASUÍSTICA E MÉTODO................................................................35
3.1 Casuística.........................................................................................36
3.1.1 Tipo de estudo..................................................................................36
3.1.2 Critérios de elegibilidade para o estudo............................................36
3.1.3 Critérios de exclusão do estudo........................................................37
3.1.4 Descrição da casuística....................................................................37
3.2 Método..............................................................................................38
3.2.1 Revisão anátomo-patológica ............................................................38
3.2.2 Técnica de “tissue microarray” (TMA)...............................................38
3.2.3 Estudo imuno-histoquímico...............................................................41
3.2.4 Pesquisa de dados clínicos de prontuários médicos........................45
3.2.4.1 Variáveis demográficas.....................................................................46
3.2.4.2 Variáveis clínicas..............................................................................46
3.2.4.3 Atipia morfológica .............................................................................47
3.3 Banco de dados e análise estatística................................................47
3.3.1 Análise estatística descritiva.............................................................47
3.3.2 Análise estatística de associação entre as variáveis........................48
3.4 Questões éticas................................................................................48
4 RESULTADOS.................................................................................49
4.1 Aproveitamento do TMA ..................................................................50
4.2 Características demográficas e clínicas da amostra.........................50
4.3 Características morfológicas da amostra..........................................56
4.3.1 Critérios para as atipias morfológicas...............................................56
4.4 Resultados do estudo imuno-histoquímico das isoformas da
sintase do óxido nítrico.....................................................................57
4.4.1 Expressão imuno-histoquímica da isoforma neuronal da sintase
do óxido nítrico (NOS-1)...................................................................58
4.4.2 Expressão imuno-histoquímica da isoforma induzida da sintase
do óxido nítrico (NOS-2)...................................................................62
4.4.3 Expressão imuno-histoquímica da isoforma endotelial da sintase
do óxido nítrico (NOS-3)...................................................................65
4.5 Associação entre as variáveis e expressão das NOS........................68
4.5.1 Associação entre a expressão imuno-histoquímica da
isoforma neuronal da sintase do óxido nítrico (NOS-1) e as
variáveis do estudo...........................................................................68
4.5.2 Associação entre a expressão imuno-histoquímica da
isoforma induzida da sintase do óxido nítrico (NOS-2) e as
variáveis do estudo...........................................................................74
4.5.3 Associação entre a expressão imuno-histoquímica da
isoforma endotelial da sintase do óxido nítrico (NOS-3) e as
variáveis do estudo...........................................................................80
4.6 Análise de sobrevida na amostra......................................................86
5 DISCUSSÃO.......................................................................................93
6 CONCLUSÕES...................................................................................97
7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................99
ANEXOS
Anexo 1 Protocolo completo utilizado nas reações de
imuno-histoquímica.
Anexo 2 Protocolo para coleta de dados clínicos a partir dos
prontuários médicos de pacientes com mieloma múltiplo.
1
INTRODUÇÃO
2
1 INTRODUÇÃO
1.1 NEOPLASIAS DE CÉLULAS PLASMOCITÁRIAS
1.1.1 Definição e Classificação
As neoplasias de células plasmocitárias e entidades correlatas
compreendem um grupo de doenças que se caracteriza por proliferação
anômala de células B terminalmente diferenciadas, geralmente secretoras
de imunoglobulinas (Ig), com o envolvimento da medula óssea e de outros
tecidos. Estão categorizadas dentro das neoplasias linfóides de células B
maduras de acordo com a classificação da OMS (MUNSHI e ANDERSON.
2005; GROGAN et al. 2001) (Quadro 1).
Devido às alterações nas imunoglobulinas as discrasias de células
plasmocitárias podem ser chamadas de gamopatias, gamopatias
monoclonais, disproteinemias e paraproteinemias. Essas imunoglobulinas
monoclonais secretadas na maioria dos casos são conhecidas como
componente M (ou componente monoclonal). Possuem propriedades físico-
químicas particulares como precipitação ao frio, aglutinação fria contra
eritrócitos, formação de fibrilas amilóides determinada por algumas cadeias
leves monoclonais, viscosidade intrínseca elevada e formação de complexos
com outras proteínas séricas, as quais determinam de forma significativa as
manifestações clínicas de cada discrasia (FOERSTER 1998).
3
O mieloma múltiplo (MM) está nestas entidades e é a neoplasia mais
comum dentro delas. É caracterizado pela presença de células
plasmocitárias tumorais no sistema esquelético. Cerca de 20% dos
mielomas produzem apenas cadeias leves de imunoglobulina, sejam elas
cadeias kappa ou lambda; os 80% restantes secretam moléculas inteiras de
um tipo de Ig, com ou sem excesso de cadeias leves livres.
Aproximadamente 55% são produtores de IgG, 20% são de IgA e em 0,5%
dos casos não se observa a produção de paraproteína (OKEN 1984).
Uma variante chamada de mieloma solitário ou plasmocitoma solitário
consiste de massas neoplásicas isoladas em ossos ou em partes moles,
incluindo órgãos viscerais. Estas lesões são raras, contribuindo com 5% dos
casos de neoplasias de células plasmocitárias, quando localizadas em osso
isoladamente (KYLE e BAYRD 1976) e 3 a 5% quando em sítios extra-
ósseos (ALEXIOU et al. 1999).
A leucemia de células plasmáticas pode ser secundária ao MM ou
primária (de novo). O critério diagnóstico proposto por KYLE (1995) é o
mesmo para as duas formas, o qual considera plasmocitose no sangue
periférico superior a 20%, com uma contagem de leucócitos de no mínimo
2x10
9
/mm
3
(GARCÍA-SANZ et al. 1999; DISPENZIERI et al. 2004).
Outras entidades também menos comuns são a macroglobulinemia
de Waldenström, uma síndrome de hiperviscosidade sérica causada por
altos níveis de IgM comumente vista em pacientes com linfoma não-Hodgkin
linfoplasmacítico e em mielomas secretores de IgM.
4
Ainda há a doença de cadeia pesada, encontrada em diversos grupos
de neoplasias como leucemia linfocítica crônica (LLC)/ linfoma linfocítico,
linfoma linfoplasmocítico e linfoma do Mediterrâneo, a qual se caracteriza
pela síntese e secreção de subunidades de cadeia pesada de Ig; e a
amiloidose primária que resulta da proliferação monoclonal de plasmócitos
secretores de cadeias leves livres, comumente de isotipo lambda com
deposição de imunoglobulina nos tecidos (GROGAN et al. 2001).
Quadro 1 - Classificação dos tipos de neoplasias de células plasmocitárias,
segundo OMS, 2001.
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