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Maria Salete Sartori
Estudo da Associação entre
Hemoglobina Glicada (HbA
1C
) e as
Glicemias de Jejum e Pós-Prandiais em
Pacientes com
Diabetes Mellitus
Tipo 2
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Fisiopatologia em Clínica
Médica, da Faculdade de Medicina de
Botucatu, UNESP para obtenção do Título de
Mestre. Área de concentração: Metabolismo e
Nutrição.
Botucatu – SP
2005
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Maria Salete Sartori
Estudo da Associação entre
Hemoglobina Glicada (HbA
1C
) e as
Glicemias de Jejum e Pós-Prandiais em
Pacientes com
Diabetes Mellitus
Tipo 2
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Fisiopatologia em Clínica
Médica, da Faculdade de Medicina de
Botucatu, UNESP para obtenção do Título de
Mestre. Área de concentração: Metabolismo e
Nutrição.
Orientadora: Profa. Dra.
Walkyria de Paula Pimenta
Walkyria de Paula PimentaWalkyria de Paula Pimenta
Walkyria de Paula Pimenta
Botucatu – SP
2005
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ORIENTADOR
Profa. Dra.
Walkyria de Paula Pimenta
Walkyria de Paula PimentaWalkyria de Paula Pimenta
Walkyria de Paula Pimenta
Dedicatória
Aos meus filhos
Gustavo
e
Maíra
“Se pudesse recomeçar a vida, procuraria fazer
meus sonhos ainda mais grandiosos, porque a vida
é infinitamente mais bela e maior do que eu
pensava, mesmo em sonho”
Agradecimentos Especiais
À Profa. Dra.
Walkyria de Paula Pimenta
, o
reconhecimento e gratidão pela orientação decisiva, segura e
constante, em todas as etapas deste trabalho.
À bióloga e pós-graduanda
Maria Luiza dos
Santos
, pelo apoio nas horas que mais precisei...
Agradecimentos
Aos pacientes que se dispuseram voluntariamente em participar deste estudo.
Aos Profs. Dr. Roberto Carlos Padovani, e Prof. Dr. Flávio Ferrari Aragon pela orientação e realização
das análises estatísticas do estudo.
Aos funcionários da Seção de Laboratório Clínico nas pessoas de Maria Fátima Aparecida Biazon
Rodrigues, Maria Pedrina Ribeiro e Carlos Martins, pela realização das coletas de sangue durante o estudo.
Ao Serviço de Nutrição e Dietética – UNESP, nas pessoas de Ângela Valéria Pelison Barbin, Célia Regina
Moraes Lopes e Soraya Pereira Zanatta Nicolosi que viabilizaram o preparo das refeições administradas aos
pacientes.
Às bibliotecárias Rosemary Cristina da Silva e Luciana Pizzani, as quais me orientaram na organização
das referências bibliográficas.
À nutricionista Daniela Regina Pigoli, pelo apoio e auxílio do levantamento nutricional dos
participantes deste estudo.
Ao Departamento de Clínica Médica e em especial a Ana Mengue pelo auxílio e apoio prestado.
Sumário
Introdução .......................................................................................................... 1
Objetivo ............................................................................................................ 17
Indivíduos e Métodos ......................................................................................... 19
Resultados ......................................................................................................... 25
Discussão .......................................................................................................... 43
Conclusões ........................................................................................................ 54
Resumo ............................................................................................................. 56
Abstract ............................................................................................................ 59
Referências Bibliográficas ................................................................................... 62
Anexos .............................................................................................................. 75
Legenda das Tabelas
Tabela 1. Características clínicas dos participantes .......................................... 24
Tabela 2. Distribuição da quantidade calórica diária e dos macronutrientes nas
três refeições básicas ................................................................................... 24
Tabela 3. Medidas descritivas da glicemia de jejum (GJ – mg/dL) ao longo do
estudo .................................................................................................................
29
Tabela 4. Medidas descritivas da glicemia após o desjejum (GAD – mg/dL) ao
longo do estudo ...................................................................................................
29
Tabela 5. Medidas descritivas da glicemia após o almoço (GAA – mg/dL
) ao
longo do estudo ...................................................................................................
30
Tabela 6. Medidas descritivas da glicosúria (GU – g/24h) ao longo do estudo 30
Tabela 7. Medidas descritivas da hemoglobina glicada (HbA
1C
- %) ao longo
do estudo ............................................................................................................
31
Tabela 8. Medidas descritivas da variação(∆) da hemoglobina glicada (HbA
1C
)
entre as primeiras duas visitas(∆1) e as duas últimas visitas (∆2) dos pacientes
estudados ........................................................................................... 31
Tabela 9. Evolução comparativa entre as três visitas do controle glicêmico
baseado nos valores da hemoglobina glicada (HbA
1c
): < 7,0% – controle
satisfatório e ≥ 7,0% – controle insatisfatório .................................................... 32
Tabela 10. Medidas descritivas da glicemia após o desjejum (GAD – mg/dL)
segundo o tratamento e as visitas ...................................................................... 32
Tabela 11. Medidas descritivas da hemoglobina glicada (HbA
1c
- %) segundo o
tratamento e as visitas ..................................................................................... 33
Tabela 12. Associação da variável hemoglobina glicada (HbA
1c
-%) com as
glicemias de jejum (GJ-mg/dL), após o almoço (GAA-mg/dL), variação
glicêmica média (∆GM: diferença entre as glicemias pós-prandiais e a de
jejum), variação glicêmica após o desjejum (∆GAD=GAD-GJ), variação
glicêmica após o almoço (∆GAA=GAA-GJ) dos pacientes nas três visitas ........ 33
Tabela 13. Associação da glicemia média (GM-mg/dL) com as glicemias de
jejum (GJ-mg/dL), após o desjejum (GAD-mg/dL) e após o almoço (GAA-
mg/dL) dos pacientes segundo o tratamento: sem insulina (SI) ou com insulina
(I), nas três visitas ...............................................................................................
41
Tabela 14. Sensibilidade (S), especificidade (E) e valores preditivos de
controles glicêmicos positivo (VP+) e negativo (VP-) das glicemias de jejum
(GJ), após o desjejum (GAD), após o almoço (GAA) e média glicêmica (GM)
nas três visitas, em relação ao valor da respectiva hemoglobina glicada
(HbA
1C
) ................................................................................................................
42
Tabela 15. Modelo de regressão linear múltipla da hemoglobina glicada
(HbA
1c
-%)- variável independente - em função das glicemias de jejum (GJ-
mg/dL), após o desjejum (GAD-mg/dL), e após o almoço (GAA-mg/dL) –
variáveis independentes - nas três visitas .......................................................... 42
Legenda das Figuras
Figura 1. Associação entre a hemoglobina glicada (HbA
1C
-%) e a glicemia
após desjejum (GAD-mg/dL) nas três visitas ......................................................
34
Figura 2. Associação entre a hemoglobina glicada (HbA
1C
-%) e a glicemia
média (GM-mg/dL) dos pacientes, nas três visitas .............................................
35
Figura 3. Associação entre a hemoglobina glicada (HbA
1C
) e a média
glicêmica pós-prandial (GPPM – mg/dL) nas três visitas ....................................
36
Figura 4. Associação entre a hemoglobina glicada (HbA
1C
) e a área total
abaixo da curva glicêmica (AAC
G
– mg.h/dL) nas três visitas .............................
37
Figura 5. Associação entre a glicemia média (mg/dL) e a glicemia de jejum
(GJ-mg/dL) dos pacientes, nas três visitas .........................................................
38
Figura 6. Associação entre a glicemia média (mg/dL) e a glicemia após
desjejum (GAD-mg/dL) dos pacientes, nas três visitas .......................................
39
Figura 7. Associação entre a glicemia média (mg/dL) e a glicemia após
almoço (GAA-mg/dL) dos pacientes, nas três visitas .........................................
40
Lista de Abreviaturas
ADA...............................................American Diabetes Association
DCV...............................................Doença cardiovascular
DMT1.............................................Diabetes mellitus tipo 1
DMT2.............................................Diabetes mellitus tipo 2
G2h................................................Glicemia de 2h após sobrecarga oral de glicose
G2hDM..........................................G2h diagnóstica de diabetes mellitus
GAA...............................................Glicemia após almoço.
GAD...............................................Glicemia após desjejum
GJ..................................................Glicemia de jejum
GJA................................................Glicemia de jejum alterada
GPP...............................................Glicemia pós-prandial
GU.................................................Glicosúria
HbA
1C
.............................................Hemoglobina glicada
TGD...............................................Tolerância à glicose diminuída
TGN...............................................Tolerância à glicose normal
Introdução
1. Hiperglicemia e complicações crônicas do diabetes
O diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é uma das doenças metabólicas
mais comuns. Estudo epidemiológico brasileiro verificou prevalência de 7,6% de
diabetes na população urbana entre 30 e 69 anos de idade (1). Tanto em países
desenvolvidos como em desenvolvimento, o número de indivíduos com DMT2 está
aumentando rapidamente, prevendo-se sua duplicação nos próximos 20 anos (2).
As razões para este aumento incluem maior longevidade e mudanças no estilo de
vida, que têm causado ganho de peso. Está estabelecido que o envelhecimento e o
aumento ponderal acima do limite superior da faixa ideal, estão entre os principais
fatores de risco para o DMT2 (2). A principal parcela dos custos médicos
relacionados ao DMT2 não advém do controle glicêmico farmacológico mas, do
tratamento das complicações crônicas, isto é, nefropatia, retinopatia, neuropatia e,
mais freqüentemente aterosclerose acelerada (2). E, mais importante do que isso, é
o efeito devastador das complicações crônicas na qualidade de vida do paciente
diabético.
A hiperglicemia crônica, em seus aspectos quantitativos e de
flutuações de seus níveis (3), é o principal fator causador da microangiopatia, lesão
específica do paciente diabético. E, provavelmente o fator, que junto àqueles de
risco para doenças cardiovasculares (DCVs) e freqüentemente associados ao
DMT2, tais como: dislipidemia e hipertensão arterial, tornam o paciente com DMT2
mais vulnerável às DCVs (2). Assim, no cuidado dispensado ao paciente diabético,
as principais medidas devem visar à correção da hiperglicemia ao longo de cada
dia.
A hiperglicemia, por meio de reação química lenta e não enzimática,
determina a glicação de proteínas, que formam aglomerados chamados Advanced
Glycation End products – AGEs. A formação do AGES é acelerada pela elevação da
concentração de glicose do meio e pelo envelhecimento. Os AGEs se ligam a seus
receptores localizados em células endoteliais, fibroblastos, células mesangiais e
macrófagos (RAGEs). Há, então, a liberação de vários fatores de inflamação
(citocinas) e de estresse oxidativo (radicais oxidantes) e diminuição do metabolismo
de substratos com redução de ATP, causando degeneração e disfunção vasculares
(4-6).
A relação entre hiperglicemia mantida e degeneração neurovascular,
encontrada em pacientes diabéticos, ficou demonstrada, inicialmente, em
experimentos em animais tornados diabéticos (7-9), e in vitro (10-12) e em estudos
prospectivos e observacionais em humanos (13-16). E, posteriormente, também
verificada em estudos prospectivos e interventivos em humanos (17,18). Tais
estudos tinham como alvo investigar se a redução dos níveis glicêmicos
proporcionava um melhor prognóstico para o paciente diabético. Com o advento de
tratamento intensivo do paciente diabético (facilitado pelo uso de bomba de infusão
de insulina) e da possibilidade de avaliação de seu controle glicêmico por período de
tempo mais longo, por meio da dosagem da hemoglobina glicada (HbA
1c
), os últimos
estudos demonstraram definitivamente a relação entre hiperglicemia e
desenvolvimento das complicações crônicas.
Em cães tornados diabéticos pela aloxana, o tratamento insulínico, que
proporcionou um bom controle glicêmico, diminuiu significativamente o
desenvolvimento das complicações diabéticas (8). Em ratos com diabetes induzido
pela estreptozotocina, as lesões renais glomerulares regrediram após o transplante
de células β (7) ou a condução nervosa melhorou após o tratamento insulínico (9).
Experimentos in vitro demonstraram espessamento da membrana
basal capilar no diabetes mellitus por efeito da hiperglicemia (10-12).
Estudo prospectivo observacional com diabéticos, considerado marco
histórico, é o de Pirart (13,14) que acompanhou 4400 pacientes diabéticos por 25
anos (1947 a 1973). Observou que o grau e a duração da hiperglicemia foram os
fatores principais determinantes da microangiopatia: neuro-, retino- e
glomerulopatia, enquanto para a macroangiopatia o fator determinante mais
importante foi o envelhecimento.
Um grupo populacional de 1878 pacientes diabéticos, dos quais 15%
eram do tipo 1 e 85% do tipo 2, da área de Wisconsin – EUA, foram acompanhados
durante quatro anos por Klein et al. (16). No início do seguimento, o valor da HbA
1c
foi decrescente dos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) para os com
DMT2 em uso de insulina e destes para os com DMT2 não necessitando de
insulina. Durante o período de quatro anos, observou-se a mesma seqüência para a
incidência e progressão da retinopatia e evolução para retinopatia proliferativa.
Análise de regressão multivariada demonstrou que o nível da HbA
1C
foi preditor dos
três parâmetros observados em relação à retinopatia, sugerindo relação causal
entre hiperglicemia e incidência e progressão da retinopatia. Os autores chamam a
atenção para o fato de que porcentagem pequena de seus pacientes apresentavam
níveis de HbA
1C
abaixo da média + 2 DPs do valor do grupo não diabético e que
uma diminuição de 2% destes níveis era suficiente para causar uma redução de
50% de risco para desenvolver retinopatia proliferativa.
Também Nathan et al. (15) observaram em estudo de
acompanhamento de 185 pacientes com DMT2 pareados em idade com 48
indivíduos com tolerância à glicose normal (TGN) maior ocorrência de retinopatia
nos primeiros, cujo principal fator determiante era o nível da HbA
1C
. Assim, havia um
aumento de 12,4% na ocorrência de retinopatia para cada aumento de 3% dos
valores de HbA
1c
(ou elevação de 100mg/dL no valor glicêmico médio).
Até recentemente discutiam-se os riscos/benefícios do tratamento
intensivo com insulina do paciente com DMT2 em relação à ocorrência e progressão
de eventos cardiovasculares. Tal polêmica foi desencadeada pelo primeiro estudo
prospectivo e interventivo, o University Group Diabetes Program – UGDP (19), que
acompanhou, por 12,5 anos, aproximadamente 1000 pacientes diabéticos tipo 2
recentemente diagnosticados. Apesar deste estudo ser criticável em vários
aspectos, não conseguiu demonstrar qualquer vantagem de um melhor controle
glicêmico, determinado por uma diminuição média da glicemia de jejum (GJ) de 45
mg/dL, sobre os eventos cardiovasculares e demais complicações vasculares.
Posteriormente, outro estudo importante, mas menor, envolvendo 153 homens com
DMT2 do Veterans Affairs Cooperative Study on Diabetes Mellitus – VACSDM (20),
confirmou os resultados do UGDP. Após período médio de 27 meses de tratamento
intensivo com múltiplas doses de insulina, obteve-se uma redução de 2,1% dos
níveis de HbA
1c
e aumento de 23% da dose total diária de insulina. Embora, não
tenham observado nenhum efeito danoso relativo à elevação dos níveis circulantes
de insulina, também não houve diminuição da ocorrência de eventos
cardiovasculares em relação ao grupo com tratamento convencional (32% vs 20%,
respectivamente).
Atualmente é opinião da maioria e da American Diabetes Association-
ADA (2002) (21) que os diabéticos tipo 2 devem obter ótimo controle metabólico
para evitar ou postergar as complicações crônicas. Muito contribuiu para tal
conclusão o estudo multicêntrico no Reino Unido com diabéticos tipo 2, o UK
Propective Diabetes Study – UKPDS (18), que se tornou outro estudo marco
histórico. Este estudo foi realizado para verificar se os resultados favoráveis do
Diabetes Control and Complications Trial – DCCT (17), envolvendo diabéticos tipo 1,
se aplicavam aos diabéticos tipo 2, uma vez que no passado o UGDP com
diabéticos tipo 2, obteve resultados desfavoráveis quanto à relação entre controle
glicêmico e complicações vasculares. Durante 11 anos, foram acompanhados 4209
pacientes com diagnóstico recente de DMT2. O subgrupo que recebeu tratamento
intensivo com insulina ou um antidiabético oral apresentou uma queda de cerca de
1% nos níveis de HbA
1c
em relação ao subgrupo sob tratamento convencional. Com
esta melhora do controle glicêmico, observaram diminuição de 35% no risco para
desenvolvimento da microangiopatia, como verificado no DCCT, e redução de 16%
na ocorrência de infarto do miocárdio, resultado que tendeu à significância
estatística (P = 0,056). Além disso, esta freqüência foi maior e atingiu significância
nos diabéticos obesos sob tratamento intensivo com metformina (36 a 42%).
Todavia, a incidência de acidentes vasculares cerebrais tendeu a ser mais elevada
no subgrupo em tratamento intensivo. Neste estudo, foi observado também que
houve contínua relação de risco das várias complicações diabéticas e a pressão
arterial sistólica.
Discute-se se os resultados do UKPDS em relação à macroangiopatia
não teriam sido ainda melhores se as glicemias pós-prandiais (GPP
S
) tivessem sido
também alvo de controle. Em resposta a esta indagação, há o Diabetes and Insulin-
Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) Study (22), que em 620
diabéticos tipo 2, que haviam sofrido infarto do miocárdio, houve melhor evolução do
evento cardíaco quando o controle metabólico, por meio de tratamento intensivo
com insulina, foi estendido ao período pós-prandial. Também os resultados do
Kumamoto Study (23), que acompanhou 110 diabéticos tipo 2 por 8 anos,
demonstraram a importância do controle da GPP na ocorrência de DCVs. O
tratamento intensivo visando ao controle glicêmico durante todo dia resultou em
diminuição de 56% na freqüência de DCVs, que, embora o poder do estudo não
permita alcançar significância estatística, é resultado melhor que o dos estudos
anteriores.
O DCCT foi o primeiro estudo prospectivo e interventivo em indivíduos
com diabetes, que demonstrou definitivamente a relação entre a hiperglicemia e as
complicações crônicas (microangiopatias), tornando-se também um marco histórico
(17). É um estudo multicêntrico nos EUA que envolveu 1441 diabéticos tipo 1, que
foram acompanhados inicialmente por um período de 6,5 anos. O tratamento
intensivo insulínico tinha como alvo o controle glicêmico pré- e pós-prandiais,
obtendo, em relação ao grupo sob tratamento convencional, níveis glicêmicos
médios e de HbA
1c
significativamente menores. Com esta melhora do controle
glicêmico, houve diminuição do risco para microangiopatia de 34 a 76%, para a
progressão da microangiopatia, de 54% e para eventos cardiovasculares, de 41%.
Este último resultado é importante, mas não foi estatisticamente significativo devido
ao pequeno número daqueles eventos num grupo de indivíduos jovens. Estudo
semelhante, mas de menores proporções e envolvendo outro grupo populacional, foi
o Stockholm Diabetes Intervention Study (24). O tratamento intensivo com insulina
resultou em valor médio de HbA
1
= 7,1%, que foi significativamente mais baixo que
o do grupo com o tratamento convencional e semelhante ao valor de HbA
1c
= 7,0%,
obtido no DCCT e no UKPDS. Observaram também significativa diminuição na
freqüência de microangiopatia (retinopatia).
Assim, a ADA (2004) recomenda como alvo de controle glicêmico para
os diabéticos o valor de HbA
1c
≤ 7,0% (25).
2. Parâmetros de avaliação do controle glicêmico
No DMT2, a glicemia de jejum e a hemoglobina glicada têm sido os
principais parâmetros do metabolismo da glicose utilizados para monitorar e
controlar a hiperglicemia (17,18,26,27). A glicosúria (GU), o primeiro sinal detectado
do diabetes mellitus e que deu nome a esta síndrome (28), foi sendo menos
utilizada com os avanços dos conhecimentos e da tecnologia científica, mas ainda
tem sua importância. Por outro lado, nos últimos anos, tem sido dada importância
especial à glicemia pós-prandial como parâmetro adicional à avaliação do controle
glicêmico dos pacientes diabéticos tipo 2. Tal nova atenção advém dos resultados
de vários estudos epidemiológicos, que mostraram associação mais intensa entre as
GPPs e a ocorrência de DCVs, principal causa de morbi-mortalidade no DMT2 (2,6).
A glicemia de jejum, juntamente com a GPP, compõe o perfil glicêmico,
onde seus valores devem ser os fisiológicos (70 – 100 mg/dL) (29) no DMT2, para
se evitar ou postergar o desenvolvimento das complicações crônicas, principalmente
a microangiopatia (18,26). É quantificada por metodologia específica (como a da
glicose oxidase) geralmente no plasma (laboratório) ou no sangue capilar
(automonitoramento glicêmico, onde seus valores são 10 a 15% mais baixos que os
no plasma). É metodologia de baixo custo, bem reproduzível, tendo poucos fatores
interferentes, como o estresse, e exigindo do paciente apenas período mínimo de 8
horas sem ingestão alimentar. Todavia, a glicemia fornece apenas o grau de
controle no momento da coleta do sangue. A elevação da GJ no paciente com
DMT2 resulta da produção endógena (hepática) de glicose aumentada por
resistência à insulina e deficiência de secreção de insulina (30).
Há cerca de 50 anos foi descoberta a fração da hemoglobia A : HbA1c,
que normalmente compreende cerca de 5% daquela (31). Dez anos depois,
verificou-se que os níveis de HbA
1c
estão aumentados de duas a três vezes em
pacientes diabéticos (31). Posteriormente, há 30 anos, compreendeu-se que a
elevação dos níveis de HbA
1c
no diabetes mellitus é manifestação de distúrbio
metabólico e não, um sinalizador genético (31). Por meio de estudos com diferentes
delineamentos, Koenig et al. (32) e Gabbay et al. (33) demonstraram que os valores
de HbA
1c
refletem os níveis glicêmicos de um a três meses precedentes (com
associação máxima em dois meses) e, portanto, passou a ser índice valioso de
controle glicêmico a longo prazo do paciente diabético. A HbA
1c
é formada pela
glicação pós-transcricional da hemoglobina no amino-ácido terminal-valina da
cadeia β. Esta é uma reação química lenta que ocorre durante a vida do eritrócito,
sendo a concentração prevalente da glicose plasmática o fator mais importante na
determinação da quantidade de HbA
1c
formada (4,5,31,34). Sua quantificação é
possível devido a apresentar características físico-químicas distintas das da
hemoglobina A (31,34). Atualmente dispomos de vários métodos de dosagem da
HbA
1C
ou HbA
1
, que se baseiam em dois princípios básicos: a) carga elétrica
diferencial (troca iônica) e b) estrutura química diferencial (afinidade). Visando à
padronização da dosagem da HbA
1C
, para que os resultados dos diferentes estudos
pudessem ser comparados, mais recentemente, o National Glycohemoglobin
Standardization Program (NGSP – www.missouri.edu/~diabetes/ngsp.html) foi
constituído. Este grupo estabeleceu como metodologia padrão-ouro aquela utilizada
pelos estudos: DCCT e UKPDS, isto é, a cromatografia líquida de alta pressão (High
Pressure Liquid Chromatograph – HPLC) de troca iônica. Embora seja a
metodologia ideal, devido a seus custos, não é acessível a todos os laboratórios. O
método eletroforético em fita de agarose é semi-automatizado, menos oneroso que
o da HPLC-troca iônica e foi validado pelo NGSP, sendo assim uma alternativa
razoável. Todavia, se os recursos são limitados e o laboratório é pequeno ou o
estudo envolve grupo amostral pequeno, a utilização da cromatografia (colunas de
resina) de troca iônica nos parece satisfatória e foi a empregada no presente
estudo. Suas desvantagens são: o valor da HbA
1C
resulta de cálculo a partir da
dosagem da HbA
1
; não ser validado pelo NGSP e principalmente, sofrer a
interferência de vários fatores, todavia, estes podem ser controlados quando o
operador é cuidadoso. Nos últimos 20 anos, a dosagem da HbA
1c
passou a ser
método ideal de avaliar o controle glicêmico do paciente diabético (referentes aos
dois a três meses prévios) (25) e permitiu estabelecer definitivamente que o grau de
hiperglicemia é fator determinante principal das complicações crônicas do diabetes
(17,18,26,35,36).
Na impossibilidade de se ter o perfil glicêmico no acompanhamento
ambulatorial do paciente diabético, que exige seu automonitoramento glicêmico em
casa, a GU de 24 horas fracionada em quatro períodos regidos pelas três refeições
básicas e o período noturno, é uma alternativa interessante. A medida da glicose na
urina envolve metodologia também de baixo custo e permite avaliação do controle
glicêmico, por período mais longo que a glicemia, isto é, por 24 horas. No entanto,
os inconvenientes relacionados à medida da GU são em maior número que os para
a medida glicêmica: o limiar renal é de 160 a 180 mg/dL, com variações de um
indivíduo para o outro, e se altera com as disfunções renais; exige a coleta correta
de toda urina de um dia; reflete parcialmente o grau do controle glicêmico: o alvo no
paciente diabético tipo 2 é GU ausente (negativa) nos quatro períodos, o que reflete
glicemias abaixo de 180 mg/dL, mas não necessariamente nos níveis desejados.
A possibilidade de avaliação da GPP (glicemia de 1 a 2 horas após as
refeições) tornou-se mais freqüente nos últimos anos com a prática do
automonitoramento das glicemias durante 24 horas pelo paciente diabético.
Verificou-se, então, que níveis elevados de GPP: ≥ 140 mg/dL segundo a American
Association of Clinical Endocrinologists (AACE) (37) ou ≥ 135 mg/dL segundo a
European Association for the Study of Diabetes e a International Diabetes
Federation” (EASD/IDF-Europe) (38), assim como os de GJ, têm efeitos
quantitativos sobre os valores de HbA
1C
(3).
A glicemia de 2 horas após uma carga oral de glicose (75g) (G2h) pode
ser considerada representativa da GPP, pois ambas se correlacionaram de modo
muito significativo (39). Woerle et al. (40) observaram que em 404 indivíduos com
níveis de HbA
1c
< 6,0% e tolerância à glicose variando da normalidade ao
diagnóstico de diabetes, a elevação da HbA
1c
ocorria por maior contribuição da G2h
que da GJ. De fato, se definirmos o período pós-prandial como aquele durante o
qual há síntese de glicogênio, este período terá duração de até cinco horas. E,
assumindo que o homem consome três refeições básicas durante um dia típico,
prontamente conclui-se que o período pós-prandial corresponderá a 60 – 70% do
dia, e afetará de forma expressiva o controle glicêmico total e os valores da HbA
1C
(3). Ainda, De Venciana et al. (41) estudaram 66 mulheres com diabetes mellitus
gestacional que necessitaram terapia insulínica. Foram aleatoriamente subdivididas
em dois grupos: um com monitoramento das glicemias pré-prandiais (alvo: 60 – 105
mg/dL) e outro, das GPPs (1hora após as refeições; alvo: < 140 mg/dL). Ambos os
grupos eram monitorados quanto à GJ. Observaram que o controle glicêmico pós-
prandial em relação ao pré-prandial proporcionou redução dos valores maternos de
hemoglobina glicada cinco vezes maior e melhores resultados fetais.
3. Glicemia de jejum versus glicemia pós-prandial
Atualmente está bem estabelecido que a hiperglicemia crônica
(elevação das GJ e GPP), expressa por elevação dos níveis de HbA
1c
(>7,0%) (25),
é fator fundamental para o desenvolvimento das complicações crônicas do diabetes
(2,4,17,36,42). Todavia, deve ser considerada a possibilidade da associação
independente das GJ e GPP com a mortalidade em geral ou por DCVs ou o papel
de componentes do controle glicêmico que não são refletidos pelos valores da
HbA
1c
(instabilidade glicêmica).
A meta-análise realizada por Coutinho et al. (43) compreendeu 20
estudos envolvendo 95783 indivíduos não diabéticos e 3707 eventos
cardiovasculares durante um período de seguimento de 12,4 anos. Verificaram que
ambas, a GJ e a G2h associaram-se independentemente com risco aumentado para
DCVs.
Por outro lado vários estudos in vitro e no homem, prospectivos e
observacionais ou interventivos demonstraram o papel maior da GPP ou da G2h
elevada no risco para ocorrência de morte e DCVs (2,6,44). A elevação da GPP
resulta principalmente da diminuição da 1ª fase de secreção de insulina, que é um
dos primeiros defeitos a aparecer na evolução para o diabetes (45). A elevação da
GPP ocorre juntamente com outras alterações metabólicas, como a elevação dos
triglicérides, explicando seu papel favorecedor da aterosclerose (3,44,46). Assim, já
na tolerância à glicose diminuída (TGD), observou-se intensificação do processo de
aterosclerose clinicamente manifesto nas artérias coronarianas (47,48) ou carótidas
(49,50).
Estudos experimentais demonstraram que a hiperglicemia aguda, que
pode não estar refletida no resultado da HbA
1c
, causa disfunção endotelial por meio
do estresse oxidativo (51,52).
No Whitehall Study (53), realizado em Londres foram acompanhados
18403 operários civis com idade entre 40 e 60 anos, por 7,5 anos. A mortalidade por
doença coronariana naqueles com resposta glicêmica elevada à carga oral de 50 g
(> 95º percentil) foi duas vezes mais alta que naqueles com uma resposta glicêmica
normal. Mais recentemente, no Funagata Diabetes Study (48) 2534 indivíduos com
mais de 40 anos de idade foram acompanhados por sete anos. Aqueles com TGD,
mas não com glicemia de jejum alterada (GJA), apresentaram 2,22 vezes maior
mortalidade por DCVs que aqueles com TGN. O processo de aterosclerose também
se manifesta por estenose das artérias carótidas, cuja intensidade pode ser medida
por diferentes técnicas. No Bruneck Study, 888 indivíduos com 40 a 79 anos foram
acompanhados por cinco anos e aqueles com TGD desenvolveram estenose das
artérias carótidas em freqüência três vezes mais elevada que aqueles com TGN
(54).
Entre os vários estudos epidemiológicos observacionais com
indivíduos apresentando G2h diagnóstica de diabetes (≥ 200 mg/dL; G2hDM)
(29) e que visaram à ocorrência das DCVs, como manifestação clínica de
aterosclerose, citaremos alguns. O Honolulu Heart Program avaliou 8006
homens americanos de origem japonesa, com idade entre 45-68 anos, por 23
anos, e observou que o risco de doença coronariana foi significativamente
aumentado naqueles com G2hDM em comparação com o daqueles com TGN. O
risco relativo foi 2,01 após ajuste para outros fatores de risco (55,56). Estudos
semelhantes em diferentes grupos populacionais relataram risco relativo de
morte por DCVs de 1,18 a 2,60 (47,57-59). No Rancho Bernardo Study (60),
foram envolvidos 1858 indivíduos com GJ < 126 mg/dL (não diabéticos segundo
os critérios da ADA, 2005) (29). Após sete anos de acompanhamento, as
mulheres (mas não os homens) com G2hDM apresentaram risco de morte por
DCV aumentado, independentemente de outros fatores de risco (risco relativo:
2,60). O estudo que forneceu a evidência mais convincente de risco aumentado
para DCV relacionado à G2hDM é o Diabetes Epidemiology: Collaborative
Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) (61). É um estudo europeu
multicêntrico envolvendo mais de 25000 indivíduos. Toda causa de morte foi
determinada durante um período médio de acompanhamento de 7,3 anos. Os
indivíduos foram estratificados segundo a GJ utilizando os critérios da ADA,
(1997) (62) e a G2h de acordo com os critérios da World Health Organization
(WHO) (1985) (63). Observou-se que dentro de cada categoria de GJ (< 110,
110-125, ≥ 126 mg/dL) o risco de morte aumentava linearmente através as
categorias de G2h, enquanto dentro de cada categoria de G2h (< 140, 140-199,
≥ 200 mg/dL) o risco de morte não aumentou em relação às categorias de GJ.
Análise multivariada mais recente dos dados deste estudo (64) mostrou que a
G2h, mas não a GJ, era preditor independente de morte por DCVs. O processo
de aterosclerose nas artérias carótidas também é intensificado pela G2hDM
(65). Assim, indivíduos com G2hDM precisam ser identificados e seus distúrbios
metabólicos corrigidos com medicações capazes de controlar os aumentos
excessivos da glicemia após as refeições num regime alimentar adequado, tais
como: glinidas, acarbose, insulinas Lispro ou Aspart (2,6,44,66). Todavia não
está estabelecido se na prática clínica, tendo-se como alvo a GPP, teremos
diminuição da ocorrência de DCVs (2,6).
Ainda que em menor número, os estudos prospectivos em
pacientes diabéticos observaram também que a hiperglicemia pós-prandial é um
fator de risco para DCV mais importante que a hiperglicemia de jejum. Este
dado tem o apoio e as bases fisiopatológicas em vários estudos in vitro (51,52).
O Diabetes Intervention Study (67) avaliou 1139 pacientes com DMT2 recém-
diagnosticados e com faixa etária de 30-55 anos, que foram acompanhados por
11 anos. Na análise univariada, a glicemia de 1h pós-desjejum, mas não a GJ,
associou-se com taxas mais elevadas de infarto agudo do miocárdio e morte
(principalmente por DCVs). Em particular, a freqüência de ocorrência de infarto
agudo do miocárdio nos pacientes com GPP maior que 180 mg/dL foi 40% maior
que naqueles com GPP menor que 104 mg/dL. Na análise de regressão
multivariada, a GPP, mas não a GJ, foi um preditor independente da taxa de
mortalidade. Este estudo é importante porque o primeiro em que a GPP, ao
invés da G2h, foi medida. Bonora & Muggeo (2) acompanharam 1121 pacientes
com DMT2 por período médio de 52 meses. Além da GJ, eram medidas as
glicemias de 2h após o desjejum ou o almoço. Observaram que ambas: GJ e
GPP foram capazes de predizer a ocorrência de DCV, após ajustes para outros
fatores de risco. Em estudo prospectivo de 10 anos, envolvendo 1745 índios
Pima diabéticos, de 15 a 88 anos de idade, a G2h elevada associou-se
independentemente com DCV: um aumento de 101 mg/dL resultou num
aumento de risco de 20% (68). Diferindo dos estudos anteriores, os dados de
229 pacientes diabéticos tipo 2, com 65 a 74 anos, acompanhados na Finlândia
por 3,5 anos, mostraram que a HbA
1c
(que é função das GPP e GJ), mas não as
G2h e GJ, foi preditor independente de doença coronariana (69). Ainda, nesta
população de diabéticos, a GJ foi um preditor de acidente vascular cerebral mais
significativo que a G2h (70).
Embora o controle dos níveis da GPP não seja preconizado pela
ADA (2004) (27) e por alguns autores (71), a maioria, como Bonora & Muggeo
(2), recomendam, com base nos estudos anteriormente mencionados, que o
alvo terapêutico no diabetes seja atingir um perfil glicêmico mais fisiológico, e
não apenas alcançar níveis satisfatórios de GJ ou de HbA
1c
. Para tal, aqueles
que dão assistência aos diabéticos tipo 2 já dispõem de agentes orais como as
glinidas, que têm a habilidade específica de melhorar ou mesmo normalizar a 1
a
fase de secreção de insulina (72-74) ou a acarbose, que inibe a α-glicosidase
intestinal diminuindo a absorção de glicose (75) e, assim, combatem a
hiperglicemia depois das refeições, como alternativas ao estabelecido uso de
insulina regular ou mais recentemente, dos análogos da insulina humana: a
Lispro ou a Aspart pré-refeições (76).
Mais recentemente, dando suporte à orientação clínica acima,
temos alguns estudos interventivos (6,44). O Study to Prevent Non-Insulin –
Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM)Trial apresentou dados indicativos
de que o tratamento de 1429 indivíduos com TGD com acarbose por 3,3 anos
estava associado não somente com uma redução de 36% do risco de
progressão para o diabetes (77) mas também com uma diminuição de 34% e de
49% do risco de desenvolvimento de hipertensão e de eventos cardiovasculares,
respectivamente (78). Também num subgrupo de pacientes do mesmo estudo, o
tratamento com acarbose associou-se com uma diminuição significativa da
progressão do espessamento das camadas íntima e média das carótidas, que é
sinônimo de aterosclerose (79). Uma meta-análise de sete estudos que incluiu
1248 pacientes com DMT2 tratados com acarbose e 982 tratados com placebo,
relatou uma redução significativa de eventos cardiovasculares, mesmo após
ajuste para outros fatores de risco (80). Ainda, ultimamente, os efeitos de dois
secretagogos de insulina, repaglinida e gliburide, conhecidos por sua eficácia
distinta na diminuição da hiperglicemia pós-prandial, do espessamento da
parede interna da carótida e dos marcadores sistêmicos vasculares de
inflamação, foram avaliados em diabéticos tipo 2 (81). Depois de 12 meses, o
pico glicêmico pós-prandial foi 148 ± 28 mg/dL no grupo repaglinida e 180 ± 32
mg/dL no grupo gliburide (P<0,01). Os valores de HbA
1C
mostraram uma
diminuição semelhante em ambos os grupos (-0,9%). Uma regressão do
espessamento das camadas íntima e média da carótida, definida como uma
diminuição de mais que 0,020 mm, foi observada em 52% dos pacientes
diabéticos recebendo repaglinida e em 18% daqueles recebendo gliburide
(P<0,01). As concentrações plasmáticas de interleucina-6 (P = 0,04) e de
proteína C-reativa (P = 0,02) diminuíram mais no grupo repaglinida que no grupo
gliburide. A redução na espessura da parede interna da carótida foi associada
com alterações da hiperglicemia pós-prandial, mas não com as de jejum. Então,
temos agora evidência de que o tratamento da hiperglicemia pós-prandial pode
positivamente afetar o desenvolvimento de DCVs.
Assim, a hiperglicemia pós-prandial é um fator importante, que
associado a outros, pós-prandiais (hiperlipemia) ou não (hipertensão arterial,
sedentarismo, tabagismo, etc) determina a macroangiopatia ou aterosclerose,
cuja expressão clínica são as DCVs (2,3,6,44). Com base nos estudos citados,
conclui-se pela necessidade de controle glicêmico do paciente diabético durante
as 24 horas de cada dia.
Embora, a elevação da GPP seja uma das alterações mais
precoces da homeostase glicêmica associada ao DMT2 e seja importante sua
contribuição para as DCVs, alguns pontos permanecem controversos (27). O
monitoramento das GPPs é de fato necessária para os pacientes com DMT2?
Até o momento, a única situação em que ficou bem demonstrado que o
monitoramento das GPPs foi capaz de afetar favoravelmente o resultado foi no
diabetes mellitus gestacional (41). São aguardados mais estudos que
demonstrem que o controle da hiperglicemia pós-prandial com os medicamentos
específicos de que atualmente dispomos reduza a ocorrência ou a evolução da
macroangiopatia em diabéticos tipo 2. E, à resposta positiva da questão
anterior, segue-se a de como fazê-lo? Por sua medida direta
(automonitoramento; glicemia capilar) ou por meio da HbA
1c
? Não há dados
suficientes que determinem acuradamente a contribuição relativa da GJ e da
GPP para a HbA
1c
. Das três GPPs, haveria uma representativa das demais
facilitando e barateando o processo do monitoramento das GPPs? Também
quanto a este ponto os dados são controversos.
Nos estudos iniciais, a relação entre as GJ ou GPP e o valor da
HbA
1c
foi avaliada visando à expressão do grau de controle glicêmico pela
HbA
1c
. Em diabéticos tipo 1 e tipo 2, Koenig et al. (82) observaram correlação
entre a G2h e a HbA
1
, que era elevada, significativa e independente da GJ (r =
0,82) enquanto Gonen et al. (83) demonstraram haver associação significativa
da HbA
1
com ambas: GJ (r = 0,74) e qualquer GPP (r = 0,497) . Por outro lado,
McCance et al. (84) acompanharam por cinco anos, 96 pacientes com DMT2 (49
com dieta; 47 com dieta e hipoglicemiante oral), com medidas de GJ e HbA
1
.
Observaram correlação entre ambas de 0,86 e valor preditivo positivo da GJ de
80%. Então, propuseram que existindo dificuldades para dosagem da
hemoglobina glicada seria suficiente a medida da GJ em diabéticos tipo 2.
Posteriormente, a medida da HbA
1c
passou a ser a melhor para a
avaliação de controle glicêmico a longo prazo do paciente diabético. E cresceu a
importância da hiperglicemia pós-prandial como fator causal das DCVs. Assim,
tornou-se de interesse estabelecer o quanto as GPPs contribuem para a medida
da HbA
1c
.
Avignon et al. (85) foram os primeiros a chamarem a atenção para
o fato de as glicemias não de jejum, isto é, de duas e cinco horas após o almoço
mais se associarem ao valor da HbA
1c
em pacientes com DMT2 em tratamento
com dieta e antidiabético oral. Tal resultado estava de acordo com o período
pós-prandial refletir melhor todo o processo fisiopatológico do DMT2, isto é,
alterações de: sensibilidade à insulina, secreção de insulina e produção
hepática de glicose, que o período de jejum. Pouco depois, no mesmo tipo de
paciente, todavia, pertencente a outro grupo populacional, Soonthorpun et al.
(86) observaram que a glicemia de duas horas após uma refeição de
carboidratos, ou seja, a GPP era a que melhor se associava à HbA
1c
. Tal
resultado apóia o de Avignon et al. (85). Estudo mais amplo, multicêntrico,
envolvendo 131 pacientes com DMT2 e falência secundária à sulfoniluréia-
gliburide, que foram avaliados antes e após tratamentos que visavam ao
controle da GJ ou da GPP, durante três meses, mostrou que: somente o valor
da GPP foi estatisticamente significante em explicar o valor final da HbA
1c
. A
terapia combinada (gliburide mais insulina Lispro pré-refeição) para o controle
da GPP foi bem tolerada pelos pacientes e teve maior impacto no controle
metabólico total em comparação com a terapia que visava à GJ (gliburide mais
insulina NPH antes de dormir) (87). Ainda, interessantes foram os dados
relatados pelo National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III)
em indivíduos americanos, adultos, com DMT2, em tratamento com sulfoniluréia
(88). Entre os com valores de HbA
1c
> 7,0% , 99% apresentavam hiperglicemia
pós-prandial, em quanto, o mesmo ocorreu em apenas 39% daqueles com
valores de HbA
1c
< 7,0%.
Contrariamente, o perfil glicêmico durante o dia (8 às 22h),
incluindo as três refeições, de 19 diabéticos tipo 2 tratados só com dieta, por
meio do automonitoramento por glicemias capilares, avaliados por Schmitz et al.
(89) mostrou que: a GJ foi o único parâmetro independente de correlação com a
HbA
1C
; a glicemia do período pós-prandial não se refletiu no valor da HbA
1c
.
Também, Bonora et al. (90) em estudo amplo, com diabéticos tipo 2 da Clínica
de Diabetes de Verona, em tratamento com dieta associada geralmente a um
antidiabético oral, observaram por meio das dosagens de perfil glicêmico e de
HbA
1c
, colhidos em casa ou no hospital ambulatorialmente ou na enfermaria,
que: a HbA
1c
forneceu pouca informação sobre os níveis de GPP e nenhuma
sobre a variação glicêmica ocasionada pelas refeições. Daí, os autores
concluírem que o monitoramento glicêmico no DMT2 parece ser mais complexo
que previamente pensado, exigindo as medidas da GJ, da HbA1c e também da
GPP. Em diabéticos tipo 1, sob tratamento intensivo com insulina, a medida de
perfis glicêmicos durante seis a oito semanas, também mostrou que as
glicemias pré-prandiais melhor se correlacionaram com o valor da HbA
1c
em
comparação com as GPPs (91,92). Tal resultado foi explicado pelos fatos: maior
contribuição das glicemias pré- que pós-prandiais para a glicemia diária média;
as glicemias pré-prandiais e fatores dietéticos influenciarem as GPPs.
Os estudos de Monnier et al. (93,94) são conciliadores. Foram
avaliados 290 diabéticos tipo 2, estáveis, em tratamento com dieta ou dieta
associada a antidiabético oral (não acarbose). Entre as medidas realizadas,
estava a dosagem das glicemias: de jejum, antes do almoço e duas e cinco
horas após o almoço e da HbA
1c
. O grupo foi subdividido quanto a alguns
parâmetros como o grau de controle glicêmico expresso nos quintis de HbA
1c
.
Observaram que as GJs e as GPPs contribuem igualmente para a elevação
glicêmica total; que as GPPs têm papel maior no desequilíbrio metabólico de
pacientes com hiperglicemia leve ou moderada, enquanto as GJs são o principal
contribuidor da hiperglicemia diária nos pacientes com mau controle.
Deve-se ressaltar que, de maneira uniforme, tem-se observado
correlação expressiva entre a glicemia diária média, que resulta da somatória
das GJ e GPPs, e a HbA
1C
em diabéticos tipo 2 (90,95) e diabéticos tipo 1
(91,92).
Objetivo
Compreendendo-se a importância do controle glicêmico nos períodos
de jejum e pós-prandiais, de todo paciente diabético incluindo os com DMT2;
estando demonstrada a relação entre hiperglicemia crônica e microangiopatia e
hiperglicemia pós-prandial e aumento da ocorrência de DCVs; dispondo-se
atualmente de opções terapêuticas para atingir os alvos específicos e estando
estabelecido que os níveis de HbA
1c
refletem os valores glicêmicos médios de longo
período, este trabalho teve como objetivo:
• avaliar a contribuição da GJ e de GPPs no valor da HbA
1c
em pacientes
diabéticos tipo 2, acompanhados ambulatorialmente num Hospital
Universitário, estáveis e moderadamente controlados por meio de
antidiabéticos orais e/ou insulina.
Indivíd
IndivídIndivíd
Indivíduos e Métodos
uos e Métodosuos e Métodos
uos e Métodos
Foram avaliados 161 prontuários de indivíduos portadores de DMT2 os
quais eram acompanhados ambulatorialmente no Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina – Botucatu – UNESP (HC-FMB). Entre estes foram
selecionados 79 indivíduos diabéticos em bom estado geral e sem complicações
crônicas ou outras doenças sistêmicas avançadas. Nenhum deles estava recebendo
antidiabético oral ou insulina de ação rápida para o controle dos picos glicêmicos
pós-prandiais. Deste grupo inicial, 26 não aderiram ao estudo.
Assim, participaram do estudo 53 indivíduos portadores de DMT2 cujas
principais características clínicas se encontram na Tabela 1. Os indivíduos deste
estudo foram classificados como tendo DMT2, segundo os critérios propostos pela
ADA (1997) (62) e WHO (1998) (96). Tratava-se de pacientes diabéticos
acompanhados em nosso ambulatório do HC-FMB há alguns anos, onde recebiam,
além do atendimento médico, princípios educativos sobre os vários aspectos da
doença. Também eram avaliados quanto ao controle glicêmico em cada consulta e
quanto à ocorrência das complicações neurovasculares, anualmente. Dos
participantes, 70% eram do sexo feminino; tinham idade entre 23 e 81 anos e índice
de massa corpórea entre 21,0 a 41,1 kg/m
2
; a duração do diabetes teve variação de
1 a 25 anos; aproximadamente 50% dos indivíduos recebiam insulina associada ou
não a antidiabético oral; a maioria tinha dislipidemia e/ou hipertensão e 47% tinham
uma ou mais complicações vasculares do diabetes mellitus em estágio inicial. O
subgrupo em tratamento com insulina associada ou não com antidiabéticos orais
(n=26, I) diferiu daquele em uso apenas de antidiabéticos orais (n=27, SI) por
apresentar maior tempo de doença e maior ocorrência das complicações crônicas
(Anexo 3 : Tabela 1A).
Após a aprovação do projeto pelo Comitê de Ética em Pesquica – CEP
de nossa Instituição (Anexo 1), deu-se inicio ao estudo tendo cada um dos
participantes recebido esclarecimento sobre o mesmo e dado o seu consentimento
livre e por escrito (Anexo 2). A seguir, o paciente foi entrevistado, obtendo-se o seu
recordatório alimentar. A ingestão calórica média referida foi de 1737 ± 362 Kcal /
24h (50% carboidratos, 19% proteínas, 31 % lipídios ). A distribuição da quantidade
calórica diária e dos macronutrientes em cada uma das três refeições básicas são
apresentadas na Tabela 2. As refeições fornecidas pelo Serviço de Nutrição e
Dietética (SND) do HC-FMB aos pacientes em cada visita: o desjejum e o almoço,
foram baseadas no recordatório alimentar. Além, disso, neste primeiro contato,
solicitou-se aos pacientes que mantivessem suas atividades, seus hábitos
alimentares e seu tratamento.
Ao final da entrevista, foram agendadas três visitas com intervalos de
dois meses entre elas para cada paciente.
Para cada uma destas visitas, o paciente comparecia ao setor de
coleta do Laboratório de Análises Clínicas do HC-FMB às 7h00 tendo observado
jejum noturno (8 – 12 h) e trazia a urina das 24 horas anteriores para posterior
dosagem da glicose (GU). Era puncionada uma veia periférica e coletada uma
amostra de sangue para posterior dosagem da glicose (GJ) e da hemoglobina
glicada (HbA
1c
).
Logo após a coleta de sangue, os pacientes recebiam os
medicamentos habituais e eram conduzidos ao SND do HC-FMB, onde eles
recebiam o desjejum. A ingestão era realizada em cerca de 10 minutos. Após, o
paciente permanecia em ambiente hospitalar desenvolvendo alguma atividade de
entretenimento, sem ingestão de qualquer alimento e orientado para retornar ao
laboratório duas horas depois. Neste momento, era feita nova punção venosa com
coleta de amostra de sangue para dosagem da glicose (GAD). O paciente
continuava a observar a conduta anterior e às 11h30 era novamente conduzido ao
SND do HC-FMB, onde recebia o almoço. Esta refeição era ingerida em cerca de 20
minutos. Por mais uma vez o paciente voltava a observar as orientações iniciais e,
duas horas após, comparecia ao laboratório, onde era coletada uma amostra de
sangue venoso para dosagem da glicose (GAA). Assim, estava terminada a visita e
o paciente era conduzido ao ambulatório para o atendimento médico.
De forma esquemática o estudo pode ser assim apresentado:
As urinas coletadas eram levadas imediatamente ao laboratório onde,
numa primeira etapa, fazia-se a análise qualitativa da presença da glicose por meio
+
2 meses 2 meses 2 meses
1
a
visita 2
a
visita 3
a
visita
Entrevista
Recordatório Nutricional
Termo de Consentimento
GJ+HbA
1C
+GU
GAD
GAA
GJ+HbA
1C
+GU
GAD
GAA
GJ+HbA
1C
+GU
GAD
GAA
●
Refeição
de fitas reativas (DIABUR-TEST 5000, Roche, Mwylan - França). Nas amostras,
onde foram verificadas positividade para glicose, procedia-se à análise quantitativa
por meio do método da glicose-oxidase (GOD-POD), utilizando um autoanalisador
de multicanais (Vitros 750, Johnson & Johnson – Wayne, PA - USA).
As amostras de sangue para dosagem da glicose eram coletadas em
tubo com gel separador e eram, imediatamente após a coleta, centrifugadas a 3000
rpm por 10 min, o soro era separado e a glicose quantificada pelo método anterior.
As amostras coletadas para a HbA
1c
eram armazenadas à temperatura
de geladeira (2-8°C) e 48 horas depois, feita a sua dosagem pelo método de
cromatografia de troca iônica ( Kit Labtest, Minas Gerais - Brasil ). Por este método,
obtinham-se inicialmente os valores referentes à hemoglobina glicada total, e destes
calculavam-se os seus 80% que correspondem aos respectivos valores da HbA
1c
,
segundo Sacks (97). Os valores da HbA
1c
de 10 indivíduos adultos e saudáveis do
nosso meio variaram de 6,4 a 7,8% com média ± DP de 7,1 ± 0,4%. Valores estes
semelhantes à faixa de normalidade relatada pelo método (5,3 – 8,0%). O erro intra-
ensaio foi de 1,87%.
Análise estatística
Na caracterização do grupo de participantes como um todo, e na
distribuição calórica diária, utilizaram-se medidas descritivas e as porcentagens de
ocorrência; quando subdividido segundo o tratamento, os valores expressos em
porcentagem foram analisados pelo teste de duas proporções binomiais e os em
mediana, pelo teste não-paramétrico de Mann-Whitney para grupos independentes
(98).
As medidas descritivas dos parâmetros de controle glicêmico para o
grupo todo foram analisadas pelo teste não-paramétrico para medidas repetidas de
Friedman (98). Para os mesmos parâmetros, a análise comparativa entre os
subgrupos foi feita pelo teste não-paramétrico de Mann-Whitney para amostras
independentes (98).
Na avaliação da estabilidade glicêmica do grupo todo, empregaram-se
os testes não-paramétricos para medidas repetidas de Wilcoxon e de aderência do
qui-quadrado para uma amostra com proporções esperadas iguais (98). Na mesma
avaliação para o grupo subdividido de acordo com o tratamento, utilizaram-se os
testes não-paramétricos de Mann-Whitney para amostras independentes (98) e de
Goodman para contrastes entre e dentro de populações multinomiais (99,100).
A análise das associações entre os parâmetros glicêmicos e a
hemoglobina glicada e entre a glicemia média e as glicemias dos três momentos foi
realizada empregando-se o coeficiente de correlação de Spearman (98).
No estudo das glicemias dos três momentos como parâmetro preditivo
dos valores da hemoglobina glicada, utilizaram-se as medidas de sensibilidade,
especificidade e valores preditivos (98).
A análise da contribuição independente de cada uma das glicemias
medidas para o valor da hemoglobina glicada foi realizada pela regressão linear
múltipla (98).
Todas as discussões foram feitas no nível de 5% de significância.
Tabela 1. Características clínicas dos participantes.
Sexo (M / F) 16 / 37
Idade (anos)*
54 ± 10
IMC
+
(kg/m
2
)*
29,5 ± 2,9
Duração diabetes (anos)*
7 ± 5
Tratamento Sem insulina (n) 27
Com Insulina (n) 26
Dislipidemia** 51
Hipertensão arterial** 71
Doenças cardiovasculares** 9
Nefropatia incipiente** 15
Neuropatia periférica** 24
Retinopatia não proliferativa** 19
+ Índice de Massa Corporal; * Mediana ± semi-amplitude
interquartílica; ** Porcentagem.
Tabela 2. Distribuição da quantidade calórica diária e dos macronutrientes nas três
refeições básicas.
Desjejum Almoço Jantar
Horário da refeição
(8h00) (12h00) (18h00)
Calorias (Kcal)+
307 ± 99 608 ± 178 487 ± 176
Carboidratos*
54,8 ± 11,2 43,8 ± 6,7 46,0 ± 10,9
Lipídios*
27,9 ± 11,7 34,6 ± 9,0 33,9 ± 10,8
Proteínas*
17,3 ± 3,4 21,7 ± 5,3 21,0 ± 6,8
+
Média ± DP; *Porcentagem do valor calórico total.
Resultados
Os pacientes, ao longo dos seis meses, aderiram de forma satisfatória
às orientações recebidas.
Os valores da análise descritiva das glicemias (GJ, GAD e GAA) nas
três visitas encontram-se nas Tabelas 3 – 5. Cada uma das glicemias mantiveram-
se constantes ao longo do estudo. As GJs ficaram acima de 110 mg/dL e as GAAs
permaneceram mais próximas do alvo desejado de 140 mg/dL que as GAAs.
Os valores da análise descritiva da GU (g/24hs) nas três visitas são
apresentadas na Tabela 6. Este parâmetro manteve-se negativo para a maioria dos
participantes.
Os valores da análise descritiva das HbA
1c
s nas três visitas encontram-
se na Tabela 7. A HbA
1c
permaneceu durante os quatro meses de avaliação abaixo
de 7,0%.
Considerando-se que o paciente diabético apresenta estabilidade de
seu controle glicêmico quando a variação da HbA
1c
em dois meses é < 0,5%,
observamos que nossos pacientes preencheram este critério ao longo do estudo
(Tabela 8).
No período de quatro meses de avaliação, a maioria dos diabéticos
tipo 2 estudados mantiveram um mesmo grau de controle glicêmico (satisfatório ou
insatisfatório), segundo os valores de HbA
1c
apresentados. Considerou-se controle
glicêmico satisfatório quando o valor da HbA
1c
era < 7,0% e insatisfatório, quando ≥
7,0% (Tabela 9).
Subdividindo-se o grupo de acordo com o tratamento: a) antidiabéticos
orais – SI ou b) insulina isoladamente ou em associação com os antidiabéticos orais
– I , observamos que os subgrupos SI e I foram semelhantes em todos os
parâmetros bioquímicos medidos (Anexo 3 : Tabelas 2A – 4A) exceto quanto aos
valores da GAD (Tabela 10) e da HbA
1c
(Tabela 11) que foram significativamente
mais baixos ao longo do estudo no subgrupo SI. As GJ e GAA foram mais elevadas
no subgrupo I nas três visitas, mas as diferenças não atingiram significância.
Considerando-se os valores medianos dos parâmetros medidos nas
três visitas, observamos que ambos os subgrupos (SI e I) se mantiveram estáveis.
Com esse tipo de análise, os nossos diabéticos tipo 2, mesmo em uso de insulina,
mantiveram controle glicêmico estável no período de 4 meses de observação
(Anexo 3: Tabela 5A). Entretanto, definindo-se estabilidade dos níveis glicêmicos no
paciente diabético, quando a variação da HbA
1c
é menor que < 0,5% num período
de dois a três meses, observamos que ambos os subgrupos foram semelhantes e
apresentaram a variação da HbA
1c
exigida apenas entre as duas visitas finais
(Anexo 3 : Tabela 6A).
Definindo-se controle glicêmico satisfatório como aquele em que os
valores de HbA
1c
são < 7,0% e insatisfatório quando ≥ 7,0%, ambos os subgrupos,
como o grupo todo, tiveram a maioria de seus indivíduos com o mesmo grau de
controle glicêmico ao longo do estudo (Anexo3 : 7A).
Nas análises de associação referidas a seguir não será considerado o
parâmetro GU/24hs devido à grande freqüência de valores negativos.
Considerando-se o grupo todo, observamos associação significativa
dos valores de HbA
1c
com os das glicemias dos três momentos na primeira e
segunda visitas, todavia na terceira, esta associação só foi significativa quanto à
GAD (Tabela 12 e Figura 1)
A glicemia média (GM – mg/dL) de cada visita associou-se com a
respectiva HbA
1c
nas três visitas (Figura 2). Diferentemente, a variação glicêmica
média do grupo [∆GM = (GAD – GJ) + (GAA – GJ) /2] nas três visitas não se
correlacionou com as respectivas hemoglobinas glicadas médias ao longo do estudo
(Tabela 12).
A média das glicemias pós-prandiais (GPPM) correlacionou-se
fortemente com a HbA
1c
nas três visitas (Figura 3). Quanto à variação glicêmica
após o desjejum (∆GAD – mg/dL), também houve correlação significativa com a
respectiva HbA
1c
em todo estudo (Tabela 12). Todavia, tal não ocorreu em relação à
variação glicêmica após o almoço (∆GAA – mg/dL) (Tabela 12).
A resposta glicêmica total expressa como sua área abaixo da curva
correlacionou-se significativamente com a HbA
1c
nas três visitas (Figura 4).
A glicemia média em cada visita correlacionou-se fortemente com a
glicemia de cada momento (Figuras 5-7).
Nas várias associações entre a HbA
1c
e os parâmetros glicêmicos, os
subgrupos SI e I foram, de um modo geral, semelhantes, apresentando menos
vezes associações significativas. Faz exceção quanto à GAD, que se correlacionou
de modo significativo nas três visitas com o respectivo valor da HbA
1c
no subgrupo
SI. Então, quanto a este parâmetro glicêmico, o subgrupo SI teve a mesma resposta
que o grupo todo (Anexo 3: Tabela 8A)
A glicemia de jejum e média assim como a resposta glicêmica total
expressa como área abaixo da curva, ao longo do estudo, correlacionaram-se com a
HbA
1c
na primeira e segunda visitas para ambos os subgrupos (Anexo 3: Tabela
8A).
Como ocorreu para o grupo todo, ambos os subgrupos: SI e I
apresentaram forte associação entre a glicemia média em cada visita e os
respectivos momentos glicêmicos (Tabela 13).
Considerando como índices de controle glicêmico satisfatório os
valores glicêmicos menores que 110 mg/dL para o período de jejum e menores que
140 mg/dL para as glicemias pós-prandiais, foram calculados a sensibilidade, a
especificidade e os valores preditivos para os controles glicêmicos satisfatórios
(HbA
1c
< 7,0%) e insatisfatórios (HbA
1c
≥ 7,0%) para as três medidas glicêmicas e
para a glicemia média ao longo do estudo. Os resultados são apresentados na
Tabela 14. A GAD, durante o período de observação, mostrou sensibilidade entre 73
e 85%, especificidade entre 68 e 76% e valores preditivos negativos e positivos
entre 78 e 88% e 62 e 73%, respectivamente. Assim, entre os três parâmetros
glicêmicos foi a que teve melhor desempenho, o qual foi comparável ao da glicemia
média.
O modelo de regressão linear múltipla da HbA
1c
em função das três
medidas glicêmicas ao longo do estudo mostrou sempre baixo coeficiente de
determinação ajustado (Tabela 15). Neste modelo assim caracterizado, das três
glicemias medidas em cada visita, a GAD foi a única variável independente que se
correlacionou com a HbA
1c
na primeira e na segunda visitas (Tabela 15).
Verificamos resultados semelhantes com o subgrupo que não utilizava insulina
(Anexo 3: Tabela 9A).
Tabela 3. Medidas descritivas da glicemia de jejum (GJ – mg/dL) ao longo do
estudo.
Visita
Medida
Descritiva
Primeira Segunda Terceira P
N 53 53 53
Valor Mínimo 33 50 51
Quartil 1 96 99 96
Mediana 118 114 115 > 0,05
Quartil 3 148 137 146
Valor Máximo 270 224 245
Média 129 126 122
Desvio Padrão 47 42 39
Tabela 4. Medidas descritivas da glicemia após o desjejum (GAD – mg/dL) ao longo
do estudo.
Visita
Medida
Descritiva
Primeira Segunda Terceira P
N 53 53 53
Valor Mínimo 57 40 76
Quartil 1 103 96 105
Mediana 145 139 139 > 0,05
Quartil 3 189 205 192
Valor Máximo 320 288 327
Média 154 150 154
Desvio Padrão 65 62 60
Tabela 5. Medidas descritivas da glicemia após o almoço (GAA – mg/dL) ao
longo do estudo.
Visita
Medida
Descritiva
Primeira Segunda Terceira P
N 53 53 53
Valor Mínimo 64 40 41
Quartil 1 91 93 98
Mediana 128 137 127 > 0,05
Quartil 3 170 186 170
Valor Máximo 337 305 274
Média 142 145 139
Desvio Padrão 65 62 56
Tabela 6. Medidas descritivas da glicosúria (GU – g/24h) ao longo do estudo.
Visita
Medida
Descritiva
Primeira Segunda Terceira P
N 53 53 53
Valor Mínimo 0 0 0
Quartil 1 0 0 0
Mediana 0 0 0 > 0,05
Quartil 3 0,35 0,35 0,05
Valor Máximo 64,37 59,91 33,43
Média 3,68 1,91 3,03
Desvio Padrão 11,17 8,34 7,84
Tabela 7. Medidas descritivas da hemoglobina glicada (HbA1c - %) ao longo do
estudo.
Visita
Medida
Descritiva
Primeira Segunda Terceira P
N 53 53 53
Valor Mínimo 3,5 3,8 3,7
Quartil 1 5,4 5,6 5,4
Mediana 6,5 6,5 6,6 > 0,05
Quartil 3 8,2 7,7 7,4
Valor Máximo 11,1 10,7 10,9
Média 6,7 6,7 6,6
Desvio Padrão 1,8 1,4 1,5
Tabela 8. Medidas descritivas da variação(∆) da hemoglobina glicada (HbA
1C
) entre
as primeiras duas visitas (∆1) e as duas últimas visitas (∆2) dos pacientes
estudados.
Medida Descritiva
∆
1
(%)
∆
2
(%)
P
N 53 53
Valor mínimo -46,37 -25,00
1º Quartil -7,49 -9,96
Mediana 0,14 -0,16 > 0,05
3º Quartil 12,92 8,55
Valor máximo 53,00 35,21
Média 3,17 0,75
Desvio-padrão 17,93 13,54
Tabela 9. Evolução comparativa entre as três visitas do controle glicêmico baseado
nos valores da hemoglobina glicada (HbA
1c
): < 7,0% – controle
satisfatório e ≥ 7,0% – controle insatisfatório.
Controle Glicêmico
N Piorado Mantido Melhorado
P
1ªvisita x 2ªvisita
53 (100)* 7 (13)a 43 (81)b 3 (6)a
< 0,01
2ªvisita x 3ªvisita
53 (100) 2 (4)a 46 (87)b 5 (9)a
< 0,01
1ªvisita x 3ªvisita
53 (100) 5 (9 )a 44 (83)b 4 (8)a
< 0,01
* Porcentagem
Tabela 10. Medidas descritivas da glicemia após o desjejum (GAD – mg/dL)
segundo o tratamento e as visitas
.
Visita
Medida
Primeira Segunda Terceira
Descritiva
Subgrupo Subgrupo Subgrupo
SI I SI I SI I
N
27 26 27 26 27 26
Valor Mínimo
59 57 69 40 76 85
Quartil 1
98 131 94 100 99 114
Mediana
115 a 180 b 123 189 129 a 176 b
Quartil 3
155 235 151 221 154 218
Valor Máximo
298 320 288 255 250 327
Média
130 178 133 166 133 176
Desvio Padrão
51,1 69,7 50,9 65,8 42,9 67,9
P
<0,005 =0,056 <0,05
Tabela 11. Medidas descritivas da hemoglobina glicada (HbA
1c
- %) segundo o
tratamento e as visitas.
Visita
Medida
Primeira Segunda Terceira
Descritiva
Subgrupo Subgrupo Subgrupo
SI I SI I SI I
N
27 26 27 26 27 26
Valor Mínimo
3,8 3,5 4,1 3,8 3,7 4,9
Quartil 1
4,7 6,3 5,1 6,6 4,9 6,6
Mediana
5,7 a 7,6 b 6,1 a 7,3 b 5,7 a 7,3 b
Quartil 3
6,6 9,0 6,5 8,5 6,7 8,5
Valor Máximo
9,5 11,1 8,2 10,7 8,0 10,9
Média
5,9 7,5 6,0 7,3 5,8 7,4
Desvio Padrão
1,4 1,7 1,1 1,5 1,1 1,4
P
<0,0005 <0,001 <0,0005
Tabela 12. Associação da variável hemoglobina glicada (HbA
1c
-%) com as
glicemias de jejum (GJ-mg/dL), após o almoço (GAA-mg/dL), variação
glicêmica média (∆GM: diferença entre as glicemias pós-prandiais e a de
jejum), variação glicêmica após o desjejum (∆GAD=GAD-GJ), variação
glicêmica após o almoço (∆GAA=GAA-GJ) dos pacientes nas três
visitas.
HbA
1c
(%)
Visita
Variável Primeira P Segunda P Terceira P
N 53 53
53
GJ
0,55 <0,0001 0,38 <0,005
0,29 >0,05
GAA
0,42 <0,0001 0,33 <0,01
0,25 >0,05
∆GM
0,26 >0,05 0,21 >0,05 0,25 >0,05
∆GAD
0,44 < 0,001 0,33 < 0,01 0,31 < 0,05
∆GAA
0,10 > 0,05 0,11 > 0,05 0,15 > 0,05
Primeira
y = 24,472x - 10,029
R
2
= 0,4432
0
50
100
150
200
250
300
350
0 2 4 6 8 10 12 14 16
HbA
1C
(%)
GAD (mg/dL)
r = 0,66
P < 0,0001
Segunda
y = 19,899x + 16,467
R
2
= 0,2257
0
50
100
150
200
250
300
350
0 2 4 6 8 10 12 14 16
HbA
1C
(%)
GAD (mg/dL)
r = 0,49
P<0,0005
Terceira
y = 17,465x + 39,239
R
2
= 0,179
0
50
100
150
200
250
300
350
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0
HbA
1C
(%)
GAD (mg/dL)
r = 0,48
P < 0,001
Primeira
y = 19,209x + 12,825
R
2
= 0,4462
300
350
Figura 1. Associação entre a hemoglobina glicada (HbA
1C
-%) e a glicemia após
desjejum (GAD-mg/dL) nas três visitas.
Primeira
y = 21,183x + 5,9661
R
2
= 0,4053
250
300
350
g/dL
Figura 2. Associação entre a hemoglobina glicada (HbA
1C
-%) e a glicemia média
(GM-mg/dL) dos pacientes, nas três visitas.
Primeira
y = 124,52x + 39,821
R
2
= 0,4474
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
Cg (mg.h/dL)
Figura 3. Associação entre a hemoglobina glicada (HbA
1C
-%) e a média glicêmica
pós-prandial (GPPM – mg/dL) nas três visitas.
Primeira
y = 0,7519x + 22,668
R
2
= 0,659
100
150
200
250
300
GJ (mg/dL)
r = 0,69
P < 0,0001
Figura 4. Associação entre a hemoglobina glicada (HbA
1C
-%) e a área total abaixo
da curva glicêmica (AAC
G
- mg.h/dL) nas três visitas.
Primeira
y = 1,1698x - 11,639
R
2
= 0,8375
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0
50
100
150
200
250
300
350
GAD (mg/dL)
r = 0,89
P < 0,0001
Figura 5. Associação entre a glicemia média (mg/dL) e a glicemia de jejum (GJ-
mg/dL) dos pacientes, nas três visitas.
Primeira
y = 1,0797x - 11,182
R
2
= 0,7227
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 50 100 150 200 250 300 350
Glicemia média (mg/dL)
GAA (mg/dL)
r = 0,81
P < 0,0001
Figura 6. Associação entre a glicemia média (mg/dL) e a glicemia após desjejum
(GAD-mg/dL) dos pacientes nas três visitas.
Figura 7. Associação entre a glicemia média (mg/dL) e a glicemia após almoço
(GAA-mg/dL) dos pacientes nas três visitas.
Tabela 13. Associação da glicemia média (GM-mg/dL) com as glicemias de jejum (GJ-mg/dL), após o desjejum (GAD-mg/dL) e após
o almoço (GAA-mg/dL) dos pacientes segundo o tratamento: sem insulina (SI) ou com insulina (I), nas três visitas.
GM (mg/dL)
Visita
Primeira Segunda Terceira
Subgrupo Subgrupo Subgrupo
Variável
SI I SI I SI I
N 27 P 26 P 27 P 26 P 27 P 26 P
GJ
0,77 <0,0001
0,71 <0,0005
0,54 <0,01 0,82 <0,0001
0,57 <0,005 0,68 <0,001
GAD
0,58 <0,005 0,89 <0,0001
0,85 <0,0001
0,85 <0,0001
0,78 <0,0001
0,92 <0,0001
GAA
0,71 <0,0005
0,75 <0,0005
0,87 <0,0001
0,90 <0,0001
0,63 <0,005 0,81 <0,0001
Tabela 14. Sensibilidade (S), especificidade (E) e valores preditivos positivo (VP+) e
negativo (VP-) das glicemias de jejum (GJ), após o desjejum (GAD),
após o almoço (GAA) e média (GM) nas três visitas, em relação ao valor
da respectiva hemoglobina glicada (HbA
1C
).
Visita
S (%) E (%) VP+ (%) VP – (%)
N 53 53 53 53
GJ 80,95 46,88 50,00 78,95
GAD 1ª 85,11 68,75 64,29 88,00
GAA 66,66 75,00 63,64 77,42
GM 80,95 81,25 73,91 86,66
N 53 53 53 53
GJ 66,67 44,83 50,00 61,91
GAD 2ª 79,17 75,86 73,08 81,48
GAA 66,67 70,37 61,54 70,37
GM 75,00 79,31 75,00 79,31
N 53 53 53 53
GJ 63,64 51,61 48,28 66,67
GAD 3ª 72,73 67,74 61,54 77,78
GAA 45,45 67,74 50,00 63,64
GM 54,54 70,97 54,43 68,75
Tabela 15. Modelo de regressão linear múltipla da hemoglobina glicada (HbA
1c
-%)-
variável independente - em função das glicemias de jejum (GJ-mg/dL),
após o desjejum (GAD-mg/dL), e após o almoço (GAA-mg/dL) –
variáveis independentes - nas três visitas.
Variável Visita
Independente Primeira Segunda Terceira
N 53 P 53 P 53 P
GJ 0,0076 >0,05 0,00463
>0,05 0,00229
>0,05
GAD
0,01270
<0,01 0,00929
<0,05
0,00866
>0,05
GAA 0,00244
>0,05 0,00007
>0,05 0,00126
>0,05
Termo constante 3,41278 4,68103 4,79305
Coeficiente
Determinação
(R
2
AJ
) 0,4705 0,2370 0,1828
Discussão
Nós últimos anos, compreendeu-se que a hiperglicemia pós-prandial
(ou de 2 horas após uma carga oral de glicose) tem papel importante na ocorrência
das DCVs (2,3), que são a principal causa de morbidade e mortalidade no DMT2
(4,101,102). É discutível o quanto os picos glicêmicos pós-prandiais influenciam o
valor da HbA
1C
, e então, a eficácia do monitoramento glicêmico no DMT2 apenas
pela GJ e HbA
1C
(27,52).
O presente estudo foi assim realizado buscando um melhor
esclarecimento da relação entre GJ e GPP e HbA
1C
em paciente com DMT2, em
bom estado geral e sem tratamento específico para o controle glicêmico pós-
prandial.
Os 53 pacientes com DMT2 acompanhados ambulatorialmente num
Hospital Universitário, que puderam participar deste estudo (preencheram os
critérios de inclusão estabelecidos), possuíam características clínicas
freqüentemente observadas nesta classe de diabetes após tempo mediano de
doença de aproximadamente sete anos: idade mediana acima dos 50 anos,
sobrepeso, associação com hipertensão arterial e dislipidemia, presença de uma ou
mais complicações crônicas do diabetes e necessidade de utilização de insulina
para o controle glicêmico em metade do grupo. Destas características da amostra
estudada, devemos comentar dois aspectos. Primeiro, a menor ocorrência
observada de macroangiopatia em relação à de microangiopatia provavelmente se
deveu à menor sensibilidade dos métodos utilizados para detectar o processo de
aterosclerose em seus estágios iniciais. Segundo, a grande maioria do subgrupo
que fazia uso de insulina, utilizava a de ação intermediária, em dose mediana e
fracionada em duas tomadas o que é indicativo da deficiência moderada de insulina.
Então, por suas características, podemos considerar que o grupo
estudado é representativo do DMT2 (29,30,62). Por outro lado, sabe-se que as
flutuações dos níveis glicêmicos podem não se refletir nos valores da HbA
1C
, daí a
maioria dos estudos sobre associações entre HbA
1C
e índices glicêmicos terem
envolvido diabéticos tipo 2 em uso apenas de antidiabéticos orais. Todavia, em
nosso estudo consideramos importante que os indivíduos com DMT2 fossem
representativos de sua maioria atendida em nosso hospital, em caso de resultar
interessante a aplicação dos resultados obtidos na prática clínica. Além disso,
supusemos que a utilização de dose mediana de insulina NPH poderia não significar
grande instabilidade glicêmica. Para verificarmos a veracidade desta última
consideração, estudamos também, de modo comparativo, o grupo dividido de
acordo com o tratamento compreender ou não o uso de insulina. Como veremos no
decorrer da discussão dos resultados, ambos os subgrupos foram semelhantes na
maioria deles, inclusive quanto à avaliação da estabilidade glicêmica, mas as
análises ficaram prejudicadas pela redução do tamanho amostral.
Nas três avaliações durante um período de quatro meses, os pacientes
apresentaram níveis glicêmicos de jejum pouco acima do valor de 100 mg/dL, limite
superior da faixa de normalidade proposta pela ADA (2004) (25) e níveis glicêmicos
pós-prandiais geralmente abaixo de 140 mg/dL, bem adequados segundo a ADA
(2004) (25). Também, o grupo estudado apresentou bom grau de controle glicêmico
segundo os critérios propostos pelo European NIDDM Policy Group (1999) (38), os
quais foram validados por Hanefeld et al. (67) em relação a menores taxas de
mortalidade em geral e relacionada à doença coronariana.
Entre os dois valores de GPP, a pós-desjejum foi mais elevada que a
pós-almoço, também observada por Monnier et al. (93). Tal dado está de acordo
com a alteração da variação circadiana da glicemia relatada em pacientes diabéticos
desde os estudos iniciais (103-105). A explicação para tal distúrbio ainda é
controversa (106). Em diabéticos tipo 2 estudados duas vezes, às 5h00 e às 17h00,
após igual período de jejum (nove horas), por meio do clamp isoglicêmico-
hiperinsulinêmico de três horas (nível glicêmico das 17h00, que era o mais baixo),
com infusão de igual quantidade de insulina por unidade corporal, associada à
infusão de metabolitos isotópicos estáveis, observamos: menor sensibilidade à
insulina com maior valor glicêmico inicial, menor supressão da produção endógena
de glicose e maior lipólise pela manhã que à tarde (107-109). Em indivíduos não-
diabéticos, com características demográficas semelhantes às dos diabéticos,
contrariamente, a produção endógena de glicose era maior no final da tarde que no
início da manhã (104-110). Os resultados não puderam ser explicados por
alterações de secreção dos hormônios contrarregulares: cortisol, hormônio do
crescimento e catecolaminas (dados não publicados).
De acordo com os níveis glicêmicos, as GUs de 24h medidas nos três
dias durante o estudo foram nulas em 75% do grupo, uma vez que a capacidade
máxima de reabsorção tubular renal de glicose é sua concentração circulante de
180 mg/dL. Atualmente, compreende-se a importância de o paciente com DMT2
alcançar valores glicêmicos normais durante as 24 horas diárias, então, inicialmente
deve-se obter GU diária negativa e depois envidar esforços para atingir os valores
glicêmicos necessários basais e pós-prandiais.
Os estudos multicêntricos com portadores de DMT1 (17-24) e de
DMT2 (18,26,46) demonstraram que valores de HbA
1C
≤ 7,0% associavam-se à
menor ocorrência e progressão das complicações microvasculares, sendo então um
alvo visado e preconizado pela ADA em seu consenso recente (25). Em termos
medianos ou médios, nosso grupo de diabéticos atingiu este alvo durante os quatro
meses de estudo. Assim, apesar de todas dificuldades sócio-culturais apresentadas
pelos pacientes assistidos num Hospital Público Universitário, consegue-se obter um
controle glicêmico médio satisfatório. Se, por um lado, a constatação deste fato é
animador para todos os que cuidam destes pacientes, por outro lado, sabemos que
em relação às DCVs, é necessário um grau de controle glicêmico mais rigoroso.
Assim, a IDF (2002) (111) e o AACE (2002) (112), levando em consideração as
DCVs, recomendaram valores de HbA
1C
≤ 6,5% como alvo terapêutico. O Council
for Advancement of Diabetes Research and Education – CADRE (2002) (113), por
sua vez, recomendou os menores valores possíveis de HbA
1C
que não causassem
efeitos colaterais inaceitáveis. De fato, foi recentemente ressaltado pelo Norfolk
Cohort of the European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition (EPIC-
Norfolk) Study (114) que, mesmo indivíduos com valores de HbA
1C
na faixa de
normalidade (<6,0%), tinham risco aumentado para as DCVs.
Para a avaliação da associação entre a HbA
1C
e as glicemias, é
necessário que o grupo de pacientes diabéticos apresente controle glicêmico
estável, daí o maior número de estudos terem envolvido diabéticos tipo 2
controlados por dieta e antidiabéticos orais. Nossos pacientes com DMT2
apresentaram tal condição durante o período de quatro meses de avaliação apesar
de 50% deles fazerem uso de insulina. Os cinco parâmetros bioquímicos medidos
mantiveram-se constantes ao longo do estudo; a variação do valor da HbA
1C
em
cada período de 2 meses foi menor que 0,5% (86,115); mais de 80% do grupo
mantiveram o mesmo grau de controle, classificado como satisfatório ou
insatisfatório pelo valor da HbA
1C
< 7,0% ou ≥ 7,0%, respectivamente.
Segundo o tratamento envolvendo ou não a administração diária de
insulina, o subgrupo I constituía-se de pacientes com maior duração e gravidade do
DMT2. Devido à provável maior intensidade dos distúrbios metabólicos,
apresentaram valores de HbA
1C
significativamente mais elevados ao longo do
estudo, comparativamente aos do subgrupo SI. A elevação dos valores de HbA
1C
foi
determinada pelas maiores concentrações das GADs. Este dado tem apoio do
estudo de Woerle et al. (40) com 404 indivíduos saudáveis e apresentando valores
normais de HbA
1C
ou < 6,0%, nos quais a G2h teve maior contribuição para o valor
da HbA
1C
que a GJ.
No DMT2, a necessidade de se administrar insulina para o controle
metabólico é indicativa de maior deficiência da função β-celular que a daqueles
controlados por dieta ou dieta mais antidiabéticos orais. E, quanto menor a secreção
endógena de insulina, maior a instabilidade glicêmica. Todavia, a avaliação de
estabilidade do controle glicêmico que fizemos no grupo de diabéticos tipo 2
subdividido quanto ao uso ou não de insulina não mostrou diferença entre ambos.
Devemos salientar que era solicitado a todos os participantes manterem os seus
hábitos de vida e o tratamento pôde ser mantido durante o tempo de estudo. O valor
mediano de cada um dos parâmetros medidos permaneceu constante no período de
observação para os subgrupos SI e I e a maioria dos pacientes em cada subgrupo
manteve o mesmo grau de controle glicêmico. Entretanto, o critério de estabilidade
que exige uma variação menor que 0,5% dos valores de HbA
1C
em dois meses, teve
sua aplicação prejudicada pelo tamanho amostral.
No grupo de diabéticos tipo 2, avaliados por quatro meses, das três
glicemias medidas, a GAD foi a que mostrou correlação mais forte, significativa e
constante com a HbA
1C
. Um dos estudos pioneiros que chamou a atenção para a
importância da contribuição da concentração das GPPs no valor da HbA
1C
foi o de
Avignon et al. (85). Estes autores observaram melhor associação entre as glicemias
não-jejum (2 e 5 horas após o almoço), que a de jejum, e a HbA
1C
. E propuseram
como explicação que o período pós-prandial envolveria mais amplamente os
distúrbios metabólicos apresentados pelos pacientes com DMT2 que o período de
jejum, além de corresponder a maior fração de um dia habitual. A hiperglicemia pós-
prandial resulta de menor supressão da produção hepática de glicose, menor
sensibilidade periférica às ações da insulina e déficit de secreção insulínica,
enquanto a hiperglicemia de jejum, da menor sensibilidade hepática e periférica à
insulina. Em 35 diabéticos tipo 2 estáveis, Soonthorpun et al. (86) observaram que a
glicemia de 2 horas após uma refeição-teste à base de carboidratos foi a que mais
se correlacionou com a HbA
1C
. Um terço dos pacientes apresentaram HbA
1C
≥ 7,0%
e os demais HbA
1C
< 7,0%, diferindo ambos os subgrupos apenas pela glicemia de
2 horas após a refeição-teste e pela área abaixo da curva glicêmica serem
significantemente mais elevados nos primeiros. Considerando-se que a glicemia de
2 horas após a refeição-teste é equivalente à GPP, este estudo também apóia
parcialmente nossos resultados. Em estudo semelhante ao nosso, exceto pela
avaliação das glicemias ter sido realizada pelo automonitoramento em casa
(glicemias capilares) no período das 8h00 às 16h00, Lerman-Garber et al. (95)
observaram que a melhor correlação com a HbA
1C
se dava com a glicemia pós-café.
Estudo multicêntrico e interventivo foi realizado com 131 pacientes diabéticos tipo 2
com falência secundária à sulfoniluréia-gliburide por Bastyr et al. (87). Por três
meses, estes pacientes receberam tratamento específico para controle das
glicemias: de jejum, ou pré-prandiais ou pós-prandiais. Observaram que apenas a
GPP se associava ao valor da HbA
1C
. Trovati et al. (116) e Bouma et al. (115) em
número grande de diabéticos tipo 2 verificaram que a GJ não refletia
adequadamente o controle glicêmico expresso pelos valores da HbA
1C
, chamando a
atenção para a necessidade de se avaliar também as GPPs nestes pacientes. Mais
recentemente, este resultado também foi demonstrado em indivíduos saudáveis,
60% tendo TGN e 33%, TGD, considerando-se a G2h equivalente à GPP (40). Em
nosso estudo, a GAD ter se correlacionado melhor que a GAA com a HbA1C
poderia ser devido a seus valores mais elevados.
Contrariamente, há estudos que apóiam o posicionamento da ADA
(2001) (27) de que a GJ é melhor que as GPPs em predizer o valor da HbA
1C
,
especialmente nos pacientes com DMT2. Em número pequeno de diabéticos tipo 2,
tratados somente com dieta, o automonitoramento glicêmico das 8h00 às 22h00,
incluindo as três refeições básicas, mostrou que a GJ foi o único fator independente
de correlação com HbA
1C
, segundo Schmitz et al. (89). Com este resultado, os
autores consideraram que a HbA
1C
deve ser negligenciada como marcador
relevante do valor da GPP na maioria dos pacientes diabéticos tipo 2. Resultado
semelhante foi obtido por Bonora et al. (90) em maior número de portadores de
DMT2 tratados com dieta e antidiabéticos orais. Os valores glicêmicos analisados
em relação à HbA
1C
foram obtidos pelo automonitoramento diário, ou pelo perfil
glicêmico diurno colhido em ambulatório ou enfermaria. Os autores concluíram que
o monitoramento das glicemias no DMT2 parece ser mais complexo que
previamente considerado, devendo ser os pacientes acompanhados com medidas
de GJ, GPPs e HbA
1C
. Também, em diabéticos tipo 1 sob tratamento insulínico
intensivo, estudo inicial e posteriormente ampliado por Hillman et al. (91,92) mostrou
que as glicemias pré-prandiais melhor se correlacionavam com os respectivos
valores de HbA
1C
. Os autores explicaram este resultado considerando que as
glicemias pré-prandiais contribuem mais para o valor glicêmico médio e que as
GPPs sofrem a influência de fatores dietéticos e dos valores glicêmicos pré-
prandiais.
Conciliando os resultados divergentes anteriores, Monnier et al. (94)
em estudo com diabéticos tipo 2, estáveis, observaram que a contribuição maior das
GPPs ou das GJs para a hiperglicemia diária destes pacientes estava na
dependência do grau do controle glicêmico ser satisfatório ou não, respectivamente.
Uma vez que o valor da HbA
1C
resulta da média das glicemias de um
período anterior de 2-3 meses (31), a glicemia média de cada visita, mesmo sendo
resultante de apenas três medidas, correlacionou-se bem com a HbA
1C
nos
pacientes com DMT2 estudados durante o período de quatro meses. Já nos
primórdios da descoberta da hemoglobina glicada, em estudo para demonstrar sua
relevância na avaliação do controle glicêmico do paciente diabético, Gabbay et al.
(33) observaram boa correlação entre a GU de 24h e a HbA
1
, principalmente com a
GU de dois meses prévios. Este estudo envolveu 220 diabéticos, a maioria
provavelmente do tipo 1, e não controlados. Este resultado é compreendido pelo
fato de o valor da GU de 24h ser uma avaliação semi-quantitativa dos valores
glicêmicos diários. Mais recentemente, estudos em diabéticos tipo 2 não em uso de
insulina, por perfil glicêmico de 4 a 6 medidas (90,117) e pelo automonitoramento
glicêmico (95), ou em diabéticos tipo 1 em tratamento insulínico intensivo, por
glicemias capilares (91,92), também observaram correlação entre a glicemia média
diária e a HbA
1C
. A importância da participação das GJs e GPPs fica expressa
quando deixou de haver associação entre HbA
1C
e a variação glicêmica média, isto
é, valor médio acima do de jejum. O mesmo fato foi observado por Bonora et al. (90)
em estudo mais amplo.
Também forte e significativa foi a correlação observada entre a HbA
1C
e a média das GPPs, como igualmente verificada por Schmitz et al. (89)
considerando inclusive o jantar em grupo de 19 diabéticos tipo 2 tratados apenas
com dieta. Nesta associação, pudemos demonstrar, mais uma vez, o papel
predominante da elevação glicêmica após o desjejum, acima dos níveis glicêmicos
basais, em relação àquela após o almoço. Por outro lado, Schmitz et al. (89), apesar
do resultado acima citado, e Bonora et al. (90) não observaram contribuição
independente e/ou significativa, respectivamente, da elevação glicêmica pós-
refeições para o valor da HbA
1C
. Comparativamente ao nosso estudo, o primeiro
trabalho envolveu menor número de pacientes com DMT2 apresentando pior grau
de controle glicêmico, e a avaliação realizada compreendeu o automonitoramento
glicêmico incluindo o período pós-jantar. O segundo estudo, embora tenha envolvido
número muito grande de diabéticos tipo 2, cujo tratamento não compreendia a
administração de insulina, 50% deles foram avaliados internados, com coleta de
perfil glicêmico que se estendia até o período pós-jantar, encontrando-se estes
pacientes em pior controle glicêmico que os que participaram de nosso estudo.
A resposta glicêmica total em cada visita também se associou
significativamente com o respectivo valor da HbA
1C
demonstrando o efeito
integrador de todos momentos glicêmicos para o resultado da HbA
1C
. O mesmo
resultado foi obtido por Soonthorpun et al. (86) em 35 diabéticos tipo 2, estáveis e
em tratamento com dieta associada a antidiabéticos orais, após a ingestão de uma
resfeição-teste à base de arroz.
Em nosso estudo, a glicemia média associou-se fortemente com todas
as três glicemias medidas em cada visita, ao longo do período de observação, não
havendo diferença entre elas. Portanto, não obtivemos um momento glicêmico que
fosse representativo da glicemia média, o que ocorrendo facilitaria e baratearia a
avaliação do controle glicêmico do paciente diabético. A medida da glicemia capilar
antes e após as três refeições básicas e quando possível, durante a noite (7 a 8
medidas) por 106 diabéticos tipo 2 em tratamento com dieta associada (n=70) ou
não (n=36) a antidiabéticos orais mostrou forte associação com a glicemia média,
como em nosso estudo (118). Todavia, neste estudo, Paisey et al. (118) observaram
ainda que a GJ, seguida da pós-café, foram as que acuradamente e melhor
predisseram o valor da glicemia média diária de seus pacientes.
Neste ponto, devemos observar que em todas associações estudadas
e que acabamos de comentar, nota-se um enfraquecimento das mesmas com o
correr do tempo de observação. Talvez, tal se deveu ao efeito da variabilidade
biológica individual ao longo do período de estudo nos valores da HbA
1C
(119).
Subdividindo-se o grupo segundo o tratamento envolver ou não o uso
de insulina as correlações entre os valores glicêmicos e a HbA
1C
tornaram-se mais
fracas e inconstantes, não atingindo significância, provavelmente pela diminuição do
n amostral associada à diminuição de seus valores com o correr do tempo. Todavia,
fez exceção a associação significativa e ao longo do estudo entre a GAD e a HbA
1C
no subgrupo SI e da glicemia média com as três medidas glicêmicas para ambos os
subgrupos. Estes últimos resultados sinalizam, então, as correlações mais fortes e o
subgrupo SI embora, não diferente estatisticamente do subgrupo I quanto à
estabilidade testada, provavelmente seja mais estável.
Entre as glicemias medidas em cada visita, a GAD foi a que
apresentou valores mais elevados de sensibilidade, especificidade e valores
preditivos de controles glicêmicos satisfatório e insatisfatório em relação à HbA
1C
,
nas três visitas. Considerando-se bom controle glicêmico valores de HbA
1C
iguais ou
menores que 7,0% e de glicemia pós-prandial (2 horas após-almoço) menor que 151
mg/dL, Avignon et al. (85) relataram para este parâmetro sensibilidade de 73%,
especificidade de 92% e valor preditivo positivo de 76%, tendo a glicemia de 5 horas
após-almoço apresentado sensibilidade mais elevada. A diferença em relação a
nossos resultados quanto à glicemia pós-prandial: GAD, pode ser explicada pelo
valor de corte da glicemia pós-prandial ter sido mais elevado que o considerado por
nós; quanto à GAA, os melhores valores em relação aos nossos podem ser devido
ao grupo de diabéticos estudado tipo 2 possuir menor gravidade, uma vez que
tratado somente com antidiabéticos orais. No estudo realizado por Herman-Garber
et al. (95), que envolveu apenas diabéticos tipo 2 não necessitando de insulina para
o controle glicêmico e em que se caracterizou bom controle por valores de HbA
1C
mais elevados, isto é, iguais ou menores que 8,0%, os três momentos glicêmicos:
jejum, pós-café e pós-almoço, apresentaram melhores valores de sensibilidade,
especificidade e valor preditivo para mau controle glicêmico, que os verificados em
nosso estudo. Estudo amplo envolvendo 1.020 diabéticos tipo 2, de início recente e
sendo tratados com dieta associada (63%) ou não (37%) a antidiabéticos orais foi
relatado por Bouma et al. (115). Os autores consideraram níveis de corte, que
caracterizaram bom controle glicêmico, os menores que 7,0% para a HbA
1C
e que
140 mg/dL para a GJ, portanto, estes últimos mais elevados do que 110 mg/dL
considerados por nós. Obtiveram para a GJ valores de sensibilidade de 90% e de
especificidade de 66% em duas dosagens durante um período de 4 meses,
melhores que os que obtivemos em três avaliações. Em estudo bastante amplo,
envolvendo 3.354 diabéticos tipo 2 e que visava ao controle das GPPs pela
administração de 100 mg de miglitol antes das refeições, Faure et al. (120),
considerando valores de HbA
1C
menores que 7,5% indicativos de bom controle
glicêmico, relataram: melhores valores de sensibilidade e especificidade da GJ que
os nossos, isto é, 71% e 61%, respectivamente, e valor preditivo de bom controle de
61%, semelhante ao verificado em nosso estudo.
A glicemia média de cada visita como parâmetro preditor do respectivo
valor da HbA
1C
foi semelhante à GAD. Em diabéticos tipo 1, a glicemia média capilar
diária resultante do automonitoramento apresentou valores semelhantes aos nossos
quanto à sensibilidade, especificidade e valor preditivo de bom controle (HbA
1C
<
7,0%), segundo Hillman et al. (91). Estes autores ainda observaram que este
parâmetro teve melhor desempenho que a média das glicemias pré-prandiais e mais
ainda em relação à média das GPPs. Já, Lerman-Garber et al. (95) relataram maior
sensibilidade/menor especificidade e menor valor preditivo de mau controle
glicêmico (HbA
1C
> 8,0%) que os nossos valores, para a glicemia média capilar
diária resultante do automonitoramento por pacientes com DMT2.
Em nosso estudo, o modelo de regressão linear múltipla da HbA
1C
em
função das glicemias nas três visitas mostrou baixo coeficiente de determinação
ajustado. Todavia, neste modelo a GAD foi a única variável independente que se
correlacionou com a HbA
1C
nas primeiras duas avaliações. Na 1
a
visita, a GAD foi
responsável por 47,1% da variação da HbA
1C
. Modelo com semelhante coeficiente
de determinação foi obtido por Hillman et al. (92) com 71 pacientes com diabtes tipo
1 em tratamento intensivo com insulina. Durante 8 semanas, por meio de medidas
de glicemia capilar antes e após as três refeições básicas, observaram que as
glicemias pré-jantar, pré-café (ou GJ) e pós-café (ou GAD) correlacionaram-se
independentemente com a HbA
1C
na análise de regressão múltipla e foram
responsáveis por 47,8% da variação da HbA
1C
. Todavia, diferente de nosso
resultado, dos três momentos glicêmicos o pós-café (ou GAD) foi o que exerceu
menor influência sobre o valor da HbA
1C
. Melhor resultado foi obtido por Avignon et
al. (85) em 66 diabéticos tipo 2 utilizando apenas antidiabéticos orais. Por meio de
glicemias medidas ambulatorialmente, em esquema semelhante ao nosso estudo,
observaram que as glicemias de 2 e 5 horas após o almoço, principalmente a
primeira, correlacionaram independentemente com a HbA
1C
e com elevado
coeficiente de determinação (84,5% e 73,1%, respectivamente).
Subdividindo-se o grupo de acordo com o tratamento compreender ou
não o uso de insulina, no subgrupo SI, como no grupo todo, a GAD foi a única
variável glicêmica independente a se correlacionar com a HbA
1C
. Este resultado
apóia os comentários feitos anteriormente em relação à associação entre a GAD e a
HbA
1C
.
Conclusões
No grupo de diabéticos tipo 2 estudado e considerado representativo
desta classe de diabetes, observamos:
a) As GJ e GPPs contribuíram para o valor glicêmico médio e para a resposta
glicêmica total, e ambos associaram-se ao respectivo valor da HbA
1C
;
b) Isoladamente, a GAD (mesmo sua variação acima da GJ) foi a que melhor se
associou à HbA
1C
durante um período de quatro meses;
c) A GAD foi o melhor parâmetro preditor do valor da HbA
1C
, sendo comparável à
glicemia média.
Com base nestes resultados, recomendamos que, na avaliação do
controle glicêmico dos pacientes com DMT2, seja incluída a medida da glicemia
pós-desjejum (alvo: <140 mg/dL) como um dos parâmetros principais, que, se
necessário, poderá substituir a da HbA
1C
.
Resumo
O diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é doença crônico-degenerativa
freqüente, cuja principal causa de morbi-mortalidade são as doenças
cardiovasculares. Vários estudos epidemiológicos observaram que glicemias pós-
prandiais (GPPs) elevadas são fator principal para a ocorrência de doenças
cardiovasculares. Compreende-se cada vez mais a importância do controle das
GPPs, além do da glicemia de jejum (GJ), nos pacientes com DMT2, dispondo-se de
medicamentos específicos para o mesmo. Está estabelecido que a hemoglobina
glicada (HbA
1C
) é o principal parâmetro avaliador do controle glicêmico do paciente
diabético, que reflete a glicemia média (associação das GJ e GPPs) dos últimos 2-3
meses. Entretanto, é controversa a contribuição relativa das GJ e GPP para o valor
da HbA
1C
.
Objetivo: Avaliar a contribuição da GJ e da GPP para o valor da HbA
1C
em
pacientes diabéticos tipo 2.
Métodos: Participaram 53 indivíduos com DMT2 e duração de sete anos e sendo
tratados com antidiabéticos orais (n=27) e/ou insulina (n=26). Ambos os subgrupos
diferiram apenas por maior tempo de doença e de ocorrência das complicações
crônicas nos em uso de insulina. Cada paciente comparecia a três visitas a intervalo
de dois meses entre elas. Em cada visita, era medida a GJ, as GPPs (2h após o
desjejum – GAD e o almoço – GAA), a glicosúria de 24h do dia anterior e a HbA
1C
,
sendo fornecido o desjejum e o almoço segundo os hábitos alimentares de cada um.
A glicose no plasma e na urina foi medida pelo método da glicose-oxidase e a
HbA
1C
, pela cromatografia de troca iônica. A análise das associações foi realizada
pelo coeficiente de correlação de Spearman. Para todas as análises, foi considerado
significativo um valor de P<0,05.
Resultados: O subgrupo tratado com insulina não diferiu do subgrupo tratado
apenas com antidiabéticos orais quanto à estabilidade glicêmica, sendo os
resultados referentes ao grupo todo. A HbA
1C
correlacionou-se melhor em cada
visita ao longo do estudo com a GAD (r = 0,66 – P < 0,0001; r = 0,49 – P < 0,0005; r
= 0,48 – P < 0,001), a glicemia média (r = 0,64 – P < 0,0001; r = 0,50 – P <0,0005; r
= 0,41 – P < 0,005), a área abaixo da curva glicêmica (r = 0,64 – P < 0,0001; r =
0,50 – P < 0,001; r = 0,46 – P < 0,005) e a GPP média (r = 0,59 – P < 0,0001; r =
0,47 – P < 0,0005; r = 0,41 – P < 0,005). Das glicemias, a GAD foi o melhor índice
preditor do valor da HbA
1C
, sendo sua sensibilidade de 73 a 85%, especificidade de
68 a 76% e valor preditivo negativo de 78 a 88% nas três visitas. Tais valores foram
comparáveis aos da glicemia média (55 a 81%, 71 a 81% e 69 a 87%,
respectivamente).
Conclusões: Em pacientes com DMT2, observamos: 1) as GJ e GPPs contribuíram
para o valor glicêmico médio e para a resposta glicêmica total, que se
correlacionaram com a HbA
1C
; 2) isoladamente, a GAD melhor se correlacionou com
a HbA
1C
durante um período de quatro meses; 3) a GAD também foi o melhor
parâmetro preditor do valor da HbA
1C
, sendo comparável à glicemia média. Assim,
sugerimos que a medida da GAD seja incluída no monitoramento do controle
glicêmico dos pacientes com DMT2 e que, se necessário, poderá substituir a da
HbA
1C
.
Abstract
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is one of the most common chronic
and degenerative diseases. It is characterized by a high risk of cardiovascular
morbidity and mortality. Several epidemiological studies have documented that
postprandial hyperglycemia is the main risk factor for cardiovascular diseases.
Controlling postprandial plasma glucose (PPG) and fasting plasma glucose (FPG) in
type 2 diabetic patients is becoming more important. Today, diabetes care provider
can consider the use of agents that are specifically effective for postprandial
hyperglycemia. It has been established that glycated hemoglobin (HbA
1C
) is the main
parameter of glucose control in diabetic patients and provides an integrated measure
of plasma glucose (FPG and PPGs) of the last 2-3 months. However, the relative
contribution of FPG and PPG to the HbA
1C
value is controversial.
Objective: To evaluate FPG and PPG contributions to the HbA
1C
value in patients
with T2DM.
Methods: Fifty three subjects with T2DM were studied. Duration of T2DM was 7
years and patients were treated with oral anti-diabetic agents (n=27) and/or insulin
(n=26). Both subgroups differed only in relation to longer disease duration and higher
frequency of chronic complications in patients using insulin. Each subject went to 3
visits at 2-month-intervals. On each visit, FPG, PPG (2h after breakfast and lunch),
24h-urine glucose excretion, and HbA
1C
were measured and we provided breakfast
and lunch according to their alimentary habits. Plasma and urine glucose were
measured by glucose-oxidase and HbA
1C
by ion-exchange chromatography.
Statistical analysis was performed by correlation coefficients. For all analyses, a <
0.05 P value was considered significant.
Results: Patients receiving insulin did not differ from those receiving only anti-
diabetic agents in relation to glycemic stability; results refer to the total group.
Correlations were stronger between HbA
1C
and postbreakfast plasma glucose (r =
0.66 – P < 0.0001; r = 0.49 – P < 0.0005; r = 0.48 – P < 0.001), mean plasma
glucose (r = 0.64 – P < 0.0001; r = 0.50 – P <0.0005; r = 0.41 – P < 0.005), glucose
area under the curve (r = 0.64 – P < 0.0001; r = 0.50 – P < 0.001; r = 0.46 – P <
0.005), and mean postprandial plasma glucose (r = 0.59 – P < 0.0001; r = 0.47 – P <
0.0005; r = 0.41 – P < 0.0050) in each visit during the study. Sensitivity and
specificity analyses also identified postbreakfast plasma glucose as the best HbA
1C
predictor at the three visits: sensitivity 73-85%, specificity 68-76%, and negative
predictive value 78-88%. Values were similar to mean plasma glucose: 55-81%, 71-
81%, and 69-87%, respectively.
Conclusions: In T2DM subjects we observed that: 1) FPG and PPG contributed to
mean plasma glucose and total plasma glucose response that correlated with HbA
1C
;
2) From plasma glucose measurements, correlation was strongest between post-
breakfast plasma glucose and HbA
1C
over 4 months; 3) Postbreakfast plasma
glucose was also the best predictor of HbA
1C,
comparable to mean plasma glucose
values. We suggest that measurement of postbreakfast plasma glucose be included
in type 2 diabetic patient glucose control monitoring, and, if necessary, replace
HbA
1C
measurement.
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Anexos
AnexosAnexos
Anexos
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIMENTO
Eu.................
.......................................................................................................................... RG
n.°.................................................., autorizo a minha participação voluntária no estudo visando o
″Estudo da correlação entre a glicemia pós-prandial e a hemoglobina glicosilada em pacientes com
diabetes mellitus”.
Para isso declaro que estou ciente dos seguintes procedimentos:
1- que mesmo tendo se candidatado ao estudo, serei avaliada clinicamente e laboratorial /
mente pela médica responsável e se houver alguma contra-indicação ( anemia, hipertensão, etc...)
serei comunicado e encaminhado para tratamento adequado;
2- que os benefícios deste estudo será para uma possível mudança da conduta no acompanhamento
ambulatorial de Diabetes Mellitus e colaboração com a ciência;
3- que será necessária a coleta de sangue dos pacientes com diabetes, no dia do retorno
ambulatorial , 3 vezes durante período vespertino, em 3 retornos subseqüentes com intervalos de
2 meses cada;
4- Que haverá coleta de sangue através de punção cubital;
5- Que serão coletadas 3 amostra de 2 ml para a dosagem de glicemia e 1 amostra de 4 ml para
dosagem de hemoglobina glicosilada, por retorno;
6- Que foi esclarecido sobre todas as etapas do estudo, como os mínimos detalhes do que ocorrerá ,
durante e depois;
7- Que durante a minha permanência para a realização do estudo, será necessário receber um café
da manhã e uma refeição (almoço), a ser estipulada pela nutricionista (Daniela R. Pigoli);
8- Que haverá acompanhamento integral por parte dos pesquisadores responsáveis;
9- Não estando previsto nenhum efeito colateral, pois não será administrado nenhum medicamento.
Quanto ao procedimento para as coletas de sangue, que é simples e rotineiro, os riscos de
qualquer complicação serão pouco prováveis. Se houver qualquer intercorrência, estarei sob
cuidados médicos da pesquisadora responsável, sem nenhum gasto;
10- Que o estudo poderá ser suspenso se durante o mesmo ocorrer desistência ou desconforto do
voluntário;
11- Que terei a liberdade para recusar a participação, ou retirar o meu consentimento em qualquer
momento da pesquisa, sem penalização alguma e sem perder o direito ao atendimento nesta
Instituição;
12- Que haverá sigilo e privacidade quanto à minha participação no estudo;
13- Que a locomoção e deslocamento do hospital será feita com meus recursos próprios.
Maria Salete Sartori
( 0 __14) 3811 - 6278
Prof. ª Dr.ª Walkyria de Paula Pimenta
( 0 __14) 3811 - 6213
____________________________
Assinatura do paciente
Dados complementares: Rua …………………………………………..
Cep : ............................ Cidade: .........................
Telef: .........................
Tabela 1A. Características clínicas dos participantes divididos em subgrupo tratado
sem insulina (SI) e com insulina (I).
Subgrupo
Variável
SI I
P
(n) 27 26
Sexo (M / F) 10 / 17 6 / 20 > 0,05
Idade (anos)*
49 ± 12 55 ± 10
> 0,05
IMC
+
(kg/m2)*
28,3 ± 3,2 30,6 ± 2,7
> 0,05
Duração diabetes (anos)*
5 ±
±±
± 4 10 ±
±±
± 6
< 0,01
Dislipidemia** 48 58 > 0,05
Doenças cardiovasculares 15 4 > 0,05
Hipertensão arterial** 67 77 > 0,05
Nefropatia incipiente** 4 19 > 0,05
Neuropatia periférica** 33 62 < 0,05
Retinopatia não proliferativa** 7 31 < 0,05
+
Índice de Massa Corporal; * Mediana ± semi-amplitude interquartílica; ** Porcentagem.
Tabela 2A. Medidas descritivas da glicemia de jejum (GJ – mg/dL) segundo o
tratamento e o momento do estudo
Visita
Primeira Segunda Terceira
Subgrupo Subgrupo Subgrupo
Medida
Descritiva
SI I SI I SI I
N
27 26 27 26 27 26
Valor Mínimo
88 33 86 50 51 66
Quartil 1
99 90 107 91 101 90
Mediana
117 134 114 114 114 139
Quartil 3
139 162 126 178 120 166
Valor Máximo
266 270 274 233 206 245
Média
124 135 121 131 115 130
Desvio Padrão
35,5 57,0 33,6 49,5 32,4 45,9
P
>0,05 >0,05 >0,05
Tabela 3A. Medidas descritivas da glicemia após o almoço (GAA – mg/dL) segundo
o tratamento e o momento do estudo.
Visita
Primeira Segunda Terceira
Subgrupo Subgrupo Subgrupo
Medida
Descritiva
SI I SI I SI I
N
27 26 27 26 27 26
Valor Mínimo
66 64 55 40 41 50
Quartil 1
88 96 106 88 98 94
Mediana
126 161 137 140 122 129
Quartil 3
146 195 164 211 158 179
Valor Máximo
324 337 253 305 251 274
Média
127 156 137 153 134 144
Desvio Padrão
54,7 71,5 45,9 7602 48,9 63,0
P
>0,05 >0,05 >0,05
Tabela 4A. Medidas descritivas da glicosúria (GU – g/24h) segundo o tratamento e
o momento do estudo.
Visita
Primeira Segunda Terceira
Subgrupo Subgrupo Subgrupo
Medida
Descritiva
SI I SI I SI I
N
27 26 27 26 27 26
Valor Mínimo
0 0 0 0 0 0
Quartil 1
0 0 0 0 0 0
Mediana
0 0 0 0 0 0
Quartil 3
0 4,14 0 1,10 0 8,28
Valor Máximo
36,07 64,37 2,64 59,91 0,52 33,43
Média
1,48 5,87 0,16 3,73 0,03 6,15
Desvio Padrão
6,92 14,20 0,52 11,79 0,11 11,09
P
>0,05 >0,05 >0,05
Tabela 5A. Glicemias de jejum (GJ), após o desjejum (GAD) e após o almoço (GAA); glicosúria de 24 horas (GU) e hemoglobina
glicada (HbA
1c
) dos pacientes, segundo o tratamento (sem insulina – SI ou com insulina- I) nas três visitas.
GJ (mg/dL) GAD (mg/dL) GAA (mg/dL) GU (g/24hs) HbA
1c
(%)
Subgrupo Subgrupo Subgrupo Subgrupo Subgrupo
Visita
SI I SI I SI I SI I SI I
Primeira
117±20* 134±36 115±29 180±52 126±29 161±50
0 0
5,7±1,0 7,6±1,4
Segunda
114±10 114±44 123±29 189±61 137±29 140±62
0 0
6,1±0,7 7,3±1,0
Terceira
114±10 139±38 129±28 176±52 122±35 129±43
0 0
5,7±0,9 7,3±1,0
P > 0,05 > 0,05
> 0,05 > 0,05
> 0,05 > 0,05
> 0,05 > 0,05
> 0,05 > 0,05
* Mediana ± a semiamplitude interquartílica
Tabela 6A. Medidas descritivas da variação(∆) da hemoglobina glicada entre as
primeiras duas visitas (∆1) e as duas últimas visitas (∆2) de cada
subgrupo, segundo seu tratamento.
∆
∆∆
∆1 (%)
∆
∆∆
∆2 (%)
Medida
Descritiva
SI I
SI I
N
27 26
27 26
Valor Mínimo
-46,37 -21,83
-25,00 -18,51
Quartil 1
-6,14 -8,58
-10,48 -5,53
Mediana
2,64 -3,02
-0,32 0,42
Quartil 3
17,67 7,99
8,69 8,52
Valor Máximo
53,00 52,85
28,45 35,21
Média
6,66 -0,46
-1,25 2,82
Desvio Padrão
20,30 15,08
13,69 13,33
P
> 0,05
> 0,05
Tabela 7A. Evolução comparativa entre as três visitas do controle glicêmico baseado nos valores da hemoglobina glicada (HbA
1c
):
< 7,0% - controle satisfatório e ≥ 7,0% - controle insatisfatório, segundo o tratamento: sem insulina (SI) ou com
insulina (I).
Controle glicêmico
Subgrupo
SI I
Visita
N Piorado Mantido Melhorado
N Piorado Mantido Melhorado
1ª x 2ªvisita 27(100)*
3 (11,1) aA
22 (81,5) aB
2 (7,4) aA 26 (100)
3 (11,5) aA
22 (84,6) aB
1 (3,8) aA
2ª x 3ªvisita 27(100)
1 (3,7) aA 25 (92,6) aB
1 (3,7) aA 26 (100)
1 (3,8) aA 21 (80,8) aB
4 (15,4) aA
1ª x 3ªvisita 27(100)
3 (11,1) aA
22 (81,5) aB
2 (7,4) aA 26 (100)
2 (7,7) aA 22 (84,6) aB
2 (7,7) aA
P > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05
*Porcentagem.
Tabela 8A. Associação da variável hemoglobina glicada (HbA
1c
-%) com as glicemias de jejum (GJ-mg/dL), após o desjejum
(GAD-mg/dL), após o almoço (GAA-mg/dL), glicemia média (GM-mg/dL), variação glicêmica média (∆GM: diferença
entre as glicemias pós-prandiais e a de jejum), média das glicemias pós-prandiais (GPPM), variação glicêmica após o
desjejum (∆GAD=GAD-GJ), variação glicêmica após o almoço (∆GAA=GAA-GJ), área total abaixo da curva glicêmica
(AAC
G
– mg.h/dL) dos pacientes, segundo o tratamento: sem insulina (SI) ou com insulina (I), nas três visitas.
Visita
HbA
1c
(%)
Primeira
Segunda
Terceira
Subgrupo
Subgrupo
Subgrupo
Variável
SI P I P SI P I P SI P I P
GJ
0,53 <0,01 0,61 <0,005
0,45 <0,05 0,44 <0,05
0,34 >0,05 0,33 >0,05
GAD
0,49 <0,05 0,53
<0,01
0,55 <0,005
0,35 >0,05
0,40 <0,05
0,36 >0,05
GAA
0,15 >0,05
0,41 <0,05
0,25 >0,05 0,37 >0,05
0,17 >0,05 0,28 >0,05
GM
0,45 <0,05 0,62 <0,005
0,44 <0,05 0,46 <0,05
0,33 >0,05 0,36 >0,05
∆GM
0,25 >0,05 0,04 >0,05
0,29 >0,05 0,36 >0,05
0,05 >0,05 0,19 >0,05
GPPM
0,34 >0,05
0,56 <0,005
0,40 <0,05 0,40 <0,05
0,34 >0,05 0,37 >0,05
∆GAD
0,33 >0,05 0,17 >0,05
0,39 <0,05
0,05 >0,05
0,21 >0,05 0,21 >0,05
∆GAA
0,02 >0,05 -0,07 >0,05
0,07 >0,05 0,07 >0,05
0,10 >0,05 0,17 >0,05
AAC
G
0,42 <0,05 0,60 <0,005
0,44 <0,05 0,41 <0,05
0,38 >0,05 0,36 >0,05
Tabela 9A. Modelo de regressão linear múltipla da hemoglobina glicada (HbA
1c
-%)- variável independente – em função das
glicemias de jejum (GJ-mg/dL), após o desjejum (GAD-mg/dL), e após o almoço (GAA-mg/dL) – variáveis
independentes – para o grupo subdividido segundo o tratamento sem insulina (SI) e com insulina (I), nas três visitas.
Visita
Primeira
Segunda
Terceira
Variável
Subgrupo
Subgrupo
Subgrupo
Independente
SI P I P SI P I P SI P P
N
27 26
27 26
27 26
GJ
0,01676 >0,05 0,01142 >0,05
-0,0063 >0,05 0,00994 >0,05
0,00510 >0,05 0,00309 >0,05
GAD
0,01132 <0,05
0,00463 >0,05
0,01441 <0,05
0,00331 >0,05
0,00679 >0,05 0,00080 >0,05
GAA
-0,00213 >0,05 0,00420 >0,05
-0,00381 >0,05 0,00111 >0,05
0,00290 >0,05 0,00469 >0,05
Constante
2,59635 4,52738
5,27337 5,29209
3,96507 6,13451
Coeficiente
Determinação
(R
2
AJ
)
0,5086 0,3895
0,2626 0,2173
0,1701 0,0955
Livros Grátis
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